JP2008540390A - キナーゼ酵素活性阻害剤としてのキノリン及びキノキサリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(IA)又は(IB)の化合物は、オーロラキナーゼ活性の阻害剤である：式(IA)、(IB)において、-L1Y1-[CH2]z-は、リンカー基であり、ここでY1、L1及びzは請求項で定義されるとおりであり；R6は、C1〜C4アルコキシ、水素又はハロであり；Wは、結合手、-CH2-、-O-、-S-、-S(=O)2-、又は-NR5-（ここで、R5は、水素又はC1〜C4アルキルである）を表し；Qは、=N-、=CH-又は=C(X1)-（ここで、X1は、シアノ、シクロプロピル又はハロである）であり；リンカー基L2は、請求項で定義されるとおりであり；Rは、式(X)又は(Y)の基であり、ここで、R1は、カルボン酸基(-COOH)、又は1つ又は複数の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解可能なエステル基であり；R4は、水素、又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-、-(C=O)R3、-(C=O)OR3、又は-(C=O)NR3（ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)-、ヘテロアリール、又はヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-である）であり；R4 1は、水素、又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり；Dは、5又は6環原子の単環式複素環式環である。
Figure 2008540390

【選択図】なし

Description

本発明は、酵素のオーロラキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、及び癌を含む細胞増殖性疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景
真核細胞内では、DNAはヒストンと共にパッケージされてクロマチンを形成する。約150塩基対のDNAが、ヒストンのオクタマー(ヒストン2A、2B、3及び4がそれぞれ2つずつ)の周囲に2回巻きついて、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成する。クロマチンの規則正しい構造は、関連する遺伝子の転写を可能にするために改変される必要がある。転写調節は、分化、増殖及びアポトーシスの鍵であり、よって厳密に制御される。クロマチン構造の変化(よって転写)の制御は、ヒストン、最も顕著にはN-末端尾部への共有結合形の改変により媒介される。アミノ酸の側鎖の共有結合形の改変(例えばメチル化、アセチル化、リン酸化及びユビキチン化)は、酵素により媒介される(ヒストンの共有結合形の改変及び転写調節におけるそれらの役割についての総説は、Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007〜3013に見出される；ヒストンのアセチル化及び転写の総説についてはGrunstein, M 1997 Nature 389, 349〜352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371〜372;及びWade PAら 1997 Trends Biochem Sci 22, 128〜132を参照)。
オーロラキナーゼは、有糸細胞分裂プロセスの鍵となる制御因子として同定されているセリン／スレオニンキナーゼのファミリーであり(Bischoff及びPlowman, 1999 Trends Cell Biol 9, 454〜459)、これは癌及びその他の過増殖性疾患において調節解除され得る(Warnerら, 2003, Mol Can Ther 2, 589〜595)。現在までに同定されたこのファミリーの3つのメンバーは、オーロラ-A、オーロラ-B及びオーロラ-Cと呼ばれる。高等真核細胞は、典型的には、2つ以上のオーロラキナーゼを発現する。オーロラBの阻害が、ヒストンH3リン酸化、染色体分離及び細胞質分裂を含む有糸分裂のいくつかの相に影響することが示されている。オーロラA及びCは、スピンドルポールに局在化し、オーロラAはいくつかの系において双極スピンドル形成のために必要である(Giet及びPrigent, 1999, J.Cell.Sci 11, 3591〜3601)。これらは、酵母キナーゼ及びショウジョウバエオーロラキナーゼの基本形であるIp11のホモログとして同定されている。オーロラA及びBは、ヒトの癌のいくつかにおいて過剰発現され、インビトロでの細胞におけるそれらの過剰発現は、転換、中心体異常及び異数性を導くことが示されている(Bischoffら, 1998, EMBO J. 17, 3052)。オーロラAを過剰発現する細胞は、無胸腺マウスにおいて腫瘍を形成することが示されている。これらの文献に含まれる知見は、オーロラキナーゼ活性の上昇が、成長の利点を提供するか、又は遺伝的不安定性を誘発することにより腫瘍の発生に寄与し得ること、及びオーロラキナーゼ阻害が、癌及びその他の増殖性疾患において治療上の利益をもたらすであろうことを示唆している。
オーロラキナーゼ阻害剤
以下の特許文献は、オーロラキナーゼ阻害剤及びそれらの製造に関する：WO 02/00649、WO 2004/000833、WO 03/055491、WO 2004/058752、WO 2004/058781、US 6143764及びUS
2004/0049032。既知の阻害剤の多くはキノリン及びキナゾリンであり、これらは、一般構造鋳型：
Figure 2008540390
（式中、Qは、=CH-、=C(CN)、=C(Br)、=C(シクロプロピル)又は=N-であり、Ra基は変動し得るがしばしば小さいアルコキシ基、例えばメトキシであり、Rb基は可溶化基であり、Wはヘテロ基、例えばNH又はOであり、Aは芳香環又は複素芳香環であり、L1は、通常、窒素及びカルボニルを含むリンカー基であり、環Bは任意の(r = 0又は1)芳香環又は複素芳香環である）に従う。-W-A-L1-(B)r-Hは、キノリン／キナゾリン環系の側鎖と考えることができ、これは、オーロラキナーゼ酵素への結合において主要な役割を演じるキノリン／キナゾリンプラス側鎖である。置換基Rbは、結合した酵素から離れて配向されるようであり、よって、溶解性のような特性を改善するための修飾のために適切な位置である。
本発明は、キノリン及びキナゾリンタイプのオーロラキナーゼ阻害剤のRb位(上記を参照)の置換基のいくつかの新規な修飾が、既知の阻害剤に関して所望の薬物動態学的な改良を導くことを見出したことに基づく。特に、該置換基にα-アミノ酸エステル部分を組み込むことが、オーロラキナーゼが位置する細胞内への輸送を促進することを見出した。そこで、該エステルは細胞内エステラーゼにより切断され、親の酸を放出し、これは細胞外に容易には輸送されない。細胞内にエステル及びそのエステラーゼ加水分解産物が蓄積すると、オーロラキナーゼ阻害活性の濃縮が、それが必要であるところでもたらされる。
発明の詳細な説明
本発明によると、式(IA)又は(IB)：
Figure 2008540390
（式中、
