JP6903790B2 - Fgfr抑制剤としての二環式複素環 - Google Patents
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Description
WはNR9、O、またはCR10R11である;
R1はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−7シクロアルキルである;
R2、R3、及びR5はそれぞれH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロプロピル、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される;
R4はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R6はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
ここで、WがNR9である場合、R6はH以外である;
R6aはそれぞれCy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy1、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R7及びR8はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR7aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R7aはそれぞれCy2、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R9はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR9aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R9aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy3、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R10及びR11はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR10aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R10aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはR10及びR11はそれらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6または7員シクロアルキル基または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれCy3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキルがCy3、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
RAはそれぞれH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR7aから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Cy1、Cy2、及びCy3はそれぞれC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基によって置換されていてもよい;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルがC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5はそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択される、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc及びRdもそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc1及びRd1もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc2及びRd2もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc3及びRd3もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc4及びRd4もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc5及びRd5もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、及びRe5はそれぞれH、C1−4アルキル、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6、及びC(O)NRc6Rd6から独立して選択される;
Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6はそれぞれH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルから独立して選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルがOH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc6及びRd6もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;及び
Re6はそれぞれH、C1−4アルキル、及びCNから独立して選択される。
WはNR9、O、またはCR10R11である;
R1はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−7シクロアルキルである;
R2、R3、及びR5はそれぞれH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロプロピル、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される;
R4はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R6はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
ここで、WがNR9である場合、R6はH以外である;
R6aはそれぞれCy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy1、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R7及びR8はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR7aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R7aはそれぞれCy2、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R9はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR9aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R9aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy3、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R10及びR11はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR10aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R10aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはR10及びR11はそれらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6または7員シクロアルキル基または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれCy3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキルがCy3、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
RAはそれぞれH、C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR7aから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Cy1、Cy2、及びCy3はそれぞれC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基によって置換されていてもよい;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルがC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5はそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択される、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc及びRdもそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc1及びRd1もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc2及びRd2もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc3及びRd3もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc4及びRd4もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc5及びRd5もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールがハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、及びRe5はそれぞれH、C1−4アルキル、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6、及びC(O)NRc6Rd6から独立して選択される;
Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6はそれぞれH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルから独立して選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルがOH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc6及びRd6もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;及び
