KR20080004617A - 단백질 키나제 저해제로서의 치환된 아미드 유도체 - Google Patents

단백질 키나제 저해제로서의 치환된 아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본원 발명의 선택된 화합물은 HGF-매개 질환과 같은 질환의 예방 및 치료에 효과적이다. 본 발명은 신규한 화합물, 이의 유사체, 약물전구체 및 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적 조성물 및 암 등을 포함하는 질환 및 그 밖의 다른 질환 또는 증상의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 과정에서 유용한 중간체 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
HGF-매개 질환, 혈관형성 관련 질환, 치환된 아미드 유도체

Description

단백질 키나제 저해제로서의 치환된 아미드 유도체{SUBSTITUTED AMIDE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 약학적 제제 분야에 있어서, 구체적으로 암을 치료하기 위한 화합물 및 조성물, 용도 및 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포 기능의 제어를 유지하는 다양한 세포 과정을 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 하는 단백질의 거대군을 나타낸다. 상기 키나제의 부분 목록에는 abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSFlR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes 및 Zap70 이 포함된다. 상기한 키나제의 저해는 중요한 치료학적 목표가 되어 왔다.
특정 질환은 조절되지 않은 혈관형성, 예를 들면 망막증(당뇨병성 망막증 포함) 같은 안내 혈관신생, 연령-관련 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 혈관종, 동맥경화증, 류마토이드 또는 류마티스성 염증 질환, 특히 관절염(류마티스성 관절염 포함) 같은 염증성 질환, 또는 만성 천식, 동맥 또는 이식후 죽상동맥경화증, 자궁내막증 및 종양성 질환, 예를 들면 소위 충실성 종양 및 액형 종양(liquid tumor, 백혈병 같은) 같은 기타 다른 만성 염증성 질환과 관련된 것으로 공지되어 있다.
배아 발달 및 정상 성장 중에 다수의 병리학적 이상 및 질환에 있어서, 혈관계 및 이의 성분의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크의 중심에는 혈관성 내피 성장 인자(VEGF ; 원래 "혈관 투과성 인자", VPR 로 지칭)로 공지된 혈관형성 인자가 이의 세포 수용체와 함께 있다[참조: G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)].
VEGF 는 "혈소판-유래성 성장 인자"(PDGF) 와 관련 있는 이량체성, 이황화물-결합된 46-kDa 당단백질로서 ; 정상 세포주 및 종양 세포주에 의해 생성되고 ; 내피 세포-특이적 미토겐이며 ; 생체내 시험 시스템(예, 토끼 각막)에서 혈관형성 활성을 나타내고 ; 내피 세포 및 단핵세포에 대해 화학주성이며; 내피 세포에서 모세혈관 형성 중에 세포외 기질의 단백질 분해와 관련된 플라스미노겐 활성인자를 유도한다. VEGF 에 필적하는 생물학적 활성을 보이지만, 이를 분비하는 세포 형태 및 이의 헤파린-결합 능력에 있어서는 차이를 보이는 다수의 VEGF 동형태(isoform)가 공지되어 있다. 또한, VEGF 군 중에는 "태반 성장 인자"(PlGF) 및 VEGF-C 같은 다른 것들도 있다.
VEGF 수용체(VEGFR)는 티로신 키나제의 경막성 수용체(transmembranous receptor)이다. 이들은 7 개의 면역글로불린-형 도메인을 갖는 세포외 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인에 의해 특징지어진다. 다양한 형태의 VEGF 수용체, 예를 들면 VEGFR-1(또한 flt-1 로도 공지됨), VEGFR-2(또한 KDR 로도 공지됨) 및 VEGFR-3 이 공지되어 있다.
다수의 인체 종양, 특히 신경교종 및 암종은 높은 수준의 VEGF 및 이의 수용체를 발현한다. 이는 종양 세포에 의해 방출된 VEGF 가 모세 혈관의 성장 및 종양 내피의 증식을 측분비적 방식으로 자극하고, 혈액 공급 개선을 통해, 종양 성장을 가속화시킨다는 학설을 이끌어 냈다. VEGF 발현의 증가는 신경교종 환자의 뇌 부종 발생을 설명할 수 있었다. VEGF 의 생체내 종양 혈관형성 인자로서의 역할에 대한 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성이 억제된 연구에서 밝혀졌다. 이는 항-VEGF 항체, 신호 형질도입을 억제하는 우성-음성 VEGFR-2 돌연변이체 및 안티센스(antisense)-VEGF RNA 기술을 사용하여 달성 되었다. 모든 접근방안은 억제된 종양 혈관형성의 결과로서 생체내 신경교종 세포주 또는 다른 종양 세포주의 성장 저하를 야기시켰다.
혈관형성은 약 1-2 mm 의 직경 이상으로 성장한 종양에 있어서 절대적 필요요건으로 간주되며 ; 상기한 한계치까지는, 산소 및 영양분이 확산에 의해 종양 세포에 공급될 수 있다. 따라서, 모든 종양은 이의 기원 및 원인과 상관없이 특정 크기에 도달한 후에는 혈관형성에 의해 그 성장이 좌우된다.
종양에 대한 혈관형성 저해제의 활성에 있어서 다음의 3 가지 주요 기작이 중요한 역할을 한다 : 1) 무혈성 휴지 종양으로의 혈관, 특히 모세혈관의 성장에 대한 억제, 이는 세포사멸 및 증식 간의 균형에 의해 종양 순 성장이 없다는 결과를 이끌어냄 ; 2) 종양으로의 그리고 종양으로부터의 혈류의 부재에 기인한 종양 세포 이동의 방지 ; 및 3) 내피 세포 증식의 억제, 이에 따라 일반적으로 혈관을 정렬시키는 내피 세포에 의해 주변 조직에 미치는 측분비적 성장-자극 효과를 예방함[참조: R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001)].
VEGF 는 혈관 과다투과성 및 부종 형성에 기여하는 것으로 공지된 단 하나의 혈관형성 성장 인자라는 점에서 유일하다. 실제로, 다수의 다른 성장 인자의 발현 또는 투여와 관련된 혈관 과다투과성 및 부종이 VEGF 생성을 통해 매개되는 것으로 보인다.
염증성 사이토킨은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증은 다수의 조직에서 VEGF 의 현저한 상승조절을 초래하고, 이에 따라 경색, 폐색, 허혈, 빈혈 또는 순환 장애와 관련된 상태는 통상적으로 VEGF/VPF-매개된 감응을 일으킨다. 혈관 과다투과성, 관련 부종, 변경된 경내피 교환, 및 종종 누출을 동반하는 거대분자 일혈(extravasation)은 과잉 기질의 침착, 변종 간질의 증식, 섬유증 등을 야기할 수 있다. 따라서, VEGF-매개된 과다투과성은 이러한 병인적 특성을 갖는 질환의 중요한 원인이 될 수 있다. 이로써, 혈관형성의 조절인자는 중요한 치료학적 표적이 되어 왔다.
간세포 성장 인자 수용체("c-Met")는 다양한 악성 종양에서 과다발현되는 것으로 나타난 유일한 티로신 키나제 수용체이다. c-Met 는 통상적으로 이의 천연 형태에 있어서 190-kDa 이종이량체성(이황화물-결합된 50-kDa α-쇄 및 145-kDa β-쇄) 막-횡단(spanning) 티로신 키나제 단백질로 이루어져 있다[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)]. c-Met 는 주로 상피 세포에서 발현되며, c-Met 의 자극은 분산, 혈관형성, 증식 및 전이를 초래한다[참조: Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)].
c-Met 에 대한 리간드는 간세포 성장 인자(또한 분산 인자, HGF 및 SF로도 공지됨)이다. HGF 는 중배엽 기원의 세포로부터 분비되는 이종이량체성 단백질이다[Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)].
HGF 에 대한 다양한 생물학적 활성이 c-met 와의 상호작용을 통해 기술되어 왔다[Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)]. HGF/SF 의 생물학적 효과는 표적 세포에 따라 부분적으로 좌우될 수 있다. HGF는 상피 세포에서 세포분열, 세포 운동의 자극 및 기질 침입의 촉진을 비롯한 광범위한 생물학적 활성을 유도한다[Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)]. 이는 암종 세포의 운동 및 침입을 자극하는데, 이때 전자는 전이에 필요한 세포의 이동과 깊은 관련이 있다. HGF 는 또한 "분산 인자"로서, 상피 및 혈관성 내피 세포의 분리를 촉진하는 활성을 수행할 수 있다[Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)]. 따라서, HGF 는 종양 침입에 있어서 중요 한 역할을 하는 것으로 생각된다[Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)].
HGF 및 c-Met 는 다양한 충실성 종양에서 비정상적으로 높은 수준으로 발현된다. 높은 수치의 HGF 및/또는 c-Met 가 간암, 유방암, 췌장암, 폐암, 신장암, 방광암, 난소암, 뇌 종양, 전립선암, 담낭암 및 골수종 종양과 이외 다수의 다른 질환에서 발견되곤 한다. 전이에 있어서 HGF/c-Met 의 역할은 HGF/c-Met 로 형질전환된 세포주를 사용한 마우스에서 조사된 바 있다[J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)]. c-Met 종양유전자의 과다발현이 또한 난포성 상피로부터 유래된 갑상선 종양의 발병 및 진행에 중요한 역할을 한다는 사실이 제시되었다[Oncogene, 7:2549-2553 (1992)]. HGF 는 형태형성인자[Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)] 및 잠재적 혈관형성 인자[J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)]이다.
혈관형성의 저해와 종양 진행의 억제 및 반전(reversion) 간의 관계에 대한 최근의 연구는 암 치료에 있어서 주목할만한 가능성[Nature, 390:404-407 (1997)], 특히 단일 저해제의 효과와 비교하여 다중 혈관형성 저해제의 사용을 나타낸다. 혈관형성은 HGF 뿐만 아니라, 혈관성 내피 성장 인자(VEGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF)에 의해 자극될 수 있다.
기존의 혈관구조로부터 새로운 혈관을 신생시키는 과정인 혈관형성 및 소혈관의 거대 통로 혈관으로의 재형성 과정인 동맥형성은 양자 모두, 성인 조직내 혈관 성장에 있어서 생리학적으로 중요한 양태이다. 이러한 혈관 성장 과정은 조직 손상, 상처 치유, 조직 허혈로부터의 복구 및 월경 주기와 같은 유익한 과정에 필수적이다. 이는 또한 종양의 성장, 당뇨병성 망막증, 류마티스성 관절염, 건선, 특정 형태의 황반 변성 및 특정 염증성 병증과 같은 병리학적 증세의 발병에도 요구된다. 이와 관련하여 혈관 성장의 억제는 또한 임상전 동물 모델에서 유리한 효과를 나타낸 바 있다. 그 일례로, 혈관성 내피 성장 인자 또는 이의 수용체의 차단에 의한 혈관형성의 억제 결과, 종양 성장 및 망막증이 저해되었다. 또한, 류마티스성 관절염에 있어서 병리학적 판누스 조직의 발생은 혈관형성과 연루되어 있어, 혈관형성 저해제에 의해 차단될 수 있다.
혈관 성장 자극 능력은 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 발작과 같은 허혈-유도된 병변의 치료에 대한 잠재적 이용가능성을 가진다. 허혈 조직에서 신생 혈관의 생성 및/또는 소혈관의 팽창은 허혈성 조직 괴사를 방지하고, 조직 복구를 유도한다. 특정 질환은 조절되지 않은 혈관형성, 예를 들면 망막증(당뇨병성 망막증 포함) 같은 안내 혈관신생, 연령-관련 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 혈관종, 동맥경화증, 류마토이드 또는 류마티스성 염증 질환, 특히 관절염(류마티스성 관절염 포함) 같은 염증성 질환, 또는 만성 천식, 동맥 또는 이식후 죽상동맥경화증, 자궁내막증 및 종양성 질환, 예를 들면 소위 충실성 종양 및 액형 종양(백혈병 같은) 같은 기타 다른 만성 염증성 질환과 관련된 것으로 공지되어 있다. 말라리아 및 관련 바이러스성 질환의 치료 또한 HGF 및 cMet 에 의해 매개될 수 있다.
고혈압, 심근 경색증 및 류마티스성 관절염과 같은 비-종양학적 환경에서도 또한 HGF 및 c-Met 의 수치 상승이 관찰된 바 있다. 간 부전 환자의 혈장[Gohda et al., 상기문헌] 및 실험적으로 간 손상이 유도된 동물의 혈장[Hepatol., 13:734-750 (1991)] 또는 혈청[J. Biochem., 109:8-13 (1991)]에서도 HGF 수치 증가가 관찰되었다. HGF 는 또한 멜라닌세포, 신세뇨관 세포, 케라틴형성세포, 특정 내피 세포 및 상피 기원의 세포를 비롯하여 특정의 세포 유형에서 미토겐 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)]. HGF 및 c-Met 원종양유전자 모 두 CNS 를 손상시키는 미세아교세포의 반응에 작용하는 것으로 추정되었다[Oncogene, 8:219-222 (1993)].
전이성 SCC 세포는 c-Met 를 과다발현하여, 생체내에서 종양형성 및 전이를 증대시킨다[G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6108 (2004)]. 종양 세포 생존에는 c-Met 가 필요하다[N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. 일반적 보고와 관련하여서는 문헌 [C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003)]를 참조한다.
HGF 및/또는 c-Met 의 역할 면에서, 상기한 질환 또는 병리학적 증세를 가능하게 하거나 촉진시키는 데에는 HGF 및 이의 수용체의 생물학적 효과 중 하나 이상을 실질적으로 저하시키거나 억제하는 수단을 가지는 것이 유용하다. 이에 따르면, HGF 의 효과를 저하시키는 화합물이 유용한 화합물이 된다. 본 발명의 화합물들은 종전에 혈관형성 저해제로서 암 치료 용도와 관련하여서는 기술된 적이 없다.
1997 년 11 월 28 일자 공개된 키린(Kirin) 일본 특허 출원 JP 11158149 에는 치환된 페닐 화합물이 기재되어 있다. 키린 공보 WO 00/43366 는 치환된 페닐 화합물을 기술하고 있다. 키린 공보 WO 03/000660 에서는 치환된 페닐 화합물을 기재하고 있다. 치환된 퀴놀린은 미국 특허 제 6,143,764 호에 기술되어 있다. WO 02/32872 에는 치환된 퀴놀린을 기술하고 있다. 특허 출원 WO 00/47212 는 치환된 퀴나졸린 유도체를 기술하고 있다. 특허 출원 WO 98/37079 는 치환된 N-헤테로사이클릭 화합물을 기재하고 있다. 문헌 [Kubo et al., Biorg. Med. Chem., 11:5117-33 (2003)] 에는 페녹시퀴놀린 유도체가 기술되어 있다. 2004 년 6 월 3 일자 공개된 특허 출원 WO 04/46133 에는 통증 치료 용도의 아미노 헤테로사이클을 기술하고 있다. 2003 년 1 월 16 일자 공개된 특허 출원 WO 03/004472 에서는 피라진-2-카르복스아미드가 기술되어 있다. 1988 년 6 월 17 일자 공개된 JP 63145272 에는 4,5-디히드로-6-(4-치환된 페닐)-3(2H)-피리다지논이 기재되어 있다. 문헌 [Kamel, et al., Egyptian J. of Pharm. Sci., 38:61-69 (1997)]은 4-치환된 페녹시퀴놀린을 기술하고 있다. 2004 년 3 월 4 일자 공개된 특허 출원 WO 04/186430 에는 퀴놀린 유도체가 기술되어 있다. 2002 년 4 월 25 일자 공개된 특허 출원 WO 02/32872 에서는 우레아 유도체를 기술하고 있다. 2004 년 5 월 6 일자 공개된 특허 출원 WO 04/37784 에는 치환된 피롤리돈이 기술되어 있다. 2000 년 8 월 31 일자 공개된 특허 출원 WO 00/50405 는 퀴놀린-6-카르복스아미드를 기재하고 있다. 2004 년 9 월 30 일자 공개된 특허 출원 WO 04/083235 에는 아자헤테로사이클릴 방향족 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물들은 c-Met 저해제로서 암 치료 용도와 관련하여서는 기술된 바가 없다.
암 및 혈관형성의 치료에 유용한 화합물 부류는 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 염 용매화물 및 N-산화물에 의해 규정된다 :
R-X-W-Y- R 1 이 식에서, R 은
Figure 112007083448402-PCT00001
또는
Figure 112007083448402-PCT00002
이고 ; T 는 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이고 ; Z 는 N 및 CR7 중에서 선택한 것이며 ; Z1 은 N 및 CR7 중에서 선택한 것이고 ; W 는 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 치환되거나 또는 비치환된 벤조모르폴린일, 치환되거나 또는 비치환된 6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 치환되거나 또는 비치환된 C3 -7 사이클로알킬, C1-6 알킬 및 C1 -6 알킨일 중에서 선택한 것이며 ; X 는 O, S, S(=O), SO2, NR2 및 CR3R4 중에서 선택한 것이고 ; Y 는 -NRaC(=O)-(CR3R4)p-, -NRaC(=S)-(CR3R4)p-, -NRa-(CR3R4)p-, -NRa-(CR3R4)pC(=O)-, -NRa-(CR3R4)pC(=S)-, -NRaS(=O)t-, -NRaS(=O)t-(CR3R4)p-, -C(=O)NRa-(CR3R4)p- 및 -NRa-(CR3R4)p-S(=O)t- 중에서 선택한 것이며, W 가 벤조모르폴린일인 경우에, Y 는 추가로 -C(=O) 을 포함할 수 있으며, 상기 Ra 는 H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 -알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택한 것으로, 여기에서, Ra 는 임의로 치환되고 ; R 1 은 다음 중에서 선택한 부분 불포화 또는 포화된 고리이며
Figure 112007083448402-PCT00003
; 여기에서, J 는 N 또는 CR4a 이고 ; J2 는 O 또는 CR4aR4a 이며 ; Q 는 1-5 개의 원자로 이루어진 포화 또는 부분 불포화된 알킬쇄, 또는 2-5 개의 원자로 이루어진 포화 또는 부분 불포화된 헤테로알킬쇄이고 ; R 1 은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 고리와 임의로 융합된 것이며, 여기에서, R1 은 다음 중에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것이고 H, 할로, 히드록시, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -6 알킬, R5(S=O)-C1 -6 알킬, NR5R5a-C(=O)-C1-6 알킬, 임의로 치환된 알킬, 알켄일 히드록시알킬, C1-6 알콕시-C1 -6 알킬, 알켄일알킬, C1 -6 알킬티오-C1 -3 알킬, -C1 -6 알킬- NRa-C(=O)-OR5, -C1 -3 알킬-NRa-(C=O)-R5, -C1 -3 알킬-C(=O)-C1 -3 알킬, 아미노알킬, 히드록시-치환된 아미노알킬, 히드록시-치환된 할로알킬, (헤테로사이클로)히드록시알킬, 할로 C1 -6 알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴-C1 -6 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-10 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 ; R2 는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알켄일, 알킨일 및 R5-카르보닐 중에서 선택한 것이고 ; R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6 으로 치환된 알킬 중에서 선택한 것이고 ; 대안적으로 R3 과 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 고리를 형성하고 ; R3a 는 존재하지 않거나, 또는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6 으로 치환된 알킬 중에서 선택한 것이며 ; R4a 는 존재하지 않거나, 또는 H, 할로, -OR5-NRaR5, 알킬, 아릴, 헤테로 사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6 으로 치환된 알킬 중에서 선택한 것이고 ; R5 는 각각 존재시에, H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알 킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이며 ; R5a 는 각각 존재시에, H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 아미노알킬, 헤테로 사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이거나 ; 또는 R5 와 Ra 또는 R5a 와 Ra 가 동일한 질소 원자와 결합한 경우에, Ra 와 R5 또는 Ra 와 R5a 는 독립적으로 임의로 결합하여 헤테로사이클로 고리를 형성할 수 있고 ; R6 은 시아노, -OR2, -SR2, 할로, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 및 -NR2R5 중에서 선택한 것이며 ; R7 은 H, 할로, 시아노, -C(=O)NRaR5 및 알킬 중에서 선택한 것이고 ; R8 은 각각 존재시에, H, 시아노, 히드록실, 할로, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)NRaR5, -OC(=O)NRaR5, -NRaC(=O)OR5, -NRaC(=O)-R5, R5RaN-O2S-, R5O2S-, R5O2SRaN-, R5RaN-, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 페닐알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미 노알콕시, 아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로 사이클릴(히드록시알콕시), 사이클로알킬(히드록시알콕시), 아릴(히드록시알 콕시), 알콕시알콕시, 아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 사이클로 알킬옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 치환기이고, 대안적으로 R8 이 NRaR5 성분을 포함하는 경우에, Ra 와 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 4-6 개의 원자로 이로어진 고리를 임의로 형성할 수 있으며 ; R8* 은 각각 존재시에, H, 시아노, 히드록실, 할로, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -NRaC(=O)NRaR5, -NRaC(=NRb)-NR5, -NRaC(=S)NRaR5, -OC(=O)NRaR5, -NRaC(=O)OR5, -NRaC(=O)-R5, R5RaN-O2S-, R5O2S-, R5O2SRaN-, R5RaN-, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 페닐알킬, 헤테로사 이클릴알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 헤테로사 이클릴알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴(히드록시알콕시), 사이클로알킬(히드록시알콕시), 아릴(히드록시알콕시), 알콕시알콕시, 아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 사이클로알킬옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 사이클로알킬옥시 중에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 치환기이고 ; 대안적으로 R8a 가 NRaR5 성분을 포함하 는 경우에, Ra 와 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 치환되거나 또는 비치환된 4-6 개의 원자로 이루어진 고리를 임의로 형성할 수 있고 ; p 는 0, 1, 2 또는 3 이며 ; t 는 0, 1 또는 2 이고 ; 여기에서, 모든 R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8 * 및 Ra의 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 알콕시 성분은 각각 존재시에 할로, 옥소, -NRaR5, -OR5a, CO2R5, -C(=O)R5, (C1-C6)알킬아미노, -NH-N=NH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)히드록시알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬아미노, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, -(CR3R4)p알킬-S(=O)-알킬 및 -(CR3R4)p알킬-S(O)2-알킬 중에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 기로 독립적으로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R 은 다음 중에서 선택한 것이고
Figure 112007083448402-PCT00004
R8 은 독립적으로 H, 시아노, 히드록시, -C(=O)NRaR5a, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -NRaC(=O)-R5a, R5aRaN-O2S-, R5aO2SRaN-, R5aRaN-, C1 -6-알킬, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 알콕시-C1 -6-알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴(히드록실-C1 -6-알콕시), C3 -6-사이클로알킬(히드록실-C1 -6-알콕시), 페닐(히드록실-C1 -6-알콕시), C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 페닐옥시-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬옥시-C1 -6-알콕시, 페닐옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시 및 C3 -6-사이클로알킬옥시 중에서 선택한 것이고 ; 상기 Ra 는 H, C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6- 알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이며 ; 상기 R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R8 은 독립적으로 H, 시아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노 카르보닐, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알콕시, C4 -6-사이클로알킬-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-(히드록시알콕시), C3-6-사이클로알킬-C1 -3-(히드록시알콕시), C1 -2-알콕시-C1 -3-알콕시, 페닐옥시- C1-3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -3-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 옥시 및 C3 -6-사이클로알킬옥시 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R8 은 독립적으로 H, 메틸, 시아노, 아미노카르보닐, 메틸아미노 카르보닐, 메톡시, 디메틸아미노프로폭시, 3-(모르폴린-4-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시 및 디에틸아미노에톡시 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R 은 6,7-디메톡시-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭 시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(모르폴린-4-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(2-히드록 시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(1,2,4-트리아졸 -1-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭 시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(피페리딘-4-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6,7- 디메톡시-4-퀴나졸린일 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴나졸린일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, W 는 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 치환되거나 또는 비치환된 피리딜, 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘일, 치환되거나 또는 비치환된 피리다진일 및 치환되거나 또는 비치환된 피라진일 중에서 선택한 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, W 는 치환되거나 또는 비치환된 페닐인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, W 는 치환되거나 또는 비치환된 피리딜인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, X 가 O 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, Y 는 -NHC(=O)-, -NHC(=O)-(CH2)p-, -NH-(CH2)p- 및 -NH-(CH2)pC(=O)- 중에서 선택한 것이고 ; p 는 O 또는 1 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, Y 는 -NHC(=O)- 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, p 는 1 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
Figure 112007083448402-PCT00005
; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10-아릴, 임의로 치환된 C6 -10-헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 인접한 Rb 와 함께 Rc 는 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3-알킬아릴, C1 -3-알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 것이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사 이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴(이 때, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이며; R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것임) 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이거나; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
Figure 112007083448402-PCT00006
; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10-아릴, 임의로 치환된 C6 -10-헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 것이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고 ; R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬- C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3-알킬아릴, C1 -3-알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소 프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2- 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 R c 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
Figure 112007083448402-PCT00007
; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3-알킬아릴, C1 -3-알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2- 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
Figure 112007083448402-PCT00008
; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3-알킬아릴, C1 -3-알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2- 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 하기 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다 :
Figure 112007083448402-PCT00009
이 식에서, T 는 O 또는 S 이고 ; R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로, H, C1 -2-알킬, 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐-C1 -2-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, C3 -6-사이클로알킬 및 C3 -6-사이클로알킬-C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고, 대안적으로 R3 과 R4 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 4-6 개의 원자로 이루어진 고리를 형성하며 ; R 9 및 R 10 은 독립적으로 H, 시아노, 히드록시, -C(=O)NRaR5a, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -NRaC(=O)-R5a, R5aRaN-O2S-, R5aO2SRaN-, R5aRaN-, C1 -6-알킬, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 알콕시-C1 -6- 알킬, 히드록시, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로 -C1-6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -C1 -6 알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴(히드록실-C1 -6-알콕시), C3-6-사이클로알킬(히드록실-C1 -6-알콕시), 페닐(히드록실-C1 -6-알콕시), C1-6-알콕시-C1 -6-알콕시, 페닐옥시-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬옥시-C1 -6-알콕시, 페닐옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시 및 C3-6-사이클로알킬옥시 중에서 선택한 것이고 ; Za, Zb, Zc 및 Zd 중 2 개 이하가 N 인 경우에, Z a , Z b , Z c 및 Z d 는 각각 독립적으로 N 및 CH 중에서 선택한 것이고 ; n 은 0, 1, 2 또는 3 이고 ; D 1 은 N 및 CR11 중에서 선택한 것이고 ; D1 이 N 이거나 또는 D2 가 NR13 인 경우에, D 2 는 NR13, O 및 CHR11 중에서 선택한 것이고 ;
Figure 112007083448402-PCT00010
를 포함한 고리 R d 는 임의로 치환된 임의로 벤조-융합된 4-7 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릭 성분을 형성하고; R11 은 H, 할로, C1 -4-알킬, C1 -4-할로알킬, C1 -4-히드록시알킬, -NH2, -OR12, 알콕시카르보닐, -CO2H, -CONR3R5a, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, (C1-C3)히드록시알킬아미노, (C1-C3)알킬아미노-(C1-C3)알킬아미노, C1 -3-알콕시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬티오-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이고 ; Ra 는 H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택한 것이며 ; R5a 는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 중에서 선택한 것이고 ; R 12 는 H, 할로, C1 -2-알킬 및 메톡시 중에서 선택한 것이며 ; R13 은 H, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 페닐알킬, 임의로 치환된 5-10 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 임의로 치환된 5-10 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R9 및 R10 은 독립적으로 H, 시아노, 아미노카르보닐, C1-3-알킬아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알콕시, C4 -6-사이클로알킬-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-(히드록시알콕시), C3-6-사이클로알킬-C1 -3-(히드록시알콕시), C1 -2-알콕시-C1 -3-알콕시, 페닐옥시- C1-3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -3-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 옥시 및 C3 -6-사이클로알킬옥시 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, R9 는 독립적으로 H, 메틸, 시아노, 아미노카르보닐, 메틸아미 노카르보닐, 메톡시, 디메틸아미노프로폭시, 3-(모르폴린-4-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시 및 디에틸아미노에톡시 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, R10 이 메톡시인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, Za 는 CH 이고 ; Zb 는 CH 이고 ; Zc 는 CF 이며 ; Zd 는 CH 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, Za 는 N 이 고 ; Zb 는 CH 이고 ; Zc 는 CH 이고 ; Zd 는 CH 이며 ; R12 는 H 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, Za 는 CH 이고 ; Zb 는 N 이고 ; Zc 는 CH 이고 ; Zd 는 CH 이며 ; R12 는 H 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, Za 는 CH 이고 ; Zb 는 N 이고 ; Zc 는 CH 이고 ; Zd 는 N 이며 ; R12 는 H 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00011
이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3 알킬아릴, C1 -3 알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2- 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00012
이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 (이 때, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고; R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것임) 중에 서 선택한 하나 이상의 치환기이거나; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00013
이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소 프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00014
이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이 클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3 알킬아릴, C1 -3 알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00015
이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이 클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3 알킬아릴, C1 -3 알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소 프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00016
이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이 클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3 알킬아릴, C1 -3 알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사 이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00017
이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테 로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이 클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3-알킬아릴, C1 -3-알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소 프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rd 는
Figure 112007083448402-PCT00018
이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서 Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이 클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc는 인접 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, 다음의 화합물에 관한 것이다 : 여기에서, Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3-알킬아릴, C1 -3-알킬헤테로 아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1-6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시 프로필, 1-(1-히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1- 일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소 프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc는 Rb와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, n 이 0 또는 1 인 상기 화합물 ; 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, T 가 O 인 상기 화합물 ; 및 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, R3 및 R4 모두가 H 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, R 이
Figure 112007083448402-PCT00019
인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, R 은 다음 중에서 선택한 것이고
Figure 112007083448402-PCT00020
상기 R8a 는 C1 -3 알킬 또는 H 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기 실시형태와 관련하여, R 이
Figure 112007083448402-PCT00021
또는
Figure 112007083448402-PCT00022
이고 ; R8a 가 C1 -3 알킬 또는 H 인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 중에서 선택한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다 : N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-(아미노메틸)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 3차-부틸 (4-((3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)카르바모일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸카르바메이트 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-((에틸(메틸)아미노)메틸)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-(1-페닐에틸)-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-(1-페닐에틸)-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-메틸-5-(5-메틸-3-이소옥사졸일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-메틸-5-(5-메틸-3-이소옥사졸일)-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-메틸-5-(5-메틸-3-이소옥사졸일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-5-(2-피라진일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(2-피라진일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(2-피라진일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-메틸-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-메틸-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N,1,5-트리메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(2-클로로페닐)-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(2-클로로페닐)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-3-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-1-(2-옥소부틸)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-1-(3-메틸-2-옥소부틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-((2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-1-((3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(3-클로로-2-히드록시프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-모르폴리노프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-1-(옥사졸리딘-5-일메틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-2-(3-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- 1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-2-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(1-옥소-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-히드록시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(7-히드록시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6-에틸-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,2-디메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,2-디메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-2-메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-아미노에틸)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-아미노에틸)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-1-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-1-(2-(메틸옥시)에틸)-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-1-(2-(메틸 옥시)에틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2R)-2-플루오로프로필)-5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-1-(2-(디메틸아미노)프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-(2-(1-피롤리딘일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-플루오로프로필)-5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-((2S)-2-플루오로프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-(아세틸아미노)프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-아미노프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-아지도프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-(2-히드록시에 틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-((2R)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-((2S)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-(2-메틸프로필)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-1-(2-옥소프로필)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-((2S)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-1-(2-옥소프로필)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-1-옥시도-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥 소-2-페닐-1-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로-N-(5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-((1,2-디메틸-5-옥소-3-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-플루오로벤즈아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-(2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-((2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-플루오로벤즈아미드 ; 1-벤질-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 ; 4-((5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로피라졸-3-온 ; N-(3-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일) 옥시)페닐)-1-((2R)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 메틸(6-((4-(((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)카르보닐)아미노)페닐)옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 ; N-(4-(2-(아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸피페라진-4-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(2-(디메틸아미노)에틸)-7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N,N-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(2-(디메틸아미노)에틸)-7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N-(2-메톡시에틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(4-(2-아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-시클로프로필-7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘- 2-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(6-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(6-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(6-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)모르폴린-4-카르복스아미드 ; N-(6-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리미딘-4-일)모르폴린-4-카르복스아미드 ; N-(6-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 ; N-(6-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로 필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드 ; N-(4-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)메틸)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(히드록시(7-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1,5-디메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리미딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)술핀일)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)티오)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)티오)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(3-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)프로필)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(트란스-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)시클로헥실)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(시스-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)시클로헥실)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-N-(트란스-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)시클로헥실)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)아미노)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리미딘일)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)아미노)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-4-((7-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)카르보닐)-2-페닐-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)아미노)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)아세트아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,5-디페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-6-옥소-1-(페닐메틸)-1,1',2',3',6,6'-헥사히드로-3,4'-비피리딘-5-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-6-옥소-1-(페닐메틸)-1,6-디히드로-3,3'-비피리딘-5-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-6'-옥소-1'-(페닐 메틸)-1',6'-디히드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-2-옥소-1-(페닐메틸)-5-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-2-옥소-1-(페닐메틸)-5-(2-피라진일)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-메틸-2-옥소-1-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1-(3-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴린일)프로필)옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-2-옥소-5-페닐-1-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; 1,1-디메틸에틸 5-(((5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)아미노)카르보닐)-6-옥소-1-(페닐메틸)-1,3',6,6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘-1'(2'H)-카르복실레이트 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)-5-(2-피리미딘일)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페 닐-5-(1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; 1-벤질-5-브로모-N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피라진-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피라진-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(티오펜-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 5-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 3차-부틸 4-(5-((5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)카르바모일)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 ; 5-브로모-N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-4-(페닐아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 4-(2-메톡시에틸아미노)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-시클로펜틸-6-옥소-5-(2-옥소-1-피롤리딘일)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(페닐아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(피리딘-4-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ;
1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-시클로펜틸-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; 6-((디에틸아미노)메틸)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; 6-((디메틸아미노)메틸)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-6-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-6-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-6-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드; 3-벤질-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-((디메틸아미노)메틸)-2-옥소-3-페닐-페트라히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-4-페닐모르폴린-2-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 및 N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-4-페닐모르폴린-2-카르복스아미드.
징후
본 발명의 화합물은 이것으로만 한정되는 것은 아니지만, 혈관형성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 VEGFR/KDR 및/또는 c-Met 억제 활성과 같은 키나제 억제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 항종양제로서 치료 또는 VEGF 및/또는 HGF 의 유해 효과를 최소화하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함하는 암 및 전이를 비롯하여 종양의 치료에 유용하나, 이것으로만 한정되는 것은 아니다 : 암종, 예를 들면 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암(소세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암(편평 세포 암종 포함) ; 림프 계열의 조혈성 종양[백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷(Burkett) 림프종 포함] ; 골수 계열의 조혈성 종양(급성 및 만성 골수 성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병 포함) ; 간엽 기원의 종양(섬유육종 및 횡문근육종 및 예컨대 연조직 및 뼈 포함 다른 육종) ; 중추 및 말초 신경계의 종양(별아교세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종 포함) ; 및 기타 다른 종양[흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포증, 갑상선 여포암 및 카포시(Kaposi) 육종 포함].
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 폐암, 결장암 및 유방암 중에서 선택된 종양의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 안과적 증세, 예를 들면 각막 이식 거부, 안내 혈관신생, 손상 또는 감염후 혈관신생, 당뇨병 망막증, 수정체후부 섬유증식증 및 신혈관 녹내장을 포함한 망막 혈관신생 ; 망막 허혈 ; 유리체 출혈 ; 궤양성 질환, 예를 들면 위 궤양 ; 병리적이지만 비-악성인 증세, 예를 들면 유아 혈관종, 비인두맥관 혈관섬유종 및 무혈성 골 괴사를 포함하는 혈관종 ; 및 여성 생식계 장애, 예를 들면 자궁내막증의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 부종 및 혈관 과다투과성 증세의 치료에도 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 증식성 질환의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 염증성 류마티스성 또는 류마티스성 질환의 치료, 특히 운동 기관의 임상적 발현, 예를 들면 다양한 류마티스성 염증 질환, 특히 류마티스성 관절염, 청소년성 관절염 또는 건선성 관절병증을 포함한 만성 다발성 관절염 ; 부종양성 증후군 또는 종양-유도성 염증성 질환, 혼탁 일출, 교원질증, 예를 들면 전신 홍반성 낭창, 다발성 근염, 피부 근염, 전신성 경피증 또는 혼합성 교원질증 ; 감염후 관절염(이 경우, 생존하는 병원성 유기체는 체내 감염 부위에서 발견될 수 없음), 혈청음성 척추관절염, 예를 들면 척추염 강직 ; 혈관염, 사르코이드증 또는 관절증 ; 또는 추가로 이들의 합병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 염증 관련 질환의 예로는 활막 염증, 예를 들면 결정-유도되지 않는 경우의 특정 형태의 활막염, 특히 점액낭성 활막염 및 화농성 활막염을 포함한 활막염이 있다. 이러한 활막 염증은 예를 들면 질환, 예컨대 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 변형성 관절염 같은 관절염에 의해 발병되거나 또는 이와 관련될 수 있다. 본 발명은 추가로 염증, 예를 들면 근건 삽입 부위 및 건초에서의 관절 또는 운동 기관의 염증성 질환 또는 증세의 전신성 치료에 적용가능하다. 이러한 염증은, 예를 들면 특히 삽입 내부병증, 근막 증후군 및 건근염 같은 증세를 포함한 질환 또는 추가의(본 발명의 광범위한 범주에서) 외과적 처치에 의해 야기되거나 또는 이와 관련될 수 있다. 본 발명은 추가로 특히 염 증, 예를 들면 피부 근염 및 근염을 포함한 결합 조직의 염증성 질환 또는 증세의 치료에 적용가능하다.
이들 화합물은 관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 대뇌 측부, 허혈성 하지 혈관형성, 상처 치료, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 골절, 고양이 찰상열, 피부홍조, 신생혈관 녹내장 및 망막증, 예를 들면 당뇨병 망막증 또는 황반 변성과 관련 질환과 같은 질환 상태에 대한 활성제로서 사용될 수 있다. 추가로, 이들 화합물 중 일부는, 충실성 종양, 악성 복수, 조혈성 암 및 과다증식 질환, 예를 들면 갑상선 증식증(특히 그레이브(Grave) 질환) 및 낭종[예를 들면, 다낭성 난소 증후군(슈타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군)의 특징인 난소 기질의 혈관상과다] 의 경우 성장 및/또는 전이에 대한 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문에, 이들 질환에 대한 활성제로서 사용될 수 있다.
또한, 이들 화합물 중 일부는 화상, 만성 폐 질환, 발작, 폴립, 과민증, 만성 및 알레르기성 염증, 난소 과다자극 증후군, 뇌종양-관련 뇌 부종, 고-고도 외상 또는 저산소증 유도된 뇌 또는 폐 부종, 안내 및 황반 부종, 복수, 및 혈관 과다투과성, 일출, 삼출, 단백질 혈관외유출 또는 부종이 질환의 징후인 기타 질환에 대한 활성제로서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 단백질 혈관외유출로 피브린 및 세포외 매트릭스의 침착을 야기하고, 기질 증식을 촉진하는 질환(예를 들면, 섬유증, 경변증 및 수근관 증후군)을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 세균, 진균, 무렌(Mooren) 궤양 및 궤양성 대장염을 포함한 궤양의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 외상, 방사선 조사, 발작, 자궁내막증, 난소 과다자극 증후군, 전신성 낭창, 사르코이드증, 활막염, 크론씨병, 겸상 적혈구 빈혈증, 라임병, 유천포창, 파제트병, 과다점성 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤병, 만성 염증, 만성 폐색성 폐질환, 천식 및 염증성 류마토이드 또는 류마티스성 질환 이후, 단순 포진, 대상 포진, AIDS, 카포시 육종, 원충 감염 및 톡소플라스마증 같은 바이러스성 감염에서 원치않는 혈관형성, 부종 또는 기질 침착이 발생하는 증세의 치료에도 유용하다. 이들 화합물은 피하 지방의 감소 또는 비만 치료에도 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 망막증 및 황반 변성 이외에도 안과적 증세, 예를 들면 안내 및 황반 부종, 안내 신혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시와(optical pits), 만성 망막 박리, 레이저후 합병증, 녹내장, 결막염, 스타르가르트병 및 일스씨병의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 심혈관 증세, 예를 들면 죽상동맥경화증, 재협착증, 동맥경화증, 혈관 폐색증 및 경동맥 폐색성 질환의 치료에도 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 암 관련 징후, 예를 들면 충실성 종양, 육종(특히 유잉 육종 및 골육종), 망막모세포종, 횡문근육종, 신경모세포종, 백혈병 및 림프종, 종양-유도된 흉막 또는 심낭 일출을 포함한 조혈성 종양 및 악성 복수의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 증세, 예를 들면 당뇨병성 망막증 및 미세혈관병증의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 환자에게서 종양의 혈류를 감소시키는데에도 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 환자에게서 종양 전이를 감소시키는데에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들면 tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit 및 ret 의 저해제로서 작용할 수도 있으며, 이에 따라 다른 단백질 키나제 연관성 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
인체 치료에 대한 용도 이외에도, 이들 화합물은 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 또한 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에는 약학적으로 허용가능한 이의 유도체가 포함된다.
화합물 및 염 등에 대해 복수형이 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 간주한다.
용어정의
"혈관형성" 은 조직 관류를 유리하게 하는 기존 혈관상의 변화 또는 새로운 혈관구조의 형성으로 정의된다. 여기에는 기존 혈관으로부터 내피 세포를 발생시키는 것에 의한 새로운 혈관의 형성, 또는 크기, 발달도, 방향 또는 유동 특성을 변화시켜 조직의 혈액 관류를 개선하기 위 한 기존 혈관의 개조가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "HGF" 는 간세포 성장 인자/분산 인자를 지칭한다. 여기에는 정제된 간세포 성장 인자/분산 인자, 간세포 성장 인자/분산 인자 단편, 화학적으로 합성된 간세포 성장 인자/분산 인자 단편, 간세포 성장 인자/분산 인자의 유도체 또는 돌연변이 변형체, 및 간세포 성장 인자/분산 인자와 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질이 포함된다. 본원에서 사용된 "HGF" 에는 또한 인체 이외에 다른 종으로부터 분리해낸 간세포 성장 인자/분산 인자도 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "c-Met" 는 HGF 에 대한 수용체를 지칭한다. 여기에는 정제된 수용체, 수용체 단편, 화학적으로 합성된 수용체 단편, 수용체의 유도체 또는 돌연변이 변형체, 및 수용체와 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질이 포함된다. 본원에 사용된 "c-Met" 에는 또한 인체 이외에 다른 종으로부터 분리해낸 HGF 수용체도 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "HGF" 는 간세포 성장 인자/분산 인자를 지칭한다. 여기에는 정제된 간세포 성장 인자/분산 인자, 간세포 성장 인자/분산 인자 단편, 화학적으로 합성된 간세포 성장 인자/분산 인 자 단편, 간세포 성장 인자/분산 인자의 유도체 또는 돌연변이 변형체, 및 간세포 성장 인자/분산 인자와 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질이 포함된다. 본원에서 사용된 "HGF" 에는 또한 인체 이외에 다른 종으로부터 분리해낸 간세포 성장 인자/분산 인자도 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "c-Met" 는 HGF 에 대한 수용체를 지칭한다. 여기에는 정제된 수용체, 수용체 단편, 화학적으로 합성된 수용체 단편, 수용체의 유도체 또는 돌연변이 변형체, 및 수용체와 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질이 포함된다. 본원에 사용된 "c-Met" 에는 또한 인체 이외에 다른 종으로부터 분리해낸 HGF 수용체도 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF" 는 통상적으로 6 개 도메인(finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 및 세린 프로테아제 도메인)을 갖는 구조의 성장 인자를 지칭한다. HGF 의 단편은 소수의 도메인을 갖는 HGF 로 구성되고, HGF 의 변형체는 반복된 HGF 도메인의 일부를 가질 수 있다 ; 이들 양자 모두, HGF 수용체에 결합할 수 있는 개별적 능력을 보유하는 경우에 포함된다. 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF" 는 인체("huHGF") 및 인체외 포유동물 종, 및 특히 랫 HGF 로부터의 간세포 성장 인자를 포함한다. 본원에 사용 된 용어에는 천연 공급원으로부터 정제되거나 화학적으로 합성되거나 재조합방식으로 생성된 성숙한 형태, 전-형태, 전-대용 형태 및 대용 형태가 포함된다. 인체 HGF 는 문헌[Miyazawa et al. (1989), 상기 참조 or Nakamura et al. (1989), 상기 참조]에 설명된 cDNA 서열에 의해 코드된다. 미야자와 및 그의 동료들과 나카무라 및 그의 동료들에 의해 보고된 서열들은 14 개의 아미노산이 상이하다. 상이한 이유는 완전히 밝혀지지 않았으나 ; 다형성 또는 클로닝 인공물에 그 가능성이 있다. 두 서열 모두 구체적으로 상기 용어 내에 포함된다. 각 개체의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 차이가 나타나는 것에 의해 입증된 바와 같이, 개체 중에 천연 대립 유전자 변형이 존재하고, 발생할 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF" 는 구체적으로 델타 5 huHGF 를 포함한다[참조: Seki et al, 상기 문헌].
