JP2009529002A - キノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが、本明細書中の説明中で先に定義した意味のいずれかを有する、式（Ｉ）のキノリン誘導体：又は医薬的に受容可能なその塩；その調製のための方法、これを含有する医薬組成物、並びに細胞増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。

Description

本発明は、抗癌活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ある種の新規なキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩に関する。本発明は、更に前記のキノリン誘導体の製造のための方法、これを含有する医薬的組成物、及び治療的方法における、例えば、固形腫瘍性疾病の予防又は治療における使用を含む、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。
乾癬及び癌のような細胞増殖性疾病において見出される異常な細胞増殖のための現時点の治療管理の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用する。このような化合物は、一般的に細胞に対して毒性であるが、しかし腫瘍細胞のような急速に分割する細胞に対するその毒性の効果は、有益であることができる。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗癌剤への別の接近方法は、作用の亢進された選択性を示す潜在性を有する。
真核細胞は、生命体内の細胞間の伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルに連続的に反応している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動能を含む幅広い種類の細胞中の身体的反応を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、並びに傍分泌、自己分泌及び内分泌因子を含む幅広い種類の可溶性因子の形態を取る。特異的膜貫通受容体に結合することによって、増殖因子リガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路に伝達し、これによって個々の細胞の細胞外シグナルへの反応を起こす。これらのシグナル伝達過程の多くは、特異的キナーゼ及びリン酸に関係するタンパク質のリン酸化の可逆過程を使用する。
このようにリン酸化がシグナル伝達過程における重要な調節機構であるために、この過程の異常が、異常な細胞の分化、形質転換及び増殖となることは、驚くことではない。例えば、細胞が、そのＤＮＡの一部の発癌遺伝子への形質転換によって癌性となることができることが発見されている。いくつかのこのような発癌遺伝子は、増殖因子のための受容体であるタンパク質、例えばチロシンキナーゼ酵素をコードする。チロシンキナーゼも、更に各種のヒトの細胞の形質転換となる恒常的に活性な形態に変異することができる。別の例として、正常なチロシンキナーゼ酵素の過剰発現も、更に異状な細胞の増殖となることができる。
チロシンキナーゼ酵素は、二つの群：−受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼ、に分割することができる。約９０種のチロシンキナーゼがヒトゲノム中で確認され、その約６０種が受容体型のものであり、そして約３０種が非受容体型のものである。これらは、これらが結合する増殖因子のファミリーによって２０種の受容体型チロシンキナーゼのサブファミリー、及び１０種の非受容体型チロシンキナーゼサブファミリーに分類することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８−５５５７）。分類は、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ及びｅｒｂＢ受容体のような受容体型チロシンキナーゼのＥＧＦファミリー、インスリン及びＩＧＦ１受容体並びにインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のような受容体型チロシンキナーゼのインスリンファミリー、並びに血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体型チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦα及びＰＤＧＦβ受容体、幹細胞因子受容体型チロシンキナーゼ（ＳＣＦ ＲＴＫ、通常ｃ−Ｋｉｔとして知られる）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｔｌ３）受容体型チロシンキナーゼ及びコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼのような受容体型チロシンキナーゼのクラスＩＩＩファミリー含む。
チロシンキナーゼのこのような変異及び過剰発現した形態が、白血病、乳癌、前立腺癌、肺の腺癌及び扁平細胞癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸、直腸及び胃癌を含む胃腸癌、膀胱癌、食道癌、卵巣癌及び膵臓癌のような普通のヒトの癌の大部分において存在することが発見されている。更なるヒトの腫瘍細胞が試験されているために、チロシンキナーゼの広範な有病率及び関連性が、更に確立されるものであることが予想される。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼが、肺、頭頚部、胃腸管、乳房、食道、卵巣、子宮、膀胱及び甲状腺の腫瘍を含むいくつかのヒトの癌において変異及び／又は過剰発現していることが示されている。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、結合組織細胞及び他の細胞種のための主要な分裂促進因子である。ＰＤＧＦα及びＰＤＧＦβ受容体アイソザイムを含んでなるＰＤＧＦ受容体は、血管性疾病（例えばアテローム性動脈硬化症及び、例えばバルーン血管形成術及び動脈バイパス手術後の過程における再狭窄）中で亢進された活性を示す。このような亢進されたＰＤＧＦ受容体型キナーゼ活性は、更に線維性疾病（例えば腎線維症、肝硬変、肺線維症及び多嚢胞性腎異形成）、糸球体腎炎、炎症性疾病（例えばリウマチ様関節炎及び炎症性大腸炎）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症のような他の細胞増殖性疾病においても観察される。
ＰＤＧＦ受容体は、更に細胞増殖の自己分泌性刺激によって、癌及び白血病における細胞の形質転換にも寄与する。ＰＤＧＦ受容体キナーゼが、肺（非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、胃腸（結腸、直腸及び胃腫瘍）、前立腺、乳房、腎臓、肝臓、脳（神経膠芽腫のような）、食道、卵巣、膵臓及び皮膚（隆起性皮膚線維肉腫のような）の腫瘍を含むいくつかのヒトの癌、並びに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び多発性骨髄腫のような白血病及びリンパ腫において変異及び／又は過剰発現していることが示されている。ＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼにより亢進された細胞のシグナル伝達は、細胞の増殖、細胞の運動能及び侵襲性、細胞の透過性並びに細胞のアポトーシスを含む各種の細胞効果に寄与することができる。
従って、ＰＤＧＦ受容体キナーゼの活性の拮抗作用は、癌のような多くの細胞増殖性疾患の治療において、特に腫瘍の増殖及び転移を阻害すること、及び白血病の進行を阻害することにおいて有利であることが予想される。
更に、ＰＤＧＦは、腫瘍が増殖を続けるために重要である新しい血管の形成の過程である、血管新生に関係する。通常、血管新生は、胚発生、創傷治癒及び女性に生殖機能のいくつかの因子のような過程において重要な役割を演じる。然しながら、好ましくない又は病的な血管新生が、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫を含む多くの疾病状態に伴う。血管新生は、内皮細胞の増殖の促進によって刺激される。Ｉｎ ｖｉｔｒｏの内皮細胞増殖促進活性を持つ、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）並びに血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むいくつかのポリペプチドが確認されている。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常な及び病的な血管新生の両方並びに血管透過性の重要な刺激物質であることを示す。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現及び遊走を誘発することによって表現型の血管発芽を誘発し、これは、その後、高透過率の未成熟な血管ネットワークの形成を促進する毛細管の形成に導き、これは、病的な血管新生の特徴である。ＶＥＧＦを結合する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）サブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１としても呼ばれる）、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１及びｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４を含んでなる。これらの関連するＲＴＫの二つ、即ちＦｌｔ−１及びＫＤＲは、ＶＥＧＦに高い親和性で結合することが示されている。
従って、ＶＥＦＧの活性の拮抗作用は、癌のような血管新生及び／又は血管透過性の増加を伴う多くの疾病状態の治療において、特に腫瘍の発生を阻害することにおいて有利であることが予想される。
ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性を持ついくつかの化合物が、臨床的開発に向けて進行中であることが知られている。イマチニブ（ＳＴＩ５７１；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２，１，４９３−５０２；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，５６，１００−１０４）として知られる２−アニリノピリミジン誘導体が、その現時点の臨床的使用が、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害剤としてのその更なる活性に基づくＣＭＬの治療のためであるが、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害することが示されている。ＳＴＩ５７１は、ヒト神経膠芽腫系Ｕ３４３及びＵ８７のヌードマウスの脳への注射から起こる神経膠芽腫の腫瘍の増殖を阻害する（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，６０，５１４３−５１５０）。この化合物は、更に隆起性皮膚線維肉腫細胞培養物のｉｎ ｖｉｖｏの増殖も阻害する（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，５７７８−５７８３）。化合物のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性に基づいて、臨床試行が、神経膠芽腫及び前立腺癌において行われている。キノリン、キナゾリン及びキノキサリン誘導体を含むいくつかの他のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤が、研究されている（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，１５，２２９−２３５）。
国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２から、ある種のアリール及びヘテロアリール化合物が、ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼを阻害することが知られている。ある種のキノリン誘導体の開示がその中にあるが、しかし２−フェニルアセトアミド誘導体の具体的な記述は、その中で行われていない；特に、キノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド誘導体の具体的な記述は、その中で行われていない。
４−アニリノキナゾリン、４−アリールオキシキナゾリン、４−アニリノキノリン又は４−アリールオキシキノリンが、チロシンキナーゼ酵素阻害活性を保有することが、国際特許出願ＷＯ９６／０９２９４のような公開された特許出願中に開示されている。然しながら、キノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド化合物の具体的な記述は、その中で行われていない。
例えば、ある種のアリール及びヘテロアリール化合物がＭＥＫ受容体型チロシンキナーゼを阻害することが、国際特許出願ＷＯ０２／３６５７０及びＷＯ０２／４４１６６から知られる。その中にある種のキノリン誘導体の開示がその中にあるが、しかし２−フェニルアセトアミド誘導体の具体的な記述は、その中で行われていない；特にキノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド誘導体の具体的な記述は、その中で行われていない。
例えば、国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７１から、ある種の３−カルバモイルキノリン化合物が、ＪＡＫキナーゼを阻害することが知られる。ある種のキノリン−４−イルアミノ−置換２−フェニルアセトアミド誘導体の開示がその中にあるが、しかしＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリール−２−フェニルアセトアミド誘導体の具体的な記述は、その中にない。
国際特許出願ＷＯ２００５／０２１５５４から、チエノピリジン−置換２−フェニルアセトアミド化合物が、ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼを阻害し、そして抗血管新生効果を提供することが知られる。その中の実施例８７において、単一のキノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド、即ち化合物Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドの開示がある。
本出願人等は、いまや、驚くべきことに、ある種の新規なキノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド化合物が、細胞増殖性疾患に対して強力な活性を保有することを見出した。この化合物が、細胞増殖性疾患の有用な治療を提供することが、例えばＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害の寄与によって、抗腫瘍効果を提供すると信じられる。
癌のような高増殖性疾病の更なる特徴は、タンパク質のリン酸化の規則正しいカスケードを含む、正常な真核生物細胞における細胞周期による進行を制御する、細胞経路への損傷である。シグナル伝達機構について、タンパク質キナーゼのいくつかのファミリーは、細胞周期カスケードにおいて重要な役割を演じるように見受けられる。これらの細胞周期調節因子の最も広く研究されているものは、サイクリン依存性キナーゼのファミリー（ＣＤＫ）である。特異的ＣＤＫの特異的時間における活性は、細胞周期による進行を開始し、そして協調するための両方に必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、細胞周期への進入（Ｇ０−Ｇ１−Ｓの移行）を網膜芽細胞種遺伝子産物ｐＲｂをリン酸化することによって制御するように見受けられ、これは、ｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激し、これは、次にＳ期への進入のために必要な遺伝子の転写を増加するために作用する。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナータンパク質、サイクリンＤに結合することによって刺激される。癌及び細胞周期間の直接連結の最初の証明の一つは、多くのヒトの腫瘍において、サイクリンＤ１遺伝子が増幅され、そしてサイクリンＤタンパク質レベルが増加することの観察により行われた。
更に最近になって、構造的にＣＤＫファミリーとは異なるタンパク質キナーゼが確認され、これは、細胞周期を調節することにおいて重要な役割を演じ、そしてこれは、更に発癌においても重要であるように見受けられる。これは、ショウジョウバエのオーロラ及び出芽酵母Ｉｐｌ１タンパク質のヒトホモログを含む。これらの遺伝子の三つのヒトホモログ、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃは、Ｇ２及び有糸分裂を通して、発現及びキナーゼ活性のピークを示す、細胞周期で調節されるセリン−トレオニンタンパク質キナーゼをコードする。いくつかの観察は、ヒトオーロラタンパク質の、特にオーロラ−Ａ及びオーロラ−Ｂの、癌における介入を関係づける。オーロラ−Ａ発現及び機能の、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド治療による抑止は、細胞周期の停止に導き、そして抗増殖性効果を発揮する。更に、オーロラ−Ａ及びオーロラ−Ｂの小分子阻害剤が、ヒト腫瘍細胞において抗増殖性効果を有することが証明されている。
ある種の４−ヘテロアリールアミノキノリンが、オーロラキナーゼ酵素阻害活性を保有することが、国際特許出願ＷＯ０１／５５１１６中に開示されている。然しながら、キノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド化合物の具体的な記述は、その中にない。
キナゾリン環の４位に連結したアニリノ又はフェノキシ基を保持するある種のキナゾリン誘導体が、オーロラキナーゼ阻害活性を保有することが、国際特許出願ＷＯ０１／２１５９４、ＷＯ０１／２１５９６及びＷＯ ０１／２１５９７に開示されている。２−フェニルアセトアミド誘導体の記述は、その中にない；特に、キナゾリン−置換又はキノリン−置換２−フェニルアセトアミド誘導体の具体的な記述は、その中で行われていない。
キナゾリン環の４位に、例えばＮＨ又はＯ基によって連結されたヘテロアリール基を保持するある種のキナゾリン誘導体が、オーロラキナーゼ阻害活性を保有することが、国際特許出願ＷＯ０２／００６４９、ＷＯ０３／０５５４９１、ＷＯ０４／０５８７５２、ＷＯ０４／０５８７８１及びＷＯ０４／０９４４１０中に開示されている。２−フェニルアセトアミド誘導体の記述は、その中にはない；特に、キナゾリン−置換又はキノリン−置換２−フェニルアセトアミド誘導体の具体的な記述は、その中で行われていない。
先に記述したように、本出願人等は、いまや、驚くべきことにある種の新規なキノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド化合物が、細胞増殖性疾患に対する強力な活性を保有することを見出した。本発明において開示された化合物が、一つ又は二つの生物学的過程の効果のみによって薬理学的活性を保有することを暗示することを望むものではないが、化合物が、細胞増殖性疾患の有用な治療法を提供する、例えばＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害の寄与によって抗腫瘍効果を提供すると信じられる。特に、本発明の化合物が、ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼの阻害の寄与によって細胞増殖性疾患の有用な治療法を提供すると信じられる。
本発明の化合物の多くは、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体ファミリー、例えばＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼに対する強力な阻害活性を保有し、一方他のチロシンキナーゼ酵素、例えばＦｌｔ３受容体型チロシンキナーゼ及びＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼのような一つ又はそれより多い他のクラスＩＩＩファミリーの受容体型チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対して、或いはＫＤＲ及びＦｔｌ−１のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対してより強力ではない阻害活性を保有する。更に、本発明のある種の化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＦＧ受容体ファミリーに対して、特にＰＵＧＦβ受容体型チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼより、実質的に良好な効力を保有する。このような化合物は、十分な効力を保有し、これらは、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体ファミリーを、特にＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼを阻害するために十分な量で使用することができ、一方ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対して、又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対して僅かな活性を示す。
本発明の一つの側面によれば、以下の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される：
Figure 2009529002
［上記式中、Ｘ１は、Ｏ又はＮ（Ｒ７）であり、ここで、Ｒ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ１基は以下から選択される：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、或いは以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基｛ここにおいて、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２及びＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、以下から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよい：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
−Ｘ３−Ｒ９
の基｛ここにおいて、Ｘ３は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝、或いは以下の式：
−Ｘ４−Ｑ２
の基｛ここにおいて、Ｘ４は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ或いは（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき；
ｑは、０、１又は２であり；
同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか；
或いはＲ３及びＲ４は、これらが接続している炭素原子と一緒に、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニル、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｒ１３
の基であり、ここにおいて、Ｘ５は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１４）から選択され、ここにおいて、Ｒ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル又はシアノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
環Ａは、６員の単環式又は１０員の二環式アリール環、或いは酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、５又は６員の単環式或いは９又は１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
ｒは、０、１、２又は３であり；そして
同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は以下から選択される：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基｛ここにおいて、Ｘ６は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキである｝、或いは以下の式：
−Ｘ７−Ｑ３
の基｛ここにおいて、Ｘ７は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ及びＣ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
或いは二つのＲ６基は、一緒に、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２及びＣＯ．ＯＣ（Ｒ１８）２から選択される環Ａ上の隣接する環の位置まで及ぶ二価の基を形成し、｛ここにおいて、それぞれのＲ１８は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり、そしてここにおいて、Ｒ１９は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり｝、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、以下から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよい：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
−Ｘ８−Ｒ２０
の基｛ここにおいて、Ｘ８は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され、ここにおいて、Ｒ２１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、或いは以下の式：
−Ｘ９−Ｑ４
の基｛ここにおいて、Ｘ９は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ２２）から選択され、ここにおいて、Ｒ２２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか、或いは異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいて、Ｒ２３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入される基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもできる］；但し、化合物Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドが除外される。
本明細書中で、一般的用語“（１−８Ｃ）アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を、そして更にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような（３−８Ｃ）シクロアルキル基を、そして更にシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロヘキシルエチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的であり、そして“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基への言及は、その５員の環のみに対して特定的である。類似の慣例は、他の一般的用語に対して適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシは、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシを含み；（１−６Ｃ）アルキルアミノは、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノを含み；そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノは、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基及びジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノを含む。
上記で定義した式Ｉの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限り、本発明が、その定義の中に、上述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成によって、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室に技術を使用して評価することができる。
上記で定義した式Ｉのある種の化合物が、互変異性の現象で存在することができることは理解されることである。特に、互変異性は、環Ａの定義内のヘテロアリール環、或いは１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するＲ１及びＲ６基内の複素環基に影響することができる。本発明がその定義中に、上述の活性を保有するいずれものこのような互変異性の形態又はその混合物を含み、そして式の図面で使用され又は実施例中で命名される、いずれか一つの互変異性の形態に単に制約されるものではないことは理解されることである。例えば、環Ａは、ピラゾリル基であることができる。例えば、このようなピラゾリル基が、ＣＯＮ（Ｒ５）基のＮ原子に３位から連結した場合、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル基を含んでなる化合物の互変異性の混合物が存在することができる。一般的に、いずれかのこのような互変異性の形態の一つのみが、本明細書中で以下に続く実施例中で命名されるか、又は本明細書中で以下に続くいずれかの関連する式の図面中に存在する。
構造式Ｉにおいて、キノリン環の２位に水素原子があることは理解されることである。これによって、Ｒ１置換基が、キノリン環の３、５、６、７、又は８位にのみ位置することができる、即ち、２位が非置換のままであることは理解されることである。好都合には、キノリン環の３位も、更に非置換のままであるか又はキノリン環の３位におけるＲ１置換基はシアノ基である。更に好都合には、Ｒ１置換基は、キノリン環の５、６又は７位にのみ位置することができる。なお更に好都合には、Ｒ１置換基は、キノリン環の６及び／又は７位にのみ位置することができる。
構造式Ｉにおいて、中央のフェニル基に存在することができるいずれものＲ２基は、いずれもの利用可能な位置に位置することができることも更に理解されることである。好都合には、Ｒ２基は存在しない（ｒ＝０）。別の方法として、単一のＲ２基が存在する。更に好都合には、２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）単一のＲ２基が存在する。
構造式Ｉにおいて、いずれものＲ６基は、環Ａのいずれもの利用可能な位置に位置することができることは理解されることである。例えば、Ｒ６基は、環Ａが６員の環である場合３又は４位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）に対して）ことができるか、或いは例えば、環Ａが５員の環である場合、これは、３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）に対して）ことができる。
上記で言及した一般的ラジカルのために適した意義は、以下に記載するものを含む。
‘Ｑ’基がアリールである場合のＲ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ４）のいずれか一つのために、又はいずれもの‘Ｑ’基内のアリール基のために適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
‘Ｑ’基が（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合のＲ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１又はＱ３）のいずれか一つのために、又はいずれもの‘Ｑ’基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基のために適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又はシクロオクチルである。
Ｒ３及びＲ４が、これらが接続している炭素原子と一緒に、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成する場合に形成された、（３−８Ｃ）シクロアルキル基のために適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
‘Ｑ’基が（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合のＲ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１又はＱ３）のいずれか一つのために、又はいずれもの‘Ｑ’基内の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基のために適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルである。
‘Ｑ’基がヘテロアリールであるばあいのＲ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ４）のいずれか一つのために、又はいずれもの‘Ｑ’基内のヘテロアリール基のために適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの環の異種原子を持つ、芳香族の５又は６員の単環式環或いは９又は１０員の二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。
‘Ｑ’基がヘテロシクリルである場合のＲ１又はＲ６基内の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ４）のいずれか一つのために、又はいずれもの‘Ｑ’基内のヘテロシクリル基のために適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの異種原子を持つ、非芳香族の飽和又は部分的に飽和の３ないし１０員の単環式或いは二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル又はイソインドリニルである。１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を保有するこのような基のために適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
いずれもの‘Ｑ’基のために適した意義は、これが、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルではなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルが存在する場合の‘Ｑ’基のための、対応する適した意義を含んでなる。
環Ａのために適した意義は、これが６員の単環式又は１０員の二環式アリール環、或いは酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、５又は６員の単環式或いは９又は１０員の二環式ヘテロアリール環である場合、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。好都合には、環Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である。好都合には、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である。環Ａのために適した意義は、これが酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ５員の単環式ヘテロアリール環である場合、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルである。好都合には、環Ａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環である。
‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ２３）のいずれかのために、或いはＲ１、Ｒ２又はＲ６置換基内の各種の基のために適した意義は、以下：−
ハロゲノのために フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−８Ｃ）アルキルのために：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルのために：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルのために：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシのために：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシのために：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシのために：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオのために：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルのために：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルのために：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノのために：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノのために：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルのために：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルのために：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルのために：アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシのために：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノのために：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノのために：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドのために：Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドのために：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドのために；Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドのために；Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド及びＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドのために：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルのために：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノのために：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノのために：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルのために：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル及び５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために；ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及び２−メトキシカルボニルアミノエチル。
ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：ウレイドメチル、２−ウレイドエチル及び１−ウレイドエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルのために：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル及び４−カルボキシブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルのために：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル及び３−エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル；
スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチル及び３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、及び３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；並びに
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルのために：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル；
を含む。
Ｒ１又はＲ６基内に存在することができる（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基のために適した意義は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イシプロピリデンジオキシ又はエチレンジオキシであり、そしてその酸素原子は、隣接する環の位置を占める。
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１基が式Ｑ１−Ｘ２−の基を形成し、そして例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ８）２連結基である場合、キノリン環に接続するのはＯＣ（Ｒ８）２連結基の酸素原子ではなく、炭素原子であり、そして酸素原子は、Ｑ１基に接続する。同様に、本明細書中で先に定義したように、Ｒ６基が式−Ｘ７−Ｑ３の基を形成し、そして例えば、Ｘ７がＣ（Ｒ１７）２Ｏ連結基である場合、Ｑ３基に接続するのは、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ連結基の酸素原子である。
Ｒ１又はＲ６基内の適した（２−６Ｃ）アルキレン鎖は、例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレン鎖である。
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、それぞれＣＯＮ（Ｒ１２）又はＣＯＮ（Ｒ２３）、及びＣ≡Ｃのような基の、鎖への挿入によって所望により分離されていることができる。例えば、４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖へのＯ原子の挿入は、例えば２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基を生じ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−ヒドロキシブタ−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有する場合、適当には、１個のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基がそれぞれの前記ＣＨ１基上に存在し、適当には、１又は２個のこのような置換基がそれぞれの前記ＣＨ２基上に存在し、そして適当には、１、２又は３個のこのような置換基がそれぞれの前記ＣＨ３基上に存在する。
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、本明細書中で先に定義したような一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有する場合、このようにして形成される適したＲ１又はＲ６基は、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、並びに３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基を含む。
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、本明細書中で先に定義したような一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有する場合、このようにして形成される適したＲ１又はＲ６基は、更に、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル及び２−ヒドロキシエチルアミノメチルのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、並びに３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル及びジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルのようなヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基を含む。
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１又はＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、本明細書中で先に定義したような一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有する場合、このような所望による置換基が、Ｒ１又はＲ６基内のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基上に存在することができる本明細書中で先に定義した置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に存在することができることは更に理解されることである。例えば、Ｒ１又はＲ６基が、（１−８Ｃ）アルキル基によって置換されたアリール又はヘテロアリール基によって置換されている場合、（１−８Ｃ）アルキル基は、本明細書中で先に定義したその置換基の一つによって、その中のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基が、例えば（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基によって置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によって更に置換されていることができる。更に、例えばＲ１又はＲ６基が、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基によってその窒素原子において置換されているピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えばジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によって更に置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基を含むことができる。更に、例えば、Ｒ１又はＲ６基が、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基によって、その窒素原子において置換された、アゼチジニル、ピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基のＣＨ２基は、例えばヒドロキシ基によって更に置換されていることができる。例えば、Ｒ１又はＲ６基は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル基を含むことができる。
本明細書中で先に定義したように、二つのＲ６基は一緒に、環Ａの隣接する環の位置に及ぶ二価の基、例えばＯＣ（Ｒ１８）２Ｏを形成することができる。環Ａが、例えばフェニル基である場合、このようにして形成される適した基は、２，３−メチレンジオキシフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニル基である。更なる所望によるＲ６基、例えばハロゲノ基が存在する場合、このようにして形成される適した基は、例えば、６−フルオロ−２，３−メチレンジオキシフェニル基である。更に、環Ａが、例えばフェニル基であり、そして二つのＲ６が一緒に、例えばＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成される適した基は、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基又は２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基である。更に、環Ａが、例えばフェニル基であり、そして二つのＲ６基が一緒に、例えばＮ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成される適した基は、例えばインドリン−５−イル基又はインドリン−６−イル基である。更に、環Ａが、例えばフェニルであり、そして二つのＲ６が一緒に、例えばＮ（Ｒ１８）２ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成される適した基は、例えば２−オキソインドリン−５−イル基又は２−オキソインドリン−６−イル基である。
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又はクエン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは例えば十分に酸性の式Ｉの化合物の、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物の更なる適した医薬的に受容可能な塩は、例えば式Ｉの化合物の投与後に、ヒト又は動物の体内で形成される塩である。
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な溶媒和物も、更に本発明の一つの側面を形成することは更に理解されることである。適した医薬的に受容可能な溶媒和物は、例えば半水和物、一水和物、二水和物又は三水和物或いはその別の量のような水和物である。
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグも、更に本発明の一つの側面を形成することは更に理解されることである。従って、本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体内で分解して、本発明の化合物を放出する化合物である、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、それに特性を改変する基を接続することができる、適した基又は置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成することができるｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステル誘導体、及び式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基において形成することができるｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体を含む。
従って、本発明は、有機合成によって利用可能となった、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の体内で利用可能となった場合の、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって製造された式Ｉの化合物を、そして更に前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で製造されたような化合物を含み、即ち式Ｉの化合物は、合成的に製造された化合物又は代謝的に製造された化合物であることができる。