Y1は、結合手、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NR3-、-C(=S)NR3、-C(=NH)NR3又は-S(=O)2NR3-（ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである）であり、
L1は、式-(Alk1)m(Q1)n(Alk2)p-の二価の基であり、ここで
m、n及びpは独立して0又は1であり、
Q1は、(i) 任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式で5〜13員環の炭素環式又は複素環式の基、或いは(ii) pが0の場合に、式-Q2-X2- （ここで、X2は、-O-、-S-又はNRA- （ここで、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである）であり、Q2は、任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式で5〜13員環の炭素環式又は複素環式の基である）の二価の基であり、
Alk1及びAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい二価のC3〜C7シクロアルキル基、又は任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレン基であって、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)若しくはアミノ(-NRA-)結合（ここで、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである）を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよい基を表し；
zは、0又は1であり；
R6は、C1〜C4アルコキシ、水素又はハロであり；
Wは、結合手、-CH2-、-O-、-S-、-S(=O)2-、又は-NR5-（ここで、R5は、水素又はC1〜C4アルキルである）を表し；
Qは、=N-、=CH-又は=C(X1)-（ここで、X1は、シアノ、シクロプロピルまたはハロである）であり、
各L2は、独立して、式-(Alk3)a-Z-(Alk4)b-の基を表し、ここで
a及びbは、独立して0又は1であり；
Alk3及びAlk4は、独立して、任意に置換されていてもよい二価のC3〜C7シクロアル
キル基、又は任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレン基であって、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)若しくはアミノ(-NRA-)結合（ここで、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである）を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよい基を表し；
Zは、結合手、又は-O-、-S-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-NRB-、-CONRB-、-NRBCO-、-SO2NRB-、NRBSO2-、-NRBCONRB-若しくは-NRBCSNRB-基（ここで、RBは、水素又はC1〜C3アルキルである）を表し；
r及びsは、独立して0又は1であり；
環A、B及びCは、12個までの環原子を有する単環式若しくは二環式の炭素環式又は複素環式の環又は環系であり；
Rは、式(X)又は(Y)：
Figure 2008540390
（式中、
R1は、カルボン酸基(-COOH)、又は1つ若しくは複数の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解可能なエステル基であり；
R4は、水素；又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-、-(C=O)R3、-(C=O)OR3、又は-(C=O)NR3 （ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-である）であり；
R4 1は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
Dは、5又は6個の環原子の単環式複素環式環であり、ここでR1は、示される環窒素に隣接する環炭素に連結し、かつ環Dは、5若しくは6個の環原子の第2の炭素環式又は複素環式環に任意に縮合し、この場合、波線が横切っている結合は、該第2の環の環原子からであり得る）
の基である）
の化合物、又はその塩、N-酸化物、水和物若しくは溶媒和物が提供される。
上記の定義は、高分子量の分子を潜在的に含むが、薬品化学のプラクティスの一般的な原理に従って、本発明に係る化合物は600以下の分子量を有することが好ましい。
別の広い態様において、本発明は、上記で定義される式(IA)又は(IB)の化合物、そのN-酸化物、塩、水和物又は溶媒和物の、オーロラキナーゼ酵素、特にオーロラ-Aの活性を阻害するための組成物の製造における使用を提供する。
本発明に係る化合物は、オーロラキナーゼ活性、特にオーロラ-A活性のエクスビボ又はインビボでの阻害のために用いることができる。
本発明のある態様において、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば癌細胞増殖及
び自己免疫疾患の治療のための組成物の製造において用いることができる。
別の態様において、本発明は、上記の種類の疾患の治療の方法を提供し、該方法は、このような疾患に罹患している患者に、上記で定義される式(IA)又は(IB)の化合物の有効量を投与することを含む。
用語「エステル」又は「エステル化されたカルボキシ基」とは、R9O(C=O)-基（ここで、R9は、概念的にはアルコールR9OHに由来するエステルを特徴付ける基である）を意味する。
本明細書において、用語「(Ca〜Cb)アルキル」（ここで、a及びbは整数である）は、a〜b個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基のことである。つまり、例えばaが1でbが6である場合、該用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む。
本明細書において、用語「二価の(Ca〜Cb)アルキレン基」（ここで、a及びbは整数である）は、a〜b個の炭素原子と2つの不飽和原子価(unsatisfied valences)を有する飽和炭化水素鎖のことである。
本明細書において、用語「(Ca〜Cb)アルケニル」(ここで、a及びbは整数である)は、a〜b個の炭素原子を有し、適用可能である場合にE又はZの立体化学の少なくとも1つの二重結合をする直鎖又は分岐鎖のアルケニル部分のことである。この用語は、例えばビニル、アリル、1-及び2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。
本明細書において、用語「二価の(Ca〜Cb)アルケニレン基」は、a〜b個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、及び2つの不飽和原子価を有する炭化水素鎖のことである。