Re6はそれぞれH、C1−4アルキル、及びCNから独立して選択される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
本発明の化合物は1つ以上のFGFR酵素の活性を抑制することができる。例えば、本発明の化合物を用いて、細胞、個体、または患者に抑制する量の本発明の化合物を投与することによって酵素の抑制の必要な細胞または個体もしくは患者のFGFR酵素の活性を抑制することができる。
FGFR−関連疾患、障害または病態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて、1つ以上の追加の薬剤または治療方法、例えば、抗−ウイルス剤、化学療法剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗−腫瘍及び抗−ウイルスワクチン、サイトカイン治療法(例えば、IL2、GM−CSF等)、及び/またはチロシンキナーゼ抑制剤を用いることができる。単一の投与形態で本化合物とこの薬剤を混合することができる、または分離投与形態として同時にまたは連続的にこの薬剤を投与することができる。
本発明のもう1つの態様は、本発明の蛍光染料、スピンラベル、重金属または放射線−標識化合物に関する。これは、ヒトを含む組織試料中のFGFR酵素を局所にとどめる及びFGFR酵素の量を計るために、及びFGFR酵素配位子標識化合物の抑制結合によって識別するために、画像化だけではなく、in vivo及びin vivoともにアッセイに有用である。したがって、本発明には、このような標識化合物を含有するFGFR酵素アッセイが含まれる。
このほか、本発明には、例えば、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む、FGFR−関連疾患または障害、肥満、糖尿病及び本明細書に記載した他の疾患の治療または予防に有用な薬剤キットが含まれる。このようなキットはさらに、必要な場合、当業者に容易に明らかであるように、1つ以上のさまざまな従来の薬剤キットコンポーネント、例えば、1つ以上の医薬上許容される担体を有する容器、追加の容器、等を含むことができる。このほか、挿入物またはラベルとして、投与する成分の量、投与のガイドライン、及び/または成分を混合するガイドラインを示す指示書をキットに含めることができる。
以下に本発明の化合物の実験手順を提供する。Waters質量指向分留システムでいくつかの調製した化合物の予備的LC−MS精製を実施した。これらのシステムの操作のための基本的な装置セットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウエアは、文献に詳細に記載されている。例えば、「Two−Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC−MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002);「Optimizing Preparative LC−MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003);and 「Preparative LC−MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874−883(2004)を参照。典型的には純度チェックのために以下の条件下で分離した化合物を分析的液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)にかけた。:測定器;Agilent1100シリーズ、LC/MSD、カラム:Waters Sunfire(商標)C185μm、2.1x5.0mm、緩衝液:移動相A:水に0.025%TFA及び移動相B:アセトニトリルに0.025%TFA;3分間に流量率1.5mL/分で勾配2%〜80%のB。
1,4−ジオキサン(0.8mL)中の7−アミノ−8−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(34.0mg、0.080mmol)の溶液にPd(dppf)Cl2(8.0mg、0.01mmol)及びZnMe2(トルエン、0.11mL、0.22mmol中の2.0M溶液、)を添加した。1時間、110℃で、得られた混合物を撹拌し、その後、MeOH(4mL)で希釈し、RP−HPLC(pH2)によって精製し、そのTFA塩として生成物が生じた。LC−MSによってC17H19F2N4O3[M+H]+m/z:365.1が計算され;365.1が判明した。1H NMR(500MHz、DMSO)δ7.73(s、3H)、7.04(t、J=7.5Hz、1H)、4.59(s、2H)、3.88(s、6H)、3.39(s、3H)、2.80ppm(s、3H)。
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
0℃でアセトニトリル(1.5mL)中のtert−ブチル[7−(3,5−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−イル]カルバメート(22.0mg、0.0515mmol)の撹拌した溶液に、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボレート(54.7mg、0.154mmol)を添加した。その後、室温まで得られた混合物を温めた。3時間後、飽和水性NaHCO3で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。MgSO4上で混合した有機層を乾燥させ、乾燥状態まで濃縮し、その後、トリフルオロ酢酸(1.0mL)/メチレンクロリド(1.0mL、16mmol)に溶解した。1時間後に、減圧下で揮発物を除去し、RP−HPLC(XBridgeC18カラム、0.05%TFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶離する、30mL/分の流量率で)で残留物を精製し、そのTFA塩として所望の生成物(2.0mg)が生じた。LC−MSによってC18H20F2N3O3[M+H]+m/z:364.1が計算され;364.2が判明した。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
室温で、1,4−ジオキサン(6.0mL)中の6’−クロロ−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン(250mg、0.657mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(214mg、1.64mmol)の撹拌した溶液に連続的にジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(BrettPhos、Aldrich、cat#718742:70.5mg、0.131mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(126mg、1.31mmol)及び酢酸パラジウム(29.5mg、0.131mmol)を添加した。N2で得られた混合物をパージし、その後、110℃まで加熱した。110℃で45分間撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、RP−HPLC(XBridgeC18カラム、0.05%TFAを含有するアセトニトリル/水の勾配で溶離する、60mL/分の流量率で)で精製し、そのTFA塩として所望の生成物(150mg)が得られた。LC−MSによってC24H29F2N4O4[M+H]+m/z:475.2が計算され;475.2が判明した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.96(s、1H)、7.06(t、J=10.0Hz、1H)、6.22(s、1H)、4.77(s、2H)、3.88(s、6H)、3.82(br、4H)、3.65(br、2H)、3.27−3.33(m、6H)、1.71(dd、J=7.0Hz、4.0Hz、2H)、1.43(dd、J=7.0Hz、4.0Hz、2H)ppm。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
メチル2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イルカルバメート
(S)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
1mLのTFAにステップ5からの粗生成物を溶解し、85℃で3時間反応混合物を撹拌した。室温まで混合物を冷却し、真空で濃縮した。アセトニトリルに残留物を溶解し、その後、RP−HPLC(pH=2)によって精製し、TFA塩として所望の生成物が生じた。LCMSによってC22H20F3N4O3(M+H)+:m/z=445.1が計算され;445.2が判明した。
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
塩化メチレン(5mL)中に7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,8−ジメチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(120mg、0.33mmol)の溶液にクロロ蟻酸メチル(38μL、0.49mmol)及びトリエチルアミン(230μL、1.6mmol)を添加した。室温で一晩、得られた混合物を撹拌し、その後、濃縮した。逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって残留物を精製し、TFA塩として所望の生成物が得られた。LCMSによってC19H21F2N4O5(M+H)+:m/z=423.1が計算され;423.1が判明した。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.80(s、1H)、8.03(s、1H)、7.02(t、J=8.2Hz、1H)、4.67(s、2H)、3.88(s、6H)、3.68(s、3H)、3.34(s、3H)、2.21(s、3H)ppm。
7−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(3mL)にステップ6からの生成物を溶解し、その後、水中1.0M塩化水素(0.16mL、0.16mmol)を添加した。室温で2時間、得られた混合物を撹拌し、その後、アセトニトリルで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製し、TFA塩として所望の生成物が得られた。LCMSによってC20H20F2N5O3(M+H)+:m/z=416.2が計算され;416.2が判明した。
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル
7−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル
実施例49、ステップ6〜7に記載したものとほぼ同じ条件を用いて7−クロロ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリルからこの化合物を調製した。LCMSによってC22H17F3N5O3(M+H)+:m/z=456.1が計算され;455.9が判明した。
FGFR酵素的アッセイ