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、好ましくない薬理学的活性を伴わず、そして過度の毒性を伴わずヒト又は動物の身体に投与するために適しているとの妥当な医学的判断に基づいたものである。
プロドラッグの各種の形態は、例えば以下の文書：−
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１ （１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７
中に記載されている。
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂して、母体酸を生じる医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルを含む。
ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂して、母体ヒドロキシ基を生じる医薬的に受容可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のために適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、リン酸エステルのような無機エステルを含む（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）。ヒドロキシ基のための更なる適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニルのような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル並びに２−カルボキシアセチル基を含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基のために適した医薬的に受容可能なエーテル形成基は、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基を含む。
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物に適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド、例えばアンモニア、メチルアミンのような（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン又はジエチルアミンのようなジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのような（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミンのようなアミン、並びにグリシン又はそのエステルのようなアミノ酸と形成されるアミドである。
アミノ基を保有する式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの適した医薬的に受容可能なアミドは、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチルのような（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成されたアミドを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルを含む。
式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｖｏの効果は、一部、式Ｉの化合物の投与後に、ヒト又は動物の体内で形成される一つ又はそれより多い代謝産物によって発揮されることができる。本明細書中で先に記述したように、式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｖｏの効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても更に発揮されることができる。
本発明の特別の新規な化合物は、例えば式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含み、ここにおいて、他に記述しない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、本明細書中で先に、又は本明細書中の以下の（ａ）ないし（ｉｉｉ）において定義する意味のいずれかを有する：−
（ａ）Ｘ１は、Ｏ又はＮＨである；
（ｂ）Ｘ１は、Ｏである；
（ｃ）Ｘ１は、ＮＨである；
（ｄ）ｐは、０、１、２又は３であり、そして存在するそれぞれのＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから、或いは以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
｛上記式中、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ及びＯＣ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいて、Ｒ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｒ９
の基｛上記式中、Ｘ３は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、或いは以下の式：
−Ｘ４−Ｑ２
の基｛上記式中、Ｘ４は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ或いは（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもできる；
（ｅ）ｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そして６位のＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、そして７位のＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基｛ここにおいて、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ及びＯＣ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいて、Ｒ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｒ９
の基｛ここにおいて、Ｘ３は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、或いは以下の式：
−Ｘ４−Ｑ２
の基｛ここにおいて、Ｘ４は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか或いは異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれもヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもできる；
（ｆ）ｐは、１、２又は３であり、そして一つのＲ１基は、３−シアノ基であり、そしていずれもの他のＲ１基は、５、６又は７位に、又は５及び７位に、或いは６及び７位に位置することができ、そしてそれぞれの他のＲ１基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ−３−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブタ−３−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
の基｛ここにおいて、Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ及びＯＣＨ２から選択され、そしてＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−、３−又は４−ピリジルメチル、２−（２−、３−又は４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−又は４−ピリジル）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−又は４−テトラヒドロピラニル、１−、２−又は３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−又は４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−又は３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−又は４−ピペリジニルメチル、１−、３−又は４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−３−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）エチル、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロピル、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）ブチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチル或いは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである｝から選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基によって所望により保有していてもよく、或いは以下の式：
−Ｘ３−Ｒ９
の基｛ここにおいて、Ｘ３は、直接結合であるか又はＯ及びＮＨから選択され、そしてＲ９は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル又はＮ−メチルアセトアミドメチルである｝から、並びに以下の式：
−Ｘ４−Ｑ２
の基｛ここにおいて、Ｘ４は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮＨから選択され、そしてＱ２は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルであり、これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝から選択される１個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はメチル基を、又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基をそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＯＭｅ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｇ）ｐは、２であり、そしてＲ１基は、５及び７位、又は６及び７位に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブタ−３−エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換されていることができ、これらの置換基の最後の８個は、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基をそれぞれ所望により保有していることができ、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はメチル基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基をそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｈ）ｐは、２であり、そしてＲ１基は、６及び７位に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基をそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｉ）ｐは、２であり、そしてＲ１基は、６及び７位に位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基をそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよい；
（ｊ）ｐは、２であり、そしてＲ１基は、６及び７位に位置し、そして６位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、そして７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いクロロ基を、又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基をそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよい；
（ｋ）ｑは、０である；
（ｌ）ｑは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される；
（ｍ）ｑは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される；
（ｎ）ｑは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｏ）ｑは、１であり、２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルコキシ基である；
（ｐ）ｑは、１であり、２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される；
（ｑ）ｑは、１であり、２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｒ）ｑは、１であり、２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択される；
（ｓ）ｑは、１であり、２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、メトキシ基である；
（ｔ）Ｒ３は、水素、メチル又はエチルである；
（ｕ）Ｒ３は、水素である；
（ｖ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル又はＮ−メチルアセトアミドメチルである；
（ｗ）Ｒ４は、水素、メチル又はエチルである；
（ｘ）Ｒ４は、水素である；
（ｙ）Ｒ３及びＲ４は、これらが接続している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成する；
（ｚ）Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル又は３−シアノプロピルである；
（ａａ）Ｒ５は、メチル又はエチルである；
（ｂｂ）Ｒ５は、水素である；
（ｃｃ）環Ａは、６員の単環式アリール環或いは酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、５又は６員の単環式ヘテロアリール環である；
（ｄｄ）環Ａは、フェニル環である；
（ｅｅ）環Ａは、三つまでの窒素異種原子を持つ、６員の単環式ヘテロアリール環である；
（ｆｆ）環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、５員の単環式ヘテロアリール環である；
（ｇｇ）環Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である；
（ｈｈ）環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環である；
（ｉｉ）環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環である；
（ｊｊ）環Ａが６員の環であり、そして一つ又は二つのＲ６基が存在する場合、一つのＲ６基は、３又は４位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）；
（ｋｋ）環Ａが５員の環であり、そして一つ又は二つのＲ６基が存在する場合、一つのＲ６基は、３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）；
（ｌｌ）環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり、これは、一つ又は二つのＲ６基を保有し、そして一つのＲ６基は、３又は４位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）；
（ｍｍ）環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり、これは、一つ又は二つのＲ６基を保有し、そして一つのＲ６基は、３位に位置する（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）；
（ｎｎ）環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、９又は１０員の二環式ヘテロアリール環である；
（ｏｏ）環Ａは、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル又はナフチリジニル環である；
（ｐｐ）ｒは、０、１、２又は３であり、そして存在する同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
（ｑｑ）ｒは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
（ｒｒ）ｒは、１であり、そしてＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
（ｓｓ）ｒは、０、１、２又は３であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、ここにおいて、Ｘ６は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ６が、Ｏ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間には少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよい；
（ｔｔ）ｒは、０、１、２又は３であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ７−Ｑ３
の基であり、ここにおいて、Ｘ７は、直接結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ及びＣ（Ｒ１７）２Ｏから選択され、ここにおいて、それぞれのＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、但し、Ｘ７が、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）又はＣ（Ｒ１７）２Ｏから選択される場合、Ｘ７及びヘテロアリール環中ではないＱ３中のいずれかの異種原子間には少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、或いは以下の式：
−Ｘ８−Ｒ２０
の基｛ここにおいて、Ｘ８は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され、ここにおいて、Ｒ２１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよい；
（ｕｕ）ｒは、１、２又は３であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、ここにおいて、Ｘ６は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルから選択され、但し、Ｘ６が、Ｏ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１６基中のいずれかの異種原子間には少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、或いは以下の式：
−Ｘ８−Ｒ２０
の基｛ここにおいて、Ｘ８は、直接結合であり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、１、２又は３個のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、（３−８Ｃ）アルケニル、（３−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよい；
（ｖｖ）ｒは、０、１、２又は３であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、ここにおいて、Ｘ６は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルから選択され、但し、Ｘ６が、Ｏ又はＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれかの異種原子間には少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい；
（ｗｗ）ｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、ここにおいて、Ｘ６は、直接結合であるか又はＯ、ＮＨ及びＮ（Ｍｅ）から選択され、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノ−１−メチルエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、１−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、２−ピロリジニルエチル、３−ピロリジニルプロピル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、３−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６が、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｍｅ）である場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルプロピルから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの他のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｘｘ）ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、ここにおいて、Ｘ６は、直接結合又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６が、Ｏである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される、一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｙｙ）ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される、一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ｚｚ）ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
（ａａａ）ｒは、１であり、そしてＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
（ｂｂｂ）二つのＲ６基は、一緒に、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２及びＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置まで及ぶ二価の基を形成し、ここにおいて、Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルである；
（ｃｃｃ）二つのＲ６基は、一緒に、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２及びＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置まで及ぶ二価の基を形成し、ここにおいて、Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、水素、メチル、エチル又はプロピルである；
（ｄｄｄ）二つのＲ６基は、一緒に、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置まで及ぶ二価の基を形成する；
（ｅｅｅ）二つのＲ６基は、一緒に、ＯＣＨ２Ｏ及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択される、環Ａ上の隣接する環の位置まで及ぶ二価の基を形成する；
（ｆｆｆ）ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
そしてｑは、１であり、そしてＲ２基は、２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される；
（ｇｇｇ）ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−メチルカルバモイルから選択され、
そしてｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される；
（ｈｈｈ）ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そしてｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される；又は
（ｉｉｉ）ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そしてｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択される。
本発明の特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そしてＲ１基は、６及び７位に位置し、そして６位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、そして７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基をそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく；
ｑは、０であるか、又は１であり、そして２又は３位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
ｒは、０であるか、或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、ここにおいて、Ｘ６は、直接結合又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６が、Ｏである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される、一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして第２のＲ１基は、７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
ｒは、０であるか、或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６及び７位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そしてフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル、エチル、又はヒドロキシメチル置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロであり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、フェニルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして第１のＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そしてフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル、エチル、又はヒドロキシメチル置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるＲ１基は、６及び７位に位置し、そしてシアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；そして
ｒは、０、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン−１−イルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル又はエチル置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６−シアノ又は６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基は、７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル又は４−ピリダジニルであり；そして
ｒは、０であるか、或いはｒは、１又は２であり、そして存在するいずれもの第１のＲ６基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジン−１−イルから選択され、そして存在するいずれものＲ６基は、 フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、一つのメチル又はエチル置換基を所望により保有していてもよい；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そしてＲ１基は、６及び７位に位置し、そして６位のＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、そして７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基をそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；そして
ｒは、０であるか、或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択され、
或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１５
の基であり、ここにおいて、Ｘ６は、直接結合又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６が、Ｏである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間に少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される、一つの更なる置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが、２であり、そして第１のＲ１基は、６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして第２のＲ１基は、７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；そして
ｒは、０であるか、或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択され、
或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そしてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして存在するいずれもの第２のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして第２のＲ１基は、７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環から選択され；そして
ｒは、０、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、２であり、そして第１のＲ１基は、６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして第２のＲ１基は、７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
ｑは、０であるか、又はｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−５−イルであり；そして
ｒは、０、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
一般的に、本発明の以下の化合物の定義に入る化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＧＦファミリーに対する、特にＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼに対するよりＰＤＧＦα受容体型チロシンキナーゼに対する、実質的により良好な効力を保有する。
本発明のこの側面の特別な新規な化合物は：−
ｐが、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、そして
ｑは、１であり、そしてＲ２基は、２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
そしてＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更なる特別な新規な化合物は：−
ｐが、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
そしてＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更なる特別な新規な化合物は：−
ｐが、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
そしてＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更なる特別な新規な化合物は：−
ｐが、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択され；
そしてＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更なる特別な新規な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、そして
ｑは、１であり、そしてＲ２基は、２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
環Ａは、酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ５員の単環式ヘテロアリール基であり；そして
ｒは、０、１、２又は３であり、そして存在する同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更なる特別な新規な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
環Ａは、フリル、ピロピル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；そして
ｒは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更なる特別な新規な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
環Ａは、フリル、ピロピル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり、これは、一つ又は二つのＲ６基を保有し、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）；そして
ｒは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更なる特別な新規な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
環Ａは、フリル、ピロピル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり、これは、一つ又は二つのＲ６基を保有し、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）；そして
ｒは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−５−イルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のこの側面の更に特別な化合物は：−
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐは、０であるか、或いはｐは、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、メトキシ基であり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−５−イルであり；そして
ｒは、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される；
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の特別な化合物は、例えば、本明細書中で以下に記載される実施例内に開示される式Ｉのキノリン誘導体である。
例えば、本発明の特別な化合物は：−
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛４−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、及び
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド；
から選択される式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
例えば、本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（７−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−｛２−メトキシ−４−［７−メトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−［２−メトキシ−４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド及び
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド；
から選択される式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｎ−（３−ピリジル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（３−ピリジル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−ピリミジニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
及びＮ−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
から選択される式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られたいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式Ｉのキノリン誘導体の調製のために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的方法の変法によって例示され、これらにおいて、他に記述しない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法に関連して、そして付属する実施例内に記載される。別の方法として、必要な出発物質は、当業者の通常の技術内である、例示されるものと類似の方法によって得ることが可能である。
（ａ）以下の式ＩＩ：
Figure 2009529002
［式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてｐ及びＲ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキノリンの、以下の式ＩＩＩ：
Figure 2009529002
［式中、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のフェニルアセトアミドとの反応、その後、存在するいずれもの保護基は、除去される。
反応は、好都合には、適した酸の存在中で、又は適した塩基の存在中で行うことができる。適した酸は、例えば、例えば塩酸又は臭化水素酸のような無機酸である。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、或いは例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
適した置換可能な基Ｌは、例えばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブトモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。反応は、好都合には、適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、好都合には、例えば０ないし２５０℃の範囲、好ましくは０ないし１２０℃の範囲の温度で行われる。
典型的には、式ＩＩのキノリンは、式ＩＩＩの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在中で、好都合には塩基、例えば炭酸カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在中で、例えば０ないし１５０℃の範囲、好ましくは例えば０ないし７０℃の範囲の温度で反応させることができる。
式Ｉのキノリン誘導体は、遊離塩基の形態でこの方法から得ることができ、又は別の方法として、これは、Ｌが本明細書中で先に定義した意味を有する式Ｈ−Ｌの酸との塩の形態で得ることができる。塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩を、適した塩基で、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することができる。
保護基は、一般的に文献中に記載されている、又は当業者にとって当該基の保護のために適当であるとして知られている基のいずれかから選択することができ、そして慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、文献中に記載されているような又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であるとして知られているいずれかの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子中の他の場所の基の最小の妨害を伴って行われるように選択される。
保護基の具体的な例は、便宜上、以下に与えられているが、これらにおいて、例えば低級アルキルにおけるような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的ではないことは、理解されることである。保護基の除去のための方法の具体的な例が、以下に与えられている場合、これらは、同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、勿論本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコール或いはエステル形成シラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシ保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された開裂を含む。
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための例えば、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基のための水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための光分解を含む。
読者は、反応条件及び試薬の一般的指針については、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓによって１９９２に刊行された、Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎを、そして保護基の一般的指針については、これもＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎによって刊行された、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい。
式ＩＩのキノリン出発物質は、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０及びＷＯ０２／１２２２６の中に記載されているような、慣用的な方法によって得ることができる。例えば、以下の式ＩＶ：
Figure 2009529002
［式中、ｐ及びＲ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の１，４−ジヒドロキノリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応させ、その後、存在するいずれもの保護基を除去することができる。
このようにして得られた４−クロロキノリンを、必要な場合、ペンタフルオロフェノールとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒の存在中の反応によって、４−ペンタフルオロフェノキシキノリンに転換することができる。
式ＩＩＩのフェニルアセトアミド出発物質は、慣用的な方法によって得ることができる。例えば、以下の式Ｖ：
Figure 2009529002
［式中、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の酢酸又はその反応性の誘導体を、以下の式ＶＩ：
Figure 2009529002
［式中、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のアミンと反応させ、その後、存在するいずれもの保護基を除去することができる。
式Ｖの酢酸の適した反応性の誘導体は、例えばアシルハロゲン化物、例えば酸の、無機酸塩化物、例えば塩化チオニルとの反応によって形成されるアシル塩化物；混合酸無水物、例えば酸の、クロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸塩との反応によって形成される酸無水物；活性なエーテル、例えば酸の、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルとの、或いはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応によって形成されるエステル；アシルアジ化物、例えば酸の、アジ化ジフェニルホスホリルのようなアジ化物との反応によって形成されるアジ化物；アシルシアン化物、例えば酸の、シアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物との反応によって形成されるシアン化物；或いは酸の、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドとの、或いはヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム又はテトラフルオロホウ酸２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムのようなウロニウム化合物との反応の生成物である。
反応は、好都合には、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在中で行われる。
好都合には、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で好都合に行われる。反応は、好都合には例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、又はその近辺で行われる。
式Ｖの酢酸誘導体及び式ＶＩのアミンは、本明細書中で以下に記載される実施例中に開示されるもののような慣用的な方法によって得ることができる。
（ｂ）好都合には適した塩基の存在中の、本明細書中で先に定義したとおりの、以下の式ＶＩＩ：
Figure 2009529002
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキノリン又はその反応性の誘導体の、以下の式ＶＩ：
Figure 2009529002
［式中、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとのカップリング、その後、存在するいずれもの保護基は除去される。
適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、或いは例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
反応は、好都合には適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在中で行われる。好都合には、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で都合よく行われる。反応は、好都合には例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、又はその近辺で行われる。
式ＶＩＩのキノリン誘導体及び式ＶＩのアミンは、本明細書中で以下に記載される実施例中で開示されているもののような慣用的な方法によって得ることができる。
（ｃ）少なくとも一つのＲ１基が、以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるか、又は所望により置換されていてもよいアルキル基であり、そしてＸ２は、酸素原子である］
の基である式Ｉの化合物の製造のための、好都合には、適した脱水剤の存在中の、以下の式ＶＩＩＩ：
Figure 2009529002
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキノリンの、いずれもの官能基が、必要な場合保護された適当なアルコールとのカップリング、その後、存在するいずれもの保護基は除去される。
適した脱水剤は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、或いはアゾジカルボン酸ジエチル又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなアゾ化合物及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物である。反応は、好都合には適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在中で、そして例えば１０ないし１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、又はその近辺で行われる。
式ＶＩＩＩのキノリン誘導体は、慣用的な方法によって得ることができる。
（ｄ）Ｒ６が、Ｘ６が本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてＲ１５がアミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基（ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル又は４−メチルピペラジン−１−イルメチル基のような）である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物の製造のための、好都合には本明細書中で先に定義したとおりの適した塩基の存在中の、Ｒ６基が、Ｒ１５がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物の、適当なアミンとの、又は窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応。