本明細書において、用語「Ca〜Cbアルキニル」(ここで、a及びbは整数である)は、2〜6個の炭素原子を有し、さらに1つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基のことである。この用語は、例えばエチニル、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニルを含み得る。
本明細書において、用語「二価の(Ca〜Cb)アルキニレン基」(ここで、a及びbは整数である)は、2〜6個の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する二価の炭化水素鎖である。
本明細書において、用語「炭素環式」は、全て炭素の16個までの環原子を有する単環式、二環式又は三環式の基のことであり、アリール及びシクロアルキルを含む。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有する単環式又は橋かけ単環式の飽和炭素環式基のことであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル又はビシクロ[2.2.1]ヘプチ-1-イルを含む。
本明細書において、限定されていない用語「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族基のことであり、共有結合により直接連結された2つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を含む。このような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。
本明細書において、限定されていない用語「ヘテロアリール」は、S、N及びOから選択される1又は複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の芳香族基のことであり、そのような単環式環を2つ有する基、又はそのような単環式環1つと1つの単環式アリール環とが共有結合により直接連結された基を含む。そのような基の例は、チエニル、ベン
ズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル及びインダゾリルである。
本明細書において、限定されていない用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、上記で定義される「ヘテロアリール」を含み、その非芳香族の意味は、S、N及びOから選択される1又は複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の非芳香族基、及びこのような1又は複数のへテロ原子を含む単環式の非芳香族基からなり、該非芳香族基が別のそのような基又は単環式の炭素環式基に共有結合した基に関する。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミド及びスクシンイミド基である。
その用語を用いるときの関係において特に言及しない限りは、いずれの部分に適用される用語「置換」は、4つまでの適合性の置換基で置換されることを意味する。該置換基はそれぞれ独立して、例えば(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、フェニル、ハロ (フルオロ、ブロモ及びクロロを含む)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB、又は-NRACONRARB （ここで、RA及びRBは独立して(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル又は5若しくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールである）であり得る。「任意の置換基」は、上記の置換基の1つであり得る。
本明細書において、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩、及び四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウムのような塩基；例えばN-メチル-D-グルカミン、コリン トリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどの有機塩基との医薬的に許容される塩を含む塩を形成できる。塩基性であるこれらの化合物(I)は、例えば塩化水素酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸のような無機酸；酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸及びマンデル酸などの有機酸との医薬的に許容される塩を含む塩を形成できる。
不斉炭素原子が存在するので1又は複数の実際の若しくは潜在的なキラル中心を有する本発明の化合物は、鏡像異性体、又は各キラル中心にてR又はSの立体化学を有するいくつかのジアステレオ異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにそれらの混合物を含む。
本発明のエステルは、細胞内エステラーゼによりカルボン酸に変換される。エステル及びカルボン酸はともに、それら自体でオーロラキナーゼ阻害活性を有し得る。よって、本
発明の化合物は、エステルだけでなく、対応するカルボン酸加水分解産物も含む。
本発明が係る化合物において：
位置異性体(IA)及び(IB)
式(IA)及び(IB)の化合物は、位置異性体である。現在のところ、位置異性体クラス(IA)が好ましい。
R基におけるエステル基R1
エステル基R1は、本発明の化合物において、1つ又は複数の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解可能なものであるべきである。本発明の化合物のエステル基を対応する酸に加水分解可能な細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素は、3つの既知のヒト酵素アイソタイプ、hCE-1、hCE-2及びhCE-3を含む。これらは主要な酵素であると考えられるが、その他の酵素、例えばビフェニルヒドロラーゼ(BPH)は、エステルを加水分解する役割を有し得る。一般的に、カルボキシルエステラーゼが遊離のアミノ酸エステルを親の酸に加水分解すると、これは、上記で議論されるhCE-2及びhCE-3のN-カルボニル依存性に従って、修飾物質に共有結合される場合にエステルモチーフも加水分解する。よって、本明細書に記載する破砕細胞アッセイは、所望の加水分解プロフィールを有するエステルについての直接的で迅速で単純な第一スクリーニングを提供する。このようにして選択されるエステルモチーフは、選択された結合化学を介してオーロラキナーゼ阻害剤に結合されるときに、同じカルボキシルエステラーゼアッセイにおいて再アッセイされ、そのバックグラウンドにおいてもまだカルボキシルエステラーゼの基質であることを確認できる。
