ES2320980T3 - Derivados de quinazolina como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Una composición antiséptica que comprende: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en I2, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso; un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior al 5% en peso, pero en una cantidad de no más del 15% en peso, respecto del peso de la composición de uso, en el que "tampón de ácido hidroxicarboxílico" se refiere al ácido libre, una lactona del mismo, una sal del mismo, y/o un derivado del mismo; agua; y un polímero formador de película catiónico.
Description
Derivados de quinazolina como agentes
antitumorales.
La invención se refiere a determinados derivados
de quinazolina nuevos, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
que poseen actividad antitumoral y son, por consiguiente, útiles en
métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención
también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos
derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la
fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o
tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de
sangre caliente, tal como el ser humano.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la
proliferación celular, tal como la psoriasis y el cáncer, utilizan
compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación
celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos
son generalmente tóxicos para las células, pero sin embargo sus
efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las
células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están
desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales
citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de vías de
señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores
tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada
contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan
la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios
indeseados.
Las células eucariotas están continuamente
respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten
la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales
regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que
incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la
motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una
variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores del
crecimiento, así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la
unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos
integran la señal extracelular con las vías de señalización
intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la
membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a
sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de
transducción de señales utilizan el proceso reversible de la
fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación
de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación
de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas
específicas que son responsables de la regulación de
aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el
genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo
regulatorio tan importante en el proceso de transducción de señales,
no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías
intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación
celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular
(analizado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999,
3, 459-465).
Se ha demostrado ampliamente que varias de estas
tirosina quinasas son mutadas a formas constitutivamente activas
y/o cuando están sobreexpresadas dan como resultado la
transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y
sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción
de tumores humanos (analizado en Kolibaba et al., Biochimica
et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las
tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la
proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha
centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de
nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide
en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por
ejemplo los receptores EGF y la familia SRC, respectivamente. A
partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen
el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90
tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del
tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Estas pueden ser
compartimentadas en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras
y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19,
5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de
particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que
inician la replicación celular. Estas glicoproteínas largas, que se
extienden a través de la membrana plasmática de la célula, poseen
un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos
(tales como el factor del crecimiento epidérmico (EGF) para el
receptor EGF). La unión del ligando da como resultado la activación
de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que es
codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad
fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando
como resultado la transducción de señales proliferativas a través
de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas
receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están
implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y
supervivencia de células tumorales (analizado en Olayioye et
al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual
esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a
nivel de la proteína, generalmente como resultado de la
amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres
humanos comunes (analizado en Klapper et al., Adv. Cancer
Res., 2000, 77, 25), tales como el cáncer de mama (Sainsbury et
al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al.,
Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989,
244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994,
29, 73, y analizado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol.
Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón no microcíticos
(NSCLC), incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J.
Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990,
45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379;
Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como
otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989,
7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer
de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et
al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol.
Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al.,
Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de
colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res.,
1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000,
112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554),
cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992,
24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J.
Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al.,
Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al.,
Cancer Genet. Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario
(Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y
cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o
pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A
medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en
cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas
receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia
será aún más potenciada en el futuro.
Como consecuencia de la desregulación de uno o
más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente
extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente
más agresivos y, por tanto, se correlacionan con una prognosis más
pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer
Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation,
2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además
de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica
sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está
implicada en la transformación celular. Esto incluye las
observaciones de que muchas líneas celulares tumorales
sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o
erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la
capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico
ha sido verificado aún más, ya que ratones transgénicos que
sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la
glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han
demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos
eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de
molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibitorios
(analizado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550).
Así, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina
quinasas receptoras deben ser valiosos como inhibidores selectivos
de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish
et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al.,
Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248;
Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19,
5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene,
19, 6550-6565). Además de estos datos preclínicos,
los hallazgos usando anticuerpos inhibitorios contra EGFR y erbB2
(c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado
ser beneficiosos en la medicina clínica para el tratamiento de
tumores sólidos seleccionados (analizado en Mendelsohn et
al, 2000, Oncogene, 19,
6550-6565).
6550-6565).
Se ha detectado la amplificación y/o actividad
de miembros de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB, y por
tanto se ha sugerido que desempeñan un papel en varios trastornos
proliferativos no malignos tales como psoriasis
(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder
et al., Science, 1989, 243, 811), la hiperplasia prostática
benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,
73), la aterosclerosis y la reestenosis (Bokemeyer et al.,
Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los
inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán
útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de
proliferación celular
excesiva.
excesiva.
Las solicitudes de patente internacional WO
96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 y WO 96/33981
revelan que ciertos derivados de quinazolina que portan un
sustituyente anilino en la posición 4 poseen actividad inhibidora
de tirosina quinasas receptoras.
Un análisis de la relación
estructura-actividad de diversos derivados de
quinazolina se indica en G. W. Rewcastle et al. (J. Med.
Chem. 1995, 38, 3428-3487), incluyendo una serie de
compuestos sustituidos en posición 5. No obstante, se indica que
tales compuestos sustituidos en posición 5 tienen baja actividad
in-vitro como inhibidores de tirosina
quinasas EGFR cuando se comparan con quinazolinas sustituidas en las
posiciones 6 y 7.
El documento WO 96/09294 describe derivados de
4-anilinoquinazolina, incluyendo derivados de
quinazolina sustituidos en 5-cloro y
5-metoxi como inhibidores de proteína tirosina
quinasas.
El documento WO 06/15118 describe derivados de
anilina que poseen actividad antiproliferativa, tal como actividad
anticáncer.
El documento WO 97/30034 describe derivados de
quinazolina que poseen actividad antiproliferativa, tal como
actividad anticáncer.
El documento WO 98/02434 describe derivados de
quinolina y quinazolina que muestran inhibición de proteína
tirosina quinasas.
El documento WO 97/03069 describe derivados de
quinolina y quinazolina que muestran inhibición de proteína
tirosina quinasas.
El documento WO 01/94341 (solicitud de patente
internacional en trámite junto con la presente PCT/GB01/02424)
indica que ciertos derivados de quinazolina que tienen un
sustituyente en posición 5 son inhibidores de la familia Src de
tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src,
c-Yes y c-Fyn.
Ahora los inventores han descubierto que,
sorprendentemente, determinados derivados de quinazolina sustituidos
en posición 5 poseen una actividad antitumoral potente. Sin el
deseo de sugerir que los compuestos descritos en la presente
invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto
sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos
proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de una
o más tirosina quinasas receptoras de la familia erbB que están
implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a
la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que
los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto
antitumoral por medio de la inhibición de las tirosina quinasas
receptoras EGFR y/o
erbB2.
erbB2.
De manera general, los compuestos de la presente
invención poseen una potente actividad inhibitoria contra la
familia de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo mediante
la inhibición de tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o
erbB4, mientras que poseen una actividad inhibitoria menos potente
contra otras quinasas. Además, en general ciertos compuestos de la
presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra
erbB2 con respecto a la de tirosina quinasas EGFR, proporcionando
potencialmente de este modo un tratamiento eficaz para tumores
dirigidos por erbB2. La invención también incluye compuestos que son
activos contra todas o una combinación de las tirosina quinasas
receptoras EGFR, erbB2 y erbB4, proporcionando potencialmente de
este modo tratamientos para afecciones mediadas por una o más de
estas tirosina quinasas receptoras.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un derivado de la quinazolina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxodotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
- \quad
- y en la que cualquier grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente T^{1} seleccionado de alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, carbamoílo, \underline{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-alquil(C1-4)carbamoílo y alquil(C1-4)sulfonilo,
- \quad
- y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-4) dentro del \underline{N}-sustituyente T^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH y CO,
- \quad
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del \underline{N}-sustituyente T^{1} opcionalmente porta sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, carbamoílo, \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo,
- \quad
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
\newpage
- \quad
- Q^{2} se selecciona de un grupo de fórmula Ia, Ib y Id
- \quad
- en las que G^{2} y G^{3} son hidrógeno,
- \quad
- G^{1} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y alquinilo(C2-3),
- \quad
- G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y etinilo,
- \quad
- X^{2} se selecciona de O, S, NH, N(CH_{3}), OCH_{2}, CO y NHCH_{2},
- \quad
- y Q^{3} es un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-1H-imidazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- o 4-(1H-1,2,4-triazolilo), 3- o 5-(1,2,5-tiadiazolilo), 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzadioxol-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo y 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, estando dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, alquilo(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4), alquinilo(C2-3) y ciano,
- \quad
- o X^{2} es CO y Q^{3} es un grupo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, homopiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo y decahidroisoquinolin-2-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi y alquilo(C1-4), y cualquier grupo heterociclilo representado por Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo,
- \quad
- X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2},
- \quad
- Q^{4} es un grupo seleccionado de un grupo fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-(1,3-oxazolilo), 4-(1,3-oxazolilo), 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-(1,3-tiazolilo), 4-(1,3-tiazolilo), 3-, 4- o 5- isotiazolilo y 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y alquinilo(C2-3);
o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En esta memoria, el término genérico
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de
cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo, y grupos
cicloalquilo(C3-7) tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo,
las referencias a grupos alquilo individuales tales como
"propilo" son específicas para la versión de cadena lineal
solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada
individuales tales como "isopropilo" son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos
cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son
específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una
convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por
ejemplo alcoxi(C1-6) incluye metoxi, etoxi,
ciclopropiloxi y ciclopentiloxi,
alquil(C1-6)amino incluye metilamino,
etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y
di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino,
dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y
N-ciclohexil-N-etilamino.
Debe entenderse que, en la medida en la que
algunos de los compuestos de fórmula I definidos anteriormente
pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a
uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su
definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o
racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. La
síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse mediante
técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la
técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica.
De manera similar la actividad mencionada anteriormente puede ser
evaluada usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas de
aquí en adelante.
Se sobreentiende que la presente invención
incluye en su definición cualquiera de las formas tautoméricas de
los compuestos de fórmula I que posean la actividad antes
citada.
También se sobreentiende que en la medida en que
ciertos compuestos de fórmula I puedan existir en formas solvatadas
así como en formas no solvatadas, por ejemplo, formas hidratadas, la
presente invención incluye cualquiera de tales formas solvatadas
que posean la actividad citada antes.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos referidos anteriormente incluyen los señalados a
continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{4}) cuando es arilo o para
el grupo arilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o
naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1}) cuando es
cicloalquilo(C3-7) o para el grupo
cicloalquilo(C3-7) dentro de un grupo
"Q" es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o
biciclo[2.2.1]heptilo.
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos
"Q" (Q^{3} a Q^{4}) cuando es heteroarilo o para el grupo
heteroarilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo
aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9
ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos en el anillo
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos
que se especifique lo contrario, estar unidos a través de carbono o
nitrógeno. Los ejemplos de valores adecuados de "heteroarilo"
incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo,
1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, indolilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo,
benzotiazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, benzofurazanilo,
quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o
naftiridinilo. Tales como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinilo,
1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, indolilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} o Q^{3}) cuando es heterociclilo o para
el grupo heterociclilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo,
un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros no aromático
saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos
que se especifique lo contrario, estar unidos a través de carbono o
nitrógeno. Los ejemplos de valores adecuados de "heterociclilo"
incluyen oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo,
decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo, preferiblemente
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
1,4-oxazepanilo,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo,
piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotien-3-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo, morfolino,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo,
piperidino, piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo o
piperazin-1-ilo. Un átomo de
nitrógeno o azufre dentro de un grupo heterociclilo puede estar
oxidado para dar el correspondiente óxido de N o S, por ejemplo
1,1-dioxotetrahidrotienilo,
1-oxotetrahidrotienilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo o
1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para
dicho grupo que porta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por
ejemplo, 2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo o
2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (tal como Q^{3}) cuando es un grupo heterociclilo
que contiene nitrógeno es, por ejemplo, un anillo monocíclico o
bicíclico de 3 a 10 miembros no aromático saturado o parcialmente
saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre, con la condición de que al menos un heteroátomo
es nitrógeno. Los valores adecuados incluyen, por ejemplo, los
grupos heterocíclicos mencionados anteriormente que contienen al
menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo (incluyendo morfolino),
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo (incluyendo piperidino), homopiperidinilo,
piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo,
tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo,
decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo.
Los valores adecuados para uno cualquiera de los
grupos "G" (G^{1} y G^{4}) dentro de Q^{2}, o para
diversos grupos dentro de Q^{2}, o para Q^{1} o para diversos
grupos dentro de Q^{1}, o para diversos grupos dentro del grupo
Q^{1}-Z- incluyen:
Cuando en esta memoria se hace referencia a un
grupo alquilo(C1-4) se tiene que entender que
dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4
átomos de carbono. Un experto en la técnica entenderá que los
ejemplos representativos de estos grupos son los enumerados
anteriormente como alquilo(C1-6) que
contiene hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
propilo y butilo. Una convención similar se adopta para los otros
grupos enumerados anteriormente, tales como
alcoxi(C1-4),
alquenilo(C2-4),
alquinilo(C2-4) y
alcanoílo(C2-4).
Cuando, como se definió anteriormente en la
presente memoria, en el grupo de fórmula
-X^{2}-Q^{3}, X^{2} es, por ejemplo, un grupo
de enlace OC(H)_{2}, es el átomo de oxígeno, no el
átomo de carbono, del grupo de enlace OC(H)_{2} el
que está unido al anillo de fenilo en la fórmula Ia, y el átomo de
carbono está unido al grupo Q^{3}.
Como se definió anteriormente en la presente
memoria, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de
alquileno(C2-4) dentro de un grupo
Q^{1}-Z- pueden estar opcionalmente separados
mediante la inserción en la cadena de un grupo tal como O. Por
ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena de etileno
dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi produce un
grupo
4-morfolinobut-2-iniloxi.
Cuando, como se definió anteriormente en la
presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un
grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente sobre cada
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más halógenos o sustituyentes
alquilo(C1-6), hay de forma adecuada 1 ó 2
halógenos o sustituyentes
alquilo(C1-6)presentes sobre cada
dicho grupo CH_{2} y hay de forma adecuada 1, 2 ó 3 de estos
sustituyentes presentes sobre cada dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se definió anteriormente en la
presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un
grupo Q^{1}-Z- opcionalmente porta sobre cada
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se definió
anteriormente en la presente memoria, los sustituyentes adecuados
formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos
heterociclil-alcoxi(C1-6)
sustituidos con hidroxi, tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi
y
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
grupos
heterociclil-alquil(C1-6)amino
sustituidos con hidroxi, tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropilamino
y
2-hidroxi-3-morfolinopropilamino,
grupos
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
sustituidos con heterociclilo, tales como
2-morfolinoetilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo
y 3-morfolinopropilaminometilo, y grupos alquilo
sustituidos con halógeno, por ejemplo difluorometilo y
2,2-difluoroetilo.
Se aplican consideraciones similares para las
uniones y las sustituciones dentro de los grupos
-X^{2}-Q^{3} y -X^{3}-Q^{4}
presentes en Q^{2}.
Se entenderá que, según se definió anteriormente
en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro
de un grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente sobra
cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se
definió anteriormente en la presente memoria, pudiendo estar
presente el sustituyente opcional sobre cualquier grupo CH_{2} o
CH_{3} dentro de un grupo Q^{1}-Z-, incluyendo
aquellos sobre los sustituyentes definidos anteriormente en la
presente memoria que pueden estar presentes sobre un grupo arilo,
heteroarilo o heterociclilo dentro de Q^{1}-Z-.
Por ejemplo, si Q^{1} es un grupo
1-alquil(C1-6)-piperidin-4-ilo,
el grupo alquilo(C1-6) puede estar
opcionalmente sustituido con, por ejemplo, un grupo
alcanoílo(C2-6) dando un grupo
1-(alcanoil(C2-6)-alquil(C1-6))-piperidin-4-ilo,
tal como
1-(acetilmetil)piperidin-4-ilo
o
1-(2-acetiletil)piperidin-4-ilo.
Otros grupos adecuados que pueden formarse de esta manera con
Q^{1} incluyen grupos heterociclilo sustituidos con
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
tales como
1-(metoxicarbonilmetil)piperidin-4-ilo
o
1-(2-metoxicarboniletil)piperidin-4-ilo,
grupos heterociclilo sustituidos con
carbamoil-alquilo(C1-6),
tales como
1-(carbamoilmetil)piperidin-4-ilo,
o grupos heterociclilo sustituidos con
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
tales como
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, una sal de adición
de ácidos con un ácido inorgánico o un ácido orgánico tales como
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico
o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I que
sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o
alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de
amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos nuevos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, los derivados de quinazolina de
fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que, a no
ser que se indique lo contrario, cada uno de Z, Q^{1} y Q^{2}
tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria o en los párrafos (a) a (I) que aparecen a
continuación:
- (a)
- Z es O;
- (b)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxodotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
- \quad
- y en el que cualquier grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente, T^{1}, seleccionado de alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, carbamoílo, \underline{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-alquil(C1-4)carbamoílo y alquil(C1-4)sulfonilo,
- \quad
- y en el que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-4) dentro del \underline{N}-sustituyente, T^{1}, están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH y CO,
- \quad
- y en el que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del \underline{N}-sustituyente, T^{1}, opcionalmente porta sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, carbamoílo, \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo,
- \quad
- y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (c)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
- \quad
- y en el que el grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, \underline{terc}-butilo, alilo, 2-propinilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, \underline{terc}-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo, \underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y 2-metoxicarboniletilo,
- \quad
- y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (d)
- el grupo Q^{1}-Z- es piperidin-4-iloxi, estando dicho grupo opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alilo, 2-propinilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo, \underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y 2-metoxicarboniletilo,
- \quad
- y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (e)
- Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que
- \quad
- G^{1} se selecciona de flúor, cloro, bromo y etinilo,
- \quad
- X^{2} es CO y Q^{3} se selecciona de piperidino, homopiperidino, decahidroquinolin-1-ilo y decahidroisoquinolin-2-ilo,
- \quad
- y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo y etilo,
- \quad
- y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (f)
- Q^{2} es un grupo de fórmula Ib como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{1} es hidrógeno,
- \quad
- G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
- \quad
- X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o 4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
- (g)
- Q^{2} es un grupo de fórmula Id como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{1} es hidrógeno,
- \quad
- G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
- \quad
- X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o 4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
- (h)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi y tetrahidropiran-4-iloxi,
- \quad
- y en el que Q^{1} porta opcionalmente un sustituyente oxo;
- (i)
- el grupo Q^{1}-Z- es piperidin-4-iloxi opcionalmente sustituido en la posición 1 con un sustituyente seleccionado de metilo, alilo, 2-metoxietilo y carbamoilmetilo,
- \quad
- y en el que el grupo piperidin-4-ilo porta opcionalmente un sustituyente oxo;
- (j)
- Q^{1}Z es 1-metilpiperidin-4-iloxi;
- (k)
- Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{2}, G^{6} y G^{7} son hidrógeno,
- \quad
- G^{1} es cloro,
- \quad
- X^{2} es OCH_{2},
- \quad
- Q^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor y ciano (por ejemplo, Q^{3} se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,5-difluorofenilo y 2,6-difluorofenilo); y
- (l)
- Q^{2} es un grupo de fórmula Id como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{1} y G^{4} son hidrógeno,
- \quad
- X^{3} es CH_{2} y Q^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con flúor o cloro, por ejemplo 3-fluorofenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
- \quad
- el grupo Q^{1}-Z- es 1-metilpiperidin-4-ilo,
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- Q^{2} es un grupo de fórmula Ib
- \quad
- en la que G^{1} y G^{3} son hidrógeno,
- \quad
- G^{4} se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano y metilo,
- \quad
- X^{3} se selecciona de CH_{2} y SO_{2}, y Q^{4} es fenilo o 2-piridilo que porta opcionalmente un sustituyente seleccionado de flúor, cloro y bromo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
Los valores adecuados para Q^{2} en esta
realización incluyen, por ejemplo
1-bencensulfonilindol-5-ilo,
1-bencilindol-5-ilo,
1-(3-fluorobencil)indol-5-ilo
y
1-(2-piridilmetil)indol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
- \quad
- el grupo Q^{1}-Z- es 1-metilpiperidin-4-ilo,
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- Q^{2} es un grupo de fórmula Id
- \quad
- en la que G^{1} es hidrógeno,
- \quad
- G^{4} se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano y metilo,
- \quad
- X^{3} se selecciona de CH_{2} y SO_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-piridilo que porta opcionalmente un sustituyente seleccionado de flúor, cloro y bromo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
Los valores adecuados para Q^{2} en esta
realización incluyen, por ejemplo
1-(2-piridilmetil)indazol-5-ilo
y
1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I
seleccionado de:
4-(3-cloro-4-fenoxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((3-fluorobenciloxi)anilino))-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(decahidroisoquinolin-2-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(3-metilpiperidin-1-ilcarbonil)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-cianobenciloxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(3-cloro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I
seleccionado de:
4-(1-bencilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-bencensulfonilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-cianobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-metoxibencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-clorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2,5-dimetilbencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(1-(3-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I
seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I
seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-benciloxi-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un derivado de quinazolina de fórmula I, o su
sal farmacéuticamente aceptable, puede prepararse mediante cualquier
proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos
químicamente relacionados. Dichos procesos, cuando se utilizan para
preparar un derivado de quinazolina de fórmula I, se proporcionan
como otra característica de la invención y se ilustran mediante las
siguientes variantes del proceso representativas en las que, a no
ser que se indique lo contrario, Q^{1}, Z, y Q^{2} tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden
obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La
preparación de dichos materiales de partida se describe junto con
las siguientes variantes del proceso representativas y en los
ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida
necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los
ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un
químico orgánico.
Proceso (a) La reacción, convenientemente
en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de fórmula
II
en la que L^{1} es un grupo
desplazable y Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados
definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque
cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un
compuesto de
fórmula
Q^{2}NH_{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios
convencionales.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base de
amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo,
por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato
de calcio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo,
hidruro de sodio.
Un grupo desplazable adecuado L^{1} es, por
ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio,
ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsufonilo,
arilsulfonilo o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo,
metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metansulfonilo,
metansulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi. La reacción
se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol o éster tal como
metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente
halogenado tal como cloruro de etileno, cloroformo o tetracloruro
de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a
una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC,
convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC.