反応は、好都合には本明細書中で先に定義したとおりの適した不活性の溶媒又は希釈剤の存在中で、そして例えば１０ないし１８０℃の範囲、好都合には２０ないし１２０℃の範囲の温度で、更に好都合には周囲温度で、又はその近辺で行われる。
Ｒ６基が、Ｒ１５がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物は、本明細書中で先に記載した代表的な方法の変法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかによって得ることができる。
（ｅ）Ｒ６が、Ｘ６が本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてＲ１５がアミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基（メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル又は２−ヒドロキシエチルアミノメチル基のような）である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６が、Ｒ１５がホルミル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物の還元的アミノ化。
還元的アミノ化反応のために適した還元剤は、例えば水素化物還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、或いは好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ素化水素化物である。反応は、好都合には適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤に対してテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、そして水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムのようなより強力ではない還元剤に対して塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのような非プロトン性溶媒中で行われる。反応は、例えば１０ないし８０℃の範囲の温度で、好都合には周囲温度で、又はその近辺で行われる。
Ｒ６基が、Ｒ１５がホルミル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基である式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物は、本明細書中で先に記載した代表的方法の変法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかの慣用的な適合によって得ることができる。
（ｆ）Ｒ５が、（１−８Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造のための、好都合には本明細書中で先に定義したとおりの適した塩基の存在中の、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物の、適したアルキル化剤によるアルキル化。
好都合には、反応は、本明細書中で先に定義したとおりの適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で、そして例えば−１０℃ないし１８０℃の範囲の温度で、好都合には０ないし１００℃の範囲で、更に好都合には周囲温度で、又はその近辺で行われる。
適したアルキル化剤は、例えば（１−８Ｃ）アルキル基が適した脱離基に、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メトキシスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基に接続した化合物である。
（ｇ）Ｒ１が、カルボキシ基である式Ｉの化合物の製造のための、好都合には本明細書中で先に定義したとおりの適した塩基の存在中の、Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物の開裂。
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基の開裂のために適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解を含む。反応は、好都合には本明細書中で先に定義したとおりの適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で、そして例えば−１０℃ないし１００℃の範囲の温度で、好都合には周囲温度で、又はその近辺で行われる。例えば、塩基で触媒された開裂は、周囲温度で、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用して、メタノールのようなアルコール中で行うことができる。
（ｈ）Ｒ１が、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又はＮＨを含有する複素環基である式Ｉの化合物の製造のための、好都合には本明細書中で先に定義したとおりの適した塩基の存在中の、Ｒ１が、カルボキシ基である式Ｉの化合物、又は本明細書中で先に定義したとおりのその反応性の誘導体の、適宜にアンモニアとの、或いは（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ又はＮＨを含有する複素環とのカップリング。
反応は、好都合には本明細書中で先に定義したとおりの適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で、そして０℃ないし１２０℃の範囲の温度で、好都合には周囲温度で、又はその近辺行われる。
（ｉ）Ｒ６基が、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基である式Ｉの化合物の製造のための、（１−５Ｃ）アルデヒド（ホルムアルデヒドのような）又は（３−６Ｃ）ケトン（アセトンのような）の、Ｒ６基が、アミノ又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ基である式Ｉの化合物による還元的アミノ化。
還元的アミノ化反応のために適した還元剤は、アルカリ金属ホウ素水素化物、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような本明細書中で先に定義した水素化物還元剤のいずれかである。反応は、好都合には適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、メタノール又はエタノールの存在中で行われる。反応は、例えば１０ないし８０℃の範囲の温度で、好都合には周囲温度で、又はその近辺で行われる。
式Ｉのキノリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これは、例えば前記のキノリン誘導体の適した酸との反応によって得ることができる。
式Ｉのキノリン誘導体の医薬的に受容可能なプロドラッグが必要な場合、これは、慣用的な方法を使用して得ることができる。例えば、式Ｉのキノリン誘導体のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばカルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なアルコールとの反応によって、又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。例えば、式Ｉのキノリン誘導体のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なアミドは、例えばカルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なアミンとの反応によって、又はアミノ基を含有する式Ｉの化合物の、医薬的に受容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。
本明細書中で定義した中間体の多くは新規であり、そしてこれらは、本発明の更なる特徴として提供される。例えば、式ＩＩＩ、ＶＩ及びＶＩＩの多くの化合物は、新規な化合物である。
本発明の更なる特別な化合物は：−
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）アセトアミド及び
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド；
から選択される式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本明細書中で直ぐ前に記載した化合物は、本明細書中で先に記載した方法のいずれかを使用して得ることが可能である。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。例えば、本明細書中で先に記載した方法の変法（ａ）において４−クロロキノリン又は４−クロロ−６−フルオロキノリンを使用することができる。
本明細書中で先に記述したように、本発明の特別な化合物は：−
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（７−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド
及びＮ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド；
から選択される式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
更に本明細書中で記述したように、式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又はクエン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩を含む。
式Ｉの化合物の更なる適した医薬的に受容可能な塩は、例えば式Ｉの化合物の、リン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又は４−トルエンスルホン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩を含む。
式Ｉの化合物の塩基性度、酸付加塩を形成するために使用される酸の酸性度、及びそれぞれの成分の相対的な量のような因子によるが、式Ｉの化合物の酸付加塩の化学量論は、酸の１当量より少ないか又は多くを含むことができることは認識されるものである。例えば、半、一、二又は三酸塩を製造することができる。一般的に、元素分析データは、いずれものこのような塩の化学量論を推定するために使用することができる。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミドである場合、適した医薬的に受容可能な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、グルクロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び４−トルエンスルホン酸から選択される無機又は有機酸との結晶質の酸付加塩を含む。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドである場合、適した医薬的に受容可能な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び４−トルエンスルホン酸、特に硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び４−トルエンスルホン酸から選択される無機又は有機酸との結晶質の酸付加塩を含む。
このような結晶質の物質は、粉末Ｘ線回折（本明細書中で以下ＸＲＰＤ）分析、示差走査熱量測定（本明細書中で以下ＤＳＣ）、熱重量分析（本明細書中で以下ＴＧＡ）、拡散反射フーリエ変換赤外吸収（ＤＲＩＦＴ）スペクトル分析、近赤外スペクトル分析（ＮＩＲ）、液体及び／又は固体核磁気共鳴スペクトル分析のような慣用的な技術を使用して分析することができる。このような結晶質物質の水含有率は、カールフィッシャー分析によって決定することができる。
一般的に、結晶質の酸付加塩が得られると記述された場合、この塩は、結晶化度（ＸＲＰＤ手段によって決定することができる）が、好都合には約８０％より大きく、更に好都合には約９０％より大きく、好ましくは約９５％より大きい実質的に均質な結晶質の形態のものである。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミドである場合、特別な医薬的に受容可能な塩は、クエン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一クエン酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミドである場合、特別な医薬的に受容可能な塩は、マレイン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一マレイン酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミドである場合、特別な医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一メシル酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドである場合、特別な医薬的に受容可能な塩は、クエン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一クエン酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドである場合、更なる特別な医薬的に受容可能な塩は、マレイン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一マレイン酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
前記のマレイン酸塩のＤＳＣ熱記録分析は、この塩が、約１８８−２１０℃の範囲の融点を有し、約１８８℃で溶融が始まり、そして約１９２℃で融点のピークを有することが示されている。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドである場合、更なる特別な医薬的に受容可能な塩は、硫酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一硫酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
前記の硫酸塩のＤＳＣ熱記録分析は、この塩が、約２５７−２８０℃の範囲の融点を有し、約２５７℃で溶融が始まり、そして約２７１℃で融点のピークを有することが示された。
前記の硫酸塩を水と接触させた場合、塩の水和された形態が形成されることが見出されている。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドである場合、更なる特別な医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一メシル酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドである場合、更なる特別な医薬的に受容可能な塩は、ベンゼンスルホン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一ベンゼンスルホン酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
前記のベンゼンスルホン酸塩が、二つ又はそれより多い異なった結晶質の形態で得ることができることが注目される。前記のベンゼンスルホン酸塩の形態は、アセトン中の物質の懸濁液から得られ、そして得られたベンゼンスルホン酸塩のＤＳＣ熱記録は、約１８３−１９０℃の範囲の融点を有し、約１８３℃で溶融が始まり、そして約１８５℃で融点のピークを有することを示した。
例えば、本発明の特別な化合物が、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドである場合、更なる特別な医薬的に受容可能な塩は、４−トルエンスルホン酸との結晶質の酸付加塩である。特に、一４−トルエンスルホン酸塩の形態の結晶質の塩を得ることができることが見出されている。
前記の４−トルエンスルホン酸塩を水と接触させた場合、塩の水和された形態が形成されることが見出されている。
式Ｉの化合物及び医薬的に受容可能な酸が、一付加塩を形成することが記述された場合、式Ｉの化合物のそれぞれの分子と医薬的に受容可能な酸のそれぞれの分子のモル比は、約０．６：１ないし約１．４：１の範囲、好都合には約０．７５：１ないし約１．２５：２の範囲、更に好都合には約０．８：１ないし約１．２：１の範囲にあり、一般的に約１当量の式Ｉの化合物と約１当量の医薬的に受容可能な酸を有する。
例えば、一クエン酸塩が形成されることが記述された場合、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドのそれぞれの分子とクエン酸のそれぞれの分子のモル比は、約０．６：１ないし約１．４：１の範囲、好都合には約０．７５：１ないし約１．２５：１の範囲、更に好都合には約０．８：１ないし約１．２：１の範囲にあり、一般的に約１当量のＮ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドと約１当量のクエン酸を有する。
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲチロシンキナーゼ酵素の阻害剤、ＭＧ６３骨肉腫細胞中で発現したＰＤＧＦＲのリン酸化のｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害剤、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）中に発現したＫＤＲのリン酸化のｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害剤、ＭＧ６３骨肉腫細胞の増殖のｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害剤、ＨＵＶＥＣの増殖のｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害剤、並びにＣａＬｕ−６及びＣｏｌｏ２０５のようなヒト腫瘍細胞の異種移植片のヌードマウスにおける成長のｉｎ ｖｉｖｏの阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
（ａ）Ｉｎ ｖｉｔｒｏの酵素アッセイ
チロシン含有ポリペプチド基質の、チロシンキナーゼ酵素ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的なＥＬＩＳＡアッセイを使用して評価した。
ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ又はＫＤＲ受容体の細胞質領域をコードするＤＮＡは、全遺伝子合成（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂ．，１９８７，５（３），１９−２５）又はクローニングによって得ることができる。ＤＮＡの断片は、適した発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性を持つポリペプチドを得ることができる。例えば、昆虫細胞中の組換えタンパク質の発現によって得られたＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ及びＫＤＲ受容体の細胞質領域は、内因性チロシンキナーゼ活性を示すことを示すことができる。ＶＥＧＦ受容体のＫＤＲ（遺伝子銀行受託番号Ｌ０４９４７）の場合、メチオニン８０６に始まり、そして終止コドンを含む殆んどの細胞質領域をコードするＤＮＡ断片は、バキュロウイルストランスプレースメントベクター［例えばｐＡｃＹＭ１（Ｔｈｅ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ，Ｌ．Ａ．Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｐｏｓｓｅｅ，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，１９９２を参照）或いはｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）］中にクローンすることができる。この組換え構築物を、昆虫細胞［例えばＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ２１（Ｓｆ２１）又はＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ９（Ｓｆ９）］に、ウイルスＤＮＡ（例えばＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と共に同時形質移入して、組換えバキュロウイルスを調製することができる。組換えＤＮＡ分子の構築並びに組換えバキュロウイルスの調製及び使用のための方法の詳細は、標準的な教本、例えばＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ及びＯ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中に見出すことができる。
発現のために、Ｓｆ９細胞をプラークを含まないＫＤＲ組換えウイルスで感染し、そして４８時間後回収した。回収した細胞を、１０ｍＭのリン酸ナトリウムのｐＨ７．４の緩衝液、１３８ｍＭの塩化ナトリウム及び２．７ｍＭの塩化カリウム）を含有する氷冷のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、そして２０ｍＭのＨｅｐｅｓのｐＨ７．５の緩衝液、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１０容量／容量％のグリセロール、１容量／容量％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）及び１ｍＭのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）［ＰＭＳＦは、新しく調製したメタノール中の１００ｍＭ溶液から使用の直前に加えた］を含んでなる氷冷の細胞希釈溶液中に、１千万の細胞当り１ｍｌの細胞希釈溶液を使用して再懸濁した。懸濁液を１０分間、１３，０００ｒｐｍで４℃で遠心した。上清（酵素溶液原液）を取出し、そしてアリコートとして−７０℃で保存した。
基質溶液［１００μｌの、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のポリアミノ酸ポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ；カタログ番号Ｐ３８９９）の２μｇ／ｍｌ溶液］を、多くのＮｕｎｃ９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐ免疫プレート（Ｎｕｎｃ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ；カタログ番号４３９４５４）のそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを密封し、そして４℃で１６時間保存した。過剰の基質溶液を廃棄し、そしてウェルを、今度は０．０５容量／容量％のＴｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ；３００μｌ／ウェル）で、そしてＨｅｐｅｓのｐＨ７．４の緩衝液（５０ｍＭ、３００μｌ／ウェル）で二回洗浄してから、乾燥ブロットした。
それぞれの試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして蒸留水中のＤＭＳＯの１０％溶液で希釈して、一連の希釈溶液（４０μＭないし０．００１２μＭ）を得た。試験化合物のそれぞれの希釈溶液のアリコート（２５μｌ）を、洗浄されたアッセイプレートのウェルに移した。
“最大”対照ウェルは、化合物の代わりに希釈されたＤＭＳＯを含有していた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する塩化マンガン水溶液（４０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、ＡＴＰを含まない塩化マグネシウムを含有する“ブランク”対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。ＰＤＧＦＲα酵素のために、１４μＭのＡＴＰ濃度を使用した；ＰＤＧＦＲβ酵素のために、２．８μＭのＡＴＰ濃度を使用し、そしてＫＤＲ酵素のために、８μＭのＡＴＰ濃度を使用した。
Ｓｆ９昆虫細胞中で発現させた活性なヒトＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ組換え酵素を、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｔｏｎ Ｋｅｙｎｅｓ，ＵＫ（ＰＤＧＦＲαに対して製品１４−４６７、ＰＤＧＦＲβに対して製品１４−４６３）から得た。活性なヒトＫＤＲ組替え酵素を先に記載したようにＳｆ９昆虫細胞中で発現させた。
それぞれのキナーゼ酵素を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓのｐＨ７．４の緩衝液、０．１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００及び０．２ｍＭのジチオトレイトールを含んでなる酵素希釈溶液で使用の直前に希釈した。新しく希釈した酵素のアリコート（５０μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で２０分間攪拌した。それぞれのウェル中の溶液を廃棄し、そしてウェルをＰＢＳＴで二回洗浄した。マウスのＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．；製品０５−３２１；１００μｌ）を、０．５重量／容量％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴで、１：３６６７の係数で希釈し、そしてアリコートをそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で１．５時間撹拌した。上清の液体を廃棄し、そしてそれぞれのウェルをＰＢＳＴ（×２）で洗浄した。西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）連結ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃｈａｌｆｏｎｔ Ｓｔ Ｇｉｌｅｓ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ；カタログ番号ＮＸＡ ９３１；１００μｌ）を、０．５重量／容量％のＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：５５０の係数で希釈し、そしてそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で１．５時間撹拌した。上清の液体を廃棄し、そしてウェルをＰＢＳＴ（×２）で洗浄した。過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ；カタログ番号Ｐ４９２２）を、蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解して、０．０３％の過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸−クエン酸のｐＨ５の緩衝液を得た。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ．，Ｌｅｗｅｓ，Ｅａｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ，ＵＫ；カタログ番号１２０４ ５２１）の５０ｍｇの錠剤と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を、それぞれのウェルに加えた。４０５ｎｍでプレート読取り用分光光度計を使用した“最大”対照ウェルの光学密度値が、概略１．０となるまで、プレートを周囲温度で約２０分間攪拌した。“ブランク”（ＡＴＰなし）及び“最大”（化合物なし）対照の値を、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。
（ｂ）Ｉｎ ｖｉｔｒｏのホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβのＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、ＰＤＧＦＲβ中のチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するために慣用的なＥＬＩＳＡ法を使用する。
ＭＧ６３骨肉腫細胞系［米国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）ＣＣＬ １４２７］を、１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｆ７５２４）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ；カタログ番号２５０３０−０２４）を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｄ６５４６）中で、３７℃の７．５％ＣＯ２で規定どおりに維持した。
アッセイのために、細胞を、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．；カタログ番号１５４００−０５４）を使用して培養フラスコから剥離し、そして１％の木炭処理済み胎児ウシ血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｆ７５２４，デキストラン被覆活性炭との５５℃で３０分間の連続撹拌を伴うインキュベーション、それに続く遠心による木炭の除去及びフィルター滅菌による処理）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．，カタログ番号２５０３０−０２４）を含有する、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｄ５９２１）を含んでなる試験培地中に再懸濁して、ｍｌ当り６×１０４細胞を得た。アリコート（１００μｌ）を、透明な９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｋｏｏｌｈｏｖｅｎｌａａｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；カタログ番号３５９５）のカラム２−１２（カラム１を除く）及び列Ｂ−Ｇ（列Ａ及びＨを除く）のウェルのそれぞれに播種して、ウェル当り約６０００細胞の密度を得た。培養培地のアリコート（１００μｌ）を、外側のウェルに入れて、周辺効果を最小にした。細胞を一晩３７℃の７．５％ＣＯ２でインキュベートして、細胞を壁に付着させた。
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そしてある範囲の濃度を得るためにＤＭＳＯ中で必要なように連続して希釈した。それぞれの化合物濃度のアリコート（３μｌ）を試験培地（３００μｌ）に加えて、第２の希釈範囲を作った。それぞれの得られた化合物濃度のアリコート（１６μｌ）を、それぞれのウェル中の細胞に加えた。“最大”対照細胞は、ＤＭＳＯの希釈溶液及び試験培地のみを受けた。“最小”体小細胞は、参照ＰＤＧＦＲ阻害剤（１６μｌ）を受けた。細胞を９０分間、３７℃の７．５％ＣＯ２でインキュベートした。
得られた細胞をＰＤＧＦＢＢで以下の方法を使用して刺激した。ＰＤＧＦＢＢの凍結乾燥した粉末（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｐ４３０６）を、滅菌水と混合して、ＰＤＧＦＢＢの１０μｇ／ｍｌの原液を得た。この原液の試験培地中の希釈により、１８２ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢの溶液を得た。そのアリコート（４４μｌ）を、化合物で処理された細胞及び“最大”対照細胞に加えた。“最小”対照細胞は、培地のみを受けた。細胞を３７℃の７．６％ＣＯ２で５分間インキュベートした。ウェルからの溶液を除去し、そして細胞を、６０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、１容量／容量％のイゲパールＣＡ−６３０、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム、１容量／容量％のホスファターゼ阻害剤カクテル１Ｐ２８５０、１％のホスファターゼ阻害剤カクテル２Ｐ５７２６及び０．５の容量／容量％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＰ８３４０を含んでなる、１２０μｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液（全ての薬品及び阻害剤カクテルはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から入手可能）の添加によって溶解した。得られた組織培養物のプレートを、５分間周囲温度で震盪して、完全な溶解を確実にし、そして次いで必要になるまで−２０℃で冷凍した。
ＭａｘｉＳｏｒｐ ＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ；カタログ番号４３９４５４）を、ＰＤＧＦβ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；カタログ番号ＡＦ３８５、１００μｌのＰＢＳで１００μｌ／ｍｌの最終濃度に調合された凍結乾燥された抗体を含んでなる）で被覆した。抗体を、炭酸−重炭酸緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｃ３０４１；１カプセルを１００ｍｌの蒸留水中に溶解）中で１：４０に希釈して、２．５μｇ／ｍｌの溶液を得た。アリコート（５０μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを４℃で１６時間おいた。ウェルをウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで５回（毎回１分間浸漬）洗浄した。ウェルを、５０μｌのＰＢＳＴ中の３％のＢＳＡで周囲温度で１時間処理し、そしてその後、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで二回洗浄した。
冷凍細胞可溶化液を含む組織培養物のプレートを０℃に温まらせた。ＭＧ６３細胞可溶化液のアリコート（５０μｌ）をＥＬＩＳＡプレートに加えた。それぞれの試料を、別個のプレートで重複して行った。ＥＬＩＳＡプレートを周囲温度で２時間攪拌した。ウェルを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで二回洗浄した。ホスホ−ＰＤＧＦＲβ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｅｙ，ＭＡ，ＵＳＡ；カタログ番号３１６１）の１：１０００の希釈をＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡで行った。抗体溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で１時間撹拌した。プレートを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで二回洗浄した。抗ウサギ西洋わさびペルオキシダーゼ複合二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ番号７０７４）の１：２０００希釈を、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡで行った。得られた希釈溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で１時間撹拌した。プレートを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで５回洗浄した。化学発光基質を、製造業者の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ，ＵＳＡ；カタログ番号３４０８０）によって調合した。化学発光基質溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加え、プレートを２分間撹拌し、そして発光をＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＵＫ Ｌｔｄ．，Ｒｅａｄｉｎｇ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＵＫ）で読取った。それぞれの化合物の分析を、それぞれの試料に対する‘ホスホ−抗体’プレートの読取り値と‘全抗体’プレートの読取り値の比を決定し、そしてこれらの比をプロットして、それぞれの試験化合物のＩＣ５０値を決定することによって完了した。
（ｃ）Ｉｎ ｖｉｔｒｏのホスホ−ＫＤＲのＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）中のチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するために、慣用的なＥＬＩＳＡ法を使用する。
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ；ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）を、３７℃の７．５％ＣＯ２で、Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｇ３１２６；０．８４８ｇ）、１％のペニシリンストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５１４０−１２２）及び胎児ウシ血清（ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓカタログ番号Ａ１５−０４３；５０ｍｌ）を含有するＭＣＤＢ １３１（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１０３７２−０１９；５００ｍｌ）を含んでなる‘増殖培地’中で規定どおりにインキュベートした。
アッセイのために、細胞を、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．；カタログ番号１５４００−０５４）を使用して培養フラスコから剥離し、そしてＬ−グルタミン（０．８４８ｇ）、１％のペニシリンストレプトマイシン及び胎児ウシ血清（１０ｍｌ）を含有するＭＣＤＢ １３１（５００ｍｌ）を含んでなる‘試験培地’中に再懸濁した。アリコート（１ｍｌ）を、２４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；カタログ番号３５２７）のそれぞれのウェルに播種して、ウェル当り概略３．５×１０４細胞の密度を得た。細胞を、一晩３７℃の７．５％のＣＯ２でインキュベートして、壁面に付着させた。翌朝、アッセイ培地をデカントし、そしてＬ−グルタミン（０．８４８ｇ）及び１％のペニシリンストレプトマイシンを含有するＭＣＤＢ １３１（５００ｍｌ）を含んでなる‘無血清培地’のアリコート（０．５ｍｌ）を、それぞれのウェルに加えた。プレートを３７℃で２．５時間インキュベートした。
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そしてＤＭＳＯで必要なように連続して希釈した。それぞれの試験化合物の濃度のアリコート（３μｌ）を、‘無血清培地’（３００μｌ）で希釈した。それぞれの得られた化合物濃度のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェル中の細胞に加えた。“最大”対照細胞は、ＤＭＳＯの希釈溶液のみを受け、一方“最小”対照は、参照ＫＤＲ阻害剤を受けて、１μＭの最終濃度を得た。細胞を９０分間、３７℃の７．５％ＣＯ２でインキュベートした。
得られた細胞を、以下の方法を使用してＶＥＧＦで刺激した。ＶＥＧＦの凍結乾燥した粉末（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｖ７２５９）を、フィルター滅菌済みＢＳＡを含有するＰＢＳ（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）と混合して、ＶＥＧＦの１０μｇ／ｍｌの原液を得た。この原液の‘無血清培地’中の希釈により、１０００ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ溶液を得た。これのアリコート（５０μｌ）を、全てのウェルに加えた。細胞を、３７℃の７．５％ＣＯ２で５分間インキュベートした。ウェルからの溶液を除去し、そして細胞を、６０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、１容量／容量％のイゲパールＣＡ−６３０、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム、１容量／容量％のホスファターゼ阻害剤カクテル１Ｐ２８５０、１％のホスファターゼ阻害剤カクテル２Ｐ５７２６及び０．５容量／容量％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＰ８３４０を含んでなる、１００μｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液の添加によって溶解した。得られた組織培養物のプレートを、５分間周囲温度で震盪して、完全な溶解を確実にしてから、ドライアイス上で冷凍し、そして必要となるまで−２０℃で保存した。
ＭａｘｉＳｏｒｐのＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ；カタログ番号４３９４５４）を、ホスホ−ＶＥＧＦＲ２捕獲抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＶＥＧＦＲ２ ＥＬＩＳＡ，カタログ番号ＤＹＣ１７６６）で被覆した。抗体をＰＢＳ中に８μｇ／ｍｌの濃度で希釈し、アリコート（１００μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で１６時間保存した。ウェルを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで３回（毎回１分間浸漬）洗浄した。ウェルを、１％のフィルター滅菌ＢＳＡを含有するＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ；２００μｌ）で、周囲温度で１時間処理し、そしてその後、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄した。
冷凍細胞可溶化液を含む組織培養物プレートを、０℃に温まらせた。ＨＵＶＥＣ細胞可溶化液のアリコート（１００μｌ）を加え、そしてＥＬＩＳＡプレートを周囲温度で３時間撹拌した。ウェルを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄した。抗ホスホチロシン−ＨＲＰ検出抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＶＥＧＦＲ２ ＥＬＩＳＡ，カタログ番号ＤＹＣ１７６６）を、０．０５容量／容量％のＴｗｅｅｎ ２０を含有する、Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水溶液中の０．１％ＢＳＡ（ＴＢＳＴ）で希釈して、６００ｎｇ／ｍｌの作業濃度とした。得られた希釈溶液のアリコート（１００μｌ）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で２時間攪拌した。プレートを、ウェル当り３００μｌのＰＢＳＴで４回洗浄した。化学発光基質を、製造業者の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ，ＵＳＡ；カタログ番号３４０８０）によって調合した。化学発光基質溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに加え、プレートを２分間撹拌し、そして発光を、ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＵＫ Ｌｔｄ．）で読取った。得られたデータを解析して、それぞれの試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
（ｄ）Ｉｎ ｖｉｔｒｏのＭＧ６３骨肉腫増殖アッセイ
このアッセイは、ＭＧ６３骨肉腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ １４２７）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定した。
ＭＧ６３細胞を、ウェル当り１．５×１０３細胞で、９６ウェルの透明組織培養処理済みアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；カタログ番号３５９５）に播種し、これにウェル当り６０μｌの、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、１％の木炭処理済みＦＣＳ及び２ｍＭのグルタミンを含んでなる試験培地を加え、そして細胞を一晩、３７℃の７．５％ＣＯ２でインキュベートした。
試験化合物をＤＭＳＯ中で可溶化して、１０ｍＭの原液を得た。原液のアリコートを先に記載した試験培地で希釈し、そしてそれぞれの希釈溶液の２０μｌのアリコートを適当なウェルに加えた。一連の希釈を行って、ある範囲の試験濃度を得た。ＤＭＳＯ溶液のみを加えた対照ウェルを、それぞれのプレートに含めた。それぞれのプレートを重複した。ＰＤＧＦＢＢの凍結乾燥した粉末を、０．１％のフィルター滅菌ＢＳＡを含有する４ｍＭの塩酸水溶液と混合して、ＰＤＧＦＢＢの１０μｇ／ｍｌの原液を得た。この原液の試験培地中への希釈により、２５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を得た。これのアリコート（２０μｌ）を、一組の対照ウェルに加えて、“最大”対照を得た。これのアリコート（２０μｌ）を、一組の重複した化合物処理済みプレートに加え、そしてこれらを“ＰＤＧＦＢＢ刺激済み”プレートと命名した。重複した化合物処理済みプレートの第２の組は、培地のみを受け、そしてこれらを、“基本”プレートと命名した。“最低”対照は、培地のみを受けた。プレートを、３７℃の７．５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
ＢｒｄＵ標識試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ．，Ｌｅｗｅｓ，Ｅａｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ，ＵＫ；カタログ番号６４７ ２２９）を、１％の木炭処理済みＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中に１：１００の係数で希釈し、そしてアリコート（１０μｌ）をそれぞれのウェルに加えて、１０μＭの最終濃度を得た。プレートを、３７℃で２時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液（ＦｉｘＤｅｎａｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ．；カタログ番号６４７ ２２９；２００μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で３０分間攪拌した。上清をデカントし、そしてウェルをＰＢＳ（ウェル当り２００μｌ）で洗浄した。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ．；カタログ番号６４７ ２２９）を、抗体希釈溶液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ．，カタログ番号６４７ ２２９）で１：１００の係数によって希釈し、そして得られた溶液の１００μｌをそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で９０分間攪拌した。ウェルをＰＢＳ（×３；３００μｌ）で洗浄して、未結合の抗体複合体の除去を確実にした。プレートを乾燥ブロットし、そしてテトラメチルベンジジン基質溶液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ．；カタログ番号６４７ ２２９；１００μｌ）をそれぞれのウェルに加えた。プレートをプレート震盪機で穏やかに撹拌し、この間１０ないし２０分の間に発色した。硫酸水溶液（１Ｍ；５０μｌ）を適当なウェルに加えて、いずれもの更なる反応を停止し、そしてウェルの吸光度を４５０ｎｍで測定した。それぞれの試験化合物の濃度の範囲における細胞増殖の阻害の程度を決定し、そして抗増殖ＩＣ５０値を誘導した。
（ｅ）Ｉｎ ｖｉｔｒｏのＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍帯静脈内非細胞（ＨＵＶＥＣ）の成長因子に刺激された増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ＨＵＶＥＣを、ＭＣＤＢ １３１（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）及び７．５容量／容量％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）中で単離し、そして９６ウェルプレート中のＭＣＤＢ １３１、２容量／容量％のＦＣＳ、３μｇ／ｍｌのヘパリン及び１μｇ／ｍｌのヒドロコルチゾンの混合物中に、１０００細胞／ウェルの濃度で入れた（２−８経代で）。最低４時間後、細胞に適当な成長因子（例えばＶＥＧＦ）及び試験化合物を投与した。培養物を４日間３７℃の７．５％ＣＯ２下でインキュベートした。４日目に、細胞培養物を、１μＣｉ／ウェルのトリチル化チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｒｏｄｕｃｔ ＴＲＡ ６１）でパルス標識し、そして４時間インキュベートした。細胞を、９６ウェルプレートハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して回収し、そしてベータプレートカウンターによりトリチウムの組込みを分析した。毎分のカウント数（ｃｐｍ）で表示された放射能の細胞への組込みを、成長因子の刺激による細胞増殖の、それぞれの試験化合物による阻害を測定するために使用した。
（ｆ）Ｉｎ ｖｉｖｏの固形腫瘍疾病モデル
この試験は、固形腫瘍の成長を阻害する化合物の能力を測定する。
ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植を、１００μｌの無血清培養培地中のマトリゲルの５０（容量／容量）％溶液中の、１×１０６ＣａＬｕ−６細胞／マウスの皮下注射によって、メスの胸腺欠損スイスｎｕ／ｎｕマウスの側腹部に確立した。細胞植込みの１０日後、マウスを、匹敵するグループ平均腫瘍体積を有する８−１０匹のグループに割当てた。腫瘍をノギスを使用して測定し、そして体積を以下の式：
（ｌ×ｗ）×√（ｌ×ｗ）×（π／６）
［式中、ｌは、最長直径であり、そしてｗは、最長直径に垂直な直径である］
を使用して計算した。試験化合物を一日一回経口的に、最低２１日間投与し、そして対照マウスは、化合物の希釈溶液のみを受けた。腫瘍を週二回測定した。成長阻害のレベルを、処置グループに対する対照グループの平均腫瘍体積の比較によって、スチューデントＴ検定及び／又はマン−ホイットニー順位和検定を使用して計算した。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造の変化に伴って変化するが、一般的に式Ｉの化合物によって保有される活性は、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）の一つ以上における、以下の濃度又は投与量で証明することができる：
試験（ａ）：− ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対するＩＣ５０の範囲が、例えば、０．１ｎＭ−５μＭ； ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対するＩＣ５０の範囲が、例えば、０．１ｎＭ−５μＭ；
試験（ｂ）：− ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ形成に対するＩＣ５０の範囲が、例えば、０．１ｎＭ−１μＭ；