본 원에 사용된 용어 "HGF 수용체" 및 "c-Met" 는 통상적으로 세포외 도메인, 경막 도메인 및 세포내 도메인을 포함한, HGF 에 대한 세포 수용체 뿐만 아니라, HGF 에 결합할 수 있는 능력을 보유한 이의 변형체 및 단편을 지칭한다. 용어 "HGF 수용체" 및 "c-Met" 는 p190. sup. MET 로 다양하게 공지된 유전자에 의해 코드된 전장의, 본래 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 분자를 포함한다. 본 정의는 구체적으로 가용성 형태의 HGF 수용체 및 천연 공급원으로부터 수득하거나, 합성에 의 해 생체외에서 제조하거나, DNA 재조합 기술 방법을 비롯한 유전학적 조작에 의해 수득한 HGF 수용체를 포괄한다. HGF 수용체 변형체 또는 단편은 문헌 [Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); or Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991)] 에 설명된 인체 c-Met 아미노산 서열의 임의의 도메인과 바람직하게는 적어도 약 65 % 서열 상동성을, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75 % 서열 상동성을 공유한다.
본원에 사용되는 용어 "효현제(agonist)" 및 "작용성(agonistic)" 은 직접적으로나 간접적으로 HGF 생물학적 활성 또는 HGF 수용체 활성화를 실질적으로 유도, 촉진 또는 증진시킬 수 있는 분자를 지칭하거나 기술한다.
본원에 사용된 용어 "암" 및 "암성" 은 포유동물에서 통상적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 육종, 모세포종 및 백혈병이 포함되나, 이들로만 한정되지는 않는다. 이러한 암의 더욱 구체적인 일례로는 편평 세포 암종, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 유방암, 결장 암종 및 두경부암이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "암" 이 어떠한 특정 형태의 질환으로만 한정되는 것은 아니지만, 본 발 명의 방법은 포유동물에서 HGF 수치 또는 c-Met 발현의 증가를 동반하는 것으로 밝혀진 암에 특히 효과적인 것으로 보인다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료" 는 치료적 처치, 예방적 처치 및 예비적 처치를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포유동물" 은 인체, 소, 말, 개 및 고양이를 비롯하여 포유동물로서 분류되는 임의의 포유동물을 지칭한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 포유동물은 인체이다.
고혈압, 동맥경화증, 심근 경색 및 류머티스성 관절염에서 c-Met 및 HGF 의 수치 상승이 관찰되는 경우, 핵산 리간드는 이들 질환의 유용한 치료제로서 역할을 한다.
용어 "치료" 는 치료학적 처치 뿐만 아니라 예방적 처치 (개체에게서 장애의 개시를 방해하거나 장애의 전-임상적으로 명백한 단계의 개시를 지연)를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 유도체" 는 본 발명 화합물의 염, 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 기타 다른 화합물, 또는 혈관형성을 억제할 수 있는 능력을 특징으로 하는 대사산물 또는 이의 잔기를 의미한다.
어구 "치료학적으로 유효한" 이란, 각 제제 자체의 처치 동안, 질환 중증도 및 발병 빈도를 개선시키기 위한 목적을 달성하되, 통상 다른 치료법과 관련된 유해한 부작용은 피하는 각 제제의 양을 의미한다. 예를 들면, 효과적인 종양 치료제란 환자의 생존기간을 연장시키거나, 종양과 관련하여 급속히 증식하는 세포 성장을 억제하거나 또는 종양의 퇴행에 효력을 나타낸다.
용어 "H" 는 단일 수소 원자를 의미한다. 이 라디칼은 예를 들면, 산소 원자에 부착되어 히드록실 라디칼을 형성할 수 있다.
용어 "알킬" 은 단독으로 또는 "할로알킬" 및 "알킬아미노" 와 같은 다른 용어와 함께 사용되는 경우, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2 차-부틸, 3 차-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등이 포함된다. 더 더욱 바람직한 것은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라 디칼이다. 용어 "알킬렌일" 은 메틸렌일 및 에틸렌일과 같이 다리 역할을 하는 2 가의 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "R2 로 치환된 저급 알킬" 에서 아세탈 잔기는 포함되지 않는다.
용어 "알켄일" 은 2 내지 약 12 개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알켄일 라디칼은 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알켄일" 라디칼이다. 가장 바람직한 저급 알켄일 라디칼은 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는 라디칼이다. 알켄일 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐이 포함된다. 용어 "알켄일" 및 "저급 알켄일" 은 "시스" 및 "트란스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알킨일" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 2 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 더욱 바람직한 알킨일 라디칼은 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킨일" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킨일 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 프로파르길, 부틴일 등이 포함된다.
용어 "할로" 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 같은 할로겐을 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기한 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬 및 퍼할로알킬을 포함한 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 하나의 예로서 모노할로알킬 라디칼은 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자 중 하나를 라디칼 내에 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2 개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼이다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. "퍼플루오로알킬" 은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 그 일례로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이 포함된다.
용어 "히드록시알킬" 은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가지며, 그 중 하나가 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실이 포함된다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 히드록시알킬 라디칼이다.
용어 "알콕시" 는 각기 1 내지 약 10 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 직쇄 또는 측쇄 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3 차-부톡시가 포함된다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시 라디칼이다. 알콕시 라디칼은 추가로 플루오로, 클로로 또는 브로모 같은 하나 이상의 할로 원자로 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 제공할 수 있다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알콕시 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시가 포함된다.
용어 "아릴" 은 단독으로 또는 조합의 형태로, 1 또는 2 개의 고리를 함유하는 카르보사이클릭 방향족계를 의미하는데, 이때 이 고리들은 융합 방식으로 함께 부착될 수 있다. 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 인다닐 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아릴은 페닐이다. 상기 "아릴" 기는 1 내지 3 개의 저급 알킬, 히드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시 및 저급 알킬아미노 같은 치환기를 가질 수 있다. -O-CH2-O- 로 치환된 페닐은 아릴 벤조디옥솔릴 치환기를 형성한다.
용어 "헤테로사이클릴" 은 포화된, 부분 포화된 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하는데, 이때 헤테로원자는 질소, 황 및 산소 중에서 선택될 수 있다. -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리는 포함되지 않는다. 상기 "헤테로사이클릴" 그룹은 1 내지 3 개의 히드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 옥소, 저급 알콕시, 아미노 및 저급 알킬아미노 같은 치환기를 가질 수 있다.
포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹[예, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피롤리닐, 피페라진일] ; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹[예, 모르폴린일] ; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹[예, 티아졸리딘일]이 포함된다. 부분 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴" 라디칼로도 지칭되는 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸릴[예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴] ; 하나의 산소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등 ; 하나의 황 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 2-티에닐, 3-티에닐 등 ; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴[예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴] ; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 티아졸릴, 티아디아졸릴[예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴" 은 또한 헤테로사이클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합된 라디칼을 포함하며, 그 예로는 1 내지 5 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다진일[예, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일] ; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴] ; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴] ; 및 1 내지 2 개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화된, 부분 포화된 및 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 디히드로벤조푸릴]이 포함된다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 5 내지 10 개의 원자로 이루어진 융합 또는 융합되지 않은 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로아릴 라디칼의 예로는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라진일이 포함된다. 기타 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 황, 질소 및 산소 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴로서, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피페리딘일 및 피라진일 중에서 선택된다.
특정한 비-질소 함유 헤테로아릴의 예로는 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐 등이 포함된다.
부분 포화된 및 포화된 헤테로사이클릴의 특정 예로는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피롤리닐, 피라졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 테트라히드로피란일, 티아졸리딘일, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥산일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[l,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-Iλ'-벤조[d]이 소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 등이 포함된다.
용어 "술포닐" 은 단독으로 사용되거나 알킬술포닐 같이 다른 용어와 결합하여, 개별적으로 2 가 라디칼 -SO2- 를 의미한다.
용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜" 은 아민 라디칼로 치환되어 술폰아미드(-SO2NH2) 를 형성하는 술포닐 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬아미노술포닐" 은 술파밀 라디칼이 독립적으로 1 또는 2 개의 알킬 라디칼로 치환된 "N-알킬아미노술포닐" 을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노술포닐 라디칼은 1 개 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬아미노술포닐" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬아미노술포닐 라디칼이다. 이러한 저급 알킬아미노술포닐 라디칼의 예로는 N-메틸아미노술포닐 및 N-에틸아미노술포닐이 포함된다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실" 은 단독으로 또는 "카르복시알킬" 같이 다른 용어와 함께 사용하여, -CO2H 를 의미한다.
용어 "카르보닐" 은 단독으로 또는 "아미노카르보닐" 같이 다른 용어와 함께 사용하여, -(C=O)- 를 의미한다.
용어 "아미노카르보닐" 는 화학식 -C(=O)NH2- 의 아미드기이다.
용어 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐" 은 각각 1 또는 2 개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 의미한다. 더욱 바람직한 것은 전술한 저급 알킬 라디칼이 아미노 카르보닐 라디칼에 부착된 "저급 알킬아미노카르보닐" 이다.
용어 "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐" 은 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬렌일" 및 "헤테로사이클릴알킬" 은 헤테로사이클릭-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 부분 및 5 또는 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "5 또는 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴알킬" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내 지 3 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 저급 헤테로아릴알킬렌일 라디칼이다. 그 예로는 피리딘일메틸 및 티에닐메틸 같은 라디칼이 포함된다.
용어 "아르알킬(aralkyl, 또는 아랄킬)" 은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아르알킬 라디칼은 아릴 라디칼이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 "저급 아르알킬" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분에 부착된 "페닐알킬렌일"이다. 이러한 라디칼의 예로는 벤질, 비페닐메틸 및 페닐에틸이 포함된다. 상기 아르알킬 중 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오" 는 2 가의 황 원자에 부착된 1 내지 10 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오 라디칼이다. "알킬티오" 의 예로는 메틸티오, (CH3S-) 이 있다.
용어 "할로알킬티오" 는 2 가의 황 원자에 부착된 1 내지 10 개의 탄소 원자의 할로알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬티오 라디칼이다. "할로알킬티오" 의 예로는 트리플루오로메틸티오가 있다.
용어 "알킬아미노" 는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노" 를 포함하는데, 이때 아미노기는 각각 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 1 또는 2 개의 알킬 라디칼이 질소 원자에 부착된 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디알킬아미노일 수 있다.
용어 "아릴아미노" 는 N-페닐아미노와 같이, 1 또는 2 개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. 아릴아미노 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분 상에서 추가 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴아미노" 는 N-티에닐아미노와 같이, 1 또는 2 개의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. "헤테로아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 헤테로아릴 고리 부분 상에서 추가 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬아미노" 는 1 또는 2 개의 아르알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. 더욱 바람직한 것은 N-벤질아미노 같은 페닐-C1-C3-알킬아미노 라디칼이다. 아랄킬아미노 라디칼은 아릴 고리 부분 상에서 추가 치환될 수 있다.
용어 "N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아르알킬-N-알킬아미노" 는 각각 하나의 아르알킬 및 하나의 알킬 라디칼, 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된 아미노기를 의미한다.
용어 "아미노알킬" 은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가지며, 이중 어느 하나가 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실이 포함된다. 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 아미노알킬 라디칼이다.
용어 "알킬아미노알킬" 은 알킬아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알킬" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알킬 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알킬 라디칼은 N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸-아미노에틸, N,N-디에틸아미노메틸 등과 같이 모노 또는 디알킬 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노알콕시" 는 알킬아미노 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노알콕시 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알콕시 라디칼은 N-메틸아미노에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시, N,N-디에틸아미노에톡시 등과 같이 모노 또는 디알킬 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노알콕시알콕시" 는 알킬아미노알콕시 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시알콕시" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 N-메틸아미노메톡시에톡시, N-메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디에틸아미노메톡시메톡시 등과 같이 모노 또는 디알킬 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가지며, 이중 어느 하나가 하나 이상의 카르복시 라디칼로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 카르복시알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 카르복시 라디칼을 갖는 "저급 카르복시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로는 카르복실메틸, 카르복시프로필 등이 포함된다. 더 더욱 바람직한 것은 1 내지 3 개의 CH2 그룹을 갖는 저급 카르복시알킬 라디칼이다.
용어 "할로술포닐" 은 할로겐 라디칼로 치환된 술포닐 라디칼을 포함한다. 이러한 할로술포닐 라디칼의 예로는 클로로술포닐 및 플루오로술포닐이 포함된다.
용어 "아릴티오" 는 2 가의 황 원자에 부착된 6 내지 10 개의 탄소 원자의 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오" 의 예로는 페닐티오가 있다.
용어 "아랄킬티오" 는 2 가의 황 원자에 부착된 전술한 아르알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 페닐-C1-C3-알킬티오 라디칼이다. "아랄킬티오" 의 예로는 벤질티오가 있다.
용어 "아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된, 임의로 치환된 전술한 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 페녹시가 포함된다.
용어 "아랄콕시" 는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 옥시-함유 아르알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아랄콕시 라디칼은 임의로 치환된 페닐 라디칼이 전술한 저급 알콕시 라디칼에 부착된 "저급 아랄콕시" 라디칼이다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된, 임의로 치환된 전술한 헤테로아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알콕시" 는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 옥시-함유 헤테로아릴알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테 로아릴알콕시 라디칼은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이 전술한 저급 알콕시 라디칼에 부착된 "저급 헤테로아릴알콕시" 라디칼이다.
용어 "사이클로알킬" 은 포화된 카르보사이클릭 그룹을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 C3-C6 고리를 포함한다. 더욱 바람직한 화합물로는 사이클로펜틸, 사이클로프로필 및 사이클로헥실이 포함된다.
용어 "사이클로알킬알킬" 은 사이클로알킬-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬알킬 라디칼은 사이클로알킬 라디칼이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 "저급 사이클로알킬알킬" 라디칼이다. 더 더욱 바람직한 것은 1 개 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분에 부착된 "5-6 개의 원자로 이루어진 사이클로알킬알킬"이다. 이러한 라디칼의 예로는 사이클로헥실메틸이 포함된다. 상기 라디칼 중 사이클로알킬은 할로, 알킬, 알콕시 및 히드록시로 추가 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알켄일" 은 "사이클로알킬디에닐" 화합물을 비롯하여, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 카르보사이클릭 그룹을 포함한다. 바람직한 사이클로알켄일 그룹은 C3-C6 고리를 포함한다. 더욱 바람직한 화합물로는 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵타디에닐이 포함된다.
용어 "포함하는" 은 표시된 성분을 포함하되, 다른 원소를 배제하지 않는 개방적 의미를 나타낸다.
용어 "화학식 I-II" 는 어떠한 하위 화학식도 포함한다.
본 발명의 화합물은 KDR 및/또는 c-Met 억제 활성 같은 키나제 억제 활성을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 바를 포함한 급성 또는 만성 혈관형성 개재된 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 항암제 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 KDR 및/또는 c-Met를 억제하여 질환을 약화시키거나 예방하는 약제의 제조에 또한 유용하다.
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I-II의 화합물을 적어도 1 종의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I-II의 화합물로 혈관형성 관련 질환을 앓고 있거나 발병 가능성이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하여, 상기 환자에게서 혈관형성 관련 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
병용
본 발명의 화합물은 단독 활성 약학적 제제로서 투여할 수 있으나, 또한 1 종 이상의 본 발명의 화합물 또는 기타 다른 제제와 배합하여 사용할 수도 있다. 배합물로 투여하는 경우, 치료제는 동시에 또는 연속적으로 상이한 시간에 투여하는 별개의 조성물로서 제형화되거나, 또는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 기타 다른 약학적 제제의 용도를 정의하는데 있어서, 문구 "병용-요법"("co-therapy" 또는 "combination-therapy")은 섭생에서 순차적인 방식으로 개별 제제를 투여하여 약물 배합의 유리한 효과를 제공하는 것을 포괄할 뿐만 아니라, 고정 비율의 이들 활성제를 갖는 단일 캡슐 또는 각 제제에 대한 다수의 개별 캡슐에서와 같이, 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 제제를 병용-투여하는 것도 포괄한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 투여는 방사선 요법 또는 세포증식 저해제 또는 세포독성 제제의 투여와 같이, 종양 예방 또는 치료에 있어서 당해 기술분야의 숙련자에 공지된 추가적인 요법과 병행할 수 있다.
고정된 투여량으로 제형화하는 경우, 이러한 배합 제품은 허용된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용한다. 화학식 I 의 화합물은 또한 배합 제형이 부적절한 경우, 공지의 항암제 또는 세포독성 제제와 순차적으로 투여할 수도 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한을 두지 않으므로 ; 본 발명의 화합물은 공지의 항암제 또는 세포독성 제제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여할 수 있다.
현행, 원발성 종양의 표준 치료는 외과적 절제와 후속되는 방사선 또는 IV 투여된 화학요법으로 이루어진다. 통상적인 화학요법 섭생은 DNA 알킬화제, DNA 삽입제, CDK 저해제, 또는 미세관 독으로 이루어진다. 사용되는 화학요법 투여량은 최대 허용 투여량 미만이고, 이에 따라 투여량 제한 독성에는 통상적으로 오심, 구토, 설사, 탈모, 호중구감소증 등이 포함된다.
상업적 용도, 임상적 평가 및 전-임상적 개발에 있어서 복합 약물 화학요법에 의한 종양의 치료를 위해 선택되는 다수의 항종양제가 이용가능하다. 이러한 항종양제는 몇몇의 주요한 범주 즉, 항생제-형 제제, 알킬화제, 대사길항 제제, 호르몬 제제, 면역학적 제제, 인터페론-형 제제 및 기타 제제의 범주에 속한다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 항종양제의 제 1 군은 대사길항-형/티미딜레이트 합성효소 저해제 항종양제로 이루어진다. 적합한 대사길항 항종양제는 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸르, 시바-게이지(Ciba-Geigy) CGP-30694, 사이클로펜틸 사이토신, 사이타라빈 포스페이트 스테아레이트, 사이타라빈 결합체, 릴리(Lilly) DATHF, 메렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시사이티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴(Wellcome) EHNA, 머크 앤 컴퍼니(Merck & Co.) EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리(Lilly) LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 와르너-람베르트 PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 다케다(Takeda) TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸 린, 에르바몬트(Erbamont) TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 저해제, 타이호(Taiho) UFT 및 우리사이틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 항종양제의 제 2 군은 알킬화-형 항종양제로 이루어진다. 적합한 알킬화-형 항종양제는 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim) BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, 키노인(Chinoin)-139, 키노인-153, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드(American cyanamid) CL-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 시플라테이트, 데구사(Degussa) D-19-384, 스미모토(Sumimoto) DACHP(Myr)2, 비페닐스피로무스틴, 디플라티눔 세포증식저해제, 에르바(Erba) 디스타마이신 유도체, 추가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, 우니메드(Unimed) G-6-M, 키노인 GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미톨락톨, 니폰 가야쿠(Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로터(Proter) PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, 스미스클라인(SmithKline) SK&F-101772, 야쿨트 혼샤(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스-틴, 다나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku) TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로마이드, 테록시론, 테트라플라 틴 및 트리멜라몰로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 항종양제의 제 3 군은 항생제-형 항종양제로 이루어진다. 적합한 항생제-형 항종양제는 다이호(Taiho) 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, 에르바몬트 ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니폰 소다(Nippon Soda) 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, 브리스톨-마이어스(Bristol-Myers) BL-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BMY-25551, 브리스톨-마이어스 BMY-26605, 브리스톨-마이어스 BMY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 술페이트, 브리오스타틴-1, 다이호 C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 하쿄(Kyowa Hakko) DC-102, 교와 하쿄 DC-79, 교와 하쿄 DC-88A, 교와 하쿄 DC89-A1, 교와 하쿄 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기(Shionogi) DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라마이신-A1, 에스페라마이신-Alb, 에르바몬트 FCE-21954, 후지사와(Fujisawa) FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 허비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리르호딘스, 교와 하쿄 KM-5539, 기린 브레웨리(Kirin Brewery) KRN-8602, 교와 하쿄 KT-5432, 교와 하쿄 KT-5594, 교와 하쿄 KT-6149, 아메리칸 시아나미드 LL-D49194, 메 이지 세이카(Meiji Seika) ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미스클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 가야쿠 NK-313, 니폰 가야쿠 NKT-01, 에스알아이 인터내셔날(SRI International) NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다나이신 A, 도비시(Tobishi) RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬마이신, 스미토모(Sumitomo) SM-5887, 스노우 브랜드(Snow Brand) SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, 에스에스 파마슈티칼(SS Pharmaceutical) SS-21020, 에스에스 파마슈티칼 SS-7313B, 에스에스 파마슈티칼 SS-9816B, 스테피마이신 B, 다이호 4181-2, 탈리소마이신, 다케다 TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업존 U-73975, 교와 하쿄 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미(Yoshitomi) Y-25024 및 조루비신으로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 항종양제의 제 4 군은 투불린 상호작용제제, 토포이소머라제 II 저해제, 토포이소머라제 I 저해제 및 호르몬 제제를 비롯하여, 그외 기타 항종양제 부류로 이루어지며, α-카로텐, α-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, 바이오텍(Biotec) AD-5, 교린(Kyorin) AHC-52, 알스토닌, 아모나파이드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈(Henkel) APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기 나제, 아바롤, 바카린, 바트라사일린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-비우포(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨-마이어스 BMY-40481, 베스타 보론(Vestar boron)-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세마이드, 카르메티졸 히드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르술파퀴녹살론, 케메스(Chemes) CHX-2053, 케멕스(Chemex) CHX-100, 와르너-람베르트 CI-921, 와르너-람베르트 CI-937, 와르너-람베르트 CI-941, 와르너-람베르트 CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸, 야쿨트 혼샤 CPT-11, 크리스나톨, 쿠라덤, 사이토칼라신 B, 사이타라빈, 사이토시틴, 메르츠(Merz) D-609, DABIS 말레에이트, 다카르바진, 다텔리프티늄, 디뎀닌-B, 디하에마토포르피린 에테르, 디히드롤렌페론, 디날린, 디스타마이신, 도요 파르마르(Toyo Pharmar) DM-341, 도요 파르마르 DM-75, 다이이치 세아야쿠 DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘리프티늄 아세테이트, 츠무라(Tsumura) EPMTC, 에포틸론, 에르고타민, 에토포사이드, 에트레티네이트, 펜레티나이드, 후지사와 FR-57704, 갈륨 니트레이트, 겐크와다프닌, 추가이 GLA-43, 글락소(Glaxo) GR-63178, 그리폴란(grifolan) NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스(Green Cross) HO-221, 호모하링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카(Otsuka) JI-36, 라모트(Ramot) K-477, 오츠악(Otsuak) K-76COONa, 구레하 케이칼(Kureha Chemical) K-AM, MECT Corp KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코레굴린, 로니다민, 룬드벡(Lundbeck) LU-23-112, 릴리 LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코(Medco) MEDR-340, 메르바론, 메로시안른 유도체, 메틸 아닐리노아크리딘, 몰레큘라 제네틱스(Molecular Genetics) MGI-136, 미낙티빈, 미토나파이드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티나이드, 젠야쿠 고교(Zenyaku Kogyo) MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니신 플로우르 밀링(Nisshin Flour Milling) N-021, N-아실화-데히드로알라닌, 나파자트롬, 다이쇼(Taisho) NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오타이드, 오노(Ono) ONO-112, 오퀴자노신, 악조 오그(Akzo Org)-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파즈엘립틴, 와르너-람베르트 PD-111707, 와르너-람베르트 PD-115934, 와르너-람베르트 PD-131141, 피에르 파브레(Pierre Fabre) PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리하에마토포르피린, 폴리프레산, 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루마이드, 인비트론 프로테아제 넥신 I, 도비시(Tobishi) RA-700, 라족산, 사포로 브레베리즈(Sapporo Breweries) RBS, 레스트리크틴-P, 레트엘립틴, 레니토산, 론-폴렌크(Rhone-Poulenc) RP-49532, 론-폴렌크 RP-56976, 스미스클라인 SK&F-104864, 스미토모 SM-108, 구라라이(Kuraray) SMANCS, 시팜(SeaPharm) SP-10094, 스파톨, 스피로사이클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 우니메드, SS 파마슈티칼 SS-554, 스티리폴디논, 스티폴디온, 선토리(Suntory) SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 수퍼옥시드 디스무타제, 도야마(Toyama) T-506, 도야마 T-680, 탁솔, 테이진(Teijin) TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트맨 코닥(Eastman Kodak) TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴, 테이진 TT-82, 교와 하쿄 UCN-01, 교와 하쿄 UCN-1028, 우크라인, 이스트맨 코닥 USB-006, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐 빈, 빈트리프톨, 빈졸리딘, 위타놀라이드 및 야마노우치(Yamanouchi) YM-534로 이루어진 그룹 중에서 선택하나, 이들로만 한정되지 않는다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 다음과 같은 다른 항종양제와 병용-요법으로 사용할 수도 있다 : 아세만난, 알클라루비신, 알데스루킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그레라이드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 아르세닉 트리옥사이드, BAM 002(Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모루킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 사이타라빈 옥포스페이트, DA 3030(Dong-A), 다클리주마브, 데니루킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 사이타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로마브, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포사이드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 젬시타빈, 젬투주마브 조가마이신, 기메라실/오테라실/테가푸르 배합물, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인체 육모성 고나도트로핀, 인체 태아 알파 페토프로틴, 이반드론산, 이다루비신, 이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터 페론 알파, 천연 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터루킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오타이드, LC 9018(Yakult), 레플루노마이드, 레노가라스팀, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 라바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치된 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오타이드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 폴리클로날 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레틴아미드, 리툭시마브, 로무르타이드, 사마륨(153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피람, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도마이드, 팀알파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브-요오딘 131, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연 우베니멕스, 방광 암 백신, 마루야마 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, VIRULIZIN, 지노스타틴 스티말라머 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941(Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고누클레오티드, bcl-2(Genta), APC 8015(Dendreon), 세툭시마브, 데시타빈, 덱사미노글루테티마이드, 디아지쿠온, EL 532(Elan), EM 800(Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티나이드, 필그라스팀 SD01(Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법(Vical), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모마브 티욱세탄, 이롤마스타트, IM 862(Cytran), 인터루킨-2, 이프록시펜, LDI 200(Milkhaus), 레리디스팀, 린투주마브, CA 125 MAb(Biomira), 암 MAb(Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb(Medarex), 이디오티픽 105AD7 MAb(CRC Technology), 이디오티픽 CEA MAb(Trilex), LYM-1-요오딘 131 MAb(Techniclone), 다형성 상피 무신-이트륨 90 MAb(Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모마브, 메텍사핀 가돌리늄, MX 6(Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903(Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172(SR Pharma), SU 5416(SUGEN), TA 077(Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신(Biomira), 흑색종 백신(New York University), 흑색종 백신(Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양용해물 백신(New York Medical College), 바이러스성 흑색종 세포 용해물 백신(Royal Newcastle Hospital) 또는 발스포다르.
대안으로, 본 발명의 화합물은 또한 다음 화합물들을 포함한 VEGFR 저해제와 함께 병용-요법에 사용할 수도 있다 : N-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딘일메틸)-1-프탈라진아민 ; 4-[4-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드 ; N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드 ; 3-[(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메톡시]-5-[[[[4-(1-피롤리딘일)부틸]아미노]카르보닐]아미노]-4-이소티아졸카르복스아미드 ; N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(1-메틸-4-피페리딘일)메톡시]-4-퀴나졸린아민 ; 3-[5,6,7,13-테트라히드로-9-[(1-메틸에톡시)메틸]-5-옥소-12H-인데노[2,1-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-12-일]프로필 에스테르 N,N-디메틸-글리신 ; N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸일]메틸]티오]-2-티아졸일]-4-피페리딘카르복스아미드 ; N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[[[2-(메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸란일]-4-퀴나졸린아민 ; 4-[(4-메틸-1-피페라진일)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리딘일)-2-피리미딘일]아미노]-페닐]벤즈아미드 ; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴린일)프로폭시]-4-퀴 나졸린아민 ; N-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 ; N-(3-((((2R)-1-메틸-2-피롤리딘일)메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; 2-(((4-플루오로페닐)메틸)아미노)-N-(3-((((2R)-1-메틸-2-피롤리딘일)메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-(4-플루오로-벤질아미노)-니코틴아미드 ; 6-플루오로-N-(4-(1-메틸에틸)페닐)-2-((4-피리딘일메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; 2-((4-피리딘일메틸)아미노)-N-(3-(((2S)-2-피롤리딘일메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3-(1,1-디메틸에틸)-1H-피라졸-5-일)-2-((4-피리딘일메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)-2-((4-피리딘일메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3-((((2S)-1-메틸-2-피롤리딘일)메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((4-피리딘일메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; 2-((4-피리딘일메틸)아미노)-N-(3-((2-(1-피롤리딘일)에틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-((4-피리딘일메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4-(펜타플루오로에틸)-3-(((2S)-2-피롤리딘일메틸)옥시)페닐)-2-((4-피리딘일메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3-((3-아제티딘일메틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((4-피리딘일메틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3-(4-피페리딘일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((2-(3-피리딘일)에틸)아미노)-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드 ; 2-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-[3-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드 ; N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드 ; 2-(1H-인다졸-6-일아미노)-N-[3-(피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드 ; N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드 ; N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-(1H-인다졸-6-일아미노)-니코틴아미드 ; N-[4-(3차-부틸)-3-(3-피페리딘일프로필)페닐][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드 ; N-[5-(3차-부틸)이소옥사졸-3-일][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드 ; 및 N-[4-(3차-부틸)페닐][2-(1H-인다졸-6-일아미노)(3-피리딜)]카르복스아미드.
다음 특허 및 특허 출원에 기재된 기타 다른 화합물을 병용 요법에 사용할 수 있다 : US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 및 WO 00/02871.
일부 실시형태에서, 배합물은 1 종 이상의 항-혈관형성 제제와 병용하여 본 발명의 조성물을 포함한다. 이러한 제제에는 시험관 내에서 합성 제조된 화학적 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사선 핵종 및 이의 배합물과의 결합체가 포함되나, 이들로만 한정되지는 않는다. 이러한 제제는 효현제, 길항물질, 다른자리입체성 조절인자, 독소일 수 있거나, 또는 더욱 일반적으로 이의 표적을 억제 또는 자극(예, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제)하여, 이에 의해 세포사멸을 촉진하거나 세포 성장을 저지하는 작용을 할 수 있다.
항종양 제제의 예로는 유방암 및 다른 형태의 암 치료에 사용될 수 있는 HERCEPTINTM(trastuzumab), 및 비-호지킨 림프종 및 다른 형태의 암 치료에 사용될 수 있는 RITUXANTM(rituximab), ZEVALINTM(ibritumomab tiuxetan) 및 LYMPHOCIDETM(epratuzumab), 만성 골수성 백혈병 및 위장관 기질성 종양의 치료에 사용될 수 있는 GLEEVACTM, 및 비-호지킨 림프종 치료에 사용될 수 있는 BEXXARTM(iodine 131 tositumomab)가 포함된다.
항-혈관형성 제제의 예로는 ERBITUXTM(IMC-C225), KDR(키나제 도메인 수용체) 저해제(예, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제(예, VEGF, 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 이의 리간드 결합 영역에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 예를 들면 AVASTINTM 또는 VEGF- TRAPTM, 및 항-VEGF 수용체 제제(예, 항체 또는 이에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역), EGFR 저해제(예, 항체 또는 이에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역), 예를 들면 ABX-EGF(panitumumab), IRESSATM(gefitinib), TARCEVATM(erlotinib), 항-Angl 및 항- Ang2 제제(예, 항체, 또는 이에 또는 그 수용체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역, 예, Tie2/Tek) 및 항-Tie2 키나제 저해제(예를 들면, 항체 또는 이에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역)가 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 간세포 성장 인자(HGF, 분산 인자로도 공지됨)의 길항물질과 같이, 성장 인자의 활성에 특이적으로 결합하여 그 활성을 억제하는 1 종 이상의 제제(예, 항체, 항원 결합 영역, 또는 가용성 수용체) 및 이의 수용체 "c-met" 에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함할 수 있다.
기타 다른 항-혈관형성 제제로는 캄파스(Campath), IL-8, B-FGF, Tek 길항물질[Ceretti et al., 미국 공보 제 2003/0162712 호 ; 미국 특허 제 6,413,932 호), 항-TWEAK 제제(예, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항물질 ; Wiley, 미국 특허 제 6,727,225 호 참조), 인테그린의 이의 리간드로의 결합을 길항하는 ADAM 디스트인테그린 도메인[Fanslow et al., 미국 공보 제 2002/0042368 호], 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 및/또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역(미국 특허 제 5,981,245 호 ; 제 5,728,813 호 ; 제 5,969,110 호 ; 제 6,596,852 호 ; 제 6,232,447 호 ; 제 6,057,124 호 및 같은 부류의 특허) 및 항-PDGF-BB 길항물질(예, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐만 아니라, PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 저해제(예, 항체 또는 이에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역)가 포함된다.
항-혈관형성/항-종양 제제는 다음을 추가로 포함한다 : SD-7784(Pfizer, USA) ; 실렌지티드(Merck KGaA, Germany, EPO 770622) ; 페갑타니브 옥타소듐(Gilead Sciences, USA) ; 알파스타틴(BioActa, UK) ; M-PGA(Celgene, USA, US 5712291) ; 일마스타트(Arriva, USA, US 5892112) ; 에막사니브(Pfizer, USA, US 5792783) ; 바타라니브(Novartis, Switzerland) ; 2-메톡시에스트라디올(EntreMed, USA) ; TLC ELL-12(Elan, Ireland) ; 아네코르타브 아세테이트(Alcon, USA) ; 알파-D148 Mab(Amgen, USA) ; CEP-7055(Cephalon, USA) ; 항-Vn Mab(Crucell, Netherlands) ; DAC:항-혈관형성제(ConjuChem, Canada) ; 안지오시딘(InKine Pharmaceutical, USA) ; KM-2550(Kyowa Hakko, Japan) ; SU-0879(Pfizer, USA) ; CGP-79787(Novartis, Switzerland, EP 970070) ; 아르젠트 테크놀로지(Ariad, USA) ; YIGSR-스텔스(Johnson & Johnson, USA) ; 피브리노겐-E 단편(BioActa, UK) ; 혈관형성 저해제(Trigen, UK); TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals, USA) ; SC-236(Pfizer, USA) ; ABT-567(Abbott, USA) ; 마타스타틴(EntreMed, USA) ; 혈관형성 저해제(Tripep, Sweden) ; 마스핀(Sosei, Japan) ; 2-메톡시에스테라디올(Oncology Sciences Corporation, USA) ; ER-68203-00(IVAX, USA) ; 베네핀(Lane Labs, USA) ; Tz-93(Tsumura, Japan) ; TAN-1120(Takeda, Japan) ; FR-111142(Fujisawa, Japan, JP 02233610) ; 혈소판 인자 4(RepliGen, USA, EP 407122) ; 혈관성 내피 성장 인자 길항물질(Borean, Denmark) ; 암 요법(University of South Carolina, USA) ; 베바시주마브(pINN) (Genentech, USA) ; 혈관형성 저해제(SUGEN, USA) ; XL 784(Exelixis, USA) ; XL 647(Exelixis, USA) ; MAb, 알파5 베타3 인테그린, 2차 생성(Applied Molecular Evolution, USA and MedImmune, USA) ; 유전자 요법, 망막증(Oxford BioMedica, UK) ; 엔자스타우린 히드로클로라이드(USAN) (Lilly, USA) ; CEP 7055 (Cephalon, USA and Sanofi-Synthelabo, France) ; BC 1(Genoa Institute of Cancer Research, Italy) ; 혈관형성 저해제(Alchemia, Australia) ; VEGF 길항물질(Regeneron, USA) ; rBPI 21 및 BPI-유래성 항-혈관형성 제제(XOMA, USA) ; PI 88(Progen, Australia) ; 실렌지티드(pINN) (Merck KGaA, German ; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA) ; 세툭시마브(INN) (Aventis, France) ; AVE 8062(Ajinomoto, Japan) ; AS 1404(Cancer Research Laboratory, New Zealand) ; SG 292(Telios, USA) ; 엔도스타틴(Boston Childrens Hospital, USA) ; ATN 161(Attenuon, USA) ; 안지오스타틴(Boston Childrens Hospital, USA) ; 2-메톡시에스트라디올(Boston Childrens Hospital, USA) ; ZD 6474(AstraZeneca, UK) ; ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals, UK) ; PPI 2458(Praecis, USA) ; AZD 9935(AstraZeneca, UK) ; AZD 2171(AstraZeneca, UK) ; 바타라니브(pINN) (Novartis, Switzerland and Schering AG, Germany) ; 조직 인자 경로 저해제(EntreMed, USA) ; 페가프타니브(Pinn) (Gilead Sciences, USA) ; 크산토리졸(Yonsei University, South Korea) ; 백신, 유전자-근거의 VEGF-2(Scripps Clinic and Research Foundation, USA) ; SPV5.2(Supratek, Canada) ; SDX 103(University of California at San Diego, USA) ; PX 478(ProlX, USA) ; 메타스타틴(EntreMed, USA) ; 트로포닌 I(Harvard University, USA) ; SU 6668(SUGEN, USA) ; OXI 4503(OXiGENE, USA) ; o-구아니딘(Dimensional Pharmaceuticals, USA) ; 모투포라민 C(British Columbia University, Canada) ; CDP 791(Celltech Group, UK) ; 아티프라모드(pINN) (GlaxoSmithKline, UK) ; E 7820(Eisai, Japan) ; CYC 381(Harvard University, USA) ; AE 941(Aeterna, Canada) ; 백신, 혈관형성(EntreMed, USA) ; 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 저해제(Dendreon, USA) ; 오글루파니드(pINN) (Melmotte, USA) ; HIF-1 알파 저해제(Xenova, UK) ; CEP 5214(Cephalon, USA) ; BAY RES 2622(Bayer, Germany) ; 안지오시딘(InKine, USA) ; A6(Angstrom, USA) ; KR 31372(Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea) ; GW 2286(GlaxoSmithKline, UK) ; EHT 0101(ExonHit, France) ; CP 868596(Pfizer, USA) ; CP 564959(OSI, USA) ; CP 547632(Pfizer, USA) ; 786034(GlaxoSmithKline, UK) ; KRN 633(Kirin Brewery, Japan) ; 약물 전달 시스템, 안내(intraocular), 2-메톡시에스트라디올(EntreMed, USA) ; 안지넥스(Maastricht University, Netherlands, and Minnesota University, USA) ; ABT 510(Abbott, USA) ; AAL 993(Novartis, Switzerland) ; VEGI(ProteomTech, USA) ; 종양 괴사 인자-알파 저해제(National Institute on Aging, USA) ; SU 11248(Pfizer, USA and SUGEN USA) ; ABT 518(Abbott, USA) ; YH16(Yantai Rongchang, China) ; S-3APG(Boston Childrens Hospital, USA and EntreMed, USA) ; MAb, KDR(ImClone Systems, USA) ; MAb, 알파5 베타1(Protein Design, USA) ; KDR 키나제 저해제(Celltech Group, UK, and Johnson & Johnson, USA) ; GFB 116(South Florida University, USA and Yale University, USA) ; CS 706(Sankyo, Japan) ; 콤브레타스타틴 A4 약물전구체(Arizona State University, USA) ; 콘드로이티나제 AC(IBEX, Canada) ; BAY RES 2690(Bayer, Germany) ; AGM 1470(Harvard University, USA, Takeda, Japan, and TAP, USA) ; AG 13925(Agouron, USA) ; 테트라티오몰리브데이트(University of Michigan, USA) ; GCS 100(Wayne State University, USA) ; CV 247(Ivy Medical, UK) ; CKD 732(Chong Kun Dang, South Korea) ; MAb, 혈관성 내피 성장 인자(Xenova, UK) ; 이르소글라딘(INN) (Nippon Shinyaku, Japan) ; RG 13577(Aventis, France) ; WX 360(Wilex, Germany) ; 스쿠알라민(pINN) (Genaera, USA) ; RPI 4610(Sirna, USA) ; 암 요법(Marinova, Australia) ; 헤파라나제 저해제(InSight, Israel) ; KL 3106(Kolon, South Korea) ; 호노키올(Emory University, USA) ; ZK CDK(Schering AG, Germany) ; ZK 안지오(Schering AG, Germany) ; ZK 229561(Novartis, Switzerland, and Schering AG, Germany) ; XMP 300(XOMA, USA) ; VGA 1102(Taisho, Japan) ; VEGF 수용체 조절인자(Pharmacopeia, USA) ; VE-카드헤린-2 길항물질(ImClone Systems, USA) ; 바소스타틴(National Institutes of Health, USA) ; 백신, Flk-1(ImClone Systems, USA) ; TZ 93(Tsumura, Japan) ; 툼스타틴(Beth Israel Hospital, USA) ; 절단된 가용성 FLT 1(혈관성 내피 성장 인자 수용체 1) (Merck & Co, USA) ; Tie-2 리간드(Regeneron, USA) ; 및 트롬보스폰딘 1 저해제(Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA).
대안적으로 본 발명의 화합물은 또한 기타 다른 항-종양 제제, 예를 들면 VEGF 길항물질, p38 저해제, CDK 저해제, EGF 저해제 및 CDK 저해제를 포함한 기타 다른 키나제 저해제, TNF 저해제, 메탈로매트릭스 단백질분해효소 저해제(MMP), 셀로코시브를 포함한 COX-2 저해제, NSAID's 또는 αvβ3 저해제와 함께 병용-요법에 사용할 수도 있다.
본 발명은 화학식 I-II 의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 또한 화학식 I-II 의 화합물군에는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 이들 염의 특성은 중요하지 않으나, 약학적으로 허용가능해야 한다. 화학식 I-II 의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적합한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 술포닉 부류의 유기산으로부터 선택할 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 디글루콘산, 사이클로펜탄프로피온산, 도데실술폰산, 글루코헵타노산, 글리세로포스폰산, 헵타노산, 헥사노산, 2-히드록시-에탄술폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 퍼술푸르산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데카노산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 화학식 I-II 의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 금속염, 예를 들면 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 염, 또는 1 차, 2 차 또는 3 차 아민, 사이클릭 아민을 비롯한 치환 아민을 포함하는 유기 염기, 예를 들면, 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민으로부터 제조된 염이 포함된다. 이들 염은 모두 적합한 산 또는 염기를 화학식 I-II 의 화합물과 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해, 본 발명의 대응 화합물로부터 제 조할 수 있다. 염기성 그룹 및 산성 그룹이 동일한 분자 내에 존재하는 경우, 화학식 I-II 의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수도 있다.