La quinazolina de fórmula II también se puede
hacer reaccionar con un compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} en
presencia de un disolvente prótico tal como isopropanol,
convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo, cloruro de
hidrógeno gas en éter dietílico o dioxano o ácido clorhídrico. Como
alternativa, esta reacción se puede llevar a cabo convenientemente
en un disolvente aprótico, tal como dioxano o un disolvente
aprótico polar tal como N,N-dimetilacetamida en
presencia de un ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gas en
éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico. Las reacciones
anteriores se llevan a cabo convenientemente a una temperatura en
el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, preferiblemente a o cerca
de la temperatura de reflujo del disolvente de reacción.
El derivado de quinazolina de fórmula II, en la
que L^{1} es halógeno, se puede hacer reaccionar con un compuesto
de fórmula Q^{2}NH_{2} sin la presencia de un ácido o una base.
En esta reacción el desplazamiento del grupo saliente L^{1}
halógeno da como resultado la formación del ácido HL^{1} in
situ y la autocatálisis de la reacción. Convenientemente, la
reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte adecuado,
por ejemplo isopropanol, dioxano o
N,N-dimetilacetamida. Las condiciones adecuadas para
esta reacción son como se han descrito anteriormente.
El derivado de quinazolina de fórmula I puede
obtenerse a partir de este proceso en la forma de la base libre o
como alternativa puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido
de fórmula H-L^{1} en la que L^{1} tienen el
significado definido anteriormente en la presente memoria. Cuando se
desea obtener la base libre a partir de la sal, se puede tratar la
sal con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de
metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio.
Los grupos protectores pueden elegirse en
general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o
conocidos por el químico experto según sea apropiado para la
protección del grupo en cuestión y pueden introducirse por métodos
convencionales. Los grupos protectores se pueden retirar por
cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o
como es conocido por el químico experto, según sea apropiado para la
retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos
métodos de manera que se efectúe la retirada del grupo protector
con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la
molécula.
A continuación se proporcionan ejemplos
específicos de grupos protectores por conveniencia, en los que
"inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa
que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente
1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos
ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se
proporcionan a continuación ejemplos específicos de métodos para la
retirada de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de
grupos protectores y de métodos de desprotección no específicamente
mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o arilalifático que forma ésteres o de un
silanol que forma ésteres (conteniendo preferiblemente dicho alcohol
o silanol 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de
grupos protectores de carboxi incluyen grupos
alquilo(C1-12) de cadena lineal o ramificada
(por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo,
etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo,
4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos
tri(alquil inferior)silil-alquilo
inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos
alquenilo(C2-6) (por ejemplo, alilo). Los
métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos
protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, ruptura catalizada
por ácidos, bases, metales o enzimas.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo),
grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo
inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior
(por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil
inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo) y grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino
incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por
ejemplo bencilo y bencilo sustituido,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-4-anisilmetilo y furilmetilo;
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo);
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil
inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos
trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo
metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la retirada de
grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo,
hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para
grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo,
hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para
grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por
ejemplo un grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser
retirado de un grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido
usando ácido trifluoroacético.
Se remite al lector a Advanced Organic
Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley &
Sons, 1992, para una orientación general sobre las condiciones de
reacción y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis,
2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John
Wiley & Son, para una orientación general sobre los grupos
protectores.
Los materiales de partida de quinazolina de
fórmula II pueden obtenerse por procedimientos convencionales. Por
ejemplo, una
3,4-dihidroquinazolin-4-ona
de fórmula III
en la que Q^{1} y Z tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está
protegido, si es necesario, y puede hacerse reaccionar con un
agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo
o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, después
de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por
medios convencionales. La reacción se lleva a cabo convenientemente
en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo,
1,2-dicloroetano o
N,N-dimetilformamida convenientemente en presencia de
una base tal como una base orgánica, por ejemplo,
diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente a
una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC,
preferiblemente a o cerca de la temperatura de reflujo del
disolvente de
reacción.
La 4-cloroquinazolina así
obtenida puede convertirse, si se requiere, en una
4-pentafluorfenoxiquinazolina por reacción con
pentafluorofenol en presencia de una base adecuada tal como
carbonato de potasio y en presencia de un disolvente adecuado tal
como N,N-dimetilformamida.
El compuesto de fórmula I se puede preparar
también usando un procedimiento abreviado que parte del compuesto
de fórmula III, en la que se hace reaccionar el compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2} con el compuesto de fórmula II tras la halogenación
del compuesto de fórmula III. El uso de dicho procedimiento
abreviado evita la necesidad de aislar el compuesto de fórmula II
antes de la reacción con el compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2}.
La
3,4-dihidroquinazolin-4-ona
de fórmula III se puede obtener usando procedimientos
convencionales. Por ejemplo, cuando Z es un átomo de oxígeno, el
compuesto de fórmula III se puede preparar como se ilustra en el
esquema de reacción 1 que comienza con el compuesto de fórmula
IV.
Esquema de reacción
1
en la que Q^{1} es como se
definió anteriormente en la presente memoria, X es
alquilo(C1-6) (por ejemplo metilo) o
bencilo, y Pg es un grupo protector de amina
adecuado.
Notas:
Etapa
(1)
Cuando X es
alquilo(C1-6), éste puede separarse del
compuesto de fórmula IV por procedimientos convencionales tales
como por tratamiento del compuesto de fórmula IV con, por
ejemplo:
- (i)
- un alquil(C1-6)sulfuro de metal alcalino tal como etantiolato de sodio;
- (ii)
- un diarilfosfuro de metal alcalino tal como difenilfosfuro de litio;
- (iii)
- un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro de boro;
- (iv)
- bromuro de magnesio en piridina; o
- (v)
- hidrocloruro de piridina en piridina.
Por lo general, la reacción de separación se
realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por
ejemplo, de 40ºC a 150ºC.
Cuando X es bencilo, éste puede separarse del
compuesto de fórmula IV, por ejemplo, por hidrólisis catalizada por
ácidos, por ejemplo por tratamiento del compuesto de fórmula IV con
ácido trifluoracético. Convenientemente, la reacción se realiza a
una temperatura en el intervalo, de 30ºC a 120ºC, por ejemplo
70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(2)
El grupo protector Pg se añade a la
3,4-dihidro-5-hidroxiquinazolin-4-ona
de fórmula IVa usando técnicas convencionales. Por ejemplo, un Pg
adecuado es un grupo pivaloiloximetilo que se puede añadir al
compuesto de fórmula IVa haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula IVa con pivalato de clorometilo en presencia de una base
adecuada tal como hidruro sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El grupo Q^{1}O se puede introducir acoplando
el compuesto de fórmula IVb con un compuesto de fórmula Q^{1}OH
en presencia de un agente deshidratante adecuado. Las condiciones
adecuadas para la reacción de acoplamiento se describen más
adelante con referencia al proceso (b).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(4)
El grupo protector Pg se puede retirar usando
procedimientos convencionales, por ejemplo, cuando Pg es un grupo
pivaloiloximetilo, éste se puede retirar por el tratamiento del
compuesto de fórmula IVc con una disolución metanólica de
amoníaco.
El compuesto de fórmula IV se puede preparar,
por ejemplo, partiendo de una anilina de fórmula V como se ilustra
en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción
2
en la que X es como se definió
anteriormente en la presente
memoria.
Notas:
Las etapas 1 y 2 se pueden llevar a cabo usando
condiciones análogas a las de los procesos descritos en Organic
Syntheses, Vol. Col. 1, pp. 327-330; J. Org. Chem.,
1969, 34, 3484-3489.
La etapa 3 se puede llevar a cabo usando
condiciones análogas a las de los procesos descritos en J. Org.
Chem., 1952, 17, 141-148; J. Med. Chem., 1994, 37,
2106-2111.
Las anilinas de fórmula V son compuestos
comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se
pueden preparar usando procesos conocidos en la técnica.
En un proceso alternativo, el compuesto de
fórmula VIII puede obtenerse según el esquema de reacción 1a:
Esquema de reacción
1a
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas son como se
describió anteriormente en la presente memoria en el proceso (a),
por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza
convenientemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilacetamida. El esquema de reacción 1a es
particularmente adecuado para la preparación de compuestos de
fórmula III en la que Z es O. El material de partida de
5-fluoro-3,4-dihidraquinazolina
está disponible comercialmente o puede prepararse utilizando
procedimientos convencionales, por ejemplo como se describe en J.
Org. Chem. 1952, 17, 164-176.
Los compuestos de fórmula Q^{2}NH_{2} son
compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la
bibliografía o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis
convencionales. Por ejemplo, cuando Q^{2} es un grupo de fórmula
Ia, el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} puede prepararse según
el esquema de reacción 3 o el esquema de reacción 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{2} es como se
definió anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, NH, S, O
o NHCH_{2}, y G^{1}, L^{1} y Q^{3} son como se definió
anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido, si es necesario, y después cualquier grupo
protector que esté presente se elimina mediante medios
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Notas:
La etapa 1 puede realizarse bajo condiciones
análogas a las empleadas en el proceso (a) descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula HX^{2}Q^{3} están comercialmente
disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar
usando procesos conocidos en la técnica.
La reducción del grupo nitro en la etapa 2 puede
realizarse bajo condiciones convencionales, por ejemplo mediante
hidrogenación catalítica sobre platino/carbono, paladio/carbono o
catalizador de níquel, un tratamiento con un metal tal como hierro,
cloruro de titanio, cloruro de estaño II o indio, o un tratamiento
con otro agente reductor adecuado tal como ditionito de sodio.
En una variación del proceso (a), la reducción
del nitrocompuesto en la etapa 2 del esquema de reacción 3 puede
realizarse como se describió anteriormente, seguido directamente de
una reacción con el compuesto de fórmula II en un proceso
abreviado, evitando, con ello, la necesidad de aislar el compuesto
de fórmula Q^{2}NH_{2}.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula 1a en
la que X^{2} es OCH_{2}, los compuestos de fórmula
Q^{2}NH_{2} pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar
el nitrocompuesto de partida mostrado en el esquema de reacción 3,
en el que L^{1} es OH, con un compuesto de fórmula
Q^{3}CH_{2}-haluro (por ejemplo,
Q^{3}CH_{2}-bromuro). El grupo nitro entonces
puede reducirse a un grupo amino utilizando la etapa 2 del proceso
en el esquema de reacción 3. Estos compuestos también pueden
prepararse haciendo reaccionar el nitrocompuesto de partida mostrado
en el esquema de reacción 3, en el que L^{1} es un haluro, con un
compuesto de fórmula Q^{3}CH_{2}OH, seguido de la reducción del
grupo nitro como se describió anteriormente en el esquema de
reacción 3. Los compuestos de fórmula Q^{3}CH_{2}OH son
conocidos o pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos,
por ejemplo, mediante la reducción del correspondiente éster de
fórmula Q^{3}COOR, en la que R es, por ejemplo,
alquilo(C1-6) o bencilo, con un agente
reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula 1a en
la que X^{2} es OCH_{2}, los compuestos de fórmula
Q^{2}NH_{2} pueden prepararse, por ejemplo, acoplando el
nitrocompuesto de partida mostrado en el esquema de reacción 3, en
el que L^{1} es OH, con un compuesto de fórmula Q^{3}CH_{2}OH,
convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado.
Las condiciones adecuadas para realizar esta reacción son análogas a
las descritas a continuación con relación al proceso (b).
\newpage
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula 1a, en
la que X^{2} es NHCH_{2}, los compuestos de fórmula
Q^{2}NH_{2} pueden prepararse, por ejemplo, según el esquema de
reacción 3a:
Esquema de reacción
3a
en la que G^{1}, L^{1} y
Q^{3} son como se definió anteriormente en la presente memoria,
salvo porque si es necesario cualquier grupo funcional está
protegido, después de lo cual se retira cualquier grupo protector
que esté presente por medios convencionales. La primera etapa del
esquema de reacción 3a puede realizarse bajo condiciones análogas a
las utilizadas en el proceso (a) descrito anteriormente. Los
nitrocompuestos de partida y los compuestos de fórmula
Q^{3}NH_{2} y Q^{3}C(H)_{2}L^{1} están
disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía o se
pueden preparar usando procesos conocidos en la técnica. La
reducción del grupo nitro en la etapa 2 puede realizarse bajo
condiciones análogas a las descritas anteriormente para el esquema
de reacción
3.
Esquema de reacción
4
en la que G^{1} y Q^{3} son
como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que
cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y
después cualquier grupo protector que esté presente se retira
mediante medios convencionales, y L^{1} es un grupo saliente
adecuado tal como un haluro, por ejemplo
cloro.
Notas:
Adecuado para la preparación de aquellos
compuestos en los que X^{2} es CO.
La etapa 1 puede realizarse bajo condiciones
análogas a las empleadas en el proceso (a) descrito
anteriormente.
La reducción del grupo nitro en la etapa 2 puede
realizarse como se describió anteriormente en el esquema de
reacción 3.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula Ia en
la que X^{2} es CO y Q^{3} es un grupo heterociclilo que
contiene nitrógeno unido a X^{2} mediante un átomo de nitrógeno,
el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} puede prepararse acoplando
el nitrocompuesto de partida que aparece en el esquema de reacción
3, en el que L^{1} es carboxi, con un compuesto de fórmula
Q^{3}H en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, por
ejemplo hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU). Las condiciones adecuadas para esta reacción son análogas a
las descritas con relación al proceso (j) a continuación.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula Ib e
Id, el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} puede prepararse, por
ejemplo, haciendo reaccionar un nitroindol o nitroindazol apropiado
con un compuesto de fórmula Q^{4}X^{3}-haluro,
de forma adecuada en presencia de una base. La reacción se realiza
convenientemente en un disolvente inerte adecuado, bajo condiciones
análogas a las descritas para el proceso (a). El grupo nitro del
indol o indazol resultante entonces puede reducirse a un grupo
amino utilizando un proceso análogo al descrito en el etapa 2 en el
esquema de reacción 3.
Proceso (b) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I en la que Z es un átomo de oxígeno,
el acoplamiento, convenientemente en presencia de un agente
deshidratante adecuado, de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
en la que Q^{1} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario
con una quinazolina de fórmula
VI
en la que Q^{2} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios
convencionales.
Un agente deshidratante adecuado es, por
ejemplo, un reactivo de carbodiimida tal como
diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o una mezcla de un compuesto azoico tal como azodicarboxilato de
dietilo o di-terc-butilo y una fosfina tal como una
trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo,
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por
ejemplo, de 0 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura
ambiente.
La quinazolina de fórmula VI se puede obtener
por procedimientos convencionales. Por ejemplo, por ruptura del
grupo representado por X del compuesto de fórmula VII
en la que X es como se definió
anteriormente en la presente memoria, y Q^{2} tiene cualquiera de
los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios
convencionales.
La reacción de separación se lleva a cabo
convenientemente como se describió anteriormente en la presente
memoria en relación con la etapa (1) en el esquema de reacción
1.
El compuesto de fórmula VII se puede preparar
por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula (IV) como se
definió anteriormente en la presente memoria, con un agente
halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una
mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El compuesto
resultante se hace reaccionar entonces con un compuesto de
fórmula
Q^{2}NH_{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios convencionales. La reacción de
halogenación se puede llevar a cabo en condiciones análogas a las
descritas anteriormente en relación con la reacción con el compuesto
de fórmula III. La posterior reacción con el compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2} se puede llevar a cabo en condiciones análogas a
las descritas anteriormente en relación con la reacción con el
compuesto de fórmula
II.
Proceso (c) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I, en la que Z es un átomo de
oxígeno, la reacción, convenientemente en presencia de una base
adecuada, de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
en la que Q^{1} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente salvo que
cualquier grupo funcional está protegido si es necesario con una
quinazolina de fórmula
VIII
en la que Q^{2} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios
convencionales.
Una base adecuada incluye, por ejemplo, una base
no nucleófila fuerte tal como un hidruro de metal alcalino, por
ejemplo, hidruro de sodio, o una amida de metal alcalino, por
ejemplo, diisopropilamida de litio (LDA).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a
una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC,
preferiblemente en el intervalo de 40 a 150ºC. Convenientemente,
esta reacción también se puede realizar calentando los agentes de
reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento
adecuado tal como un calentador de microondas.
La quinazolina de fórmula VIII se puede obtener
por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de
fórmula IX
en la que L^{1} es un grupo
desplazable como se definió anteriormente en la presente memoria
(tal como halógeno, por ejemplo cloro), puede hacerse reaccionar
con un compuesto de
fórmula
Q^{2}NH_{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira por medios convencionales. La reacción se puede
llevar a cabo en condiciones análogas a las descritas antes en el
proceso
(a).
La quinazolina de fórmula IX puede obtenerse
utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo la
5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
puede hacerse reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro
de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de
carbono y trifenilfosfina, tras lo cual cualquier grupo protector
que esté presente puede retirarse mediante medios convencionales,
como se describió en relación con el proceso (a) anteriormente.
\newpage
Proceso (d) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2}
contiene un grupo amino primario o secundario, la ruptura del
correspondiente compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2}
contiene un grupo amino primario o secundario protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo
amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores
descritos anteriormente en la presente memoria para un grupo amino.
Los métodos adecuados para la ruptura de dichos grupos protectores
de amino también se han descrito anteriormente en la presente
memoria. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo
alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo
terc-butoxicarbonilo que puede romperse en condiciones de
reacción convencionales tales como hidrólisis catalizada por ácido,
por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético.
Proceso (e) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o Q^{2}
contiene un grupo alcoxi(C1-6) o
alcoxi(C1-6) sustituido o un grupo
alquil(C1-6)amino o
alquil(C1-6)amino sustituido, la
alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada tal
como se definió anteriormente en la presente memoria, de un
derivado de quinazolina de fórmula I en la que Q^{1} o Q^{2}
contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario,
según sea apropiado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de
hidroxi a alcoxi o a alcoxi sustituido, o para la alquilación de
amino a alquilamino o a alquilamino sustituido, por ejemplo, un
haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un
cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(C1-6) o
un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(C1-6)
sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada tal
como se definió anteriormente en la presente memoria, en un
disolvente o diluyente inerte adecuado tal como se definió
anteriormente en la presente memoria, y a una temperatura en el
intervalo, por ejemplo, de 10 a 140ºC, convenientemente a o cerca
de la temperatura ambiente. Se puede usar un procedimiento análogo
para introducir grupos alqueniloxi (C2-6),
alquenil(C2-6)amino,
alquiniloxi(C2-6) o
alquinil(C2-6)amino opcionalmente
sustituidos en Q^{1} o Q^{2}. Los ejemplos de sustituyentes que
pueden introducirse en un compuesto de fórmula I utilizando este
proceso (e) incluyen, por ejemplo, la sustitución de un grupo NH en
un heterociclilo representado por Q1 con un grupo etilo, alilo,
2-propinilo, 2-metoxietilo o
acetilmetilo, carbamoílo o metansulfonilo.
Proceso (f) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I en la que Q^{1} contiene un
grupo alcoxi(C1-6) disustituido con
amino-hidroxi (tal como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi,
2-hidroxi-3-metilaminopropoxi,
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi
o
3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi),
la reacción de un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} contiene
un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con epoxi
con un heterociclo o una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado tal como se
definió anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en
el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la
temperatura ambiente.
Proceso (g) La reacción, convenientemente
en presencia de una base adecuada como se definió en la presente
memoria anteriormente, de una quinazolina de fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} es un grupo
desplazable como se definió anteriormente en la presente memoria y
Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo
funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de
fórmula
Q^{1}ZH
en la que Q^{2} y Z tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está
protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo
protector que esté presente se retira por medios
convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada, tal como un hidruro de metal
alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado tal como se
definió anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en
el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de 125ºC.
El compuesto de fórmula X se puede preparar
usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación de
la fórmula VIII, salvo porque el átomo de fluoro en 5 está
reemplazado por L^{1}.
Proceso (h) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I en la que Q^{1} contiene un
grupo alcoxi(C1-6) sustituido con amino (tal
como 3-piperidinopropoxi,
3-metilaminopropoxi o
3-dimetilaminopropoxi), la reacción de un compuesto
de fórmula I en la que Q^{1} contiene un grupo
alcoxi(C1-6) sustituido con halógeno con una
amina apropiada o con un heterociclo que contiene un grupo NH en el
anillo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado tal y como se
ha definido anteriormente en la presente memoria y a una temperatura
en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la
temperatura ambiente.
Proceso (i) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I en la que un grupo heterociclilo en
Q^{1} o Q^{3} contiene un S- o N-óxido, la oxidación de un
átomo de N o S del anillo en un compuesto de fórmula (I). Los
agentes oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, un perácido (tal
como ácido m-cloroperbenzoico) o ácido perftálico.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o
diluyente inerte adecuado (tal como diclorometano) a una
temperatura adecuada (tal como de -5 a 50ºC).
Proceso (j) Para la producción de
aquellos compuestos en los que Q^{2} es un grupo de fórmula 1a, en
la que el grupo X^{2}-Q^{3} es COQ^{3} y
Q^{3} es un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno, el
acoplamiento de la quinazolina sustituida con carboxi de fórmula
XI
o su derivado reactivo, con
Q^{3}H (en la que Q^{3} es un grupo heterociclilo que contiene
nitrógeno, por ejemplo homopiperidina) según sea apropiado, en la
que Q^{1}, Q^{3}, Z y G^{1} son como se definió
anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si es necesario, y después cualquier grupo
protector presente se retira mediante medios convencionales. La
reacción de acoplamiento se realiza convenientemente en presencia
de un agente de acoplamiento adecuado, tal como carbodiimida, o un
agente de acoplamiento peptídico adecuado, por ejemplo
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotiazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en un
disolvente inerte, tal como
1-metil-2-pirrolidinona,
preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como una
amina orgánica, por ejemplo
diisopropiletilamina.
Un "derivado reactivo" de un compuesto de
fórmula XI significa un derivado de ácido carboxílico de fórmula XI
que reacciona con la amina para producir la correspondiente amida.
Estos derivados reactivos incluyen, por ejemplo, un cloruro de
ácido del compuesto de fórmula XI.