細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素により加水分解可能であるという要件に従って、具体的なエステル基R1の例は、式-(C=O)OR9（ここで、R9は、(i) R7R8CH-（ここで、R7は、任意に置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル-又は(C2〜C3)アルケニル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル-（ここで、aは0又は1であり、Z1は、-O-、-S-又は-NH-である）であり、R8は、水素又は(C1〜C3)アルキル-であるか、又はR7及びR8は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキル環又は任意に置換されていてもよい5又は6環原子の複素環式環を形成する）であるか、或いは(ii) 任意に置換されていてもよいフェニル、又は5又は6環原子の単環式複素環である）のものを含む。これらのクラスのうち、R9は、例えば、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-若しくはsec-ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-若しくは4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、又はメトキシエチルであり得る。現在好ましいものは、R9がシクロペンチルのものである。
マクロファージは、サイトカイン、特にTNFα及びIL-1の放出を介して炎症性疾患において鍵となる役割を演じることが知られている(van Roonら Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229〜1238)。リウマチ性関節炎において、これらは、関節の炎症及び関節の破壊の持続に主に貢献する。マクロファージは、腫瘍成長及び発生にも参加する(Naldini及びCarraro Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3〜8)。よって、マクロファージ細胞増殖を選択的に標的する剤は、癌及び自己免疫疾患の治療において有用であり得る。特定の細胞種を標的することは、副作用の低減を導くことが期待される。本発明者らは、オーロラキナーゼ阻害剤をマクロファージに標的させる方法を見出したが、これは、エステラーゼモチーフが阻害剤に連結する様式が、それが加水分解されるか否かを決定し、よって、異なる細胞種においてそれが蓄積するか否かを決定するという知見に基づく。特に、マクロファージはヒトカルボキシルエステラーゼhCE-1を含有するが、その他の細胞種は含有しないことが見出されている。一般式(I)において、エステラーゼモチーフの窒素が置換されているがカルボニル基に直接結合していない場合、エステルはhCE-1によっての
み加水分解され、よって阻害剤はマクロファージにのみ蓄積する。
R基におけるアミノ又は置換アミノ基R4
R4基は、式(IA)又は(IB)中のRが、式(X)の基である場合に本発明の化合物に存在する。
上記のように、修飾物質が、hCE-1が存在し、hCE-2もhCE-3も存在しない細胞種、例えばマクロファージにのみ作用することを意図する場合、カルボキシルエステラーゼモチーフのアミノ基は、カルボニル以外の基に直接連結するべきである。このような場合に、R4は、とりわけ、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、例えばメチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はピリジルであり得る。マクロファージ特異性が要求されない場合、R4は、例えば、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、例えばメチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、又はn-、イソ-若しくはsec-ブチル、C3〜C7シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、フェニル(C1〜C6アルキル)-、チエニル(C1〜C6アルキル)-、或いはピリジル(C1〜C6アルキル)-、例えばベンジル、チエニルメチル又はピリジルメチル；又は-(C=O)R3（ここで、R3は、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、例えばメチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、又はn-、イソ-若しくはsec-ブチル、C3〜C7シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、フェニル(C1〜C6アルキル)-、チエニル(C1〜C6アルキル)-、又はピリジル(C1〜C6アルキル)-、例えばベンジル、4-メトキシフェニルメチルカルボニル、チエニルメチル若しくはピリジルメチルである）であり得る。
R4は、例えば-(C=O)OR3、又は-(C=O)NHR3（ここで、R3は、水素、又は任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、例えばメチル、エチル、又はn-若しくはイソ-プロピルである）でもあり得る。
R4 1は、例えばメチル、エチル、n-又はイソ-プロピルであり得るが、水素が現在好ましい。
もちろん、R4及びR4 1は独立して水素であり得、本発明の化合物のある部分集合においては、ともに水素である。
全身投与される本発明の化合物について、エステラーゼ開裂の速度が遅いエステルが好ましい。なぜなら、それらは、前全身性(pre-systemic)代謝に、より影響を受けにくいからである。よって、それらの標的組織に無傷で到達するそれらの能力は増加し、エステルは標的組織の細胞の内部で酸生成物に変換され得る。しかし、エステルが標的組織に直接適用されるか又は指向される局所投与のためには、エステルのエステラーゼ開裂速度が迅速であり、全身への曝露を最小限にし、よって望ましくない副作用を最小限にすることがしばしば望ましい。R基が結合している炭素原子が非置換であれば、すなわちRがメチレン(-CH2)-基に結合していれば、炭素が置換されているか、又はフェニル若しくはシクロヘキシル環のような環系の一部分である場合よりも、エステルは、より迅速に開裂される傾向がある。
環又は環系D
環又は環系Dは、Rが上記の式(Y)の基である場合に、本発明の化合物中に存在する。このような場合、環又は環系Dは、以下から選択される1つであることが好ましい：
Figure 2008540390
-L1-Y1-[CH2]z-基
この基(又は結合手)は、アミノ酸エステルモチーフRを、分子の残りに連結するように選択された具体的な化学方策から生じる。明らかに、その結合のための化学方策は、広く変動でき、よって可変部Y1、L1及びzの多くの組み合わせが可能である。つまり、アミノ酸エステルモチーフと分子の残りとの間の連結化学を形成する可変部の精密な組み合わせは、全体としての化合物の一次結合形態とはしばしば無関係である。一方、この連結化学は、金属イオン含有ポケットの上部(top)又は近傍で酵素と付加的な結合相互作用を採用し得る場合もある。
上記の一般的な知見を考慮して、-L1-Y1-[CH2]z-基を形成する可変部を順に選ぶ：
zは0又は1であり得、よって分子の残りに連結されるメチレン基は必須でない。しかし、本発明の化合物の好ましいサブクラスにおいて、zは0である。