일반 합성 과정
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-10 의 절차에 따라 합성될 수 있으며, 이 때 치환기는 추가 기재가 없다면 화학식 I-II 에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
명세서 전반에 걸쳐 다음의 약어가 사용된다 : HOAc - 아세트산 MeCH, CH3CN - 아세토니트릴 NH3 - 암모니아 NH4Cl - 염화 암모늄 Ar - 아르곤 HBTA - O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스 페이트 HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루 오로포스페이트 PyBop - 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 Pd2(dba)3 - 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 BINAP - 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 TEAC - 비스(테트라-에틸암모늄)카르보네이트 BBr3 - 보론 트리브로마이드 BSA - 우 혈청 알부민 Br2 - 브롬 BOC - 부틸옥시카르보닐 Cs2C03 - 탄산 세슘 CHCl3 - 클로로포름 CDCl3 - 중수소화 클로로포름 Cu - 구리 CuI - 요오드화 구리(I) Et2O - 디에틸 에테르 DBU - 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센 DIBAL - 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 DIAD - 디이소프로필 아조디카르복실레이트 DIEA - 디이소프로필에틸아민 DMF - 디메틸포름아미드 DMAP - 4-디메틸아미노피리딘 DMSO - 디메틸술폭시드 EDC, EDCl - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로 라이드 dppa - 디페닐포스포릴 아지드 EtOAc - 에틸 아세테이트 FBS - 우태아 혈청 g - 그램 h - 시간 HBr - 브롬화수소산 HCl - 염산 HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 H2 - 수소 H202 - 과산화 수소 Fe - 철 LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드 LDA - 리튬 디이소프로필아미드 MCPBA - 메타-클로로퍼벤조산 MgS04 - 황산 마그네슘 MeOH, CH30H - 메탄올 MeI - 요오드화 메틸 CH2Cl2, DCM - 메틸렌 클로라이드 NMP - N-메틸피롤리디논 ML, ml - 밀리리터 N2 - 질소 Pd/C - 탄소상 팔라듐 Pd(OAc)2 - 팔라듐(II) 아세테이트 Pd(OH)2 - 팔라듐 히드록시드 Pd(PPh3)4 - 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 Pd(dppf)Cl2 - 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 PBS - 포스페이트 완충 염수 POCl3 - 포스포러스 옥시클로라이드 K2CO3 - 탄산 칼륨 KOH - 수산화 칼륨 RT - 실온 NaHCO3 - 중탄산 나트륨 NaBH4 - 나트륨 보로하이드라이드 NaBH3CN - 나트륨 시아노보로하이드라이드 NaOtBu - 나트륨 3 차-부톡시드 NaOH - 수산화 나트륨 NaClO2 - 아염소산 나트륨 NaCl - 염화 나트륨 NaHPO4 - 이인산 나트륨 NaH - 나트륨 하이드라이드 NaI - 나트륨 요오다이드 Na2SO4 - 황산 나트륨 TBTU - O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로 보레이트 THF - 테트라히드로푸란 Et3N, TEA - 트리에틸아민 TFA - 트리플루오로아세트산 P(t-bu)3 - 트리(3 차-부틸)포스핀 H2O - 물.
Figure 112007083448402-PCT00023
Y가 -NH-C(=O)인 치환된 화합물(5)는 상기 반응식 1 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 할로 치환된 고리 R-할로(1)을 알콜(2)(상기 식에서, X 는 O임)와, 바람직하게는 DMAP 같은 촉매, 디옥산 같은 용매 및 피리딘 같은 염기의 존재 하에서 축합 및 가열하여 에테르(3)을 형성시킨다. 상기 반응은 바람직하게는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 75 ℃ 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 110 ℃ 에서 가열한다. 상기 니트로 화합물(3)은 예를 들면 THF 같은 적당한 용매 중에서 Fe, HCl 및 MeOH 같은 알콜로 처리함으로써 아민(4)로 환원시킨다. 상기 아민(4)는 HATU 같은 결합제의 존재 하에 카르복실산 또는 그 무수물 같은 카르복실산 유도체 R1-OH 와, 또는 PyBOP 및 DIEA 같은 염기와 결합시켜 목적 화합물(5)를 수득한다.
Figure 112007083448402-PCT00024
대안으로, X 가 O 이고, R1 이 2-옥소피롤릴인 본 발명의 화합물은 상기 반응식 2 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 할로 치환된 퀴놀린 유도체(6)을 알콜(7)과, 바람직하게는 DMAP 같은 촉매, 디옥산 같은 용매 및 피리딘 같은 염기의 존재 하에서 축합 및 가열하여 에테르(8)을 형성시킨다. 상기 반응은 바람직하게는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 75 ℃ 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 110 ℃에서 가열한다. 상기 니트로 화합물(8)은 예를 들면 THF 같은 적당한 용매 중에서 Fe, HCl 및 MeOH 같은 알콜로 처리함으로써 아민(9)으로 환원시킨 다. 상기 아민(9)은 HATU 같은 결합제의 존재 하에 카르복실산과 결합시켜 목적 화합물(10)을 수득한다.
Figure 112007083448402-PCT00025
대안으로, R1 이 2-옥소이미다졸릴인 본 발명의 화합물은 상기 반응식 3 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 아민(9)를 예를 들면 클로로포르메이트로 활성화시켜 카르바메이트(11)을 형성시킬 수 있다. 치환된 이미다졸리딘-2-온은 DMF 같은 적당한 용매 중에서 NaH 같은 염기로 처리하고 카르바메이트(11)에 첨가하여 목적 화합물(12)를 수득한다.
Figure 112007083448402-PCT00026
R1 이 2-옥소피롤릴인 본 발명의 화합물은 상기 반응식 4 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. N-보호된 2-옥소피롤리딘(13)을 예를 들면 THF 같은 적합한 용매 중에서 염기(예, LDA)로 처리한 후, 여기에 할로 치환기 같은 적당한 이탈기를 갖는 화합물을 첨가하여 알킬화시킨다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 이하, 더욱 바람직하게는 약 0 ℃ 이다. 예를 들어 상기 아민이 BOC 그룹으로 보호된 경우, TFA로 처리함으로써 보호기를 제거한 이후, 유리 아민(15)를 TEA 같은 염기의 존재 하에서 클로르포르메이트로 처리하여 활성 에스테르(16)을 형성시킨다. 아민 으로 에스테르(16)을 처리하여 목적 아미드(17)을 수득한다.
Figure 112007083448402-PCT00027
본 발명의 치환된 피리다진(21)은 상기 반응식 5 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 히드라진(18)을 옥스알데히드와, 이후 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온과 반응시킨 후, 후속하여 아세트산 같은 산 및 피페리딘과 반응시켜 디아자 부타디엔-4-일리덴(19)를 형성시킨다. 예를 들면 염기(예, 나트륨 메톡시드)로 처리함으로써 고리화시켜 피리다진 카르복실산(20)을 수득한다. 상기 반응은 실온 이상의 온도, 바람직하게는 환류 온도 정도에서 가열한다. 전술한 결합 절차에 의 해, 또는 PyBOP 및 DIEA 같은 염기를 사용하여 상기 피리다진(20)으로부터 목적 아미드(21)을 형성시킨다.
Figure 112007083448402-PCT00028
본 발명의 치환된 피리미딘(25)은 상기 반응식 6 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 옥소-1,6-디히드로피리미딘 에스테르(22)를 예를 들면 염기(예, K2CO3) 및 DMF 같은 용매의 존재 하에서 적당한 할라이드와 반응시킴으로써 알킬화시켜 치환된 피리미딘(23)을 제조한다. 치환된 피리미딘(23)을 예를 들면 염기(예, NaOH)로 처리함으로써 탈에스테르화시켜 카르복실산(24)를 수득하며, 이를 전술한 방법을 통해 결합시켜 아미드(25)를 제조할 수 있다.
Figure 112007083448402-PCT00029
본 발명의 치환된 옥사졸리딘 아세트아미드(28)은 상기 반응식 7 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 아민(9)을 활성화된 아세틸 화합물(예, 클로로아세틸 클로라이드)로, 예를 들면 염기(예, NaHCO3)의 존재하에서 처리하여 클로로아세트아미드(26)을 제조한다. 상기 반응은 실온 이하의 온도, 바람직하게는 약 0 ℃ 에서 유지시킨다. 상기 아세트아미드(26)을 실온 이상의 온도, 바람직하게는 약 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 80 ℃ 에서 아미노-알콜로 처리하여 치환된 아세트아미드(27)을 제조한다. 상기 아세트아미드(27)을 예를 들면 1-(2,5-디옥소피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2,5-디온 및 DBU 로 처리함으로써 고리화시켜 목적하는 옥사졸리딘 아세트아미드(28)을 수득한다.
Figure 112007083448402-PCT00030
본 발명의 이미다졸리딘 아세트산(31)은 상기 반응식 8 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이미다졸리딘(29)를 예를 들면 염기(예, NaH)로 처리하고, 후속하여 여기에 적당한 할로아세트산을 첨가함으로써 알킬화시켜 목적하는 치환된 이미다졸리딘(30)을 제조한다. 상기 치환된 이미다졸리딘(30)을 예를 들면 염기(예, NaOH)로 처리함으로써 탈에스테르화시켜 목적하는 아세트산(31)을 제조하며, 이를 아민과 결합시켜 본 발명의 아세트아미드를 제조할 수 있다.
Figure 112007083448402-PCT00031
유사하게, 본 발명의 피롤릴 아세트산(37) 은 상기 반응식 9 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 피롤리딘-2,5-디온과 치환된 마그네슘 브로마이드를 그리나드 반응시킴으로써 형성시킨 치환된 히드록실-피롤(34)를 예를 들면 NaBH3CN 및 산(예, HCl)로 환원시켜 피롤리돈(35)을 제조한다. 상기 피롤리돈(35)을 예를 들면 염기(예, NaH)로 처리하고, 후속하여 여기에 2-할로아세테이트를 첨가함으로써 알킬화시켜 목적하는 피롤리딘일 아세테이트(36)을 제조한다. 피롤리딘일 아세테이트(36)을 예를 들면 산(예, HCl)으로 처리함으로써 탈에스테르화시켜 목적하는 피롤리딘일 아세트산(37)을 제조하며, 이는 전술한 바와 같이 아민으로 처리하여 본 발명의 아세트아미드를 제조할 수 있다.
Figure 112007083448402-PCT00032
대안으로, W 가 피리딜인 본 발명의 화합물은 상기 반응식 10 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 할로 치환된 퀴놀린 유도체(38)을 알콜(39)과, 바람직하게는 DMAP 같은 촉매, 디옥산 같은 용매 및 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 축합하여 에테르(40)을 형성시킨다. 상기 반응은 바람직하게는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 75 ℃ 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 105 ℃ 에서 가열한다. 상기 할로 화합 물(40)은 예를 들면 LiHMDS, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 및 Pd2(dba)3 같은 팔라듐 촉매로 처리함으로써 아민(41)으로 전환시킨다. 상기 반응은 바람직하게는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 65 ℃ 에서 가열한다. 상기 아민(41)은 HBTU 같은 결합제의 존재 하에 카르복실산과 결합시켜 목적 화합물(42)를 수득한다.
상기 반응식 1-10 에 규정된 출발 화합물에서 또한 작용기는 필요한 경우, 보호된 형태로 및/또는 염-형성 그룹이 존재하고 염 형태에서도 반응이 가능한 경우에는 염의 형태로 존재할 수 있다. 목적에 따라서는, 하나의 화학식 I 의 화합물은 다른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 N-산화물로 전환할 수 있으며; 화학식 I 의 화합물은 염으로도 전환할 수 있고; 화학식 I 의 화합물의 염은 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환할 수 있으며 ; 및/또는 화학식 I 의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별적인 이성질체로 분리할 수 있다.
N-산화물은 화학식 I 의 화합물을 불활성 용매(예, CH2Cl2), 물 및 알콜(예, MeOH 또는 EtOH) 의 혼합물 중에서 약 -10 내지 35 ℃, 예를 들면, 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 과산화수소, 옥손 또는 과산 (예, mCPBA)과 반응시키는 공지의 방법으로 수득할 수 있다.
하나 이상의 다른 작용기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 존재하거나 화학식 I 의 화합물 또는 화학식 I 의 화합물 제조에서 보호될 필요가 있는 경우, 이는 반응에 참여하지 않으므로, 펩티드 화합물, 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린 뿐만 아니라, 핵산 유도체 및 당의 합성에 보통 사용되는 것과 같은 그룹이다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수도 있으며, 원치 않은 2 차 반응, 예를 들면, 아실화반응, 에테르화반응, 에스테르화반응, 산화반응, 가용매분해 및 유사 반응에 대한 관련 작용기를 보호해야 한다. 보호기는 손쉽게, 즉 목적하지 않는 2 차 반응 없이, 통상적으로 가용매분해, 환원반응, 광분해에 의해 또는 효소 활성에 의해, 예를 들면, 생리 조건과 유사한 조건 하에서 제거되고, 최종 생성물에는 존재하지 않는 것이 그 특성이다. 당해 기술분야의 숙련자라면 상기 및 하기 반응에 적합한 보호기를 인지하고 있거나 용이하게 설정할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 자체 및 이의 제거 반응은 예를 들면 다음과 같은 표준 참고 자료에 기술되어 있다[J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York (1973), in T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1981), in "The Peptides", Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981), in "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrates: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)].
추가의 공정 단계에서, 목적대로 수행된, 반응에 참여하지 않은 출발 화합물의 작용기는 보호되지 않은 형태로 존재하거나, 또는 예를 들면, "보호기" 하에 상기에서 언급된 하나 이상의 보호기로 보호될 수 있다. 이후, 보호기는 기재된 방법 중 하나에 따라 전부 또는 일부 제거한다.
염-형성 그룹을 갖는 화학식 I 의 화합물의 염은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 산 부가 염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 2 개의 산 분자를 갖는 염(예를 들면, 화학식 I 의 화합물의 디할로게나이 드)은 또한 화합물당 하나의 산 분자를 갖는 염(예를 들면, 모노할로게나이드)으로 전환될 수 있으며; 이는 가열에 의해 용융물로, 또는 예를 들면 고 진공 및 승온, 예로 130 내지 170 ℃ 의 온도 하에서 고체로서 가열에 의해 화학식 I 의 화합물의 분자당 하나의 산 분자가 방출되도록 함으로써 수행될 수 있다.
염은 보통, 예를 들면 적합한 염기성 제제, 예시하면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산 수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 통상적으로 탄산 칼륨 또는 수산화 나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
본원에 기재된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건 하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에서, 바람직하게는 사용 시약에 대해 불활성이거나 이를 용해시킬 수 있는 것과 같은 용매 또는 희석제의 부재 또는 보통 용매 또는 희석제의 존재 하에서, 예를 들면 반응 형태 및/또는 반응물에 따라서는 촉매, 축합제 또는 중성화제, 예를 들면 이온 교환제, 통상적으로 양이온 교환제(예, H+ 형태로)의 존재 또는 부재 하에서, 예를 들면 약 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 약 150 ℃ 의 범주 이내의 감온, 상온 또는 승온에서, 예시하면 약 -80 ℃ 내지 약 60 ℃, 실온, 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃ 또는 사용 용매의 비점에서, 대기압 하에 또는 폐쇄된 용기 내에서, 적합한 경우 가압 하에 및/또는 불활성 대기 중에서, 예를 들면, 아르곤 또는 질소 하에서 수행할 수 있다.
염은 모든 출발 화합물 및 중간물질에서 이들이 염-형성 그룹을 함유하는 경우 존재할 수 있다. 염은 또한 이러한 화합물의 반응 중에도 존재할 수 있으나, 단 이것에 의해 반응이 방해되지 않아야 한다.
특정 경우, 통상적으로 수소화 공정에 있어서는, 예를 들면 개별적인 이성질체의 용이한 회수를 가능하게 하는 입체 선택적 반응을 성취하는 것도 가능하다.
당해 반응에 적합한 것은 다음의 용매 중에서 선택할 수 있다: 예를 들면, 물, 에스테르, 통상적으로 저급 알킬-저급 알카노에이트(예, EtOAc), 에테르, 통상적으로 지방족 에테르(예, Et2O) 또는 고리형 에테르(예, THF), 액상 방향족 탄화수소, 통상적으로 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 통상적으로 MeOH, EtOH 또는 1-프로판올, IPOH, 니트릴, 통상적으로 CH3CN, 할로겐화 탄화수소, 통상적으로 CH2Cl2, 산 아미드, 통상적으로 DMF, 염기, 통상적으로 헤테로사이클릭 질소 염기(예, 피리딘), 카르복실산, 통상적으로 저급 알칸카르복실산(예, AcOH), 카르복실산 무수물, 통상적으로 저급 알칸산 무수물(예, 아세트산 무수물), 고리형, 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소, 통상적으로 사이클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물(예, 수용액). 이러한 용매 혼합물은 또한 공정, 예를 들면 크로마토그래피에서도 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 하나의 물질이 임의의 단계에서 일시적 물질로서 수득가능한 화합물로부터 출발하여, 생략된 단계를 수행하거나, 임의의 단계에서 공정을 중지하거나, 또는 반응 조건 하에서 출발 물질을 형성하거나, 또는 상기 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용하거나, 또는 본 발명에 따른 방법을 통해 수득가능한 화합물을 생성하여 이 화합물을 동일계 내에서 수행하는 방법의 형태에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 하나의 물질은 바람직한 것으로 전술한 바 있는 화합물을 유도해내는 출발 물질로부터 출발한다.
화학식 I 의 화합물은 이의 염을 포함하여, 또한 수화물의 형태로도 수득가능하며, 이들의 결정은 예를 들면, 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다(용매화물로서 존재).
신규 출발 물질 및/또는 중간체뿐만 아니라 이의 제조 방법이 또한 마찬가지로 본 발명의 주제이다. 바람직한 실시형태에서는, 이러한 출발 물질을 사용하고, 바람직한 화합물을 수득할 수 있도록 반응 조건을 선택한다.
본 발명의 출발 물질은 공지된 것이거나, 시판되는 것이거나, 또는 당해 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 이에 따라 합성할 수 있다.
출발 물질의 제조에 있어서, 반응에 참여하지 않는 기존의 작용기는 필요한 경우, 보호하여야 한다. 바람직한 보호기, 이의 도입 및 제거는 상기 및 후술되는 실시예에 기재되어 있다.
모든 잔류하는 출발 물질은 공지된 것이거나, 공지 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 구매가능한 것으로 ; 특히, 이들은 실시예에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있으며, 이에 따라 광학 이성질체의 형태뿐만 아니라, 라세미체 또는 이의 비-라세미체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 라세미체 혼합물을 통상적인 방법에 따라 분해함으로써, 예를 들면 광학 활성 산 또는 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염을 형성시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있으며, 이후 결정화에 이어서 광학 활성 염기를 이의 염으로부터 유리시킴으로써 부분입체이성질체의 혼합물을 분리한다. 광학 이성질체 분리를 위한 다른 방법으로는 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼을 사용하는 것이 있다. 또다른 이용가능한 방법은 본 발명의 화합물을 활성 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시켜 공유결합된 부분입체이성질체 분자를 합성하는 것이다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리한 다음, 가수분해하여 거울상이성질체상으로 순수한 화합물을 수득한다. 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 마찬가지로 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 수득할 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 있어, 이에 따라 라세미체 및 라세미체 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별적 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로 나타날 수 있다. 이들 화합물의 이러한 이성질체는 모두 본 발명 내에 명백히 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들면 하기 도시된 바와 같이, 다중 호변이성질체 형태로 표시될 수 있다:
Figure 112007083448402-PCT00033
.
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 명백히 포함한다.
화합물은 또한 시스- 또는 트란스- 또는 E- 또는 Z- 이중 결합 이성질체 형태로 나타날 수도 있다. 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태도 본 발명 내에 명백히 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태도 본 발명 내에 명백히 포함된다.
고리 성분의 치환기(예, 페닐, 티에닐 등)는 특정 원자에 부착될 수 있어, 이들이 특정 원자에 고정됨을 의미하거나, 또는 특정 원자에 부착되지 않도록 할 수 있어서, 이들이 H(수소) 이외의 원자에 의해 아직 치환되지 않은 가능한 어떠한 원자에도 부착됨을 의미한다.
본 발명의 화합물은 다른 고리계에 부착된 복소환계를 함유할 수도 있다. 이러한 복소환계는 고리계 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
대안적으로, 본원에 설명된 어떠한 화학식의 화합물도 본원에 설명된 방법에 따라 합성할 수 있다. 본원에 설명된 방법에 있어서, 단계들은 교대순으로 수행될 수 있고, 필요에 따라서는 추가적 보호/탈보호 단계에 의해 선행 또는 후행될 수 있다. 이들 방법은 추가로 불활성 용매, 추가 시약, 예를 들면 염기(예, LDA, DIEA, 피리딘, K2CO3 등), 촉매 및 상기한 것의 염 형태를 포함한 적합한 반응 조건을 사용함을 포함할 수 있다. 중간체는 정제과정의 동반 또는 동반 없이, 분리하거나 또는 동일계 내에서 수행될 수 있다. 정제 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있는 것으로, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피(액상 및 기체상 등), 추출, 증류, 분쇄, 역상 HPLC 등이 포함된다. 온도, 기간, 압력 및 분위기(불활성 기체, 주변환경) 같은 반응 조건은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 반응에 따라 적절히 조정될 수 있다.
당해 분야의 숙련자라면 인지할 수 있듯이, 상기한 합성 반응식이 본 출원에 기술되고 청구된 화합물을 합성할 수 있는 모든 수단의 포괄적인 목록을 포함하는 것을 의도하지는 않는다. 당해 기술분야의 숙련자라면 또다른 추가의 방법들을 알 수 있을 것이다. 또한, 상기한 다양한 합성 단계들은 교대 순서 또는 차례에 따라 수행되어 목적 화합물을 수득할 수 있다. 본원에 기재된 저해제 화합물을 합성하는데 유용한 합성적 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당해 기술분야에 공지되어 있는 것으로, 예를 들면 다음 문헌에 기재된 바를 포함한다[R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994) ; A. Katritzky and A. Pozharski, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd edition (2001) ; M. Bodanszky, A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984) ; J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley-VCH, (1997) ; and L. Paquette, editor, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995)].
본 발명의 화합물은 적당한 작용기를 부착함으로써 변형시켜 선택적인 생물학적 특성을 증진시킬 수 있다. 이러한 변형은 당해 기술분야에 공지되어 있는 것으로, 주어진 생물학적 구획(예, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증대시키고, 경구 이용가능성을 증대시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증대시키고, 물질대사를 변경시키고 분비율을 변화시키는 것이 포함된다.
이러한 상세한 설명은 당해 범주 내에 속하며, 본 발명의 일부를 형성하는 상기한 일반 합성 절차를 예시하기 위한 것이다. 이러한 상세한 설명은 단지 예시적인 목적으로 제시된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고, 모든 물질은 통상적인 공급자로부터 수득하였으며, 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다. DMF, THF, CH2Cl2 및 톨루엔과 같은 무수성 용매, 및 다른 용매들 중 EMD 는 Aldrich Chemical Company 로부터 수득하였다.
실시예 1
Figure 112007083448402-PCT00034
Figure 112007083448402-PCT00035
단계 1 : 1- 메틸 -2- 페닐 -5-(피리딘-4-일)-1,2- 디히드로피라졸 -3-온. 틸 이소니코티노일아세테이트(3.01 g, 16 mmol) 및 1-메틸-2-페닐히드라진(2.03 g, 17 mmol)을 물(50ml)에 현탁시키고 빙초산(1.35 ml, 23 mmol)을 첨가하였다. 환류 냉각기가 부착된 플라스크는 예열된 기름 중탕기에 두고 교반시켰다. 4 시간 경과 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(2 x 100 ml; 50ml), 10:1 DCM/MeOH(110 ml), 및 EtOAc 로 다시 한번 추출하였다. 결합되어 있는 유기상을 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후에 농축시켰다. 미정제(crude) 물질을 실리카 겔(DCM -> 20:1 -> 10:1 DCM/MeOH -> 10:1 -> 4:1 DCM/MeOH 에 용해시킨 2 N)에서 정제하였다. 산물의 분획을 모아 응축한 후 실리카 겔(DCM -> 20:1 DCM/MeOH -> 5:1 DCM/MeOH에 용해시킨 2 N)에서 재정제하였다. 산물의 분획을 수집, 농축하여 1-메틸-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1,2-디히드로피라졸-3-온(3.31 g, 순도 70%, 9.2 mmol, 59 %)을 수득하였다. MS(ESI pos.ion) m/z: 252(MH+). C15H13N3O 의 정확한 질량 계산치 : 251.
Figure 112007083448402-PCT00036
단계 2 : 1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카브알데히드 . 교반기가 부착된 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름알데히드를 첨가하였다. 플라스크를 얼음물 욕조에서 냉각시키고 포스포러스 옥시클로라이드(4.2 ml, 45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 데우고 질소 하에서 교반시켰다. 50 분 경과 후, DMF(18 ml)에 용해된 1-메틸-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1,2-디히드로피라졸-3-온(3.31 g, 13 mmol)용 액에 먼저 주사기, 그 후 파이펫을 통하여 상기 반응물을 옮겼다. 플라스크를 예열된 기름 중탕기에 두고 12 분간 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 5 N NaOH(40 ml)의 수용액에 붓고 얼음 물(~75 ml)로 희석시켰다. 얼음과 물을 더 첨가하였다. 수용액 층을 추출하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후 농축시켰다. DMF 로부터 클로로포름에 희석되고 물로 세척된 미정제 물질을 얻게 된다. 수용성 추출물은 클로로포름으로 추출시키고 혼합되어 있는 유기 추출물은 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후에 농축시켜 미정제 물질을 얻게 된다. MS(ESI pos. ion)m/z: 280(MH+). C16H13N3O2 의 정확한 질량 계산치: 279. 별도의 정제 없이 다음 단계로 넘어간다.
Figure 112007083448402-PCT00037
단계 3 : 1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-카르복시산. 미정제 1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1 H-피라졸-4-카르복시산을 t-BuOH(~ 70 ml)에 용해시킨 후 2-메틸-부텐(25 ml, 236 mmol)을 첨가하고 ~5 ml 물로 세척한 물(30 ml)에 용해된 무수산 나트륨(2.43 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 물(~70 ml)에 현탁한 인 칼륨 일염기(10.35 g, 76 mmol)를 추가로 첨가한 후 반응물을 실온에서 교반시켰다. 9시간 경과 후, 반응물을 물(400 ml)에 붓고 거의 모든 산물이 추출될 때까지 수상을 EtOAc, DCM 및 10:1 DCM/MeOH 로 추출하였다. 혼합되어 있는 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축시켜 1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(1.98 g, 6.7 mmol, 상기 2 단계를 통해 52 % 수득)을 수득하였다. MS(ESI pos.ion)m/z: 296(MH+). C16H13N3O3 의 정확한 질량 계산치 : 295.
Figure 112007083448402-PCT00038
단계 4 : N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민(628.9 mg, 2.001 mmol) 및 1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(520 mg, 1.76 mmol)(DMF에 용해된 산용액의 30 중량 % 중에서 1.679 g)을 DCM(20 ml)에 용해시키고 HATU(1.042 g, 2.740 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 질소 존재 하에 교반시킨 후 여과하였다. 여과된 고체상을 디클로로메탄으로 세척하고 여과액을 농축시킨 후 실리카 겔(DCM -> 50:1 -> 25:1 -> 10:1 DCM/MeOH) 상에서 정제하였다. 산물의 분획을 수집, 농축시키고 실리카 겔(30:1 -> 20:1 -> 10:1 DCM/MeOH) 상에서 정제하였다. 산물의 분획을 수집, 농축시키고 다시 한 번 실리카 겔(25:1 ->20:1 -> 10:1 DCM/MeOH) 상에서 정제하였다. 순수 산물의 분획을 수집, 농축하면 다음을 얻게 된다. N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(225.9 mg, 0.382 mmol, 수득율 22 %). MS(ESI pos.ion)m/z: 592(MH+). C33H26FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 591. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.96(s, 1H), 8.88(d, J=4.0 Hz, 2H), 8.48(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.83(d, J=12 Hz, 1H), 7.65-7.47(m, 8H), 7.41(s, 1H), 7.30(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.16(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.40(d, J=5.2 Hz, 1H), 4.05(s, 6H), 3.20(s, 3H).
실시예 2
Figure 112007083448402-PCT00039
Figure 112007083448402-PCT00040
단계 1 : 메틸 1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복시레이트 . 2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(7.55 g, 33 mmol)을 디클로르메탄(145 ml)에 용해시키고 10 분 후, 주사기를 이용해 염화 옥살산(4.1 ml, 46 mmol)을 첨가하면 거품이 왕성하게 일어난다. 30 분 간 실온에서 교반시킨 후, 반응물을 MeOH(100 ml)에 조심스럽게 퀀칭시켰다. 심한 가스방출이 일어나므로 처음에는 메탄올을 천천히 첨가한다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 농축하면 디클로르메탄(125 ml)과 포화 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate)(125 ml)으로 구획이 나뉜다. 디클로르메탄과 포화 중탄산 나트륨을 추가로 첨가하면 이상성 층, 동종의 용액으로 각기 분리되어 진다. 수상은 디클로르메탄(3 X 100 ml)으로 추출하고 유기상은 황산 나트륨으로 여과, 농축시키면 다음을 얻게 된다. 메틸 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(7.82 g, HPLC 로 순도 79 %, 수득율 77 %). MS(ESI pos.ion)m/z: 247(MH+). C13H14N2O3 의 정확한 질량 계산치 : 246.
Figure 112007083448402-PCT00041
단계 2 : 메틸 5-( 브로모메틸 )-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-카르복시레이트. 메틸 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(7.82 g, 31.8 mmol)을 CHCl3(150 ml)에 용해시키고 n-브로모숙시미드(6.91 g, 38.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키고 1.5 시간 경과 후, NBS(6.23 g, 35.2 mmol)을 첨가하였다. 다시 한 시간 교반시킨 후 반응물을 여과시키고 고형물을 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 디클로로포름을 처리, 재농축 시킨다. 여과액을 다시 한 번 농축시키고 실리카 겔(~3 인치, 디클로르메탄/MeOH)을 이용해 여과시켰다. 산물의 분획을 다시 수집, 농축, 실리카 겔(디클로르메탄 /MeOH) 상에서 정제하면 메틸 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(4.11 g, 순도 82 %, 10.4 mmol, 수득율 33 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion)m/z: 325, 327(MH+). C13H13 Br79 .0N2O3 의 정확한 질량 계산치 : 324. C13H13Br81 .0N2O3의 정확한 질량 계산치 : 326.
Figure 112007083448402-PCT00042
단계 3 : 메틸 1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H-피라 졸 -4- 카르복시레이트 . 메틸 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(1.266 g, 3.9 mmol)을 디클로르메탄(30 ml)에 용해시키고 피롤리딘(0.40 ml, 4.8 mmol)을 주사기를 이용하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 존재 하에 교반시켰다. 약 20 분 경과 후, 피롤리딘(0.090 ml, 1.1 mmol)을 추가로 첨가하고 3.5 시간 동안 계속해서 교반시켰다. 반응물을 농축시키고 실리카 겔(디클로르메탄, MeOH, MeOH에 용해된 2N 암모니아) 상에서 정제시키면 다음을 얻게 된다. 메틸 1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시 레이트(1.182 g, HPLC 로 순도 70 %, 2.62 mmol, 수득율 67 %). MS(ESI pos.ion)m/z: 316(MH+). C17H21N3O3 의 정확한 질량 계산치: 315.
Figure 112007083448402-PCT00043
단계 4 : 1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-카르복시산. 메틸 1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(1.182 g, 3.7 mmol)을 MeOH(17 ml)에 용해시키고 수산화 나트륨(4.2 ml, 1.0 M, 4.2 mmol) 및 고형 수산화 나트륨(282 mg, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 1 시간, 90 ℃ 에서 다시 교반시켰다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 10 % HCl 수용액을 처리하여 pH 를 2 까지 떨어뜨린다. 반응물을 농축시키고, 1 : 1 디클로르메탄/MeOH 를 처리한 후 여과시킨다. 여과액을 농축시키면 다음을 얻게 된다. 메틸 1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(1.342 g, HPLC 로 순도 77 %, 3.43 mmol, 수득율 93 %). MS(ESI pos.ion)m/z: 302(MH+). C16H19N3O3 의 정확한 질량 계산치: 301.
Figure 112007083448402-PCT00044
단계 5 : N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피 롤리딘 -1- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 . 5-(7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-아민(549 mg, 2.05 mmol)과 1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(696 mg, 2.31 mmol)을 디클로르메탄(10 ml)으로 현탁하고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.70 ml, 4.0 mmol), DMF(0.5 ml)과 추가의 디클로르메탄(5 ml)을 첨가하였다. 마지막으로, HATU(1.004 g, 2.641 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 존재 하에 교반시켰다. 2.5 주간 교반시킨 후, 반응물을 여과하고 고형물을 DCM 과 MeOH 로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 실리카 겔(~3 인치, 디클로르메탄, MeOH, MeOH에 용해된 2 N 암모니아) 상에서 정제하면 다음을 얻게 된다. N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-2-카르복스아미드(90.6 mg, 0.165 mmol, 8 %). MS(ESI pos.ion) m/z : 551(MH+). C31H30N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 550. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.44(s, 1H), 8.61(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.30- 8.21(m, 2H), 7.62-7.37(m, 7H), 7.24(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.43(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.73(s, 4H), 1.84(s, 4H).
실시예 3
Figure 112007083448402-PCT00045
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-(( 에틸(메틸)아미노 ) 메틸 )-1-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 586(MH+). C32H32FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 585. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 11.08(s, 1H), 8.49(d, J=5.26 Hz, 1H), 7.93(d, =12.42 Hz, 1H) ; 7.68-7.25(m, 8H), 7.18(t, J=17.25 Hz, 1H), 6.43(d, J=6.14 Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.62(q, J=7.16 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 1.14(t, =7.09 Hz, 3H).
실시예 4
Figure 112007083448402-PCT00046
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-((디메틸아미노) 메틸 )-1-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 572(MH+). C31H30FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 571.6. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 11.06(1H, s), 8.49(1H, d, J=5.3 Hz), 7.93(1H, d, J=12.4 Hz), 7.66-7.28(8H, m), 7.18(1H, t, J=8.8 Hz), 6.44(2H, d, J=5.5 Hz), 4.16(2H, s), 4.11-3.99(6H, m), 3.56(3H, s), 2.41(6H, s).
실시예 5
Figure 112007083448402-PCT00047
5-(아 미노메 틸)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소- 2-페닐-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 514(MH+). C28H24FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 513. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 10.93(s, 1H), 8.61(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=13.0 H, 1H), 7.62-7.48(m, 3H), 7.44(s, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.16(m, 3H), 6.43(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.51(s, 3H), 2.0(br s, 3H).
실시예 6
Figure 112007083448402-PCT00048
3 차-부틸(4-((3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 카르바모일 )-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -5-일) 메틸카르바메이트 : MS(ESI pos.ion) m/z : 614(MH+). C33H32FN5O6 의 정확한 질량 계산치 : 613.
실시예 7
Figure 112007083448402-PCT00049
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-( 피롤리딘 -1-일 메 틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 551(MH+). C31H30N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 550. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 11.44(s, 1H), 8.61(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.28-8.22(m, 2H), 7.56(t, J=7.0 Hz, 2H), 7.53-7.45(m, 2H), 7.41(dt, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 3H), 7.26-7.21(m, 1H), 6.43(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.78-2.69(m, 4H), 1.89-1.81(m, 4H).
실시예 8
Figure 112007083448402-PCT00050
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-( 피롤리 딘-1- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 568(MH+). C32H30FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 567. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 11.06(s, 1H), 8.60(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=12.0 Hz, 1H), 7.59(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.51(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40(t, J=9.0 Hz, 3H), 7.33-7.21(m, 2H), 7.17(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.41(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.58(s, 3H), 2.75-2.70(m, 4H), 1.86-1.81(m, 4H).
실시예 9
Figure 112007083448402-PCT00051
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-((테트라히드로푸란-2-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 569(MH+). C32H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 568. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 10.94(s, 1H), 8.76(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.07(d, J=12.0 Hz, 1H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.64 7.59(m, 3H), 7.48(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41-7.31(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.80(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.87(dd, J=15.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.75-3.64(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.84(quintet, J=6.0 Hz, 2H), 1.56-1.47(m, 1H).
실시예 10
Figure 112007083448402-PCT00052
5-((에 틸(메틸)아 미노) 메틸 )-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 556(MH+). C31H30FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 555. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.06(s, 1H), 8.59(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92(d, J=12.0 Hz, 1H), 7.59(t, J=7.0 Hz, 2H), 7.53-7.48(m, 1H), 7.43-7.36(m, 3H), 7.31(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.17(t, J=9.0 Hz, 1H), 6.41(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.22(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.58(s, 3H), 2.63(quartet, J=7.0 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.15(t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 11
Figure 112007083448402-PCT00053
2-벤질-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 559(MH+). C32H26N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 558.
실시예 12
Figure 112007083448402-PCT00054
2-벤질-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 576(MH+). C33H26FN5O4 의 정확한 질량 계산치: 575.
실시예 13
Figure 112007083448402-PCT00055
(S)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2-(1- 페닐에틸 )-5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 573(MH+). C33H28N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 572. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.52(s, 1H), 8.98(d, J=6.0 Hz, 2H), 8.84(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.41(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.37(d, J=3.0 Hz, 1H), 8.31(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.78(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60(dd, J=9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.38(m, 6H), 6.76(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.17(quartet, J=8.0 Hz, 1H), 4.08(s, 3H), 3.13(s, 3H), 2.02(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 14
Figure 112007083448402-PCT00056
(S)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-2-(1- 페닐에 틸)-5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 590(MH+). C34H28FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 589.
실시예 15
Figure 112007083448402-PCT00057
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 545(MH+). C31H24N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 544.
실시예 16
Figure 112007083448402-PCT00058
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 562(MH+). C32H24FN6O4 의 정확한 질량 계산치 : 561.
실시예 17
Figure 112007083448402-PCT00059
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 575(MH+). C32H26N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 574.
실시예 18
Figure 112007083448402-PCT00060
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 510(MH+). C29H27N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 509. 1HNMR(300 MHz, CDCl3): 0.81(t, 3H), 1.54(m, 2H), 2.82(s, 3H), 3.75(m, 2H), 4.0(s, 3H), 6.45(d, 1H), 7.31(d, 2H), 7.41-7.52(m, 6H), 8.30(d, 2H), 8.40(d, 1H), 8.60(d, 1H).
실시예 19
Figure 112007083448402-PCT00061
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 545(MH+). C31H24N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 544. 1HNMR(300 MHz, CDCl3): 3.42(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.37-4.49(m, 1H), 5.22(s, 1H), 6.34(d, J=5.26 Hz, 1H), 7.15(dd, J=9.21, 2.48 Hz, 1H), 7.20(s, 2H), 7.28-7.50(m, 7H), 8.15(d, J=6.14 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.29(d, J=9.06 Hz, 1H), 8.52(d, J=5.26, 1H), 11.55(s, 1H).
실시예 20
Figure 112007083448402-PCT00062
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 562(MH+). C32H24FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 561. 1HNMR(300 MHz, CDCl3) : 2.80(s, 1H) : 3.34(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.39(d, J=5.12 Hz, 1H), 7.11-7.32(m, 4H), 7.40-7.64(m, 6H), 7.79-8.01(m, 3H), 8.25(d, J=9.21 Hz, 1H), 8.57(d, J=5.26 Hz, 1H), 8.80(d, J=4.53 Hz, 1H), 11.12(s, 1H).
실시예 21
Figure 112007083448402-PCT00063
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(피리딘-2-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 545(MH+). C31H24N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 544. 1HNMR(300 MHz, CDCl3) : 3.24(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.32(d, J=5.26 Hz, 1H), 7.13(dd, J=9.13, 2.41 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.31-7.53(m, 7H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.10-8.23(m, 3H), 8.50(d, J=5.26 Hz, 1H), 8.72(d, J=4.82 Hz, 1H), 11.39(s, 1H).
실시예 22
Figure 112007083448402-PCT00064
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-( 테트라 히드로-2H-피란-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 569(MH+). C32H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 568. 1HNMR(300 MHz, CDCl3): 1.83(d, J=10.96 Hz, 2H), 2.33(qd, J=12.57, 4.38 Hz, 2H), 3.49(s, 3H), 3.63(t, J=11.03 Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 4.15(dd, J=11.40, 3.80 Hz, 2H), 4.47-4.60(m, 1H), 5.29(s, 1H), 6.40(dd, J=5.19, 0.80 Hz, 1H), 7.14-7.42(m, 4H), 7.46-7.60(m, 3H), 7.92(dd, J=12.50, 2.27 Hz, 1H), 8.27(d, J=9.21 Hz, 1H), 8.59(d, J=5.26 Hz, 1H), 11.25(s, 1H).
실시예 23
Figure 112007083448402-PCT00065
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-( 테트라히드 로-2H-피란-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 552(MH+). C31H29N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 551. 1HNMR(300 MHz, CDCl3): 1.76(d, J=10.67 Hz, 2H), 2.19-2.35(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.07(dd, J=11.55, 3.80 Hz, 2H), 4.37-4.49(m, 1H), 5.22(s, 1H), 6.34(d, J=5.26 Hz, 1H), 7.15(dd, J=9.21, 2.48 Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 5H), 8.15(d, J=6.14 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.29(d, J=9.06 Hz, 1H), 8.52(d, J=5.26 Hz, 1H), 11.55(s, 1H).
실시예 24
Figure 112007083448402-PCT00066
1-메틸-N-(5-((7- 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-5-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 565(MH+). C30H24N6O4S 의 정확한 질량 계산치 : 564. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.51(s, 1H), 8.62(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.32-8.36(m, 2H), 8.29(d, J=9.09 Hz, 1H), 8.22(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.77(dd, J=9.16, 2.84 Hz, 1H), 7.61-7.68(m, 2H), 7.53-7.60(m, 3H), 7.42(d, J=2.40 Hz, 1H), 7.30(dd, J=9.09, 2.40 Hz, 1H), 6.53(d, J=5.18 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.28-3.33(m, 3H), 2.78(s, 3H).
실시예 25
Figure 112007083448402-PCT00067
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-1- 메틸 -5-(5- 메틸 -3- 이 소옥사졸일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 579(MH+). C31H26N6O6 의 정확한 질량 계산치 : 578.
실시예 26
Figure 112007083448402-PCT00068
1-메틸-5-(5- 메틸 -3- 이소옥사졸일 )-N-(5-((7- 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 549(MH+). C30H24N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 548.
실시예 27
Figure 112007083448402-PCT00069
N-(3-플루오로-4-((7- 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -5-(5- 메틸 -3- 이소옥 사졸일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 566(MH+). C31H24FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 565.
실시예 28
Figure 112007083448402-PCT00070
1-메틸-N-(5-((7- 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-3-옥소-2- 페닐 -5-(2- 피 라진일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 546(MH+). C30H23N7O4 의 정확한 질량 계산치 : 545.
실시예 29
Figure 112007083448402-PCT00071
N-(3-플루오로-4-((7- 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(2-피 라진 일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 563.2(MH+). C31H23FN6O4 의 정확한 질량 계산치 : 562.
실시예 30
Figure 112007083448402-PCT00072
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -5-(2-피라진일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 576(MH+). C31H25N7O5 의 정확한 질량 계산치 : 575. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.28(s, 1H), 9.11(d, J=1.14 Hz, 1H), 8.87-8.90(m, 1H), 8.85(d, J=2.53 Hz, 1H), 8.48(d, J=5.31 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.91 Hz, 1H), 8.22(s, J=9.09 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.97, 2.91 Hz, 1H), 7.64-7.69(m, 2H), 7.57-7.63(m, 3H), 7.52(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.52(d, J=5.31 Hz, 1H), 3.94(d, J=5.31 Hz, 6H), 3.30(s, 3H).
실시예 31
Figure 112007083448402-PCT00073
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-1- 메틸 -5-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 595(MH+). C31H26N6O5S 의 정확한 질량 계산치 : 594.
실시예 32
Figure 112007083448402-PCT00074
N-(3-플루오로-4-((7- 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 582(MH+). C31H24FN5O4S 의 정확한 질량 계산치 : 581.
실시예 33
Figure 112007083448402-PCT00075
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-N,1,5- 트리메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C30H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 543. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 8.28(1H, d, 5.3 Hz), 7.56(1H, s), 7.33-7.53(4H, m), 7.24-7.10(5H, m), 6.26(1H, d,=5.4 Hz), 4.06(6H, s), 3.52(3H, s), 3.22(3H, s), 2.54(3H, s).
실시예 34
Figure 112007083448402-PCT00076
2-(3-클 로로 페닐)-N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 563(MH+). C29H24ClFN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 562.
실시예 35
Figure 112007083448402-PCT00077
2-(3-클 로로 페닐)-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 546(MH+). C28H24ClN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 545.
실시예 36
Figure 112007083448402-PCT00078
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C30H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 542. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.00(s, 1H), 8.48(d, J=5.31 Hz, 1H), 7.98(dd, J=13.20, 2.21 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.29-7.45(m, 7H), 6.47(d, J=5.43 Hz, 1H), 3.95(s, 6H), 3.35(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.40(s, 3H).
실시예 37
Figure 112007083448402-PCT00079
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1,5-디 메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 547(MH+). C29H24F2N4O5 의 정확한 질량 계산치 : 546. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.94(s, 1H), 8.48(d, J=5.18 Hz, 1H), 7.98(dd, J=13.07, 2.34 Hz, 1H), 7.32-7.55(m, 8H), 6.47(d, J=5.05 Hz, 1H), 3.95(s, 6H), 3.37(s, 3H), 2.70(s, 3H).