El compuesto de fórmula XI puede prepararse
utilizando el proceso (a) anterior, haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula II con un ácido 4-aminobenzoico
protegido de forma adecuada (por ejemplo, un
4-aminobenzoato de alquilo o arilo), seguido de la
retirada del grupo protector de ácido carboxílico utilizando una
técnica de desprotección convencional para la retirada de estos
grupos (por ejemplo, hidrólisis ácida en HCl)
Proceso (k) Para la producción de
aquellos compuestos en los que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en
la que:
- (i)
- X^{2}Q^{3} es OCH_{2}Q^{3} y Q^{3} es arilo o heteroarilo, o
- (ii)
- X^{2}Q^{3} es OQ^{3} y Q^{3} es heteroarilo,
la reacción, opcionalmente en
presencia de una base, de un compuesto de fórmula I, en la que
Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se definió anteriormente en
la presente memoria, excepto que el grupo X^{2}Q^{3} en la
fórmula Ia es OH, con un compuesto de fórmula L^{1}CH_{2}Q^{3}
o L^{1}Q^{3} en la que L^{1} es un grupo desplazable, y
Q^{3} es como se definió anteriormente en la presente memoria
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es
necesario y después cualquiera grupo protector que esté presente se
retira mediante medios convencionales. Los grupos desplazables
adecuados son, por ejemplo, halógenos tales como cloro, o
alcansulfoniloxi, tal como mesiloxi. La reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un disolvente inerte tal como un
disolvente aprótico dipolar, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido, o acetonitrilo. La reacción se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada, como se
describió en relación con el proceso (a) anterior, tal como un
carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio. En
general, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada a una
temperatura de -10 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la
temperatura
ambiente.
El material de partida, el compuesto de fórmula
I en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que
X^{2}Q^{3} es OH, puede prepararse utilizando un proceso
análogo a uno de los descritos en la presente memoria para la
preparación de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, puede
utilizarse el proceso (a) cuando un compuesto de fórmula II como se
describió anteriormente en la presente memoria se hace reaccionar
con un 4-aminofenol apropiado. Los compuestos de
fórmula L^{1}CH_{2}Q^{3} o L^{1}Q^{3} son conocidos o
pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales.
Proceso (l) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un
alcanoil(C2-6)amino o
alcanoil(C2-6)amino sustituido, la
acilación de un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que
Q^{1} contiene un grupo amino. Un agente acilante adecuado es,
por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica por la
acilación del amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por
ejemplo un cloruro o bromuro de
alcanoílo(C2-6), convenientemente en
presencia de una base adecuada, como se definió anteriormente en la
presente memoria, un anhídrido o un anhídrido mixto de un ácido
alcanoico, por ejemplo un anhídrido de ácido
alcanoico(C2-6), tal como anhídrido acético
o el anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y
un haluro de alcoxi(C1-4)carbonilo,
por ejemplo un cloruro de
alcoxi(C1-4)carbonilo, en presencia de
una base adecuada como se definió anteriormente en la presente
memoria. En general, la acilación se lleva a cabo en un disolvente
o diluyente inerte adecuado tal como se definió anteriormente en la
presente memoria, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo,
de -30 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura
ambiente.
Puede utilizarse un proceso análogo para
preparar compuestos de fórmula I que contengan un grupo
alcan(C1-6)sulfonilamino o un grupo
alcansulfonilamino sustituido, excepto que se utiliza el
correspondiente haluro de
alcan(C1-6)sulfonilo o haluro de
alcansulfonilo sustituido (por ejemplo, cloruro de metansulfonilo)
en lugar del haluro de acilo.
Proceso (m) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un derivado
de indol o indazol de fórmula Ib o Id como se definió anteriormente
en la presente memoria, la reacción, convenientemente en presencia
de una base adecuada, de un compuesto de fórmula
Q^{4}X^{3}L^{1}, en la que L^{1} es un grupo desplazable y
Q^{4} y X^{3} tienen cualquiera de los significados definidos
anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con un compuesto de fórmula
XII,
en la que Q^{1} tiene cualquiera
de los significados definidos anteriormente en la presente memoria
salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, y Q^{2a} se selecciona de un compuesto de fórmula Ib'
e
Id'
en la que G^{1} y G^{4} tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está
protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo
protector que esté presente se retira por medios
convencionales.
Los grupos desplazables adecuados representados
por L^{1} son como se describió anteriormente en la presente
memoria con relación al proceso (a), tal como halógeno, por ejemplo
cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base. Las bases adecuadas son como se describió
anteriormente en la presente memoria con relación al proceso (a),
por ejemplo hidruro de sodio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente inerte adecuado o en un disolvente aprótico polar,
tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o
N-metilpirrolidin-2-ona. La
reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el
intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en el
intervalo de 20 a 80ºC.
El material de partida de fórmula XII puede
obtenerse utilizando procesos análogos a los descritos en la
presente, por ejemplo utilizando el proceso (a) haciendo reaccionar
una quinazolina de fórmula II como se describió anteriormente en la
presente memoria, con un derivado de indol o indazol sustituido con
amino apropiado de los compuestos de fórmulas Ib' o Id'.
Los compuestos de fórmula Q^{4}X^{3}L^{1}
son conocidos o pueden prepararse utilizando procedimientos
convencionales.
Proceso (n) Para la producción de
aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un grupo de
fórmula Ia en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo y X^{2} es S,
el acoplamiento del compuesto de fórmula XVIII
en la que Q^{1}, Z y G^{1}
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula Q^{3}SH,
en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo como se definió
anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si es necesario, en presencia de bromuro
cuproso y una base, tras lo cual cualquier grupo protector que esté
presente se retira mediante medios
convencionales.
Las bases adecuadas para la reacción incluyen,
por ejemplo, bases orgánicas tales como
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La reacción se realiza de forma adecuada bajo condiciones anhidras
en un disolvente inerte, por ejemplo, un disolvente de
hidrocarburos tal como tolueno. La reacción se lleva a cabo de forma
adecuada a una temperatura de 80 a 150ºC, por ejemplo de 90 a
130ºC.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse
utilizando procesos análogos para la preparación de los compuestos
de fórmula I descritos en la presente memoria. Por ejemplo, un
compuesto de fórmula XVIII puede prepararse utilizando un proceso
análogo al proceso (a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
II con una 4-yodoanilina apropiada.
Proceso (o) Para la preparación de
aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2}
contiene un grupo alquil(C1-6)amino,
un grupo alquil(C1-6)amino sustituido
o un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno (por ejemplo,
cuando Q^{1} es
1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexan-4-ilo),
la aminación reductora de un grupo aldehído o cetona en un
compuesto de fórmula I, con un grupo
alquil(C1-6)amino, un grupo
alquil(C1-6)amino sustituido o un
grupo heterociclilo que contiene un grupo NH, en presencia de un
agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por
ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo, un hidruro de
aluminio y un metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio,
ácido fórmico o, preferiblemente, un borohidruro de un metal
alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y
triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza
convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por
ejemplo tetrahidrofurano o éter dimetílico para los agentes
reductores más potentes tales como hidruro de litio y aluminio y,
por ejemplo, cloruro de etileno o un disolvente prótico tal como
metanol y etanol para los agentes reductores menos potentes tales
como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La
reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el
intervalo, por ejemplo, de 10 a 100ºC, convenientemente a o cerca de
la temperatura ambiente.
Se puede usar una aminación reductora análoga a
la descrita antes para introducir un grupo alquilo o alquilo
sustituido en un grupo amino primario o secundario en un compuesto
de fórmula I por aminación reductora con una cetona correspondiente
en presencia de un agente reductor adecuado. Por ejemplo, para la
producción de los compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o
Q^{2} contiene un grupo N-metilo, el compuesto
correspondiente que contiene un grupo NH puede hacerse reaccionar
con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado como
se describió anteriormente.
Proceso (p) La conversión de un compuesto
de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática
convencionales o generarse por modificaciones convencionales de
grupos funcionales antes o inmediatamente después de los procesos
mencionados anteriormente (por ejemplo, como en el proceso (p)), y
como tales se incluyen en el aspecto del proceso de la invención.
Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la
introducción de un sustituyente mediante una reacción de
sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de
sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las
condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos
en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un
ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de
Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos
concretos de modificaciones incluyen la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o a alquilsulfonilo; la sustitución de un grupo NH
en Q^{1} o Q^{2} mediante la reacción con un haluro de alquilo
opcionalmente sustituido, un haluro de alquenilo opcionalmente
sustituido, un haluro de alquinilo opcionalmente sustituido o un
haluro de alcanoílo opcionalmente sustituido.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de fórmula I, por ejemplo,
una sal de adición de ácidos, ésta puede obtenerse, por ejemplo, por
reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado
utilizando un procedimiento convencional.
Las actividades inhibitorias de los compuestos
se evaluaron en ensayos de proteína tirosina quinasa no basados en
células, así como en ensayos de proliferación basados en células,
antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de
xenoinjerto.
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la fosforilación un sustrato polipeptídico que
contiene tirosina por una enzima seleccionada de la quinasa EGFR,
quinasa erbB2 y quinasa erb4.
Se clonaron fragmentos intracelulares
recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588,
X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en el sistema de
baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por
tratamiento con tampón de lisis en hielo (ácido
N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etansulfónico
(HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton
X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)-N',N',N',N'-tetraacético
(EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon
por centrifugación.
La actividad de la quinasa constitutiva de estas
proteínas recombinantes se determinó por su capacidad de fosforilar
un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de
ácido glutámico, alanina y tirosina en la relación de 6:3:1).
Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96
pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 200 \mul
de una disolución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a
4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH
7,4, a temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de
péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR o erbB2 se
evaluaron por incubación en placas revestidas de péptido durante 20
minutos a temperatura ambiente en HEPES 100 mM, pH 7,4, a
temperatura ambiente, adenosina trifosfato (ATP) a concentración Km
para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}V0_{4} 0,1
mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton
X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO
(concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante
la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del
lavado de las placas con PBS-T (suero salino
tamponado con fosfato con Tween 20 al 0,5%).
El producto fosfopeptídico, inmovilizado, de la
reacción fue detectado por métodos inmunológicos. En primer lugar,
las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente
con anticuerpos primarios antifosfotirosina que fueron creados en
ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado
extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de
oveja antirratón conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP)
(NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Después de otro lavado, se midió colorimétricamente la actividad de
HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal diamónica de
2,2'-azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)]
(ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo del color y,
por tanto, de la actividad enzimática se consiguió mediante la
medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas de
Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de la quinasa para un
compuesto dado se expresó como un valor de CI_{50}. Este se
determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que
se requirió para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este
ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los
valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos
(vehículo menos ATP).
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la proliferación de células KB (carcinoma
nasofaríngeo humano obtenidas de la American Type Culture Collection
(ATCC).
Se cultivaron células KB (carcinoma nasofaríngeo
humano) obtenidas de la ATCC en medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM) que contenía suero de ternera fetal al 10%,
glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador
de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los
matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA).
La densidad de las células se midió usando un hemocitómetro y la
viabilidad se calculó usando una disolución de azul de tripano
antes de ser sembradas a una densidad de 1,25 x 10^{3} células
por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero
tratado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no
esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó que se asentase
durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células
se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o
sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido
(DMSO) (1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después
del período de incubación, se determinaron los recuentos celulares
retirando el medio por aspiración e incubando con 50 \mul de
bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (disolución madre 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró
la disolución de MTT por aspiración, se dejó secar al aire y se
disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
Se leyó la absorbancia de estas células
solubilizadas a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La
inhibición de la proliferación se expresó como un valor de
CI_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la
concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de
inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se
calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más
EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la proliferación dirigida por herregulina
\beta o EGF de células H16N-2. Estas células
epiteliales no neoplásicas responden de una forma proliferativa a
la estimulación con EGF o herregulina \beta (Ram, G.R. y Ethier,
S.P. (1996), Cell Growth and Differentiation, 7,
551-561), se aislaron de tejido mamario humano
(Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cancer, en:
J. S. Rhim y A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation
in human Cell Culture, páginas 169-178, Clifton,
NJ: Humana Press, 1991) y se obtuvieron del
Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street,
Boston, Massachusetts 02115.
Se cultivaron de forma rutinaria células
H16N-2 en medio de cultivo (una mezcla 1:1 de medios
Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía suero de ternera fetal
al 1%, HEPES 10 mM, 1 \mug/ml de insulina, 12,5 ng/ml de EGF,
hidrocortisona 2,8 \muM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM,
10 \mug/ml de Transferrina, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito de
sodio 15 nM, glutamina 2 mM,
tri-yodo-trinoína 10 nM, 35
\mug/ml de extracto de pituitaria bovina y etanolamina 0,1 mM) a
37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron
las células de los matraces usando tripsina/ácido
etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de las células se
midió usando un hemocitómetro y se calculó la viabilidad usando
disolución de azul de tripano antes de sembrarse a una densidad de
1,0 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en el
medio anterior a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó que se asentase
durante 72 horas.
Después de esto, se privó de suero a las células
durante 24 horas tras la adición de medio de privación (una mezcla
1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía HEPES 10
mM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, 10 \mug/ml de
transferrina, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito de sodio 15 nM,
glutamina 2 mM y etanolamina 0,1 mM) y se incubó a 37ºC en 7,5% de
CO_{2}. Las células se trataron entonces con o sin compuesto en
un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1%
final) durante dos horas antes de la adición de ligando exógeno (a
una concentración final de 100 ng/ml de herregulina \beta o 5
ng/ml de EGF) e incubación con ligando y compuesto durante 4 días a
37ºC en 7,5% de CO_{2}. Después del período de incubación, se
determinaron los recuentos celulares retirando el medio por
aspiración e incubando con 50 \mul de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (disolución madre 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró
la disolución de MTT por aspiración, se dejó secar al aire y se
disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
Se leyó la absorbancia de estas células
solubilizadas a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La
inhibición de la proliferación se expresó como un valor de
CI_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la
concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de
inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se
calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más
ligando) y negativo (vehículo menos ligando).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir el crecimiento de un xenoinjerto de células
tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en
ratones suizos atímicos hembra (Alderley Park, genotipo
nulnu).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra
(genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en
aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los
ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad
de 12 h y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad
libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre
ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos
de células tumorales LoVo en el flanco trasero de ratones donantes
mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7} células cultivadas
recientemente en 100 \mul de medio libre de suero por animal. En
el día 5 post-implante, se distribuyeron
aleatoriamente los ratones en grupos de 7 antes del tratamiento con
el compuesto o el vehículo control, que se administró una vez al
día a 0,1 ml/kg de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos
veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier
bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x
\surd(longitud x anchura) x (\pi/6), en que la longitud
fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la
perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde
el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los
cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y
los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos
se evaluó usando un ensayo t de Student.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir el crecimiento de un xenoinjerto de células
tumorales BT-474 (carcinoma de mama humano obtenido
de Dr Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron
119-129, Barcelona 08035, España) en ratones
atímicos suizos hembra (Alderley Park, genotipo
nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998), Cancer
Research, 58, 2825-2831).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra
(genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en
aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los
ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad
de 12 h y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad
libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre
ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos
de células tumorales BT-474 en el flanco trasero de
ratones donantes mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7}
células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de
suero con Matrigel al 50% por animal. En el día 14
post-implante, se distribuyeron aleatoriamente los
ratones en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o el
vehículo control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/kg de
peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana
mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la
fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x
(\pi/6), en que la longitud fue el diámetro más largo a través del
tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. La
inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se
calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del
tumor para los grupos de control y los tratados, y la significancia
estadística entre los dos grupos se evaluó usando un ensayo t de
Student.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural como se
esperaba, en general la actividad que poseen los compuestos de
fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c), (d) y
(e):-
- Ensayo (a):-
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 10 \muM;
- Ensayo (b):-
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 20 \muM;
- Ensayo (c):-
- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 20 \muM;
- Ensayo (d):-
- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
- Ensayo (e):-
- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
No se observó toxicidad fisiológicamente
inaceptable en el ensayo (d) o (e) a la dosis eficaz para los
compuestos ensayados de la presente invención. De acuerdo con esto,
no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de
fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, se administre en los
intervalos de dosificación definidos a continuación en la presente
memoria.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable,
como se definió anteriormente en la presente memoria, en asociación
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para un uso oral (por ejemplo como
comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones
acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables,
jarabes o elixires), para un uso tópico (por ejemplo como cremas,
pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas),
para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo
finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración
por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o
para la administración parenteral (por ejemplo como una disolución
acuosa u oleosa, estéril, para la administración intravenosa,
subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para
la administración rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así,
las composiciones destinadas a un uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
indivicual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado
y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación
destinada a la administración oral a seres humanos contendrá
generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más
adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado
con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede
variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la
composición total.
El tamaño de la dosis para propósitos
terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará
naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las
afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de
administración de acuerdo con principios muy conocidos de
medicina.
Al utilizar un compuesto de fórmula I con fines
terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de modo
que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1
mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en
dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando
se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la
administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el
intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De
manera similar, para la administración por inhalación, se usará una
dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso
corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en
particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de
dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g
de un compuesto de esta invención.
Los inventores han descubierto que los
compuestos de la presente invención poseen propiedades
antiproliferativas tales como propiedades anticáncer que se cree se
originan de su actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras
de la familia erbB, en particular la inhibición de las tirosina
quinasas receptoras EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, y en especial la
inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora erbB2. Por
consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención
sean útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas
mediadas, solo o en parte, por tirosina quinasas receptoras erbB, es
decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto
inhibitorio de la tirosina quinasa receptora erbB en un animal de
sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Por tanto, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el
tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de
uno o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras. En
particular, los compuestos de la invención se pueden usar para
producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o
antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las
tirosina quinasas receptoras erbB. En particular, se espera que los
compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o
tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición
de una o más de las tirosina quinasas receptoras erbB, tales como
quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 que están implicadas en las
etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación y
supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, cabe
esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en
el tratamiento y/o prevención de una serie de trastornos
hiperproliferativos proporcionando un efecto antiproliferativo.
Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia
prostática benigna (BPH), aterosclerosis y reestenosis y, en
particular, tumores dirigidos por tirosina quinasas receptoras
erbB2. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier
tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma
múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres
del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama,
colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de
pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata,
renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
Según este aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente
aceptable, para su uso como medicamento.
Así, según este aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o su
sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente, para
la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un
efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el
ser humano.
Un método para producir un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano, que necesite dicho tratamiento puede comprender administrar
a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de
fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió
anteriormente en la presente
memoria.
memoria.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente
aceptable, para su uso en la producción de un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el
ser
humano.
humano.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su
sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la
presente memoria, para la fabricación de un medicamento para el uso
en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean
sensibles a la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB,
tales como tirosina quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, que están
implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la
proliferación de células tumorales.
Un método para la prevención o tratamiento de
aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de uno o más de
la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, tales como EGFR y/o
erbB2 y/o erbB4, que están implicadas en las etapas de transducción
de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de
células tumorales en un animal de sangre caliente tal como un ser
humano, que necesita dicho tratamiento, puede comprender administrar
a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de
fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió
anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal
farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención o
tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición
de una o más de la familia de tirosina quinasas receptoras erbB,
tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, que están implicadas en las
etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación
y/o supervivencia de células
tumorales.
tumorales.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su
sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la
presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso
para proporcionar un efecto inhibitorio de la tirosina quinasa EGFR
y/o erbB2 y/o
erbB4.
erbB4.
Un método para proporcionar un efecto
inhibitorio de tirosina quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 en un
animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite
dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal
farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la
presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente
aceptable, para su uso para proporcionar un efecto inhibitorio de
quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su
sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la
presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso
para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasas
erbB2.
Un método para proporcionar un efecto
inhibitorio selectivo de quinasa erbB2 en un animal de sangre
caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho tratamiento
puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente
aceptable, como se definió anteriormente en la presente
memoria.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente
aceptable, para su uso para proporcionar un efecto inhibitorio
selectivo de quinasas erbB2.
Por un "efecto inhibitorio selectivo de
quinasas erbB2" se quiere decir que el derivado de quinazolina de
fórmula I es más potente contra las tirosina quinasas receptoras
erbB2 que lo es contra otras quinasas. En particular, el derivado
de quinazolina de fórmula I es más potente contra las tirosina
quinasas receptoras erbB2 que contra la tirosina quinasas EGFR. Por
ejemplo, en un ensayo celular (tal como en el ensayo
H16N-2 descrito en la presente memoria) el derivado
de quinazolina de fórmula I es al menos 5 veces, preferiblemente al
menos 10 veces más potente contra la proliferación dirigida por
tirosina quinasas receptoras erbB2 que lo es contra la
proliferación dirigida por tirosina quinasas EGFR, como se determina
a partir de los valores relativos de CI_{50}.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su
sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la
presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma
múltiple, linfoma, cáncer de los conductos biliares, óseo, de
vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico,
cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de
ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de
tiroides, uterino y vulval.
Un método para tratar un cáncer seleccionado de
leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de los conductos
biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal,
endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón,
neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de
la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval, en un animal de
sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho
tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su
sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la
presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente
aceptable, para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado
de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de los conductos
biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal,
endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón,
neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de
la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
El tratamiento antiproliferativo definido
anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única
terapia o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la
invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional.
Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías
siguientes de agentes antitumorales:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usa en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca-alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserrelina, leuprorrelina y buserrelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo inhibidores de metaloproteínasas como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa);
- (iv)
- otros inhibidores de la función del factor del crecimiento, por ejemplo estos inhibidores incluyen anticuerpos del factor del crecimiento, anticuerpos del receptor del factor del crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina-treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasas de la familia EGFR tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor del crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor del crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphavD3 y angiostatina);
- (vi)
- agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (viii)
- estrategias de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos; y
- (ix)
- estrategias de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir
por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente
de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de
combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de administración descrito anteriormente y el otro agente
farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de administración
homologado.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de
quinazolina de fórmula I como se definió anteriormente en la
presente memoria, y otro agente antitumoral como se definió
anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto
del cáncer.
Aunque los compuestos de fórmula I son
principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el ser humano), también son
útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina
proteína quinasas receptoras erbB. Así, éstos son útiles como
patrones farmacéuticos para su uso en el desarrollo de nuevos
ensayos biológicos para la evaluación de los efectos inhibidores de
la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales
como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, y en la
búsqueda de nuevos agentes farmacéuticos.