試験（ｃ）：− ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０の範囲が、例えば、０．１ｎＭ−５μＭ； 一方、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体型ファミリーに対してより選択的な阻害活性を有する化合物は、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対するＩＣ５０として、例えば、１００ｎＭないし５μＭ以上の範囲を有する；
試験（ｄ）：− ＭＧ６３骨肉腫増殖に対するＩＣ５０の範囲が、例えば、１ｎＭ−５μＭ；
試験（ｅ）：− ＨＵＶＥＣ増殖に対するＩＣ５０の範囲が、例えば、１ｎＭ−５μＭ；
試験（ｆ）：− 異種移植活性の範囲が、例えば、１−２００ｍｇ／ｋｇ／日。
例えば、実施例４内の表Ｉ中に収載されている６番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略２ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略０．２μＭのＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例４内の表Ｉ中に収載されている７番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略２ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略０．７５μＭのＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例４内の表Ｉ中に収載されている３５番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略５ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略０．２μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例４内の表Ｉ中に収載されている３６番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略５ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略２μＭより大きいＩＣ５０のＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例４内の表Ｉ中に収載されている３７番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略１０ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略２μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例４内の表Ｉ中に収載されている４９番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略５ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、約１μＭのＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例４内の表Ｉ中に収載されている５９番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略５ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略２μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例５内の表ＩＩ中に収載されている３番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略３ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略０．７μＭのＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例５内の表ＩＩ中に収載されている５６番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略２０ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、概略１μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例５内の表ＩＩ中に収載されている９０番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略１０ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、２μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例５内の表ＩＩ中に収載されている９８番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略１０ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、２μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例５内の表ＩＩ中に収載されている９９番目の化合物として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略１０ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、２μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
例えば、実施例１７として開示されているキノリン化合物は、試験（ｂ）における、概略１０ｎＭのＩＣ５０の、ＰＤＧＦＲβ中のホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対する活性を；そして試験（ｃ）における、２μＭより大きいＩＣ５０の、ＫＤＲ中のホスホチロシン形成に対する活性を保有する。
有害な毒物学的影響は、本明細書中で以下に定義される投与量の範囲で、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与した場合、予想されない。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
単一の剤形を製造するための一つ又はそれより多い賦形剤と組合わせられる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば１ｍｇないし１ｇの活性剤（更に適当には、１ないし２５０ｍｇ、例えば１ないし１００ｍｇ）を、適当な、そして全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる、好都合な量の賦形剤と配合されて含有するものである。
式Ｉの化合物の治療的又は予防的目的のための投与量の大きさは、疾病状態の特質及び重篤度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって当然変化するものである。
治療又は予防的目的のための式Ｉの化合物を使用する場合、これは、一般的に例えば１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の一日量が投与され、必要な場合分割投与で与えられるように投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与のために、例えば１ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば１ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、経口投与が、特に錠剤の形態が好ましい。例えば１ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の毎日の経口投与量が投与されるように、より強力な化合物が一般的に使用されるものである。最も強力な化合物は、一般的に、例えば１ｍｇ／ｋｇないし１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の毎日の経口投与量が投与されるように、投与されるものである。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
先に記述したように、ＰＤＧＦ受容体型キナーゼの活性の拮抗作用、特にＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼの阻害は、癌のような多くの細胞増殖性疾患の治療において、特に腫瘍の成長及び転移の阻害並びに白血病の進行の阻害において有益であることが予想される。
本出願人等は、ここに、本明細書中に記載される新規なキノリン誘導体が、細胞増殖性疾患に対して強力な活性を保有することを見出した。この化合物が、細胞増殖性疾患の有用な治療法を提供する、例えばＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害からの寄与によって抗腫瘍効果を提供すると信じられる。更に、本明細書中で先に記述したように、ＰＤＧＦは、腫瘍の成長を継続するために重要である新しい血管の形成の過程である血管新生に関係する。従って本発明の化合物が、癌のような血管新生及び／又は血管の透過性の増加に伴う多くの疾病状態の治療において、特に腫瘍の発育の阻害において有益であることが予想されると信じられる。
本発明のこの更なる側面によれば、ヒトのような温血動物において医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、細胞増殖性疾患の治療（又は予防）或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療（又は予防）において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、細胞増殖性疾患の治療（又は予防）或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療（又は予防）において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面によれば、更に細胞増殖性疾患の、このような治療（又は予防）を必要とする温血動物における治療（又は予防）、或いは血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の、このような治療（又は予防）を必要とする温血動物における治療（又は予防）のための、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記の動物に投与することを含んでなる方法も提供される。
適合する細胞増殖性疾患は、腫瘍性疾患、例えば肺（非小細胞肺癌、小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌）、胃腸（例えば結腸、直腸及び胃の腫瘍）、前立腺、乳房、腎臓、肝臓、脳（神経膠芽腫のような）、胆管、骨、膀胱、頭頚部、食道、卵巣、膵臓、精巣、甲状腺、子宮頚部及び子宮並びに皮膚（隆起性皮膚線維肉腫のような）の癌、並びに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び多発性骨髄腫のような、白血病及びリンパ腫を含む。
本発明のこの側面によれば、細胞増殖性疾患（固形腫瘍性疾病のような）を治療するための、このような治療を必要とする温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を前記の動物に投与することを含んでなる方法も、更に提供される。
他の適合する細胞増殖性疾患は、血管性疾病（例えばアテローム性動脈硬化症及び再狭窄、例えばバルーン血管形成術及び心動脈バイパス手術後の再狭窄の過程における）、線維性疾病（例えば腎線維症、肝硬変、肺線維症及び多嚢胞性異形成腎）、糸球体腎炎、良性前立腺肥大、炎症性疾病（例えばリウマチ様関節炎及び炎症性大腸炎）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏性反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症のような非悪性疾患を含む。
血管新生及び／又は血管透過性に伴う適合する疾病状態は、例えば糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫において見られる好ましくない又は病的血管新生を含む。
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性及び遊走性能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼのような）の阻害に感受性である腫瘍の治療（又は予防）において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性及び遊走性能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼのような）の阻害に感受性である腫瘍の治療（又は予防）において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性及び遊走性能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼのような）の阻害に感受性である腫瘍を有する温血動物の治療（又は予防）のための、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ＰＤＧＦ受容体型酵素の阻害効果（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼ阻害効果のような）を得ることにおいて使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ＰＤＧＦ受容体型酵素の阻害効果（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼ阻害効果のような）を得ることおいて使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ＰＤＧＦ受容体型酵素（ＰＤＧＦα及び／又はＰＤＧＦβ受容体型チロシンキナーゼのような）を阻害するための、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法も更に提供される。
本明細書中で先に定義した抗癌治療法は、単独の療法として適用することができるか、又は本発明のキノリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗腫瘍剤：−
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びゲムシタビン）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、腫瘍内科学において使用されるような、他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤［例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、並びにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体［例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｃ２２５）及びパニツムマブ］を含む；このような阻害剤は、更に例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）及びＣＩ １０３３のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、並びにラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、インスリン成長因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来成長因子ファミリー及び／又はｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの他の阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ及び／又はオーロラキナーゼによる細胞のシグナル伝達の阻害剤］を含む；このような阻害剤は、更にＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；そしてこのような阻害剤は、更に例えばセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）及びロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）を含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えばベバシズマブ（アバスチンＴＭ）のような抗血管内皮成長因子抗体、又はバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、或いは例えば、他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような上記に収載した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ；
を含むことができる。
このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した投与量の範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗腫瘍剤を含んでなる、細胞増殖性疾患（固形腫瘍性疾病のような）の治療において使用するために適した組合せが提供される。
本発明のこの側面によれば、癌の併用治療のための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬品も更に提供される。
特に、本明細書中で先に定義した抗癌治療法は、本発明のキノリン誘導体を、抗血管新生剤、例えばベバシズマブのような抗血管内非細胞成長因子抗体及び／又はバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ又はＡＺＤ２１７１のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤と組合わせて含むことができる。
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗血管新生剤を含んでなる、細胞増殖性疾患（固形腫瘍性疾病のような）の治療において使用するために適した組合せが提供される。
本発明のこの側面によれば、癌の併用治療のための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗血管新生剤を含んでなる医薬品も更に提供される。
本明細書中で先に定義した抗癌治療法は、更に本発明のキノリン誘導体を、抗侵襲剤、例えばＡＺＤ０５３０又はボスチニブのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤と組合わせて含むこともできる。
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗侵襲剤を含んでなる、細胞増殖性疾患（固形腫瘍性疾病のような）の治療において使用するために適した組合せが提供される。
本発明のこの側面によれば、癌の併用治療のための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗侵襲剤を含んでなる医薬品も更に提供される。
本明細書中で先に定義した抗癌治療法は、本発明のキノリン誘導体を、抗血管新生剤、例えばベバシズマブのような抗血管内皮細胞成長因子抗体及び／又はバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ又はＡＺＤ２１７１のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の両方、並びにｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、例えばＡＺＤ０５３０又はボスチニブと組合わせて含むことができる。
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの抗血管新生剤、並びに本明細書中で先に定義したとおりの抗侵襲剤を含んでなる、細胞増殖性疾患（固形腫瘍性疾病のような）の治療において使用するために適した組合せが提供される。
本発明のこの側面によれば、癌の併用治療のための、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキノリン誘導体及び本明細書中で先に定義したとおりの抗血管新生剤、並びに本明細書中で先に定義したとおりの抗侵襲剤を含んでなる医薬品も更に提供される。
本明細書中で先に記載した癌の併用治療のいずれにおいても、ビスホスホネート化合物も所望により更に存在することができる。
ビスホスホネート化合物は、ビスホスホン酸誘導体であり、これは、ヒトのような温血動物内の金属カチオン（特にカルシウム）プロセシングを調節することが可能である。従って、ビスホスホネートは、骨粗鬆症及び溶骨性骨疾病、例えば腎臓、甲状腺及び肺癌、特に乳癌及び前立腺癌のような転移性癌に伴い起こることができる溶骨性病変のような疾病の予防又は治療において有用である。適したビスホスホネートは、チルドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸及びアレンドロン酸を含む。
式Ｉの化合物は、主として温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療剤として価値を有するが、これらは、更にＰＤＧＦ受容体型チロシンキナーゼ酵素の効果を阻害することが必要な場合、いつでも有用である。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発において、そして新しい薬理学的薬剤の探求において使用するための薬理学的標準として有用である。
本発明は、ここに、以下の実施例において例示されるものであり、これらにおいて、一般的に：
（ｉ）操作は、他に記述しない限り、周囲温度、即ち１７ないし２５℃の範囲で、そして窒素又はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）マイクロ波照射下で行われた反応は、‘Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ’（３００キロワット）のような装置を、中又は高設定のいずれかで使用して行い、この装置は、必要な温度を維持するために、マイクロ波電力の出力を自働的に調節するために温度プローブを使用した；別の方法として、‘Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ’マイクロ波装置を使用することができる；
（ｉｉｉ）一般的に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡した；与えられた反応時間は、必ずしも達成可能な最低ではない；
（ｉｖ）必要な場合、有機溶液は無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、仕上げ方法は残留固体の濾過による除去後行い、蒸発は、真空中の回転蒸発によって行った；
（ｖ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大ではなく、そして必要な場合、大量の反応生成物が必要な場合、反応を繰返した；
（ｖｉ）一般的に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術によって確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、例えば正及び負イオンの両方のデータを取得するＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ ＺＱＬＣ／質量分光計を使用して得て、一般的に、母体構造に関係するイオンのみが報告されている；プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）の化学シフト値は、例えば３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ ＤＰＸ３００分光計を使用してデルタ目盛で測定した；次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線が使用されている；
（ｖｉｉ）他に記述しない限り、不斉炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、しかしこれらの構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｉｘ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲルで、例えばＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）を使用して又はＡｒｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（５６８９０−Ｓａｉｎｔ Ａｖｅ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手のカラムを使用して行った；
（ｘ）分離用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えばＷａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分離用逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）で、又はＮｏｖａｓｅｐ ＳＡＳ‘Ｐｒｏｃｈｒｏｍ ＤＡＣ’分離用逆相カラムで、減少する極性の溶媒混合物を、例えば１％酢酸水溶液又は１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して行った；
（ｘｉ）示差走査熱量計を使用して得られる融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ｅ装置［典型的には、パンの形状は、穿孔蓋を持つアルミニウム（０．０４ｍｌの大きさ）であった。試料の重量は概略１ないし５ｍｇであった。過程は窒素ガスの流れ下（１００ｍｌ／分）で行われ、そして研究された温度範囲は、毎分１０℃の一定の温度増加で２５℃ないし３２５℃であった。融点の正確な値は、化合物の純度、試料の重量、加熱速度及び粒子の大きさによって影響されるものであることを、当業者は認識するものである。従って、他の種類の機器によって、又は記載したものと異なった条件を使用することによって、融点の別の読みを得ることができることは認識されることである。従って、本明細書中に引用された数字は、絶対値として解釈するべきではない］を使用して決定した；
（ｘｉｉ）ある化合物が酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び特質に基づく；一般的に、他に記述しない限り、元素分析データは、塩の正確な化学量論を決定するためには得られていない；
（ｘｉｉｉ）以下の略語：−
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
が使用されている。
実施例１
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．２２６ｇ）及び２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（０．１３１ｇ）を、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸（０．２ｇ）、３−アミノイソオキサゾール（０．０６４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２６ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の周囲温度で撹拌された混合物に次々に加えた。得られた混合物を撹拌し、そして６０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣をＷａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ、３０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），１１．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０６。
出発物質として使用した２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．２８ｇ；国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０、その実施例２）、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．７３ｇ）、炭酸セシウム（７．４６ｇ）及びＤＭＦ（１２．５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で７時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテルを加えた。ゴム状の沈澱した固体を水中に溶解し、そして塩化メチレンで洗浄した。水溶液を氷酢酸の添加によってｐＨ４．５に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（１．５７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３４０。
実施例２
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．１２４ｍｌ）及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．２４７ｇ）を、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸（０．２ｇ）、４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール（０．０９２ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の撹拌された溶液に次々に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３．５Ｍのメタノール性アンモニア溶液の１００：１から２４：１への混合物の溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体（０．１０６ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
出発物質として使用した４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピラゾールは、以下のように調製した：−
４−ニトロピラゾールは、Ｎ．Ｄ．Ｚｅｌｉｎｓｋｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｌｅｎｉｎｓｋｙ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ４７，１１７９１３ Ｍｏｓｃｏｗ Ｂ−３３４，Ｒｕｓｓｉａから商業的に入手可能である。この化合物は、更に以下のように調製することもできる：−
発煙硝酸（９．５ｍｌ）を、氷−塩水浴を使用して−１０℃に冷却された氷酢酸（５１ｍｌ）中のピラゾール（１３．６ｇ）の撹拌された溶液に滴下により加えた。大量の沈殿物が形成した。無水酢酸（２７ｍｌ）を滴下により加え、そして得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、そして混合物の酸性度を、炭酸カリウムの添加によってｐＨ５に減少した。沈澱物を濾過によって単離した。得られた固体を水中に溶解し、そして水溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。石油エーテル（沸点６０−８０℃、５０ｍｌ）を濾液に加え、これを約５０ｍｌの体積まで蒸発によって濃縮した。形成した沈澱物を濾過によって単離した。この固体は、１−ニトロピラゾール（２０．６ｇ）であると信じられる；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）６．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。この化合物は爆発性であることができ、そして注意深く取扱わなければならない。
濃硫酸（８０ｍｌ）を、氷浴中で冷却された１−ニトロピラゾールの撹拌された試料（２０．３ｇ）に滴下により加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、そして周囲温度まで温まらせた。混合物を氷上に注ぎ、そして２０分間攪拌した。得られた固体を単離し、そして水で洗浄した。濾液を、炭酸カリウムの添加によって中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。回収した固体をジエチルエーテル溶液に加え、そして得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。石油エーテル（沸点６０−８０℃）を濾液に加え、これを約５０ｍｌの体積まで蒸発によって濃縮した。沈殿物が形成し、これを濾過によって単離した。このようにして、４−ニトロピラゾール（１６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）８．５７（ｓ，２Ｈ）。
４−ニトロピラゾール（０．８ｇ）、臭化２−メトキシエチル（０．７３ｍｌ）、炭酸カリウム（１．４６ｇ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして６０℃で６時間加熱した。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの９９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．９８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．２ｇ）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物を、常圧の水素下で４５分間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、必要な出発物質を油状物（０．８ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．２１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
塩化オキサリル（０．５ｍｌ）を、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸（０．２ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）中の周囲温度のアルゴン下の撹拌された懸濁液に、滴下により加えた。得られた混合物を還流で３０分間加熱した。混合物を蒸発して、塩化２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセチルを固体として残した。クロロホルム（５ｍｌ）及び５−アミノ−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（０．０９９ｇ）を次々に加えた。ピリジン（０．２８６ｍｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を、Ｗａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として溶出して精製した。このようにして、表題化合物（０．０５３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
出発物質として使用した５−アミノ−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールは、以下のように調製した：−
アセトアミドオキシム（１．７ｇ）及びトリクロロ酢酸無水物の混合物を、撹拌し、そして１５０℃で１時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテル及び水間に分配した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留した油状物を減圧下で蒸留した。このようにして、３−メチル−５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾールを、油状物（２．６６ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．５（ｓ，３Ｈ）。
このようにして得た物質及び７Ｍのメタノール性アンモニア溶液（３０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。このようにして得た固体をトルエン溶液から再結晶させた。このようにして、必要な出発物質（１．２８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．２３（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例４
実施例１に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−フェニル酢酸を、適当なアミンと反応させて、表Ｉに記載する化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれの反応生成物は、Ｗａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラムを使用する分離用ＨＰＬＣによって、そして水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。他に記述しない限り、それぞれのアミンは、商業的に入手可能な物質であった。
Figure 2009529002
Figure 2009529002
Figure 2009529002
注記 生成物は、以下に示す特徴づけるデータを与えた。
［１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０５。
出発物質として使用した４−アミノ−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ）、酸化白金（０．０５ｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、３気圧の水素下で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、必要な出発物質（０．５ｇ）を得た。
［２］ １Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ３９８。
出発物質として使用した２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−６−シアノ−７−メトキシキノリン（２ｇ；国際特許出願ＷＯ０２／１２２２６、その実施例１、これは、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０の実施例１の出発物質のために記載されたものと類似の方法に関するが、しかしここではメタノールが、２−メトキシエタノールの代わりに使用されている）、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２．１ｇ）、炭酸カリウム（４．４３ｇ）及びＤＭＡ（３０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１００℃で４時間攪拌した。混合物を蒸発した。残渣を水中に溶解し、そして希塩酸水溶液の添加によってｐＨ３に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（３．３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３３５。
［３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１９。
出発物質として使用した４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
硫酸ジメチル（５ｍｌ）を、４−ニトロピラゾール（２ｇ）の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中の３０℃に温められた撹拌された溶液にゆっくりと加え、そして得られた混合物をその温度で４８時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして沈澱物を単離し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質の一部（０．７ｇ）、酸化白金（０．０５ｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、３気圧の水素下で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、必要な出発物質（０．６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６４（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）。
［４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ４１２。
［５］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
硫酸ジエチル（５．２３ｍｌ）を、４−ニトロピラゾール（２．２６ｇ）の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）中の３０℃に温められた撹拌された溶液にゆっくりと加え、そして得られた混合物をその温度で４８時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして沈澱物を単離し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．７１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４（ｔ，３Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．９ ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質を、注記［３］の部分中の出発物質の調製に関して直ぐ上に記載したものと類似の方法を使用して酸化白金で水素化した。このようにして、必要な出発物質を、８９％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２７（ｔ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｑ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）。
［６］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２８。
［７］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓ‘Ｓｙｍｍｅｔｒｙ’Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を、そして水（２％の酢酸を含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用する分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして次の特徴づけデータを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５８。
出発物質として使用した２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（５．５７ｇ）、臭化ベンジル（３．９８ｍｌ）、ヨウ化カリウム（８．２２ｇ）、炭酸カリウム（６．８３ｇ）及びＤＭＡ（２０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして５０℃で２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、そして蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（８．０５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．８８（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）。
イソシアン化４−トルエンスルホニル（３．３３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の−７８℃に冷却された撹拌された溶液に分割して加えた。反応混合物の温度を−７８℃に維持しながら、４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（３．９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１時間攪拌した。メタノール（８５ｍｌ）を加え、そして混合物を還流で２時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（３．４６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．４４（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２５４。
このようにして得た物質、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして８５℃で２４時間加熱した。混合物を蒸発によって濃縮した。残留した水性混合物を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化し、そして塩化メチレンで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（２．３６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２７２。
２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（５ｇ）、炭素上の１０％白金の触媒（０．５ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（９０ｍｌ）の混合物を、３気圧の水素下で２．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。このようにして、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（２．９ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６８（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− １８１。
上記の注記［２］中に記載されたものと類似の方法を使用して、４−クロロ−６−シアノ−７−メトキシキノリンを、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸と反応させた。このようにして、２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸を、８６％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６５。
［８］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３７（ｄ，６Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
出発物質として使用した４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
４−ニトロピラゾール（１．１３ｇ）、ヨウ化イソプロピル（１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして７０℃で２時間加熱した。得られた混合物を水中に注ぎ、そして沈澱物を単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．８４５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４４（ｄ，６Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質の一部（０．８ｇ）、酸化白金（０．１ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を、３気圧の水素下で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、必要な出発物質を、無色の油状物（０．６０７ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３１（ｄ，６Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）。
［９］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３７（ｄ，６Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４２。
［１０］ 反応混合物を、６０℃に加熱するのではなく、周囲温度で１６時間攪拌した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３．５Ｍのメタノール性アンモニア溶液の増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４９。
出発物質として使用した４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾールは、以下のように調製した：−
４−ニトロピラゾール（０．８ｇ）、２−ブロモエタノール（０．５５ｍｌ）、炭酸カリウム（１．４６ｇ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして６０℃で６時間加熱した。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの４：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．６５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．２８（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．１５ｇ）及びエタノール（３３ｍｌ）の混合物を、常圧の水素下で３０分間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、必要な出発物質を、油状物（０．５ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）。
［１１］ 反応混合物を、６０℃に加熱するのではなく、周囲温度で１６時間攪拌した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３．５Ｍのメタノール性アンモニア溶液の増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４５。
［１２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１９。
［１３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１５。
［１４］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１７（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
アセトニトリル（１．１７ｍｌ）を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１４．０６ｍｌ）の−７８℃に冷却され撹拌された溶液に滴下により加え、そして混合物をその温度で１時間攪拌した。プロピオン酸エチル（１．５ｍｌ）を滴下により加え、そして反応媒体を−４５℃まで温まらせ、そしてこの温度で２時間攪拌した。得られた混合物を２Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化し、そして蒸発により濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、そして有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、３−オキソペンタンニトリルを８０％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．１４（ｔ，３Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ）。