Y1は、例えば-NR3-、-S-、-O-、-C(=O)NR3-、-NR3C(=O)-、又は-C(=O)O-（ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、例えば-CH2CH2OHである）であり得る。本発明の化合物の好ましいサブクラスにおいて、Y1は、特にzが0であるときに-O-である。
本発明の化合物の別のサブクラスにおいて、Y1は結合手である。
L1基において、存在する場合にAlk1及びAlk2基の例は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、CH2CH=CHCH2-、-C≡C-、-C≡CCH2-、CH2C≡C-、及びCH2C≡CCH2を含む。Alk1及びAlk2の付加的な例は、-CH2W-、-CH2CH2W- -CH2CH2WCH2-、-CH2CH2WCH(CH3)-、-CH2WCH2CH2-、-CH2WCH2CH2WCH2-、及び-WCH2CH2-（ここで、Wは、-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、又は-CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-である）を含む。Alk1及びAlk2のさらなる例は、二価のシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含む。現在、存在する場合に、好ましいAlk1及びAlk2基は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、並びに二価のシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基から選択される。
L1において、nが0である場合、この基は炭化水素鎖(任意に置換されていてもよく、おそらくエーテル、チオエーテル又はアミノ結合を有する)である。現在、L1において必須の置換基がないことが好ましい。m及びpがともに0である場合、L1は、二価の単環式若しくは二環式の5〜13環原子の炭素環式又は複素環式基(任意に置換されていてもよい)である。nが1であり、m及びpの少なくとも一方が1である場合、L1は、炭化水素基又は単環式若しくは二環式の5〜13環原子の炭素環式又は複素環式基(任意に置換されていてもよい)を含む二価の基である。存在する場合に、Qは、例えば二価のフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル基、又は単環式又は二環式の5〜13
員環の複素環式基、例えばピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピリジル、チエニル又はピロリル基であり得るが、現在、1,4-フェニレンが好ましい。
特に、本発明のある実施形態において、L1、m及びpは0で、かつnは1であり得る。別の実施形態において、n及びpは0で、かつmは1であり得る。さらなる実施形態において、m、n及びpは全て0であり得る。さらなる実施形態において、mは0で、nは1で、Qは単環式の複素環式基で、かつpは0又は1であり得る。Alk1及びAlk2は、存在する場合に、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2CH2CH2-から選択でき、Qは1,4-フェニレンであり得る。
-L1-Y1-[CH2]z-基の例は、-(CH2)3NH-、-CH2C(=O)NH-、-CH2CH2C(=O)NH-、-CH2C(O)O-、-CH2S-、-CH2CH2C(O)O-、-(CH2)4NH-、-CH2CH2S-、-CH2O、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-
Figure 2008540390
 を含む。
R6基
R6は、水素；ハロゲン、例えばフッ素若しくは塩素、又はC1〜C4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ若しくはn-若しくはイソ-プロポキシである。現在、これはメトキシが好ましい。
W基
Wが-NR5-である場合、R5は、水素(現在好ましい)、又はC1〜C4アルキル、例えばメチル、エチル又はn-若しくはイソ-プロピルであり得る。ヘテロ基Wについての全ての許容される選択肢のうち、-O-又は-NH-が現在好ましい。
環A
環Aは、例えばピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾリン、トリアゾリン、フラン、チオフェン(thophene)、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、又はチアジアゾール環であり得る。環Aの例は、以下の式A〜Vのものを含む。現在好ましい環Aは、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン及び5員のヘテロ環、例えばA〜K及び9員のヘテロ環、例えばM〜O：
Figure 2008540390
（式中、Z1は、NH、S又はO、特にNH又はSである）である。これらの環Aのいずれも、任意の置換基、例えばハロ、ニトリル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ、C1〜C6アルキル、例えばメチル、エチル及びn-及びイソ-プロピルを含み得るが、現在、環Aが非置換であることが好ましい(もし存在するならば-L2[B]r及び-L2[C]rの基を除く)。
環B及びC
環B及びCは、整数r及びsが1又は0であるかによって、化合物(IA)及び(IB)に存在できるか、又は存在しない。本発明の化合物の好ましいサブクラスにおいて、sは0である。
存在する場合、環B (及び存在する場合に環C)は、環Aについて上記で述べた環のいずれの選択肢、例えば任意に置換されていてもよいフェニルであってもよく、任意に置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾール、2-、3-若しくは4-ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリ
ル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリル、及びシクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルでもあり得る。好ましい環Bは：1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルである。環B及びCに存在し得る置換基は、ハロ、例えばフルオロ及びクロロ、ニトリル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C6アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ、C1〜C6アルキル、例えばメチル、エチル及びn-及びイソ-プロピル、並びにフェニルを含むが、現在、B及びCは非置換であることが好ましい。
リンカー基L2