La invención será ilustrada ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
indique lo contrario:
- (i)
- las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el avance de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
- (v)
- los productos finales presentaron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se ofrecen, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidas al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz utilizando dimetilsulfóxido de perdeuterio (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique lo contrario; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
- (x)
- los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 voltios electrón en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y a no ser que se indique lo contrario, el ion de masa indicado es (MH)^{+} que se refiere al ion de masa protonada; la referencia a M^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un protón;
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- (xi)
- a menos que indique lo contrario, los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
- (xii)
- cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
- (xvi)
- se han utilizado las abreviaturas siguientes:
- THF
- tetrahidrofurano;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- DMA
- N,N-dimetilacetamida;
- NMP
- 1-metil-2-pirrolidinona;
- DCM
- diclorometano;
- DMSO
- dimetilsulfóxido;
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
- DCE
- 1,2-dicloroetano;
- m-CPBA
- ácido meta-cloroperbenzoico;
- IPA
- alcohol isopropílico; y
- éter
- dietil éter.
- (xvii)
- cuando se describe una síntesis como que conduce a una sal de adición de ácidos (por ejemplo, sal HCI), no se determinó la estequiometría de la sal. A no ser que se indique lo contrario, todos los datos de RMN se basan en el material de base libre con sales aisladas convertidas a la forma de base libre antes de la caracterización, tratando una disolución de la sal en metanol acuoso con una base tal como hidróxido de amonio o bicarbonato sódico, precipitando de este modo la base libre, o por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un eluyente que contiene una base tal como amoníaco. De forma alternativa, la base libre se puede obtener por un procedimiento de extracción en el que se reparte el compuesto entre un disolvente orgánico y un medio acuoso básico. La base libre se aisla a continuación del medio orgánico, por ejemplo, por evaporación del disolvente orgánico.
Los ejemplos ilustrativos proporcionados a
continuación se incluyen únicamente a efectos ilustrativos y no
forman parte de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una disolución de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,15 g) (ejemplo de referencia 2) y
5-amino-1-bencilindol
(0,12 g) en IPA (5 ml) (ejemplo de referencia 7.1) que contenía HCl
en éter (1 N, 0,54 ml) se calentó a reflujo durante 1 hr. La
disolución se enfrió y el precipitado resultante se filtró para
producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,115 g,
46%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 - 3,6
(m, 11H), 5,5 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 11H), 8,0 (m,
1H), 8,1 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la 4-cloroquinazolina y la anilina
apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a
continuación:
Ejemplo
1.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-fenoxianilina
(ejemplo de referencia 8) con un 51% de rendimiento; Espectro de
RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,20
(m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,10 (t, 1H),
7,19 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (t, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,73 (t,
1H), 8,33 (d,1H), 8,56 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina
(ejemplo de referencia 8.1) con un 70% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,11 (m, 2H),
2,17 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,23 (s,
2H), 7,11-7,34 (m, 6H), 7,39-7,53
(m, 2H), 7,69 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,03 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con 4-fenoxianilina con
un 41% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 2,2 - 2,5 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,1 (m,
2H), 3,5 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m,
2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,8 (s,
1H); Espectro de masas MH^{+} 427.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.4
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con 4-(feniltio)anilina con un 57%
de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6)
2,3 - 2,5 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 5,1 (m,
1H), 7,4 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (t,
1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.5
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
5-amino-1-bencensulfonilindol
(ejemplo de referencia 7) con un 26% de rendimiento; Espectro de
RMN (DMSO-d6) 1,8 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m,
4H), 2,6 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d,
1H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (s,
1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.6
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(piridil-3-oxi)anilina
(ejemplo de referencia 5) con un 17% de rendimiento; Espectro
RMN (DMSO-d6, 373K) 2,2-2,5 (m,
2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 2,8 (s, 3H),
2,8-3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H),
7,2-7,3 (d, 1H), 7,3-7,35 (d, 1H),
7,35-7,5 (m, 3H), 7,7-7,75 (dd, 1H),
7,75-7,85 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,5
(s, 1H), 9,9 (sa, 1H), 10,3-10,5 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.7
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilina
(ejemplo de referencia 5.1) con un 35% de rendimiento; Espectro
RMN (DMSO-d6, 373K) 2,2 - 2,5 (m, 2H), 2,5 -
2,8 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,8 - 3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,75 - 6,8
(dd, 1H), 6,8 - 6,85 (dt, 1H), 6,92 - 7,02 (td, 1H), 7,2 - 7,25 (d,
1H), 7,25 - 7,35 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7,7 - 7,8 (dd, 1H),
7,8 - 7,85 (t, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 - 10,1 (sa, 1H),
10,4 - 10,6 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.8
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)anilina
(ejemplo de referencia 5.2) con un 67% de rendimiento; Espectro
RMN (DMSO-d6, 373K) 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,5 -
2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,8 - 6,9
(m, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,3 - 7,35 (d, 1H), 7,45 - 7,5 (d,
1H), 7,7 - 7,75 (dd, 1H), 7,75 - 7,85 (t, 1H), 8,32 - 8,35 (d, 1H),
8,6 (s, 1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+}
497.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
1.9
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2-pirimidiniloxi)anilina
(de Bionet Ltd) con un 90% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6, 373K) 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,4 - 2,6 (m,
2H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 7,25 - 7,3 (t,
1H), 7,3 - 7,35 (d, 1H), 7,38 - 7,42 (d, 1H), 7,45 - 7,5 (d, 1H),
7,7 - 7,78 (dd, 1H), 7,78 - 7,82 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,6 (s,
1H), 8,66 (s, 1H), 8,68 (s,1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
1.10
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2-teonil)anilina
(preparada usando el método del ejemplo 15(6) del documento
WO 96/15118) con un 53% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 2,2 - 2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,6
(m, 4H), 5,0 - 5,1 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 1H), 7,45
(d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 2H), 8,2 (d,
1H), 8,4 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
477, 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.11
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)anilina
(preparada usando el método del ejemplo 15(24) del documento
WO 96/15118) con un 44% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 2,2 - 2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,1 - 3,6
(m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,9 - 5,0 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (s,
1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55
(dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (sa, 1H);
Espectro de masas M-H^{+} 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.12
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(N-2-piridilmetil)amino)anilina
(ejemplo de referencia 9.1) con un 46% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,79 (tt,
1H), 6,23 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,23 - 7,35 (m, 3H),
7,36 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (ddd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,44 (s,
1H), 8,57 (d, 1H), 9,90 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.13
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-metil-4-[N-(2-piridilmetil)amino]anilina
(ejemplo de referencia 5.3) con un 53% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,27 (s, 3H), 2,30 (m, 2H),
2,50 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,52 (s,
2H), 5,10 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H),
7,37-7,55 (m, 4H), 7,81 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H),
8,59 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,3 - 10,6 (d, 1H), 11,15 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.14
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilina
(ejemplo de referencia 5.4) con un 85% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 2H),
2,79 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 5,00 (m,
1H), 6,24 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 3H),
7,76 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,64 (s,
1H), 9,85 - 10,25 (d, 1H), 10,60 - 10,90 (d, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 475.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.15
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2-piridilamino)anilina
(ejemplo de referencia 5.5) con un 89% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,22 (m, 2H), 2,45 (m, 2H),
2,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,90-5,15
(m, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (d, 1H),
7,53 (d, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,09 (d,
1H), 8,27 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,85 - 10,20 (d,
1H), 10,65 - 11,00 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+}
463.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.16
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-metil-4-(2-piridilamino)anilina
(ejemplo de referencia 5.6) con un 86% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,27 (m, 5H), 2,50 (m, 2H),
2,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,66 (dd,
1H), 6,72 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H),
8,26 (s, 1H), 8,54 (s,1H), 10,01 (s, 1H), 10,80 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 441.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.17
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-metil-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilina
(ejemplo de referencia 5.7) con un 73% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H), 2,28 (m, 2H),
2,50 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,55 (m,
2H), 5,03 (m, 1H), 6,11 (d,1H), 6,61 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34
(d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H),
7,85 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,13 (sa, 1H), 10,82 (s,
1H); Espectro de masas MH^{+} 455,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
1.18
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-((3-fluorofenilamino)metil)anilina
(ejemplo de referencia 10) con un 54% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,93 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
2,19 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,80 (tt,
1H), 6,32 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,60 (t, 1H), 7,09 (ddd, 1H),
7,27 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,75 (dd,
1H), 8,28 (d, 1H), 8,59 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
494,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.19
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(8-quinoliltio)anilina
(ejemplo de referencia 11) con un 61% de rendimiento; Espectro de
masas MH^{+} 528.
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Ejemplo
2
A una disolución de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) (100 mg) y
3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)anilina
(obtenida como se describe en el ejemplo 10 del documento WO
96/15118) (86 mg) en DMA (4 ml) se le añadió HCl 1,0 M en éter
dietílico (1,0 ml) y la suspensión resultante se calentó a 80ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se diluyó con acetona y el producto se retiró
mediante filtración. Este sólido se purificó mediante una
cromatografía en columna, eluyendo con DCM/metanol/NH_{4}OH 880
(100/8/1), para producir el compuesto del título (116 mg, 67%);
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 4H),
2,33 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,63 (m, 1H), 6,83 (d,
1H), 6,92 (d, 1H), 7,11 (d,1H), 7,22 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45
(d, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,14 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 481.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la 4-cloroquinazolina y la anilina
apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a
continuación:
Ejemplo
2.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2-piridiloxi)anilina
(obtenida como se describe en el ejemplo 15(12) del documento
WO 96/15118) con un 65% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,85 - 1,97 (m, 2H), 2,12 - 2,34 (m, 7H),
2,63 - 2,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,08 - 7,15 (m, 2H), 7,27 (d,
1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 - 7,90
(m, 1H), 7,99 - 8,12 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,22
(sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilina
(ejemplo 13 del documento WO 96/15118) con un 48% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,82 - 1,97 (m,
2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,23 - 2,36 (m, 5H), 2,56 -
2,68 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,22 (d,
1H), 7,29 - 7,41 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 7,87
(t, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se calentaron di-iso-propiletilamina
(0,234 g),
5-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloroquinazolina
(0,218 g) (ejemplo de referencia 2.1) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (0,162 g) (ejemplo de referencia 8.1) en DMA (10 ml) a 90ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía (utilizando de DCM a DCM-metanol al 5% como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,325 g, 94%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,40 (m, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 5H), 7,43 - 7,54 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 579.
(0,218 g) (ejemplo de referencia 2.1) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (0,162 g) (ejemplo de referencia 8.1) en DMA (10 ml) a 90ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía (utilizando de DCM a DCM-metanol al 5% como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,325 g, 94%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,40 (m, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 5H), 7,43 - 7,54 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 579.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la 4-cloroquinazolina y la anilina
apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a
continuación:
Ejemplo ilustrativo
3.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
3-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-1,5-dimetilpirazol
(ejemplo de referencia 8.3) en IPA con un 31% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 2.0 (m, 2H), 2,1 -
2,2 (m, 5H), 2,2 - 2,3 (m, 5H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,8 (m,
1H), 5,0 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (dd,
1H), 7,7 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
3.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
3-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-1-metilpirazol
(ejemplo de referencia 8.4) en IPA con un 35% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,9 (m, 2H), 2,1
(m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,8
(m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m,
1H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (sa, 1H);
Espectro de masas NH^{+} 479.
\newpage
Ejemplo
3.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
5-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-3-metilisoxazol
(ejemplo de referencia 9.5) en IPA con un 63% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,9 (m, 2H), 2,1
(m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,8
(s, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d,
2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (sa,
1H); Espectro de masas MH^{+} 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite
al 60%, 20 mg) a
4-hidroxi-1-metilpiperidina
(46 mg) en DMA (0,5 ml) y la reacción se agitó a 40ºC durante 30
minutos. Se añadió hidrocloruro de
4-(4-(azepan-1-ilcarbonil)-3-cloroanilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4) (43,5 mg) y la reacción se calentó a
130ºC durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante la adición
de unas cuantas gotas de agua y después se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía
(utilizando de DCM-amoniaco metanólico al 2% a
DCM-amoniaco metanólico al 5% como eluyente) para
producir el compuesto del título como un sólido blanco (66 mg, 67%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,55 (sa, 6H),
1,73 (sa, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 5H), 2,26 (t,
2H), 2,64 - 2,74 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 4,80 (m, 1H),
7,27 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,76 (t,
1H), 8,27 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el alcohol y la 5-fluoroquinazolina
apropiados. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo
4.1
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.1) con
4-hidroxi-1-metilpiperidina
con un 41% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,87 - 1,97 (m, 2H), 2,02 - 2,30 (m, 5H),
2,27 (m, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,68 (s, 2H),
7,02 - 7,12 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,54 (dd,
1H), 7,68 - 7,77 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,48 (s, 1H),
10,19 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) y
tetrahidropiran-4-ol con un 53% de
rendimiento; Espectro de RMN 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,20 (m,
2H), 3,55 (dt, 1H), 3,90 (dt, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,16
(dt, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,40 - 7,53 (m, 2H), 7,70 (t, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,03 (sa, 1H); Espectro de
masas M^{+} 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.3
Se obtuvo a partir de
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) y
3-hidroxi-1-metilpirrolidina
con un 50% de rendimiento; Espectro de RMN 1,92 (m, 1H), 2,22
(m, 1H), 2,38 (m + s, 4H), 2,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 3,17 (d,
1H), 5,23 (s, 2H), 5,32 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 - 7,37 (m, 4H),
7,43 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,52 (s,
1H), 10,40 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.4
Se obtuvo a partir de
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) y
3-hidroxitetrahidrofurano con un 64% de rendimiento;
Espectro de masas M^{+} 466.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
5
Se añadió carbonato de potasio (290 mg) a una
mezcla de cloruro de 2-bromobencilo (128 mg) e
hidrocloruro de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) en DMF (15 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
entonces se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía usando amoniaco metanólico al 0-4% en
DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un
sólido rosa (90 mg, 31%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,17 (s, 3H),
2,26 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,20 - 7,34
(m, 4H), 7,42 - 7,54 (m, 2H), 7,61 - 7,73 (m, 3H), 8,13 (d, 1H),
8,50 (s, 1H), 10,05 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+}
555.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la 4-hidroxianilinoquinazolina y el haluro o
mesilato de alquilo apropiados. Así se obtuvieron los compuestos
descritos a continuación:
Ejemplo
5.1
Se obtuvo haciendo reaccionar el hidrocloruro de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) y
3-bromometil-1,7,5-tiadiazol
(obtenido como se describe en J. Heterocycl. Chem., 1984, 21,
1157-1160); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,4 (m, 7H), 2,5
- 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35
(d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,95
(s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.2
4-(4-benciloxi-3-fluoroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de bencilo con un 22% de
rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.3
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de
2-fluorobencilo con un 37% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.4
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de
2,6-difluorobencilo con un 27% de rendimiento;
Espectro de masas M-H^{+} 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.5
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de
2-cianobencilo con un 12% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.6
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.3) e hidrocloruro del cloruro de
2-picolilo con un 11% de rendimiento; Espectro de
masas MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.7
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.3) y
5-metil-3-clorometilisoxazol
con un 38% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+}
464.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.8
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) y cloruro de
3,4-difluorobencilo con un 53% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.10
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) y 3-clorometilisoxazol
(ejemplo de referencia 31) con un 71% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.11
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 42) y
3-clorometil-5-metilisoxazol
con un 44% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,8 - 1,94 (m, 2H), 2,14 - 2,25 (m, 2H),
2,41 (s, 3H), 3,54 (dt, 2H), 3,91 (dt, 2H), 4,91 - 5,01 (m, 1H),
5,25 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H),
7,72 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,04 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
5.12
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 42) y 2-clorometilpirazina
(obtenida como se describe en Synthesis, 1984, 676) con un 4% de
rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80
-1,93 (m, 2H), 2,14 - 2,27 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,85 - 3,95 (m,
2H), 4,90 - 5,01 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,24 - 7,36 (m, 4H), 7,52
(dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,62 - 8,69 (m,
1H), 8,84 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
464.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.13
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 42.1) y
3-clorometil-5-metilisoxazol
con un 85% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 2,12 - 2,23 (m, 1H), 2,28 - 2,41 (m,
1H), 2,41 (s, 3H), 3,79 - 3,99 (m, 3H), 4,19 (d, 1H), 5,24 (s, 2H),
5,46 (t, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (d,
1H), 7,57 (dd, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,05
(s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
5.14
Se obtuvo a partir de
4-(4-clorometiltiazol-2-il)morfolina
(obtenida como se describe en el ejemplo 9 de la patente de EEUU
5.455.351) y
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) con un 41% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,85 -1,97 (m, 2H), 2,10 - 2,20
(m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,23 - 2,34 (m, 2H), 2,58 - 2,68 (m, 2H),
3,38 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 4,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,91 (s,
1H), 7,23 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,73
(dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Espectro
de masas MH^{+} 567.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.15
Se obtuvo a partir de cloruro de bencilo y
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 38) con un 48% de rendimiento; Espectro
de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,8 (m,
2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (t, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 8H), 7,6
(t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.16
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 38) con cloruro de
2-fluorobencilo con un 74% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m,
10H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,9 (d,
1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 8,6
(s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.17
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 38) con cloruro de
2,6-difluorobencilo con un 72% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 5H), 2,4
(m, 5H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d,
1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s,
1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.18
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 38) con
3-clorometil-5-metilisoxazol
con un 70% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0
(m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H),
5,1 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (t, 1H),
8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.19
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 38) con 4-clorometiltiazol
con un 46% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0
(m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,3 (s, 2H),
6,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d,
1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.20
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 38) con
2-clorometilbenzonitrilo con un 33% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m,
10H), 2,8 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,4 (m,
2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s,
1H); Espectro de masas MH^{+} 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.21
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 38) con cloruro de
3-fluorobencilo con un 43% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m,
10H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,0 (m,
1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 4H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9
(s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 473.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.22
Se obtuvo haciendo reaccionar cloruro de
3-fluorobencilo y
4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.3) con un 46% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 5H), 2,3
(m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,2 -
7,4 (m, 8H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H),
10,1 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.23
Se obtuvo a partir de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) y
2-metiloxazol-4-metil
éster del ácido metansulfónico (ejemplo de referencia 48) con un
111% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,17 (s, 3H),
2,25 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,02 (s,
2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,70
(t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,04 (s, 1H);
Espectro de masas M-H^{+} 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
5.24
Se obtuvo a partir de
4-(5-cloro-2-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.7) e hidrocloruro del cloruro de
2-picolilo con un 28% de rendimiento; Espectro de
RMN (DMSO-d6, 373K) 1,8 - 1,95 (m, 2H), 2,1-
2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75
- 4,85 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,6
(d, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,6
- 8,7 (m, 2H), 10,0 (sa,1H); Espectro de masas MH^{+}
495.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una suspensión del hidrocloruro del ácido
2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
(ejemplo de referencia 24) (74,8 mg) en NMP (1,7 ml) se trató con
una disolución de HATU (76 mg) en NMP (1,7 ml), seguido de una
disolución de di-iso-propiletilamina (43 mg) en NMP (1,7 ml)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
esto se le añadió decahidroquinolina (93 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al
vacío para producir una goma que se trató con bicarbonato de sodio
acuoso y se extrajo con DCM. La disolución de DCM se evaporó al
vacío para producir un aceite que se purificó mediante una
cromatografía en columna, eluyendo con DCM/metanol/NH_{4}OH 880
(100/8/1), para producir el compuesto del título (37 mg, 42%);
Espectro de masas MH^{+} 534.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la amina y el ácido apropiados. Así se obtuvieron los
compuestos descritos a continuación:
Ejemplo
6.1
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del
ácido
2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
(ejemplo de referencia 24) y decahidroisoquinolina con un 35% de
rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 534.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.2
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del
ácido
2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
(ejemplo de referencia 24) y 3-metilpiperidina con
un 59% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6, 373K) 0,90 (m, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,50
(m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,20 (m, 2H),
2,25 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 4,82 (m,
1H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78
(t, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.3
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del
ácido
2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
(ejemplo de referencia 24) y 4-metilpiperidina con
un 71% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6, 373K) 1,00 (d, 3H), 1,16 (m, 2H), 1,70
(m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (m, 2H),
2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 4,82 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (d,
1H), 7,42 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,65
(s, 1H), 10,24 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.4
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del
ácido
2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
(ejemplo de referencia 24.1) y decahidroquinolina con un 34% de
rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 524.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.5
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del
ácido
2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
(ejemplo de referencia 24.1) y homopiperidina con un 51% de
rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una
disolución de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)quinazolina
(0,31 g) (ejemplo 3) en DCM (2 ml) y la disolución se agitó durante
1 hora. La reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró
con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se filtró para producir
el compuesto del título como un sólido blanco (0,196 g, 87%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,76 - 1,92 (m,
2H), 2,24 - 2,36 (m, 2H), 2,77 - 2,90 (m, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 2H),
4,65 - 4,77 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,90 - 7,08 (m, 3H), 7,18 - 7,29
(m, 2H), 7,32 - 7,66 (m, 4H), 7,92 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,05
(sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se agitaron
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(96 mg) (ejemplo 7), bromuro de propilo (27 mg) y carbonato de
potasio (0,11 g) en DMA (2 ml) a temperatura ambiente durante la
noche. La reacción se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante una cromatografía (utilizando
DCM-metanol al 5% como eluyente) para producir el
compuesto del título como un sólido blanco después de una
trituración con éter (61 mg, 59%); Espectro de RMN
(CDCl_{3}) 0,92 (t, 3H), 1,45 - 1,61 (m, 2H), 1,92 - 2,06 (m,
2H), 2,20 - 2,39 (m, 6H), 2,79 - 2,92 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,16
(s, 2H), 6,87 - 7,06 (m, 3H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,41 (m,
1H), 7,44 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,62
(s, 1H), 10,00 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 521.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la amina y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así
se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo
8.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 7) con bromuro de alilo con un 75% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,94 - 2,09 (m, 2H), 2,21 -
2,43 (m, 4H), 2,80 - 2,93 (m, 2H), 3,04 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,14
- 5,25 (m, 4H), 5,89 (m, 1H), 6,88 - 7,07 (m, 3H), 7,17 - 7,27 (m,
2H), 7,30 - 7,40 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,61 (t,
1H), 7,90 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,98 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 519.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
8.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 7) con
3-bromoprop-1-ina
con un 65% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,97
- 2,12 (m, 2H), 2,18 (t, 1H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 2,50 - 2,62 (m,