このようにして得られた物質の一部（０．６ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２８ｍｌ）及びエタノール（４５ｍｌ）の混合物を、７０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質を５１％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．０４（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｑ，２Ｈ），４．４（ｂｒｓ，２Ｈ）。
［１５］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２８。
［１６］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓ‘Ｓｙｍｍｅｔｒｙ’Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を、そして水（２％の酢酸を含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用する分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ４５６。
［１７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０５。
［１８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４００。
［１９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１９。
［２０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１４。
［２１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３５。
出発物質として使用した３−アミノ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
５−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｇ）、濃硫酸（８ｍｌ）及びメタノール（１リットル）の混合物を、還流で２０時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして溶媒を蒸発した。残った固体を塩化メチレン（８００ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、５−ニトロピラゾール−３−カルボン酸メチル（１１６．１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．９（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得られた物質の一部（２０ｇ）、炭素上の１０％パラジウム触媒（２ｇ）及びメタノール（５００ｍｌ）の混合物を、常圧の水素下で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、５−アミノピラゾール−３−カルボン酸メチルを、固体（１６．７ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７５（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １４２。
アルゴン下で、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、８４．２ｍｌ）を、５−アミノピラゾール−３−カルボン酸メチル（９．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の撹拌された溶液に滴下により加えた。得られた混合物を還流で１６時間加熱した。混合物を冷却し、そしてメタノールを滴下により加えて、残った還元剤をクエンチした。混合物を蒸発した。メタノール（２００ｍｌ）を残渣に加え、そして不溶性の塩を濾過によって除去した。濾液を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの９：１から４：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、３−アミノ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール（５．６ｇ）を得た １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）４．２７（ｓ，２Ｈ），４．３−５．２（２ｂｒｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ）。
［２２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３０。
［２３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），１１．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ３９９。
［２４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２０。
［２５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ４１３。
［２６］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．９７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
出発物質として使用した２−アミノ−４，５−ジメチルオキサゾールは、以下のように調製した：−
シアナミド（０．９６ｍｌ）、３−ヒドロキシブタン−２−オン（１ｇ）及び水（１００ｍｌ）の混合物を、完全な溶解が生じるまで５０℃で穏やかに温めた。反応混合物の温度を４５℃で３０分間保った。反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１０に塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、２−アミノ−４，５−ジメチルオキサゾールを、油状物（０．６６ｇ）として得た。
［２７］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３６。
［２８］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３１。
［２９］ 反応混合物を５０℃で４時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４５。
［３０］ 分離用ＨＰＬＣによる精製後、反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。得られた生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７６。
出発物質として使用した２−［４−（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキシアミド（１．３４ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（１．０３ｇ）、炭酸セシウム（４．４ｇ）及びＤＭＦ（１２ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１１０℃で１．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を蒸発によって濃縮し、そして水（５０ｍｌ）を残渣に加えた。得られた混合物を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ３．５に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、ＤＭＦで、そして水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（１．４８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ， ２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３８３。
［３１］ 反応混合物を、６０℃に加熱するのではなく、周囲温度で１６時間攪拌した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９０。
出発物質として使用した２−｛２−メトキシ−４−［７−メトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝酢酸は、以下のように調製した：−
Ｎ−メチル−４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキシアミド（１．３ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（０．９ｇ）、炭酸セシウム（４．０１ｇ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１１０℃で２．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を単離し、そして水中に溶解した。水溶液を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ４に酸性化した。得られた固体をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質（０．５５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８４（ｄ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３９７。
［３２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８５（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７６。
［３３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−７−メトキシキノリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４９１８−４９２６；１．５ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．８３ｇ）及びクロロベンゼン（３０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１２５℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして水で洗浄した。有機溶液を蒸発し、そして得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びジエチルエーテルの３：１から１：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．４７（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル Ｍ＋Ｈ＋ ３９６。
このようにして得られた物質、水（０．５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）を加えた。得られた固体を回収し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（１．４８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３４０。
出発物質として使用した２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように調製した：−
２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（６．８ｇ）及びトルエン（６８ｍｌ）の混合物を、そして９０−９５℃に温めた。ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５．９３ｍｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を９０−９５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル及び１０％クエン酸溶液間に分配した。有機溶液を水及び重炭酸ナトリウム水溶液で次々に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）。
このようにして得た物質、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．８ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物を、１．７気圧の水素下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。得られた油状物は、１６時間の静置で結晶化した。このようにして得られた固体を石油エーテルで摩砕した。このようにして、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３５（ｓ，９Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ）。
［３４］ 反応混合物を、６０℃で加熱するのではなく、周囲温度で１６時間攪拌した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６１。
出発物質として使用した２−［２−メトキシ−４−（６−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−アミノ安息香酸メチル（６ｇ）を、５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７．３８ｇ）及びイソプロパノール（８０ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を撹拌し、そして還流で１０分間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、そして沈澱物を単離し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで次々に洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、５−（４−メトキシカルボニルアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．７９（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１１．３３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ３０４。
このようにして得られた物質を、２６０℃に温められたビフェニル及びジフェニルエーテルの混合物（‘Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ’）（１３０ｍｌ）に分割して加えた。溶液をこの温度で５分間攪拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテルを加え、そして沈澱物を濾過によって収集し、そして石油エーテルで洗浄した。このようにして、６−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（６．９ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８９（ｓ，３Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２０４。
このようにして得た物質の一部（４ｇ）及びオキシ塩化リン（４ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１１０℃で５分間加熱した。混合物を冷却し、そして氷上に注いだ。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって中和した。得られた固体を単離し、塩化メチレン中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、４−クロロ−６−メトキシカルボニルキノリン（３．６５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．９７（ｓ，３Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２２２及び２２４。
４−クロロ−６−メトキシカルボニルキノリン（１．３ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（１．０７ｇ）、炭酸セシウム（４．８ｇ）及びＤＭＦ（１２ｍｌ）の懸濁液を、撹拌し、そして１００℃で３時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテルで希釈した。このようにして得た固体を単離し、そして水（６０ｍｌ）中に溶解した。このようにして得た水溶液を塩化メチレンで洗浄した。水溶液を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ４に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水及びジエチルエーテルで次々に洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして得た物質を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質（１．５２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６８。
［３５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１９。
［３６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３；融点１６５−１６８℃（酢酸エチル溶液から結晶化）。
出発物質として使用した４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，ＳＰ８ ４ＸＴ，ＵＫから商業的に入手可能である。この化合物は、更に、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｖｏｌｕｍｅ ９４，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．１０３２２８（Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍｉｉ，１９８０，５０，２１０６−９中に開示されている方法によって調製することもできる。
［３７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
アルゴンの雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン（３．４９ｍｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（２．３７ｇ）を、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）の撹拌された混合物に次々に加え、そして反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして反応生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２２５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４（ｓ，９Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），６．０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍの溶液（０．９６ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３日間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０７８ｇ）を、塩酸塩として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ）。
出発物質として使用した１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、商業的に入手可能である。この化合物は、更に、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，３６，１３５−１４７中に開示されている方法によって調製することもできる。
［３８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９０。
［３９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９０。
［４０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９０。
［４１］ 反応混合物を、６０℃で２８時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
［４２］ 反応混合物を、６０℃で加熱するのではなく、周囲温度で１６時間攪拌した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７７（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した３−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールは、英国特許第７８８，１４０号（その実施例１内に）に記載されている。
［４３］ 反応混合物を、５５℃で１６時間加熱した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［４４］ 反応混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの１：１の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［４５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７７。
［４６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）；２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２０。
［４７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
［４８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８９（ｄ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２０。
出発物質として使用した３−アミノ−４−メチルイソオキサゾールは、以下のように調製した：−
臭素（１．９ｍｌ）を、メタクリロニトリル（３．６５ｍｌ）のメタノール（６ｍｌ）中の０℃に冷却された溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、そして３５℃で２時間加熱した。混合物を０℃に冷却した。ヒドロキシ尿素（４．３ｇ）を、続いて水酸化ナトリウム（４．７２ｇ）の水（５ｍｌ）中の溶液を滴下により加えた。得られた混合物を還流で２．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの１：１から０：１００への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質（１．１１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８１（ｄ，３Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ９９。
［４９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ．１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９１。
［５０］ 反応混合物を６０℃で２５時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
［５１］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｄ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７９。
［５２］ 反応混合物を６０℃で２５時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３６。
［５３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．９４（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５０２。
［５４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．９４（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５９。
［５５］ 反応混合物を、６０℃で２８時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
［５６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８６。
［５７］ 精製工程に加えて、反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７７。
［５８］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４９。
出発物質として使用した３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，７６９５及びＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，１９，１２６７中に記載されている。
［５９］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．０８（ｔ，３Ｈ），２．２９（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
出発物質として使用した３−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾールは、米国特許第２００５／０１８７２１９号の明細書（その調製例５０７内に）中に記載されている。
［６０］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．０７（ｔ，３Ｈ），２．３（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
［６１］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８０℃で１６時間加熱した。精製工程に加えて、反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４９。
［６２］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１９。
［６３］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０１（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
［６４］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、７０℃で１６時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０７。
［６５］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１９。
［６６］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、７０℃で１６時間、そしてその後８５℃で１６時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０７。
［６７］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、８０℃で１６時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．０７（ｔ，３Ｈ），２．３２（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［６８］ 反応溶媒として、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用し、そして反応混合物を、６０℃で１６時間加熱した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０７。
実施例５
実施例２に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−フェニル酢酸を、適当なアミンと反応させて、表ＩＩに記載した化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれの反応混合物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３．５Ｍのメタノール性アンモニア溶液の増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。他に記述しない限り、それぞれのアミンは、商業的に入手可能な物質である。
Figure 2009529002
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注記 生成物は、以下に示す特徴づけデータを与えた。
［１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４６。
出発物質として使用した２−［４−（６−カルバモイル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−６−シアノ−７−メトキシキノリン（２．５ｇ）及び１２Ｎの塩酸水溶液（５０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして８０℃で８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして蒸発によって濃縮し、これにより白色の固体が沈澱した。水（１５０ｍｌ）を加え、そして混合物の酸性度を４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ２．５に調節した。混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。得られた沈澱物を濾過によって単離し、酢酸エチルで、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下の５０℃で乾燥した。このようにして、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボン酸（１．９ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．９９（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２３８。
アルゴンの雰囲気下で、塩化オキサリル（１ｍｌ）を、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボン酸（２．５ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加え、そして混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。アンモニアガスを得られた溶液を通して５分間泡状で通した。混合物を塩化メチレン及び水間に分配した。沈澱した固体を濾過によって単離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣を沈澱した固体と一緒に、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から４：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキシアミド（１．２６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）４．０４（ｓ，３Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２３７及び２３９。
４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキシアミド（１．２６ｇ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．８５ｇ）、炭酸セシウム（５．４７ｇ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１００℃で１４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈澱物を単離し、そして水中に溶解し、そして溶液を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ４．５に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水で、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（０．９８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）４．０４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３５３。
［２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．４（ｍ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６０。
出発物質として使用した２−｛４−［７−メトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝酢酸は、以下のように調製した：−
アルゴンの雰囲気下で、塩化オキサリル（１ｍｌ）を、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボン酸（２．５ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加え、そして混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。メチルアミンガスを得られた溶液を通して５分間泡状で通した。混合物を塩化メチレン及び水間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−メチル−４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキシアミド（１．７５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８４（ｄ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２５１及び２５３。
Ｎ−メチル−４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキシアミド（１．３３ｇ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．８５ｇ）、炭酸セシウム（５．４７ｇ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１００℃で１４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈澱物を単離し、そして水中に溶解し、そして溶液を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ４．５に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水で、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（１．６７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８４（ｄ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６７。
［３］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
出発物質として使用した２−｛４−［７−メトキシ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝酢酸は、以下のように調製した：−
アルゴンの雰囲気下で、塩化オキサリル（０．３２ｍｌ）を、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボン酸（０．３ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加え、そして混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。混合物を真空下で蒸発し、そして残渣に、塩化メチレン（５ｍｌ）を、続いてジメチルアミンのＴＨＦ中の２Ｍの溶液（２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から１９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキシアミド（０．２５７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．８８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２６５及び２６７。
このようにして得た物質、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．１５５ｇ）、炭酸カリウム（０．４０２ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして９０℃で８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加えた。沈澱物を単離し、そして水中に溶解し、そして溶液を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ４．３に酸性化した。水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、必要な出発物質（０．２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３８１。
［４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６１。
出発物質として使用した２−［４−（７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
直ぐ上の注記［２］に記載したものと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボン酸メチル（国際特許出願ＷＯ９８／１３３５０、その実施例５５）を、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸と反応させて、必要な出発物質を５７％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６８。
［５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
［６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．６１（ｔ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４６。
［７］１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．４（ｍ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６０。
［８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
［９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３４（ｔ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６１。
出発物質として使用した３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１９７５，８２，１５６１７２中に、そして国際特許出願ＷＯ２００５／０６０９７０中に記載されている。
［１０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
出発物質として使用した３−アミノ−５−エチルイソオキサゾールは、国際特許出願ＷＯ２００５／０２６１１３（その３３及び３４頁）に記載されている。
［１１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２９。
［１２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
［１３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６１。
［１４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２１（ｔ，３Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１１．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７５。
［１５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２１（ｔ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１１．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６２。
［１６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７７（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
出発物質として使用した３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，３３３９−３３４２中に記載されている。
［１７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７７（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ １Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２９。
［１８］ 反応混合物を水で希釈し、そして沈澱物を単離し、乾燥し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの５０：５０：０から９：９：２への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ４５７。
［１９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４９。
［２０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｄ，３Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
［２１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７７。
［２２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６４。
［２３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４９。
［２４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｄ，３Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
［２５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７７。
［２６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．７４（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７９。
出発物質として使用した２−アミノ−５−ジメチルアミノメチルチアゾールは、以下のように調製した：−
Ｎ−［５−（ジメチルアミノメチル）チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２０００，３０，２００１−２００８；２．４５ｇ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で６時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残った油状物を塩化メチレン及びエタノールの５：１の混合物中に溶解し、そして塩化水素の１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液（５．９５ｍｌ）を加えた。ジエチルエーテルを加え、そして沈澱物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（２．１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．７５（ｓ，６Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １５８。
［２７］ 反応生成物（概略０．３５ｍｍｏｌ）の、エタノール（０．３ｍｌ）及び塩化メチレン（２．７ｍｌ）中の溶液を、コハク酸（０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中の溶液で処理した。得られた溶液を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を単離し、そして真空下で乾燥した。このようにして、一コハク酸塩を得て、これは、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．４３（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
［２８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１６。
［２９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１１。
［３０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．９４（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５９。
出発物質として使用した２−アミノ−４−ジメチルアミノピリジンは、以下のように調製した：−
２−アミノ−４−クロロピリジン（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，１９９７，２９，１１７−１２２；０．４ｇ）及びジメチルアミンの水溶液（４０％）の混合物を、撹拌し、そして１７５℃で３５分間マイクロ波オーブン中で加熱した。得られた反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘β Ｂａｓｉｃ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ’逆相分離用ＨＰＬＣカラム（５ミクロンのシリカ、３０ｍｍ直径、２５０ｍｍ長さ）に移し、これを水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として溶出した。このようにして、必要な出発物質を、９４％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．９５（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １３８。
［３１］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．９４（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５４。
［３２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１６。
［３３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１１。
［３４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１６。
［３５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
［３６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
出発物質として使用した５−アミノピリミジンは、欧州特許出願０１３９４７７（その実施例１）中に記載されている。
［３７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１２。
［３８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．４１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３１。
［３９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｍ，１Ｈ），１１．４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
出発物質として使用した３−アミノピリダジンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，５９９−６０６中に記載されている。
［４０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｍ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１２。
［４１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｍ，１Ｈ），９．３１（ｍ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
出発物質として使用した４−アミノピリダジンは、米国特許出願４，７３５，６５０（その実施例２内）中に記載されている。
［４２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），９．３１（ｄ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１２。
［４３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
［４４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１２。
［４５］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．７２（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７２。
出発物質として使用した３−ジメチルアミノメチルアニリンは、以下のように調製した：−
トリエチルアミン（３．６４ｇ）を、臭化３−ニトロベンジル（２．６ｇ）、ジメチルアミン・塩酸塩（１，９６ｇ）及び塩化メチレン（２６ｍｌ）の混合物に滴下により加え、そして得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１．６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １８１。