生成物形を検知するためにFRET測定を用いてペプチドリン酸化を測定する酵素アッセイで、例示した化合物の抑制剤効力を測定した。連続的にDMSO中に抑制剤を希釈し、384−ウェルプレートのウェルに容量0.5μLを移動した。FGFR3については、プレートにアッセイ緩衝液(50mMのHEPES、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.01%Tween−20、5mMのDTT、pH7.5)中に希釈した容量10μLのFGFR3酵素(Millipore)を添加し、5〜10分間、プレインキュベートした。プレート上にしかるべき対照(酵素なし、及び抑制剤を有しない酵素)を含めた。ウェルにアッセイ緩衝液中にビオチン化EQEDEPEGDYFEWLEペプチド基質(配列番号:1)及びATP(それぞれの最終濃度500nM及び140μM)を含有する10μL溶液を添加することによってアッセイを開始した。25℃で1時間、プレートをインキュベートした。10μL/ウェルのクエンチ溶液(50mMトリス、150mMNaCl、0.5mg/mLBSA、pH7.8;3.75nM Eu−抗体PY20及び180nM APC−StreptavidinのPerkin Elmer Lance試薬を有する30mMEDTA)の添加で反応を終わらせた。約1時間プレートを平衡させ、その後、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech)上でウェルを走査した。
FGFR細胞増殖/生存アッセイ
生存率アッセイを用いて、実施例の化合物の、生存を示しているFGFRに依存する細胞の、成長を抑制する能力を測定することができる。完全長ヒトFGFR3をコードするプラスミドを有するマウス プロB Ba/F3細胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturenから得た)の安定したトランスフェクションによってヒトFGFR3を過剰発現する組換え細胞系統を開発した。ヘパリン及びFGF1の存在下でプロマイシン抵抗及び増殖のために連続的に細胞を選択した。単一の細胞クローンが単離され、FGFR3の機能的発現に特徴づけられる。このBa/F3−FGFR3クローンが細胞増殖アッセイに用いられ、化合物が細胞増殖/生存を抑制する能力について検査される。Ba/F3−FGFR3細胞は、2%FBS、20ug/mLのヘパリン及び5ng/mLのFGF1を含有するRPMI1640媒質の3500細胞/ウェルで96ウェル、黒色細胞培養プレートに接種される。細胞は10μLの10X濃度を(5mMのDSMOドットからの血清を欠く媒質で希釈した)最終容量100μL/ウェルに連続的に希釈した化合物で処理された。72時間のインキュベーション後、細胞のATP濃度を測定するCell Titer Glo(登録商標)試薬(Promega Corporation)100μLをそれぞれのウェルに添加する。振り混ぜしながら20分のインキュベーション後、プレートリーダー上で発光を読む。発光表示はDMSOによって処理される対照ウェルに比例するパーセント抑制に変換され、可変勾配のシグモイド用量反応方程式にデータを合わせることによってGraphPad Prismソフトウエアを用いてIC50値を計算する。IC50が10μM以下の化合物は活性と考えられる。KMS−11(多発性骨髄腫、FGFR3転座)、RT112(膀胱癌、FGFR3過剰発現)、KatoIII(胃癌、FGFR2遺伝子増幅)、及びH−1581(肺、FGFR1遺伝子増幅)を含む種々の腫瘍型を示す細胞系統がほぼ同じ増殖アッセイに用いられる。いくつかの実験では、MTS試薬、Cell Titer96(登録商標)AQueous OneSolution試薬(Promega Corporation)が最終濃度333μg/mLのCell Titer Gloの場所に添加され、プレートリーダー上で490/650nmで読まれる。IC50が5μM以下の化合物は活性と考えられる。
細胞系FGFRリン酸化アッセイ
FGFRリン酸化に特定の免疫アッセイを用いて、関連がある細胞系統(Ba/F3−FGFR3、KMS−11、RT112、KatoIII、H−1581癌細胞系統及びHUVEC細胞系統)のFGFRリン酸化に基づく化合物の抑制効果を評価することができる。細胞系統に応じて4〜18時間還元血清(0.5%)及びFGF1がない培地で細胞を飢餓におき、その後、1〜4時間さまざまな濃度の個々の抑制剤で処理する。いくつかの細胞系統、例えば、Ba/F3−FGFR3及びKMS−11では、10分間、ヘパリン(20μg/mL)及びFGF1(10ng/mL)で細胞を刺激する。4℃で、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤[50mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10%グリセロール、1%Triton X−100、1mM オルトバナジン酸ナトリウム、1mM フッ化ナトリウム、アプロチニン(2μg/mL)、ロイペプチン(2μg/mL)、ペプスタチンA(2μg/mL)、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(1mM)]を有する溶解緩衝液にインキュベートすることによって全細胞タンパク質抽出物を調製する。10分間、14,000xgで遠心分離することによってタンパク質抽出物から細胞破片を取り除き、BCA(ビシンコニン酸)マイクロプレートアッセイ試薬(Thermo Scientific)を用いて量を計る。
FGFR細胞系シグナリングアッセイ
FGFRの活性化によりErkタンパク質がリン酸化される。Cellu’Erk HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイ(CisBio)を用いて製造者のプロトコルに従ってpErkの検出をモニターする。KMS−11細胞が0.25%FBSを有するRPMI培地の40,000細胞/ウェルで96−ウェルプレートに接種され、2日間、飢餓におかれる。培地を吸引し、細胞を30μLの1X濃度を(5mMのDSMOドットからの血清を欠く媒質で希釈した)最終容量30μL/ウェルに連続的に希釈した化合物で治療し、室温で45分間インキュベートする。10μLのヘパリン(100μg/mL)及びFGF1(50ng/mL)をそれぞれのウェルに添加することによって細胞を刺激し、室温で10分間インキュベートする。溶解後、384−ウェルローボリュームプレートに細胞抽出物のアリコートを移動し、4μLの検出試薬を添加し、続いて室温で3時間、インキュベートする。HTRFのために設定してあるPheraStar測定器上でプレートを読む。標準化蛍光表示は、DMSOによって治療される対照ウェルに比例するパーセント抑制に変換され、IC50値はGraphPad Prismソフトウエアを用いて計算される。IC50が1μM以下の化合物は活性と考えられる。
VEGFR2キナーゼアッセイ
25℃で1時間、黒色384ウェルポリスチレンプレートで40μL酵素の反応が起こる。ウェルにDMSO中の0.8μLの試験化合物を点在させる。アッセイ緩衝液は、50mMトリス、pH7.5、0.01%Tween−20、10mM MgCl2、1mM EGTA、5mM DTT、0.5μMビオチン−標識EQEDEPEGDYFEWLEペプチド基質(配列番号:1)、1mM ATP、及び0.1nM酵素(Milliporeカタログ番号14−630)を含有する。225nM LANCE Streptavidin Surelight(登録商標) APC(PerkinElmerカタログ番号CR130−100)及び4.5nM LANCE Eu−W1024抗ホスホチロシン(PY20)抗体(PerkinElmerカタログ番号AD0067)と20μL停止緩衝液(50mMトリス、pH=7.8、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA、45mM EDTA)を添加することによって反応を停止する。室温で20分のインキュベーション後、PheraStar FSプレートリーダー(BMG Labtech)上でプレートを読む。GraphPad Prismを用いて変勾配のシグモイド用量反応方程式にデータを合わせることによってIC50値を計算することができる。IC50が1μM以下の化合物は活性と考えられる。
また、本願は、以下の発明も包含する。
[発明1]
式I:
WはNR9、O、またはCR10R11である;
R1はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−7シクロアルキルである;
R2、R3、及びR5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロプロピル、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから選択される;
R4はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R6はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
ここで、WがNR9である場合、R6はH以外である;
R6aはそれぞれCy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy1、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R7及びR8はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR7aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R7aはそれぞれCy2、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R9はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR9aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R9aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルがそれぞれCy3、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R10及びR11はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR10aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R10aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルはそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはR10及びR11はそれらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6または7員シクロアルキル基または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれCy3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキルはCy3、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