실시예 38
Figure 112007083448402-PCT00080
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 526(MH+). C29H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 525.
실시예 39
Figure 112007083448402-PCT00081
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 530(MH+). C28H24FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 529.
실시예 40
Figure 112007083448402-PCT00082
2-(3-클 로로 페닐)-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 516(MH+). C27H22ClN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 515. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.15(s, 1H), 8.62(d, J=5.30 Hz, 1H), 8.32-8.39(m, 2H), 8.22(d, J=9.22 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.97, 3.03 Hz, 1H), 7.57-7.66(m, 3H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.30(dd, J=9.16, 2.59 Hz, 1H), 6.54(d, J=5.18 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.40(s, 3H), 2.73(s, 3H).
실시예 41
Figure 112007083448402-PCT00083
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3- 디 히드로-1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 496(MH+). C28H25N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 495. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.29(s, 1H), 8.62(d, J=4.93 Hz, 1H), 8.30-8.40(m, 2H), 8.22(d, J=9.22 Hz, 1H), 7.80(d, J=9.60 Hz, 1H), 7.26-7.46(m, 6H), 6.53(d, J=4.93 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.40(s, 3H).
실시예 42
Figure 112007083448402-PCT00084
2-(2-클 로로 페닐)-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 546(MH+). C28H24ClN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 545.
실시예 43
Figure 112007083448402-PCT00085
2-(2-클 로로 페닐)-N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 563(MH+). C29H24ClFN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 562.
실시예 44
Figure 112007083448402-PCT00086
2-(2-클 로로 페닐)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 533(MH+). C28H22ClFN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 532. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.88(s, 1H), 8.61(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.23(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.99(dd, J=13.07, 1.71 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.71Hz, 1H), 7.55-7.72(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 7.26-7.38(m, 2H), 6.48(d, J=5.18 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.34(s, 3H), 2.71(s, 3H).
실시예 45
Figure 112007083448402-PCT00087
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1,5,-디메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 517(MH+). C28H22F2N4O4 의 정확한 질량 계산치 : 516. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.95(s, 1H), 8.61(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.23(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.99(dd, J=12.88, 1.89 Hz, 1H), 7.27-7.57(m, 8H), 6.48(d, J=5.18 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.36(s, 3H), 2.70(s, 3H).
실시예 46
Figure 112007083448402-PCT00088
2-(3-클 로로 페닐)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 533(MH+). C28H22ClFN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 532. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.85(s, 1H), 8.62(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.24(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.99(dd, J=13.01, 2.40 Hz, 1H), 7.57-7.66(m, 3H), 7.29-7.47(m, 5H), 6.49(d, J=5.05 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.72(s, 3H).
실시예 47
Figure 112007083448402-PCT00089
N-(6-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-3-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3-디히드로-1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 512(MH+). C28H25N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 511. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.86(s, 1H), 8.56(d, J=5.05 Hz, 1H), 8.50(d, J=2.65 Hz, 1H), 8.27(dd, J=2.9, 5.81 Hz, 1H), 7.7-7.38(3m, 7H), 7.31(d, J=8.72 Hz, 1H), 6.84(d, J=5.18 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.71(s, 3H).
실시예 48
Figure 112007083448402-PCT00090
N-(2-클로로-4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )- 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 - 2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 545(MH+). C29H25ClN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 544. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.12(s, 1H), 8.70(d, J=8.79 Hz, 1H), 8.50(d, J=5.37 Hz, 1H), 7.43-7.63(m, 5H), 7.38(d, J=7.32 Hz, 2H), 7.11(dd, J=9.28, 1.95 Hz, 1H), 6.55(d, J=3.91, 1H), 4.07(s, 3H) 4.04(s, 3H), 3.48(s, 1H), 3.37(s, 3H), 2.81(s, 3H).
실시예 49
Figure 112007083448402-PCT00091
2-벤질-N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C30H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 542. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 10.98(s, 1H), 8.50(d, J=5.37 Hz, 1H), 7.97(d, J=12.70 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.42-7.29(m, 4H), 7.24-7.15(m, 3H), 6.49(s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.07(s, 6H), 3.40(s, 3H), 2.67(s, 3H).
실시예 50
Figure 112007083448402-PCT00092
2-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 526(MH+). C29H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 525. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.43(s, 1H), 8.51(d, J=5.37 Hz, 1H), 8.40(d, J=8.79 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 7.67-7.12(m, 8H), 6.53-6.44(m, 1H), 5.18(s, 2H) 4.07(s, 3H), 3.40(s, 6H), 2.66(s, 3H).
실시예 51
Figure 112007083448402-PCT00093
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 - 1H-피라졸-2- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00094
단계 1: 에틸 1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복시레이트 . 디클로로메탄(10 mL)에 용해된 에틸 3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(1000 mg, 5.0 mmol) 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(1200 mg, 7.3 mmol)을 첨가하였다. 붉은 용액을 실온에서 교반시켰다. 14 시간 경과 후, 혼합물은 디클로로메탄과 NaHC03(sat)으로 나뉘게 된다. 수성층은 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 혼합되어 있는 유기층은 Na2SO4 로 건조시키고 농축하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 산물을 EtOAc-헥산-CHCl3 으로 분쇄하면 결정 형태의 순수 산물(260 mg, 21 %)을 얻게 된다. C12H12N2O3 의 정확한 질량 계산치: 232.08 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 233(MH+). 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.36(t, J=7.04 Hz, 3H), 3.39(s, 3H), 4.32(q, J=7.17 Hz, 2H), 7.32(d, J=7.43 Hz, 2H), 7.42(t, J=7.34, 1H), 7.50(t, J=7.73 Hz, 2H), 7.99(s, 1H).
Figure 112007083448402-PCT00095
단계 2: N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3-디히드로-1H- 피라졸 -2- 카르복스아미드 . MeOH 에 용해된 에틸 1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(260 mg, 1056 ㎛mol) 용액에 물(3 mL)에 용해된 NaOH(1000 ㎕, 5000 ㎛ol)을 처리하였다. 혼합물을 30 분간 60 ℃ 에서 가열시키고 다시 실온까지 냉각하였다. 그 후, 혼합물을 HCl(5 N, 1.1 mL) 수용액으로 중화시키고 농축하여 건조 상태로 만들었다. 나머지 카르복시산은 5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-아민 (282 mg, 1054 umol), Et3N(500 ㎕, 3587 ㎛ol), 및 DMF(4 mL)-디클로로메탄(5 mL)에 용해된 HATU(401 mg, 1054 ㎛ol)과 혼합시키고 2 시간 동안 60 ℃ 에서 교반시켰다. 반응물이 실온으로 냉각되었을 때 혼합물을 10 % MeOH(30 mL)이 포함된 EtOH 로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조, 농축하고 실리카 겔(1-10 % 2 N NH3-CHCl3에 용해된 MeOH) 상에서 통과시켰다. 산물을 준비된 HPLC 에서 다시 정제하면 백색의 분말 (100 mg, 20 %)을 얻게 된다. C26H21N5O4 의 정확한 질량 계산치: 467.16; MS(ESI pos.ion) m/z: 468(MH+). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 3.49(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.55(d, J 5.1, 1H) 7.30(dd, J 2.0, 9.0, 1H) 7.42(s, 1H) 7.59(s, 17H) 7.50-7.60(m, 5H), 7.84(dd, J 2.8, 9.2, 1H), 8.22(d, J 9.2, 1H), 8.34-8.38(m, 2H) 8.62(d, J 5.3. 1H), 8.69(s,1H), 10.86(s, 1H).
실시예 52
Figure 112007083448402-PCT00096
Figure 112007083448402-PCT00097
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플로오로페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로 필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00098
단계 1: 벤질 5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복시레이트 . 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-올(10.0 g, 57 mmol) 현탁액과 건조한(dry) 1,4-디옥산(100 mL)에 용해된 수산화 칼슘(8.5 g, 115 mmol)을 20 분간 50 ℃ 로 가열하였다. 현탁액을 10 ℃ 까지 냉각시키고 디옥산(10 mL)에 용해된 벤질 클로로포르메이트를 첨가하였다. 결과물을 3 시간 동안 90 ℃에서 가열하고 다시 25 ℃ 까지 냉각시킨 후, 냉각된(0 ℃) 1 M HCl(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 25 ℃ 에서 교반시켰다. 여과하여 얻어진 고형물을 차가운 EtOH(2 x 25 mL)와 에테르(50 mL)로 세척하고 80 ℃(모래중탕)로 건조시키고 4 시간 정도 공기에 노출하면 회백색을 띤 표제의 고형물을 얻게 된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 309(MH+). C18H16N2O3 의 정확한 질량 계산치:308.
Figure 112007083448402-PCT00099
단계 2: 벤질 1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-피라졸-4- 카르복시레이트 . 10 ℃, 질소 존재하에서 교반시킨 클로로벤젠(30 mL)에 용해된 벤질 5-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복시레이트(3380 mg, 11 mmol)에 트리메틸알루미늄(16 mL, 33 mmol, 톨루엔에 용해된 2 M)을 첨가하였다. 내부 온도가 27 ℃ 에 도달하였다. 25 ℃ 가 되었을 때 1,2-에폭시-2-메틸프로판(1000 mg, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃, 3 시간 동안 교반시킨 후 THF(500 mL)로 희석하였다. 결과물을 10 ℃로 냉각시키고 데커히드릿(decahydrate) 황화나트륨(2 g)을 첨가하였다. 1 시간 후, 2 g 의 데커히드릿(decahydrate) 황화나트륨을 추가로 첨가하였다. 2 시간 후, 겔이 셀라이트의 바닥면을 통과해 여과되면 EtOAc(3 x 100 mL)로 세척하였다. 세척된 여과물을 1 M HCl(50 mL)과 소금물로 다시 한번 세척하였다. 유기층은 MgSO4 로 건조하고 농축시켰다. 나머지는 120 g 의 실리카 크로마토그래피(30 > 90 % EtOAc/hex)상에서 정제하였다. 표제에 나타난 비결정의 고형물을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 381(MH+). C22H24N2O4 의 정확한 질량 계산치: 380.
Figure 112007083448402-PCT00100
단계 3: 1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-카르복시산. MeOH에 용해된 벤질 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(300 mg, 789 ㎛ol)의 교반시킨 용액을 10 분간 아르곤을 이용해 깨끗이 하였다. 이 용액에 Pd/C(40 mg)을 첨가하고 그 혼합물을 수소 풍선 꼴 플라스크에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응은 LCMS 를 통해 관찰되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 바닥면을 통과시켜 여과하고 환산 압력에서 농축하면 회백색의 고형물인 표제의 화합물을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 291(MH+). C15H18N2O4 의 정확한 질량 계산치: 290.
Figure 112007083448402-PCT00101
단계 4 : N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . DMF 에 용해된 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(104 mg, 358 ㎛ol)과 디이소프로필에틸아민(62 ㎕, 358 ㎛ol)의 교반 용액에 HATU(136 mg, 358 ㎛ol)을 첨가하고 37 ℃, 15 분간 질소 존재 하에서 교반시켰다. 여기에 3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)벤젠아민(98 mg, 344 ㎛ol)을 첨가하고 37 ℃ 에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고 1 M NaOH(20 mL)로 세척한 후 디틀로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출했다. 혼합된 유기층을 소금물로 세척하고 MgSO4 로 건조시켰다. 나머지 DMF 는 저압에서 공비혼합물과 톨루엔(4 x 5 mL)으로 제거하였다. 나머지 혼합물을 12 g 실리카(MeOH/DCM 에 용해된 2 M NH3 6 % 의 10 >30 %) 상에서 정제하였다. 마지막 물질을 50 % ACN/물로 냉동 건조시키면 솜털같은 고형물인 표제의 화합물(155 mg, 수득율 74 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 587(MH+). C32H31FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 587. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.88(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.3 Hz), 7.92(1H, dd, J=12.5, 2.0 Hz), 7.59(1H, s), 7.54(2H, t, J=7.7 Hz), 7.40-7.49(2H, m), 7.30(3H, d, J=7.8 Hz), 7.17(1H, t, J=8.7 Hz), 6.45(1H, d, J=5.3 Hz), 4.06(3H, s), 4.05(3H, s), 3.88(2H, s), 2.89(3H, s), 2.01(1H, S), 1.15(6H, s). 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.88(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.3 Hz), 7.92(1H, dd, J=12.5, 2.0 Hz), 7.59(1H, s), 7.54(2H, t, J=7.7 Hz), 7.40-7.49(2H, m), 7.30(3H, d, J=7.8 Hz), 7.17(1H, t, J=8.7 Hz), 6.45(1H, d, J=5.3 Hz), 4.06(3H, s), 4.05(3H, s), 3.88(2H, s), 2.89(3H, s), 2.01(1H, S), 1.15(6H, s).
실시예 53
Figure 112007083448402-PCT00102
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-1-(2- 옥소부틸 )-2-페닐-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 555(MH+). C31H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 554. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.86(1H, s), 8.60(1H, d, J=5.3 Hz), 8.28(1H, d, J=9.2 Hz), 7.65-8.00(2H, m), 7.41-7.58(4H, m), 7.28-7.35(3H, m), 7.23(1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz) 7.17(1H, t, J=8.7 Hz), 6.44(1H, d, J=5.3 Hz), 4.51(2H, s), 3.97(3H, s), 2.68(3H, s), 2.26(2H, q. J=7.2 Hz), 1.01(3H, t, J=7.2 Hz).
실시예 54
Figure 112007083448402-PCT00103
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -1-(3- 메틸 -2- 옥소부틸 )-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 569(MH+). C32H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 568. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.88(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.3 Hz), 8.21-8.30(2H, m), 7.97-8.03(1H, m), 7.87-7.95(2H, m), 7.71(1H, t, J=7.4 Hz), 7.44-7.57(3H, m), 7.41(1H, d, J=2.2 Hz), 7.26-7.34(3H, m), 7.23(1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.17(1H, t, J=8.7 Hz), 6.42(1H, d, J=5.3 Hz), 4.58(2H, s), 3.97(3H, s), 2.67(3H, s), 2.38-2.52(1H, m), 2.26(3H, s), 0.96(6H, d, J=6.8 Hz).
실시예 55
Figure 112007083448402-PCT00104
(R)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2- 히드록시부틸 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 557(MH+). C31H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 556. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.90(1H, s), 8.50(1H, d, J=5.3 Hz), 8.30(1H, d, J=9.2 Hz), 7.95(1H, dd, J=12.5, 2.0 Hz), 7.39-7.53(3H, m), 7.36(1H, d, J=2.2 Hz), 7.11-7.31(6H, m), 6.42(3H, d, J=5.3 Hz), 3.95(3H, s), 3.79-3.90(1H, m), 3.70(1H, dd, J=1.6 Hz), 3.56-3.66(1H, m), 2.85(3H, s), 1.60-1.82(1H, m), 1.27-1.43(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.3 Hz).
실시예 56
Figure 112007083448402-PCT00105
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-((2R,3R)-3- 히드록시부탄 -2-일)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 557(MH+). C31H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 556. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.94(1H, s), 8.54(1H, d, J=5.1 Hz), 8.27(1H, d, J=9.0 Hz), 7.90(1H, dd, J=12.3, 2.0 Hz), 7.43-7.57(3H, m), 7.37-7.40(1H, m), 7.31(2H, d, J=7.6 Hz), 7.25-7.28(1H, m), 7.23(1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 7.16(1H, t, J=8.7 Hz), 6.40(1H, d, J=5.1 Hz), 3.77-4.05(6H, m), 2.89(3H, s), 1.63-1.91(2H, m), 1.50(3H, d, J=7.0 Hz), 1.11(3H, d, J=6.3 Hz).
실시예 57
Figure 112007083448402-PCT00106
1-((2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일)-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 540(MH+). C30H29N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 539. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 11.30(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.3 Hz), 8.36(1H, d, J=9.0 Hz), 8.21-8.26(2H, m), 7.43-7.56(4H, m), 7.41(1H, d, J=2.5 Hz), 7.30-7.35(2H, m), 7.23(1H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 6.42(1H, d, J=5.3 Hz), 3.97-4.05(1H, m), 3.97(3H, s), 3.84-3.93(1H, m), 3.49(1H, s), 2.90(3H, s), 1.50(3H, d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6.3 Hz).
실시예 58
Figure 112007083448402-PCT00107
(S)-1-(2-히드록시-3- 메틸부틸 )-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메 틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 554(MH+). C31H31N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 553. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.29(1H, s), 8.63(1H, d, J=5.1 Hz), 8.37(1H, d, J=9.0 Hz), 8.32(1H, d, J=2.9 Hz), 8.22(1H, d, J=9.2 Hz), 7.80(1H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.60(2H, t, J=7.5 Hz), 7.51(1H, t, J=7.3 Hz), 7.40-7.47(3H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 6.54(1H, d, J=5.3 Hz), 5.10(1H, d, J=5.9 Hz), 3.87-3.98(4H, m), 3.71(1H, d), 3.10-3.21(1H, m), 2.76(3H, s), 1.33-1.46(1H, m), 0.64(3H, d, J=6.8 Hz), 0.58(3H, d, J=6.8 Hz).
실시예 59
Figure 112007083448402-PCT00108
(R)-1-(2-히드록시-3- 메틸부틸 )-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메 틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 554(MH+). C31H31N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 553. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.30(1H, s), 8.63(1H, d, J=5.1 Hz), 8.37(1H, d, J=9.0 Hz), 8.33(1H, d, J=2.7 Hz), 8.22(1H, d, J=9.2 Hz), 7.80(1H, dd, J=9.1, 2.8 Hz), 7.60(2H, t, J=7.5 Hz), 7.51(1H, t, J=7.3 Hz), 7.39-7.47(3H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 6.54(1H, d, J=5.1 Hz), 5.11(1H, d, J=5.9 Hz), 3.85-3.97(4H, m), 3.71(2H, s), 3.10-3.21(2H, m), 2.76(3H, s), 1.32-1.47(1H, m), 0.64(3H, d, J=6.7 Hz), 0.58(3H, d, J=6.8 Hz).
실시예 60
Figure 112007083448402-PCT00109
(S)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-3- 메틸부틸 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 571(MH+). C32H31FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 570. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.93(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.3 Hz), 8.31(1H, d, J=9.2 Hz), 7.89-8.03(1H, m), 7.39-7.50(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.0 Hz), 7.19-7.31(3H, m), 7.08(2H, d, J=7.2 Hz), 6.45(1H, d, J=5.3 Hz), 3.95(3H, s), 3.86(1H, dd, J=14.9 Hz), 3.64-3.77(1H, m), 3.44-3.48(4H, m), 3.33-3.42(1H, m), 2.82(9H, s), 1.46-1.61(3H, m), 0.80(3H, d, J=6.7 Hz), 0.72(3H, d, J=6.8 Hz).
실시예 61
Figure 112007083448402-PCT00110
(R)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-3- 메틸부틸 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 571(MH+). C32H31FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 570. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 0.73(d, J=6.85 Hz, 3H) 0.81(d, J=6.85 Hz, 3H) 1.43-1.65(m, 1H) 2.83(s, 3H) 3.39-3.45(m, 1H) 3.94(s, 3H) 7.05(d, J=7.04 Hz, 2H) 7.20-7.28(m, 3H) 7.34(d, J=2.35 Hz, 1H) 7.38-7.46(m, 3H) 7.97(dd, J=12.42, 1.66 Hz, 1H) 8.31(d, J=9.19 Hz, 1H) 8.47(d, J=5.28 Hz, 1H) 10.93(s, 1H).
실시예 62
Figure 112007083448402-PCT00111
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -1-((3- 메틸 -2- 옥소옥사졸리딘 -5-일) 메틸 )-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 598(MH+). C32H28FN5O6 의 정확한 질량 계산치 : 597. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.77(1H, s), 8.61(1H, d, J=5.7 Hz), 8.28(1H, d, J=9.2 Hz), 7.91(1H, dd, J=12.3, 2.2 Hz), 7.68(1H, d, J=2.0 Hz), 7.58(2H, t, J=7.6 Hz), 7.48(1H, t, J=7.5 Hz), 7.38(2H, d, J=7.4 Hz), 7.33(1H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.30(1H, m), 7.17(1H, t, J=8.6 Hz), 6.49(1H, d, J=5.5 Hz), 4.42- 4.55(1H, m), 4.14(1H, dd, J=15.7, 8.4 Hz), 4.04(3H, s), 3.91(1H, dd, J=15.7, 3.3 Hz), 3.52(1H, t, J=8.9 Hz), 3.06(1H, dd, J=9.2, 5.9 Hz), 2.77-2.93(6H, m), 2.67(4H, s).
실시예 63
Figure 112007083448402-PCT00112
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-3-( 메틸아미노 )프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 609(MH+). C31H30FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 608. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.00(1H, s), 8.62(1H, d, J=5.3 Hz), 8.23(1H, d, J=9.2 Hz), 7.97(1H, s), 7.59(2H, t, J=7.5 Hz), 7.26-7.54(7H, m), 6.49(1H, d, J=5.1 Hz), 5.15(1H, s), 3.79-4.00(5H, m), 3.35-3.59(3H, m), 2.75(3H, s), 2.29(2H, d, J=5.5 Hz), 2.07(3H, s), 0.99-1.16(1H, m).
실시예 64
Figure 112007083448402-PCT00113
1-(3-클로로-2-히드록시프로필)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 577(MH+). C30H26ClFN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 576.
실시예 65
Figure 112007083448402-PCT00114
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸부틸 )-5- 메 틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 571(MH+). C32H31FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 570. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.90(1H, s), 8.63(1H, d, J=5.1 Hz), 8.24(1H, d, J=9.0 Hz), 7.99(1H, dd, J=13.0, 2.2 Hz), 7.64(1H, s), 7.59(2H, t, J=7.5 Hz), 7.51(1H, t, J=7.4 Hz), 7.41-7.47(4H, m), 7.36-7.41(1H, m), 7.32(1H, dd, J=9.1, 2.4 Hz), 6.50(1H, d, J=5.3 Hz), 4.55-4.65(1H, m), 4.30(1H, dd, J=16.0, 9.2 Hz), 4.02(1H, dd, J=15.9, 2.6 Hz), 3.95(3H, s), 3.43(1H, t, J=9.1 Hz), 3.07(1H, dd, J=9.4, 5.5 Hz), 2.76(3H, s).
실시예 66
Figure 112007083448402-PCT00115
1-(2-히드록시-3- 메틸부틸 )-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 554(MH+). C31H31N5O5 의 정확한 질량 계산치 :553. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.30(1H, s), 8.63(1H, d, J=5.3 Hz), 8.30-8.42(2H, m), 8.22(1H, d, J=9.2 Hz), 7.81(1H, dd, J=9.1, 2.8 Hz), 7.60(2H, t, J=7.5 Hz), 7.51(1H, t, J=7.3 Hz), 7.39-7.47(3H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 6.54(1H, d, J=5.3 Hz), 5.11(1H, d, J=5.7 Hz), 3.86-3.98(4H, m), 3.66-3.75(1H, m), 3.09-3.20(1H, m), 2.76(3H, s), 1.34-1.45(1H, m), 0.64(3H, d, J=6.7 Hz), 0.58(3H, d, J=6.7 Hz).
실시예 67
Figure 112007083448402-PCT00116
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-3- 메틸부틸 )-5- 메 틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 571(MH+). C32H31FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 570.
실시예 68
Figure 112007083448402-PCT00117
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-3- 모르폴리노프로 필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 628(MH+). C34H34FN5O6 의 정확한 질량 계산치 : 627.
실시예 69
Figure 112007083448402-PCT00118
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -1-( 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ) -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 584(MH+). C31H26FN5O6 의 정확한 질량 계산치 : 583. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.30(1H, s), 8.63(1H, d, J=5.3 Hz), 8.30-8.42(2H, m), 8.22(1H, d, J=9.2 Hz), 7.81(1H, dd, J=9.1, 2.8 Hz), 7.60(2H, t, J=7.5 Hz), 7.51(1H, t, J=7.3 Hz), 7.39-7.47(3H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 6.54(1H, d, J=5.3 Hz), 5.11(1H, d, J=5.7 Hz), 3.86-3.98(4H, m), 3.66-3.75(1H, m), 3.09-3.20(1H, m), 2.76(3H, s), 1.34-1.45(1H, m), 0.64(3H, d, J=6.7 Hz), 0.58(3H, d, J=6.7 Hz).
실시예 70
Figure 112007083448402-PCT00119
(S)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2- 히드록시부틸 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 557(MH+). C31H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 556.
실시예 71
Figure 112007083448402-PCT00120
1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 558(MH+). C30H28FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 557. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.93(1H, s), 8.55(1H, d, J=5.3 Hz), 8.16(1H, d, J=9.0 Hz), 7.92(1H, dd, J=12.9, 2.3 Hz), 7.51(2H, t, J=7.5 Hz), 7.43(1H, t, J=7.4 Hz), 7.32-7.38(4H, m), 7.21-7.31(2H, m), 6.42(1H, d, J=5.1 Hz), 5.05(1H, s), 3.81-3.90(4H, m), 3.69-3.77(1H, m), 2.67-2.72(3H, m), 2.23-2.31(2H, m).
실시예 72
Figure 112007083448402-PCT00121
1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 540(MH+). C30H29N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 539. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 11.23(1H, s), 8.58(1H, d, J=5.1 Hz), 8.37(1H, d, J=8.8 Hz), 8.20-8.27(2H, m), 7.50(3H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.44(2H, m), 7.26-7.34(2H, m), 7.23(1H, d, J=8.8 Hz), 6.43(1H, d, J=4.9 Hz), 3.97(3H, s), 3.88(2H, s), 2.88(3H, s), 2.51(1H, s), 1.14(6H, s).
실시예 73
Figure 112007083448402-PCT00122
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 557(MH+). C31H29N4O5 의 정확한 질량 계산치 : 556. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.88(1H, s), 8.56(1H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1H, d, J=9.2 Hz), 7.92(1H, dd, J=12.5, 2.0 Hz), 7.54(2H, t, J=7.6 Hz), 7.38-7.49(2H, m), 7.29(3H, d, J=8.0 Hz), 7.23(1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.17(1H, t, J=8.7 Hz), 6.42(1H, d, J=5.3 Hz), 3.97(3H, s), 3.88(2H, s), 2.89(3H, s), 1.82(1H, s), 1.15(6H, s).
실시예 74
Figure 112007083448402-PCT00123
(R)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 526(MH+). C29H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 525. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 11.20(1H, s), 8.55(1H, d, J=5.3 Hz), 8.37(1H, d, J=9.0 Hz), 8.21-8.28(2H, m), 7.46-7.56(3H, m), 7.37-7.45(2H, m), 7.21-7.31(4H, m), 6.45(1H, d, J=5.3 Hz), 3.89-4.01(4H, m), 3.78-3.88(1H, m), 3.66(1H, dd, J=14.8, 2.2 Hz), 2.83(3H, s), 1.08(3H, d, J=6.1 Hz).
실시예 75
Figure 112007083448402-PCT00124
1-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 586(MH+). C32H32FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 585. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.88(1H, s), 8.58(1H, s), 8.23-8.33(1H, m), 7.85-7.97(1H, m), 7.11-7.61(11H, m), 6.37-6.46(1H, m), 3.97(3H, s), 3.79(4H, s), 3.48(1H, s), 2.87(3H, s), 2.11-2.20(7H, m), 1.92-2.02(2H, m).
실시예 76
Figure 112007083448402-PCT00125
(R)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시프로필)-5- 메 틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C30H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 542. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.89(1H, s), 8.48(1H, d, J=5.3 Hz), 8.29(1H, d, J=9.2 Hz), 7.95(1H, dd, J=12.4, 1.7 Hz), 7.38-7.51(1H, m), 7.35(1H, d, J=2.0 Hz), 7.17-7.29(3H, m), 7.14(2H, d, J=7.6 Hz), 6.42(1H, d, J=5.3 Hz), 3.97-4.08(1H, m), 3.95(3H, s), 3.78-3.92(2H, m), 3.64(1H, d, J=12.9 Hz), 2.84(3H, s), 1.17-1.27(4H, m), 1.09(3H, d, J=5.9 Hz).
실시예 77
Figure 112007083448402-PCT00126
(R)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 573(MH+). C31H29FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 572. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.88(1H, s), 8.45(1H, d, J=5.5 Hz), 7.93(1H, dd, J=12.5, 2.3 Hz), 7.6(1H, s), 7.53(2H, t, J=7.5 Hz), 7.45(1H, t, J=7.4 Hz), 7.41(1H, s), 7.27-7.33(3H, m), 7.19(1H, t, J=8.6 Hz), 6.46(1H, d, J=5.3 Hz), 4.07(3H, s), 4.04(3H, s), 3.79-3.96(2H, m), 3.63-3.74(1H, m), 2.86(3H, s), 1.10(3H, d, J=6.1 Hz).
실시예 78
Figure 112007083448402-PCT00127
1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메틸 -3-옥소-2-페닐-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 526(MH+). C29H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 525. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.27(1H, s), 8.62(1H, d, J=5.3 Hz), 8.36(1H, d, J=9.0 Hz), 8.32(1H, d, J=2.7 Hz), 8.22(1H, d, J=9.0 Hz), 7.80(1H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 7.59(2H, t, J=7.5 Hz), 7.51(1H, t, J=7.4 Hz), 7.39-7.45(4H, m), 7.30(1H, dd, J=9.1, 2.4 Hz), 6.54(1H, d, J=5.3 Hz), 5.08(1H, d, J=5.3 Hz), 3.94(3H, s), 3.88(1H, dd, J=15.2, 8.9 Hz), 3.55-3.69(2H, m), 2.77(3H,s).
실시예 79
Figure 112007083448402-PCT00128
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 570(MH+). C31H31N5O6 의 정확한 질량 계산치 : 569. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.25(s, 1H), 8.49(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.66-7.29(m, 7H), 6.54(d, J=5.2 Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.86(s, 2H), 2.81(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 80
Figure 112007083448402-PCT00129
(R)-2-(3-클로로페닐)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2- 히드 록시프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 577(MH+). C30H26ClFN4O5 의 정확한 질량 계산치:576.
실시예 81
Figure 112007083448402-PCT00130
(R)-2-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z: 560(MH+). C29H26ClN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 559.
실시예 82
Figure 112007083448402-PCT00131
(R)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1-(2-히드록시프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 561(MH+). C30H26F2N4O5 의 정확한 질량 계산치 : 560.
실시예 83
Figure 112007083448402-PCT00132
1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-N-(5-(1-옥소-7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . m-CPBA(151 mg, 675 ㎛ol)과 디클로로메탄(10 mL)에 용해된 1-(2-히드록시-2-메 틸프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(280 mg, 519 ㎛ol)를 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. m-CPBA(151 mg, 675 ㎛ol)를 더 첨가한 후 혼합물을 24 시간 동안 교반시켰다. 산물의 분획을 준비된 HPLC 로 정제하면 흰 고형물(25 mg, 8.7 %)인 표제의 화합물을 얻게된다. C30H29N5O6 의 정확한 질량 계산치 : 555 ; MS(ESI pos.ion) m/z : 556(MH+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.3(1H, s), 8.60(1H, d, J 6.7), 8.42(1H, d, J 9.0), 8.32(1H, d, J 9.4), 8.23(1H, s), 8.00(1H, s), 7.54-7.50(3H, m), 7.44-7.40(2H, m), 7.30(2H, m), 6.52(1H, d, J 7.1), 4.06(3H, s), 3.88(2H, s), 2.87(3H, s), 1.15(6H,s).
실시예 84
Figure 112007083448402-PCT00133
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 ) -5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C30H27FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 542 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 543(MH+). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.95(1H, s, NH), 10.39(1H, s, OH), 8.56(1H, d, J 5.4), 8.18(1H, d, J 7.2), 7.96(1H, d, J 7.9), 7.58-7.22(8H, m), 6.42(1H, d, J 4.0), 5.75(1H, s), 4.83(1H, s, OH), 3.87(2H, s, CH2), 2.80(3H, s), 0.96(6H, s).
실시예 85
Figure 112007083448402-PCT00134
1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-N-(5-(7- 히드록시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-5-메 틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C29H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 525 ; MS(ESI pos.ion) m/z : 526(MH+).
실시예 86
Figure 112007083448402-PCT00135
N-(4-(6-에틸-7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C30H27FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 526 ; MS(ESI pos.ion) m/z : 527(MH+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.88(1H), 8.54(1H, d, J 5.1), 8.09(1H, s), 7.92(1H, dd, J 2.0, 13.8), 7.57(2H, t, J 7.5), 7.48(1H, t, J=7.2), 7.37(2H, m), 7.32(1H, d), 7.17(1H, t, J 8.8, 6.39(1H, d, 4.9), 3.99(3H, s), 3.38(3H, s), 2.84(2H, m), 2.81(3H, s), 1.32(3H, t, J 7.5).
실시예 87
Figure 112007083448402-PCT00136
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C28H23FN4O4 의 정확한 질량 계산치:498 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 499(MH+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.88(1H), 8.58(1H, d, J=5.7), 8.27(1H, d, J=9.2), 7.92(1H, dd, J 2.1, 12.5), 7.57(2H, t, J 7.8), 7.48(1H, t, J 7.4), 7.41(ds, J 2.4), 7.37(2H, J 7.6), 7.29(1H, d), 7.22(1H, dd, J 2.4, 9.2), 7.17(2H, t, J 8.6), 6.41(1H, d, 5.3), 3.97(3H, s), 3.38(3H, s), 2.80(3H, s).
실시예 88
Figure 112007083448402-PCT00137
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1,2-디메틸-3-옥소-5- 페닐 -2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . HATU(458 mg, 1206 ㎛ol), 1,2-디메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(140 mg, 603 ㎛ol), 3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)벤젠아민(258 mg, 908 ㎛ol) 및 DMF(2 mL)에 용해된 트리에틸아민(254 ㎕, 1809 ㎛ol)의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)가 들어있는 분별깔때기로 옮기고 NaOH(1 N, 10 mL), H20(2 x 10 mL), NaHCO3(sat), NaCl(sat)로 세척한 후 Na2SO4 로 건조하였다. 나머지 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 상에서 정제하여 산물을 EtOAc-헥산(1:2)으로 분쇄하면 분홍색 고형물(106 mg, 35 %)을 얻게된다. C28H23FN4O4 의 정확한 질량 계산치:498 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 499(MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 11.04(1H, s), 8.56(1H, d, J 5.3), 7.88(1H, d, J 14.7), 7.55-7.40(5H, m), 7.47(1H, s), 7.35(1H, d), 7.22(1H, d, J9.1), 7.13(1H, t, J 8.8), 6.36(1H, d, J 5.3), 3.96(3H, s), 3.62(3H, s), 3.41(3H, s).
실시예 89
Figure 112007083448402-PCT00138
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,2-디메틸-3-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C27H23N5O4 의 정확한 질량 계산치:481 ; MS(ESI pos.ion) m/z : 482(MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 11.46(1H, s), 8.58(1H, d, J 5.3), 8.30(1H, d, J 9.0), 8.25-8.21(2H, m), 7.56-7.40(7H), 7.22(1H, dd, J 2.3, 9.0), 6.39(1H, d, J 5.3), 3.97(3H, s), 3.62(3H, s), 3.40(3H, s).
실시예 90
Figure 112007083448402-PCT00139
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1,2-디메틸-3-옥소-5- 페닐 - 2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C27H23N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 528 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 529(MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 11.05(1H, s), 8.46(1H, d, J 5.2), 7.88(1H, dd, J 2.2, 12.5), 7.53-7.58(4H, m), 7.47-7.49(2H, m), 7.40(1H, s), 7.32(1H, d, 8), 7.14(1H, t, J 8.7), 6.39(1H, d, J 5.1), 4.05(3H, s), 4.04(3H, s), 3.62(3H, s), 3.41(3H, s).
실시예 91
Figure 112007083448402-PCT00140
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C27H23N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 481 ; MS(ESI pos.ion) m/z : 482(MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 11.27(1H, s), 8.60(1H, d, J 5.1), 8.38(1H, d, J 9.0), 8.23(2H, m), 7.53(3H, m), 7.47(1H, m), 7.41(1H, d), 7.37(2H, d, J 7.4), 7.23(1H, dd, J 2.4, 9.7), 6.42(1H, d, J 5.1), 3.97(3H, s), 3.37(3H, s), 2.80(3H, s).
실시예 92
Figure 112007083448402-PCT00141
(R)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2- 메틸 -3-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C29H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 525 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 526(MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 11.28(1H, s), 8.53(1H, d, J 5.1), 8.24-8.21(3H, m), 7.49-7.39(7H, m), 7.22(1H, bd, J 9.2), 6.38(1H, d, J 5.1), 4.7(1H, b), 3.96(4H, bs), 3.75(2H, m), 3.63(3H,s), 1.04(3H, d, J 6.3).
실시예 93
Figure 112007083448402-PCT00142
(R)-N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시프로필)-2- 메 틸-3-옥소-5- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : C30H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 542 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 543(MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 11.05(1H, s), 8.55(1H, d, J 5.3), 8.26(1H, d, J 9.2), 7.86(1H, d, J 12.5), 7.53-7.45(5H, m), 7.39(1H, d, J 2.3), 7.32(1H, d, J 9.7), 7.7(1H, dd, J 9.2, 2.6), 7.14(1H, t, J 8.8), 6.37(1H, J 5.3), 3.96(3H, s), 3.90(1H, m), 3.76(2H, d, J 6.0), 3.62(3H, s), 1.94(1H, d, J 4.3), 1.04(3H, d, J 6.2).
실시예 94
Figure 112007083448402-PCT00143
(S)-N-(3-플루오로-4-(6- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시프로필)-5- 메 틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C30H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 542 ; 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 1.01(d, J=5.85 Hz, 3H), 2.72-2.79(m, 3H), 3.55(d, J=12.28 Hz, 1H), 3.69-3.93(m, 3H), 6.44(d, J=4.53 Hz, 1H), 7.02(d, J=6.72 Hz, 2H), 7.04(s, 2H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.56(d, J=2.78 Hz, 1H), 7.78-7.91(m, 2H), 8.31(d, J=5.26 Hz, 1H), 10.80(s, 1H).
실시예 95
Figure 112007083448402-PCT00144
Figure 112007083448402-PCT00145
1-(2-아미노에틸)-N-(3- 플루오로 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2-페 닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00146
단계 1 : 1-(2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)에틸)-N-(3- 플루오로 -4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-피라졸-4- 카르복스아미드 . 10 mL 의 CH2Cl2 에 용해된 N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (0.20 g, 0.38 mmol)와 프탈이미드(0.11 g, 0.76 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀(0.13 mL, 0.57 mmol)을 첨가한 후 주사기를 이용해 디에틸 아조디카르복시레이트(0.089 ml, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(RT)에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고 나머지 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc to 10 % MeOH/EtOAc)상에서 정제하면 연노랑색 고형물(0.22 g, 수득율 88 %)인 표제의 화합물을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 658(MH+). C37H28FN5O6 의 정확한 질량 계산치: 657. 1H NMR(300 MHz, MeOH): 8.53(1H, d, J=5.5 Hz), 8.28(1H, d, J=9.0 Hz), 7.80-7.91(5H, m), 7.50(1H, s), 7.48(2H, d, J=3.0 Hz), 7.26-7.36(6H, m), 6.49(1H, dd, J=5.4, 1.0 Hz), 4.27(2H, t, J=5.5 Hz), 3.97(3H, s), 3.74(2H, t, J=5.5 Hz), 2.68(3H, s).
Figure 112007083448402-PCT00147
단계 2 : 1-(2- 아미노에틸 )-N-(3- 플루오로 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . 히드라진(0.049 g, 1.5 mmol)을 1:1 의 H20/EtOH 에 용해된 1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-N-(3-플루오로-4-(7-(메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(0.20 g, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 20 mL 의 포화 NaHCO3 수용액과 60 mL 의 EtOAc 로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 30 mL 의 소금물로 세척한 후 Na2SO4 로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 나머지 반응물을 EtOAc 에 용해된 20 % 의 헥산으로 세척하면 연노랑색 고형물(0.13 g, 수득율 81 %)인 표제의 화합물을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 528(MH+). C29H26FN5O4 의 정확한 질량 계산치: 527. 1H NMR(300 MHz, MeOH): 8.54(1H, d, J=5.5 Hz), 8.30(1H, d, J=9.2 Hz), 7.93-7.97(1H, m), 7.54-7.66(3H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.27-7.38(4H, m), 6.50(1H, dd, J=5.5, 0.9 Hz), 3.92-4.02(5H, m), 2.83(3H, s), 2.68(2H, t, J=6.7 Hz).
실시예 96
Figure 112007083448402-PCT00148
5-메틸-N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-3-옥소-2- 페닐 -1-( 페닐메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 558(MH+). C33H27N5O4 의 정확한 질량 계산치: 557. 1H NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d): 11.40(1H, s), 8.80(1H, d, J=6.4 Hz), 8.49(1H, d, J=9.2 Hz), 8.39(1H, t, J=9.4 Hz), 8.27(1H, d, J=2.6 Hz), 7.95(1H, d, J=2.1 Hz), 7.41-7.58(5H, m), 7.31(1H, d, J=2.3 Hz), 7.23-7.30(4H, m), 6.86-6.91(1H, m), 6.85(1H, s), 6.73(1H, d, J=6.6 Hz), 4.98(2H, s), 4.07(3H, s), 2.84(3H, s).
실시예 97
Figure 112007083448402-PCT00149
1-벤질-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 - -2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 575(MH+). C34H27FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 574. 1H NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d): 11.02(1H, s), 8.78(1H, s), 8.41(1H, d, J=9.4 Hz), 8.03(1H, dd, J=12.5, 1.8 Hz), 7.89(1H, s), 7.20-7.54(11H, m), 6.80-6.91(2H, m), 6.75(1H, s), 4.99(2H, s), 4.06(3H, s), 2.85(3H, s).
실시예 98
Figure 112007083448402-PCT00150
5-메틸-1-(2- 메틸옥시 )에틸)-N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)- 3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 526(MH+). C29H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 525. 1H NMR(300 MHz, MeOH) : 8.81(1H, d, J=6.8 Hz), 8.46-8.59(2H, m), 8.34(1H, d, J=2.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.43-7.64(7H, m), 7.00(1H, d, J=6.8 Hz), 4.06-4.15(5H, m), 3.25-3.40(5H, m), 2.82(3H, s).
실시예 99
Figure 112007083448402-PCT00151
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -1-(2-( 메틸옥시 )에틸)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C30H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 542. 1H NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d): 10.90(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1H, d, J=9.2 Hz), 7.93(1H, dd, J=12.5, 2.4 Hz), 7.52-7.59(1H, m), 7.14-7.48(8H, m), 6.41(1H, dd, J=5.3, 0.9 Hz), 3.94-4.02(5H, m), 3.34(2H, t, J=5.0 Hz), 3.25(3H, s), 2.83(3H, s).
실시예 100
Figure 112007083448402-PCT00152
1-(2-히 드록시 에틸)-5- 메틸 -N-(5-((7- 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)- 3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 512(MH+). C28H25N5O5 의 정확한 질량 계산치: 511. 1H NMR(300 MHz, MeOH) : 8.81(1H, d, J=6.8 Hz), 8.44-8.58(2H, m), 8.33(1H, s), 7.83(1H, d, J=9.0 Hz), 7.43-7.64(7H, m), 7.00(1H, d, J=6.6 Hz), 4.08(3H, s), 4.03(2H, t, J=4.4 Hz), 3.51(2H, t, J=4.3 Hz), 2.84(3H, s).
실시예 101
Figure 112007083448402-PCT00153
1-((2R)-2-플 루 오로프로필)-5- 메틸 -N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리 딘일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 528(MH+). C29H26FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 527.
실시예 102
Figure 112007083448402-PCT00154
(S)-1-(2-(디메틸아미노)프로필)-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 570(MH+). C32H32FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 569. 1H NMR(300 MHz, MeOH): 8.82(1H, d, J=6.6 Hz), 8.53(1H, d, J=9.2 Hz), 8.01(1H, dd, J=12.8, 2.3 Hz), 7.35-7.68(9H, m), 6.99(1H, dd, J=6.8, 0.9 Hz), 4.27-4.45(2H, m), 4.08(3H, s), 3.42-3.54(1H, m), 2.87(3H, s), 2.67(6H, s), 1.23(3H, d, J=6.8 Hz).