リンカー基においてL2は、式-(Alk3)a-Z-(Alk4)b-の基（ここで、Alk3及びAlk4は、存在する場合に、任意に置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン、又はC2〜C3アルキニレン基を表す）を表す。現在、存在する場合に、Alk3について、及び存在する場合に、Alk4について、メチレン(-CH2-)が好ましい。しかし、a及びbはともに0であり得るので、Alk3及びAlk4はともに存在しないか、又はaが1であり得、かつbが0であり得るので、Alk3のみが存在するか、又はaが0であり得、かつbが1であり得るので、Alk4のみが存在する。
リンカー基L2において、Zは、好ましくはいずれの向きのアミド(-CONH-)結合、又はウレイド(-NHCONH-)結合を表す。
環原子Q
Qは、=N-、=CH-又は=C(CN)-であり得るが、=CH-が好ましい。
本発明の化合物の具体的なサブクラスは、式(IC)：
Figure 2008540390
（式中、jは、0又は1であり；R10及びR11は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；R、L1、Y1及びzは、上記で定義され説明されるとおりである）
を有する。
本発明の化合物の別のサブクラスは、式(ID)：
Figure 2008540390
（式中、jは、0又は1であり；R10及びR11は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；kは、1、2又は3であり；Rは、上記で定義され説明されるとおりである）
を有する。
本発明の化合物の狭いサブクラスは、式(IE)：
Figure 2008540390
（式中、jは、0又は1であり；R10及びR11は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；kは、1、2又は3であり；R9は、
(i) R7R8CH-（ここで、R7は、任意に置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル-、又は(C2〜C3)アルケニル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル- （ここで、aは、0又は1であり、Z1は、-O-、-S-又は-NH-である）であり、R8は、水素又は(C1〜C3)アルキル-であるか、R7とR8は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキル環、又は任意に置換されていてもよい5若しくは6個の環原子の複素環式環を形成する）；或いは
(ii) 任意に置換されていてもよいフェニル、又は5若しくは6個の環原子の単環式複素環
である）
を有する。
化合物(IE)において、現在、R9がシクロペンチルであることが好ましいが、その他の例
は、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-若しくはsec-ブチル、t-ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-若しくは4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はメトキシエチルを含む。
本発明の化合物の具体的な例は、本明細書の実施例のものを含む。これらは：
(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-4-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニルスルファニル]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
を含む。
合成
本発明に係る化合物(I)の合成のために多数の合成計画があるが、それらは全て、合成有機化学者に知られる既知の化学に基づく。よって、式(I)の化合物は、標準的な文献に記載され、かつ当業者に公知の手順に従って合成できる。典型的な文献の出典は、"Advanced organic chemistry", 第4版(Wiley), J March、"Comprehensive Organic Transformation", 第2版(Wiley), R.C. Larock、"Handbook of Heterocyclic Chemistry", 第2版(Pergamon), A.R. Katritzky)、"Synthesis"、"Acc. Chem. Res."、"Chem. Rev"に見出される総説文献、又はオンラインの標準的な文献検索若しくは"Chemical Abstracts"若しくは"Beilstein"のような二次的な出典により同定される一次的な文献の出典である。
以下の実施例に記載される本発明の化合物への経路は、文献に記載される既知の化学から導き出されるものの典型である。これらの経路は、本発明のその他の化合物の製造のために適合させることができる。
一般的に、本発明の化合物は、化合物R-L-J2の、化合物(IIIA)又は(IIIB)：
Figure 2008540390
（式中、J1及びJ2は、相互に反応してY1基、又はY1が結合手であり、L1がエーテル若しくはアミノ結合を末端に有する所望の化合物を形成できる）との反応により合成できる。例えば、J2が酸塩化物であり、J1がアミノである場合、アミド形成は、Y1が-CONH2-である所望の化合物をもたらす。同様に、J2が酸塩化物であり、J1がヒドロキシである場合に、エステル形成は、Y1が-COO-である所望の化合物をもたらす。同様に、L1がアルキルであり、J1及びJ2がともにヒドロキシである場合、縮合反応は、-L-Y1-[CH2]z-が-Alk-O-[CH2]z-である所望の化合物(IA)又は(IB)をもたらす。
上記のように、本発明に係る化合物は、オーロラキナーゼファミリー、すなわちオーロラキナーゼA及び／又はB及び／又はCの阻害剤であり、よって、ヒト及びその他の哺乳動物における細胞増殖性疾患、例えば癌の治療及び炎症の治療に有用である。
いずれの特定の患者についての特定の用量レベルは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。最適な用量レベル及び投与頻度は、臨床試験により決定される。
本発明に係る化合物は、それらの薬物動態学的特性に矛盾しないいずれの経路による投与のために製造できる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤又はゲル製剤の形であり得、例えば経口、局所若しくは滅菌非経口の溶液又は懸濁液の形であり得る。
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態(unit dose presentation form)であり得、通常の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン、或いは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナト
リウムを含有し得る。錠剤は、通常の製薬のプラクティスにおいて公知の方法に従って被覆できる。