RAはそれぞれH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルはそれぞれR7aから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Cy1、Cy2、及びCy3はそれぞれC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基によって置換されていてもよい;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルはC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5はそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルはC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc及びRdもそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc1及びRd1もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc2及びRd2もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc3及びRd3もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc4及びRd4もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc5及びRd5もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、及びRe5はそれぞれH、C1−4アルキル、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6、及びC(O)NRc6Rd6から独立して選択される;
Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6はそれぞれH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルから独立して選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルはOH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc6及びRd6もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換:基で置換されていてもよい;
Re6はそれぞれH、C1−4アルキル、及びCNから独立して選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明2]
式I:
WはNR9、O、またはCR10R11である;
R1はC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−7シクロアルキルである;
R2、R3、及びR5はそれぞれH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロプロピル、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、及びS(O)2NRcRdから独立して選択される;
R4はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルはそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R6はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
ここで、WがNR9である場合、R6はH以外である;
R6aはそれぞれCy1、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルはそれぞれCy1、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R7及びR8はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−C(O)RA、S(O)RA、S(O)2RA、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルはそれぞれR7aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R7aはそれぞれCy2、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルはそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R9はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルはそれぞれR9aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R9aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルはそれぞれCy3、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
R10及びR11はそれぞれH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれR10aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
R10aはそれぞれCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルはそれぞれCy2、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはR10及びR11はそれらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6または7員シクロアルキル基または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれCy3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキルはCy3、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
RAはそれぞれH、C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルはそれぞれR7aから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Cy1、Cy2、及びCy3はそれぞれC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基によって置換されていてもよい;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、及びシクロプロピルはC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5はそれぞれH、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルはC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc及びRdもそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc1及びRd1もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc2及びRd2もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc3及びRd3もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc4及びRd4もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
またはいずれのRc5及びRd5もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールはハロ、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、及びRe5はそれぞれH、C1−4アルキル、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6、及びC(O)NRc6Rd6から独立して選択される;
Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6はそれぞれH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルから独立して選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、及びC2−4アルキニルはOH、CN、アミノ、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
またはいずれのRc6及びRd6もそれらが結合するN原子とともに4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4ハロアルキル、及びC1−4ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;
Re6はそれぞれH、C1−4アルキル、及びCNから独立して選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明3]
WがNR9またはCR10R11である、発明1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明4]
WがNR9である、発明1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明5]
R9がC1−6アルキルである、発明1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明6]
R9がメチルである、発明1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明7]
R9がC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルであり、ここで、前記C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR9aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明8]
R9がC6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、または(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキルであり、ここで、前記C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、C6−10アリール−C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、及び(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキルがそれぞれハロ及びC1−4アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明9]
R9がフェニル、2H−テトラゾール−5−イル、ベンジル、1H−ピラゾール−4−イルメチル、シクロペンチル、またはシクロプロピルメチルであり、それぞれがF及びメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明10]