2H), 2,86 - 2,97 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,15 (s, 2H),
6,90 - 7,07 (m, 3H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,46
(d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,62 (s, 1H),
9,94 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 7) con 2-bromoetil metil éter con un 44%
de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,96 - 2,10 (m,
2H), 2,23 - 2,33 (m, 2H), 2,35 - 2,47 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,87
- 2,97 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,16 (s,
2H), 6,88 - 7,08 (m, 3H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 1H),
7,44 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,34 (s,
1H), 9,98 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 537.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.4
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 7) con cloroacetona con un 54% de rendimiento; Espectro
de RMN (CDCl_{3}) 1,98 - 2,12 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,23 -
2,36 (m, 2H), 2,44 - 2,55 (m, 2H), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,28 (s,
3H), 4,67 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,94 - 7,07 (m, 2H),
7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,51 (dd,
1H), 7,61 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,96 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 535.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.5
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 7) con bromoacetato de metilo con un 38% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,00 - 2,15 (m, 2H), 2,24 -
2,35 (m, 2H), 2,54 - 2,65 (m, 2H), 2,91 - 3,02 (m, 2H), 3,31 (s,
2H), (s, 3H), 4,66 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,97 (d,
1H), 6,90 - 7,08 (m, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,63 (s,
1H), 9,96 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 551.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se agitaron
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(48 mg) (ejemplo 7), cloruro de metansulfonilo (12,6 mg) y
di-iso-propiletilamina (19,4 mg) en DCM (2 ml) a temperatura
ambiente durante la noche. La reacción se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía
(utilizando de DCM a DCM-metanol al 5% como
eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido
blanco (38 mg, 68%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,93 - 2,06 (m, 2H), 2,21 - 2,33 (m, 2H),
2,84 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 2H), 4,92 (m,
1H), 5,26 (s, 2H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 5H), 7,41 -
7,56 (m, 2H), 7,73 (t, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,90 (sa,
1H); Espectro de masas MH^{+} 557.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la amina y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así
se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo
9.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 7) con 2-cloroacetamida con un 75% de
rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 -
2,02 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 2,72 - 2,80
(m, 2H), 2,89 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,09 (sa, 1H),
7,16 (m, 1H), 7,22, 7,36 (m, 6H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 7,72 (t, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 536.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite
mineral al 60%, 25 mg) a una disolución en agitación de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) (0,2 g) en DMF (2 ml). La disolución se
agitó a temperatura ambiente durante 30 mins y después se añadió
cloruro de
5-metil-3-isoxazolmetilo
(85 mg). La reacción se agitó durante 3 horas más y luego se vertió
en agua. El precipitado sólido resultante se filtró, se secó y se
trituró con éter para producir el compuesto del título como un
sólido verde pálido (42 mg, 17%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,28
(m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,00 (s, 1H),
6,50 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,67 (t,
1H), 8,07 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el indol y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así
se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo
10.1
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y bromuro de
2,6-difluorobencilo con un 89% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 -1,95 (m, 2H),
2,12 (s + m, 5H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,44
(s, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 3H), 7,23 - 7,50 (m, 5H),
7,67 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,09 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 500.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.2
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y bromuro de
2-cianobencilo con un 50% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m,
2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,80 (m, 1H),
5,64 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m,
2H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,60 (dt, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,90 (d, 1H),
8,13 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,11 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.3
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) e hidrocloruro de cloruro de
2-picolilo con un 42% de rendimiento; Espectro de
RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m,
5H), 2,25 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,52
(d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 1H),
7,52 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,41 (s,
1H), 8,53 (d, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+}
465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.4
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y 4-clorometiltiazol
con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H),
2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,48 (d,
1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68
(t, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,02 (d, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.5
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de
4-fluorobencilo con un 78% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m,
2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H),
5,40 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 7H), 7,48 (d, 1H), 7,53
(d, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.6
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de
2-metoxibencilo con un 20% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m,
2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,84 (3H, s),
4,80 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d,
1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,67
(t, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.7
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de
2-clorobencilo con un 61% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m,
2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H),
5,52 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (m,
2H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 8,12
(d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,11 (sa, 1H); Espectro de masas
M^{+} 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.8
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de
2,5-dimetilbencilo con un 75% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m,
2H), 2,10 (s, 3H), 2,15 (s + m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,51 (m, 2H), 6,97 (d,
1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 4H), 7,40 (d, 1H),
7,68 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,12 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.9
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de
3-clorobencilo con un 70% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m,
2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H),
5,43 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,10 - 7,38 (m, 7H), 7,48 (d, 1H), 7,57
(d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H);
Espectro de masas M^{+} 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.10
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) e hidrocloruro de
4-clorometil-2-metiltiazol
con un 37% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H),
2,25 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,41 (s,
2H), 6,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,56
(d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 485.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.11
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de
2-fluorobencilo con un 18% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10.12
Se obtuvo a partir de
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de
3-fluorobencilo con un 33% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se añadió ditionito de sodio (1 g) a una
disolución de
4-benciloxi-3-etinilnitrobenceno
(ejemplo de referencia 28) en etanol (10 ml) y agua (10 ml) y la
disolución se calentó a 80ºC durante 3 horas. El etanol se eliminó
al vacío y el residuo se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron y se concentraron y el residuo se disolvió en
IPA (0,5 ml). A esto se le añadió di-iso-propiletilamina
(0,025 ml) y
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y la disolución se calentó a 90ºC durante
3 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se
recogió, se lavó con IPA y éter y se secó para proporcionar el
compuesto del título como un sólido de color crema (3,5 mg, 2%);
Espectro de masas MH^{+} 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Una disolución de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) (70 mg) y
3-etinil-4-(2-fluorobenciloxi)anilina
(ejemplo de referencia 30) (70 mg) en IPA (2 ml) se calentó a
reflujo durante 2 horas. La disolución se enfrió y el precipitado
resultante se filtró, se lavó con IPA y éter para producir el
compuesto del título como un sólido amarillo (0,115 g, 89%);
Espectro de masas MH^{+} 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la anilina y la cloroquinazolina apropiadas. Así se
obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo
12.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilina
(ejemplo de referencia 30.1) con un 80% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-etinilanilina
(ejemplo de referencia 30.2) con un 73% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
3-etinil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilina
(ejemplo de referencia 30.4) con un 61% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.4
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
3-etinil-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilina
(ejemplo de referencia 30.3) con un 20% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.5
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con
3-cloro-4-(2-pirimidinilmetoxi)anilina
(ejemplo de referencia 9.2) con un 40% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
2,20 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,40 (s,
2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,47
(t, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,85 (d, 2H),
10,0 (s, 1H); Espectro de masas M-H^{+}
477.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
12.6
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
4-(2-aminotiazol-4-ilmetoxi)-3-cloroanilina
(ejemplo de referencia 9.3) con un 75% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,84 - 1,95 (m, 2H), 2,07 -
2,17 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m,
2H), 4,78 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,21
(d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H),
8,08 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de
masas M-H^{+} 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.7
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilina
(ejemplo de referencia 6.2) con un 31% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,1-
2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H),
3,7 (s, 3H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 - 7,15 (t, 1H),
7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 - 7,42 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H),
8,0 - 8,1 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.8
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3,4-triazol-2-iltio)anilina
(ejemplo de referencia 6.3) con un 16% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,1
- 2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H),
3,6 (s, 3H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 - 7,5 (m, 3H),
7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,1 - 8,2 (d, 1H), 8,5 - 8,6 (d, 2H), 10,2 (sa,
1H); Espectro de masas MH^{+} 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.9
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2-piridiltio)anilina
(ejemplo de referencia 6.4) con un 11% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9- 2,1 (m, 2H), 2,15 -
2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,7 - 2,85 (m, 2H),
4,75 - 4,9 (m, 1H), 7,0 - 7,1 (d, 1H), 7,15 - 7,25 (dd, 1H), 7,25 -
7,35 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (d, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 7,7 - 7,85 (m,
3H), 8,3 - 8,45 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 10,3 (sa, 1H); Espectro
de masas MH^{+} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.10
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2-pirimidiniltio)anilina
(ejemplo de referencia 6.5) con un 6% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,2 -
2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H),
4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (t, 1H), 7,25 - 7,3 (d, 1H), 7,4 -
7,45 (d, 1H), 7,7 - 7,75 (m, 1H), 7,75 - 7,85 (d, 2H), 8,45 (s, 1H),
8,6 (d, 2H), 8,65 (s, 1H), 10,3 (sa, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.11
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina
(ejemplo de referencia 9.6) con un 74% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,8 - 1,9 (m, 2H), 2,1 -
2,25 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H),
6,7 - 6,8 (d, 1H), 7,1 (sa, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (d,
1H), 7,4 - 7,5 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,55 (s,
1H), 10 - 10,2 (sa, 1H), 12,8 - 12,9 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 467.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.12
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina
(ejemplo de referencia 8.5) con un 33% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15
- 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H),
7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (d, 1H), 7,7 - 7,8 (t,
1H), 8,1 - 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,2 - 10,5 (sa, 1H), 12,0 -
12,8 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12.13
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-(2-tiazoliltio)anilina
(ejemplo de referencia 9.7) con un 29% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15
- 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H),
4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,7 (d,
1H), 7,8 (s, 1H), 7,8 - 7,9 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H),
10,4 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
13
Una suspensión de
2-metilpirazina (940 mg), N-clorosuccinimida
(1,34 g) y peróxido de benzoílo (al 70%, 71 mg) en tetracloruro de
carbono (50 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción
se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo y después se filtró a
través de tierra de diatomeas. A la disolución bruta de
2-clorometilpirazina en tetracloruro de carbono se
le añadió carbonato de potasio (138 mg),
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) (90 mg) y
cis-diciclohexano-18-corona-6
(5 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC. Después de 16
horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo
resultante se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó
mediante una cromatografía (amoniaco metanólico 7 N al
0-3% en DCM) para producir el compuesto del título
como un sólido rosa pálido (46 mg, 41%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,20 (s,
3H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,20
(d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,15 (d, 1H),
8,50 (s, 1H), 8,65 (dd, 2H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masas
M-H^{+} 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el metilheterociclo apropiado. Así se obtuvo el compuesto
descrito a continuación:
Ejemplo
13.1
Se obtuvo a partir de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) y 4-metilpirimidina con
un 12% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
2,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,25 (t,
1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,15
(d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 9,20 (d, 1H), 10,0 (s, 1H);
Espectro de masas M-H^{+} 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se añadió carbonato de potasio (43,2 g) a una
disolución de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(30 g) (ejemplo de referencia 4.2), hidrocloruro de cloruro de
2-picolilo (13,8 g) y
18-corona-6 (1 g) en acetonitrilo
(1000 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La
reacción se filtró mientras estaba caliente y se dejó enfriar. El
sólido cristalino resultante se filtró y se recristalizó en
acetonitrilo para producir el compuesto del título como agujas de
color beige (19,36 g, 52%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,80 -1,95 (m, 2H), 2,10 -2,20 (s + m,
5H), 2,22 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,18
(d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H),
7,66 (t, 1H), 7,83 (dt, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (d,
1H), 10,02 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 476.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el compuesto de halometilo apropiado. Así se obtuvieron los
compuestos descritos a continuación:
Ejemplo ilustrativo
14.1
Se obtuvo a partir de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) y
2-clorometilimidazo[1,2-a]piridina con
un 28% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,85 - 1,97 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H),
2,17 (s, 3H), 2,23 - 2,34 (m, 2H), 2,56 - 2,69 (m, 2H), 4,80 (m,
1H), 5,32 (s, 2H), 6,89 (ddd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (ddd, 1H),
7,33 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,72 (dd,
1H), 8,02 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 10,06
(s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 515.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
14.2
Se obtuvo a partir de
3-bromometilbenzo[d]isoxazol
(preparado como en Chim. Ther., 1972,
7(2),127-132) y
4-(3-cloro-4-hidroxianilino-5-(1-metilpiperidiniloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) con un 36% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,86 -1,97 (m, 2H), 2,08 -
2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,23 - 2,33 (m, 2H), 2,57 - 2,68 (m,
2H), 4,79 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42
(d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,73 (dd,
1H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,07
(s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una mezcla de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina
(70 mg) (ejemplo de referencia 42.1),
2-cloropirimidina (25 mg), carbonato de potasio (275
mg) y 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (5 mg)
en acetonitrilo (8 ml) se calentó a reflujo durante 30 horas. Se
añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (30 ml). Los
extractos se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó mediante una cromatografía utilizando metanol al
0-2%-DCM como eluyente para producir el compuesto
del título como un sólido (15 mg, 17%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 2,15 - 2,24 (m, 1H), 2,30 - 2,42 (m, 1H),
3,8 - 3,94 (m, 2H), 3,98 (q, 1H), 4,23 (d, 1H), 5,46 (t, 1H), 7,23
(d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H),
7,77 (t, 1H), 8,31 (d,1H), 8,60 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 10,21 (s,
1H); Espectro de masas MH^{+} 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
16
Se disolvió
2-(2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi)-N-hidroxiacetamidina
(200 mg) (ejemplo de referencia 35) en ácido fórmico (4 ml). Se
añadió ortoformiato de trimetilo (4 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el
residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando
(metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 1,5% en DCM
como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido
cristalino blanco (157 mg, 77%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,83 - 1,96 (m, 2H), 2,07 - 2,20 (m, 2H),
2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 2H), 4,78 (m,
1H), 5,45 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,52
(dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,67 (s, 1H),
10,05 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la hidroxiacetamidina y el ortoéster apropiados. Así se
obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo ilustrativo
16.1
Se obtuvo a partir de
2-(2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi)-N-hidroxiacetamidina
(ejemplo de referencia 35) y ortoacetato de trimetilo con un 60% de
rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,83
-1,97 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,21 - 2,31 (m,
2H), 2,57 - 2,67 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 5,34 (s, 2H),
7,21 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,71 (dd,
1H), 8,11 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 467.
\newpage
Ejemplo ilustrativo
17
Se disolvió bicarbonato de potasio (10 mg) en
una mezcla de etanol (2 ml) y agua (4 ml). Se añadió hidrazida del
ácido
2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acético
(ejemplo de referencia 37) (40 mg). La suspensión se sonicó
brevemente y después se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota
bromuro de cianógeno (3 M en DCM, 31 \mul). Se dejó que la mezcla
se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche con
agitación. La disolución amarilla resultante se evaporó y el residuo
se purificó mediante una cromatografía, utilizando
(metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 4% en DCM como
eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido
cristalino blanco (14 mg, 33%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,87 -1,97 (m, 2H), 2,08 - 2,20 (m, 2H),
2,17 (s, 3H), 2,20 - 2,34 (m, 2H), 2,58 - 2,69 (m, 2H), 4,79 (m,
1H), 5,26 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,36
(d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,52 (s, 1H),
10,09 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,21 ml) gota a
gota a una disolución de
3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolin-4-ona
(ejemplo de referencia 1.2) (57 mg) y
di-iso-propiletilamina (0,045 ml) en
1,2-dicloroetano anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla se
calentó a 80ºC durante 3 horas y después se concentró al
vacío. El residuo se evaporó azeotrópicamente con tolueno (5
ml), se añadió di-iso-propiletilamina (0,5 ml) y la mezcla
de nuevo se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
IPA (1 ml) y se añadió
3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina
(obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO
9615118) (100 mg). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante
12 horas y después se concentró al vacío. El residuo se
purificó mediante una cromatografía utilizando metanol al
0-5%-DCM como eluyente para producir el compuesto
del título como un sólido (48 mg, 43%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,13 - 2,27 (m, 2H),
3,54 (t, 2H), 3,84 - 3,98 (m, 2H), 4,89 - 5,00 (m, 1H), 5,28 (s,
2H), 7,21 - 7,39 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,71 (t, 1H),
7,85 (t, 1H), 8,15 - 8,20 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,54 - 8,61 (m,
1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la
3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y la anilina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos
a continuación:
Ejemplo
18.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 1.2) y
5-amino-1-(3-fluorobencil)indazol
(obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO
9802438) con un 19% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,16 - 2,27 (m, 2H),
3,55 (dt, 2H), 3,91 (dt, 2H), 4,93 - 5,03 (m, 1H), 5,69 (s, 2H),
7,02 - 7,12 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,54 (dd,
1H), 7,71 (t, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,16
(s,1H); Espectro de masas MH^{+} 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolin-4-ona
(ejemplo de referencia 1.2) y
3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina
(ejemplo de referencia 9.6) con un 10% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,78 - 1,93 (m, 2H), 2,12 -
2,24 (m, 2H), 3,52 (dt, 2H), 3,89 (dt, 2H), 4,88 - 4,99 (m, 1H),
6,75 (d, 1H), 7,26 (sa, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 3H),
7,73 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 12,86 (s,
1H); Espectro de masas M-H^{+} 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-3-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 1.3) y
3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina
(obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO
9615118) con un 15% de rendimiento; Espectro de RMN
(CDCl_{3}) 2,23 - 2,45 (m, 2H), 3,94 - 4,04 (m, 2H), 4,10 (q,
1H), 4,26 (d, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,99
(d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 2H), 7,59 - 7,66 (m, 2H),
7,74 (dt, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,90 (s,
1H); Espectro de masas MH^{+} 449.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
19
A una disolución agitada de
4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.11) (460 mg) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,0 g), cloroacetonitrilo (80 mg) y cis-diciclohexano-18-corona-6 (20 mg), y la disolución se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La disolución se enfrió, se filtró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando acetato de etilo y después amoniaco/metanol/DCM (30 ml of de amoniaco 2,3 N en metanol, 970 ml de DCM) como eluyente. La evaporación de las fracciones pertinentes y una trituración con éter produjeron el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg, 31%); Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 - 7,05 (d, 1H), 7,2 - 7,25 (t, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6
(ejemplo 12.11) (460 mg) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,0 g), cloroacetonitrilo (80 mg) y cis-diciclohexano-18-corona-6 (20 mg), y la disolución se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La disolución se enfrió, se filtró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando acetato de etilo y después amoniaco/metanol/DCM (30 ml of de amoniaco 2,3 N en metanol, 970 ml de DCM) como eluyente. La evaporación de las fracciones pertinentes y una trituración con éter produjeron el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg, 31%); Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 - 7,05 (d, 1H), 7,2 - 7,25 (t, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6
\hbox{(s, 1H), 10,1
(sa, 1H); Espectro de masas MH ^{+} 504.}
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el imidazol y el haluro de alquilo apropiados. Así se
obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo ilustrativo
19.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.11) con 2-cloroacetamida con un 34% de
rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K)
1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4
(m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,0
- 7,05 (d, 1H), 7,0 - 7,2 (sa, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,2 -7,25 (d, 1H),
7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,5 - 7,55 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,25
(d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (sa, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
19.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.11) con 2-bromoetil metil éter con un
61% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6,
373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 -
2,45 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,6 - 3,65 (t, 2H),
4,2 - 4,25 (t, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 6,9 - 6,95 (d, 1H), 7,1 (s,
1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5 -
7,55 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,1
(sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
19.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.11) con
2-cloro-N,N-dietilacetamida
con un 28% de rendimiento; Espectro de RMN
(DNMO-d6, 373K) 1,0 - 1,25 (sa, 6H), 1,9 - 2,0 (m,
2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,7 -
2,8 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (q, 4H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 5,0 (s, 1H),
6,95 - 7,0 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,35
(d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 - 7,5 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,2
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,1(sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 578.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
19.4
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.11) con 2-bromoacetateína de
terc-butilo con un 44% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 581.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
19.5
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.11) con difluorobromoacetato de etilo con un 34% de
rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K)
1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3 - 2,45
(m, 2H), 2,7 - 2,85 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,15 - 7,2 (d,
1H), 7,2 - 7,3 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,6 - 7,65
(dd, 1H), 7,7 - 8,0 (q, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,65
(s, 1H), 10,0-10,2 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
19.6
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.12) con cloroacetonitrilo con un 40% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0
(m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,6
- 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,2 -
7,25 (d, 1H), 7,25 - 7,3 (t, 1H), 7,4 - 7,42 (d, 1H), 7,42 - 7,45
(dd, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,0-8,1
(dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
20
Una disolución de
4-(3-cloro-4-(1-terc-butoxicarbonilmetil-1H-imidazol-2-iltio)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 19.4) (100 mg) en dioxano (20 ml) se trató con una
disolución éterea de cloruro de hidrógeno (3 ml, 1 M) y se calentó
a reflujo durante 4 horas. La disolución se enfrió para producir un
precipitado que se filtró y se lavó con éter para producir el
compuesto del título como un sólido blanco (98 mg, 95%); Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,3 - 2,5 (m, 2H), 2,5 -
2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,1- 3,4 (sa, 2H), 3,4 - 3,7 (sa, 2H),
4,9 (s, 2H), 5,0 - 5,2 (m, 1H), 7,15 - 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H),
7,45 - 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 7,9 - 8,0 (t,
1H), 8,2 - 8,3 (sa, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,2 - 10,5 (sa, 1H), 10,9 -
11,5 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 523.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A una disolucion de
4-(4-yodoanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.6) (229 mg) en tolueno anhidro y
desgasificado (3 ml) en un vial a presión se le añadió
2-mercaptotiazol (114 mg), bromuro cuproso (15 mg)
y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(152 mg). La disolución se purgó con nitrógeno y el vial se cerró y
después se calentó a 118ºC durante 18 horas. Los contenidos del
recipiente se purificaron mediante cromatografía utilizando
amoniaco/metanol/DCM (30 ml de amoniaco 2,3 N en metanol, 970 ml de
DCM) como eluyente para producir el compuesto del título como un
sólido (195 mg, 87%); Espectro de RMN
(DMSO-d6, 373K) 1,5 - 1,7 (m, 2H), 2,1 - 2,2 (m,
1H), 2,2 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,6 - 2,65 (m, 1H), 2,7 - 2,8
(m, 1H), 3,4 - 3,5 (t, 1H), 3,5 - 3,6 (d, 1H), 4,7 - 4,9 (1H), 7,25
- 7,3 (d, 1H), 7,35 - 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 - 7,8 (m, 4H),
7,95 - 8,0 (d, 2H), 8,6 (s, 1H), 10,3 10,35 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
22
A una disolución de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) (80 mg) y
4-tiazol-2-ilsulfonilanilina
(ejemplo de referencia 8.6) (140 mg) en THF anhidro se le añadió
hidruro de sodio (100 mg, dispersión en aceite al 40%). La
disolución se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. La
reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una
cromatografía utilizando acetato de etilo y después una mezcla de
amoniaco 2,3 N al 3% en metanol en DCM como eluyente para producir
el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 28%);
Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m,
2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 -
2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (d,
1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,0 - 8,1 (m, 3H), 8,1 - 8,2 (m, 3H), 8,65
(s, 1H), 10,4 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
23
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,43
g) a una disolución de acetato de
4-(3-cloro-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-oxociclohex-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 47) (0,1 g) y
1-metilpiperazina (0,34 ml) en DCE (25 ml), y la
reacción se agitó durante 16 horas. La disolución se concentró al
vacío y el residuo se repartió entre DCM y una disolución de
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó
mediante una cromatografía utilizando DCM-amoniaco
al 5% (7 N) en metanol como eluyente para producir el compuesto del
título como un sólido blanco (24 mg, 23%); Espectro de masas