실시예 103
Figure 112007083448402-PCT00155
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-(2-(1-피 롤 리딘일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 582(MH+). C33H32FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 581. 1H NMR(300 MHz, MeOH): 8.82(1H, d, J=6.8 Hz), 8.55(1H, d, J=9.2 Hz), 8.02(1H, dd, J=12.7, 1.8 Hz), 7.37-7.68(9H, m), 7.00(1H, d, J=6.6 Hz), 4.27-4.38(2H, m), 4.09(3H, s), 3.21-3.34(6H, m), 2.87(3H, s), 2.01(4H, m).
실시예 104
Figure 112007083448402-PCT00156
1-((2 S )-2-플 루 오로프로필)-5- 메틸 -N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 528(MH+). C29H26FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 527. 1H NMR(300 MHz, MeOH): 8.81(1H, d, J=6.8 Hz), 8.44-8.58(2H, m), 8.34(1H, d, J=2.6 Hz), 7.83(1H, dd, J=9.1, 2.9 Hz), 7.41-7.64(7H, m), 7.00(1H, d, J=6.8 Hz), 4.09(3H, s), 3.88-4.12(1H, m), 3.35(2H, m), 2.77-2.85(3H, m), 1.13-1.33(3H, m).
실시예 105
Figure 112007083448402-PCT00157
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-1-((2 S )-2- 플루오로프로 필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 545(MH+). C30H26F2N4O4 의 정확한 질량 계산치 : 544.
실시예 106
Figure 112007083448402-PCT00158
1-((2 S )-2-(아세틸아미노)프로필)-N-(3- 플루오로 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 584(MH+). C32H30FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 583. 1H NMR(300 MHz, MeOH): 8.83(1H, d, J=6.6 Hz), 8.57(1H, d, J=9.4 Hz), 8.04(1H, dd, J=12.9, 1.8 Hz), 7.39-7.66(9H, m), 7.00(1H, dd, J=6.8, 1.1 Hz), 4.10(3H, s), 3.83-4.11(3H, m), 2.80(3H, s), 1.84(3H, s), 0.98(3H, d, J=6.4 Hz).
실시예 107
Figure 112007083448402-PCT00159
1-((2 S )-2-아미노프로필)-N-(3- 플루오로 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 542(MH+). C30H28FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 541. 1H NMR(300 MHz, MeOH): 8.83(1H, d, J=6.8 Hz), 8.55(1H, d, J=9.2 Hz), 8.04(1H, dd, J=12.8, 1.7 Hz), 7.39-7.69(9H, m), 6.99(1H, dd, J=6.6, 0.9 Hz), 4.06-4.31(2H, m), 4.09(3H, s), 3.28-3.41(1H, m), 2.86(3H, s), 1.14(3H, d, J=6.6 Hz).
실시예 108
Figure 112007083448402-PCT00160
1-((2 S )-2-아지도프로필)-N-(3- 플루오로 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 568(MH+). C30H26FN7O7 의 정확한 질량 계산치 : 567. 1H NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d): 10.84(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1H, d, J=9.2 Hz), 7.92(1H, dd, J=12.6, 2.4 Hz), 7.53-7.60(2H, m), 7.14-7.50(7H, m), 6.41(1H, dd, J=5.3, 0.9 Hz), 3.96(3H, s), 3.56-3.84(3H, m), 2.85(3H, s), 1.15(3H, d, J=6.6 Hz).
실시예 109
Figure 112007083448402-PCT00161
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-1-(2- 히드록시에틸 )-5- 메 틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 529(MH+). C29H25FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 528.
실시예 110
Figure 112007083448402-PCT00162
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 527(MH+). C30H27FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 526. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.91(1H, s), 8.59(1H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1H, d, J=9.0 Hz), 7.91-7.93(2H, d, J=2.0 Hz), 7.41-7.58(4H, m), 7.14-7.38(4H, m), 6.42(1H, d, J=5.3 Hz), 3.96(3H, s), 3.76(2H, t, J=7.2 Hz), 2.80(3H, s), 1.45-1.56(2H, m, J=7.4, 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz), 0.80(3H, t, J=7.4 Hz).
실시예 111
Figure 112007083448402-PCT00163
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-((2 R )-2-히드록시프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 573(MH+). C31H29FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 572.
실시예 112
Figure 112007083448402-PCT00164
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-((2 S )-2-히드록시프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 573(MH+). C31H29FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 572.
실시예 113
Figure 112007083448402-PCT00165
5-메틸-N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-1-(2- 메틸프로필 )-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 524(MH+). C30H29N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 523. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 11.28(1H, s), 8.60(1H, d, J=5.3 Hz), 8.37(1H, d, J=8.8 Hz), 8.24(1H, d, J=6.1 Hz), 8.23(1H, s), 7.41-7.56(5H, m), 7.35(2H, d, J=8.0 Hz), 7.23(1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 6.43(1H, d, J=5.3 Hz), 3.97(3H, s), 3.64(2H, d, J=7.4 Hz), 2.81(3H, s), 1.84(1H, dt, J=13.8, 6.9 Hz), 0.77(6H, d, J=6.7 Hz).
실시예 114
Figure 112007083448402-PCT00166
5-메틸-N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 510(MH+). C29H27N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 509. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 11.29(1H, s), 8.61(1H, d, J=5.5 Hz), 8.38(1H, d, J=9.0 Hz), 8.22-8.27(2H, m), 7.32-7.57(7H, m), 7.22-7.30(1H, m), 6.46(1H, d, J=5.5 Hz), 3.98(3H, s), 3.76(2H, t, J=7.2 Hz), 2.79-2.83(3H, m), 1.42-1.56(2H, m, J=7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz), 0.70-0.86(3H, t, J=7.4 Hz).
실시예 115
Figure 112007083448402-PCT00167
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-(2- 옥소프 로필)-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 541(MH+). C30H25FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 540. 1H NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d): 10.86(1H, s), 8.60(1H, d, J=5.3 Hz), 8.28(1H, d, J=9.2 Hz), 7.92(1H, dd, J=12.5, 2.4 Hz), 7.41-7.59(4H, m), 7.14-7.33(4H, m), 6.42(1H, dd, J=5.3, 0.9 Hz), 4.52(2H, s), 3.97(3H, s), 2.63-2.72(3H, s), 2.04-2.10(3H, s).
실시예 116
Figure 112007083448402-PCT00168
1-(2,3-디히드록시-2- 메틸프로필 )-N-(3- 플루오로 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 573(MH+). C31H29FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 572. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 10.85(1H, s), 8.56(1H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1H, d, J=9.2 Hz), 7.90(1H, dd, J=12.5, 1.6 Hz), 7.54(2H, t, J=7.7 Hz), 7.38-7.47(2H, m), 7.14-7.32(5H, m), 6.42(1H, d, J=5.3 Hz), 4.09-4.19(1H, m), 3.96(3H, s), 3.86(1H, d, J=15.7 Hz), 3.34(2H, s), 2.89(3H, s), 1.07(3H, s).
실시예 117
Figure 112007083448402-PCT00169
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C28H25FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 542.
실시예 118
Figure 112007083448402-PCT00170
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4- 퀴나조린일 ) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 588(MH+). C31H30FN5O6 의 정확한 질량 계산치: 587.
실시예 119
Figure 112007083448402-PCT00171
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -1-(2- 메틸 -2- 프로 펜-1-일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 539(MH+). C31H27FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 538.
실시예 120
Figure 112007083448402-PCT00172
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(( 2S )-2-히드록시프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 573(MH+). C31H29FN4O6 의 정확한 질량 계산치: 572.
실시예 121
Figure 112007083448402-PCT00173
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-1-(2-옥 소프로 필)-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z: 571(MH+). C31H27FN4O6 의 정확한 질량 계산치: 570.
실시예 122
Figure 112007083448402-PCT00174
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2,3-디히드록시-2-메 틸프로 필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 603(MH+). C32H31FN4O7 의 정확한 질량 계산치: 602.
실시예 123
Figure 112007083448402-PCT00175
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1-(2- 메틸 -2-프 로 펜-1-일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 569(MH+). C32H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 568. 1H NMR(400 MHz, MeOH): 10.16(2H, s), 7.73(2H, d, J=5.7 Hz), 7.24(2H, s), 7.21(1H, d, J=1.6 Hz), 6.94(2H, s), 6.80-6.90(8H, m), 6.58-6.71(13H, m), 5.86(2H, d, J=5.5 Hz), 4.13-4.19(17H, m), 3.65-3.72(8H, m), 3.30(15H, d, J=1.8 Hz), 2.57-2.60(6H, m), 2.27(1H, s), 1.99-2.14(13H, m), 0.84(8H, s).
실시예 124
Figure 112007083448402-PCT00176
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 - 1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 540(MH+). C30H29FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 539.
실시예 125
Figure 112007083448402-PCT00177
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페 닐-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 515(MH+). C28H23FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 514.
실시예 126
Figure 112007083448402-PCT00178
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-(2-프로펜-1-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 538(MH+). C30H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 537.
실시예 127
Figure 112007083448402-PCT00179
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-1- 옥시도 -4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-(2- 프로펜 -1-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 571(MH+). C31H27FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 570. 1H NMR(400 MHz, MeOH): 8.36(1H, d, J=7.0 Hz), 7.90-7.97(2H, m), 7.68(1H, s), 7.53-7.62(3H, m), 7.42(2H, d, J=7.2 Hz), 7.30-7.37(2H, m), 6.59(1H, d, J=6.8 Hz), 5.69(1H, dd, J=11.2, 5.9 Hz), 5.21(1H, d, J=10.4 Hz), 4.93(1H, d, J=17.2 Hz), 4.48(2H, d, J=4.9 Hz), 4.01-4.11(6H, m), 2.77(3H, s).
실시예 128
Figure 112007083448402-PCT00180
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페 닐-1-( 페닐메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 605(MH+). C35H29FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 604.
실시예 129
Figure 112007083448402-PCT00181
4-(6,7-디 메톡시 퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로 -N-(5-옥소-1- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피라졸-3-일) 벤젠아미드 : C27H21FN4O5 의 계산치 : 500 ; MS(ESI pos.ion)m/z: 501 (MH+). 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): 8.54(1H, d, J 5.2), 7.88(1H, dd, J 11.6, 1.6), 7.71(1H, d, J 8.4), 7.59-7.54(3H, m), 7.48-7.37(4H, m), 7.13(1H, t, J 7.3), 6.56(1H, d, J 5.1), 3.96(6H, s).
실시예 130
Figure 112007083448402-PCT00182
4-(6,7-디 메톡시 퀴놀린-4- 일옥시 )-N-((1,2-디메틸-5-옥소-3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피라졸-4-일) 메틸 )-3- 플루오로벤젠아미드 : C30H27FN4O5 의 계산치 : 542 ; MS(ESI pos.ion)m/z : 543 (MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.51(2H, m), 7.81(1H, dd, J 1.8, 10.8), 7.71(1H, d, J 8.3), 7.57-7.48(5H, m), 7.44(1H, s), 7.28(1H, t, J 8.0), 6.42(1H, d, J 5.3), 4.46(d, 2H, d, J 4.9), 4.06(6H, s), 3.48(3H, s), 3.14(3H,s).
실시예 131
Figure 112007083448402-PCT00183
4-(6,7-디 메톡시 퀴놀린-4- 일옥시 )-N-(2,3-디메틸-5-옥소-1- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H- 피라졸-4-일)-3- 플루오로벤젠아미드 : C29H25FN4O5 의 계산치 : 528 ; MS(ESI pos.ion)m/z : 529 (MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 9.20(1H, b), 8.56(1H, d, J 5.3), 7.86(1H, J), 7.76(1H, d, J), 7.57(1H, s), 7.50-7.44(3H, m), 7.40(2H, d, J 7.4), 7.34(1H, t, J 7.2), 7.28(1H, m), 6.56(1H, d, J 4.9), 4.07(3H, s), 4.06(3H, s), 3.12(3H, s), 2.30(3H, s).
실시예 132
Figure 112007083448402-PCT00184
4-(6,7-디 메톡시 퀴놀린-4- 일옥시 )-N-((2,3-디메틸-5-옥소-1- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피라졸-4-일) 메틸 )-3- 플루오로벤젠아미드 : C30H27FN4O5 의 계산치 : 542 ; MS(ESI pos.ion)m/z : 543 (MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.49(1H, d, J 5.3), 8.12(1H, t, NH), 7.80(1H, dd, J 1.7, 10.6), 7.67(1H, d), 7.54(1H, s), 7.48(2H, t, J 8.0), 7.43(1H, s), 7.38(2H, d, J 7.6), 7.33(1H, t, J 7.3), 7.25(1H, m), 6.40(1H, d, 5.3), 4.44(2H, d, J 5.1), 4.05(6H, s), 3.11(3H,s), 2.38(3H, s).
실시예 133
Figure 112007083448402-PCT00185
1-벤질-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1,2- 디히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카르복스아미드 : HATU(760 mg, 3.0 mmol), 미정제 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복시산(268 mg, 1.0 mmol), 5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-아민(220 mg, 1.0 mmol) 및 CHCL3(3 mL)을 더한 DMF(3 mL)에 용해된 트리에틸아민(2000 ㎕,14 mmol)의 혼합물을 4 일간 60 ℃ 에서 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 EtOAc(10 mL)와 물(5 mL)로 희석하였다. 유기층은 NaOH(1 N), H2O, NaHCO3 로 세척하고 Na2SO4 로 건조하였다. 유기 잔류물을 실리카 겔상에서 정제하고 에테르(5 %)에 용해된 EtOAc 로 분쇄시켜 추가 정제하면 연한 초록색 분말의 결과물을 얻게된다. C30H23N5O4 의 계산치: 517; MS(ESI pos.ion)m/z: 518 (MH+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 10.96(1H, s), 8.62(1H, d, J 5.3), 8.48(1H, d, J 9.0), 8.29-8.25(2H, m), 7.73(1H, d, J 6.8), 7.55-7.53(1H, dd, J 2.7, 9.0), 7.48-7.43(2H, m), 7.40-7.34(3H, m), 7.29-7.23(3H, m), 6.74(1H, t, J 7.1), 6.46(1H, d, J 5.3), 5.48(2H, s), 3.98(3H,s).
실시예 134
Figure 112007083448402-PCT00186
4-((5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 )-1,5-디메틸-2- 페닐 -1,2-디 히드로피 라졸-3-온 : C28H27N5O4 의 계산치 : 497 ; MS(ESI pos.ion)m/z : 498(MH+). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.48(1H, d, J 5.1), 8.06(1H, s), 7.57(1H, s), 7.47(2H, t, J 7.2), 7.42(3H, m), 7.33-7.22(2H, m), 6.56(1H, d, J 9.0), 6.43(1H, d, J 5.3), 5.56(1H, s, NH), 4.36(2H, d, J 5.5, NCH2), 4.06(6H, d), 3.08(3H, s), 2.36(3H, s).
실시예 135
Figure 112007083448402-PCT00187
Figure 112007083448402-PCT00188
단계 1 : 트리오펜 -3-아민. 환류 냉각기와 마그네틱 교반막대가 장착된 200 mL 플라스크에 메틸 3-아미노트리오펜-2-카르복시레이트(20.00 g, 127.2 mmol)를 채우고 2 N NaOH(140 mL, 2 당량)에 현탁시킨 후, 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 플라스크를 기름 중탕기에서 빼내어 얼음/물 중탕기에 담그고 conc.HCl(약 20 mL)을 첨가하여 pH 5 로 중화하였다. 반응물을 EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하고 혼합되어 있는 유기 추출물을 포화 소금물(100 mL)로 세척한 후 Na2SO4 로 건조하였다. 유기층을 건조, 여과하고 농축시키면 갈색 오일을 얻게된다. 그 오일을 진공 상태에서 건조하고 1-프로판올(60 mL, 5 vol)에 용해시킨 후 옥살산(11.1 g, 1.0 당량)을 처리하였다. 현탁액을 40 ℃(기름 중탕기)에서 45 분간 교반시키고 침전물을 진공 여과기로 분리한 후 차가운 1-프로판올로 세척하였다. 결과물인 밝은 갈색 고형물(6.9 g, 30 % y)을 진공 상태에서 건조시켰다. 산물은 옥살산 염(수득율 30 %)으로 분리된다. 그 산물은 다음 단계에서 사용되어 진다.
Figure 112007083448402-PCT00189
단계 2 : 2,2-디메틸-5-((티오펜-3- 일아미노 )메틸렌)1,3-디옥산-4,6- 디온 . 마그네틱 교반막대와 환류 냉각기가 장착된 200 mL 의 알비 플라스크(rb flask; 둥근 바닥 플라스크)에 3-아미노티오펜 옥살레이트(6.9 g, 36 mmol)와 질소 존재하의 트리옥시메탄(61 ml, 365 mmol)을 채웠다. 15 분간 교반시킨 후, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(5.3 g, 36 mmol)을 한 부분에 첨가하여 밝은 갈색의 슬러리가 되면 반응물을 기름 중탕기에서 85 ℃ 로 밤새 가열하였다. 다음날, 어두운 색으로 침전된 반응물을 실온까 지 냉각시켰다. 반응물을 얼음 중탕기에서 냉각시키고 종이를 이용해 진공 여과시켰다. 적갈색 고형물을 MTBE 로 세척하고 공기 건조한 후 진공 상태에서 건조시키면 2,2-디메틸-5-((티오펜-3-일아미노)메틸렌)-1,3-디옥산-4,6-디온(6.73 g, 수득율 73 %)을 얻게된다.
Figure 112007083448402-PCT00190
단계 3 : 티에노[3,2-b]피리딘 -7-올. 2,2-디메틸-5-((티오펜-3-일아미노)메틸렌)-1,3-디옥센-4,6-디온(6.73 g, 26.6 mL)와 디페닐 에테르(25 mL)로 채운 200-mL 알비 플라스크(rb flask; 둥근 바닥 플라스크)를 30-45 분간 200 ℃ 로 가열시키고 다시 반응물을 밤새 실온으로 냉각하였다. 반응물을 약숟가락으로 조각내어 MTBE 로 희석하였다. 희석한 반응물을 종이를 이용해 여과시킨 후 MTBE 로 세척하였다. 갈색 고형물을 공기 건조하면 티에노[3,2-b]피리딘-올을 얻게된다.
Figure 112007083448402-PCT00191
단계 4 : 7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 . 기계 오버헤드 교반기(mechnical overhead srirrer)가 장착된 2-L 의 3-구 알비 플라스크(rb flask; 둥근 바닥 플라스크), 250-mL 부가 깔때기와 열전기쌍 w / N2-인렛 연결관을 티에노[3,2-b]피리딘-7-올(144 g, 952 mmol), 클로로포름(700 mL)과 무수성 N,N-디메틸포름알데히드(100 ml. 1297 mmol)으로 채웠다. 상기의 불균일 혼합물을 교반시키며 얼음 중탕기에서 냉각하고 부가 깔때기를 이용하여 옥살일 디클로라이드(166 ml, 1905 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 마지막으로 첨가할 무렵, 발열성(exotherm)이 줄어들면 나머지 시약을 빨리 첨가한다. 그 결과 급속히 가스가 방출되고 용기 밖으로 내용물의 일부가 분출된다. 첨가가 끝나고 반응물을 2 시간 교반시키면 LC-MS 분석기를 통해 원하는 산물(71556-13-A)로의 전환이 10 % 이루어진 것을 알 수 있다. 반응물을 얼음 중탕기에서 빼낸 후 덮개를 씌워 가열하여 환류시켰다. 온도에 도달하자 불균일 혼합물이 균일 혼합물로 되었고 @ 환류(71556-13-B)에서 1 시간 가열 후에 LC-MS 가 균일 혼합물로 완전히 전환되었음을 가리켰다. 주말 동안 반응물이 실온으로 되자 어두운 갈색의 상청액으로부터 오렌지색 고형물이 형성되었다. 반응물을 얼음 중탕기에서 냉각시키고 MTBE(800 mL)로 희석하여 겨잣빛 갈색의 고형물인 다량의 발열성 침전물을 얻게된다. 고형물을 진공 여과로 분리하고 여과물이 색을 잃을 때까지 MTBE 로 세척하면 고형물과 흐리고 밝은 오렌지색 여과물을 얻게된다. 고형물을 DCM(1 L)와 포화된 NaHCO3 으로 조심스럽게 분리하였다. 혼합되어 있는 밝은 갈색의 수용액 층을 DCM(500 mL)으로 다시 추출하였다. 유기층을 포화된 소금물로 세척하고 무수성 Na2SO4 으로 건조시켰다. MTBE(500 mL) 을 첨가하고 200 mL 로 농축시킨 후 헥산(500 mL)을 첨가하면 어두운 갈색 침전물이 형성된다. 반응물을 100 mL 으로 다시 농축시키고 얼음 중탕기에서 냉각시켰다. 그런 다음 반응물을 여과시키고 헥산/MTBE(200 mL)로 세척하였다. 여과물을 건조 상태로 농축하면 표제의 화합물을 얻게된다. 그것은 어두운 고동색을 띠는 결정을 가진 밝은 갈색의 유성 고형물이다(97.7 g, 수득율 60.5 %).
Figure 112007083448402-PCT00192
단계 5 : 리튬-7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -2- 카르복시레이트 . THF(400 mL)에 용해된 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(40 g, 0.236 mol) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 부틸 리튬(헥산에 용해된 1.5 M, 103.8 mL, 0.259 mol)을 점적하여 첨가하였다. 1 시간 동안 교반시키고 반응물을 침전물의 형성과 함께 CO2 fgas 로 퀀칭시켰다. 반응물을 실온으로 만든 후 Et2O 로 희석하고 천천히 여과시켰다. 필터 케이크를 에테르로 세척한 후 진공 하에서 가열하였다. 미정제 혼합물을 메탄올에 용해 시키고 활성 탄소로 교반시킨 후 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 부피 농축하였다. 반응물을 에테르로 분쇄하고 모아진 고형물을 이소프로판올을 이용해 다시 분쇄하면 표제의 화합물을 얻게된다: MS(ESI pos.ion)m/z: 214(MH+). C31H27FN6O5S 의 계산치: 214.
Figure 112007083448402-PCT00193
단계 6 : (1Z)- N' -(((7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -2-일)카르보닐) 옥시 ) 에탄이미드아미드 . 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 리튬 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복시레이트(0.500 g, 2.28 mmol), 메틸렌 클로라이드(15 ml)와 6 방울의 DMF 로 채웠다. 염화 옥살산(0.248 ml, 2.85 mmol)를 점적하여 첨가하고 반응물을 실온에서 3 시간 교반시킨 후 진공에서 농축하면 갈색 고형물인 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보닐 클로라이드를 얻게된다. 이 물질을 클로로포름(5 mL)에서 현탁하였다. N'-히드록시아세트아미딘(0.186 g, 2.50 mmol), 트리에틸아민(0.347 ml,2.50 mmol)과 클로로포름(15 mL)을 함께 50 mL 플라스크에서 교반시키면 슬러리가 형성되며, 형성된 슬러리를 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보닐 클로라이드 현탁액에 천천히 첨가하고 실 온에서 1.5 시간 교반시켰다. 반응물을 클로로포름(50 mL)으로 희석하고 물(50 mL), 포화 NaHCO3 수용액(50 ml)과 소금물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과, 진공에서 농축하였다. 결과물인 갈색의 고형물을 톨루엔으로 분쇄하면 침전물이 수집되며 표제의 화합물(0.282 g, 수득율 46 %)인 황갈색의 고형물을 얻게된다.
Figure 112007083448402-PCT00194
단계 7 : 7- 클로로 -2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 티에노 [3,2-b]피리딘. 환류 냉각기가 있는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (1Z)-N'-(((7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카르보닐)옥시)에탄이미드아미드(0.282 g, 1.04 mmol)와 톨루엔을 채우고 110 ℃ 로 가열한 후 18 시간 교반시켰다. LC/MS 분석기가 산물 및 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복시산의 혼합물을 가리켰다. 반응물을 클로로포름(30 mL)으로 희석하고 물(30 mL), 포화 NaHCO3 수용액(30 ml)과 소금물(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 여과, 진공에서 농축하면 밝은 노란색 고형물인 7-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.1128 g, 수득율 43 %)을 얻게되며 이는 추가 정제 없이 사용된다.
Figure 112007083448402-PCT00195
단계 8 : 3- 플루오로 -4-(2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일옥시) 벤젠아민 . 15 mL 밀폐관에 7-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.113 g, 0.449 mmol), 4-아미노-2-플루오로페놀(0.071 g,0.56 mmol), 세슘 카보네이트(0.512 g, 1.57 mmol)와 DMF(2.00 ml)을 채우고 밀폐하였다. 반응 혼합물을 18 시간, 90 ℃에서 교반시키고 실온으로 냉각하였다. 그 후 반응물을 클로로포름(50 mL)으로 희석하고 물(50 mL), 포화 NaHCO3 수용액(50 ml)과 소금물(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 여과, 진공에서 농축하면 검은색 고형물을 얻게된다. 산물을 염화 메틸렌에 용해된 3 % 메탄올로 용리시킨 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하면 노란색 고형물인 3-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤젠아민(0.074 g, 수득율 48 %)을 얻게된다.
Figure 112007083448402-PCT00196
단계 9 : N-(3- 플루오로 -4-(2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일옥시) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-피라졸-4- 카르복스아미드 . 16 mm 밀폐관을 3-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤젠아민(0.0740 g, 0.22 mmol), 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(0.094 g, 0.32 mmol), EDC(0.062 g, 0.32 mmol), HOBT(0.033 g, 0.22 mmol), 휴니그 염(0.13 ml, 0.76 mmol)과 DMF(1.00 ml)으로 채우고 밀폐하여 18 시간, 실온에서 교반시켰다. LC/MS 분석기가 남은 3-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤젠아민의 현존량을 가리키고 추가적으로 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(0.031 g, 0.11 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 8 시간, 50 ℃ 에서 교반시켰다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고 혼합물을 클로로포름(25 mL)으로 희석시킨 후 물(25 mL), 포화 NaHCO3 수용액(25 ml)과 소금물(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 여과, 진공에서 농축 하면 황갈색 오일을 얻게된다. 산물을 메틸렌 클로라이드에 용해된 3 % 메탄올로 용리시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 노란색 고형물을 EtOAc 로 분쇄하면 N-(3-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(0.035 g, 수득율 26 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 615(MH+). C8H4FNO2S 의 정확한 질량 계산치 : 614. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.00(s, 1H), 8.68(d, J=5.31 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 7.96-8.04(m, 1H), 7.43-7.60(m, 4H), 7.35(d, J=8.21 Hz, 3H), 6.89(d, J=5.31 Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 3.87(s, 2H), 2.80(s, 3H), 2.46(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 136
Figure 112007083448402-PCT00197
N-(3-플루오로-4-((2-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일) 옥시 ) 페 닐)-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 - 4-카 르복스아미 드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 613(MH+). C32H29FN6O4S 의 정확한 질량 계산치 : 612. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.97(s, 1H), 8.52(d, J=5.43 Hz, 1H), 7.99(dd, J=13.14, 2.15 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.56(t, J=7.71 Hz, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.35(d, J=7.83 Hz, 3H), 6.65(d, J=5.43 Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82-3.88(m, 2H), 2.79(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 137
Figure 112007083448402-PCT00198
N-(3-플루오로-4-((2-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일) 옥시 ) 페 닐)-1-((2R)-히드록시프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카 르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 599(MH+). C31H27FN6O4S 의 정확한 질량 계산치 : 598.
실시예 138
Figure 112007083448402-PCT00199
N-(3-플루오로-4-(7H- 피롤로 [2,3-d]]피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 -1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 517(MH+). C27H25FN6O4 의 정확한 질량 계산치 : 516. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.27(s, 1H), 10.91(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.88(dd, J=12.88, 2.27 Hz, 1H), 7.56(t, J=7.77 Hz, 2H), 7.50(d, J=3.41 Hz, 1H), 7.46(t, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.24-7.31(m, 1H), 6.58(d, J=3.41 Hz, 1H), 4.83(s, 1H), 3.86(s, 2H), 2.80(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 139
Figure 112007083448402-PCT00200
N-(3-플루오로-4-(1H- 피롤로 [2,3-d]]피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 -1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 516(MH+). C28H26FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 515. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.77(s, 1H), 10.92(s, 1H), 8.07(d, J=5.43 Hz, 1H), 7.88-7.97(m, 1H), 7.56(t, J=7.77 Hz, 2H), 7.24-7.41(m, 6H), 6.37(d, J=5.43 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.84(s, 1H), 3.86(s, 2H), 2.79(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 140
Figure 112007083448402-PCT00201
메틸(6-((4-(((1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-피라졸-4-일)카르보닐)아미노) 페닐 ) 옥시 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 카르바메이트 : MS(ESI pos.ion) m/z : 571(MH+). C30H30N6O6 의 정확한 질량 계산치 : 570. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.66(s, 1H), 7.51-7.61(m, 4H), 7.40-7.48(m, 1H), 7.29-7.39(m, 3H), 7.01(d, J=1.89 Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 6.79(dd, J=8.53, 2.34 Hz, 1H), 4.80(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.78(s, 3H), 0.95(s, 6H).
실시예 141
Figure 112007083448402-PCT00202
N-(4-(2-(아제티딘-1-카르보닐) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00203
아제티딘-1-일(7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -2-일)메탄온. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 리튬 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복시레이트(0.500 g, 2.28 mmol), 메틸 클로라이드(15 ml)와 DMF 12 를 점적하여 채웠다. 염화 옥살산(0.298 ml,3.42 mmol)를 점적하여 첨가하고 혼합물을 3 시간 실온에서 교반시키고 농축하면 황갈색의 고형물을 얻게된다. 이것을 염화 메틸(15 ml)에 재용해시켰다. 아제티딘 히드로클로라이드(0.426 g, 4.55 mmol)를 한 부분에 첨가하고 휴니그 염(1.59 ml, 9.11 mmol) 를 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드(15 ml)로 희석하고 물(25 mL), 포화 NaHCO3(25 ml)과 소금물(25 ml)로 세척하였다. 유기층은 MgSO4 로 건조시키고 여과, 진공에서 농축하면 황갈색 고형물인 아제티딘-1-일(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온(0.58 g, 수득율 100 %)을 얻게된다.
Figure 112007083448402-PCT00204
N-(4-2-(아제티딘-1-카르보닐) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-메틸-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 - 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 586(MH+). C31H28FN5O4S 의 정확한 질량 계산치 : 585. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.96(s, 1H), 8.60(d, J=5.56 Hz, 1H), 7.98(d, J=14.53 Hz,1H), 7.91(s, 1H), 7.60(t, J=7.52 Hz, 2H), 7.42-7.55(m, 4H), 7.35(d, J=9.22 Hz, 1H), 6.77(d, J=5.18 Hz, 1H), 4.63(t, J=7.20 Hz, 2H), 4.12(t, J=7.64 Hz, 2H), 3.83(t, J=7.33 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 2.31-2.40(m, 2H), 1.35-1.45(m, 2H), 0.69(t, J=7.39 Hz, 3H).
실시예 142
Figure 112007083448402-PCT00205
7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드 로-1H- 피라졸 - 카르복스아미도 ) 페녹시 )-N- 메틸티에노[3,2-b]피리딘 -2- 카르복스아미 드 : MS(ESI pos.ion)m/z : 590(MH+). C30H28FN5O5S 의 정확한 질량 계산치: 589. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.99(s, 1H), 8.95(d, J=4.80 Hz, 1H), 8.58(d, J=5.43 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(dd, J=13.14, 2.27 Hz, 1H), 7.57(t, J=7.83 Hz, 2H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.36(d, J=7.58 Hz, 3H), 6.76(d, J=5.31 Hz, 1H), 4.86(s, 1H), 3.87(s, 2H), 2.85(d, J=4.67 Hz, 3H), 2.80(s, 3H), 0.97(s, 6H).
실시예 143
Figure 112007083448402-PCT00206
N-(3-플루오로-4-(2-(1- 메틸피페라진 -4-카르보닐) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페 닐)-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-카 르복스아미 드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 659(MH+). C34H35FN6O5S 의 정확한 질량 계산치 : 658. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.98(s, 1H), 8.59(d, J=5.30 Hz, 1H), 7.98(dd, J=13.07, 2.21 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.56(t, J=7.71 Hz, 2H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.35(d, J=7.45 Hz, 3H), 6.76(d, J=5.43 Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.67(bs, 4H), 2.79(s, 3H), 2.37(bs, 4H), 2.21(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 144
Figure 112007083448402-PCT00207
N-(2-디메틸아미노)에틸)-7-(2- 플루오로 -4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 647(MH+). C33H35FN6O5S 의 정확한 질량 계산치 : 646.
실시예 145
Figure 112007083448402-PCT00208
N-(4-(2-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-카르보닐) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-피라졸-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 673(MH+). C35H37FN6O5S 의 정확한 질량 계산치 : 672.
실시예 146
Figure 112007083448402-PCT00209
7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드 로-1H- 피라졸 - 카르복스아미도 ) 페녹시 )-N,N- 디메틸티에노[3,2-b]피리딘 -2- 카르복스 아미드 : MS(ESI pos.ion)m/z : 604(MH+). C31H30FN5O5S 의 정확한 질량 계산치 : 603. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.98(s, 1H), 8.58(d, J=5.43 Hz, 1H), 7.98(dd, J=13.07, 1.96 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.56(t, J=7.71 Hz, 2H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.35(d, J=8.08 Hz, 3H), 6.76(d, J=5.43 Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.23-3.30(m, 3H), 3.06(s, 3H), 2.79(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 147
Figure 112007083448402-PCT00210
7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 - 카르복스아미도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion)m/z : 576(MH+). C29H26FN5O5S 의 정확한 질량 계산치 : 575. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.98(s, 1H), 8.58(d, J=5.30 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.95-8.01(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.56(t, J=7.64 Hz, 2H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.35(d, J=7.83 Hz, 3H), 6.75(d, J=5.43 Hz, 1H), 5.76(s, 1H), 3.86(s, 2H), 2.79(s, 3H), 0.96(s, 6H).
실시예 148
Figure 112007083448402-PCT00211
N-(2-디메틸아미노)에틸)-7-(2- 플루오로 -4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 ) 페녹시 )-N- 메틸티에노[3, 2-b]피리딘-2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 661(MH+). C34H37FN6O5S 의 정확한 질량 계산치 : 660.
실시예 149
Figure 112007083448402-PCT00212
7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드 로-1H- 피라졸 - 카르복스아미도 ) 페녹시 )-N-(2- 메톡시에틸 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2- 카 르복스아미드 : MS(ESI pos.ion)m/z : 634(MH+). C32H32FN5O6S 의 정확한 질량 계산치 : 633.
실시예 150
Figure 112007083448402-PCT00213
N-(4-(2-(아제티딘-1-카르보닐) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1
-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르 복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 616(MH+). C32H30FN5O5S 의 정확한 질량 계산치 : 615.
실시예 151
Figure 112007083448402-PCT00214
N-사이 클로프로 필-7-(2- 플루오로 -4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2-페닐-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 616(MH+). C32H30FN5O5S 의 정확한 질량 계산치 : 615. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.98(s, 1H), 8.93(d, J=4.04 Hz, 1H), 8.57(d, J=5.31 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.94-8.01(m, 2H), 7.56(t, J=7.83 Hz, 2H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.35(d, J=7.83 Hz, 3H), 6.75(d, J=5.43 Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 3.87(s, 2H), 2.79(s, 3H), 0.96(s, 6H), 0.72-0.78(m, 2H), 0.60-0.66(m, 2H).
실시예 152
Figure 112007083448402-PCT00215
7-(2-플루오로-4-(5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 - 카르복 스아미도) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion)m/z : 546(MH+). C28H24FN5O4S 의 정확한 질량 계산치 : 545.
실시예 153
Figure 112007083448402-PCT00216
Figure 112007083448402-PCT00217
N-(3-플루오로-4-(6-( 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아 미드
Figure 112007083448402-PCT00218
단계 1: 4- 클로로 -6-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘. 6,6-디클로로피리미딘(1.000 g, 7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml, 7 mmol)에 용해하고 2-플루오로-4-니트로페놀(1 g, 7 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 세슘 카보네이트(2 g, 10 mmol)을 교반시키며 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 질소 존재하에 교반시켰다. 반응을 LC/MS 로 측정하고 LC/MS 로 반응의 완결을 확인하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석하고 3 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하였다. 고형물을 감압 오븐에서 밤새 건조시키면 노란색 고형물인 4-클로로-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(1.500 g, 6 mmol, 수득율 83 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion)m/z : 270(MH+). C10H5ClFN3O3 의 정확한 질량 계산치 : 269. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 7.14(s, 1H), 7.43(s, 1H), 8.14(s, 2H), 8.55(s, 1H).
Figure 112007083448402-PCT00219
단계 2: N-(6-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 피리디민 -4-일) 피롤리딘 -1- 카르복스아미 드. 마이크로파 바이알에서 4-클로로-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(0.300 g, 1 mmol)을 수산화 암모늄(3 ml, 77 mmol)과 혼합하였다. 혼합물에 마개를 씌우고 90 ℃, 10 분간 파워맥스(Powermax)를 통하여 40 와트의 에너지가 공급되는 CEM 마이크로파 하에 두었다. 혼합물을 물로 세척하고 추가로 20 분간 교반시켰다. 여과하여 침전물을 수집하고 헥산으로 세척하였다. 고형물을 감압 오븐에서 건조시키면 노란색 고형물인 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리디민-4-아민(0.120 g, 0.5 mmol, 수득율 43 %)을 얻게되며 이것은 미정제 물질로서 다음 단계의 합성에서 사용될 것이다.
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-아민(0.550 g, 2.2 mmol)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민(0.61 ml, 4.4 mmol)을 교반시키며 첨가하였다. 페닐 클로로포메이트(0.55 ml, 4.4 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 실온에서 교반시켰다. 그 후, 피롤리딘(1.8 ml, 22 mmol)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 추가 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드와 디클로로메탄으로 희석시키고 10 분간 교반시켰다. 유기층을 디클로로메탄(3 x 10 ml)로 추출하여 수집하였다. 혼합된 유기층을 황화 나트륨으로 건조시키고 여과, 진공에서 농축하였다. 조산물을 1-5 % MeOH/디클로로메탄 기울기의 크로마토그래피(아미노 - 프로필 실리카 겔 칼럼)로 정제하면 오일은 얻게된다. 오일을 디클로로메탄/헥산으로 재결정하면 N-(6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리디민-4-일)피롤리딘-1-카르복스아미드(0.330 g, 0.95 mmol, 수득율 43 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion)m/z : 348(MH+). C15H14FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 347. 1NMR(300 MHz, CDCl3): 1.94(s, 4H), 3.37-3.49(m, 4H), 5.23(s, 1H), 7.09-7.21(m, 1H), 7.29-7.38(m, 1H), 7.99-8.09(m, 2H), 8.25(d, J=0.73 Hz, 1H).
Figure 112007083448402-PCT00220
단계 3: N-(6-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리미딘-4-일) 피롤리딘 -1- 카르복스아미 드. N-(6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리디민-4-일)피롤리딘-1-카르복스아미드(0.320 g, 0.921 mmol)을 3:1 에탄올/물(8 ml)에 용해시켰다. 철(0.276 g, 4.95 mmol)과 염화 암모늄(0.0281 g, 0.525 mmol)을 교반시키며 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 예열된 기름 중탕기(80 ℃)에 두었다. 혼합물을 기름 중탕기에서 빼내어 실온으로 냉각시키고 필터 디스켓을 이용하여 여과하였다. 플라스크를 메탄올(3 x 10 ml)로 씻어내고 디스켓을 이용해 여과하였다. 혼합된 유기층을 진공에서 농축시켰다. 그 후 혼합물에 물을 교반시키며 첨가하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 헥산으로 세척하였다. 고형물을 감압 오븐에서 건조시키면 노란색 고형물인 N-(6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-카르복스아미드(0.240 g, 0.765 mmol, 수득율 82 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion)m/z: 318(MH+). C15H16FN5O2 의 정확한 질량 계산치: 317. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 1.91-2.05(s, 4H), 3.41-3.54(t, 4H), 6.41-6.52(m, 2H), 6.92-7.01(t, 1H), 7.21(s, 1H), 7.63(s, 1H), 8.36(s, 1H).
Figure 112007083448402-PCT00221
단계 4 : N-(3- 플루오로 -4-(6-( 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-카 르복스아미 드. 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시산(0.230 g, 0.792 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 용해시키는 동안 DMF(0.5 ml)을 혼합물에 첨가하였다. N-(6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-카르복스아미도(0.277 g, 0.871 mmol)을 TEA(0.33 ml, 2.38 mmol)과 함께 혼합물에 첨가하고 실온에서 5 분간 교반시켰다. 혼합물의 한 부분에 HATU(0.310 g, 0.792 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 3 시간 동안 비활성 환경하에 두었다. 반응을 LC/MS 로 측정하고 LC/MS 로 반응의 완결을 확인하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물과 함께 4 : 1 디클로로메탄/메탄올(3 x 20 ml)로 희석시켰다. 혼합된 유기층을 황화 나트륨으로 건조, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조산물을 크로마토그래피(아미노-프로필 실리카 겔 칼럼, 1-5 % MeOH/디클로로메탄 기울기)로 정제하면 오일을 얻게된다. 디클로로메탄/헥산으로부터 오일을 재정제하면 하얀색 고형물인 N-(3-플루오로-4-(6-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(0.330 g, 0.56 mmol, 수득율 70 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion)m/z : 590(MH+). C30H32FN7O5 의 정확한 질량 계산치 : 589. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 1.05(s, 6H), 1.91(s, 4H), 2.21(s, 1H), 2.78(s, 3H), 3.40(s, 4H), 3.78(s, 2H), 7.01-7.22(m, 4H), 7.31-7.48(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.79(dd, J=12.42, 2.19 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 10.75(s, 1H).
실시예 154
Figure 112007083448402-PCT00222
N-(3-플루오로-4-(6-( 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos. ion) m/z : 560(MH+). C29H30FN7O4 의 정확한 질량 계산치 : 559. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 0.80(t, J=7.38 Hz, 3H), 1.61(s, 4H), 1.99(s, 4H), 2.80(s, 3H), 3.49(s, 4H), 3.74(t, J=7.16 Hz, 2H), 7.11(t, J=8.55 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7,37(d, J=1.32 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.31 Hz, 1H), 7.55(t, J=7.38 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.86(dd, J=12.42, 2.34 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 10.81(s, 1H).
실시예 155
Figure 112007083448402-PCT00223
N-(6-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-2- 플루오로페녹시)피리미딘-4-일)모르폴린-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 532(MH+). C27H26FN7O4 의 정확한 질량 계산치 : 531. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 2.71(s, 2H), 3.28(s, 2H), 3.37-3.46(m, 3H), 4.05(q, J=7.06 Hz, 4H), 7.05(d, J=8.48 Hz, 2H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.36-7.51(m, 2H), 8.35(s, 1H), 10.81(s, 1H).
실시예 156
Figure 112007083448402-PCT00224
N-(6-(2-플루오로-4-(5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카 르복스아미도) 페녹시 )피리미딘-4-일)모르폴린-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 576(MH+). C29H30FN7O5 의 정확한 질량 계산치 : 575. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 0.80(s, 3H), 1.26(s, 1H), 1.62(s, 4H), 2.80(s, 4H), 3.53(s, 5H), 3.75(s, 3H), 7.11(s, 1H), 7.26(s. 2H), 7.55(s, 5H), 7.84(s, 1H), 8.36(s, 1H), 10.83(s, 1H).
실시예 157
Figure 112007083448402-PCT00225
N-(6-(2-플루오로-4-(5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카 르복스아미도) 페녹시 )피리미딘-4-일)피페리딘-1- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 574(MH+). C30H32FN7O4 의 정확한 질량 계산치 : 573. 1NMR(300 MHz, CDCl3) : 0.80(t, J=7.45 Hz, 3H), 1.38-1.59(m, 2H), 1.65(s, 8H), 2.80(s, 3H), 3.49(d, J=5.26 Hz, 4H), 3.74(t, J=7.31, 2H), 7.11(t, J=8.55 Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.41-7.62(m, 4H), 7.86(dd, J=12.50, 2.27 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 10.81(s, 1H).
실시예 158
Figure 112007083448402-PCT00226
N-(6-(2-플루오로-4-(5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카 르복스아미도 ) 페녹시 )피리미딘-4-일)-4- 메틸피페라진 -1- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 589(MH+). C30H33FN8O4 의 정확한 질량 계산치: 588. 1NMR(300 MHz, CDCl3): 0.79(t, J=7.38 Hz, 3H), 1.43-1.56(m, J= 7.31 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.48(s, 4H), 2.80(s, 3H), 0.79(t, J=7.38 Hz, 3H), 1.43-1.56(m, J=7.31 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.48(s, 4H), 2.80(s, 3H), 3.57(s, 4H), 3.75(t, J=7.31 Hz, 2H), 5,28-5.34(m, 1H), 7.11(t, J=8.55 Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.32-7.62(m, 3H), 7.86(dd, J=12.42, 2.34 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 10.83(s, 1H).