経口の液体製剤は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ又はエリキシル剤の形であり得るか、或いは使用前に水又はその他の適切なビヒクルを用いる溶解のための乾燥物質であり得る。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン硬化食用油；乳化剤、例えばレクチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール；防腐剤、例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、並びに所望により通常の矯味矯臭剤又は着色剤を含み得る。
皮膚への局所的な塗布のために、薬剤は、クリーム、ローション又は軟膏剤として製造できる。薬剤に使用し得るクリーム又は軟膏の製剤は、例えば英国薬局方のような製薬の標準的な教則本に記載されるような当該技術において公知の通常の製剤である。
吸入による局所的な使用のために、薬剤は、例えば圧力駆動噴射噴霧器又は超音波噴霧器によるか、或いは好ましくは噴射剤駆動計量供給噴霧器又は微粉末の噴射剤フリーの投与、例えば吸入カプセル若しくはその他の「乾燥粉末」送達系によるエアロソル送達用に処方できる。賦形剤、例えば噴射剤(例えば計量供給エアロソルの場合、Frigen)、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤、矯味矯臭剤及び充填剤(例えば粉末吸入器の場合、ラクトース)が、このような吸入製剤に存在し得る。吸入の目的のために、患者に適する吸入法を用いて、最適粒子サイズのエアロソルを発生させ投与できる多数の装置が利用可能である。アダプタ(スペーサー、エキスパンダー)及び洋ナシ形の容器(例えばNebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標）)、及び特に粉末吸入器の場合の計量供給エアロソル用の吹きかけるスプレーを発射する自動装置(Autohaler(登録商標))に加えて、多くの技術的解決法が利用可能である(例えば、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、又は欧州特許出願EP 0 505 321に記載されるような吸入器)。
眼への局所的な使用のために、薬剤は、安定で滅菌の水性又は非水性のビヒクル中の液剤又は懸濁剤として製造できる。添加剤、例えば緩衝剤、例えばメタ重硫酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウム；殺菌剤及び殺真菌剤を含む防腐剤、例えば酢酸-若しくは硝酸-フェニル第2水銀、塩化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジン、及び増粘剤、例えばヒプロメロースも含まれることができる。
活性成分は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。用いるビヒクル及び濃度に応じて、薬剤は、ビヒクル中に懸濁又は溶解できる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤をビヒクル中に溶解できる。
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
EtOAc = 酢酸エチル
Boc = tert-ブトキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DMAP = ジメチルアミノピリジン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
Na2CO3 = 炭酸ナトリウム
HCl = 塩化水素酸
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
NaH = 水素化ナトリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
HCl = 塩化水素酸
Pd/C = パラジウムカーボン
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ml = ミリリットル
g = グラム
mg = ミリグラム
mol = モル
mmol = ミリモル
Sat = 飽和
LC/MS = 高性能液体クロマトグラフィー／質量分析
NMR = 核磁気共鳴
市販で入手可能な試薬及び溶媒(HPLCグレード)は、さらなる精製を行わずに用いた。溶媒は、Buchiロータリーエバポレータを用いて除去した。フラッシュクロマトグラフィーカラムによる化合物の精製は、Silicycleからの40〜63μm (230〜400メッシュ)の粒子サイズのシリカゲルを用いて行った。分取HPLCによる化合物の精製は、逆相ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18カラム(12μm, 100×21.2 mm)、グラジエント9.5分かけて20〜100% B (A= 水/ 0.1% TFA, B= アセトニトリル/ 0.1% TFA)、流速 = 30 ml/分、インジェクション溶媒2：1 DMSO：アセトニトリル (1.6 ml)、215 nmでのUV検出器を用いるGilsonシステムで行った。
1H NMRスペクトルは、Bruker 300 MHz AV分光計において、重水素を含む溶媒中で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析は、Kieselgel 60 F254 (Merck)プレートで行い、UV光を用いて視覚化した。
分析HPLC/MSは、逆相Hypersil BDS C18カラム(5μm, 2.1×50 mm)、グラジエント2.10分かけて0〜95% B (A= 水/ 0.1% TFA, B= アセトニトリル/ 0.1% TFA)、流速 = 1.0 ml/分を用いるAgilent HP1100 LCシステムで行った。UVスペクトルは、G1214A単波長UV検出器を用いて215 nmで記録した。質量スペクトルは、1秒当たり2スキャン又は1.2秒当たり1スキャンのサンプリング速度で、m/z 150〜850の範囲にてLC/MSD Quad SW ESIインターフェースを用いて得た。データは積分し、OpenLynx及びOpenLynx Browserソフトウェアを用いて報告した。
以下の実施例は、本発明の具体的な化合物の製造、及びそれらのオーロラキナーゼ阻害特性について説明する。
以下のスキーム1において、4-クロロキノリン誘導体(A)は、Org. Synth. Col. Vol. 3,
272 (1955)及びUS006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha)に記載される方法により合成できる。
Figure 2008540390
実施例1：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度：99 %, m/z 656 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.4 (1H, s), 8.5 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.0 (4H, m), 7.6 (4H, m), 7.35 (4H, m), 6.45 (1H, d, J=7,5 Hz), 5.1 (1H, m), 4.2 (3H, m), 3.9 (3H, s), 2.1 (2H, m), 1.80-1.50 (8H, br m), 1.35 (9H, s).