ラネーニッケル（０．８ｇ）を、エタノールで二回洗浄し、そしてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン（１．６ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物中の溶液に加えた。混合物を１．８気圧の水素下で、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１９：１から１８：３への混合物、続いて塩化メチレン及び７Ｍのメタノール性アンモニア溶液の９：１から１８：３への混合物の溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、３−ジメチルアミノメチルアニリン（０．８５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１１（ｓ，６Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １５１。
［４６］ 上記の注記［２７］に記載されたものと類似の方法を使用して、反応生成物をコハク酸で処理した。得られた一コハク酸塩を単離し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．４４（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６７。
［４７］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８６。
出発物質として使用した３−ジメチルアミノメチル−４−メチルアニリンは、以下のように調製した：−
ジボラン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２４．５ｍｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−５−ニトロベンズアミド（３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌された溶液に滴下により加えた。得られた混合物を撹拌し、そして５８℃で６時間加熱した。６Ｎの塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を炭酸カリウムに添加によって塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、油状物を残し、これをジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを、固体（１．８ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １９５。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（２．４ｇ）、酸化白金（０．１２ｇ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で３０分間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして得た物質を、真空下の周囲温度で２時間乾燥した。このようにして、３−ジメチルアニリノメチル−４−メチルアニリンを、固体（１．８５ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １６５。
［４８］ 上記の注記［２７］に記載されたものと類似の方法を使用して、反応生成物をコハク酸で処理した。得られた１．２当量のコハク酸を含有する塩を単離し、そして次の特徴づけデータを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８１。
［４９］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８６。
出発物質として使用した３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリンは、以下のように調製した：−
１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（１５．１５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．４８４ｇ）及び四塩化炭素（２５０ｍｌ）中の混合物を、撹拌し、そして還流で加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの更なる部分（合計２１ｇ）を、加熱された反応混合物に４時間の間に分割して加えた。混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル（沸点６０−８０℃）を加えた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、油状物（２５ｇ）を得て、これは、ＮＭＲ分析によって、臭化３−メチル−５−ニトロベンジル（７６％）、未反応出発物質（約１９％）及び臭化３−ブロモメチル−５−ニトロベンジル（約１５％）の混合物であることを示した。この混合物を、次の工程で使用した。
このようにして得た油状物の一部（２．３ｇ）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてジメチルアミン（６当量）を、有意な発熱を防止するために分割して加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びジエチルエーテルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（０．９８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １９５。
出発物質の調製に関する、直ぐ上の注記［４７］の部分の最終段落に記載されたものと類似の方法を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを水素化して、３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリンを、９４％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０９（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ）。
［５０］ 上記の注記［２７］に記載したものと類似の方法を使用して、反応生成物をコハク酸で処理した。得られた１．６当量のコハク酸を含有する塩を単離し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８１。
［５１］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．７２（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７２。
出発物質として使用した４−ジメチルアミノメチルアニリンは、以下のように調製した：−
出発物質として使用した４−ジメチルアミノメチルアニリンは、臭化４−ニトロベンジルから、３−ジメチルアミノメチルアニリンの調製のために上記の注記［４５］に記載したものと類似の方法を使用して調製した。所望するアニリン物質は、次の特徴づけデータを与えた；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０７（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １５１。
［５２］ 上記の注記［２７］に記載したものと類似の方法を使用して、反応生成物をコハク酸で処理した。得られた１．０４当量のコハク酸を含有する塩を単離し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．４４（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６７。
［５３］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８６。
出発物質として使用した４−ジメチルアミノメチル−３−メチルアニリンは、以下のように調製した：−
１，２−ジメチル−４−ニトロベンゼン（６．０４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．１２ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．１９４ｇ）及び四塩化炭素（８０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル（沸点６０−８０℃）を加えた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、臭化２−メチル−４−ニトロベンジル及び臭化２−ブロモメチル−４−ニトロベンジルの混合物を含んでなる油状物を得た。この混合物を次の工程で使用した。
このようにして得た油状物の一部（２．３ｇ）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてジメチルアミン（水中の４０％、７．５ｍｌ）を、有意な発熱を防止するために、分割して加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びジエチルエーテルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）アミン（０．４２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １９５。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）アミン（０．４２ｇ）、酸化白金（０．０４２ｇ）、エタノール（５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合物を、１．７気圧の水素下で１時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして得た物質を真空下の周囲温度で２時間乾燥した。このようにして、４−ジメチルアミノメチル−３−メチルアニリンを、油状物（０．３４ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０７（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １６６。
［５４］ 上記の注記［２７］に記載したものと類似の方法を使用して、反応生成物をコハク酸で処理した。得られた１．２当量のコハク酸を含有する塩を単離し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８１。
［５５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｑ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９０。
出発物質として使用した２−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝酢酸は、以下のように調製した：−
２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２０．３ｇ）、炭素上の５％白金触媒（１．５ｇ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）の混合物を、１．４気圧の水素下で５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、５−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １８２。
５−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１７ｇ；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７３，５１，１６２−１７０も更に参照されたい）、５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１７．５ｇ）及びイソプロパノール（１７０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１０分間攪拌した。黄色の沈殿物が形成し、これを濾過によって単離し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで次々に洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、５−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２８．９ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．７６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３３６。
５−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２８．９ｇ）を、２６０℃に温められたビフェニル及びジフェニルエーテルの混合物（‘Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ’）（２００ｍｌ）に分割して加えた。溶液をこの温度で５分間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、そして石油エーテル（２５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物に加えた。沈澱物を濾過によって収集し、そして石油エーテルで洗浄した。このようにして得た物質を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の溶媒の混合物（１０：０から１７：３）を溶出剤として使用して精製した。このようにして、６−メトキシ−７−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン及び６−メトキシ−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンの７：３の混合物（１１．７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）及び３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２３４。
このようにして得たキノリン−４−オンの混合物の一部（９．４１ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。水酸化リチウム（５．０４ｇ）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして水（１００ｍｌ）を残渣に加えた。混合物を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ７に中和した。水溶液を塩化メチレンで、そして酢酸エチルで抽出した。水溶液を６Ｎの塩酸水溶液に添加によってｐＨ２に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水で、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、７−カルボキシ−６−メトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（６．１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８８（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２２０。
このようにして得た物質の一部（２ｇ）及びオキシ塩化リン（４．１７ｍｌ）の混合物を、１０５℃で１時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、そして塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈した。このようにして得た溶液を、氷浴で冷却されたメチルアミンのＴＨＦ中の２Ｍの溶液（１００ｍｌ）中にゆっくりと注いだ。混合物を撹拌し、そして周囲温度まで温まらせた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で次々に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、４−クロロ−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン（１．５４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８４（ｄ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２５２及び２５４。
４−クロロ−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン（１．３６ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ）、炭酸セシウム（４ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈した。得られた固体を分離し、そして濾液を蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から１９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４８（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｄ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５３。
このようにして得た物質、１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（２５ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間攪拌した。得られた固体を単離し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、２−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝酢酸（０．８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８６（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３９７。
［５６］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０３。
出発物質として使用した２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロキノリン（１．６３ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（１．８２ｇ）、炭酸セシウム（８．１５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。水溶液を６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ３．５に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水で、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして必要な出発物質（２．４１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＤ３ＣＯＯＤ）３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３１０。
［５７］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの１００：０：０から１０：９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
出発物質として使用した２−［２−メトキシ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．１２ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ）、炭酸セシウム（６．５ｇ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、ジエチルエーテル及びメタノールの４：１：０から１０：９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［２−メトキシ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４１（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２６。
１，４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍの溶液（２．５８ｍｌ）を、２−［２−メトキシ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）中の溶液に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして固体を単離し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（０．３３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３７０。
［５８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０７。
出発物質として使用した２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ−２−メトキシフェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−６−フルオロキノリン（米国特許第４，５６０，６９２号、その実施例１２内；２ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２ｇ）、炭酸セシウム（６．８４ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして９０℃で３．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及び酢酸エチルの１：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［２−メトキシ−４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４１（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）。
このようにして得た物質、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍの溶液（３９．５ｍｌ）及び塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１４時間攪拌した。得られた固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（２．３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ）。
［５９］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの１００：０から１９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
出発物質として使用した２−［４−（７−フルオロキノリン−４−イル）オキシ−２−メトキシフェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３３．５２ｇ）を、３−フルオロアニリン（２０ｇ）及びイソプロパノール（２５０ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルで希釈した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、５−（３−フルオロアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４４．５７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７（ｓ，６Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質を、２５０℃に温められたビフェニル及びジフェニルエーテルの混合物（‘Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ’）（２５０ｍｌ）に分割して加えた。溶液をこの温度で５分間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。ジエチルエーテルを加え、そして沈澱物を濾過によって収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得た物質を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１０．２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）６．０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）。
このようにして得た物質の一部（６．２３ｇ）及びオキシ塩化リン（７０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして７０℃で３時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発によって除去し、そして残渣を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、４−クロロ−７−フルオロキノリン（６．３３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）７．７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ）。
４−クロロ−７−フルオロキノリン（１．３１ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．６５ｇ）及びクロロベンゼン（３０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１２５℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテルで希釈した。得られた沈澱物を単離し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及び酢酸エチルの１：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［４−（７−フルオロキノリン−４−イル）オキシ−２−メトキシフェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４１（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３８４
。
このようにして得た物質、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍの溶液（２５ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で７時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を回収し、そして真空下で乾燥した。このようにして、必要な出発物質（１．３８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３２８。
［６０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［６１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［６２］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの４９：１から９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［６３］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの１００：０：０から１０：９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７６。
［６４］ 反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの１００：０：０から１０：９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
［６５］ 反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｑ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９０。
［６６］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０３。
［６７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９１。
［６８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｑ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９１。
［６９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０８。
［７０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２２。
［７１］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２２。
［７２］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８（ｓ，３Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０４。
［７３］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの１００：０：０から１０：９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ．１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６４。
［７４］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２２。
［７５］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及び酢酸エチルの３：７の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２２。
［７６］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０６。
［７７］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの１００：０：０から１０：９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２９（ｄ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｑ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６６。
［７８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９３。
［７９］ 生成物を、反応媒体から濾過によって回収し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｑ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９３。
［８０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９３。
［８１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８５（ｄ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｑ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５１６。
［８２］ 生成物を、反応媒体から濾過によって回収し、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８５（ｄ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｑ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５１６。
［８３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．９４（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
［８４］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３８７。
［８５］ 反応混合物を、５５℃で１６時間加熱した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０５。
［８６］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの１００：０：０から１０：９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
［８７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｂｒｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
［８８］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１９：１から９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。生成物は次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
［８９］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｑ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５４３。
［９０］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
［９１］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０７。
［９２］ 反応混合物を、本明細書中で先の注記［９１］に記載したような分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１９。
出発物質として使用した２−［２−メトキシ−４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
４−クロロ−６−メトキシキノリン（ＷＯ２００６／０２１４４８、その実施例４８内；１ｇ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（１．０１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．８９ｇ）及びクロロベンゼン（１２ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテルで希釈した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの１：１の混合物から酢酸エチル単独の溶媒への勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［２−メトキシ−４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸メチル（１．０５ｇ）を得た； １ ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３５４。
このようにして得た物質、水酸化ナトリウム（０．３４ｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）及びメタノール（７ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１５時間攪拌した。得られた混合物を２Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ５に酸性化した。沈澱物を単離し、水で、そしてジエチルエーテルで次々に洗浄し、そして乾燥した。このようにして、２−［２−メトキシ−４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸（０．９ｇ）を得た； １ ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３４０。
［９３］ 反応混合物を、本明細書中で先の注記［９１］に記載したような分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
［９４］ 反応混合物を、本明細書中で先の注記［９１］に記載したような分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４３（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した２−［４−（７−エトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸は、以下のように調製した：−
トリブチルホスフィン（４．５７ｍｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．６２ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（国際特許出願ＷＯ０２／００６２２、その調製例３７；２．７４ｇ）、エタノール（１．３４ｍｌ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）の撹拌された混合物に次々に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発によって濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの１：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−７−エトキシキノリン（２．２３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４２（ｔ，３Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２０８。
２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（１．０４ｇ）、４−クロロ−７−エトキシキノリン（１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．７６ｇ）及びクロロベンゼン（２０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１２５℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレンから塩化メチレン及びジエチルエーテルの１：１への混合物の溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［４−（７−エトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸メチル（１．６６ｇ）を得た。
水酸化ナトリウム（０．５４４ｇ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を、２−［４−（７−エトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸メチル（１．６６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加えた。ＴＨＦ（８ｍｌ）を加え、そして得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣を０℃に冷却し、そして６Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ２．５に酸性化した。得られた沈澱物を単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、２−［４−（７−エトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸（１．４７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４５（ｔ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）。
［９５］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［９６］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６３。
［９７］ 反応混合物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの１：１の混合物にメタノールを加えることによって得られる増加する極性の溶媒の混合物を使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
［９８］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０７。
［９９］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７６（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［１００］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［１０１］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０７。
［１０２］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［１０３］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［１０４］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８９（ｄ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．６（ｑ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５０。
［１０５］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８９（ｄ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．６（ｑ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０８。
［１０６］ 反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８９（ｄ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．６（ｑ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０８。
実施例６
実施例２に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−フェニル酢酸を、適当なアミンと反応させて、表ＩＩＩに記載された化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれの反応生成物は、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３．５Ｍのメタノール性アンモニアの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。他に記述しない限り、それぞれのアミンは、商業的に入手可能な物質である。
Figure 2009529002
注記 生成物は、以下に示す特著付けデータを与えた。
［１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．１２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した１−メチル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾールは、以下のように調製した：−
塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（３．１ｇ）を、４−アミノ−１−メチルピラゾール（２．５５ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）中の−５℃に冷却され撹拌された溶液に滴下により加えた。得られた混合物をこの温度で５分間攪拌した。混合物を水、塩化アンモニウムの５％水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で次々に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。このようにして、Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドの溶液を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３２８。
アルゴンの雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（６．１ｇ）及びメタノール（４．７３ｍｌ）を、Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド（約３．８１ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）中の溶液に加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．３６ｇ）を滴下により加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。イソプロピルアミン（９．５９ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの、それぞれ５０：５０：０から２１：２１：８への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、１−メチル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール（０．７４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）。
［２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．１２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２８。
［３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）（主要なロータマーの形態は、次のシグナルを与えた）２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
［４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６，５０℃において）２．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
出発物質として使用した５−メチル−３−メチルアミノイソオキサゾールは、以下のように調製した：−
アルゴンの雰囲気下で、リチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ中の１Ｍの溶液（１．１ｍｌ）を、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルイソオキサゾール（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３３３９−３３４２；０．２ｇ）のＴＨＦ（９ｍｌ）中の−５℃に冷却され撹拌された溶液に滴下により加えた。１０分後、硫酸ジメチル（０．１ｍｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液を滴下により加え、そして得られた混合物を−５℃で２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣を塩化メチレン及び水間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルイソオキサゾール（０．１９ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．５４（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），６．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルイソオキサゾール（０．１３７ｇ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（０．４８５ｍｌ）及び塩化メチレン（１．２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を単離し、そして真空下で乾燥した。このようにして、５−メチル−３−メチルアミノイソオキサゾール（０．０４１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １１３。
［５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３４（ｄ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５０。
出発物質として使用した５−メチル−２−メチルアミノチアゾールは、以下のように調製した：−
ピリジン（０．１０７ｍｌ）を、２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．５ｇ）の無水酢酸（０．９４４ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加えた。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃で１０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そしてジエチルエーテルを加えた。沈澱物を単離し、そして乾燥した。このようにして、２−アセトアミド−５−メチルチアゾール（０．６３４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １５７。
アルゴンの雰囲気下で、リチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ中の１Ｍの溶液（４．２４ｍｌ）を、２−アセトアミド−５−メチルチアゾール（０．６３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の０℃に冷却され撹拌された溶液に滴下により加えた。１０分後、混合物を−３０℃に冷却し、そして硫酸ジメチル（０．４ｍｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液を加えた。得られた混合物を、−３０℃で１時間、そして周囲温度で４時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの９：１から３：７への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−メチルチアゾール（０．３５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．３８（２ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １７１。
２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−メチルチアゾール（０．３５ｇ）、水酸化ナトリウム（０．１５ｇ）及びメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を蒸発した。水（５ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）を加え、そして混合物の塩基性度を２Ｎの塩酸水溶液（２ｍｌ）の添加によって減少した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、ｐＨを８にした。得られた水相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、５−メチル−２−メチルアミノチアゾール（０．２６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １２９。