실시예 159
Figure 112007083448402-PCT00227
(R)-N-(4-(6-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리미딘-4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 603(MH+). C31H35FN8O4 의 정확한 질량 계산치: 602. 1NMR(300 MHz, CDCl3): 0.79(t, J=7.45 Hz, 3H), 1.43-1.56(m, 2H), 2.25- 2.32(m, 6H), 2.79(s, 4H), 3.24(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.62-3.80(m, 4H), 5.30(s, 1H), 7.11(t, J=8.55, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.43-7.56(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.83(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.83(s, 1H).
실시예 160
Figure 112007083448402-PCT00228
N-(4-(6-아 미노 피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2-히드록시프로필)-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 479(MH+). C24H23FN6O4 의 정확한 질량 계산치: 478. 1NMR(300 MHz, CDCl3): 0.98(d, J=5.99 Hz, 3H), 2.72(s, 3H), 3.45-3.58(m, 1H), 3.67-3.85(m, 2H), 4.96(s, 2H), 5.23(s, 1H), 5.78(s, 1H), 7.00-7.20(m, 3H), 7.31-7.49(m, 3H), 7.76(dd, J= 12.50, 2.12 Hz, 1H) 8.14(s, 1H), 10.75(s, 1H).
실시예 161
Figure 112007083448402-PCT00229
Figure 112007083448402-PCT00230
N-(3-플루오로-4-(2-( 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00231
단계 1: 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2-아민. 4-클로로피리딘-2-아민(0.500 g, 3.9 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온(1 ml, 10 mmol)과 함께 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 균일 혼합물이 되도록 교반시키고 2-플루오로-4-니트로페놀(1.2 g, 7.8 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 2 분간 교반시킨 후, 농축 HCl(4 방울)을 혼합물에 첨가하였다. 마개를 씌운 바이알을 파워맥스를 통해 60 와트의 에너지가 공급되는 CEM 마이크로파에 두었다. 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 따뜻한 에틸 아세테이트를 교반시키며 첨가하였다. 농축 HCl 을 혼합물에 점적하여 첨가하자 HCl 염이 형성되었다. 침전물을 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하면 베이지색 고형물인 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민(0.480 g, 1.9 mmol, 수득율 50 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 250(MH+). C11H8ClFN3O3 의 정확한 질량 계산치 : 249. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): 1.17(t, J=7.31 Hz, 1H), 3.02(m, 1H), 6.19(d, J= 2.19 Hz, 1H), 6.59(dd, J=7.23, 2.41 Hz, 1H), 7.48- 7.57(m, 1H), 7.71-7.79(m, 1H), 8.08-8.23(m, 2H).
Figure 112007083448402-PCT00232
단계 2: N-(4-2-( 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -1- 카르복스아미 드 . 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민(0.150 g, 0.60 mmol)을 THF(10 ml)에 용해시켰다. 교반시키며 트리에틸아민(0.17 ml, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 페닐 클로로포메이트(0.15 ml, 1.2 mmol)를 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반시켰다. 혼합물에 피롤리딘(0.50 ml, 6.0 mmol)을 첨가하고 추가로 30 분간 더 교반시켰다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(10 ml)와 디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고 10 분간 교반시킨 후 디클로로메탄(10 ml)으로 추출하여 수집하였다. 유기층을 황화 나트륨으로 건조, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조산물을 농도 기울기가 1-5 % MeOH/디클로로메탄인 크로마토그래피(아미노-프로필 실리카 겔 칼럼)로 정제하면 황갈색 오일인 N-(4-2-(플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드(0.184 g, 0.53 mmol, 수득율 88 %)를 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 347(MH+). C16H15FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 346. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 1.96(s, 4H), 3.44(t, J=6.65 Hz, 4H), 6.81-6.96(m, 2H), 8.06-8.18(m, 4H).
Figure 112007083448402-PCT00233
단계 3 : N-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -1- 카르복스아미드 . N-(4-2-(플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드(0.181 g, 0.52 mmol)을 3 : 1 에탄올/물(4 ml) 혼합액에 용해시키고 교반시켰다. 철(0.160 g, 2.8 mmol)과 암모늄 클로라이드(0.016 g, 0.30 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 예열된 기름 중탕기(80 ℃)에서 1 시간 두었다. 기름 중탕기에서 혼합물을 빼내고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 필터 디스켓을 이용해 여과시켰다. 플라스크를 메탄올(3 x 10 ml)로 씻어내고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 남은 용액을 디클로로메탄과 1 N NaOH(2 ml)로 희석하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고(3 x 10 ml) 황화 나트륨으로 건조, 여과하고 진공에서 농축시키면 황갈색 오일은 다음의 화합물을 얻게된다. N-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드. MS(ESI pos.ion) m/z : 317(MH+). C16H17FN4O2 의 정확한 질량 계산치 : 316. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 1.96(s, 4H), 3.44(s, 4H), 6.52(d, J= 3.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.01(d, J=5.70 Hz, 1H).
Figure 112007083448402-PCT00234
단계 4: N-(3- 플루오로 -4-(2-( 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 - 카르복스아미드 . 표제의 화합물은 앞에서 설명한 과정을 따라하면 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 531(MH+). C28H27FN6O4 의 정확한 질량 계산치 : 530. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 1.70(s, 1H), 1.88(s, 4H), 2.69-2.75(m, 3H), 3.29(s, 3H), 3.37(t, J=6.58 Hz, 4H), 6.41(dd, J=5.70, 2.34, 1H), 6.92(s, 1H), 7.02(t, J=8.70, 1H), 7.17(ddd, J= 8.84, 2.34, 1.24 Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.37-7.52(m, 2H), 7.67(d, J=2.34 1H), 7.80(dd, J=12.57, 2.34 1H), 7.94(d, J=5.85, 1H), 10.75(s, 1H).
실시예 162
Figure 112007083448402-PCT00235
N-(4-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)피페리딘-1- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 545(MH+). C29H29FN6O4 의 정확한 질량 계산치 : 544. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 1.61(s, 5H), 1.74(s, 1H), 2.79(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.45(d, J=5.46 Hz, 4H), 6.49(td, J=6.36, 1.79 Hz, 1H), 7.09(t, J=8.76 Hz, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.44-7.66(m, 4H), 7.86(dd, J=12.43, 2.26 Hz, 1H), 7.95-8.04(m, 1H), 10.81(s, 1H).
실시예 163
Figure 112007083448402-PCT00236
(R)-N-(4-(2-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 574(MH+). C30H32FN7O4 의 정확한 질량 계산치: 573. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 1.62(s, 5H), 2.27(s, 5H), 2.79(s,, 3H), 3.20(t, J=9.14 Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 3.41(dd, J=10.17, 3.20 Hz, 1H), 3.65(s, 1H), 6.49(dd, J=5.84, 2.26 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.09(t, J=8.76 Hz, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.44-.59(m, 1H), 7.72(d, J=2.07 Hz, 1H), 7.87(dd, J=12.62, 2.26 Hz, 1H), 8.02(d, J=5.84 Hz, 1H), 10.81(s, 1H).
실시예 164
Figure 112007083448402-PCT00237
N-(3-플루오로-4-(2-( 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미 드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 589(MH+). C31H33FN6O5 의 정확한 질량 계산치: 588. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 1.12(s, 6H), 1.95(s, 4H), 2.20(s,, 1H), 2.86(s, 3H), 3.38-3.53(m, 4H), 3.86(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.48(dd, J=5.55, 2.05 Hz, 1H), 7.01-7.13(m, 2H), 7.19-7.32(m, 1H), 7.39-7.57(m, 3H), 7.73(d, J=2.05 Hz, 1H), 7.87(dd, J=12.50, 2.12 Hz, 1H), 8.00(d, J=5.70 Hz, 1H), 10.82(s, 1H).
실시예 165
Figure 112007083448402-PCT00238
N-(3-플루오로-4-(2-( 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 559(MH+). C30H31FN6O4 의 정확한 질량 계산치: 558. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 0.80(t, J=7.45 Hz, 3H), 1.58(s, 2H), 1.95(s, 4H), 2.80(s, 3H), 3.41-3.48(m, 4H), 3.72-3.78(m, 2H), 6.96(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.52-7.59(m, 1H), 7.74(d, J=2.19 Hz, 1H), 8.02(d, J=5.85 Hz, 1H), 10.82(s, 1H).
실시예 166
Figure 112007083448402-PCT00239
N-(4-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)모르폴린-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 547(MH+). C28H27FN6O5 의 정확한 질량 계산치 : 546. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 2.79(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.43-3.52(m, 4H), 3.66-3.76(m, 4H), 6.51(dd, J=5.85, 2.19 Hz, 1H), 7.09(t, J=8.70 Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.33- 7.4.(m, 2H), 7.44-7.64(m, 4H), 7.88(dd, J=12.57, 2.48 Hz, 1H), 8.02(d, J=5.70 Hz, 1H), 10.83(s, 1H).
실시예 167
Figure 112007083448402-PCT00240
N-(4-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 ) 페녹시 )피리딘-2-일)피페리딘-1- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 603(MH+). C32H35FN6O5의 정확한 질량 계산치 : 602. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 1.12(s, 6H), 1.61(s, 6H), 2.28(s, 1H), 2.86(s, 3H), 3.44(d, J=4.97 Hz, 4H), 3.86(s, 2H), 5.30(s, 1H), 6.46(dd, J=5.77, 2.12 Hz, 1H), 7.08(t,8.70 Hz, 1H), 7.21(d, J=1.02 Hz, 1H), 7.27(t, J=8.18 Hz, 1H), 7.40-7.57(m, 3H), 7.65(d, J=1.90 Hz, 1H), 7.87(dd, J=12.64, 2.27 Hz, 1H), 8.00(d, J=5.85 Hz, 1H), 10.82(s, 1H).
실시예 168
Figure 112007083448402-PCT00241
Figure 112007083448402-PCT00242
5-메틸-N-(4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 메틸 ) 페닐 )-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00243
단계 1: 7- 메톡시 -4-( 페닐티오 )퀴놀린. N2 존재하의 25 mL 밀폐관에서 5 mL DMSO 에 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(1.00 g, 5.16 mmol), 트리오페놀(0.528 ml, 5.16 mmol)과 세슘 카보네이트를 용해시키고 100 ℃ 로 가열하였다. 2 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 곧바로 MPLC(ISCO, 디틀로로메탄 : MeOH 100 : 0 에서 90 : 10)로 정제하면 회백색 고형물인 7-메톡시-4-(페닐티오)퀴놀린(1.32 g, 수득율 95.6 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 268(MH+). C16H13NOS 의 정확한 질량 계산치 : 267. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.49(d, J=4.93 Hz, 1H), 8.13(d, J=9.22 Hz, 1H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.45-7.53(m, 4H), 7.23-7.29(m, 1H), 6.68(d, J=4.93 Hz, 1H), 3.98(s, 3H).
Figure 112007083448402-PCT00244
단계 2: 7- 메톡시 -4-( 페닐술피닐 )퀴놀린. N2 존재하의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 50 mL 디클로로메탄에 7-메톡시- 4-(페닐티오)퀴놀린(1.38 g, 5.16 mmol)을 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 고형의 m-CPBA(77 %)(1.25 g, 7.23 mmol)을 1 회분량(potionwise) 반응물에 첨가하고 3 시간 가량 실온까지 데웠다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 NaHCO3 (sat.)로 중화시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 3 회에 걸쳐 추출하고 유기층은 Na2SO4 로 건조시킨 후, 여과하고 환산압력 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC(ISCO, DCM : MeOH 100 : 0 에서 90 : 10) 정제하면 회백색 거품인 7-메톡시-4-(페닐술피닐)퀴놀린(1.37 g, 수득율 93.7 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 284(MH+). C16H13NO2S 의 정확한 질량 계산치 : 283.
Figure 112007083448402-PCT00245
단계 3: (4- 브로모페닐 )(7- 메톡시퀴놀린 -4-일)메탄올. N2 존재하의 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 10 mL THF 에 7-메톡시-4-(페닐술피닐)퀴놀린(650 mg, 2.29 mmol)을 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각한 후, PhMgBr(Et2O 에 용해된 3 M)을 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데웠다. 30 분 후, 반응물을 -78 ℃ 로 다시 냉각하고 고형의 4-브로모벤젠알데히드(1.27 g, 6.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까 지 데웠다. 2 시간 후, 반응물을 수성 NH4Cl(sat.)로 중화하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3 회에 걸쳐 추출하고 유기층은 Na2SO4 로 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 수성층을 3 번에 걸쳐 디클로로메탄으로 추출하고 유기층은 Na2SO4 로 건조시킨 후, 여과하고 환산압력 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC(ISCO, 디클로로메탄 : MeOH 100 : 0 에서 90 : 10) 정제하면 노란색 고형물인 (4-브로모페닐)(7-메톡시퀴놀린-4-일)메탄올(540 mg, 수득율 68.4 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 345(M2H+). C17H14BrNO2 의 정확한 질량 계산치 : 343. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 8.83(d, J=4.42 Hz, 1H), 7.81(d, J=9.35 Hz, 1H), 7.53(d, J=4.42 Hz, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.25(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.14(dd, J=9.28, 2.59 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 3.93(s, 3H).
Figure 112007083448402-PCT00246
단계 4:(4- 아미노페닐 )(7- 메톡시퀴놀린 -4-일)메탄올. N2 존재하의 25 mL 밀폐관에서 3.5 mL 톨루엔에 Pb2(dba)3(84 mg, 92 ㎛ol), (4-브로모페닐)(7-메톡시퀴놀린-4-일)메탄올(316 mg, 918 ㎛ol)과 LiHMDS(THF 에 용해된 1 M)을 용해시키고 80 ℃ 로 가열하였다. 3 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 5 방울의 MeOH 를 첨가하여 중화시킨 후 곧바로 MPLC(ISCO, 디클로로메탄 : MeOH 100 : 0 에서 90 : 10) )으로 정제하면 (4-아미노페닐)(7-메톡시퀴놀린-4-일)메탄올(140 mg, 수득율 54 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 281(MH+). C17H16N2O2의 정확한 질량 계산치 : 280.
Figure 112007083448402-PCT00247
단계 5: N-(4-((S)- 히드록시(7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)메틸 ) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . 실온, N2 존재하의 10 mL 밀폐관에서 2 mL 의 DMF 에 HATU(250 mg, 658 ㎛ol), (4-아미노페닐)(7-메톡시퀴놀린-4-일)카르복시산(143 mg, 548 ㎛ol)과 K2CO3(182 mg, 1316 ㎛ol)을 용해시켰다. 10 시간 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하고 디클로로메탄으로 희석한 후 수성 NaOH(1 N)을 처리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층은 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 환산압력 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC(ISCO, 디클로로메탄 : MeOH 100 : 0 에서 90 : 10)로 정제하면 회백색 고형물인 N-(4-(히드록시(7-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(208 mg, 수득율 90.7 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 523(MH+). C31H30N4O4 의 정확한 질량 계산치 : 522. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.67(s, 1H), 8.83(d, J=4.55 Hz, 1H), 8.05(d, J=9.35 Hz, 1H), 7.53-7.61(m, 3H), 7.46-7.52(m, 3H), 7.36-7.44(m, 3H), 7.31(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.16(dd, J=9.16, 2.72 Hz, 1H), 6.32(d, J=4.42 Hz, 1H), 6.15(d, J=4.29 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.79(t, J=7.20 Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 1.33-1.41(m, 2H), 0.66(t, J=7.39 Hz, 3H).
Figure 112007083448402-PCT00248
단계 6: 5- 메틸 -N-(4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 메틸 ) 페닐 )-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 4 mL 의 포름산에 N-(4-(히드록시(7-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(104 mg, 199 ㎛ol)를 용해시켰다. 결과물에 아연 먼지(zinc dust)(325 mg, 4975 ㎛ol)를 처리하고 60 ℃ 에서 가열하였다. 6 시간 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트로 여과 후 수성 NaHCO3(sat.)로 중화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층은 Na2SO4 로 건조시키고 여과, 환산압력 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC(ISCO, 디클로로메탄 : MeOH 에 용해된 1 % NH4OH, 100 : 0 에서 90 : 10)으로 정제하면 회백색 고형물인 N-(4-((7-메틸옥시퀴놀린-4-일)메틸)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드(25 mg, 수득율 25 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 507(MH+). C31H30N4O3 의 정확한 질량 계산치 : 506. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.65(s, 1H), 8.74(d, J=4.42 Hz, 1H), 8.10(d, J=9.22 Hz, 1H), 7.57(t, J=7.52 Hz, 2H), 7.46-7.52(m, 3H), 7.35-7.44(m, 3H), 7.14-7.28(m, 4H), 4.38(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.79(t, J=7.14 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 1.32-1.41(m, 2H), 0.66(t, J=7.39 Hz, 3H).
실시예 169
Figure 112007083448402-PCT00249
N-(4-(히 드록시(7-메톡시퀴놀린-4-일 )메틸) 페닐 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 523(MH+). C31H30N4O4 의 정확한 질량 계산치 : 522. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.67(s, 1H), 8.83(d, J=4.55 Hz, 1H), 8.05(d, J=9.35 Hz, 1H), 7.53-7.61(m, 3H), 7.46-7.52(m, 3H), 7.36-7.44(m, 3H), 7.31(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.16(dd, J=9.16, 2.72 Hz, 1H), 6.32(d, J=4.42 Hz, 1H), 6.15(d, J=4.29 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.79(t, J=7.20 Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 1.33-1.41(m, 2H), 0.66(t, J=7.39 Hz, 3H).
실시예 170
Figure 112007083448402-PCT00250
1,5-디메틸-N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리미딘일)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-카 르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 483(MH+). C26H22N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 482.
실시예 171
Figure 112007083448402-PCT00251
5-메틸-N-(4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일)술 피닐 ) 페닐 )-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필- 2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 541(MH+). C30H28N4O4S 의 정확한 질량 계산치 : 540. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 + CDCl3) : 10.90(s,1H), 9.06(d, J=4.55 Hz, 1H), 8.02(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.97(d, J=4.42 Hz, 1H), 7.65-7.74(m, 4H), 7.55(t, J=7.58 Hz, 2H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.37(d, J=7.45 Hz, 2H), 7.28(dd, J=9.16, 2.46 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.79(t, J=7.26 Hz, 2H), 2.70(s, 3H), 1.32-1.44(m, 2H), 0.67(t, J=7.39 Hz, 3H).
실시예 172
Figure 112007083448402-PCT00252
1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -N-(4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 티오 ) 페닐 )- 3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 555(MH+). C31H30N4O4S의 정확한 질량 계산치 : 554.
실시예 173
5-메틸-N-(4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 티오 ) 페닐 )-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필- 2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 525(MH+). C30H28N4O3S 의 정확한 질량 계산치 : 524. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.96(s, 1H), 8.53(d, J=4.80 Hz, 1H), 8.07(d, J=9.22 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.46 Hz, 2H), 7.55-7.63(m, 4H), 7.52(t, J=7.20 Hz, 1H), 7.37-7.47(m, 3H), 7.32(dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1H), 6.61(d, J=4.80 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.83(t, J=7.07 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 1.31-1.47(m, 2H), 0.69(t, J=7.39 Hz, 3H).
실시예 174
Figure 112007083448402-PCT00254
5-메틸-N-(3-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )프로필)-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필- 2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 475(MH+). C27H30N4O4 의 정확한 질량 계산치 : 474.
실시예 175
Figure 112007083448402-PCT00255
5-메틸-N-(트랜스-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 사이클로헥실 )-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 515(MH+). C30H34N4O4 의 정확한 질량 계산치 : 514. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.61(d, J=5.31 Hz, 1H), 8.56(d, J=7.83 Hz, 1H), 8.03(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.56(t, J=7.64 Hz, 2H), 7.47(t, J=7.20 Hz, 1H), 7.38(d, J=7.58 Hz, 2H), 7.30(d, J=2.40 Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 1H), 6.96(d, J=5.31 Hz, 1H), 4.66-4.78(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.81-3.95(m, 1H), 3.74(t, J=7.20 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.11(d, J=10.11 Hz, 2H), 1.99(d, J=12.25 Hz, 2H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.40-1.52(m, 2H), 1.29-1.39(m, 2H), 0.66(t, J=7.45 Hz, 3H).
실시예 176
Figure 112007083448402-PCT00256
5-메틸-N-( 시스 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 ) 사이클로헥실 )-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 515(MH+). C30H34N4O4 의 정확한 질량 계산치 : 514.
실시예 177
Figure 112007083448402-PCT00257
1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -N-( 트란스 -4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥 시 ) 사이클로헥실 )-3-옥소-2- 페닐 -1-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 545(MH+). C31H36N4O5 의 정확한 질량 계산치 : 544. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 8.61(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.58(d, J=7.83 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.97 Hz, 1H), 7.53(t, J=7.71 Hz, 2H), 7.41(t, J=7.26 Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.17(dd, J=9.16, 2.46 Hz, 1H), 6.96(d, J-5.56 Hz, 1H), 4.77(s, 1H), 4.68-4.78(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.92(m, 1H), 3.78(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.12(d, J=13.64 Hz, 2H), 1.99(d, J=13.52 Hz, 2H), 1.61-1.75(m, 2H), 1.37-1.52(m, 2H), 0.93(s, 6H).
실시예 178
Figure 112007083448402-PCT00258
5-메틸-N-(4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일)아미노) 페닐 )-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필- 2,3-디 히 드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 508(MH+). C30H29N5O3 의 정확한 질량 계산치 : 507.
실시예 179
Figure 112007083448402-PCT00259
5-메틸-N-(5-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리미딘일)-3-옥소-2- 페닐 -1-프로필-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 511(MH+). C28H26N6O4 의 정확한 질량 계산치 : 510. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 +CDCl3): 11.45(s, 1H), 8.74(s, 2H), 8.63(d, J=4.93 Hz, 1H), 8.23(d, J=9.22 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.20 Hz, 2H), 7.48-7.55(m, 1H), 7.40-7.47(m, 3H), 7.31(d, J=8.46 Hz, 1H), 6.65(d, J=5.05 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.83(t, J=6.51 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 1.34-1.48(m, 2H), 0.70(t, J=7.14 Hz, 3H).
실시예 180
Figure 112007083448402-PCT00260
N-(3-플루오로-4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일)아미노) 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프 로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 556(MH+). C31H30FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 555.
실시예 181
Figure 112007083448402-PCT00261
1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -4-((7-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2,3-디히드로-4H-1,4- 벤즈옥사진 -4-일)카르보닐)-2- 페닐 -1,2- 디히드로 -3H- 피라졸 -3-온: MS(ESI pos.ion) m/z : 581(MH+). C33H32N4O6 의 정확한 질량 계산치 : 580. 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6): 8.58(d, J=5.18Hz, 1H), 8.17(d,J=9.09 Hz, 1 H), 7.76(d, J=10.86 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.77 Hz, 2H), 7.40(d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.37(t, J=7.45 Hz, 1H), 7.28(dd, J=9.22, 2.53 Hz, 1H), 7.23(d, J=7.33 Hz, 2H), 6.82(d, J=2.78 Hz, 1H), 6.70(dd, J=9.03, 2.59 Hz, 1H), 6.47(d, J=5.31 Hz, 1H), 4.80(s, 1H), 4.31(t, J=4.36 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.89-3.96(m, 2H), 3.75(s, 2H), 2.54(s, 3H), 0.95(s, 6H).
실시예 182
Figure 112007083448402-PCT00262
1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -N-(4-((7-( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일)아미노) 페 닐)-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 538(MH+). C31H31N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 537.
실시예 183
Figure 112007083448402-PCT00263
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-히드록시-2-(1- 옥소이소인 돌린-2-일) 프로판아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 518(MH+). C28H24FN3O6 의 정확한 질량 계산치 : 517. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 9.74(1H, s), 8.44(1H, d, J=5.3 Hz), 7.75-7.84(2H, m), 7.53-7.61(2H, m), 7.42-7.51(2H, m), 7.40(1H, s), 7.18(1H, t, J=8.6 Hz), 6.35(1H, d, J=5.3 Hz), 5.30(3H, s), 5.21(1H, t, J=5.4 Hz), 4.76(2H, s), 4.27-4.36(1H, m), 4.19-4.27(1H, m), 4.04(6H, s).
실시예 184
Figure 112007083448402-PCT00264
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-(1- 옥소이소인돌린 -2-일) 아세트아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 488(MH+). C27H22FN3O5 의 정확한 질량 계산치 : 487. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) : 9.26(1H, s), 8.46(1H, dd, J=5.3, 0.8 Hz), 7.90(1H, d, J=8.0 Hz), 7.76(1H, d, J=12.1 Hz), 7.62(1H, t, J=7.5 Hz), 7.47-7.58(3H, m), 7.41(1H, s), 7.24(1H, s), 7.17(1H, t, J=8.4 Hz), 6.36(1H, d, J=5.1 Hz), 4.67(2H, s), 4.46(2H, s), 4.04(6H, s).
실시예 185
Figure 112007083448402-PCT00265
Figure 112007083448402-PCT00266
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,5- 디페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00267
단계 1: 메틸 5- 브로모 -2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복시레이트 . 둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시레이트(0.500 g, 2.2 mmol), 페닐보로닉 산(0.66 g, 5.4 mmol)과 쿠퍼(Ⅱ) 아세테이트(0.78 g, 4.3 mmol)로 채웠다. 디클로로메탄(25 mL)을 첨가한 후, 4 A 분자체(500 mg, 활성)와 피리딘(0.70 mL, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온, 공기 존재하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과시켰으며 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 남아있는 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 % 메탄올/디클로로메탄)를 통해 정제시키면 노란 거품/오일(0.655 g, 1.9 mmol, 수득율 89 %)인 메틸 5-브로모-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시레이트을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 309(MH+). C13H10BrNO3 의 정확한 질량 계산치 : 308.
Figure 112007083448402-PCT00268
단계 2: 5- 브로모 -2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산. 디옥산(10.5 mL)에 메틸-5-브로모-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시레이트(0.554 g, 1.80 mmol)를 용해시키고 물(3.5 mL)로 희석시켰다. 여기에 2 N 수성 수산화 나트륨 용액(0.944 ml, 1.89 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고 진공하에서 농축하여 디옥산을 제거하고 다시 물로 희석시켰다. 수용액층을 1 N 수성 염산(1.89 mL, 1.89 mmol)으로 산성화시켰다. 침전물이 글라스 프릿(frit)에 모아지고 이를 최소한의 물로 세척하였다. 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고 황화 나트륨으로 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 나머지 혼합물을 높은 진공 상태에서 건조하면 노란 고형물인 5-브로모-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산(0.458 g, 1.56 mmol, 수득율 86.6 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 295(MH+). C12H8BrNO3 의 정확한 질량 계산치 : 294.
Figure 112007083448402-PCT00269
단계 3 : 5- 브로모 -N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1-페닐-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 . 5-브로모-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산(0.458 g, 16 mmol), 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민(0.49 g, 1.6 mmol), EDC(0.45 g, 2.3 mmol) 및 HOAt(0.21 g, 1.6 mmol)을 반응 플라스크에 첨가하고 N,N-디메틸포름아미드(7.0 mL)에 현탁시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.95 ml, 5.5 mmol)을 반응물에 첨가하고 밤새 실온에서 계속하여 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전물이 층 사이에 형성되었다. 수성층을 여과하여 침전물을 수집하였다. 여과한 수성층을 에틸 아세테이트(1 x)로 추출하였다. 혼합되어 있는 에틸 아세테이트 층은 소금물로 세척한 뒤에 황화 나트륨으로 건조시켰다. 혼합되어 있는 모든 유기층은 진공하에서 농축시켰다. 나머지 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 % 메탄올/디클로로메탄 에서 2 % 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하면 노란 고형물(0.846 g, 1.4 mmol, 수득율 92 %)인 5-브로모-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 590(MH+). C29H21BrFN3O5 의 정확한 질량 계산치 : 589.
Figure 112007083448402-PCT00270
단계 4 : N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,5- 디페닐 -1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 . 5-브로모-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복스아미드(0.075 g, 0.13 mmol)을 DMF(1.5 mL)에 현탁시키고 물에 용해된 탄산 칼륨(0.053 g, 0.38 mmol), 페닐보로닉 산(0.015 g, 0.13 mmol)과 PdCl2(dppf)2(0.0093 g, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후 황화 나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 나머지 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 % 메탄올/디클로로메탄에서 2 % 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하면 밝은 노란색 고형물인 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,5-디페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드(0.069 g, 0.12 mmol, 수득율 92 %)를 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 588(MH+). C35H26FN3O5 의 정확한 질량 계산치 : 587. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 12.19(s, 1H), 8.87(d, J=2.91 Hz, 1H), 8.40-8.55(m, 2H), 8.09(dd, J=12.82, 2.34 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.33 Hz, 2H), 7.16-7.67(m, 12H), 6.49(d, J=5.05 Hz, 1H), 3.95(s, 6H).
실시예 186
Figure 112007083448402-PCT00271
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-6-옥소-1-( 페닐메틸 )-1,1',2',3',6,6'-헥사히드로-3,4'- 비피리딘 -5- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 590(MH+). C34H31N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 589. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.63(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.49(d, J=5.05 Hz, 1H), 8.32-8.45(m, 3H), 7.86(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.26-7.45(m, 6H), 6.55(d, J=5.05 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.34(s, 2H), 3.94(d, J=4.29 Hz, 6H), 3.37(s, 3H), 2.91(t, J=4.42 Hz, 2H), 2.29(s, 2H).
실시예 187
Figure 112007083448402-PCT00272
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-6-옥소-1-( 페닐메틸 )-1,6-디 히 드로-3,3'- 비피리딘 -5- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 586(MH+). C34H27N5O5의 정확한 질량 계산치: 585. 1H NMR(400 DMSO-d6): 12.57(s, 1H), 8.96(d, J=2.53 Hz, 1H), 8.94(d, J=1.89 Hz, 1H), 8.84(d, J=2.65 Hz, 1H), 8.58 - 8.62(m, 1H), 8.50(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.43(d, J=8.97 Hz, 1H), 8.40(d, J=2.78 Hz, 1H), 8.10 - 8.16(m, 1H), 7.87(dd, J=9.09, 2.78 Hz, 1H), 7.46-7.56(m, 4H), 7.36-7.44(m, 3H), 7.29-7.35(m, 1H), 6.56(d, J=5.31 Hz, 1H), 1H), 5.40(s, 2H), 3.95(d, J=4.04 Hz, 6H).
실시예 188
Figure 112007083448402-PCT00273
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-6'-옥소-1'-( 페닐메틸 )-1',6'-디히드로-2,3'- 비피리딘 -5'- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 586(MH+). C34H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 585. 1H NMR(400 DMSO-d6) : 12.54(s, 1H), 9.27(d, J=2.78 Hz, 1H), 9.19(d, J=2.78 Hz, 1H), 8.86(d, J=4.17 Hz, 1H), 8.50(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.44(d, J=8.97, 1H), 8.40(d, J=2.91 Hz, 1H), 7.97-8.02(m, 1H), 7.90-7.96(m, 1H), 7.88(dd, J=8.97, 2.91 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.36-7.43(m, 4H), 7.29-7.35(m, 1H), 6.56(d, J=5.18 Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 3.95(d, J=3.66 Hz, 6H).
실시예 189
Figure 112007083448402-PCT00274
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-2-옥소-1-( 페닐메틸 )-5-(2-티에닐)-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 591(MH+). C33H26N4O5S 의 정확한 질량 계산치 : 590. 1H NMR(400 DMSO-d6) : 12.54(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.50(d, J=4.80 Hz, 1H), 8.36-8.45(m, 2H), 7.78(d, J=9.85 Hz, 1H), 7.59(d, J=4.80 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48-7.52(m, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.35-7.43(m, 3H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.14-7.20(m, 1H), 6.56(d, J=5.43 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 3.95(d, J=4.67 Hz, 6H).
실시예 190
Figure 112007083448402-PCT00275
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-2-옥소-1-( 페닐메틸 )-5-(2-피 라진 일)-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 587(MH+). C33H26N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 586. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.46(s, 1H), 9.32(d, J=2.65 Hz, 1H), 9.30(d, J=1.39 Hz, 1H), 9.26(d, J=2.65 Hz, 1H), 8.73(dd, J=2.40, 1.64 Hz, 1H), 8.63(d, J=2.40Hz, 1H), 8.49(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.43(d, J=9.09 Hz, 1H), 8.40(d, J=2.78 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.97, 2.91 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.36-7.43(m, 3H), 7.29-7.36(m, 1H), 6.55(d, J=5.18 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 3.95(d, J=3.92 Hz, 6H).
실시예 191
Figure 112007083448402-PCT00276
N-(5-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)-5- 메틸 -2-옥소-1-( 페닐 메틸)-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 523.2(MH+). C33H26N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 586. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 12.47(s, 1H), 8.49(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.36-8.44(m, 3H), 8.22(s, 1H), 7.85(dd, J=8.97, 2.78 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.27-7.43(m, 6H), 6.54(d, J=5.18 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 3.95(d, J=4.29 Hz, 6H), 2.20(s, 3H).
실시예 192
Figure 112007083448402-PCT00277
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 브로모 -1-(3- 메틸 페닐)-2-옥소-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 605(MH+). C30H23BrFN3O5 의 정확한 질량 계산치 : 604. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.00(s, 1H), 8.53(d, J=2.78 Hz, 1H), 8.46-8.51(m, 2H), 8.04(dd, J=12.88, 2.40 Hz, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.31-7.39(m, 3H), 6.48(d, J=4.93 Hz, 1H), 3.95(d, J=2.02 Hz, 6H), 2.39(s, 3H).
실시예 193
Figure 112007083448402-PCT00278
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라 졸-4-일)-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 592(MH+). C33H26FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 591. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 12.28(s, 1H), 8.76(d, J=2.53 Hz, 1H), 8.49(d, J=5.31 Hz, 1H), 8.42(d, J=2.53 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(d, J=12.76 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.52-7.64(m, 7H), 7.46(t, J=8.65 Hz, 1H), 7.41(s, 1H) 6.51(d, J=4.93 Hz, 1H), 3.95(s, 6H), 3.86(s, 3H).
실시예 194
Figure 112007083448402-PCT00279
N-(3-플루오로-4-((6-( 메틸옥시 )-7-((3-(4-모르폴린일)프로필) 옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시)페닐 )-2-옥소-5- 페닐 -1-( 페닐메틸 )-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 715(MH+). C42H39FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 714.
실시예 195
Figure 112007083448402-PCT00280
1,1-디메틸에틸-5-(((5-((6,7- 비스 ( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-2-피리딘일)아미노)카르보닐)-6-옥소-1-( 페닐메틸 )-1,3',6,6'- 테트라히드로 -3,4'- 비피리딘 -1'(2'H)-카 르복 시레이트 : MS(ESI)/z : 690(MH+). C39H39N5O7 의 정확한 질량 계산치 : 689.
실시예 196
Figure 112007083448402-PCT00281
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1-( 페닐메틸)-5-(2-피리미딘일)-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 604(MH+). C34H26FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 603.
실시예 197
Figure 112007083448402-PCT00282
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1- 페닐 -5-(1H-피라졸-4-일)-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 578(MH+). C32H24FN5O5의 정확한 질량 계산치: 577.
실시예 198
Figure 112007083448402-PCT00283
1-벤질-5- 브로모 -N-(2- 클로로 -4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 622(MH+). C30H23BrClN3O5 의 정확한 질량 계산치 : 621. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.34(s, 1H), 8.66-8.72(m, 2H), 8.53(d, J=5.37 Hz, 1H), 7.66(d, J=2.93 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49-7.29(m, 7H), 7.12-7.18(m, 1H), 6.55(d, J=5.37 Hz, 1H), 5.29(d, J=4.88 Hz, 2H), 4.06(s, 6H).
실시예 199
Figure 112007083448402-PCT00284
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 -5-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 542(MH+). C32H23N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 541. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 12.44(s, 1H), 9.03(d, J=2.78 Hz, 1H), 8.83(d, J=0.51 Hz, 1H), 8.70-8.64(m, 1H), 8.63(d, J=5.43 Hz, 1H), 8.51(d, J=9.09 Hz, 1H), 8.28-8.23(m, 2H), 7.93(d, J=2.91 Hz, 1H), 7.91-7.88(m, 1H), 7.65-7.39(3m, 8H), 7.25(d, J=2.53 Hz, 1H), 6.47(d, J=5.43 Hz, 1H), 3.99(s, 3H).
실시예 200
Figure 112007083448402-PCT00285
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 -5-(피라진-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C31H22N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 542. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 12.36(s, 1H), 9.37(d, J=2.78 Hz, 1H), 9.08(s, 1H), 8.69-8.60(m, 2H), 8.59-8.50(m, 2H), 8.52(d, J=8.97 Hz, 1H), 8.28-8.23(m, 2H), 7.66-7.42(3m, 7H), 7.24(d, J=2.27 Hz, 1H), 6.46(d, J=5.31 Hz, 1H), 3.99(s, 3H).
실시예 201
Figure 112007083448402-PCT00286
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 -5-(피리딘-3-일)-1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 572(MH+). C33H25N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 571.
실시예 202
Figure 112007083448402-PCT00287
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 -5-(피라진-2-일)-1,2-디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 573(MH+). C32H24N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 572.
실시예 203
Figure 112007083448402-PCT00288
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 -5-(티오펜-2-일)-1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 577(MH+). C32H24N4O5S 의 정확한 질량 계산치 : 576.
실시예 204
Figure 112007083448402-PCT00289
5-벤질-N-(5-(6,7-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 - 1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 585(MH+). C35H28N4O5 의 정확한 질량 계산치 : 584.
실시예 205
Figure 112007083448402-PCT00290
3 차-부틸 4-(5-((5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일) 카르바모일 )-6-옥소-1- 페닐 -1,6- 디히드로피리딘 -3-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복시레이트 : MS(ESI pos.ion) m/z : 676(MH+). C38H37N5O7 의 정확한 질량 계산치 : 675.
실시예 206
Figure 112007083448402-PCT00291
5-브 로 모-N-(2- 클로로 -4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-1- 페닐 -1,2-디히드로피리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 607(MH+). C29H21BrClN3O5 의 정확한 질량 계산치 : 606. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.12(s, 1H), 8.79(d, J=2.44 Hz, 1H), 8.66(d,J=8.79 Hz, 1H), 8.52(d, J=4.88 Hz, 1H), 7.78(d, J=2.93 Hz, 1H), 7.67-7.31(m, 8H), 7.07-7.21(m, 1H), 6.54(d, J=4.88 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 4.04(s, 3H).
실시예 207
Figure 112007083448402-PCT00292
Figure 112007083448402-PCT00293
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-(2- 메톡시에틸아미노 )-2-옥소-1-페닐-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00294
단계 1: 2- 플루오로 -4- 요오도니코틴산 . 실온에서 3 차-부탄올(350 mL)과 물(100 mL)에 용해된 2-플루오로-4-요오도피리딘-3-카르복스알데히드(10.0 g, 39.8 mmol)의 교반된 용액에 2-메틸-2-부텐(42.1 ml, 398 mmol), 황화 나트륨, 일염기, 모노하이드레이트(60.5 g, 438 mmol)와 염화 나트륨(18.0 g, 199 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 분간 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 6 M 의 염산 수용액을 pH ~2 가 될 때까지 첨가하였다. 물 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 MgSO4 로 건조, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. MPLC(CH2Cl2 / MeOH+1 % AcOH: 100/0 에서 80/20) 로 정제하면 2-플루오로-4-요오도니코틴산(10.63 g, 39.8 mmol, 수득율 100 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 268(MH+). C6H3FINO2 의 정확한 질량 계산치 : 267.
Figure 112007083448402-PCT00295
단계 2: 2-히드록시-4- 요오도니코틴산. 6 M 염산(13423 ㎕, 80540 ㎛ol)에 용해된 2-플루오로-4-요오도니코틴산(896 mg, 3356 ㎛ol)의 현탁액을 100 ℃ 에서 가열하였다. 5 분후, 반응물이 용액이 되면서 침전물이 나타났다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 60 분간 교반시키고 실온까지 냉각시켰다. 이것을 여과시키면 2-히드록시-4-요오도니코틴산(710 mg, 2679 ㎛ol, 수득율 80 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 248(MH+). C6H4INO3의 정확한 질량 계산치: 265.
Figure 112007083448402-PCT00296
단계 3: 메틸 2-히드록시-4- 요오도니코티네이트 . 실온의 압력용기 안에서 디클로로메탄(12 mL)에 용해된 2-히드록시-4-요오도니코틴산(3.46 g, 13.1 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(3.81 ml, 52.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 75 ℃ 에서 가열하였다. 분취량을 취해서 메탄올로 가수분해 시켰다. LCMS 분석이 메틸 에스터 유도체를 주요 혼합물로 나타내었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축하면 2-히드록시-4-요오도니코티노일 클로라이드를 얻게된다. MeOH(100 mL)에 용해된 2-히드록시-4-요오도니코티노일 클로라이드를 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이것을 진공에서 농축시키면 메틸 2-히드록시-4-요오도니코티네이트 (3.64 g, 13.1 mmol,정량적 수득율)를 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 280(MH+). C7H6INO3의 정확한 질량 계산치: 279.
Figure 112007083448402-PCT00297
단계 4: 메틸 4- 요오도 -2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복시레이트 . 메틸 2-히드록시-4-요오도니코티네이트(123 mg, 441 ㎛ol), 페닐보로닉산(161 mg, 1322㎛ol), 쿠퍼 아세테이트(160 mg, 882 ㎛ol)을 혼합하였다. 디클로로에탄(6 mL)을 첨가하고 잇따라 활성화된 분자체 4 Å(490 mg)와 피리딘(143 ㎕. 1763 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 55 ℃ 에서 교반시켰다. 분취량의 LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 셀라이트 패드(디클로로메탄으로 세척한 패드)를 이용해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고 MPLC(ISCO, CH2Cl2/MeOH : 100/0 에서 97.5/2.5)로 정제하면 메틸-4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시레이트(142 mg, 400 ㎛ol,수득율 91 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 356(MH+). C13H10INO3의 정확한 질량 계산치: 355.
Figure 112007083448402-PCT00298
단계 5: 4- 요오도 -2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복시산. 물(12 mL)에 디옥산(39 mL)에 용해된 메틸-4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시레이트(2.34 g, 6.59 mmol)를 첨가하고 6 M 의 수산화 나트륨 용액(4.39 ml, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 가열하였다. 분취량의 LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 물을 첨가하고 6 M 의 염산 수용액으로 pH 를 ~3 으로 조절하였다. 형성된 고형물을 여과하여 분리하고 높은 진공하에서 밤새 건조시키면 4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산(1.79 g, 5.25 mmol, 수득율 80 %)을 얻게된다. 이것은 추가 정제 과정 없이 다음 과정에 사용될 것이다. MS(ESI pos.ion) m/z: 364(MH+). C12H8INO3의 정확한 질량 계산치: 341.
Figure 112007083448402-PCT00299
단계 6: N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4- 요오도 -2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 . 실온, 압력용기에서 염화 티오닐(113 ㎕, 1548 ㎛ol)에 CH2Cl2(3.9 mL)에 용해된 4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복시산(132 mg, 387 ㎛ol)의 교반된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 75 ℃에서 가열하였다. 분취량을 취하고 이를 메탄올로 가수분해하고 LCMS 로 분석하여 반응이 완결되었음을 알게 되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-염화 카르보닐은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
실온에서 디이소프로필에틸아민(202 ㎕, 1160 ㎛ol)에 디클로로메탄(4 mL)에 용해된 4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-염화 카르보닐(139 mg, 387 ㎛ol)을 첨가하고 5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-아민(115 mg, 387 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 분취량을 취해서 LCMS 로 분석하여 반응의 완결되었음 을 알았다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 곧바로 실리카에 흡수시켰다. MPLC(CH2Cl2/MEOH : 100/0 에서 96/4)로 정제하면 N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드(162 mg, 261 ㎛ol, 2 단계에 걸쳐 수득율 68 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 621(MH+). C28H20IN4O5의 정확한 질량 계산치: 620.