M^{+} 576.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
24
Se disolvió
4-hidroximetil-1,2,3-tiadiazol
(obtenido como se describe en el ejemplo 1 de la solicitud de
patente europea EP 0326640) (81 mg) en DCM (5 ml). Se añadió
di-iso-propiletilamina (122 \mul) y la disolución se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo
(54 \mul); se dejó que la disolución se calentase hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el
disolvente y el residuo se redisolvió en DMA (10 ml). Se añadió
carbonato de potasio (552 mg), seguido de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) (150 mg). La mezcla se sonicó
brevemente y después se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre DCM y
agua. Los extractos orgánicos reunidos se filtraron a través de un
papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se
purificó mediante una cromatografía, utilizando (metanol/amoniaco
concentrado (ac.) 7:1) del 0 al 2% en DCM como eluyente. La
evaporación de las fracciones apropiadas, seguido de la
cristalización del residuo en acetato de etilo/iso-hexano,
produjo el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (50
mg, 26%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,88
-1,98 (m,2H), 2,12 - 2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,25 - 2,33 (m,
2H), 2,61- 2,69 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,24 (d, 1H),
7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,15 (d,
1H), 8,54 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 483,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25
Se disolvieron
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.8) (76 mg) y
2-piperidinoletanol (30 mg) en
1,4-dioxano (5 ml) en un recipiente a presión de
10my y se añadió hidruro de sodio (40 mg, dispersión en aceite al
60%). El recipiente se selló y se calentó a 150ºC durante 20
minutos, utilizando el sistema de síntesis de microondas
"Discover^{TM}" (CEM Microwave Technology Ltd). La reacción
se enfrió, se liberó la presión y se abrió el recipiente. La
disolución se purificó mediante una cromatografía utilizando
amoniaco 2,3 M/metanol en DCM (3:97) como eluyente para producir el
compuesto del título como un sólido blanco después de una
trituración con éter (25 mg, 26%); Espectro de RMN
(DMSO-d6, 373K) 1,3 - 1,4 (m, 2H), 1,4 -1,5 (m,
4H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 2,8 - 2,85 (t, 2H), 4,35 - 4,45 (t, 2H),
5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35
(d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 7,95
(s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,15 - 10,2 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el alcohol y la 5-fluoroquinazolina
apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a
continuación:
Ejemplo ilustrativo
25.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
(1-metilpiperidin-2-il)metanol
con
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.8) con un 23% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,3 -1,5 (m, 2H), 1,5 -
1,6 (m, 1H), 1,6 - 1,7 (m, 1H), 1,7 - 1,8 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (m,
1H), 2,35 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d,
1H), 7,3 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 - 7,8
(t, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d,
1H), 10,3 -10,4 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+}
491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-azepan-1-iletanol
con
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.8) con un 46% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,4 - 1,5 (m, 6H). 1,5 -
1,6 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,05 - 3,1 (t, 2H), 4,35 - 4,4 (t,
2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H),
7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,8 - 7,9
(t, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,2 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 505.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-morfolinoetanol con
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.8) con un 42% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,8 - 2,9 (m, 6H), 3,3 -
3,4 (m, 4H), 4,4 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,75
(t, 1H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H),
10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.4
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-pirrolidinoetanol con
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.8) con un 44% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6,373K) 1,6 - 1,7 (m, 4H), 2,6 -
2,7 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2
(d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,65 - 7,75
(m, 2H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H),
10,3 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.5
Se obtuvo haciendo reaccionar
3-morfolinopropanol con
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.8) con un 15% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,1- 2,2 (m, 2H), 2,3 -
2,4 (m, 4H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 4,4 (t, 2H), 5,3
(s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 -7,35 (m, 1H), 7,35 (d,
1H), 7,5 - 7,6(m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 8,05
(s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,9 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 507.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.6
Se obtuvo haciendo reaccionar
3-(4-metilpiperidin-1-il)propanol
con
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 4.8) con un 13% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,1- 2,2 (m, 2H), 2,2
(s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 4H), 2,35 - 2,45 (m, 4H), 2,5 - 2,6 (m,
2H), 4,4 - 4,45 (t, 4H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,7 - 7,75
(t, 1H), 7,8 - 7,85 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d,
1H), 9,9 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 520.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.7
Se obtuvo haciendo reaccionar
(1-metilpiperidin-2-il)metanol
con
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) con un 17% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,3 - 1,6 (m, 4H), 1,6
- 1,8 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (dt, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 2H),
4,2 (dd, 1H), 4,5 (dd, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,1 - 7,15
(m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,25 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 7,7 -
7,8 (t, 1H), 7,9 - 7,95 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,4
(sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 508.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.8
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-pirrolidinoetanol con
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) con un 22% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,6 - 1,7 (m, 4H), 2,6
- 2,7 (m, 4H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 5,3 (s, 2H),
7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,45 - 7,5 (m,
1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,3 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.9
Se obtuvo haciendo reaccionar
3-morfolinopropanol con
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) con un 22% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,1 - 2,2 (m, 2H), 2,4
- 2,45 (m, 4H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 3,55 - 3,6 (m, 4H), 4,4 - 4,45
(t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m,
3H), 7,45 - 7,5 (m, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 8,0
(d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 524.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.10
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol
con
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) con un 22% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 508.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.11
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-morfolinoetanol con
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) con un 25% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,5 - 2,6 (m, 4H), 2,9
- 3,0 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 5,3 (s, 2H),
7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,4 (m,
1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,2 (sa, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
25.12
Se obtuvo haciendo reaccionar
3-(4-metilpiperazin-1-il)propanol
con
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 33) con un 13% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 537.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon como
sigue:
Se preparó una disolución madre de
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) (335 mg) en DMF (7,92 ml) y se
trasladaron partes alícuotas de 100 \mul a una placa de 96
pocillos. Utilizando un cargador de resina se distribuyó carbonato
de potasio (300 mg) de manera uniforme a lo largo de la placa. Se
disolvió cloruro de bencilo o de heteroarilmetilo apropiado (0,11
mM) en DMF (1 ml) y se trasladaron 100 \mul de cada disolución a
la placa. La placa se agitó a 25ºC durante 16 horas. A cada pocillo
se le añadió DMF (100 \mul) y resina captadora de trisamina (726
mg) utilizando el cargador de resina para distribuirlos de manera
uniforme a lo largo de los pocillos. La placa se agitó a 25ºC
durante 3 horas. Cada pocillo se filtró para eliminar la resina y
el material inorgánico, y los filtrados remanentes se concentraron
al vacío. Se añadió DMSO (550 \mul) a cada pocillo y
entonces se extrajeron partes alícuotas de 50 \mul de cada
pocillo para la determinación de la pureza mediante LCMS. La pureza
mediante LCMS se determinó en una columna Phenomenex Synergi
(sílice en fase inversa, 50 x 2 mm, caudal 1,1 ml/minuto), eluyendo
con acetonitrilo-agua que contenía ácido fórmico
(0,05%) en un gradiente de 5-95% durante 4,5
minutos, con detección UV a 254 nm. Se obtuvo así el compuesto
mostrado en negrita en la
tabla 1.
tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
27
Lo que sigue ilustra una forma de dosificación
farmacéutica representativa de la invención como se define en la
presente memoria (denominándose el ingrediente activo "Compuesto
X"), para su uso terapéutico o profiláctico en seres
humanos:
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\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Por ejemplo, el comprimido se puede preparar mezclando
entre sí los componentes y comprimiendo la mezcla para formar un
comprimido.
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\global\parskip0.950000\baselineskip
Los materiales de partida utilizados en los
ejemplos se prepararon como sigue.
Ejemplo de referencia
1
Se añadió hidruro sódico (4,1 g, 60%) en
porciones a
4-hidroxi-1-metilpiperidina
(10,7 g) en DMA (125 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos, a 50ºC durante 15 minutos y luego se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió en una única
porción
5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5,1 g) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La reacción
se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se disolvió en
metanol. Se añadió la resina de intercambio iónico H^{+} DOWEX
(75 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla entonces se filtró y la resina se lavó con metanol. La
resina entonces se suspendió en amoniaco (disolución 7 N en
metanol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla entonces se filtró y el filtrado se concentró al
vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco
después de una trituración con éter (7,3 g, 91%); Espectro de
RMN (DMSO-d6) 1,72 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,15
(s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 7,00 (d, 1H),
7,14 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 11,75 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el alcohol apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a
continuación:
Ejemplo de referencia
1.1
Se obtuvo a partir de
1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina
con un 87% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,39 (s, 9H), 1,6 - 1,87 (m, 4H), 3,32 -
3,43 (m, 2H), 3,47 - 3,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17
(d, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,84 (s, 1H), 11,80 (sa, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1.2
Se obtuvo a partir de
tetrahidropiran-4-ol con un 27% de
rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,61
- 1,78 (m, 2H), 1,84 - 2,00 (m, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,85 -
3,97 (m, 2H), 4,65 - 4,78 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,61
(t, 1H), 7,93 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 247.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1.3
Se obtuvo a partir de
tetrahidrofuran-3-ol con un 71% de
rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,98
- 2,08 (m, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 3,75 - 3,98 (m, 4H), 5,02 -
5,10 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,93 (s,
1H), 11,8 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 233.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1.4
Se obtuvo a partir de
1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
(ejemplo de referencia 46) con un 45% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,48 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m,
6H), 3,85 (s, 4H), 4,63 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,60
(t, 1H), 7,90 (s, 1H), 11,74 (sa, 1H); Espectro de masas
M-H^{+} 301.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se añadió oxicloruro de fósforo (3,59 ml) a una
disolución de
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,0 g) (ejemplo de referencia 1) y di-iso-propiletilamina
(2,01 ml) en DCM (70 ml), y la disolución resultante se calentó a
reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró al
vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se enfrió
hasta 0ºC. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio acuosa
saturada y la mezcla de dos fases se agitó a 0ºC durante 15
minutos. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al
vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo
(0,665 g, 62%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,10 (m, 2H),
2,23 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,73 (m,
1H), 7,04 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,93 (s, 1H);
Espectro de masas M^{+} 278.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la
3,4-dihidroquinazolin-4-ona
apropiada. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
2.1
Se obtuvo a partir de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolina
(ejemplo de referencia 1.1) con un 66% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,38 (s, 9H), 1,58
- 1,90 (m, 4H), 3,30 - 3,60 (m, 4H), 4,82 (m, 1H), 7,14 - 7,28 (m,
2H), 7,74 (t, 1H), 8,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
A una suspensión de
5-fluoro-3,4-fluoroquinazolin-4-ona
(0,5 g) en cloruro de tionilo (5 ml) se le añadió DMF (0,2 ml). La
mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3
horas. La mezcla se evaporó al vacío, el residuo se volvió a
suspender en tolueno seco y se evaporó de nuevo. El residuo se secó
al vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo
pálido (634 mg, 95%), que se usó sin manipulación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
A una disolución de
4-(azepan-1-ilcarbonil)-3-cloroanilina
(ejemplo de referencia 11.1) (126,4 mg) en IPA (3 ml) se le añadió
4-cloro-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 3) (131 mg). La mezcla se calentó a reflujo,
bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 1 hora, para producir un
precipitado. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el
producto se retiró mediante filtración, se lavó con IPA, éter
dietílico y se secó al vacío para producir el compuesto del título
(199 mg, 100%); Espectro de RMN (DMSO-d6)
1,54 (sa, 6H), 1,72 (sa, 2H), 3,21 (sa, 2H), 3,58 (sa, 2H), 7,46
(d, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (m,
1H), 8,89 (s,1H); Espectro de masas MH^{+} 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la anilina y la 4-cloroquinazolina
apropiadas. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
4.1
Se obtuvo a partir de hidrocloruro de
4-cloro-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 3) y
5-amino-1-(3-fluorobencil)indazol
(obtenido como se describe en la solicitud internacional PCT
WO9802438) con un 66% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 5,74 (s, 2H), 7,00 - 7,15 (m, 3H), 7,36
(m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),
7,97 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); Espectro
de masas MH^{+} 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-cloro-4-hidroxianilina
con un 60% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 5H), 2,3 (m, 2H),
2,6 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,7
(m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 385.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
3-fluoro-4-hidroxianilina
con un 87% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+}
369.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4.4
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y 5-aminoindol con un 55%
de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6)
1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,10 - 2,20 (m + s, 5H), 2,27 (m, 2H), 2,62
(m, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (m, 2H),
7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,42 (s,
1H); Espectro de masas MH^{+} 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4.5
Se obtuvo a partir de
2-(4-amino-2-clorofenoxi)acetonitrilo
(ejemplo de referencia 9.4) y
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con un 96% de rendimiento; Espectro de
RMN (DMSO-d6) 2,10 - 2,32 (m, 2H), 2,32 - 2,50
(m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,03 - 3,25 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 2H),
4,98 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (d,
1H), 7,65 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,95
(sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4.6
Se obtuvo a partir de
4-yodoanilina y
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) con un 67% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6)1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,1 -
2,3 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,85 (m, 1H),
7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,35 - 7,4 (d, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 5H), 8,5 (s,
1H), 10,15 - 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+}
461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4.7
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
4-amino-2-cloro-5-fluorofenol
(ejemplo de referencia 8.7) con un 83% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4.8
Se obtuvo a partir de hidrocloruro de
4-cloro-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 3) y
3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina
(obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO
9615118 (1996)) con un 78% de rendimiento; Espectro de masas
MH^{+} 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Se añadió cloruro de titanio(III) (10% en
peso en HCl acuoso al 20-30%, 6,5 ml) a una
disolución de
3-cloro-1-nitro-4-(3-piridiloxi)benceno
(0,25 g) (ejemplo de referencia 14) en acetona (18 ml) y agua (3,6
ml) que contenía acetato de amonio (1,6 g) y la disolución se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y una disolución de amoniaco 880. Los extractos orgánicos reunidos
se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título
(0,15 g, 68%); Espectro de masas MH^{+} 221.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvieron los compuestos
descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
5.1
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-1-nitrobenceno
(ejemplo de referencia 14.1) con un 65% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 238.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5.2
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)-1-nitrobenceno
(ejemplo de referencia 14.2) con un 62% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5.3
Se obtuvo a partir de
3-metil-4-(N-(2-piridilmetil)amino)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 15.1) con un 71% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,07 (s, 3H), 4,13 (s, 2H),
4,17 (d, 2H), 4,88 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 6,36 (dd,
1H), 7,20 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 8,50 (d, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 214.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5.4
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]nitrobenceno
(ejemplo de referencia 16) con un 95% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 3,23 (s, 3H), 5,50 (s, 2H),
6,04 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,01 (d,
1H), 7,35 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+}
236.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5.5
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(2-piridilamino)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 16.1) con un 60% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 5,23 (s, 2H), 6,44 (d, 1H),
6,51 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,42
(ddd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97 (d, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 222.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5.6
Se obtuvo a partir de
3-metil-4-(2-piridilamino)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 16.2) con un 96% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,01 (s, 3H), 4,88 (s, 2H),
6,28 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,87 (d,
1H), 7,37 (ddd, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (d, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 200.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5.7
Se obtuvo a partir de
3-metil-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]nitrobenceno
(ejemplo de referencia 16.3) con un 89% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (s, 3H), 3,22
(s, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,96 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,48 (dd, 1H),
6,50 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 214.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
Se agitó a temperatura ambiente una disolución
de
3-cloro-5-nitro-1-(2-piridilmetil)indol
(ejemplo de referencia 13) (2,5 g) en etanol (130 ml). Se añadió
ditionito de sodio (7,6 g) en agua (18 ml) y la mezcla se calentó
hasta 50ºC durante 5 horas y luego se enfrió hasta la temperatura
ambiente. El etanol se separó al vacío, y el residuo se repartió
entre DCM y agua. La capa de DCM se separó, se secó sobre sulfato de
sodio y después se concentró al vacío para producir un material
bruto que se purificó mediante una cromatografía en columna
utilizando DCM al 50% en hexano, después DCM puro, para producir el
compuesto del título como un sólido naranja (488 mg, 23%);
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,53 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,61
(dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,04 (s, 1H),
7,11 (dd, 1H), 7,47 (dt, 1H), 8,55 (m, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 258.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el compuesto de nitroarilo apropiado. Así se obtuvieron los
compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
6.1
Se obtuvo a partir de
3-cloro-5-nitro-1-(2-piridilmetil)indazol
(ejemplo de referencia 13.1) con un 24% de rendimiento; Espectro
de RMN (CDCl_{3}) 3,3 (sa, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,77 (m, 1H),
6,84 - 7,02 (m, 5H), 7,24 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6.2
Se obtuvo a partir de
3-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 43) con un 86% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 224.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6.3
Se obtuvo a partir de
3-fluoro-4-(1-metil-1H-3,4-triazol-2-iltio)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 43.1) con un 14% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6.4
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(2-piridiltio)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 44) con un 21% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 237.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6.5
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(2-pirimidiniltio)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 44.1) con un 27% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 238.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
Se agitaron
1-bencensulfonil-5-nitroindol
(ejemplo de referencia 26) (0,3 g) y Pd al 10%/C (30 mg) en acetato
de etilo/etanol (9:1, 20 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante
2 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío para
producir el compuesto del título como un sólido beige (0,18 g, 67%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,9 (sa, 2H), 6,6
(m, 3H), 7,6 (m, 5H), 7,8 (d, 2H); Espectro de masas MH^{+}
273.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el compuesto de nitroarilo apropiado. Así se obtuvo el
compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
7.1
Se obtuvo a partir de
1-bencil-5-nitroindol
(ejemplo de referencia 26.1) con un 61% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 4,5 (sa, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,2
(d, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3
(m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 223.
\newpage
Ejemplo de referencia
8
A una disolución de
2-cloro-4-nitro-1-fenoxibenceno
(ejemplo de referencia 14.3) (1,76 g) en acetato de etilo/etanol
(105 ml, 9,5:1) se le añadió Pt al 10%/C (135 mg). La disolución
resultante se sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas
a temperatura ambiente. Entonces el catalizador se retiró mediante
filtración y el disolvente se concentró al vacío para producir un
aceite amarillo que se purificó mediante una cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo al
10-15%/isohexano para producir el compuesto del
título como un aceite transparente (1,15 g, 74%); Espectro de
RMN (DMSO-d6) 5,28 (sa, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,71
(d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,98 (tt, 1H), 7,28 (t, 2H);
Espectro de masas MH^{+} 220.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvieron los compuestos
descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
8.1
Se obtuvo a partir de
2-cloro-1-(3-fluorobenciloxi)-4-nitrobenceno
(ejemplo de referencia 18) con un 75% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 4,91 (s, 2H), 5,01 (s, 2H),
6,45 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,24 (t,
2H), 7,40 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 252.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8.2
Se obtuvo a partir de
2-cloro-4-nitrobenzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 20.1) con un 75% de
rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,58 (s, 9H), 3,99
(s, 2H), 6,51 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,68 (d, 1H); Espectro de
masas M^{+} 227.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8.3
Se obtuvo a partir de
3-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-1,5-dimetilpirazol
(ejemplo de referencia 40) con un 99% de rendimiento; Datos de
RMN (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,9 (s,
2H), 5,2 (sa, 2H), 6,1 (s, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d,
1H), 8,6 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 252.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8.4
Se obtuvo a partir de
3-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-1-metilpirazol
(ejemplo de referencia 40.1) con un 87% de rendimiento; Datos de
RMN (DMSO-d6) 3,8 (s, 3H), 4,9 (s, 4H), 6,3 (d,
1H), 6,4 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 252.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8.5
Se obtuvo a partir de
3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 44.3) con un 98% de rendimiento;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8.6
Se obtuvo a partir de
4-(tiazol-2-ilsulfonil)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 45) con un 79% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8.7
Se obtuvo a partir de
2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenol
(ejemplo de referencia 49) con un 100% de rendimiento; Espectro
de RMN (CDCl_{3}) 4,2 - 4,8 (sa, 2H), 6,6 - 6,7 (d, 1H), 6,75
- 6,8 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
A una suspensión agitada de
2-etinil-4-nitrobenzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 22) (8,76 g) en una
mezcla de ácido acético (110 ml) y agua (11 ml) se le añadió hierro
(reducido en hidrógeno, 8,63 g) en porciones, con enfriamiento en
un baño de agua fría. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El
filtrado se evaporó al vacío, el residuo se trató con bicarbonato
de sodio acuoso y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó y
se evaporó al vacío para producir un sólido marrón. Este se
purificó mediante una cromatografía en columna utilizando
DCM/acetato de etilo (de 97/3 a 95/5) como eluyente para producir
el compuesto del título (7,30 g, 95%); Espectro de RMN
(CDCl_{3}) 1,59 (s, 9H), 3,30 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 6,60 (dd,
1H), 6,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvieron los compuestos
descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
9.1
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(2-piridilmetilamino)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 15) con un 58% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 4,34 (d, 2H), 4,54 (s, 2H),
5,36 (t, 1H), 6,37 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,33 (d,
1H), 7,73 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+}
236.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9.2
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(2-pirimidinilmetoxi)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 14.4) con un 93% de rendimiento; Espectro
de masas M-H^{+} 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9.3
Se obtuvo a partir de
4-(2-aminotiazol-4-ilmetoxi)-3-cloronitrobenceno
(ejemplo de referencia 34) (80 mg) con un 85% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,74 (s, 2H), 4,89
(sa, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,91 (d, 1H),
6,92 (s, 2H); Espectro de masas MH^{+} 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9.4
Se obtuvo a partir de
2-(2-cloro-4-nitrofenoxi)acetonitrilo
(ejemplo de referencia 18.6) con un 96% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 4,99 (s, 2H), 5,11 (sa, 2H),
6,49 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,98 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9.5
Se obtuvo a partir de
5-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-3-metilisoxazol
(ejemplo de referencia 40.2) con un 8% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 5,1
(s, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 239.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9.6
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 44.2) con un 76% de rendimiento;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9.7
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-(2-tiazoliltio)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 44.5) con un 56% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 243.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
Se disolvió
3-cloro-4-((3-fluorofenilamino)metil)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 19) (50 mg) en etanol (2 ml). Se añadió
cloruro de amonio saturado (0,2 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo. Se añadió polvo de indio metálico (malla 100, 143 mg) y la
mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta
la temperatura ambiente, se hizo básica con una disolución de
amoniaco acuoso concentrado y se filtró a través de un lecho de
tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó con una mezcla
1:1 de DCM y metanol que contenía una disolución de amoniaco acuoso
concentrado al 1% (20 ml). Los filtrados reunidos se evaporaron y
el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se evaporó
y el residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando
acetato de etilo al 15% en iso-hexano como eluyente para
producir el compuesto del título como un aceite naranja (20 mg,
45%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,10 (d, 2H),
5,15 (s, 2H), 6,20 - 6,30 (m, 3H), 6,37 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H),
6,60 (d, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
11
A
3-cloro-1-nitro-4-(8-quinoliltio)benceno
(ejemplo de referencia 17) (26 g) se le añadió etanol (5,0 ml) y
cloruro de estaño(II) (2,20 g). Esto se calentó hasta 80ºC
durante 15 minutos y luego se dejó enfriar durante la noche. La
mezcla se hizo básica con una disolución de amoniaco 880, y el
producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 15 ml) y después se
centrifugó. El disolvente se eliminó al vacío para producir el
compuesto del título (0,203 mg, 86%); Espectro de masas
MH^{+} 286.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvo el compuesto
descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
11.1
Se obtuvo a partir de
1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)azepano
(ejemplo de referencia 25) con un 73% de rendimiento; Espectro
de RMN (CDCl_{3}) 1,48 - 1,74 (m, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 2H),
3,23 - 3,33 (m, 2H), 3,35 - 3,84 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,54 (dd,
1H), 6,68 (d, 1H), 7,02 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+}
253.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
Se añadió N-clorosuccinimida (1,65 g) en
porciones a una disolución de 5-nitroindol (2,00 g)
en DMF (20 ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura
ambiente durante 18 horas. La disolución marrón pálido se vertió en
agua (200 ml), dando un precipitado amarillo que se filtró, se lavó
con agua y se secó al vacío dando el compuesto del título como un
sólido amarillo (2,40 g, 99%). Espectro de masas
M-H^{+} 195.