［６］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｑ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３８。
［７］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）並びに水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用する分離用ＨＰＬＣによって精製した。更なる精製工程において、反応生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、漸増的に酢酸エチルを溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｑ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４８０。
［８］ 反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの１：１の混合物にメタノールを加えることによって得られる、増加する極性の混合物を使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｑ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５０。
［９］ 反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）、並びに水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用する分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．３３（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｑ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３８。
実施例７
実施例３に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−フェニル酢酸を、適当なアミンと反応させて、表ＩＶに記載された化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれの反応生成物は、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム、並びに水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用する分離用ＨＰＬＣによって精製した。他に記述しない限り、それぞれのアミンは、商業的に入手可能な物質である。
Figure 2009529002
注記 生成物は、以下の特徴づけデータを与えた。
［１］ 反応時間は、周囲温度で３０分であった。反応生成物は、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物を６４％の収率で得て、そして次の特徴づけデータを得た：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１５。
［２］ ジイソプロピルエチルアミンを、ピリジンの代わりに使用し、そして反応時間は、周囲温度で３０分であった。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．６（ｔ，３Ｈ），２．５３−２．６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２９。
出発物質として使用した５−アミノ−３−エチルイソオキサゾールは、以下のように調製した：−
３−オキソペンタンニトリルを、ヒドロキシアミンと反応させて、必要な出発物質を４７％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
［３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１６。
［４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
［５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１６。
［６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
［７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１２。
［８］ ジイソプロピルエチルアミンを、ピリジンの代わりに使用し、そしてＴＨＦを共溶媒として使用した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２４。
実施例８
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−カルボキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［４−（７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．０５ｇ）、水酸化リチウム（０．０１ｇ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。得られた混合物を２Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化した。沈澱物を単離し、水で、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
実施例９
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ）及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．０９１ｇ）を、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸（０．０６８ｇ）、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾール（０．０６８ｇ）及びＤＭＦ（０．７ｍｌ）の撹拌された混合物に次々に加え、そして得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。２Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして得られた固体を単離し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から４７：３への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾール−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドを、固体（０．０９５ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４２（ｓ，９Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），９．５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ６７０。
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾール−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．２ｇ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。得られた混合物を蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３Ｍのメタノール性アンモニア溶液の４９：１から９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．６３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２０。
出発物質として使用した５−アミノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾールは、以下のように調製した：−
アジ化ジフェニルホスホリル（４．２３ｍｌ）を、１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，１８１５−１８２６；３．５５ｇ）、トリエチルアミン（２．７３ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）の撹拌された混合物に滴下により加え、そして混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を５０℃で２．５時間、そしてその後還流で５時間加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチル溶液の１００：０から１９：１への勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−ニトロピラゾール（３ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４６（ｓ，９Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３７９。
このようにして得た物質の一部（０．３４ｇ）、酸化白金（０．０３ｇ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素ガス下で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。このようにして必要な出発物質（０．２９５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４（ｓ，９Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３４９。
実施例１０
Ｎ−（１−エチルピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−カルボキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例８に記載したものに類似の方法を使用して、Ｎ−（１−エチルピラゾール−３−イル）−２−［４−（７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドを、水酸化リチウムと反応させて、表題化合物を９２％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３４（ｔ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０−４．０６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
実施例１１
Ｎ−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（６−カルボキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例８に記載したものに類似の方法を使用して、Ｎ−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドを、水酸化リチウムと反応させて、表題化合物を７８％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２（ｔ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１１．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４８。
実施例１２
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６−カルボキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例８に記載したものに類似の方法を使用して、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドを、水酸化リチウムと反応させて、表題化合物を９７％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｄ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５０。
実施例１３
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
アルゴンの雰囲気下で、リチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ中の１Ｍの溶液（０．５２ｍｌ）を、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．２０５ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の−５℃に冷却され撹拌された溶液に滴下により加えた。５分後、硫酸ジメチル（０．０４９ｍｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液を滴下により加え、そして得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をＷａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．１０５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２９（ｄ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５０。
実施例１４
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
アルゴンの雰囲気下で、リチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ中の１Ｍの溶液（０．２７ｍｌ）を、Ｎ−（３−ピリジル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．１ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の−５℃に冷却され撹拌された溶液に滴下により加えた。５分後、硫酸ジメチル（０．０２６ｍｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の溶液を滴下により加え、そして得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をＷａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．０４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２５。
実施例１５
Ｎ−（３−シクロプロピルアミノメチル−５−メチルフェニル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例２に記載したものに類似の方法を使用して、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンを、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸と反応させた。このようにして、Ｎ−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルフェニル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドを、９５％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５９８。
このようにして得た物質（０．３５ｇ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）及び塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をＷａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．１１ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．２１−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．３７（ｍ，２Ｈ），２．０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９８。
出発物質として使用した３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンは、以下のように調製した：−
臭化３−メチル−５−ニトロベンジル及び臭化３−ブロモメチル−５−ニトロベンジルの混合物（１５ｇ）を、塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶解し、そしてシクロプロピルアミン（１５．３ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の撹拌された混合物に、反応混合物の温度が４０℃より下に維持されるようにゆっくりと加えた。得られた反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（５．４５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．２５（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（１ｇ）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレンを溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを、１００％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．６（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質、酸化白金（０．２ｇ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物を、１．８気圧の水素下で３０分間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。このようにして、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２７７。
実施例１６
Ｎ−（３−シクロプロピルアミノメチル−５−メチルフェニル）−２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例１５に記載したものに類似の方法を使用して、２−［４−（６−シアノ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸を、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−５−メチルアニリンと反応させ、そして生成物をトリフルオロ酢酸と反応させた。得られた生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの１００：０から９：１への混合物の溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を４８％の収率で得た。このようにして得た物質の一部を塩化メチレン中に溶解し、そしてマレイン酸（１当量）のエタノール中の溶液を加えた。得られた溶液を蒸発して、表題化合物のマレイン酸塩を得て、これは、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）０．７３（ｍ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｍ，２Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９３。
実施例１７
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド
４−クロロ−６−フルオロキノリン（０．１１ｇ）、Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（０．１６８ｇ）、炭酸セシウム（０．４３３ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして１２０℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの１００：０から９３：７への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．１５７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４２１。
出発物質として使用したＮ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：−
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．８４５ｇ）を、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（０．４ｇ）、１−エチル−４−アミノピラゾール・塩酸塩（０．２３９ｇ）、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（０．３２７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの１００：０から３：７への勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（０．２５６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３１（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６６。
このようにして得た物質、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．１ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、３気圧の水素下で３０分間攪拌した。触媒を除去し、そして溶媒を蒸発した。このようにして、必要な出発物質（０．２１４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３（ｔ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｑ，３Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２７６。
実施例１８
実施例１７に記載したものと類似の方法を使用して、適当な４−クロロキノリンを、適当なフェノールと反応させて、表Ｖに記載された化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれの反応生成物は、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノール又は塩化メチレン及びメタノールのような増加する極性の溶媒の混合物を溶出剤として使用して精製した。
Figure 2009529002
注記 生成物は、以下に示す特徴づけデータを与えた。
［１］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５１。
出発物質として使用した４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリンは、以下のように調製した：−
５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．７２ｇ）を、３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ）及びイソプロパノール（４０ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を撹拌し、そして９０℃で２０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして沈澱物を濾過によって収集し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで次々に洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、５−（３−フルオロ−４−メトキシアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．７ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．６７（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２９６。
このようにして得た物質を、２３０℃に温められたビフェニル及びジフェニルエーテルの混合物（‘Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ’）（６０ｍｌ）に分割して加えた。溶液をこの温度で１０分間攪拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。沈澱物を濾過によって収集し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、７−フルオロ−６−メトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１．８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．９１（ｓ，３Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １９４。
このようにして得た物質及びオキシ塩化リン（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして５０℃で３０分間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発によって除去し、そして残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン（１．４５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）４．０６（ｓ，３Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２１２及び２１４。
［２］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３，８８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｑ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６０。
出発物質として使用した４−クロロ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリンは、以下のように調製した：−
５−メトキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．２４ｇ）を、３−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（米国特許第６，１７７，４４０号、その２２７及び２２８欄；３．１ｇ）及びイソプロパノール（７５ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして沈澱物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、５−（２−クロロ−３−メトキシカルボニルアニリノメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）；１．７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｍ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３４０。
このようにして得た物質を、２６０℃に温められたビフェニル及びジフェニルエーテルの混合物（‘Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ’）（６０ｍｌ）に分割して加えた。溶液をこの温度で５分間攪拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテルを加え、そして沈澱物を回収し、石油エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、８−クロロ−７−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（３．３６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１１（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２３８。
このようにして得た物質、炭素上の５％パラジウム触媒（２．５ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）及びエタノール（１２５ｍｌ）の混合物を、４気圧の水素下で８時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。このようにして、７−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（２．８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．９３（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２０４。
７−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１．５ｇ）、水酸化リチウム（１．２４ｇ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間攪拌した。溶液を蒸発によって濃縮し、そして１Ｎの塩酸水溶液（３２ｍｌ）を残渣に加えた。得られた沈澱物を回収し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで次々に洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、７−カルボキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１．４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）６．１２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ １９０。
７−カルボキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（０．４５ｇ）及びオキシ塩化リン（１．０９ｍｌ）の混合物を、還流で１時間加熱した。得られた混合物を４５℃に冷却し、そして塩化メチレン（１５ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を、０℃に冷却されたメチルアミンのＴＨＦ中の撹拌された２Ｍの溶液（２３．８ｍｌ）に分割して加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、４−クロロ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン（０．４２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．８６（ｄ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２２１及び２２３。
［３］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４６。
出発物質として使用した７−カルバモイル−４−クロロキノリンは、以下のように調製した：−
出発物質の調製に関して上記の注記［２］の最後の部分に記載したものと類似の方法を使用して、７−カルボキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンを、オキシ塩化リンと反応させ、そして反応生成物を１，４−ジオキサン中のアンモニアガスの溶液と反応させた。このようにして、７−カルバモイル−４−クロロキノリンを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２０７及び２０９。
［４］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
出発物質として使用した４−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）キノリンは、以下のように調製した：−
出発物質の調製に関して上記の注記［２］の最後の部分に記載したものと類似の方法を使用して、７−カルボキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンを、オキシ塩化リンと反応させ、そして反応生成物を、ＴＨＦ中のジメチルアミンガスの溶液と反応させた。このようにして、４−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）キノリンを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２３５及び２３７。
［５］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５１。
出発物質として使用したＮ−（５−エチルピラゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：−
出発物質の調製に関して実施例１７の一部に記載したものと類似の方法を使用して、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸を、７５℃で３時間、３−アミノ−５−エチルピラゾールと反応させて、Ｎ−（５−エチルピラゾール−３−イル）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１５（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６６；この物質を水素化して、Ｎ−（５−エチルピラゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１５（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２７６。
［６］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４６。
［７］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｑ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６０。
［８］ １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．１６（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
［９］ クロロベンゼンをＤＭＦの代わりに使用し、そして４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を１４０℃で５時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３３。
出発物質として使用した４−クロロ−６−メトキシキノリンは、国際特許出願ＷＯ２００６／０２１４４８（その実施例４８内）中に記載されている。
［１０］ クロロベンゼンをＤＭＦの代わりに使用し、そして４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を１４０℃で５時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
出発物質として使用したＮ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：−
出発物質の調製に関して実施例１７の一部に記載したものと同様な方法を使用して、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（０．１ｇ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．０９３ｍｌ）及びＤＭＦ（３滴）と反応させた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発して、塩化２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセチルを得た。このようにして得た物質、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾール（０．０６２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１４時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６７。
出発物質の調製に関して実施例１７の一部に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを水素化して、Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２７７。
［１１］ クロロベンゼンをＤＭＦの代わりに使用し、そして４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を１３０℃で１４時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４２（ｔ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
出発物質として使用したＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：−
出発物質の調製に関して実施例１７の一部に記載したものと類似の方法を使用して、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸を、４−アミノ−１，３−ジメチルピラゾールと反応させて、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．０６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６６；この物質を水素化して、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．０９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２７６。
［１２］ クロロベンゼンをＤＭＦの代わりに使用し、そして４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を１３０℃で１４時間加熱した。精製は、シリカのカラムクロマトグラフィーを使用して、酢酸エチル及びメタノールの１００：０から９３：７への溶媒の勾配を溶出剤として使用して行った。このようにして得た物質を、Ｗａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ、３０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）、並びに水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用する分離用ＨＰＬＣによって更に精製した。このようにして得た生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３（ｔ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
出発物質として使用したＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：−
出発物質の調製に関して実施例１７の一部に記載したものと類似の方法を使用して、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸を、４−アミノ−１−エチル−３−メチルピラゾールと反応させて、Ｎ−（１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２９（ｔ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３８０；この物質を水素化して、Ｎ−（１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．２８（ｔ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２９０。
［１３］ クロロベンゼンをＤＭＦの代わりに使用し、そして４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を１３０℃で１４時間加熱した。反応生成物は、次の特徴づけデータを与えた：− １ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４２（ｔ，３Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４８。
実施例１９
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−カルボキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド
実施例８に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミドを、水酸化リチウムと反応させて、表題化合物を８２％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４７。
実施例２０
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−｛２−メトキシ−４−［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド
塩化オキサリル（０．１４２ｍｌ）を、Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−カルボキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド（０．１５ｇ）及び塩化メチレン（６ｍｌ）の混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、そして得られた沈澱物を回収し、そして真空下で乾燥した。このようにして得た物質を塩化メチレン中に懸濁し、そして透明な溶液が得られるまで、メチルアミンガスを懸濁液中を通過させた。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から１９：１への勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．１０２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｑ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６０。
実施例２１
実施例２０に記載したものと類似の方法を使用して、適当なカルボキシ置換キノリンを、適当なアミン又はヘテロシクリルと反応させて、表ＶＩに記載した化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれの反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びメタノールのような増加する極性の溶媒の混合物を溶出剤として使用して精製した。
Figure 2009529002
注記 生成物は、以下に示す特徴づけデータを与えた。
［１］ アンモニアガスを反応混合物に通した。生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の溶媒の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、以下の特徴づけデータを与えた：１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４６。
［２］ ジメチルアミンを、反応混合物に通した。生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の溶媒の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、以下の特徴づけデータを与えた：１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３３（ｔ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），９．３１（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
［３］ ピロリジンを反応混合物に加えた。生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の溶媒の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、以下の特徴づけデータを与えた：１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），１．７４−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５００。
実施例２２
Ｎ−（５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍｌ）及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．２２８ｇ）を、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸（０．１７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピラゾール（０．１０６ｇ）及びＤＭＦ（１．７ｍｌ）の撹拌された混合物に次々に加え、そして得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を蒸発によって濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた固体を単離し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１００：０から４７：３への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピラゾール−３−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドを、固体（０．２０５ｇ）として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４６（ｓ，９Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５３４。
このようにして得た物質、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及び塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。得られた混合物を蒸発した。残渣を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物で摩砕した。得られた沈澱物を回収し、そして塩化メチレン（１０ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。マクロ多孔質ポリスチレンカーボネート樹脂（ＭＰカーボネート樹脂、２．９１ｍＭ／ｇ）を加え、そして混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。得られた残渣をエタノール及び石油エーテルの混合物で摩砕して、沈澱物を得て、これを単離し、そして真空下で乾燥した。このようにして、表題化合物（０．１２５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）３．４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
出発物質として使用した３−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピラゾールは、以下のように調製した：−
アジ化ジフェニルホスホリル（１．５８ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．０２ｍｌ）を、２−メチル−５−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，７，２５１−２６２；０．８３８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の撹拌された溶液に次々に加えた。得られた混合物を撹拌し、そして還流で６時間加熱した。混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びジエチルエーテルの１００：０から４：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、３−ニトロ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピラゾール（０．９５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４８（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），９．３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ− ２４１。
このようにして得た物質の一部（０．３８７ｇ）、酸化白金触媒（０．１５ｇ）、エタノール（５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合物を、３．７気圧の水素下で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。このようにして、必要な出発物質（０．３４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４４（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２１３。
実施例２３
Ｎ−（５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
実施例２２に記載したものと類似の方法を使用して、２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］酢酸を、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾールと反応させて、Ｎ−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾール−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドを、固体として６６％の収率で得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ６８４。
このようにして得た物質（０．２５ｇ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）及び塩化メチレン（４ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間攪拌した。得られた混合物を蒸発した。残渣を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物で摩砕した。得られた沈澱物を回収し、そして真空下で乾燥した。このようにして、Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルアミノピラゾール−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．２１６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５８４。