Figure 112007083448402-PCT00300
단계 7: N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-(2- 메톡시에틸아미노) -2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 . 이소-프로판올(1 mL)에 용해된 N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-요오도-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드(122 mg, 197 ㎛ol)의 현탁액에 2-메톡시에틸아민(137 ㎕, 1573 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 분간 100 ℃ 에서 가열하였다. 분취량을 취해서 LCMS 로 분석하여 반응이 완결되었음을 알았다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 조산물을 실리카에 흡수시키고 MPLC(CH2Cl2 /MEOH : 100/0 에서 95/5)로 정제하면 표제의 화합물인 N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드(84 mg, 148 ㎛ol, 수득율 75 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 568(MH+). C31H29N5O6 의 정확한 질량 계산치 : 567. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 13.28(s, 1H), 10.80-10.71(m, 1H), 8.49(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.37(m, 7H), 6.53(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.32(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.64-3.54(m, 4H), 3.34(s, 3H).
실시예 208
Figure 112007083448402-PCT00301
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 -4-( 테트라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 594(MH+). C33H31N5O6 의 정확한 질량 계산치 : 593.
실시예 209
Figure 112007083448402-PCT00302
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페닐 -4-( 페닐아미노 ) -1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 586(MH+). C34H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 585. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 13.33(s, 1H), 12.37(s, 1H), 8.50(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.35(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82(dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59-7.33(m, 12H), 6.56(d, J=5.3 Hz, 1H), 6.18(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.95(s, 3H) 3.94(s, 3H).
실시예 210
Figure 112007083448402-PCT00303
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 593(MH+). C33H32N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 592. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 11.74(s, 1H), 8.48(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.37(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56-7.48(m, 3H), 7.47-7.37(m, 4H), 6.51(d, J=5.3 Hz, 1H), 6.45(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.47-3.41(m, 4H), 2.46-2.37(m, 4H), 2.21(s, 3H).
실시예 211
Figure 112007083448402-PCT00304
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-( 메틸아미노 )-2-옥소-1- 페닐 -1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 524(MH+). C29H25N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 523.
실시예 212
Figure 112007083448402-PCT00305
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-1- 페닐 -1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 538(MH+). C30H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 537.
실시예 213
Figure 112007083448402-PCT00306
4-(2-메 톡시에틸아 미노)-N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-1- 페 닐-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 538(MH+). C30H27N5O5의 정확한 질량 계산치 : 537.
실시예 214
Figure 112007083448402-PCT00307
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 -4-(2- 메톡시에틸아미노 )-2-옥소-1-페닐-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 555(MH+). C31H27FN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 554.
실시예 215
Figure 112007083448402-PCT00308
N-(4-((6,7-비스( 메틸옥시 )-4-퀴놀린일) 옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1- 사이클로펜틸 -6-옥소-5-(2-옥소-1- 피롤리딘일 )-1,6- 디히드로 -3- 피리딘카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 617(MH+). C30H21BrFN4O5 의 정확한 질량 계산치 : 616.
실시예 216
Figure 112007083448402-PCT00309
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-(2- 메톡시에틸아미노 ) -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 582(MH+). C32H31N5O6 의 정확한 질량 계산치 : 581. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.45(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.49(d, J=5.13 Hz, 1H), 8.33(dd, J=5.90, 2.82 Hz, 2H), 7.89(d, J=7.69 Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.10, 2.69 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.26-7.39(m, 5H), 6.52(d, J=5.13 Hz, 1H), 6.26(d, J=7.69 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 3.94(d, J=3.33 Hz, 6H), 3.48-3.59(m, 4H), 3.32(s, 3H).
실시예 217
Figure 112007083448402-PCT00310
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 552(MH+). C31H29N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 551.
실시예 218
Figure 112007083448402-PCT00311
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-( 메틸아미노 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 538(MH+). C30H27N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 537.
실시예 219
Figure 112007083448402-PCT00312
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-4-( 페닐아미노 )-1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 600(MH+). C35H29N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 599.
실시예 220
Figure 112007083448402-PCT00313
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-4-(피리딘-4- 일아 미노)-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 601(MH+). C34H28N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 600. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.48(s, 1H) 12.46(s, 1H), 8.45-8.57(m, 3 H), 8.34(d, J=12.05 Hz, 2H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.32-7.42(m, 7H), 6.50-6.60(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H).
실시예 221
Figure 112007083448402-PCT00314
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 607(MH+). C34H34N6O5 의 정확한 질량 계산치 : 606.
실시예 222
Figure 112007083448402-PCT00315
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 608(MH+). C34H33N5O6 의 정확한 질량 계산치 : 607. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.47(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.50(d, J=5.18 Hz, 1H), 8.31-8.36(m, 1H), 7.89(d, J=7.83, Hz, H), 7.78(dd, J=8.97, 3.03 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 6.53(d, J=5.18 Hz, 1H), 6.36(d, J=7.83 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 3.95(d, J=4.04 Hz, 6H), 3.86(d, J=11.49 Hz, 3H), 3.45-3.55(m, 3H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.44-1.57(m, 2H).
실시예 223
1-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-옥소-4-(4- 트리플루오 로메틸) 페닐아미노 )-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 668(MH+). C36H28F3N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 667. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): ppm 13.59(s, 2H), 12.42(s, 1H), 8.82(d, J=6.44 Hz, 1H), 8.49(d, J=2.91 Hz, 1H), 8.44(d, J=9.09 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.29-7.42(m, 5H), 7.00(d, J=6.44 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.05(s, 3H), 4.03(s, 3H).
실시예 224
Figure 112007083448402-PCT00317
1-사 이클로펜 틸-N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-6-옥소-5-(2-옥 소피롤리 딘-1-일)-1,6- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 587(MH+). C32H31FN4O6 의 정확한 질량 계산치 : 586.
실시예 225
Figure 112007083448402-PCT00318
N-(3-플루오로-4-(2- 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-옥소-2-페닐-2,3- 디히드로피리다진 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 515(MH+). C27H23FN6O4 의 정확한 질량 계산치 : 514. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 1.23(s, 1H), 1.52(s, 4H), 2.98-3.08(m, 5H), 6.10(s, 1H), 6.11(d, J=4.11, Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.73(t, J=8.61 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.09(d, J=6.65 Hz, 1H), 7.15(q, J=7.96 Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.49(d, J=12.13 Hz, 1H), 7.61(d, J=5.67, Hz, 1H), 7.80(d, J=3.91 Hz, 1H), 7.97(d, J=4.11 Hz, 1H), 11.39(s, 1H).
실시예 226
Figure 112007083448402-PCT00319
6-((디 에틸아 미노) 메틸 )-N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로피리다진 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 598(MH+). C33H32FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 597. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 11.99(s, 1H), 8.61(s, 2H) 8.04(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.57(m, 4H), 7.26(s, 3H), 6.61(s, 1H), 4.10(d, J=6.1 Hz, 9H), 3.82(s, 21H), 3.16(s, 1H), 2.79(s, 4H), 1.81(s, 1H), 1.27(s, 1H).
실시예 227
Figure 112007083448402-PCT00320
6-((디메틸아미노) 메틸 )-N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-옥소-2-페닐-2,3- 디히드로피리다진 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 540(MH+). C30H26FN5O4 의 정확한 질량 계산치 : 539. 1HNMR(300 MHz, CDCl3): 1.71(s, 1H), 1.75(ddd, J=6.4, 3.5, 3.3 Hz, 3H), 2.30(s, 2H), 3.03-3.13(m, J=6.5, 3.6, 3.3, 3.3, Hz, 3H), 3.51(s, 1H), 3.93(s, 2H), 6.70-6.75(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H), 7.80(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.52(s, 1H), 11.85(s, 1H).
실시예 228
Figure 112007083448402-PCT00321
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-6- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히 드로피리다진-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 497(MH+). C28H21FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 496. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 2.54(s, 3H), 3.96(s, 4H), 6.40(s, 1H), 7.24(s, 2H), 7.40(s, 2H), 7.55(s, 4H), 7.96(s, 1H), 8.29(s, 2H), 8.59(s, 1H), 12.01(s, 1H).
실시예 229
Figure 112007083448402-PCT00322
N-(5-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-6- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히 드로피리다진-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 510(MH+). C28H23N5O5 의 정확한 질량 계산치 : 509. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 2.55(s, 3H), 4.06(d, J=1.2 Hz, 6H), 6.49(d, J=5.3 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.45-7.64(m, 7H), 8.29-8.33(m, 1H), 8.46(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.52(d, J=5.3 Hz, 1H), 12.37(s, 1H).
실시예 230
Figure 112007083448402-PCT00323
2-벤질-N-(5-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-6- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히 드로피리다진-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z: 524(MH+). C29H25N5O5의 정확한 질량 계산치: 523. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 2.48(s, 3H), 4.06(s, 6H), 5.30(s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.46(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.35(d, J=6.7 Hz, 2H), 7.42-7.61(m, 3H), 8.17(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.44(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.52(d, J=5.1 Hz, 1H), 12.50(s, 1H).
실시예 231
Figure 112007083448402-PCT00324
N-(3-플루오로-4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로피리 다진-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 483(MH+). C27H19FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 482. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 3.97(s, 3H), 5.30(s, 1H), 6.41(d, J=4.1 Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 3H), 7.58(s, 3H), 7.96(d, J=11.8 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.9 Hz, 2H), 8.28(s, 1H), 8.42(d, J=3.9 Hz, 1H), 8.60(d, J=5.0 Hz, 1H), 11.89(s, 1H).
실시예 232
Figure 112007083448402-PCT00325
N-(2-클로로-4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-6- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디 히드로피리다진-4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 543(MH+). C29H23ClN4O5의 정확한 질량 계산치 : 542. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 12.24(s, 1H), 8.68(d, J=9.28 Hz, 1H), 8.53(d, J=5.37 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.73-7.40(m, 7H), 7.30(s, 1H), 7.17(d, J=7.81, 1H), 6.57(d, J=4.40 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 4.05(s, 3H), 2.54(s, 3H).
실시예 233
Figure 112007083448402-PCT00326
( R )-N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-6-((3-(디메틸아미노)피리딘-1-일) 메틸 )-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로피리다진 -4- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 639(MH+). C35H35FN6O5 의 정확한 질량 계산치 : 638.
실시예 234
Figure 112007083448402-PCT00327
3-벤질-N-(4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2- 옥소이미다졸리딘 -1-카 르복스아미 드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 517(MH+). C28H25FN4O5 의 정확한 질량 계산치: 516.
실시예 235
Figure 112007083448402-PCT00328
N-(4-(6,7-디 메 톡시퀴놀린-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-((디메틸아미노) 메틸 )-2-옥소-3- 페닐 - 테트라히드로피리미딘 -1(2H)- 카르복스아미드 : MS(ESI pos.ion) m/z : 574(MH+). C31H32FN5O5 의 정확한 질량 계산치 : 573.
실시예 236
Figure 112007083448402-PCT00329
Figure 112007083448402-PCT00330
단계 1: 에틸 7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카르복시레이트 . 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(0.60 g, 3 mmol), 5-메틸피리딘-2-아민(0.20 g, 2 mmol), 아세토니트릴(2 g, 49 mmol)에 용해된 DBU(0.1 ml, 0.9 mmol) 혼합물을 20 분간 150 ℃(150 W)의 마이크로파(CEM)에서 가열시켰다. 결과물을 디클로로메탄과 물로 희석하고 유기층을 황화 나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고 나머지 반응물을 디클로로메탄과 디에틸 에테르로 결정화시키면 옅은 노란색 고형물(0.25 g, 58 %)인 표제의 화합물을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 233(MH+). C12H12N2O3 의 정확한 질량 계산치 : 232.
Figure 112007083448402-PCT00331
단계 2 및 3 : N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-7- 메틸 -4-옥소-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-3- 카르복스아미드 . 실온에서 1 N NaOH 용액(3 mL, 3 mmol)에 에탄올에 용해된 에틸 7-메틸-4-옥 소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복시레이트(0.11 g, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 결과물을 농축하고 나머지를 물로 희석하였다. 수용액을 디에틸 에테르로 세척한 후 2 N HCl 용액으로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 황화 마그네슘으로 건조시킨 후 농축하면 노란색 고형물(0.090 g, 93 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z: 205(MH+). C10H8N2O3의 정확한 질량 계산치:204. 3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)벤젠아민(0.08 g, 0.3 mmol), 7-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복시산(0.08 g, 0.4 mmol), 디클로로메탄에 용해된 HATU(0.4 g, 0.8 mmol) 혼합물을 16 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄과 수성 NaHCO3 용액으로 희석시켰다. 유기층을 분리하여 Na2SO4 로 건조시키고 농축시켰다. 나머지를 ISCO(EtOAc에 용해된 0-5 % MeOH)로 정제하면 노란색 고형물(0.032 g, 24 %)인 표제의 화합물을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 471(MH+). C26H19FN4O4 의 정확한 질량 계산치 : 470. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.4(s, 1H), 9.4(s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.6(d, J=6 Hz, 1H), 8.3(d, J=9 Hz, 1H), 8.0(dd, J=3.12 Hz, 1H), 7.9(m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.4(d, J=3 Hz, 1H), 7.0-7.3(m, 2H), 6.4(d, J=3 Hz, 1H). 3.98(s, 3H), 2.57(s, 3H).
실시예 237
Figure 112007083448402-PCT00332
Figure 112007083448402-PCT00333
단계 1: 4- 페닐모르폴린 -3-온. 250 mL 플라스크에 2-아닐리노에탄올(9.17 ml, 73.2 mmol), 9 mL 건조된 EtOH, 오버헤드 교반기, 보정된 pH 프로브와 27 mL의 물을 넣었다. 첨가 깔대기에 10 N 수산화 나트륨 용액(45.4 ml, 454 mmol)을 채웠다. 용액을 41 ℃ 로 가열하고 1 시간 동안 주사기 펌프를 이용하여 염화 클로르아세틸(17.5 ml, 220 mmol)을 처리하였다. 동시에 수산화 나트륨을 처리하여 pH 를 12 에서 12.5 로 유지하였다. 첨가 반응이 종결된 후 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 고형 물이 수집되고 이를 물(2 x 60 mL 차가운 물)로 세척하였다. 고형물을 50 ℃ 에서 36 시간 동안 0.2 mm 의 수은으로 건조시키면 4-페닐모르폴린-3-온(8.10 g, 수득율 62.5 %)을 얻게된다. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.75-3.80(m, 2H), 4.02-4.06(m, 2H), 4.35(s, 2H), 7.27-7.36(m, 3H), 7.39-7.46(m, 2H). 13C NMR(101 MHz, CHLOROFORM-d) 49.69(s, 1C), 64.14(s, 1C), 68.57(s, 1C), 125.48(s, 2C), 127.15(s, 1C), 129.30(s, 2C), 141.31(s, 1C), 166.59(s, 1C).
Figure 112007083448402-PCT00334
단계 2: 리튬 3-옥소-4- 페닐모르폴린 -2- 카르복시레이트 . 질소/진공 선을 갖춘 건조된 100 mL 슐렌크(Schlenk)-유형 플라스크에 2-브로모-1,3,5,-트리-3 차-부틸벤젠(0.521 g, 1.601 mmol), 20 mL 의 건조한 THF와 교반기를 넣었다. 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고 2.5 M 부틸리튬(0.582 ml, 1.456 mmol)을 처리하였다. 반응물을 15 분간 교반시키고 2 mL 의 건조한 THF 에 용해된 4-페닐모르폴린-3-온(0.258 g, 1.456 mmol)을 5 분 동안 점적하여 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 슐렌크-유형 플라스크의 측면 팔(side arm)부분에 ~1 g 의 드라이 아이스를 채웠다. 시스템이 봉해지고 드라이 아이스가 용액 으로 승화되었다. 30 분후 플라스크에 질소바늘을 부착하고 고형물이 용액이 되었음을 확인하였다. 냉각 욕조를 치우자 고형물이 거품이 되었다.(드라이 아이스로 추측되는) 용액을 밤새 실온까지 데웠다. 용액을 40 mL의 물로 희석하고 디클로로메탄(2 X 10 mL)으로 추출하였다. 물을 시험관 내에서 농축시키고 60 ℃ 에서 15 mm Hg 로 건조시키면 리튬 3-옥소-4-페닐모르폴린-2-카르복시레이트(0.200 g, 수득율 60.5 %)를 얻게된다. 1H NMR(400 MHz, D2O): 3.72(t, J=5.23 Hz, 2H), 3.99(dt, J=12.10, 5.29 Hz, 1H), 4.08(dt, J=12.15, 5.22 Hz, 1H), 4.61(s, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.32(tt, 1H), 7.38-7.44(m, 2H).
Figure 112007083448402-PCT00335
단계 3: N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-옥소-4- 페닐모르폴린 -2-카 르복스아미 드. 건조된 10 mL 슐렌크-유형 플라스크에 교반기, 리튬 3-옥소-4-페닐모르폴린-2-카르복시레이트(0.096 g, 0.42 mmol), 트리에틸암모늄 히드로클로라이드(0.058 g, 0.42 mmol), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(0.072 g, 0.53 mmol)을 채운 뒤 다시 비웠다. 플라스크를 질소로 다시 채우고 2 mL 의 드 라이 THF 와 1 mL 의 건조된 NMP 를 처리하였다. 교반된 수용액에 Si-DCC(0.55 g, 0.53 mmol)을 첨가하고 3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)벤젠아민(0.100 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 d 동안 교반시키고 난 뒤, 60 ℃ 에서 24 시간 교반시켰다. 현탁액을 0.22 ㎛ 프릿을 통해 여과시키고 THF 를 제거하였다. 조산물을 HPLC( Waters Spherisorb S5 칼럼(PNPSS830195, 20 X 250 mm, 60 Å 포어, 5 ㎛ 미립자 사이즈)로 정제하면 표제의 화합물(0.026 g, 수득율 15.2 %)을 얻게된다. MS(ESI pos.ion) m/z : 488(MH+). C27H22FN3O5 의 정확한 질량 계산치: 487. 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d): 3.74(ddd, J=12.32, 3.72, 3.52 Hz, 1H), 3.95-4.03(m, 4H), 4.23(dt, J=12.42, 3.91 Hz, 1H), 4.27-4.38(m, 1H), 5.06(s, 1H). 6.37(dd, J=5.23, 1.12 Hz, 1H), 7.20(t, J=8.56 Hz, 1H), 7.24(dd, J=9.15, 2.49 Hz, 1H), 7.27(ddd, J=8.83, 2.47, 1.12 Hz, 1H), 7.32-7.41(m, 3H), 7.43(d, J=2.45 Hz, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.81(dd, J=12.03, 2.35 Hz, 1H), 8.26(d, J=9.19 Hz, 1H), 8.59(d, J=5.18 Hz, 1H), 9.66(br, s., 1H).
실시예 238
Figure 112007083448402-PCT00336
N-(5-(7-메 톡 시퀴놀린-4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-피라졸-4- 카르복스아미드 .
Figure 112007083448402-PCT00337
단계 1 : 에틸 1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복시레이트 . 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(1200 mg, 7,3 mmol)에 디클로로메탄(10 mL)에 용해된 3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(1000 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 붉은 수용액을 실온에서 교반시켰다. 14 시간 후, 혼합물이 디클로로메탄과 NaHCO3 로 분리되었다. 수성층을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 혼합되어 있는 유기층은 Na2SO4 로 건조시키고 농축한 후 실리카 상에서 정제하였다. EtOAc-헥산-CHCl3 를 분쇄한 산물은 결정을 이루며 순수산물이다. C12H12N2O3 의 정확한 질량 계산치: 232.08 ; MS(ESI pos.ion) m/z: 233(MH+). 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.36( t, J=7.04 Hz, 3H), 3.39(s, 3H), 4.32(q, J=7.17 Hz, 2H), 7.32(d, J=7.43 Hz, 2H), 7.42(t, J=7.34 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.73 Hz, 2H), 7.99(s, 1H).
Figure 112007083448402-PCT00338
단계 2 : N-(5-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-1- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 . MeOH에 용해된 에틸 1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복시레이트(260 mg, 1056 ㎛ol)에 H20(3 mL)에 용해된 NaOH(1000 ㎕, 5000 ㎛ol)을 처리하였다. 혼합물을 30 분간 60 ℃ 로 가열하고 다시 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 수성 HCl(5 N, 1.1 mL)로 중화시키고 건조상태로 농축하였다. 나머지를 추가로 건조시켰다(톨루엔으로 증류한 아지오 트로프, 3 x 5 mL). 카르복시산에 5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-아민(282 mg, 1054 ㎛ol), Et3N(500 ㎕, 3587 ㎛ol)과 DMF 에 용해된 HATU(401 mg, 1054 ㎛ol)-디클로로메탄(5 mL)을 혼합하고 2 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 10 % MeOH(30 mL)을 포함하는 EtOAc로 희석시키고 H2O 로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 로 건조시키고 농축한 후 실리카(1-10 % 2N NH3-CHCl3 에 용해된 MeOH) 상에서 걸러내었다. 준비된 HPLC 상에서 산물을 추가 정제하면 하얀 가루(100 mg, 20 %)를 얻게된다. C26H21N5O4 의 정확한 질량 계산치 : 467.16 ; MS(ESI pos.ion) m/z : 468(MH+). 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 3.49(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.55(d, J 5.1, 1H), 7.30(dd, J 2.0, 9.0, 1H), 7.42(s, 1H), 7.59(s, 17H), 7.50-7.60(m, 5H), 7.84(dd, J 2.8, 9.2, 1H), 8.22(d, J 9.2, 1H), 8.34-8.38(m, 2H), 8.62(d, J 5.3, 1H), 8.69(s, 1H) 10.86(s, 1H).
실시예 239
Figure 112007083448402-PCT00339
Figure 112007083448402-PCT00340
단계 1: 4- 페닐모르폴린 -3-온. 250 mL 플라스크를 2-아닐리노에탄올(9.17 ml, 73.2 mmol), 9 mL 건조 EtOH, 오버헤드 교반기, 보정된 pH 프로프, 27 mL 물로 채웠다. 첨가 깔때기를 10 N 의 수산화 나트륨 용액(45.4 ml, 454 mmol)으로 채웠다. 용액을 41 ℃ 에서 가열하고 염화 클로르아세틸(17.5 ml, 220 mmol)을 1 시간 동안 주사기 펌프를 이용하여 처리하였다. 수산화 나트륨 용액을 동시에 첨가하여 pH 를 12 에서 12.5 로 유지하였다. 첨가가 완결된 후 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 고형 물을 수집하고 물(2 x 60 mL의 차가운 물)로 세척하였다. 고형물을 50 ℃, 0.2 mm Hg 로 36 시간동안 건조시키면 4-페닐모르폴린-3-온(8.10 g, 수득율 62.5 %)을 얻게된다. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.75-3.80(m, 2H), 4.02-4.06(m, 2H), 4.35(s, 2H), 7.27-7.36(m, 3H), 7.39-7.46(m, 2H). 13C NMR(101 MHz, CHLOROFORM-d) 49.69(s, 1C), 64.14(s, 1C), 68.57(s, 1C), 125.48(s, 2C), 127.15(s, 1C), 129.30(s, 2C), 141.31(s, 1C), 166.59(s, 1C).
Figure 112007083448402-PCT00341
단계 2: 리튬-3-옥소-4- 페닐모르폴린 -2- 카르복시레이트 . 질소/진공선이 있는 100 mL 슐렌크-유형 플라스크에 2-브로모-1,3,5-트리-3 차-부틸벤젠(0.521 g, 1.601 mmol), 20 mL 건조한 THF 와 교반기를 채웠다. 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고 2.5 M 부틸리튬(0.582 ml, 1.456 mmol)을 처리하였다. 반응을 15 분간 교반시키고 2 mL 의 건조한 THF 에 용해된 4-페닐모르폴린-3-온(0.258 g, 1.456 mmol)방울을 5 분간 처리하였다. 반응물을 -78 ℃ 에서 2 시간 교반시켰다. 슐렌크-유형 플라스크의 측면 팔부분을 ~1 g 의 드라이 아이스로 채웠다. 시스템이 봉해지고 드라이 아이스가 용액으로 승화되었다. 30 분후 플라스크에 질소바늘을 부착하고 고형물이 용액이 되었음을 확인하였다. 냉각 욕 조를 치우자 고형물이 거품이 되었다(드라이 아이스로 추측되는). 용액을 밤새 실온까지 데웠다. 용액을 40 mL 의 물로 희석하고 디클로로메탄(2 X 10 mL)으로 추출하였다. 물을 시험관 내에서 농축시키고 60 ℃, 15 mmHg 로 건조시키면 리튬-3-옥소-4-페닐코폴린-2-카르복시레이트(0.200 g, 수득율 60.5 %)을 얻게된다. 1H NMR(400 MHz, D2O): 3.72(t, J=5.23 Hz, 2H), 3.99(dt, J=12.10, 5.29 Hz, 1H), 4.08(dt, J=12.15, 5.22 Hz, 1H), 4.61(s, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.32(tt, 1H), 7.38-7.44(m, 2H).
Figure 112007083448402-PCT00342
단계 3 : N-(3- 플루오로 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-옥소-4- 페닐모르폴린 -2-카 르복스아미 드. 건조된 10 mL 슐렌크-유형 플라스크에 교반막대, 리튬 3-옥소-4-페닐모르폴린-2-카르복시레이트(0.096 g, 0.42 mmol), 트리에틸암모늄 히드로클로라이드(0.058 g, 0.42 mmol), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(0.072 g, 0.53 mmol)을 채운 뒤 다시 비웠다. 플라스크를 질소로 다시 채우고 2 mL 의 건조한 THF 와 1mL 의 건조한 NMP 를 처리하였다. 교반된 수용액에 Si-DCC(0.55 g, 0.53 mmol)을 첨가하고 3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린 -4-일옥시)벤젠아민(0.100 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 d 동안 교반시키고 난 뒤, 60 ℃ 에서 24 시간 교반시켰다. 현택액을 0.22 ㎛ 프릿을 통해 여과시키고 THF 를 제거하였다. 조산물을 HPLC( Waters Spherisorb S5 칼럼(PNPSS830195, 20 X 250 mm, 60 Å 포어, 5 ㎛ 미립자 사이즈)로 정제하면 표제의 화합물(0.026 g, 수득율 15.2 %)을 얻게된다. 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d): 3.74(ddd, J=12.32, 3.72, 3.52 Hz, 1H), 3.95-4.03(m, 4H), 4.23(dt, J=12.42, 3.91 Hz, 1H), 4.27-4.38(m, 1H), 5.06(s, 1H), 6.37(dd, J=5.23, 1.12 Hz, 1H), 7.20(t, J=8.56 Hz, 1H), 7.24(dd, J=9.15, 2.49 Hz, 1H), 7.27(ddd, J=8.83, 2.47, 1.12 Hz, 1H), 7.32-7.41(m, 3H), 7.43(d, J=2.45 Hz, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.81(dd, J=12.00-3, 2.35 Hz, 1H), 8.26(d, J=9.19 Hz, 1H), 8.59(d, J=5.18 Hz, 1H), 9.66(br. S, 1H). MS(ESI pos. ion)m/z = 418, C27H22FN3O5 의 정확한 질량계산치 487.
다음의 추가 화합물은 앞서 언급한 방법을 사용하여 만들 수 있다 :
Figure 112007083448402-PCT00343
Figure 112007083448402-PCT00344
Figure 112007083448402-PCT00345
Figure 112007083448402-PCT00346
.
화학식 I-II 의 화합물에 대한 약리학적 특성은 구조적 변화에 따라 변하지만, 일반적으로 화학식 I-II 의 화합물이 보유한 활성은 생체내에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 약리학적 특성은 다수 의 생체외 약리학적 분석에 의해 확인할 수 있다. 예시된 약리학적 분석은 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염을 사용하여 수행하였다. 본 발명의 화합물은 2 μM 미만의 투여량에서 c-Met 키나제의 억제를 나타냈다.
생물학적 시험
HGF 관련 활성의 저해제로서 본 발명의 화합물의 효능이 다음과 같이 입증된다.
c- Met 수용체 검정
c- Met 키나제 도메인의 클로닝 , 발현 및 정제
c-Met(c-Met 키나제 도메인)의 잔기 1058-1365 를 포괄하는 PCR 산물을 인체의 간 QuickCloneTM cDNA(Invitrogen) 로부터 정방향 프라이머(forward primer) 5'- ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (SEQ ID NO. 1) 및 역방향 프라이머 5'-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (SEQ ID NO. 2)를 사용하여 생성한다. 표준 분자 생물학적 기술을 이용하여, PCR 산물을 개량된 pFastBac1 발현 벡터(Invitrogen Corporation 으로부터 입수, 다수의 클로닝 부위의 바로 위쪽 S. japonicum 글루타티온 S-트랜스퍼라제에 대한 유전자를 포함) 내로 클로닝한다. BacToBacTM 시스템(Invitrogen)을 이용하여, GST-c-Met 키나제 도메인 융합(GST-Met) 유전자를 전장 바쿨로바이러스 DNA 내로 전위시킨다. High 5 세포(Invitrogen Corporation 으로부터 입수) 를 재조합 바쿨로바이러스로 27 ℃ 에서 72 시간 동안 감염시킨다. 감염된 세포를 원심분리에 의해 수거하고, 펠릿을 -80 ℃ 에서 보관한다. 펠릿을 완충액 A[50 mM HEPES, pH 8.0, 0.25 M NaCl, 10 mM 2-머캅토에탄올, 10 %(w/v) 글리세롤, 0.5 %(v/v) 단백질분해효소 저해제 칵테일(Sigma P8340)]에 재현탁시켜 4 ℃ 에서 균질하게 교반하고, 세포를 10,000 psi 에서 미세유동화(Microfluidics)하여 붕괴시킨다. 수득한 용해물을 4 ℃ 에서 90 분 동안 50,000 xg 로 원심분리하고, 상층액을 배치 방법에 의해 10 mL 의 글루타티온 SepharoseTM 4B (Amersham)상으로 흡착시킨다. 슬러리를 4 ℃ 에서 밤새 완만하게 진탕시킨다. 글루타티온 수지를 원심분리에 의해 수거하고, 배치 방법에 의해 40 mL 완충액으로 3 회 세척한다. 수지를 완충액 B(0.1 M NaC, 소량의 프로테아제 저해제로 조정된 완충액 A)로 3 회 세척한다. 단백질을 25 mM 환원된 글루타티온을 함유하는 완충액 B 로 용리시킨다. 용리된 분획을 SDS-PAGE 에 의해 분석하고, 10 mL 미만으로 농축한다(~10 mg/mL 총 단백질). 농축된 단백질을 SuperdexTM 200(Amersham) 크기 배제 크로마토그래피에 의해 완충액 C(25 mM Tris, pH 7.5, 0.1 M NaCl, 10 mM 2-머캅토에 탄올, 10 % 글리세롤) 중에서 분리한다. 분획을 SDS-PAGE 에 의해 분석하고, 적합한 분획을 모아서, ~1 mg/mL 로 농축한다. 단백질을 분취하고, -80 ℃ 에서 보관한다.
바쿨로바이러스 세포로부터 인체 GST - cMET 의 대안적 정제
바쿨로바이러스 세포를 5x(volume/weight)의 용해 완충액(50 mM HEPES, pH 8.0, 0.25 M NaCl, 5 mM 머캅토에탄올, 10 % 글리세롤 + 완전 단백질분해효소 저해제(Roche (#10019600), 50 mL 완충액당 1 정제) 중에서 붕괴시킨다. 용해된 세포 현탁액을 1 시간 동안 벡크맨(Beckman) 초원심분리 Ti45 로터에서 100,000 xg(29,300 rpm)으로 원심분리한다. 상층액을 10 ml 의 글루타티온 세파로즈(Sepharose) 4B(Amersham Biosciences 로부터 구매, #27-4574-01)와 함께 배양한다. 배양은 냉장실(약 8 ℃)에서 밤새 수행한다. 수지 및 상층액을 적합한 크기의 일회용 컬럼에 붓고, 상층액을 통한 흐름을 수거한다. 수지를 10 컬럼 용적(100 mL)의 용해 완충액으로 세척한다. GST-cMET 를 45 mL 의 용해 완충액 중 10 mM 글루타티온(Sigma #G-4251)으로 용리한다. 용리액을 15 mL 분획으로 수집한다. 용리 분획의 분취량을 SDS PAGE(12 % Tris 글리신 겔, Invitrogen, #EC6005BOX) 상에서 전개시킨다. 겔을 0.25 % 쿠마시 블루(Coomassie Blue) 염색약으로 염색한다. GST-cMET 를 갖는 분획을 비바스핀(Vivaspin) 20 mL 농축기(#VS2002; 10,00 MW cutoff)로 최 종 용적 2.0 ml 미만이 되도록 농축시킨다. 농축된 GST-cMET 용액을 25 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 10 mm 머캅토에탄올, 10 % 글리세롤로 평형화된 슈퍼덱스(Superdex) 75 16/60 컬럼(Amersham Biosciences #17-1068-01)에 사용한다. GST-cMET 를 상기 완충액으로 등용매 용리시켜, 용리액을 1.0 mL 분획으로 수집한다. OD280 판독 수치를 갖는 분획을 또다른 12 % Tris 글리신 겔상에서 전개시킨다. GST-cMET 를 갖는 피크 관을 모아서, 상기한 컬럼 완충액을 블랭크 완충액으로 사용하여 OD280 을 판독한다.
정제된 GST-cMET 의 포스포릴화는 단백질을 실온에서 3 시간 동안 이하 성분들과 함께 배양함으로써 수행한다: 최종 농도 a) 100 mm ATP (Sigma #A7699) 25 mM b) 1.0 M MgCl2 (Sigma #M-0250) 100 mM c) 200 mM 나트륨 오르토바나데이트(Sigma #S-6508) 15 mM d) 1.0 M Tris-HCl, pH 7.00 (실내) 50 mM e) H20 f) GST-cMET 0.2-0.5 mg/mL.
배양후, 용액을 비바스핀 20 mL 농축기에서 용적이 2.00 ml 미만이 되도록 농축시킨다. 용액을 재평형화 후 상기에 사용한 동일한 슈퍼덱스 75 16/60 컬럼에 사용한다. GST-cMET 를 전술한 바와 같이 용리시킨다. 크로마토그램 상에서 1 차 용리된 피크에 해당하는 용리액 분획을 12 % Tris 글리신 겔상에서 전개시켜 GST-cMET 을 갖는 분획을 확인한다. 분획들을 모아서, 블랭크로서 사용된 컬럼 완충액을 사용하여 OD280 을 판독한다.
키나제 반응 완충액은 다음과 같이 제조한다: 1L 당 60 mM HEPES pH 7.4 1 M 원액 16.7X 60 mL 50 mM NaCl 5 M 원액 100X 10 mL 20 mM MgCl2 1 M 원액 50X 20 mL 5 mM MnCl2 1 M 원액 200X 5 mL.
분석 수행시에는 다음을 새로 첨가한다: 2 mM DTT 1 M 원액 500X 0.05 % BSA 5 % 원액 100X 0.1 mM Na30V4 0.1 M 원액 1000X.
HTRF 완충액은 다음을 포함한다: 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 0.1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 5 mM EDTA SA-APC(PJ25S 피코링크 스트렙타비딘-알로피코시아닌 결합체, Prozyme Inc.) 및 Eu-PT66(Eu-W1024 표지된 항-포스포로티로신 항체 PT66, AD0069, Lot 168465, Perkin-Elmer Inc.)을 새로 추가하여 최종 농도가 다음과 같이 되도록 한다: 0.1 nM 최종 Eu-PT66 11 nM 최종 SA-APC.
방법:
1. 키나제 완충액 중 GST-cMet (P) 효소 희석: 8 nM GST-cMet (P) 작동 용액(7.32 μM 내지 8 nM, 915 X, 10 μL 내지 9.15 mL)을 제조한다. 96 웰 투명 플레이트[Costar #3365]내 11 개 컬럼에 100 μL 를 가하고, 1 개의 컬럼에는 100 μL 의 키나제 반응 완충액만을 가한다.
2. 검정 플레이트 제조 : 바이오멕(Biomek) FX 를 사용하여 10 μL 의 8 nM GST-cMet (P) 효소, 48.4 μL 의 키나제 반응 완충액, 1.6 μL 의 화합물(DMSO 중)(출발 농도 10 mM, 1 mM 및 0.1 mM, 1:3 의 순차적 희석으로 10 개의 시험 지점 도달)을 96 웰 코스타 투명 플레이트[Costar #3365]에 옮기고, 여러 번 혼합한다. 이후, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 항온처리한다.
3. 키나제 반응 완충액 중 가스트린 및 ATP 작동 용액의 제조 : 다음과 같이 4 μM 가스트린 및 16 μM ATP 작동 용액을 제조한다 10 mL 당 가스트린 4 μM 원액 (500 μM 내지 4 μM, 125X) 80 μL ATP 16 μM 원액 (1000 μM to 16 μM, 62.5X) 160 μL 바이오멕 FX 를 사용하여 20 μL 의 ATP 및 가스트린 작동 용액을 검정 플레이트에 가하여 반응을 개시하고, 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리한다.
4. 5 μL 의 반응 산물을 1 시간 말기에 흑색 플레이트[Costar#3356]내 80 μL 의 HTRF 완충액으로 옮기고, 30 분 항온처리 후, 디스커버(Discover)상에서 판독한다.
검정 조건 요약:
KM ATP* - 6 μM
[ATP] - 4 μM
KM 가스트린/p(EY) - 3.8 μM
[가스트린] - 1 μM
[효소] - 1 nM 다양한 효소에 대한 KM ATP, KM 가스트린을 HTRF/33P 라벨링 및 HTRF 방법에 의해 측정하였다.
실시예 1-28, 30, 33-34, 36-37 및 39-48 은 0.5 μM 미만의 IC50 수치의 활성도를 나타냈다.
c- Met 세포-기초한 자가인산화 검정
인체 PC3 세포(ATCC 기탁번호 제 CRL-1435TM 호) 및 마우스 CT26 세포(ATCC 기탁번호 제 CRL-2638TM 호) 는 ATCC 로부터 입수가능하다. 세포를 RPMI 1640, 페니실린/스트렙토마이신/글루타민(IX) 및 5 % FBS 를 함유한 성장 배지에서 배양하였다. 웰당 배지내 2x104 세포를 96 웰 플레이트에 도말하고, 37 ℃ 에서 밤새 배양하였다. 성장 배지를 기초 배지(DMEM 저 글루코스 + 0.1 BSA, 웰당 120 μL)로 교체함으로써 37 ℃ 에서 16 시간 동안 혈청-기아상태로 배양하였다. 100 % DMSO 중 화합물 (1 mM 및 0.2 mM 중 하나)을 96 웰 플레이트 상에서 3333 배로 순차 희석(1:3)시키고, 컬럼 1 내지 11 은 DMSO 로 1:3 희석시켰다(컬럼 6 및 12 에는 화합물을 수용하지 않음). 화합물 시료(웰 당 2.4 μL)를 96 웰 플레이트내에서 기초 배지(240 μL)로 희석시켰다. 세포를 기초 배지(GIBCO, DMEM 11885-076)로 1 회 세척한 다음, 화합물 용액을 가하였다(100 μL). 세포를 37 ℃ 에서 1 시간 동안 배양하였다. CHO-HGF(7.5 μL)의 (2 mg/mL) 용액을 30 mL 의 기초 배지로 희석시켜 최종 농도를 500 ng/mL 가 되도록 하였다. 이 HGF-함유 배지(120 μL)를 96 웰 플레이트로 옮겼다. 화합물(1.2 μL)을 HGF-함유 배지에 가하여, 잘 혼합하였다. 배지/HGF/화합물(100 μL)의 혼합물을 세포에 가한(최종 HGF 농도-250 ng/mL) 다음, 37 ℃ 에서 10 분 동안 배양하였다. 세포 용해물 완충액(20 mL)을 1 % Triton X-100, 50 mM Tris pH 8.0, 100 mM NaCl, 단백질분해효소 저해제(Sigma, #P-8340) 200 μL, Roche 단백질분해효소 저해제(Complete, #1-697- 498) 2 정제, 단백질분해효소 저해제 II (Sigma, #P-5726) 200 μL, 및 나트륨 바나데이트 용액(900 μL PBS, 100 μL 300 mM NaVO3, 6 μL H202 (30 % 원액) 함유 및 실온에서 15 분 동안 교반)(90 μL) 함유하도록 제조하였다. 세포를 빙냉 1X PBS (GIBCO, #14190-136) 로 1 회 세척한 다음, 용해 완충액(60 μL)을 가하여, 세포를 빙상에서 20 분 동안 배양하였다.
다음과 같이 IGEN 검정을 수행하였다: 다이나비즈(Dynabeads) M-280 스트렙타비딘 비드를 바이오틴화된 항-인체 HGFR(240 μL anti-human-HGFR(R&D system, BAF527 또는 BAF328) @ 100 μg/mL + 360 μL 비드(IGEN #10029 + 5.4μL 완충액-PBS/1 % BSA/0.1 % Tween20)과 함께 실온에서 30 분 동안 회전시키면서 미리 배양하였다. 항체 비드(25 μL)를 96 웰 플레이트로 옮겼다. 세포 용해물 용액(25 μL) 을 가하고, 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 진탕하였다. 항-포스포티로신 4G10(Upstate 05-321)(19.7μL 항체 + 6 mL 1X PBS)(12.5 μL)을 각 웰에 가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 항-마우스 IgG ORI-Tag(ORIGEN #110087)(24 μL 항체 + 6 mL 완충액)(12.5 μL)를 각 웰에 가한 다음, 실온에서 30 분 동안 배양하였다. 1X PBS(175 μL)를 각 웰에 가하고, 전자화학발광 (electrochemiluminescence)을 IGEN M8 에 의해 판독하였다. 4-파라미터 피트식(4-parameter fit equation)을 이용하여 XLFit에서 원자료를 분석하였다. 이후 그래핏트 소프트웨어(Grafit software)를 이용하여 IC50 수치를 측정하였다. 실시예 2, 4, 6-8, 11, 13, 15-21, 23-26, 36-37, 39, 41 및 43-44 는 PC3 세포에서 1.0 μM 미만의 IC50 수치를 갖는 활성도를 나타냈다. 실시예 2, 4, 6-8, 11-13, 15-21, 23-26, 36-37, 41 및 43-44 는 CT26 세포에서 1.0 μM 미만의 IC50 수치를 갖는 활성도를 나타냈다.
HUVEC 증식 검정
인체의 제대 정맥 내피 세포를 공여자 풀(pool) 로부터 수거한 냉동보존 세포 상태로 Clonetics, Inc.로부터 구입한다. 이들 1 세대 세포를 해동시키고, 2 또는 3 세대까지 EBM-2 완전 배지에서 증식시킨다. 세포를 트립신처리하고, DMEM + 10 % FBS + 항생제 중에서 세척하며, 1000 rpm 에서 10 분 동안 회전시킨다. 세포를 원심분리하기 이전에, 세포 계수를 위해 소량 수집한다. 원심분리 후, 배지를 폐기하고, 세포를 적당량의 DMEM + 10 % FBS + 항생제 중에 현탁시켜 3 x 105 세포/mL의 농도를 얻는다. 세포 농도 확인을 위해 또다른 세포 계수를 수행한다. 세포를 DMEM + 10 % FBS + 항생제 중에서 3 x 104 세포/mL 로 희석시키고, 100 μL 의 세포를 96-웰 플레이트에 가한다. 세포를 37 ℃ 에서 22 시간 동안 배양한다.
배양 기간 완료 전에, 화합물 희석액을 준비한다. 5-포인트, 5 배 계열 희석액을 DMSO 중에서 목적하는 최종 농도보다 400-배 높은 농도로 준비한다. 2.5 μL 의 각 화합물 희석액을 추가로 1 mL DMEM + 10 % FBS + 항생제(400x 희석) 전체 중에 희석한다. 0 μM 화합물 시료에 대해서는 0.25 % DMSO 를 함유하는 배지를 준비한다. 22 시간 시점에, 배지를 세포로부터 제거하고, 100 μL 의 각 화합물 희석액을 가한다. 세포를 37 ℃ 에서 2 내지 3 시간 동안 배양한다.
화합물 사전-배양 중에, 성장 인자를 적정 농도로 희석한다. VEGF 또는 bFGF 를 포함하는 DMEM + 10 % FBS + 항생제의 용액을 50, 10, 2, 0, 0.4, 0.08 및 0 ng/mL 의 농도로 준비한다. 화합물-처리된 세포의 경우, 50 ng/mL 또는 20 ng/mL 최종 농도에 대해 VEGF 550 ng/mL 또는 bFGF 220 ng/mL 의 용액을 각각 준비하며, 이후 10 μL 씩 세포에 가하게 된다(110 μL 최종 용적). 화합물을 가한 후 적정 시점에, 성장 인자를 가한다. VEGF 를 하나의 플레이트 세트에 가하고, 동시에 bFGF 를 다른 플레이트 세트에 가한다. 성장 인자 조절 곡선을 위해, 플레이트 1 및 2 의 웰 B4-G6 상 배지를 다양한 농도(50-0 ng/mL)로 VEGF 또는 bFGF 를 포함하는 배지로 교체한다. 세포를 37 ℃ 에서 추가 72 시간 동안 배양한다.