\newpage
Ejemplo de referencia
13
Se añadió hidrocloruro de cloruro de picolilo
(3,26 g) a una mezcla agitada de
3-cloro-5-nitroindol
(ejemplo de referencia 12) (1,97 g) y carbonato potásico (13,8 g)
en DMF (50 ml). La mezcla se calentó hasta 50ºC y se agitó durante
2 horas, después de lo cual se eliminó el disolvente al
vacío. El residuo se disolvió en DCM, después se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de sodio para producir el producto como
un sólido amarillo (2,53 g, 88%); Espectro de RMN
(CDCl_{3}) 5,43 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,35 (s,
1H), 7,37 (d, 1H), 7,62 (dt, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el indazol apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a
continuación:
Ejemplo de referencia
13.1
Se obtuvo a partir de
3-cloro-5-nitroindazol
con un 74% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 5,32
(s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,01 (dt, 1H), 7,28 (m, 3H),
8,12 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14
A una disolución agitada de
3-hidroxipiridina (1,05 g) en DMA (25 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro de sodio (0,44 g,
suspensión en aceite al 60%). La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas. A esta disolución se le añadió
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
(1,75 g) y la disolución se agitó y se calentó a 90ºC durante
cuatro horas. La disolución se enfrió y se vertió en agua (120 ml) y
se extrajo con acetato de etilo. La extractos orgánicos reunidos se
lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro. La evaporación del disolvente produjo un sólido, que se
recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/iso-hexano
para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (2,15
g, 86%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 6,95 - 6,98 (dd, 1H),
7,4 (d, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 - 8,7 (d, 2H);
Espectro de masas MH^{+} 251.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
y el fenol o alcohol apropiados. Así se obtuvieron los compuestos
descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
14.1
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
y 3-fluorofenol con un 43% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 6,8 - 6,9 (m, 2H), 6,95 - 7,0
(m, 2H), 7,3 - 7,45 (m, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H); Espectro
de masas M-H^{+} 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14.2
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
y 2,3-difluorofenol con un 55% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 6,8 - 6,9 (dd, 1H), 6,9 - 7,0
(m, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 8,0 - 8,1 (dd, 1H), 8,4 (t, 1H);
Espectro de masas M-H^{+} 284.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14.3
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
y fenol con un 42% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 7,02 (d, 1H), 7,18 (dt, 2H), 7,30 (tt,
1H), 7,49 (t, 2H), 8,16 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H); Espectro de
masas M-H^{+} 248.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14.4
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
y pirimidin-2-metanol (ejemplo de
referencia 27) con un 36% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 5,60 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,47 (t, 1H),
8,14 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,82 (d, 1H); Espectro de masas
M-H^{+} 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
15
Una mezcla de
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
(1,76 g), 2-(aminometil)piridina (1,03 ml) y
di-iso-propiletilamina (1,74 ml) se disolvió en acetonitrilo
(60 ml) y se calentó durante la noche a reflujo. La mezcla se enfrió
hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió
mediante filtración y se lavó con éter dietílico, produciendo el
compuesto del título como un sólido amarillo (2,21 g, 84%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,66 (d, 2H), 6,73
(d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,78 (ddd, 1H),
8,00 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,56 (d, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la amina y el fluoronitrocompuesto apropiados. Así se obtuvo
el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
15.1
Se obtuvo a partir de
4-fluoro-3-metilnitrobenceno
y 2-(aminometil)piridina con un 6% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 4,58
(d, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H),
7,76 (ddd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (d, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
16
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al
60%, 200 mg) en DMA (25 ml) y se añadió
2-(metilamino)piridina (513 \mul) bajo una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20
minutos a temperatura ambiente. Se añadió
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
(878 mg) como una disolución en DMA (5 ml), provocando que se
formase una disolución rojo oscuro. La mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente, se extinguió mediante la adición
cuidadosa de agua, se acidificó con ácido acético y el pH se ajustó
a 8 con una disolución de amoniaco acuoso concentrado. La mezcla se
vertió en agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100ml). Las
extracciones reunidas se filtraron a través de un papel de filtro de
separación de fases y se evaporaron para producir un aceite marrón,
que se purificó mediante una cromatografía, utilizando acetato de
etilo al 15% en iso-hexano como eluyente, para producir el
compuesto del título como un sólido amarillo (226 mg, 17%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,17 (s, 3H), 6,57
(d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,11 (d, 1H),
8,24 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+}
266.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el fluoronitrobenceno y la aminopiridina apropiados. Así se
obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
16.1
Se obtuvo a partir de
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
y 2-aminopiridina con un 16% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 7,04 (dd, 1H),
7,36 (d, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,31 (d,
1H), 8,61 (d, 1H), 9,01 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
252.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
16.2
Se obtuvo a partir de
4-fluoro-3-metilnitrobenceno
y 2-aminopiridina con un 36% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,39 (s, 3H), 6,92
(dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,06 (d,1H),
8,21 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,51 (s, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 230.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
16.3
Se obtuvo a partir de
4-fluoro-3-metilnitrobenceno
y 2-(metilamino)piridina con un 39% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H), 3,32
(s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,49 (ddd, 1H),
8,10 (m, 2H), 8,20 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+}
244.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
17
Se disolvió 8-quinolintiol (0,32
g) en DMF (4 ml) bajo una atmósfera de argón. A esto se le añadió
bis(trimetilsilil)amina de sodio (2,2 ml, 1,0 M en
THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A
esto se le añadió una disolución de
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
(0,35 g) en DMF (0,5 ml) y se continuó la agitación a temperatura
ambiente durante la noche. La disolución entonces se vertió en agua
(20 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se
retiró mediante filtración, se lavó con agua (5 ml), después con una
mezcla 1:1 de acetato de etilo/iso-hexano (6 ml) y se secó
al vacío para producir el compuesto del título (0,26 g, 41%);
Espectro de masas MH^{+} 317.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18
A una solución de
2-cloro-4-nitrofenol
(20,0 g) en acetona (400 ml) se añadió carbonato de potasio (47,76
g), seguido por la adición gota a gota de bromuro de
3-fluorobencilo (32,67 g) a lo largo de 15 minutos.
La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente
durante 16 horas y se filtró para separar el material insoluble. El
disolvente se concentró entonces al vacío y el sólido que quedó se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida usando DCM
al 30-80%/iso-hexano como eluyente dando el
compuesto del título (30,96 g, 95%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 5,39 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,30 (m, 2H),
7,45 (m, 2H), 8,23 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H); Espectro de masas
M-H^{+} 280.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el fenol y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así
se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
18.1
Se obtuvo a partir de
4-hidroxi-3-yodonitrobenceno
(obtenido como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55,
5287-5291) y bromuro de
2-fluorobencilo (0,39 g) con un 85% de rendimiento;
Espectro de masas M-H^{+} 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-hidroxi-3-yodonitrobenceno
y bromuro de 3-fluorobencilo con un 99% de
rendimiento; Espectro de masas M-H^{+}
372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-hidroxi-3-yodonitrobenceno
y bromuro de 2,6-difluorobencilo con un 100% de
rendimiento; Espectro de masas M-H^{+}
390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18.4
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-hidroxi-3-yodonitrobenceno
e hidrocloruro de 4-clorometiltiazol con un 100% de
rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18.5
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-hidroxi-3-yodonitrobenceno
y
3-clorometil-5-metilisoxazol
con un 74% de rendimiento; Espectro de masas
M-H^{+} 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18.6
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-cloro-4-nitrofenol
y cloroacetonitrilo con un 39% de rendimiento; Espectro de
RMN (CDCl_{3}) 4,96 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H),
8,36 (d, 1H); Espectro de masas M-H^{+}
211.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
19
Se disolvió bromuro de
2-cloro-4-nitrobencilo
(501 mg) en acetonitrilo (30 ml). Se añadieron
di-iso-propiletilamina (348 \mul) y
3-fluoroanilina (192 \mul) y la mezcla se calentó
a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo
se purificó mediante una cromatografía, utilizando acetato de etilo
del 15 al 25% en iso-hexano como eluyente, para producir el
compuesto del título como un aceite marrón (470 mg, 84%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,42 (d, 2H), 6,25
- 6,38 (m, 3H), 6,74 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,17
(dd, 1H), 8,38 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 283.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
20
Una disolución de ácido
2-bromo-4-nitrobenzoico
(1,66 g) en THF (8 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno, se
añadió carbonildiimidazol (1,37 g) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 2 horas. Después de enfriar hasta 40ºC, se añadió
terc-butanol (0,98 g) y DBU (1,03 g) y se continuó la
agitación a 40ºC durante la noche. Se añadió éter a la disolución
enfriada y la disolución se lavó con HCl acuoso al 10%, agua,
bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La disolución etérea se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para
producir un aceite, que se purificó mediante una cromatografía
utilizando DCM como eluyente para producir el compuesto del título
(1,41 g, 69%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,56
(s, 9H), 7,87 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el ácido benzoico apropiado. Así se obtuvo el compuesto
descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
20.1
Se obtuvo con un 81% de rendimiento; Espectro
de RMN (CDCl_{3}) 1,63 (s, 9H), 7,84 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H),
8,29 (d, 1H); Espectro de masas M^{+} 257.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
21
Una disolución de
2-bromo-4-nitrobenzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 20) (10,8 g) en
trietilamina (85 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, se
añadió (trimetilsilil)acetileno (4,27 g), seguido de cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,34 g) y
la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se filtró, el
residuo se lavó con acetato de etilo, y los lavados y el filtrado
reunidos se evaporaron al vacío. El aceite resultante se disolvió
en acetato de etilo y se calentó brevemente a reflujo con carbón
decolorante. El carbón se separó mediante filtración y el
disolvente se eliminó al vacío dando un sólido marrón. Este se
purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con
iso-hexano/acetato de etilo (95/5) para producir el
compuesto del título (10,70 g, 94%); Espectro de RMN
(CDCl_{3}) 0,21 (s, 9H), 1,57 (s, 9H), 7,80 (d, 1H), 8,07 (dd,
1H), 8,29 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo de referencia
22
Una disolución de
4-nitro-2-(trimetilsililetinil)benzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 21) (12,54 g) en
metanol (250 ml) se trató con carbonato de potasio (25,0 g) y se
agitó durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua, se extrajo
con acetato de etilo, los extractos se secaron, se filtraron y se
evaporaron al vacío para producir el producto bruto. Este se
purificó mediante una cromatografía, utilizando
iso-hexano/acetato de etilo (9/1) para producir el compuesto
del título (8,77 g, 90%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,63
(s, 9H), 3,49 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,40 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
23
A una disolución de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) (1,2 g) y
4-amino-2-clorobenzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 8.2) (0,98 g) en DMA
(60 ml) se le añadió HCl en dioxano (4,0 M, 3,0 ml) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con
acetona y el precipitado resultante se retiró mediante filtración y
se secó. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía,
utilizando DCM/metanol/NH_{4}OH 880 (100/8/1) como eluyente, para
producir el compuesto del título (1,04 g, 52%); Espectro de
RMN (DMSO-d6) 1,54 (s, 9H), 1,94 (m, 2H), 2,18
(s, 3H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,27 (d, 1H),
7,38 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,64 (s,
1H), 10,36 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la anilina y la cloroquinazolina apropiadas. Así se obtuvo
el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
23.1
Se obtuvo a partir de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) y
4-amino-2-etinilbenzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 9) con un 57% de
rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,62 (s, 9H), 2,07
(m, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,39 (s, 1H),
4,65 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,91 (dd,
1H), 7,96 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,29 (1, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
24
Una disolución de
2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 23) (1,04 g) en HCl 2
N (50 ml) se agitó a 50ºC durante 2 horas y se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetona y el
precipitado resultante se filtró y se secó para producir el
compuesto del título (1,00 g, 100%); Espectro de masas
MH^{+} 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el éster terc-butílico apropiado. Así se obtuvo el
compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
24.1
Se obtuvo a partir de hidrocloruro de
2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoato
de terc-butilo (ejemplo de referencia 23.1) con un 91% de
rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
25
A una disolución de ácido
2-cloro-4-nitrobenzoico
(4,02 g) y trietilamina (2,20 g) en DCM (150 ml) se le añadió
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(8,36 g). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se añadió hexametilenimina
(2,18 g) y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía usando acetato de etilo al
0-10% en DCM como eluyente dando el compuesto del
título como un aceite incoloro que cristalizó en reposo (5,09 g,
90%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,53 -1,77 (m, 6H), 1,79
- 1,93 (m, 2H), 3,15 - 3,27 (m, 2H), 3,60 - 3,84 (m, 2H), 7,48 (d,
1H), 8,18 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 283.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
26
Se añadió 5-nitroindol (2 g) a
hidruro de sodio (1,98 g) en THF a 0ºC a lo largo de 15 minutos para
producir una disolución roja. Cuando terminó la efervescencia se
añadió cloruro de bencensulfonilo (1,73 ml) gota a gota a lo largo
de 5 minutos para producir una suspensión naranja. Después de 30
minutos se añadió otro cantidad de cloruro de bencensulfonilo (0,47
ml) para producir una suspensión amarilla. El THF se retiró al vacío
y se añadió agua para producir un sólido amarillo. Este se filtró y
se secó al vacío para producir el compuesto del título como un
sólido amarillo (4,33 g, > 100%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 7,0 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H),
8,0 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el agente alquilante apropiado. Así se obtuvo el compuesto
descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
26.1
Se obtuvo con > 100% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,5 (s, 2H), 6,8
(d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,6
(d, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 251.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
27
Se añadió borohidruro de sodio (0,28 g) en una
única porción a una disolución agitada de
pirimidin-2-carboxilato de metilo
(1 g) en etanol (50 ml). La reacción se agitó durante 4 horas,
después se añadió agua (4 ml) y la reacción se agitó durante la
noche. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró. El
residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando
DCM-metanol al 10% como eluyente para producir el
compuesto del título como un líquido incoloro (0,28 g, 35%);
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,74 (sa, 1H), 4,83 (d, 1H),
7,22 (dt, 1H), 8,75 (d, 2H); Espectro de masas MH^{+}
111.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el éster apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a
continuación:
Ejemplo de referencia
27.1
Se obtuvo a partir de
3-etoxicarbonilisoxazol (ejemplo de referencia 41)
con un 93% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,50
(sa, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
Ejemplo de referencia
27.2
Se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
3-metilisoxazol-5-carboxílico
(ejemplo de referencia 41) con un 73% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,5
(t, 1H), 6,2 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
28
Se añadió bromuro de bencilo (0,22 ml) a
4-hidroxi-3-yodonitrobenceno
(0,5 g) y carbonato de potasio (0,86 g) en DMF (10 ml) y la
reacción se agitó durante la noche. A la suspensión resultante se le
añadió trimetilsililacetileno (0,77 ml), yoduro de cobre(I)
(7 mg), bis(trifenilfosfina)-dicloropaladio
(26 mg) y trietilamina (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
metanol a la reacción y se continuó la agitación durante otra hora
más, antes de concentrar al vacío. El residuo se purificó
mediante una cromatografía, utilizando DCM-iso-hexano al 25%
como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido
amarillo (0,1 g, 21%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 4,47 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,30 - 7,50
(m, 6H), 8,23 (m, 2H); Espectro de masas
M-H^{+} 252.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
29
A una solución de
4-(2-fluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno
(0,49 g) (ejemplo de referencia 18.1) en acetonitrilo (10 ml) se
añadió trimetilsililacetileno (0,54 ml), yoduro de cobre(I)
(5 mg), bis(trifenilfosfina)-dicloropaladio
(18 mg) y trietilamina (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción
se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una
cromatografía usando DCM como eluyente dando el compuesto del
título como un sólido amarillo (0,33 g, 73%); Espectro de
masas M-H^{+} 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el yodobenceno apropiado. Así se obtuvieron los compuestos
descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
29.1
Se obtuvo a partir de
4-(3-fluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno
(ejemplo de referencia 18.2); Espectro de masas
M-H^{+} 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
29.2
Se obtuvo a partir de
4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno
(ejemplo de referencia 18.3); Espectro de masas
M-H^{+} 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
29.3
Se obtuvo a partir de
3-yodo-4-(tiazol-4-ilmetoxi)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 18.4) con un 60% de rendimiento; Espectro
de masas MH^{+} 333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
29.4
Se obtuvo a partir de
3-yodo-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 18.5) con un 86% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
30
Una disolución de
4-(2-fluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
(310 mg) (ejemplo de referencia 29) y Pt al 10%/C en acetato de
etilo/etanol (9:1, 10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno
durante 20 mins. El catalizador se retiró mediante filtración y la
disolución se concentró al vacío para producir un sólido verde.