このようにして得た物質、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）、メタ−クレゾール（０．３１４ｍｌ）及びチオアニソール（０．３５３ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で５時間加熱した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３Ｍのメタノール性アンモニア溶液の１００：０から９：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．０９２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．６３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３４。
出発物質として使用した５−アミノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾールは、以下のように調製した：−
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散物、０．１４４ｇ）を、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−ニトロピラゾール（１．１４ｇ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物に分割して加え、そして混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．２２４ｍｌ）を、続いてＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及び塩化メチレンの１００：０から１：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−ニトロピラゾール（０．９５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４９（ｓ，９Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３９３。
このようにして得た物質の一部（０．３９２ｇ）、酸化白金触媒（０．０３９ｇ）、エタノール（５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合物を、１．７気圧の水素下で２時間攪拌した。触媒を除去し、そして濾液を蒸発によって濃縮した。このようにして、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピラゾール（０．３２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４４（ｓ，９Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３６３。
実施例２４
Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０６８ｇ）を、Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルアミノピラゾール−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．１３９ｇ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液；０．０３８ｍｌ）、酢酸ナトリウム（０．０２８ｇ）、メタノール（２ｍｌ）及び塩化メチレン（４ｍｌ）の混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３Ｍのメタノール性アンモニア溶液の１００：０から９３：７への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ジメチルアミノピラゾール−５−イル］−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．０６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）３．０１（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５９８。
このようにして得た物質、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）、メタ−クレゾール（０．０８４ｍｌ）及びチオアニソール（０．０９４ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で５時間加熱した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び３Ｍのメタノール性アンモニア溶液の４９：１から４７：３への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．０２４ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）２．２７（ｄ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４，（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４８。
実施例２５
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオンアミド
実施例２に記載したものと類似の方法を使用して、２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸を、４−アミノ−１−エチルピラゾールと反応させた。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をＷａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ、３０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、３９％の収率で固体として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３２（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，３Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３５。
出発物質として使用した２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸は、以下のように調製した：−
ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５．９３ｍｌ）を、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸（６．８ｇ）のトルエン（６８ｍｌ）中の９０−９５℃に加熱され撹拌された溶液に滴下により加えた。得られた混合物をこの温度範囲で１時間加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発した。残渣をジエチルエーテル及び１０％のクエン酸水溶液間に分配した。有機相を水で、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）。
アルゴンの雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の２．５Ｍ、７２ｍｌ）を、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の−７８℃に冷却され撹拌された溶液に滴下により加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（１．０２ｍｌ）をこの温度で加え、そして得られた混合物を周囲温度まで１時間かけて温まらせた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテルから石油エーテル及び酢酸エチルの１７：３の混合物への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４２ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３７（ｄ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｑ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）。
このようにして得た物質、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．２５ｇ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で常圧の水素下で４時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及び酢酸エチルの９：１から３：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３７（ｄ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｑ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ）。
このようにして得た物質、４−クロロ−６−フルオロキノリン（１．３ｇ）、炭酸セシウム（８．８９ｇ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして９０℃で３．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及び酢酸エチルの４：１から１：１への溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３９８。
１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（２９．２５ｍｌ）を、２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）中の溶液に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸（１．７８ｇ）を得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）１．４１（ｄ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｑ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ）。
実施例２６
Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオンアミド
実施例２に記載したものと類似の方法を使用して、２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸を、３−アミノ−４，５−ジメチルイソオキサゾールと反応させた。得られた混合物を蒸発し、そして残渣をＷａｔｅｒｓの‘Ｘｔｅｒｒａ’逆相カラム（５ミクロンのシリカ、３０ｍｍ直径、１５０ｍｍ長さ）を使用する分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％の炭酸アンモニウムを含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、１１％の収率で固体として得た；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）１．４３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４３６。
実施例２７
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド・クエン酸塩
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．５４ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の撹拌された懸濁液を、溶液が得られるまで還流で穏やかに加熱した。得られた溶液を撹拌し、そしてクエン酸一水和物（０．３１５ｇ；１．２当量）のエタノール（９５％、５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を冷却し始めさせ、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。混合物が周囲温度まで冷却した時点で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの第２の部分（２ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で２８時間静置させた。沈澱物を濾過によって収集し、そして真空下（１．３×１０−４気圧）の５０℃で一定重量まで４時間乾燥した。このようにして、表題塩（０．７６ｇ）を得た；融点、２０９−２１２℃；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６，２４℃で）２．１２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）；
元素分析：実測値Ｃ，５７．６２；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．７５；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ １Ｃ６Ｈ８Ｏ７ ０．２１Ｈ２Ｏは、Ｃ，５７．３４；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．９２％を必要とする。
実施例２８
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド・マレイン酸塩
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．６０８ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の撹拌された懸濁液を、溶液が得られるまで還流で穏やかに加熱した。得られた溶液を撹拌し、そしてマレイン酸（０．１８ｇ；１．０７当量）のエタノール（９５％、５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を冷却し始めさせ、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）を加えた。混合物が周囲温度まで冷却した時点で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの第２の部分（５ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で２９時間静置させた。沈澱物を濾過によって収集し、そして真空下（１．３×１０−４気圧）の５０℃で一定重量まで４時間乾燥した。このようにして、表題塩（０．６８８ｇ）を得た；融点、１９２−１９９℃；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６，２４℃で）２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：実測値Ｃ，６０．６４；Ｈ，５．１８；Ｎ，９．９６；
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ １Ｃ４Ｈ４Ｏ４ ０．３７Ｈ２Ｏは、Ｃ，６０．５７；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．０９％を必要とする。
前記のマレイン酸塩のＤＳＣ熱記録分析は、塩が約１８８−２１０℃の範囲の融点を有することを示し、溶融開始は約１８８℃であり、そして融点のピークは、約１９２℃であった。
実施例２９
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド・硫酸塩
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．４ｇ）のアセトニトリル（１４ｍｌ）中の撹拌された懸濁液を、溶液が得られるまで還流で穏やかに加熱した。得られた溶液を撹拌し、そして硫酸のアセトニトリル中の０．５Ｍの溶液（１．９４ｍｌ；１．０５当量）を加えた。混合物を周囲温度に冷却させ、そして周囲温度で３日間撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、そして真空下（１．３×１０−４気圧）の５０℃で一定重量まで４時間乾燥した。このようにして、表題塩（０．４７ｇ）を得た；融点、２６７−２６９℃。
このようにして得た物質を、開放大気中で３時間静置させた。得られた物質は、次の特徴づけデータを与えた：− 融点２６５−２７０℃；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６，２４℃で）２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：実測値Ｃ，５３．５６；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．３８；Ｓ，５．４２；
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ １Ｈ２ＳＯ４ ０．２５Ｈ２Ｏは、Ｃ，５３．８９；Ｈ，４．９９；Ｎ，１０．４７；Ｓ，５．９９％を必要とする。
前記の硫酸塩のＤＳＣ熱記録分析は、塩が約２５７−２８０℃の範囲の融点を有し、溶融開始は約２５７℃であり、そして融点のピークは、約２７１℃であることを示した。
実施例３０
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド・メシル酸塩
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（１ｇ）、酢酸エチル（１６ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を、溶液が得られるまで還流で加熱した。得られた溶液を撹拌し、そしてメタンスルホン酸（０．１５ｍｌ）を滴下により加えた。沈殿物が形成し始め、これをエタノール（６ｍｌ）の添加によって溶解した。僅かに濁った溶液が形成されるまで、十分な酢酸エチルを加えた。得られた溶液を熱いまま濾過し、そして濾液を周囲温度まで冷却させた。混合物を周囲温度で１６時間静置させた。沈澱物を濾過によって収集し、そして真空下（１．３×１０−４気圧）の５０℃で一定重量まで２４時間乾燥した。このようにして、表題塩（１ｇ）を得た；融点 溶融開始は約１９４℃であり、融点のピークは２０６−２１３℃であった；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６，２４℃で）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：実測値Ｃ，５６．５８；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．４９；Ｓ，５．４８；
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ １ＣＨ３ＳＯ３Ｈ ０．１５Ｃ２Ｈ５ＯＨは、Ｃ，５６．７５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．４６；Ｓ，５．９９％を必要とする。
実施例３１
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド・ベンゼンスルホン酸塩
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液を、溶液が得られるまで還流で穏やかに加熱した。得られた溶液を撹拌し、そしてベンゼンスルホン酸（０．２０５ｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を撹拌し、そして還流で１０分間加熱した。混合物を静置させ、そして周囲温度まで冷却させた。沈殿物が析出した。混合物を周囲温度で２日間保存した。スパチュラを混合物に入れ、そして更なる沈殿物が析出した。沈殿物の混合物を濾過によって収集し、そして真空下（０．１ｍｍ水銀柱）の５０℃で一定重量まで４時間乾燥した。このようにして、表題塩を二つの結晶形態の混合物（０．４５ｇ）として得た；融点、１５９−１６３℃で部分溶融、そして１８８−１９３℃で完全溶融。
このようにして得た塩を、熱アセトニトリル中に溶解し、そして溶液を周囲温度まで冷却させた。得られた沈澱物（二つの異なった結晶形態からなる）を濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で乾燥した；融点、１５０−１５８℃で部分溶融し、そして１８０−１９３℃で完全溶融。
このようにして得た塩を熱エタノール中に溶解し、そして溶液を周囲温度まで冷却させた。スパチュラを溶液に入れ、沈殿物の析出を誘導した。沈澱物を濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、そして真空下の６０℃で乾燥した。このようにして、表題塩（０．４１ｇ）を得た；融点、１３１−１３４℃で完全な溶融、１４０−１４５℃で再び固化、そして１８０−１９３℃で完全な溶融；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６，２４℃で）２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
このようにして得た物質の一部（概略０．０２５ｇ）を、バイアルに入れ、そしてアセトン（１ｍｌ）を加えた。バイアルを密封し、そして混合物を周囲温度で３日間撹拌した。バイアルの蓋を取り、そして溶媒を周囲温度で蒸発させて、沈殿物の析出を得た。沈澱物を単離した。このようにして、表題塩を得て、これのＤＳＣ熱記録は、約１８３−１９０℃の範囲の融点を示し、溶融の開始は約１８３℃であり、そして融点のピークは約１８５℃であった。
実施例３２
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド・４−トルエンスルホン酸塩
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド（０．６０５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の撹拌された懸濁液を、溶液が得られるまで還流で加熱した。得られた溶液を撹拌し、そして４−トルエンスルホン酸一水和物（０．３３３ｇ；１．２５当量）のエタノール（９５％、５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を冷却し始めさせ、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２９時間静置させた。沈澱物を濾過によって収集し、そして真空下（１．３×１０−４気圧）の５０℃で一定重量まで４時間乾燥した。このようにして、表題塩（０．７０５ｇ）を得た； 融点、１２６−１３６℃；１ Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６，２４℃で）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：実測値Ｃ，５８．１１；Ｈ，５．６０；Ｎ，８．６５；Ｓ，５．１３；
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ １ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ ２．０７Ｈ２Ｏは、５８．００；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．７３；Ｓ，４．９９％を必要とする。

Claims (19)

  1. 以下の式Ｉ：
    Figure 2009529002
     ［式中、Ｘ１は、Ｏ又はＮ（Ｒ７）であり、ここで、Ｒ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
    ｐは、０、１、２又は３であり；
    それぞれのＲ１基は、同一であるか又は異なっていることができ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、
    或いは以下の式：
    Ｑ１−Ｘ２−
    の基｛ここにおいて、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２及びＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択され、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
    −Ｘ３−Ｒ９
    の基｛ここにおいて、Ｘ３は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
    或いは以下の式：
    −Ｘ４−Ｑ２
    の基｛ここにおいて、Ｘ４は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝
    から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ或いは（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき；
    ｑは、０、１又は２であり；
    それぞれのＲ２基は、同一であるか又は異なっていることができ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり；
    Ｒ４は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか；
    或いはＲ３及びＲ４は、これらが接続している炭素原子と一緒に、（３−８Ｃ）シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ５は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニル、或いは以下の式：
    −Ｘ５−Ｒ１３
    の基であり、ここにおいて、Ｘ５は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１４）から選択され、ここにおいて、Ｒ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル又はシアノ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
    環Ａは、６員の単環式又は１０員の二環式アリール環、或いは酸素、窒素及び硫黄から選択される三つまでの環の異種原子を持つ、５又は６員の単環式或いは９又は１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
    ｒは、０、１、２又は３であり；そして
    それぞれのＲ６基は、同一であるか又は異なっていることができ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    の基｛ここにおいて、Ｘ６は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１６）から選択され、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１５は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１−６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである}から、或いは以下の式：
    −Ｘ７−Ｑ３
    の基{ここにおいて、Ｘ７は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ及びＣ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択され、
    或いは、二つのＲ６基が一緒に、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２及びＣＯ．ＯＣ（Ｒ１８）２から選択される、環Ａ上の隣接する環の位置まで及ぶ二価の基を形成し、ここにおいて、それぞれのＲ１８は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル又は（２−８Ｃ）アルキニルであり、そして、Ｒ１９は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、
    そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式：
    −Ｘ８−Ｒ２０
    ｛ここにおいて、Ｘ８は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ２１）から選択され、Ｒ２１は水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から、或いは以下の式：
    −Ｘ９−Ｑ４
    ｛ここにおいて、Ｘ９は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ２２）から選択され、Ｒ２２は水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか、或いは異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝の基から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいて、Ｒ２３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもできる］
    のキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；
    但し、化合物Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドが除外されることを条件とする。
  2. Ｒ１置換基が、キノリン環の６及び７位にのみ位置することができ；
    そしてＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれが、請求項１において定義した意味のいずれかを有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
  3. ｐが、１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そして６位のＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、そして７位のＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから、又は以下の式：
    Ｑ１−Ｘ２−
    {式中、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ及びＯＣ（Ｒ８）２から選択され、ここにおいて、Ｒ８は水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から選択され、
    そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は以下の式：
    −Ｘ３−Ｒ９
    ｛式中、Ｘ３は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ１０）から選択され、ここにおいて、Ｒ１０は水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ９は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基から、或いは以下の式：
    −Ｘ４−Ｑ２
    ｛式中、Ｘ４は、直接結合であるか又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１１）から選択され、ここにおいて、Ｒ１１は水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、同一であるか或いは異なっていることができる１又は２個の置換基を所望により保有していてもよい｝の基から選択される、同一であるか又は異なっていることができる１、２又は３個の置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれもヘテロシクリル基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル基を、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき；
    そしてＸ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、請求項１において定義した意味のいずれかを有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
  4. 環Ａが、酸素、窒素及び酸素から選択される三つまでの環の異種原子を持つ５員の単環式ヘテロアリール環であり；
    そしてＸ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｒ及びＲ６のそれぞれは、請求項１において定義した意味のいずれかを有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  5. Ｘ１が、Ｏであり；
    ｐが、２であり、そしてＲ１基が、６及び７位に位置し、そして６位のＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、そして７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
    そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を、所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく；
    ｑは、０であるか又はｑは１であり、そして、２又は３位に（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）位置するＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
    Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
    環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環であり；そして
    ｒは、０であるか、或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３又は４位に（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）位置し、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、
    或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３又は４位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして以下の式：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    の基であり、上記式中、Ｘ６は、直接結合又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間には、少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
    そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を、所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される更なる置換基を、所望により保有していてもよく、
    そして存在するいずれもの第２のＲ６は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  6. Ｘ１が、Ｏであり；
    ｐが、２であり、そしてＲ１基が、６及び７位に位置し、そして６位のＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、そして７位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
    そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一であるか又は異なっていることができる１又は２個の置換基を、所望により保有していてもよく、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換されていてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、
    そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基は、一つ又はそれより多いクロロ基を、或いはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される一つの置換基を、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基において所望により保有していてもよく；
    ｑは０であるか又はｑは１であり、そしてＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
    Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
    環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；そして
    ｒは、０であるか、或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択され、
    或いはｒは、１又は２であり、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）、そして以下の式：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    の基であり、この式中、Ｘ６は、直接結合又はＯであり、そしてＲ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル又はホモピペラジニルメチルであり、但し、Ｘ６がＯである場合、Ｘ６及びＲ１５基中のいずれもの異種原子間には、少なくとも二つの炭素原子が存在することを条件とし、
    そしてここにおいて、Ｒ６基内のいずれものアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を、所望により保有していてもよく、そしてＲ６基内のいずれものこのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される更なる置換基を、所望により保有していてもよく、
    そして存在するいずれもの第２のＲ６は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  7. Ｘ１がＯであり；
    ｐが２であり、そして第１のＲ１基が、６位に位置し、そしてシアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして第２のＲ１基は、７位に位置し、そしてメトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−メトキシエトキシから選択され；
    ｑは、０であるか又はｑは、１であり、そして２位に（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）位置するＲ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから選択され；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
    Ｒ５は、水素又はメチルであり；
    環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−５−イルであり；そして
    ｒは、１又は２であり、そして存在するそれぞれのＲ６基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  8. ｐが０であるか、或いはｐは１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、そして
    ｑは１であり、そしてＲ２基は、２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
    そしてＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、請求項１において定義した意味のいずれかを有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
  9. ｐが０であるか、或いはｐは１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、そして
    ｑは、１であり、そして２位に位置する（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）Ｒ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−メチルカルバモイルから選択され；
    そしてＸ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６のそれぞれは、請求項１において定義した意味のいずれかを有する；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体。
  10. Ｘ１はＯであり；
    ｐが０であるか、或いはｐは１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
    ｑは、１であり、そしてＲ２基は、２位に位置し（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
    Ｒ５は、水素であり；
    環Ａは、酸素、窒素及び酸素から選択される三つまでの環の異種原子を持つ５員の単環式ヘテロアリール環であり；そして
    ｒは、０、１、２又は３であり、そして同一であるか又は異なっていることができる存在するそれぞれのＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  11. Ｘ１がＯであり；
    ｐが０であるか、或いはｐは１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
    ｑは１であり、そして２位に（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）位置するＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
    Ｒ５は、水素であり；
    環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり；そして
    ｒは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  12. Ｘ１がＯであり；
    ｐが０であるか、或いはｐは１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
    ｑは、１であり、そして２位に（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）位置するＲ２基は、メトキシ及びエトキシから選択され；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
    Ｒ５は、水素であり；
    環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル環であり、これらは、一つ又は二つのＲ６基を保有し、そして一つのＲ６基は、３位に位置し（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）；そして
    ｒは、１又は２であり、そして同一であるか又は異なっていることができるそれぞれのＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  13. Ｘ１がＯであり；
    ｐが０であるか、或いはｐは１又は２であり、そしてＲ１基は、６及び／又は７位に位置し、そしてフルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
    ｑは１であり、そして２位に（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）位置するＲ２基は、メトキシ基であり；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり；
    Ｒ５は、水素であり；
    環Ａは、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−５−イルであり；そして
    ｒは１又は２であり、存在するそれぞれのＲ６基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される；
    請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  14. Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（７−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド、
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−キノリン−４−イルオキシフェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−｛２−メトキシ−４−［７−メトキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド、
    Ｎ−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド、
    Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−［２−メトキシ−４−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド及び
    Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−｛２−メトキシ−４−［６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド；
    から選択される、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
  15. 請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって：−
    （ａ）以下の式ＩＩ：
    Figure 2009529002
     ［式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてp及びＲ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、請求項１において定義した意味を有する］
    のキノリンの、以下の式ＩＩＩ：
    Figure 2009529002
     ［式中、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、必要な場合いずれもの官能基が保護され、その後、存在するいずれもの保護基が除去されることを除き、請求項１において定義した意味を有する］
    のフェニルアセトアミドとの反応；
    （ｂ）以下の式ＶＩＩ：
    Figure 2009529002
     ［式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、請求項１において定義した意味を有する］
    のキノリン又はその反応性誘導体の、以下の式ＶＩ：
    Figure 2009529002
     ［式中、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、必要な場合いずれもの官能基が保護され、その後、存在するいずれもの保護基が除去されることを除き、請求項１において定義した意味を有する］
    のアミンとのカップリング；
    （ｃ）少なくとも一つのＲ１基が、以下の式：
    Ｑ１−Ｘ２−
    ［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基、或いは所望により置換されていてもよいアルキル基であり、そしてＸ２は、酸素原子である］
    の基である式Ｉの化合物の製造のための、以下の式ＶＩＩＩのキノリン：
    Figure 2009529002
     ［式中、ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒ及びＲ６は、必要な場合いずれもの官能基が保護されることを除き、請求項１において定義した意味を有する］
    と、適当なアルコールとのカップリングであって、必要な場合いずれもの官能基が保護され、その後、存在するいずれもの保護基が除去される；
    （ｄ）Ｒ６基が−Ｘ６−Ｒ１５の基｛Ｘ６が請求項１において定義したとおりの意味のいずれかを有し、Ｒ１５がアミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基であるもの｝である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６が式−Ｘ６−Ｒ１５の基である式Ｉの化合物｛Ｒ１５がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルキル基であるもの｝と、適当なアミン又は窒素含有ヘテロシクリル化合物との反応；
    （ｅ）Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５の基｛Ｘ６が請求項１において定義したとおりの意味のいずれかを有し、Ｒ１５がアミノ置換（１−６Ｃ）アルキル基であるもの｝である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５の基｛Ｒ１５がホルミル又は（２−６Ｃ）アルカノイル基であるもの｝である式Ｉの化合物の還元的アミノ化；
    （ｆ）Ｒ５が、（１−８Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物の、好適なアルキル化剤によるアルキル化；
    （ｇ）Ｒ１が、カルボキシ基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物の開裂；
    （ｈ）Ｒ１が、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル又はＮＨ−含有複素環基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１がカルボキシ基、又はその反応性の誘導体である式Ｉの化合物の、適宜に、アンモニアとの、或いは（１−６Ｃ）アルキルアミン、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミン又はＮＨ−含有ヘテロシクリルとのカップリング；或いは
    （ｉ）Ｒ６基が、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ６基がアミノ又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ基である式Ｉの化合物による、（１−５Ｃ）アルデヒド又は（３−６Ｃ）ケトンの還元的アミノ化；
    を含んでなり；
    そして式Ｉのキノリン誘導体の医薬的に受容可能な塩が必要な場合、これは、前記キノリン誘導体と好適な酸との反応によって得ることができる、前記方法。
  16. 請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
  17. 細胞増殖性疾患の治療又は血管新生及び／又は血管透過性に伴う疾病状態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
  18. 請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩及び更に一つの抗腫瘍剤を含んでなる、細胞増殖性疾患の治療において使用するために適した組合せ。
  19. 請求項１に記載の式Ｉのキノリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩及び一つの抗血管新生剤を含んでなる、細胞増殖性疾患の治療において使用するために適した組合せ。
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