72 시간 배양 기간 완료 후, 배지를 제거하고, 세포를 PBS 로 2 회 세척한다. PBS 로 두 번째 세척한 후, 플레이트를 가볍게 두드리면서, 과량의 PBS 를 제거하고, 세포를 -70 ℃ 에 적어도 30 분 동안 방치한다. 세포를 해동시키고, 사이퀀트(CyQuant) 형광 염료(Molecular Probes C-7026)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 분석하였다. 플레이트를 빅터/월락(Victor/Wallac) 1420 작업장에서 485 nm/530 nm(여기/방출)로 판독한다. 원자료를 수집하여, 4-파라미터 피트 식을 이용하여 XLFit 에서 분석한다. 이후, IC50 수치를 측정한다.
랫 각막 혈관신생 마이크로포켓( Micropocket ) 모델
생체적 처치: 중량이 대략 250 g 인 암컷 스프래그 돌레이 랫(Female Sprague Dawley rat)을 5 개 처치군으로 무작위 분류하였다. 수술 24 시간 전에 부형제 또는 화합물을 경구 투여하여 전처리하고, 이후 7 일 동안 하루에 한 번씩 계속하였다. 수술 날짜에, 랫을 이소플루오란 가스 챔버(2.5 L/min 산소 + 5 % 이소플루오란 전달)에서 일시적으로 마취시켰다. 이후 오토스코프(othoscope)를 동물의 구강내에 위치시켜 성대를 가시화하였다. 끝이 무딘 와이어를 성대 사이에 넣고, 기관내 테플론 관(Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18) 배치를 위한 가이드로 사용하였다. 용적 조절된 호흡기 (ventilator)(Harvard Apparatus, Inc. Model 683)를 기관내 관에 연결하여 산소 및 3 % 이소플루오란 혼합물을 전달하였다. 심층 마취를 한 후, 수염을 짧게 자르고, 눈 주위와 눈을 베타딘 비누 (Betadine soap) 로 부드럽게 세척하고, 멸균 염수로 헹구었다. 각막을 프로파라케인(Proparacaine) HCl 안과용 국소 마취 용액 (0.5 %)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL) 한 두 방울로 자극하였다. 이후 랫을 해부 현미경 하에 위치시키고, 각막 표면으로 초점을 맞추었다. 다이아몬드날의 나이프를 사용하여 각막의 중간선에서 수직 절개를 수행하였다. 미세 가위를 사용하여 포켓을 만들고 기질의 연결 조직 층을 분리하여, 눈의 윤부 방향으로 터널을 만들었다. 포켓 정점과 윤부 간의 거리는 약 1.5 mm 였다. 포켓을 만든 후, 침지된 니트로셀룰로즈 디스크 필터 (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.)를 포켓의 입구에 삽입하였다. 이러한 외과적 절차를 양눈에 대해 실시하였다. rHu-bFGF 침지된 디스크는 오른쪽 눈안으로 위치시키고, rHu-VEGF 침지된 디스크는 왼쪽 눈안에 위치시켰다. 부형제 침지된 디스크를 양 눈안에 위치시켰다. 디스크를 윤부 혈관으로부터 목적하는 거리의 위치까지 밀어넣었다. 건조 및 감염 예방을 위해 안과용 항생제 연고를 눈에 도포하였다. 7 일 후, 랫을 CO2 질식사시키고, 눈을 적출하였다. 용이하게 고정하기 위해 눈의 망막 반구에 창을 내고, 눈을 포르말린에서 밤새 방치하였다.
사후 처치: 고정상태에서 24 시간 경과후, 미세한 핀셋 및 면도칼을 사용하여 안구로부터 관심대상의 각막 영역을 절제해냈다. 망막 반구를 손질하여, 수정체를 추출하고, 폐기하였다. 각막 천정부를 이등분하고, 불필요한 망막을 제거하였다. 이후, 홍채, 결막 및 관련 림프선을 조심해서 얇게 베어내었다. 최종 절단을 통해 디스크, 윤부 및 혈관신생 전영역을 포함하는 3 x 3 mm 크기의 정방형을 수득하였다.
전체 영상 기록: 니콘(Nikon) SMZ-U 입체 현미경(A. G. Heinz)에 탑재된 소니 캣츠아이(Sony CatsEye) DKC5000 카메라(A. G. Heinz, Irvine CA)를 사용하여 각막 표본에 대해 디지탈 촬영을 하였다. 각막을 증류수에 담그고, 약 5.0 직경 배율로 투과-조명을 통해 촬영하였다.
영상 분석: 트리밍(trimming) 후 전체 각막으로부터 수집한 디지탈 현미경사진을 이용하여 다수의 종말점을 산출하고, 이를 메타모프(Metamorph) 이미지 분석 시스템(Universal Imaging Corporation, West Chester PA)에서 영상 분석을 하는데 사용하였다. 다음 3 개의 측정치가 취해졌다: 윤부로부터의 디스크 위치 거리, 디스크 위치 거리의 중 간점에서 2.0 mm 수직선을 교차하는 혈관의 갯수 및 역치화에 의해 측정된 혈관 확산 영역 비율(%).
일반적인 제형:
PBS 부형제 중 0.1 % BSA : 0.025 g 의 BSA 를 25.0 mL 의 멸균 1X 인산염 완충 염수에 가하고, 완전히 용해될 때까지 부드럽게 진탕하여, 0.2 μM 에서 여과하였다. 1.0 mL 개별 시료를 25 개의 1 회용 바이알로 분취하고, 사용 시점까지 -20 ℃ 에서 보관하였다. rHu-bFGF 디스크용으로, 상기 0.1 % BSA 용액의 바이알을 실온에서 해동되도록 하였다. 해동 후, 10 μL 의 100 mM DTT 원액 용액을 1 mL BSA 바이알에 가하여 최종 농도 0.1 % BSA 중 1 mM DTT 를 수득하였다.
rHu - VEGF 희석액 : 디스크 이식 수술에 앞서, 23.8 μL의 상기 0.1 % BSA 부형제를 10 μg 의 rHu-VEGF 동결건조된 바이알에 가하여 최종 농도 10 μM 을 수득하였다.
rHu - bFGF : 원액 농도 180 ng /μL: R&D rHu-bFGF: 139 μL의 상기 적합한 부형제를 25 μg 의 바이알에 가하고, 바이알을 동결건조시켰다. 13.3 μL 의 [180 ng/μL] 원액 바이알에 26.6 μL 부형제를 가하여 최종 농도 3.75 μM 을 수득하였다.
니트로- 셀룰로즈 디스크 제조: 20-게이지 바늘의 끝을 사각으로 자르고 연마지를 사용하여 사선으로 갈아 천공기를 만들었다. 이어서, 이러한 끝을 사용하여 니트로셀룰로즈 여과지 시트(Gelman Sciences)로부터 0.5 mm 직경 디스크를 잘라내었다. 준비된 디스크를 PBS 부형제 중 0.1 % BSA, 10 μM rHu-VEGF(R&D Sbystems, Minneapolis, MN) 또는 3.75 μM rHu-bFGF(R&D Systems, Minneapolis, MN)의 용액을 포함하는 에펜도르프 미세원침관(Eppendorf microfuge tube)내에 위치시키고, 사용 전에 45-60 분 동안 침지되도록 하였다. 각 니트로셀룰로즈 여과 디스크가 약 0.1 μL 의 용액을 흡수한다.
랫 마이크로포켓 검정에 있어서, 본 발명의 화합물은 50 mg/kg/day 미만의 투여량에서 혈관형성을 억제하게 된다.
종양 모델
A431 세포(ATCC 기탁번호 제 CRL-1555TM 호)를 배양액에서 증식시켜 수거하고, 이를 5-8 주령 된 암컷 누드 마우스(CD1 nu/nu, Charles River Labs)(n = 5-15) 내로 피하 주사한다. 경구 급식(10-200 mpk/dose)에 의한 화합물의 순차적 투여는 종양 세포 접종 후 0 일부터 29 일까지 개시하여, 일반적으로 실험 동안 1 일 1 회 또는 2 회 지속한다. 종양 성장의 진행은 3 차원 캘리퍼 측정(three dimensional caliper measurement)에 의해 수행하여, 시간 함수로서 기록한다. 초기 통계학적 분석은 분산의 반복 측정 분석(RMANOVA)에 의해, 후속하여 다중 비교용으로 쉐퍼 사후 검정(Scheffe post hoc testing)에 의해 수행한다. 부형제(Ora-Plus, pH 2.0) 단독 투여한 것이 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 150 mpk 미만 투여량에서 활성이 된다.
종양 모델들
인체 신경교종 종양 세포(U87MG 세포, ATCC 기탁번호 제 HTB-14TM 호)를 배양액에서 증식시켜 수거하고, 이를 5-8 주령 된 암컷 누드 마우스(CD1 nu/nu, Charles River Labs)(n = 10)내로 피하 주사한다. 경구 급식 또는 복강 주사(10-100 mpk/dose)에 의한 화합물의 순차적 투여는 종양 세포 접종 후 0 일부터 29 일까지 개시하여, 일반적으로 실험 동안 1 일 1 회 또는 2 회 지속한다. 종양 성장의 진행은 3 차원 캘리퍼 측정(three dimensional caliper measurement)에 의해 수행하여, 시간 함수로서 기록한다. 초기 통계학적 분석은 분산의 반복 측정 분석(RMANOVA)에 의해, 후속하여 다중 비교용으로 쉐퍼 사후 검정(Scheffe post hoc testing)에 의해 수행한다. 부형제(captisol 등) 단독 투여한 것이 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 150 mpk 투여량에서 활성이 된다.
인체 위 선암종 종양 세포(MKN45 세포, Invitrogen Corporation 으로부터 입수) 를 배양액에서 증식시켜 수거하고, 이를 5-8 주령 된 암컷 누드 마우스(CD1 nu/nu, Charles River Labs)(n = 10)내로 피하 주사한다. 경구 급식 또는 복강 주사(10-100 mpk/dose)에 의한 화합물의 순차적 투여는 종양 세포 접종 후 0 일부터 29 일까지 개시하여, 일반적으로 실험 동안 1 일 1 회 또는 2 회 지속한다. 종양 성장의 진행은 3 차원 캘리퍼 측정(three dimensional caliper measurement)에 의해 수행하여, 시간 함수로서 기록한다. 초기 통계학적 분석은 분산의 반복 측정 분석(RMANOVA)에 의해, 후속하여 다중 비교용으로 쉐퍼 사후 검정(Scheffe post hoc testing)에 의해 수행한다. 부형제(captisol 등) 단독 투여한 것이 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 150 mpk 투여량에서 활성이 된다.
제형
본 발명에는 또한 1 종 이상의 무-독성의, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(본원에서는 총칭해서 "담체" 물질로 지칭됨) 및 필요하다면, 기타 활성 성분과 함께 화학식 I-II 의 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 부류가 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 약학적 조성물의 형태로, 의도하는 치료에 효과적인 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유한 투여 단위 제형으로, 예를 들면 경구적으로, 점막내로, 국소적으로, 직장내로, 흡입 스프레이 같은 폐내로, 또는 혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기법을 포함한 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 활성 화합물은 통상적인 조제 방법에 따라 가공하여 인체 및 기타 포유동물을 비롯한 환자들에게 투여하기 위한 의학적 제제를 제조할 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학적 조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐, 현탁제 또는 액제의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 소정량의 활성 성분을 함유한 투여 단위의 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 투여 단위의 일례로 정제 또는 캡슐이 있다. 예를 들면, 이들은 활성 성분을 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg의 양으로 함유할 수 있다. 인체 또는 기타 포유동물에 적합한 1 일 투여량은 환자의 상태 및 다른 요인들에 따라 광범위하게 변할 수 있으나, 일단 통상의 방법에 따라 결정할 수는 있다.
투여되는 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 증세를 치료하기 위한 투여 용법은 환자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질환 종류, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 화합물의 종류를 비롯하여 다양한 요인들에 좌우된다. 따라서, 투여 용법은 광범위하게 변할 수 있으나, 통상적으로 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 1 일 투여량으로는 약 0.01 내지 500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 과 약 50 mg/kg 체중 사이, 및 더욱 바람직하게는 약 0.01 과 약 30 mg/kg 체중이 적합할 수 있다. 1 일 투여량은 하루에 1 내지 4 회 투여분으로 투여될 수 있다.
치료 목적의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 처치된 투여 경로에 적합한 1 종 이상의 보조제와 배합하는 것이 통상적이다. 경구 투여의 경우, 당해 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 고무, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합하여, 용이한 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 중 활성 화합물의 분산액으로 제공되듯이 조절 방출형 제형을 포함할 수 있다.
건선 및 기타 피부 증세의 경우에 있어서는, 본 발명의 화합물의 국소 제제를 환부에 1 일 2 내지 4 회 도포하는 것이 바람직할 수 있다.
국소 투여용으로 적합한 제형으로는 피부를 통해 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 제제(예, 도찰제, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트) 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 점액제가 포함된다. 본 발명 화합물을 활성 성분으로 하는 적합한 국소 투여량은 1 일 1 내지 4 회, 바람직하게는 1 일 1 또는 2 회 0.1 mg 내지 150 mg 투여하는 것이다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 제형의 0.001 % 내지 10 % w/w, 예를 들면, 1 중량 % 내지 2 중량 % 를 포함할 수 있으나, 제형의 10 % w/w 정도로 다량, 바람직하게는 5 % w/w 미만 및 더욱 바람직하게는 0.1 % 내지 1 % 을 포함할 수도 있다.
연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수-혼화성 연고기제(ointment base) 와 함께 사용할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중 유형 크림 기제를 사용하여 크림으로 제형화될 수도 있다. 목적하는 바에 따라, 크림 기제의 수성 상은, 예를 들면 적어도 30 % w/w 의 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 같은 다가 알콜을 포함할 수 있다. 국소 제형은 목적에 따라 활성 성분의 흡착 또는 피부 또는 다른 환부를 통한 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 일례로 DMSO 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여할 수도 있다. 바람직하게 경피 투여는 저장체 및 다공성 막 형태의, 또는 고형 기질 변형물의 패치를 사용하여 달성할 수 있다. 그 중 한 경우, 활성 제제는 저장체 또는 미세캡슐로부터 막을 통해 수여자의 피부 또는 점막과 접촉하고 있는 활성 제제 침투 접착물로 지속적으로 전달된다. 활성 제제가 피부를 통해 흡수되면, 조절되고 미리결정된 활성 성분의 흐름이 수여자에게 투여된다. 미세캡슐의 경우, 캡술화 제제가 또한 막으로서 기능할 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방법에서 공지된 성분으로부터 구성할 수 있다. 당해 상은 유화제만을 포함할 수도 있으나, 1 종 이상의 유화제와 지방 또는 오일과의, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함하는 것도 가능하다. 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방 양자 모두를 포함하는 것도 또한 바람직하다. 안정화제(들)과 함께 또는 안정화제(들) 없이, 유화제는 소위 유화 왁스를 제 조하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고기제를 제조한다. 본 발명의 제형에 사용하기 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스판(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독 또는 왁스와 함께, 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 다른 물질을 포함한다.
제형화에 적합한 오일 및 지방의 선택은 목적하는 화장품 특성을 달성하는 것에 기초하고 있는데, 이는 약학적 에멀젼 제형화에 사용되는 대부분 오일 중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 튜브 또는 기타 용기로부터 누출되지 않도록 적합한 점도를 갖는 비-유성 비-착색성 및 물세척가능한 제품이 바람직하다. 직쇄 또는 측쇄의, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들면 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 측쇄 에스테르의 혼합물을 사용할 수도 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 배합물의 형태로 사용될 수 있다. 대안으로, 고융점 액체, 예를 들면 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일을 사용하는 것도 가능하다.
안내 국소 투여용으로 적합한 제형으로는 또한 활성 성분에 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 활성 성분이 용해되거나 현탁된 점안제가 포함된다. 활성 성분은 이러한 제형 중에 바람직하게는 0.5 내지 20 %, 유리하게는 0.5 내지 10 % 및 특히 약 1.5 % w/w 의 농도로 존재한다.
비경구 투여용 제형으로는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태가 가능하다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서 언급된 담체 또는 희석제 중 1 종 이상을 사용하거나 또는 기타 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 당해 화합물을 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알콜, 나트륨 클로라이드, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충액 중에 용해시킬 수 있다. 기타 다른 보조제 및 투여 방식이 약학적 분야에 널리 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로즈 또는 물을 비롯한 적합한 담체와의, 또는 사이클로덱스트린(즉, Captisol)과의 조성물, 공용매 가용화물(즉, 프로필렌 글리콜) 또는 마이셀 가용화물(즉, Tween 80)로서 주사에 의해 투여할 수도 있다.
멸균 주사 제제로는 또한 무-독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액이 가능하다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 분산 매질로서 사용된다. 이러한 용도에, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯한 무자극 불휘발성 오일을 사용할 수도 있다. 또한, 올레산 같은 지방산도 주사 제제에 사용되기도 한다.
폐내 투여의 경우, 약학적 조성물은 에어로졸 형태로 또는 건성 분말 에어로졸을 포함한 흡입제와 함께 투여할 수 있다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 보형약, 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약학적 작업을 수행할 수 있고/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등과 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용성 코팅제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
전술한 바는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 기재된 화합물로만 한정하려는 의도는 아니다. 당해 기술분야의 숙련자에게 명백한 변형 및 변화도 또한 첨부된 청구항에 명시된 본 발명의 범주 및 특성 내에 있다.
상기한 기재로부터, 당해 기술분야의 숙련자라면 용이하게 본 발명의 필수적 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않는 범위에서, 각종 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하는 경우, 어떠한 허용되지 않는 독성 효과도 예상되지 않는다.
언급된 모든 참조문헌, 특허, 출원 및 공보는 당해 기재된 바와 같이 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. Kim, Tae-Seong Bauer, David Bellon, Steven Boezio, Alessandro Booker, Shon Choquette, Deborah D'Amico, Derin C. D'Angelo, Noel Dominguez, Celia Fellows, Ingrid M. Germain, Julie Graceffa, Russell Harmange, Jean-Christophe Hirai, Satoko La, Daniel Lee, Matthew Liu, Longbin Norman, Mark H. Potashman, Michele Roveto, Philip Siegmund, Aaron C. Xi, Ning Yang, Kevin <120> SUBSTITUTED AMIDE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS <130> A-1003-National Phase <140> -TO BE ASSIGNED- <141> 2007-10-04 <150> US 60/675,805 <151> 2005-04-27 <150> US 11/412,302 <151> 2006-04-26 <150> PCT/US2006/016344 <151> 2006-04-27 <160> 2 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 40 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 aattgacgga tccatgctaa atccagagct ggtccaggca 40 <210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 acaacagaat tcaatacgga gcgacacatt ttacgtt 37

Claims (57)

  1. 다음 화학식 I 의 화합물, 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 염 용매화물 및 N-산화물
    화학식 I
    R-X-W-Y- R 1 이 식에서,
    R 은
    Figure 112007083448402-PCT00347
    또는
    Figure 112007083448402-PCT00348
    이고 ; T 는 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 및 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이고 ; Z 는 N 및 CR7 중에서 선택한 것이며 ; Z1 은 N 및 CR7 중에서 선택한 것이고 ; W 는 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 치환되거나 또는 비치환된 벤조모르폴린일, 치환되거나 또는 비치환된 6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 치환되거나 또는 비치환된 C3 -7 사이클로알킬, C1-6 알킬 및 C1 -6 알킨일 중에서 선택한 것이며 ; X 는 O, S, S(=O), SO2, NR2 및 CR3R4 중에서 선택한 것이고 ; Y 는 -NRaC(=O)-(CR3R4)p-, -NRaC(=S)-(CR3R4)p-, -NRa-(CR3R4)p-, -NRa-(CR3R4)pC(=O)-, -NRa-(CR3R4)pC(=S)-, -NRaS(=O)t-, -NRaS(=O)t-(CR3R4)p-, -C(=O)NRa-(CR3R4)p- 및 -NRa-(CR3R4)p-S(=O)t- 중에서 선택한 것이며, W 가 벤조모르폴린일인 경우에, Y 는 추가로 -C(=O) 를 포함하고, 상기 Ra 는 H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 -알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택한 것으로, 여기에서, Ra 는 임의로 치환되고 ; R 1 은 다음 중에서 선택한 부분 불포화 또는 포화된 고리이며
    Figure 112007083448402-PCT00349
    ; 여기에서, J 는 N 또는 CR4a 이고 ; J2 는 O 또는 CR4aR4a 이며 ; Q 는 1-5 개의 원자로 이루어진 포화 또는 부분 불포화된 알킬쇄, 또는 2-5 개의 원자로 이루어진 포화 또는 부분 불포화된 헤테로알킬쇄이고 ; R 1 은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 고리와 임의로 융합된 것이며, 여기에서, R1 은 다음 중에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 것이고 H, 할로, 히드록시, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -6 알킬, R5(S=O)-C1 -6 알킬, NR5R5a-C(=O)-C1-6 알킬, 임의로 치환된 알킬, 알켄일 히드록시알킬, C1-6 알콕시-C1 -6 알킬, 알켄일알킬, C1 -6 알킬티오-C1 -3 알킬, -C1 -6 알킬- NRa-C(=O)-OR5, -C1 -3 알킬-NRa-(C=O)-R5, -C1 -3 알킬-C(=O)-C1 -3 알킬, 아미노알킬, 히드록시-치환된 아미노알킬, 히드록시-치환된 할로알킬, (헤테로사이클로)히드록시알킬, 할로 C1 -6 알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴-C1 -6 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-10 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 치환된 헤테로 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 ; R2 는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알켄일, 알킨일 및 R5-카르보닐 중에서 선택한 것이고 ; R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6 으로 치환된 알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    대안적으로 R3 과 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 고리를 형성하고 ; R3a 는 존재하지 않거나, 또는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6 으로 치환된 알킬 중에서 선택한 것이며 ; R4a 는 존재하지 않거나, 또는 H, 할로, -OR5-NRaR5, 알킬, 아릴, 헤테로 사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6 으로 치환된 알킬 중에서 선택한 것이고 ; R5 는 각각 존재시에, H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알 킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이며 ; R5a 는 각각 존재시에, H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 아미노알킬, 헤테로 사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이거나 ; 또는 R5 와 Ra 또는 R5a 와 Ra 가 동일한 질소 원자와 결합한 경우에, Ra 와 R5 또는 Ra 와 R5a 는 독립적으로 임의로 결합하여 헤테로사이클로 고리를 형성할 수 있고 ; R6 은 시아노, -OR2, -SR2, 할로, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 및 -NR2R5 중에서 선택한 것이며 ; R7 은 H, 할로, 시아노, -C(=O)NRaR5 및 알킬 중에서 선택한 것이고 ; R8 은 각각 존재시에, H, 시아노, 히드록실, 할로, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)NRaR5, -OC(=O)NRaR5, -NRaC(=O)OR5, -NRaC(=O)-R5, R5RaN-O2S-, R5O2S-, R5O2SRaN-, R5RaN-, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 페닐알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미 노알콕시, 아릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로 사이클릴(히드록시알콕시), 사이클로알킬(히드록시알콕시), 아릴(히드록시알 콕시), 알콕시알콕시, 아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 사이클로 알킬옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬옥시, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 치환기이고, 대안적으로 R8 이 NRaR5 성분을 포함하는 경우에, Ra 와 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 4-6 개의 원자로 이로어진 고리를 임의로 형성하며 ; R8* 은 각각 존재시에, H, 시아노, 히드록실, 할로, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -NRaC(=O)NRaR5, -NRaC(=NRb)-NR5, -NRaC(=S)NRaR5, -OC(=O)NRaR5, -NRaC(=O)OR5, -NRaC(=O)-R5, R5RaN-O2S-, R5O2S-, R5O2SRaN-, R5RaN-, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 페닐알킬, 헤테로사 이클릴알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 헤테로사 이클릴알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴(히드록시알콕시), 사이클로알킬(히드록시알콕시), 아릴(히드록시알콕시), 알콕시알콕시, 아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 사이클로알킬옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 사이클로알킬옥시 중에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 치환기이고 ; 대안적으로 R8a 가 NRaR5 성분을 포함하 는 경우에, Ra 와 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 치환되거나 또는 비치환된 4-6 개의 원자로 이루어진 고리를 임의로 형성하고 ; p 는 0, 1, 2 또는 3 이며 ; t 는 0, 1 또는 2 이고 ; 여기에서, 모든 R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8 * 및 Ra의 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 알콕시 성분은 각각 존재시에 할로, 옥소, -NRaR5, -OR5a, -CO2R5, -C(=O)R5, (C1-C6)알킬아미노, -NH-N=NH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)히드록시알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬아미노, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, -(CR3R4)p알킬-S(=O)-알킬 및 -(CR3R4)p알킬-S(O)2-알킬 중에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 기로 독립적으로 임의로 치환된 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R 은 다음 중에서 선택한 것이고
    Figure 112007083448402-PCT00350
    R8 은 각각 존재시에, H, 시아노, 히드록시, -C(=O)NRaR5a, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -NRaC(=O)-R5a, R5aRaN-O2S-, R5aO2SRaN-, R5aRaN-, C1 -6-알킬, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 알콕시- C1 -6-알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로- C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6- 알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴(히드록실-C1 -6- 알콕시), C3 -6-사이클로알킬(히드록실-C1 -6-알콕시), 페닐(히드록실-C1 -6- 알콕시), C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 페닐옥시-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬옥시-C1 -6- 알콕시, 페닐옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시 및 C3 -6-사이클로알킬옥시 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; 상기 Ra 는 H, C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6- 알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이며 ; 상기 R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3-6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R8 은 각각 존재시에, H, 시아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노 카르보닐, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알콕시, C4 -6-사이클로알킬-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-(히드록시알콕시), C3-6-사이클로알킬-C1 -3-(히드록시알콕시), C1 -2-알콕시-C1 -3-알콕시, 페닐옥시- C1-3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -3-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 옥시 및 C3 -6-사이클로알킬옥시 중에서 독립적으로 선택한 것이다.
  4. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R8 은 독립적으로 H, 메틸, 시아노, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 아미노 카르보닐, 메틸아미노 카르보닐, 메톡시, 디메틸아미노프로폭시, 3-(모르폴 린-4-일)프로폭시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-(모르폴린-4- 일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일) 프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시 및 디에틸아미 노에톡시 중에서 선택한 것이다.
  5. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R 은 6,7-디메톡시-4-퀴놀린일, 7-메톡시-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(디메틸 아미노프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(모르폴린-4-일)프로폭시)-4- 퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시- 7-(2-히드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(1, 2,4-트리아졸-1-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진- 1-일)프로폭시)-4-퀴놀린일, 6-메톡시-7-(3-(피페리딘-4-일)프로폭시)-4- 퀴놀린일, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸린일 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로 폭시)-4-퀴나졸린일 중에서 선택한 것이다.
  6. 제 1 항에 있어서, W 는 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 치환되거나 또는 비치환된 피리딜, 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘일, 치환되거나 또는 비치환된 피리다진일 및 치환되거나 또는 비치환된 피라진일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, W 는 치환되거나 또는 비치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, W 는 치환되거나 또는 비치환된 피리딜임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, X 가 O 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, Y 는 -NHC(=O)-, -NHC(=O)-(CH2)P-, -NH-(CH2)P- 및 -NH-(CH2)PC(=O)- 중에서 선택한 것이고, 여기에서 p 는 0 또는 1 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, Y 는 -NHC(=O)- 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  12. 제 1 항에 있어서, p 가 1 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
    Figure 112007083448402-PCT00351
    ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10-아릴, 임의로 치환된 C6 -10-헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘 -1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10-아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 인접한 Rb 와 함께 Rc 는 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  14. 제 13 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염 용매화물 및 N-산화물
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, C1 -3-알킬아릴, C1 -3-알킬헤테로아릴, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, -(C1 -6)알킬, 2-히드록시 2-메틸부틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시프로필, 1-(1- 히드록시사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa 및 -C(=O)R5a 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 것이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사 이클릴 중에서 선택한 것이며, 또는 Rc 는 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 동일한 원자에 결합된 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  15. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염 용매화물 및 N-산화물
    R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
    Figure 112007083448402-PCT00352
    ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 2-옥소-프로필, 2-플루오로프로필 2- 아지도프로필 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -C1 -3 알킬-NRa-C(=O)-OR5, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)NR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고 ;
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐- C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나 ; 또는 동일한 원자에 결합된 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  16. 제 15 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸프 로필, 2-옥소프로필, 2-아지도프로필, 2-플루오로프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-3-아미노프로필, 2-메톡시프로필, 2-아미노프로필, 1(1-히드록시 사이클로프로필)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메 틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차- 부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ; 또는 2 개의 R c 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  17. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
    Figure 112007083448402-PCT00353
    ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬 및 RaR5aN-C1 -3-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -C1 -3-알킬-NRa-C(=O)-OR5, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 니트릴, -C(=O)OR5a, -C(=O)OR5aRa, -C(=O)R5a 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고 ;
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐- C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  18. 제 17 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸 프로필, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1- 일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  19. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R1 은 다음 중에서 선택한 것이고
    Figure 112007083448402-PCT00354
    ;
    Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬티오-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -C1 -3 알킬-NRa-C(=O)-OR5, 임의로 치환된 C6 -10 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고 ;
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐- C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6 알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  20. 제 19 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸프 로필, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일 메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  21. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화학식 II 의 화합물 및 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 염 용매화물 및 N-산화물, 및 약학적 으로 허용가능한 이의 염
    화학식 II
    Figure 112007083448402-PCT00355
    이 식에서, T 는 O 또는 S 이고 ; R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로, H, C1 -2-알킬, 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 페닐-C1 -2-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, C3 -6-사이클로알킬 및 C3 -6-사이클로알킬-C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고, 대안적으로 R3 과 R4 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 고리를 형성하며 ; R 9 및 R 10 은 독립적으로 H, 시아노, 히드록시, -C(=O)NRaR5a, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -NRaC(=O)-R5a, R5aRaN-O2S-, R5aO2SRaN-, R5aRaN-, C1 -6-알킬, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알킬, 알콕시-C1 -6- 알킬, 히드록시, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로 -C1-6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, 아릴-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴(히드록실-C1 -6-알콕시), C3-6-사이클로알킬(히드록실-C1 -6-알콕시), 페닐(히드록실-C1 -6-알콕시), C1-6-알콕시-C1 -6-알콕시, 페닐옥시-C1 -6-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬옥시-C1 -6-알콕시, 페닐옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시 및 C3-6-사이클로알킬옥시 중에서 선택한 것이고 ; Za, Zb, Zc 및 Zd 중 2 개 이하가 N 인 경우에, Z a , Z b , Z c 및 Z d 는 각각 독립적으로 N 및 CH 중에서 선택한 것이고 ; n 은 0, 1, 2 또는 3 이고 ; D 1 은 N 및 CR11 중에서 선택한 것이고 ; D1 이 N 이거나 또는 D2 가 NR13 인 경우에, D 2 는 NR13, O 및 CHR11 중에서 선택한 것이고 ;
    Figure 112007083448402-PCT00356
    를 포함한 고리 R d 는 임의로 치환된 임의로 벤조-융합된 4-7 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릭 성분을 형성하고; R11 은 H, 할로, C1 -4-알킬, C1 -4-할로알킬, C1 -4-히드록시알킬, -NH2, -OR12, 알콕시카르보닐, -CO2H, -CONR3R5a, (C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, (C1-C3)히드록시알킬아미노, (C1-C3)알킬아미노-(C1-C3)알킬아미노, C1 -3-알콕시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬티오-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이고 ; Ra 는 H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알켄일 및 알킨일 중에서 선택한 것이며 ; R5a 는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 중에서 선택한 것이고 ; R 12 는 H, 할로, C1 -2-알킬 및 메톡시 중에서 선택한 것이며 ; R13 은 H, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 페닐알킬, 임의로 치환된 5-10 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 임의로 치환된 5-10 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중에서 선택한 것이다.
  22. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염 용매화물 및 N-산화물
    R9 및 R10 은 독립적으로 H, 시아노, 아미노카르보닐, C1-3-알킬아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, -C1 -3-알콕시, 히드록시 C4 -6-사이클로알킬-C1 -3- 알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-(히드록시알콕시), C3-6-사이클로알킬-C1 -3-(히드록시알콕시), C1 -2-알콕시-C1 -3-알콕시, 페닐옥시- C1-3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴옥시-C1 -3-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1 -3-알콕시, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 옥시 및 C3 -6-사이클로알킬옥시 중에서 선택한 것이다.
  23. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R9 는 독립적으로 H, 메틸, 시아노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노프로폭시, 3-(모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-(모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 1-모르폴린일, 1-피페라진일, 4-메틸피페라진일, 피롤리딘일, 3-아미노피롤리딘일 및 디에틸아미노에톡시 중에서 선택한 것이다.
  24. 제 21 항에 있어서,
    R10 은 H 또는 알콕시이고 ; R9 는 알콕시 또는 헤테로사이클릴임을 특징으로 하는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염 용매화물 및 N-산화물.
  25. 제 21 항에 있어서, Za 는 CH 이고 ; Zb 는 CH 이고 ; Zc 는 CF 이며 ; Zd 는 CH 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  26. 제 21 항에 있어서, Za 는 N 이고 ; Zb 는 CH 이고 ; Zc 는 CH 이고 ; Zd 는 CH 이며 ; R12 는 H 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  27. 제 21 항에 있어서, Za 는 CH 이고 ; Zb 는 N 이고 ; Zc 는 CH 이고 ; Zd 는 CH 이며 ; R12 는 H 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  28. 제 15 항에 있어서, Za 는 CH 이고 ; Zb 는 N 이고 ; Zc 는 CH 이고 ; Zd 는 N 이며 ; R12 는 H 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  29. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00357
    이고 ;
    Rb 는 H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬티오-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고,
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐- C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알 킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6- 알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  30. 제 29 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸 프로필, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1- 일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 동일한 원자에 결합된 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  31. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00358
    이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬티오-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, 동일한 원자에 결합된 2 개의 Rc 기가 결합하여 C3 -6 스피 로 고리를 형성하며, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬- C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  32. 제 31 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  33. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00359
    이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, 동일한 원자에 결합된 2 개의 Rc 기가 결합하여 C3 -6 스피로 고리를 형성하며 ;
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐- C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로 알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6- 알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6- 알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  34. 제 31항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 동일한 원자에 결합된 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  35. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00360
    이고 ; Rb 는 H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로 알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6- 알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6- 알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거 나 ; 또는 동일한 원자에 결합된 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 C3 -6 스피로 고리를 형성한다.
  36. 제 33 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허 용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸프로 필, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1- 일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  37. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00361
    이고 ;
    Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C6 -10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클 로알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 헤테로사이클릴, -C1 -3 알킬-NRa- C(=O)-OR5, 임의로 치환된 C6 -10 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고 ;
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐- C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴- C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로 알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6- 알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6- 알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  38. 제 35 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸 프로필, 2-옥소프로필, 2-아지도프로필, 2-플루오로프로필, 2-히드록시프로 필, 2-히드록시-3-아미노프로필, 2-메톡시프로필, 2-아미노프로필, 1(1-히드 록시사이클로프로필일)메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘- 1-일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  39. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00362
    이고 ; Rb 는 H, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3-알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C6 -10 아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6-알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  40. 제 37 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸프로 필, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1- 일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사 이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  41. 제 21 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00363
    이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6-사이클로알킬-C1 -3 알킬 및 RaR5aN-C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ; Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 헤테로사이클릴, -C1 -3 알킬-NRa- C(=O)-OR5, 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 니트릴, C(=O)OR5, C(=O)NR5aRa 및 C(=O)R5 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고 ;
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이 클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  42. 제 39 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시-2-메틸프로 필, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1- 일메틸, 피리딜, 티에닐, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티에닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  43. 제 15 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rd 는
    Figure 112007083448402-PCT00364
    이고 ; Rb 는 각각 존재시에, H, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로 사이클릴, 임의로 치환된 C6 -10 아릴 및 RaR5aN-C1 -3-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 할로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 페닐-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 헤테로사이클릴, -C1 -3 알킬-NRa- C(=O)-OR5, 임의로 치환된 C6 -10 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고 ;
    여기에서, Ra 는 H, C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1 -6-알킬, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -6-알킬, C2 -6-알켄일 및 C2 -6-알킨일 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, 페닐-C1 -6- 알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -6-알킬, C3 -6-사이클 로알킬-C1 -6-알킬, RaC(=O)-, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴, C2 -6-알켄일, C2 -6-알킨일 및 C3 -6-사이 클로알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 인접한 Rc 치환기, 2 개의 인접한 Rb 치환기 또는 Rc 는 인접 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 스피로 고리를 형성한다.
  44. 제 41 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    Rb 는 H, 임의로 치환된 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 2-히드록시- 2-메틸프로필, 에틸아미노메틸, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐 및 1-나프틸 중에서 선택한 것이고 ;
    Rc 는 H, 메틸, 이소프로필, 3 차-부틸, 브로모, 플루오로, 히드록실, R5aRaN-, R5aRaN-C1 -3 알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 피페리딘- 1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택한 하나 이상의 치환기이고, 여기에서, Ra 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐 및 페닐메틸 중에서 선택한 것이고, R5a 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2 차-부틸, 이소부틸, 페닐메틸, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴-C1 -2-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로사이클릴 중에서 선택한 것이며 ;
    또는 2 개의 Rc 치환기, 2 개의 Rb 치환기 또는 Rc 는 Rb 와 함께 임의로 치환된 융합 페닐 고리를 형성하거나 ; 또는 2 개의 Rc 치환기가 함께 임의로 치환된 3-6 개의 원자로 이루어진 스피로 고리를 형성한다.
  45. 제 21 항에 있어서, T 는 O 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  46. 제 21 항에 있어서, n 은 O 또는 1 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  47. 제 21 항에 있어서, R3 과 R4 는 둘 다 H 임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  48. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R 은 다음 중에서 선택한 것이고
    Figure 112007083448402-PCT00365
    상기 R8a 는 C1 -3 알킬 또는 H 이다.
  49. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
    R 이
    Figure 112007083448402-PCT00366
    또는
    Figure 112007083448402-PCT00367
    이고 ; 상기 R8a 는 C1 -3 알킬 또는 H 이다.
  50. 제 1 항에 있어서, R 은
    Figure 112007083448402-PCT00368
    임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염
  51. 다음 중에서 선택한 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 용매화물
    N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-((에틸(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-(아미노메틸)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 3차-부틸 (4-((3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)카르바모일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸카르바메이트 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5- (피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-((에틸(메틸)아미노)메틸)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-(1-페닐에틸)-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-(1-페닐에틸)-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5- (피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-메틸-5-(5-메틸-3-이소옥사졸일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-메틸-5-(5-메틸-3-이소옥사졸일)-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-메틸-5-(5-메틸-3-이소옥사졸일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-5-(2-피라진일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-5-(2-피라진일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-메틸-3-옥소-2- 페닐-5-(2-피라진일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-메틸-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-메틸-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N,1,5-트리메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸- 3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-p-톨일-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(2-클로로페닐)-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(2-클로로페닐)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(2-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-(3-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-3-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소 -2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-1-(2-옥소부틸)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-1-(3-메틸-2-옥소부틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-((2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-메틸 부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-1-((3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(3-클로로-2-히드록시프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-메틸부틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-3-모르폴리노프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-1-(옥사졸리딘-5-일메틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시부틸)- 5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-2-(3-클로로페닐)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- 1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-2-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(1-옥소-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-히드록시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(7-히드록시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6-에틸-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1,2-디메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,2-디메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-3-옥소-5- 페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-1-(2-히드록시프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-2-메틸-3-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-N-(3-플루오로-4-(6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-아미노에틸)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-아미노에틸)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-1-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-1-(2-(메틸옥시)에틸)-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-1-(2-(메틸옥시)에틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2R)-2-플루오로프로필)-5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (S)-1-(2-(디메틸아미노)프로필)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-(2-(1-피롤리딘일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-플루오로프로필)-5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-((2S)-2-플루오로프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-(아세틸아미노)프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-아미노프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-((2S)-2-아지도프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-((2R)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-((2S)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-1-(2-메틸프로필)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-1-(2-옥소프로필)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-5-메틸-1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-((2S)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-1-(2-옥소프로필)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-1-옥시도-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-(2-프로펜-1-일)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로-N-(5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-((1,2-디메틸-5-옥소-3-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-플루오로벤즈아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-(2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 ; 4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-((2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-플루오로벤즈아미드 ; 1-벤질-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 ; 4-((5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로피라졸-3-온 ; N-(3-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일) 옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-1-((2R)-2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 메틸(6-((4-(((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)카르보닐)아미노)페닐)옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 ; N-(4-(2-(아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸피페라진-4-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(2-(디메틸아미노)에틸)-7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N,N-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(2-(디메틸아미노)에틸)-7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)-N-(2-메톡시에틸)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(4-(2-아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸- 4-카르복스아미드 ; N-시클로프로필-7-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; 7-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(6-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(6-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(6-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)모르폴린-4-카르복스아미드 ; N-(6-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리미딘-4-일)모르폴린-4-카르복스아미드 ; N-(6-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 ; N-(6-(2-플루오로-4-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일옥 시)-3-플루오로페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(4-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드 ; N-(4-(2-플루오로-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페녹시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복 스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)메틸)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(히드록시(7-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)페닐)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1,5-디메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리미딘일)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)술핀일)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)티오)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)티오)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(3-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)프로필)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(트란스-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)시클로헥실)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(시스-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)시클로헥실)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-N-(트란스-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린 일)옥시)시클로헥실)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)아미노)페닐)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 5-메틸-N-(5-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리미딘일)-3-옥소-2-페닐-1-프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)아미노)페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-4-((7-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)카르보닐)-2-페닐-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 ; 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-N-(4-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀린일)아미노)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)아세트아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,5-디페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-6-옥소-1-(페닐메틸)-1,1',2',3',6,6'-헥사히드로-3,4'-비피리딘-5-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-6-옥소-1-(페닐메틸)-1,6-디히드로-3,3'-비피리딘-5-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-6'-옥소-1'-(페닐메틸)-1',6'-디히드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-2-옥소-1-(페닐메틸)-5-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-2-옥소-1-(페닐메틸)-5-(2-피라진일)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)-5-메틸-2-옥소-1-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1-(3-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴린일)프로필)옥시)-4-퀴놀린일)옥시)페닐)-2-옥소-5-페닐-1-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; 1,1-디메틸에틸 5-(((5-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-2-피리딘일)아미노)카르보닐)-6-옥소-1-(페닐메틸)-1,3',6,6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘-1'(2'H)-카르복실레이트 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)-5-(2-피리미딘일)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-5-(1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; 1-벤질-5-브로모-N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피라진-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(피라진-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-5-(티오펜-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 5-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 3차-부틸 4-(5-((5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)카르바모일)-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이 트 ; 5-브로모-N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-4-(페닐아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 4-(2-메톡시에틸아미노)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(4-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀린일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-시클로펜틸 -6-옥소-5-(2-옥소-1-피롤리딘일)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(페닐아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(피리딘-4-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ;
    1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; 1-시클로펜틸-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-3- 옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; 6-((디에틸아미노)메틸)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; 6-((디메틸아미노)메틸)-N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-6-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-6-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; 2-벤질-N-(5-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; N-(2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-6-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 ; (R)-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드; 3-벤질-N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 ; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-((디메틸아미노)메 틸)-2-옥소-3-페닐-테트라히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드 ; N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-4-페닐모르폴린-2-카르복스아미드 ; N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ; 및 N-(3-플루오로-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3-옥소-4-페닐모르폴린-2-카르복스아미드 ;
    Figure 112007083448402-PCT00369
    Figure 112007083448402-PCT00370
    Figure 112007083448402-PCT00371
    Figure 112007083448402-PCT00372
    .
  52. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  53. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하여 실험대상의 암을 치료하는 방법.
  54. 제 50 항에 있어서, 항생제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론 제제 및 다양한 제제 (miscellaneous agent) 중에서 선택한 화합물과 병용함을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하여 실험대상의 종양 크기를 감소시키는 방법.
  56. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하여 실험대상의 HGF-매개 질환을 치료하는 방법.
  57. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하여 실험대상의 종양 전이를 감소시키는 방법.
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