WがCR10R11である、発明1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明11]
R10及びR11がそれぞれC1−6アルキルである、発明1〜3及び10のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明12]
R10及びR11がそれぞれメチルである、発明1〜3及び10のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明13]
R10及びR11が、それらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6もしくは7員シクロアルキル基または4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれCy3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキルがCy3、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい、発明1〜3及び10のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明14]
R10及びR11が、それらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6または7員シクロアルキル基を形成する、発明1〜3及び10のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明15]
R10及びR11が、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、発明1〜3及び10のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明16]
R1がメチルである、発明1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明17]
R2がハロである、発明1〜16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明18]
R2がフルオロである、発明1〜16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明19]
R3がHである、発明1〜18のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明20]
R4がORa1である、発明1〜19のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明21]
R4がメトキシである、発明1〜19のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明22]
R5がハロである、発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明23]
R5がフルオロである、発明1〜21のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明24]
R6がHであり、WがCR10R11である、発明1〜3及び10〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明25]
R6がH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明26]
R6がハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明27]
R6がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明28]
R6がハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び6員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明29]
R6がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び6員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明30]
R6がクロロ、メチル、エチル、CN、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、2−フェニルビニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、または1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルである、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明31]
R6がメチル、エチル、CN、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、2−フェニルビニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、または1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルである、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明32]
R6がメチルである、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明33]
R6が、R6aから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである、発明1〜23のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明34]
R7及びR8がそれぞれH、C1−6アルキル、−C(O)RA、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR7aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明35]
R7及びR8がそれぞれH、2−ヒドロキシプロピル、−C(O)OCH3、3−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、3,3−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、1−フェニルエチル、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、2−モルホリノ−4−イルエチル、ピリジン−2−イルメチル、N−メチルピペラジン−1−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−2−イルメチルから独立して選択される、発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明36]
R7及びR8のうちの1つがHである、発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明37
R7及びR8がそれぞれHである、発明1〜33のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明38]
式IIa:
[発明39]
R2がハロである、発明38に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明40]
R2がフルオロである、発明38に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明41]
R5がハロである、発明38〜40のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明42]
R5がフルオロである、発明38〜40のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明43]
R6がハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明38〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明44]
R6がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明38〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明45]
R6がハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び6員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明38〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明46]
R6がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び6員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明38〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明47]
R6がクロロ、メチル、エチル、CN、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、2−フェニルビニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、または1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルである、発明38〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明48]
R6がメチル、エチル、CN、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、2−フェニルビニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、または1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルである、発明38〜42のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明49]
R9がC1−6アルキルである、発明38〜48のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明50]
R9がメチルである、発明38〜48のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明51]
式IIb:
[発明52]
R6がハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明51に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明53]
R6がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2である;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明51に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明54]