Este se disolvió en metanol (100 ml) y DCM (50 ml), se añadió
carbonato de potasio (0,375 g) y la disolución se agitó durante 30
mins. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante una cromatografía usando DCM como
eluyente dando el compuesto del título como un aceite amarillo
(0,13 g, 62%, 2 etapas); Espectro de masas MH^{+} 283.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el nitrobenceno apropiado. Así se obtuvieron los compuestos
descritos a continuación:
Ejemplo de referencia
30.1
Se obtuvo a partir de
4-(3-fluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 29.1); Espectro de masas MH^{+}
283.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
30.2
Se obtuvo a partir de
4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 29.2); Espectro de masas MH^{+}
301.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
30.3
Se obtuvo a partir de
4-(tiazol-4-ilmetoxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 29.3); Espectro de masas MH^{+}
231.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
30.4
Se obtuvo a partir de
4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
(ejemplo de referencia 29.4); Espectro de masas MH^{+}
229.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
31
Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a
3-hidroximetilisoxazol (ejemplo de referencia 27.1)
(0,5 g), seguido de DMF (0,1 ml). La reacción se calentó a 100ºC
durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo
se repartió entre DCM y una disolución de bicarbonato de sodio
acuosa saturada (T < 5ºC). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con agua, se secaron y se concentraron para producir el
compuesto del título como un aceite marrón (0,163 g, 28%);
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,63 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 8,40
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
32
Se añadió trietilamina (2,21 ml) en éter (13 ml)
gota a gota a una disolución de carboetoxicloraldoxima (2 g) y
acetato de vinilo (11,4 g) en éter (27 ml) calentada a reflujo. La
disolución se calentó durante otra hora, después se enfrió y se
extrajo con agua. Los extractos orgánicos se secaron y se
concentraron, y el aceite resultante se calentó a 180ºC durante 30
mins. La reacción se repartió entre DCM y agua. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron y se concentraron para producir el
compuesto del título como un aceite marrón pálido (1,64 g, 88%);
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,43 (t, 3H), 4,46 (q, 2H),
6,79 (d, 1H), 8,52 (d,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
33
Se calentaron a reflujo
3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina
(ejemplo de referencia 8.1) (1,65 g),
4-cloro-5-fluoroquinazolina
(ejemplo de referencia 3) (1,20 g) y di-iso-propiletilamina
(1,15 ml) en IPA (50 ml) durante 1 hr. El precipitado resultante se
aisló mediante filtración y se lavó con IPA y éter para producir el
compuesto del título como un sólido gris (2,02 g, 77%); Espectro
de RMN (DMSO-d6) 5,24 (s, 2H), 7,15 (dt, 1H),
7,23 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 2H), 7,55 - 7,63 (m,
2H), 7,78 - 7,92 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 9,10 (d, 1H); Espectro
de masas MH^{+} 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
34
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión en
aceite mineral al 60%, 200 mg) en DMA (20 ml), y se añadió
2-cloro-4-nitrofenol
(1,74 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (20 mg). Se
añadió hidrocloruro de
2-amino-4-(clorometil)tiazol
(185 mg) gota a gota a lo largo de 1 hora como una disolución en
DMA (20 ml). La disolución se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre
una disolución saturada de carbonato de sodio y DCM. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron y se concentraron, y el residuo se
purificó mediante una cromatografía utilizando acetato de etilo
como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido
amarillo (85 mg, 30%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 5,11 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,99 (sa,
2H), 7,49 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H); Espectro de
masas MH^{+} 286.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
35
Se disolvió hidrocloruro de hidroxilamina (121
mg) en una mezcla de etanol (4 ml) y agua (16 ml). Se añadió
carbonato de potasio (131 mg). Se añadió hidrocloruro de
2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acetonitrilo
(ejemplo de referencia 4.5) (200 mg), la mezcla se sonicó
brevemente y después se calentó hasta 90ºC durante 1 hora. La
disolución incolora se enfrió hasta la temperatura ambiente y el
sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico, y
se secó al vacío, para prodicur el compuesto del título como un
sólido cristalino blanco (163 mg, 82%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,83 - 1,96 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 2H),
2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 4,48 (s,
2H), 4,78 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31
(d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,31 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
457.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
36
Se suspendieron
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 4.2) (384 mg) y carbonato de potasio (552
mg) en acetonitrilo. La suspensión se sonicó brevemente y se añadió
bromoacetato de etilo (128 \mul). La mezcla se calentó a 80ºC
durante 90 minutos y después se enfrió hasta la temperatura
ambiente. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se
evaporó. El residuo se purificó mediante una cromatografía,
utilizando (metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 1,5%
en DCM como eluyente, para producir el compuesto del título como un
sólido cristalino blanco (375 mg, 80%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,21 (t, 3H), 1,83 - 1,97 (m, 2H), 2,07 -
2,17 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,21 - 2,32 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m,
2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,21
(d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H),
8,50 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
37
Se disolvió
2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acetato
de etilo (ejemplo de referencia 36) (150 mg) en etanol (15 ml). Se
añadió piridina (2 gotas) y hidrazina monohidrato (150 \mul), y
la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía,
utilizando (metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 3%
en DCM como eluyente, para producir el compuesto del título como un
sólido cristalino blanco (77 mg, 53%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,83 - 1,97 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 2H),
2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,56 - 2,67 (m, 2H), 4,34 (sa,
2H), 4,58 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,20 (sa, 1H), 10,04 (s, 1H): Espectro de masas MH^{+}
471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
38
Se añadió una solución de ácido clorhídrico en
dioxano (4M, 2 ml) a una mezcla de
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 2) (2,78 mg) y
4-amino-2-metilfenol
(1,35 mg) en THF (150 ml). La suspensión resultante se calentó a
reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. Una filtración produjo el producto bruto como un sólido
amarillo, que se repartió entre una disolución de bicarbonato de
sodio acuosa y DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y
se concentraron dando el producto bruto que se purificó mediante
trituración en metanol frío dando el compuesto del título como un
sólido blanco (2,88 g, 79%); Espectro de RMN (CDCl_{3})
2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H),
2,8 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 365.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
39
Se añadió una disolución de hidruro de litio y
aluminio (disolución 1 M en THF, 17,8 ml) a una disolución de ácido
1,5-dimetilpirazol-3-carboxílico
(500 mg) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se
calentó a reflujo durante 4 horas, y después se enfrió en un baño
de hielo. Se añadió acetato de etilo (25 ml) gota a gota para
destruir el exceso de hidruro de litio y aluminio (se produjo
calor), y la mezcla resultante entonces se vertió en ácido
clorhídrico acuoso (1 M, 50 ml). El producto se extrajo en acetato
de etilo, se secó y se concentró al vacío para producir el
compuesto del título como un aceite marrón pálido (230 mg, 51%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 3,6
(s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,9 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el ácido o éster apropiado. Así se obtuvo el compuesto
descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
39.1
Se obtuvo a partir de ácido
1-metilpirazol-3-carboxílico
con un 38% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 3,8 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,1 (d, 1H),
7,5 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
40
Se añadió una disolución de
di-terc-butilazodicarboxilato (419 mg) en DCM (2 ml) a una
disolución de
2-cloro-4-nitrofenol
(211 mg), trifenilfosfina (478 mg), y
1,5-dimetil-3-hidroximetilpirazol
(ejemplo de referencia 39) (230 mg) en DCM (8 ml), que se agitó y
se enfrió en un baño de hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía,
utilizando metanol al 0-5% en DCM como eluyente.
Esto produjo el compuesto del título (230 mg, 67%); Espectro de
masas MH^{+} 282.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el fenol y el alcohol apropiados. Así se obtuvo el compuesto
descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
40.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-cloro-4-nitrofenol
y
1-metil-3-hidroximetilpirazol
(ejemplo de referencia 39.1) con un 49% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 3,8 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,3
(d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (m, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
40.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
2-cloro-4-nitrofenol
(251 mg) y
5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol
(ejemplo de referencia 27.2) con un 100% de rendimiento;
Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,24 (s, 3H), 5,5
(s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (m, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 267.
\newpage
Ejemplo de referencia
41
Se añadió carbonato de potasio (1,19 g) de forma
discontinua a una disolución enfriada (0ºC) de ácido
3-metilisoxazol-5-carboxílico
(500 mg) en DMF (25 ml). Después de 5 minutos a 0ºC, se añadió
sulfato de dimetilo (0,37 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró al
vacío. Se añadió agua y el producto se extrajo en DCM. Las
fases orgánicas reunidas se secaron, después se concentraron al
vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco
(424 mg, 76%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,3
(s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,1 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
42
Se añadió oxicloruro de fósforo (2,2 ml) gota a
gota a una disolución de
3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolin-4-ona
(ejemplo de referencia 1.2) (623 mg) y
di-iso-propiletilamina (1,36 ml) en
1,2-dicloroetano anhidro (25 ml) a 0ºC. La mezcla
se calentó a 80ºC durante 3 horas y después se concentró al
vacío. El residuo se evaporó azeotrópicamente con tolueno
(20 ml), se añadió di-iso-propiletilamina (5 ml) y la mezcla
de nuevo se concentró al vacío. El residuo fue disuelto en
IPA (10 ml) y se añadió
4-amino-2-clorofenol
(475 mg). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 12 horas y
después se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante una cromatografía utilizando metanol al
0-5%-DCM como eluyente para producir el compuesto
del título como un sólido (338 mg, 36%); Espectro de RMN
(DMSO-d6) 1,79 -1,95 (m, 2H), 2,15 - 2,26 (m, 2H),
3,51 - 3,60 (m, 2H), 3,84 - 3,96 (m, 2H), 4,92 - 5,01 (m, 1H), 7,00
(d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 8,02 (d,
1H), 8,46 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
372.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando la
3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y la anilina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos
a continuación:
Ejemplo de referencia
42.1
Se obtuvo a partir de
3,4-dihidro-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-ona
(ejemplo de referencia 1.3) y
4-amino-2-clorofenol
con un 48% de rendimiento; Espectro de RMN
(DMSO-d6) 2,12 - 2,21 (m, 1H), 2,17 - 2,41 (m, 1H),
3,78 - 4,00 (m, 3H), 4,18 (d, 1H), 5,40 - 5,44 (m, 1H), 6,98 (d,
1H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,03
(d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
42.2
Se obtuvo a partir de
3,4-dihidro-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iloxi)quinazolin-4-ona
(ejemplo de referencia 1.4) y
3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina
(ejemplo de referencia 8.1) con un 89% de rendimiento; Espectro
de RMN (DMSO-d6) 1,70 (m, 4H), 1,96 (m, 2H),
2,12 (m, 2H), 3,88 (s, 4H), 4,87 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,17 (dt,
1H), 7,20 - 7,35 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 8,10 (d, 1H),
8,50 (s, 1H), 10,00 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+}
536.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
43
A una disolución agitada de
2-mercapto-1-metil-1H-imidazol
(1,14 g), en DMF (20 ml), se le añadió hidruro de sodio (0,44 g) en
pequeñas porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente
hasta que cesó la efervescencia. Se añadió a esto una disolución de
3,4-difluoronitrobenceno (1,59 g) en DMF (10 ml) y
la disolución se agitó a 80ºC durante 4 horas. La reacción se
vertió en agua (150 ml) y se extrajo el material orgánico en acetato
de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua
(3 x 150 ml), salmuera (150 ml) y se secó. La evaporación del
disolvente dio un aceite que se purificó por cromatografía usando
acetato de etilo y luego metanol al 10%/acetato de etilo como
eluyente dando el compuesto del título como un sólido (1,8 g, 70%);
Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,5 (s, 3H), 6,7 -
6,9 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,95 - 8,05 (dd, 1H), 8,15 -
8,25 (dd, 1H); Espectro de masas MH^{+} 254.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el tiol apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a
continuación:
Ejemplo de referencia
43.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
3,4-difluoronitrobenceno con
1-metil-2-mercaptotriazol
con un 39% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3} 3,7
(s, 3H), 7,3 - 7,4 (t, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 1H), 8,36 (s, 1H);
Espectro de masas MH^{+} 255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
44
A una disolución agitada de
2-mercaptopiridina (1,11 g) en acetonitrilo (25 ml)
se le añadó carbonato de potasio (2,76 g),
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
(1,75 g) y
cis-diciclohexano-18-corona-6
(10 mg), y la disolución se agitó y se calentó a reflujo durante 6
horas. La disolución se filtró y se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía, utilizando de
iso-hexano/acetato de etilo (2:1) a acetato de etilo como
eluyente, para producir un sólido que recristalizó en acetato de
etilo/iso-hexano para producir el compuesto del título como
un sólido amarillo (1,5 g, 58%); Espectro de RMN
(CDCl_{3}) 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,4 - 7,48 (d, 1H), 7,5 - 7,55 (d,
1H), 7,65 - 7,75 (dt, 1H), 8,0 - 8,1 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (m,
1H); Espectro de masas MH^{+} 267.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito antes
usando el tiol y el fluoronitrobenceno apropiados. Así se obtuvo el
compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia
44.1
Se obtuvo haciendo reaccionar
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
con 2-mercaptopirimidina con un 75% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,02 - 7,1 (t, 1H), 7,94 - 8,0
(d, 1H), 8,1 - 8,2 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 2H); Espectro
de masas MH^{+} 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
44.2
Se obtuvo haciendo reaccionar
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
con 2-mercaptoimidazol con un 58% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
44.3
Se obtuvo haciendo reaccionar
3,4-difluoronitrobenceno y
2-mercaptoimidazol con un 38% de rendimiento;
Espectro de masas MH^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
44.4
Se obtuvo haciendo reaccionar
4-fluoronitrobenceno y
2-mercaptotiazol con un 77% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,5 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (d, 2H),
7,9 (d, 1H), 8,1 - 8,2 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
44.5
Se obtuvo haciendo reaccionar
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
y 2-mercaptotiazol con un 65% de rendimiento;
Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,25 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,0
(d, 1H), 8,0 - 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H); Espectro de masas
MH^{+} 273.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
45
A una disolución de
4-(2-tiazoliltio)nitrobenceno (ejemplo de
referencia 44.4) (238 mg) en DCM (50 ml) se le añadió ácido
3-cloroperbenzoico (500 mg) y la reacción se agitó
durante 18 horas. La reacción se evaporó y el residuo se disolvió
en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una disolución de
hidróxido de sodio (2 x 50 ml, 2 N), agua (2 x 50 ml), salmuera (50
ml) y se secó. La concentración del disolvente produjo el compuesto
del título como un sólido blanco (200 mg, 69%); Espectro de
RMN (CDCl_{3}) 7,75 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 - 8,4 (d, 2H),
8,4 - 8,5 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
46
Se añadió borohidruro de sodio (1,61 g) a una
disolución de
1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona
(6,65 g) en etanol (100 ml), y la reacción se agitó durante 4
horas. Se añadió agua (10 ml) y la reacción se agitó durante 16
horas. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía,
utilizando iso-hexano-acetato de etilo al 30%
como eluyente, para producir el compuesto del título como un aceite
incoloro (5,49 g, 82%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,50 -
1,95 (m, 8H), 3,80 (m, 1H), 3,95 (s, 4H); Espectro de masas
MH^{+} 159.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
47
Una disolución de
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iloxi)quinazolina
(ejemplo de referencia 42.2) (2,25 g) en ácido acético (40 ml) y
agua (10 ml) se calentó a 90ºC durante 18 horas y después se
concentró al vacío. El residuo se trituró con éter para dar
el compuesto del título como un sólido blanco (1,98 g, 85%);
Espectro de masas M^{+} 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
48
A una disolución de
(2-metiloxazol-4-il)metanol
(obtenido como se describe en J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1,
2000, 2415 - 2428) (112 mg) en DCM (10 ml) se le añado trietilamina
(275 \mul). La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloruro
de metansulfonilo (85 \mul) gota a gota. Se dejó calentar la
mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
9 horas. La mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto
del título, que se utilizó sin más purificación (103 mg, 40%);
Espectro de masas M-H^{+} 192.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
49
Se agitó
2-cloro-5-fluorofenol
(1,46 g) en etanol y se añadió lentamente nitrato férrico
monohidrato (4,04 g). La disolución se volvió azul y se calentó a
50ºC durante 5 horas. La disolución se enfrió y se evaporó hasta ¼
del volumen y se añadió ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y agua (100
ml), y la disolución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
agua, salmuera, se secó y se evaporó para producir un aceite que se
purificó mediante cromatografía, utilizando
iso-hexano/acetato de etilo (3:1) como eluyente, para
producir el compuesto del título como un sólido; Espectro de
RMN (CDCl_{3}) 6,2 - 6,4 (sa, 1H), 6,9 - 6,95 (d, 1H), 8,2 (d,
1H).
Claims (22)
1. Un derivado de quinazolina de fórmula I
en la
que:
- \quad
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxodotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
- \quad
- y en la que cualquier grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente T^{1} seleccionado de alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, carbamoílo, \underline{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-alquil(C1-4)carbamoílo y alquil(C1-4)sulfonilo,
- \quad
- y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-4) dentro del \underline{N}-sustituyente T^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH y CO,
- \quad
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del N-sustituyente T^{1} opcionalmente porta sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, carbamoílo, \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo,
- \quad
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- \quad
- Q^{2} se selecciona de un grupo de fórmula Ia, Ib y Id
- \quad
- en las que G^{1} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y alquinilo(C2-3),
- \quad
- G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y etinilo,
- \quad
- X^{2} se selecciona de O, S, NH, N(CH_{3}), OCH_{2}, CO y NHCH_{2},
- \quad
- y Q^{3} es un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-1H-imidazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- o 4-(1H-1,2,4-triazolilo), 3- o 5-(1,2,5-tiadiazolilo), 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzadioxol-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo y 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, estando dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, alquilo(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4), alquinilo(C2-3) y ciano,
- \quad
- o X^{2} es CO y Q^{3} es un grupo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, homopiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo y decahidroisoquinolin-2-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi y alquilo(C1-4),
- \quad
- y cualquier grupo heterociclilo representado por Q^{3} opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes oxo,
- \quad
- X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2},
- \quad
- Q^{4} es un grupo seleccionado de un grupo fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-(1,3-oxazolilo), 4-(1,3-oxazolilo), 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-(1,3-tiazolilo), 4-(1,3-tiazolilo), 3-, 4- o 5- isotiazolilo y 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y alquinilo(C2-3);
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
2. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- se
selecciona de ciclopentiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
tetrahidrotiopiran-4-iloxi,
1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi,
1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi,
tetrahidrotien-3-iloxi,
1,1-dioxotetrahidrotien-3-iloxi,
1-oxotetrahidrotien-3-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-iloxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
homopiperidin-3-iloxi,
homopiperidin-4-iloxi y
azetidin-3-iloxi,
y en la que el grupo azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo
Q^{1}-Z- está opcionalmente N-sustituido
con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, alilo, 2-propinilo,
acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo,
N-metilcarbamoilmetilo,
N,N-dimetilcarbamoilmetilo,
2-carbamoiletilo,
2-(N-metilcarbamoil)etilo,
2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, acetilmetilo,
2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y
2-metoxicarboniletilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
3. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- es
piperidin-4-iloxi, estando dicho
grupo opcionalmente N-sustituido con un sustituyente
seleccionado de metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, alilo, 2-propinilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
metilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo,
N-metilcarbamoilmetilo,
N,N-dimetilcarbamoilmetilo, acetilmetilo,
2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y
2-metoxicarboniletilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
4. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia, en
la que
G^{1} se selecciona de flúor, cloro, bromo y
etinilo,
X^{2} es CO y Q^{3} se selecciona de
piperidino, homopiperidino,
decahidroquinolin-1-ilo y
decahidroisoquinolin-2-ilo,
y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi,
metilo y etilo,
y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
5. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Ib, en
la que G^{1} es hidrógeno,
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y
Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o
4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
6. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Id, en
la que G^{1} es hidrógeno,
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y
Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o
4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- se
selecciona de
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi y
tetrahidropiran-4-iloxi,
y en el que Q^{1} porta opcionalmente un
sustituyente oxo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- es
piperidin-4-iloxi opcionalmente
sustituido en la posición 1 con un sustituyente seleccionado de
metilo, alilo, 2-metoxietilo y carbamoilmetilo,
y en el que el grupo
piperidin-4-ilo porta opcionalmente
un sustituyente oxo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- es
1-metilpiperidin-4-iloxi;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia, en
la que
G^{1} es cloro,
X^{2} es OCH_{2},
Q^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor y ciano;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 10, en el que Q^{3} se selecciona de fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
2,5-difluorofenilo y
2,6-difluorofenilo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Id, en
la que G^{1} y G^{4} son hidrógeno, X^{3} es CH_{2}, y
Q^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con flúoro o cloro,
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 12, en el que Q^{4} es
3-fluorofenilo;
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-fenoxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((3-fluorobenciloxi)anilino))-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((decahidroquinolin-2-il)carbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((3-metilpiperidin-1-il)carbonil)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-((decahidroquinolin-1-il)carbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-cianobenciloxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(3-cloro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, seleccionado de:
4-(1-bencilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-bencensulfonilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-cianobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-metoxibencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-clorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2,5-dimetilbencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(1-(3-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de quinazolina según la
reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-benciloxi-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
y
4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos
farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
18. Un proceso para la preparación de un
derivado de quinazolina según la reivindicación 1, o su sal
farmacéuticamente aceptable, que comprende:
- (a)
- la reacción de una quinazolina de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2}
- \quad
- en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- el acoplamiento de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
- \quad
- en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 (y Z es O), excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con una quinazolina de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- la reacción de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
\newpage
- \quad
- en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 (y Z es O), excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con una quinazolina de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
- (d)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino primario o secundario, la ruptura del correspondiente compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino primario o secundario protegido; o
- (e)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido o un grupo alquil(C1-6)amino o alquil(C1-6)amino sustituido, la alquilación de un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario, según sea apropiado; o
- (f)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} es un grupo alcoxi(C1-6) disustituido con amino e hidroxi, la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con epoxi con un heterociclo o una amina apropiada; o
- (g)
- la reacción de una quinazolina de fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula
Q^{1}ZH
- \quad
- en la que Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
- (h)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} es un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con amino, la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con halógeno con una amina apropiada o un heterociclo que contiene un grupo NH en el anillo; o
- (i)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que un grupo heterociclilo en Q^{1} o Q^{3} contiene un S- o N-óxido, la oxidación de un átomo de N o S del anillo en un compuesto de la fórmula (I); o
- (j)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que el grupo X^{2}-Q^{3} es COQ^{3} y Q^{3} es un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno como se define en la reivindicación 1, el acoplamiento de la quinazolina sustituida con carboxi de fórmula XI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o su derivado reactivo, con Q^{3}H, en la que Q^{1}, Q^{3}, Z y G^{1} son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
- (k)
- para la producción de aquellos compuestos en los que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que:
- (i)
- X^{2}Q^{3} es OCH_{2}Q^{3}, y Q^{3} es arilo o heteroarilo como se define en la reivindicación 1, o
- (ii)
- X^{2}Q^{3} es OQ^{3}, y Q^{3} es heteroarilo como se define en la reivindicación 1, la reacción, opcionalmente en presencia de una base, de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se define en la reivindicación 1, excepto que el grupo X^{2}Q^{3} en la fórmula Ia es OH, con un compuesto de fórmula L^{1}CH_{2}Q^{3} o L^{1}Q^{3},
- \quad
- en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{3} es como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
- (l)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo alcanoil(C2-6)amino o alcanoil(C2-6)amino sustituido, la acilación de un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo amino; o
- (m)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un derivado de indol o indazol de fórmula Ib o Id como se define en la reivindicación 1, la reacción de un compuesto de fórmula Q^{4}X^{3}L^{1}, en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{4} y X^{3} son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de fórmula XII,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que Q^{1}-Z- es como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y Q^{2a} se selecciona de un compuesto de fórmula Ib' e Id'
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que G^{1} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
- (n)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo como se define en la reivindicación 1, y X^{2} es S, el acoplamiento del compuesto de fórmula XVIII
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que Q^{1}, Z y G^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula Q^{3}SH, en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, en presencia de bromuro cuproso y una base, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira mediante medios convencionales;
- (o)
- para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo alquil(C1-6)amino o alquil(C1-6)amino sustituido o un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno, la aminación reductora de un grupo aldehído o cetona en un compuesto de fórmula I, con un grupo alquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)amino sustituido o un heterociclo que contiene un grupo NH en presencia de un agente reductor adecuado; o
- (p)
- la conversión de un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I;
y cuando se requiera una sal
farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de fórmula
I, ésta puede obtenerse utilizando un procedimiento
convencional.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente
aceptable, según se define en la reivindicación 1 junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un derivado de quinazolina de fórmula I, o
su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en la
reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo
de un ser humano o animal mediante terapia.
21. El uso de un derivado de quinazolina de
fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en
la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para su uso
en la prevención o el tratamiento de tumores que son sensibles a la
inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB.
22. El uso de un derivado de quinazolina de
fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se define en
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su
uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia,
mieloma múltiple, linfoma, cáncer de los conductos biliares, óseo,
de vejiga, de cerebro/SNC, de mama, colorrectal, endometrial,
gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal,
esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de piel,
testicular, de tiroides, uterino y vulval.
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