R6がハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び6員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明51に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明55]
R6がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、6員ヘテロシクロアルキル、CN、またはORa2であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び6員ヘテロシクロアルキルがそれぞれR6aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明51に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明56]
R6がクロロ、メチル、エチル、CN、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、2−フェニルビニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、または1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルである、発明51に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明57]
R6がメチル、エチル、CN、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、2−フェニルビニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、または1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルである、発明51に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明58]
R9がC1−6アルキルである、発明51〜57のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明59]
R9がメチルである、発明51〜57のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明60]
式IIIa:
[発明61]
R2がハロである、発明60に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明62]
R2がフルオロである、発明60に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明63]
R5がハロである、発明60〜62のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明64]
R5がフルオロである、発明60〜62のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明65]
R6がHである、発明60〜64のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明66]
R10及びR11がともにC1−6アルキルである、発明60〜65のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明67]
R10及びR11がともにメチルである、発明60〜65のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明68]
R10及びR11がそれらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6もしくは7員シクロアルキル基または4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれCy3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキルがCy3、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい、発明60〜65のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明69]
R10及びR11がそれらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6または7員シクロアルキル基を形成する、発明60〜65のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明70]
R10及びR11がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、発明60〜65のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明71]
R7及びR8がそれぞれH、C1−6アルキル、−C(O)RA、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−4アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、または(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルから独立して選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−4アルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−4アルキルがそれぞれR7aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、発明60〜70のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明72]
R7及びR8がそれぞれH、2−ヒドロキシプロピル、−C(O)OCH3、3−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、3,3−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、1−フェニルエチル、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、2−モルホリノ−4−イルエチル、ピリジン−2−イルメチル、N−メチルピペラジン−1−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−2−イルメチルから独立して選択される、発明60〜70のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明73]
R7及びR8のうちの1つがHである、発明60〜70のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明74]
R7及びR8がそれぞれHである、発明60〜70のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明75]
式IIIb:
[発明76]
R6がHである、発明75に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明77]
R10及びR11がともにC1−6アルキルである、発明75または76に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明78]
R10及びR11がともにメチルである、発明75または76に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明79]
R10及びR11が、それらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6もしくは7員シクロアルキル基または4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれCy3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C1−6アルキルがCy3、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい、発明75または76に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明80]
R10及びR11がそれらが結合する炭素原子とともに3、4、5、6または7員シクロアルキル基を形成する、発明75または76に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明81]
R10及びR11がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、発明75または76に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[発明82]
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,8−ジメチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−エチル−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−エトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−フェノキシ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−フェニル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−[(E)−2−フェニルビニル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−8−フェニルエチル−3,4−ジヒドロピリド−[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−8−ベンジル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;及び
6−アミノ−2−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−1,2−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−3(4H)−オン
から選択される、発明1に記載の化合物または前記のいずれかの化合物の医薬上許容される塩。
[発明83]
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン;
6’−アミノ−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(メチルアミノ)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン;
(S)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
(S)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
メチル2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イルカルバメート;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−3−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−フルオロフェニルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
6’−(シクロペンチルアミノ)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
(S)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
(R)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−フェニルエチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
6’−(シクロヘキシルアミノ)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
6’−(シクロプロピルアミノ)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
6’−(シクロブチルアミノ)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン;
メチル[3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,8−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル]カルバメート;
7−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル;
7−アミノ−1−シクロペンチル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル;
7−アミノ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル;
7−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−8−カルボニトリル;及び
7−アミノ−8−クロロ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
から選択される、発明1に記載の化合物または前記のいずれかの化合物の医薬上許容される塩。
[発明84]
発明1〜83のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
[発明85]
FGFR酵素を発明1〜83のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、前記FGFR酵素を抑制する方法。
[発明86]
発明1〜83のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
[発明87]
前記癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵癌、甲状腺癌、皮膚癌.白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B−細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、発明86に記載の方法。
[発明88]
発明1〜83のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の骨髄増殖性疾患を治療する方法。
[発明89]
前記骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症から選択される、発明88に記載の方法。
[発明90]
発明1〜83のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の骨格または軟骨細胞障害を治療する方法。
[発明91]
前記骨格または軟骨細胞障害が軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症(TD)、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症候群から選択される、発明90に記載の方法。
[発明92]
発明1〜83のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の低リン血性障害を治療する方法。
[発明93]
前記低リン血性障害がX連鎖性低リン血性くる病、常染色体劣性低リン血性くる病、常染色体優性低リン血性くる病、または腫瘍性骨軟化症である、発明92に記載の方法。
Claims (32)
- 2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オンである化合物またはその医薬上許容される塩とさらなる治療薬剤とを含む組合せ医薬であって、癌の治療を必要とする患者に、該化合物またはその医薬上許容される塩と該さらなる治療薬剤とを、単一の投与形態で投与するかまたは分離投与形態として同時にもしくは連続的に投与することによる癌治療に用いるための組合せ医薬であり、
該さらなる治療薬剤が、
i)抗−ホルモン剤;
ii)EGFR、Her2、VEGFR、c−Met、Ret、IGFR1またはFlt−3に対する抑制剤または抗体、及び癌−関連融合タンパク質キナーゼに対する抑制剤または抗体;
iii)PI3キナーゼに対する薬剤;
iv)mTORの抑制剤;
v)アルキル化剤;
vi)白金系ダブレット;
vii)代謝拮抗剤;
viii)細胞毒性物質;
ix)免疫療法薬剤;
x)共刺激分子に対する抗体治療薬;
ix)抗癌ワクチン;ならびに
xii)ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara−C、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、及びテニポシド
から選択される、組合せ医薬。 - 癌が、腎臓癌、胃癌、食道癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肝臓癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、頭頚部癌、卵巣癌、および膠芽腫から選択される、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 癌が、腎臓癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、胃癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、食道癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、多発性骨髄腫である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、膵臓癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、肺癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、前立腺癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、乳癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、膀胱癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、肝臓癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、真性赤血球増加症である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、本態性血小板血症である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、原発性骨髄線維症である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、頭頚部癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、卵巣癌である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌が、膠芽腫である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、抗−ホルモン剤である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、EGFR、Her2、VEGFR、c−Met、Ret、IGFR1またはFlt−3に対する抑制剤または抗体、及び癌−関連融合タンパク質キナーゼに対する抑制剤または抗体から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、PI3キナーゼに対する薬剤である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、mTORの抑制剤である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、アルキル化剤である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が白金系ダブレットである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 白金系ダブレットが、シスプラチンとゲムシタビンとの、カルボプラチンとゲムシタビンとの、シスプラチンとドセタキセルとの、カルボプラチンとドセタキセルとの、シスプラチンとパクリタキセルとの、カルボプラチンとパクリタキセルとの、シスプラチンとペメトレキセドとの、カルボプラチンとペメトレキセドとの、およびゲムシタビンとパクリタキセルとの結合粒子から選択される、請求項24に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、代謝拮抗剤である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、細胞毒性物質である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、免疫療法薬剤である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 免疫療法薬剤が、インターフェロンα、インターロイキン2、及び腫瘍壊死因子(TNF)から選択される、請求項28に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、共刺激分子に対する抗体治療薬である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、抗癌ワクチンである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- さらなる治療薬剤が、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara−C、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、及びテニポシドから選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
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