段階1- N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド
Figure 2008540390
4-アミノフェノール(4.27 g, 39.1 mmol)のDMF (50 ml)溶液に、0℃で、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(7.44 ml, 53.4 mmol, 1.5 eq)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した後に、塩化ベンゾイル(5 g, 35.6 mmol, 1 eq)を5分かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、18時間かけて撹拌した。DMFを減圧下に除去し、混合物を酢酸エチル/水で処理した。白色固体の沈殿が起こり、これをろ過して減圧下で乾燥させた。表題化合物(8.0 g)を、96 %の収率で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.0 (1H, s), 9.35 (1H, s), 7.9 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.5 (5H, m), 6.75 (2H, d, J=7.4 Hz).
段階2- N-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
4-クロロ-6-メトキシ、7-ベンジルオキシキノリン(A) (1.09 g, 3.6 mmol)を入れた丸底フラスコに、N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド(2.33 g, 10.9 mmol, 3 eq)を加えた。反応混合物を140℃に3時間加熱した。室温まで冷却した後に、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、5% NaOH水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、粗混合物を、酢酸エチル/ヘプタン(2:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.56 gの表題化合物を得た(収率 = 32 %)。
LC/MS: m/z 477 [M+H]+.
段階3- N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
段階2の生成物(0.56 g, 1.17 mmol)と10% Pd/C (80 mg)との10%シクロヘキセン/エタノール(80 ml)中の混合物を、還流下に3時間加熱した。Pd/C触媒をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで2回洗浄した。ろ過物を減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(0.34 g, 75 %収率)。
LC/MS: m/z 387 [M+H]+.
段階4- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(0.2 g, 0.52 mmol)の無水DCM (30 ml)溶液に、0℃にて、5 mlのDCM中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸 シクロペンチルエステル* (223 mg, 0.78 mmol,
1.5 eq)を加えた。トリフェニルホスフィン(557 mg, 2.1 mmol, 4.1 eq)及びジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.41 ml, 2.1 mmol, 4.1 eq)を加え、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(135 mg)を46 %の収率で得た。
LC/MS純度: 99%, m/z 656.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.4 (1H, s), 8.5 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.0 (4H, m), 7.6 (4H, m), 7.35 (4H, m), 6.45 (1H, d, J=7,5Hz), 5.1 (1H, m), 4.2 (3H, m), 3.9 (3H, s), 2.1 (2H, m), 1.8-1.5 (8H, br m), 1.35 (9H, s).
* (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸 シクロペンチルエステルの合成は、以下のスキーム2に概説する。
Figure 2008540390
段階1-(S)-2-アミノ-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
L-ホモセリン(1 g, 8.4 mmol)のアセトニトリル(10 ml)中の懸濁液に、0℃にて、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(1.32 ml, 8.8 mmol, 1.05 eq)を加えた。次いで、塩化tert-ブチル-ジメチル-シリル(1.33 g, 8.8 mmol, 1.05 eq)を少しずつ5分かけて加え、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。白色沈殿が形成され、これをろ過してアセトニトリルで洗浄した後に、減圧下で乾燥させた。表題化合物を、白色固体として単離した(1.8g, 92 %収率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 7.5 (1H, br s), 3.7 (1H, m), 3.35 (4H, br m), 1.95 (1H, m), 1.70 (1H, m), 0.9 (9H, s), 0.1 (6H, s).
段階2- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
 段階1の生成物(1.8 g, 7.7 mmol)のDCM (100 ml)中の懸濁液を、0℃にて、トリエチルアミン(2.15 ml, 15.4 mmol, 2 eq)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(1.77 g, 8.1 mmol, 1.05 eq)で処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。DCMを減圧下に除去し、混合物を酢酸エチル/塩水で処理した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をさらなる精製を行わずに次の段階に用いた(2.53 g, 99 % 収率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.5 (1H, br s), 5.85 (1H, d, J=6.5 Hz), 4.3 (1H, m), 3.75 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.85 (9H, s), 0.1 (6H, s).
段階3- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-酪酸(2.53 g, 7.6 mmol)のDCM (50 ml)溶液に、0℃にて、シクロペンタノール(1.39 ml, 15.3 mmol, 2 eq)、EDC (1.61 g, 8.4 mmol, 1.1 eq)及びDMAP (93 mg, 0.76 mmol, 0.1 eq)を加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後に、減圧下で蒸発させた。粗残渣を酢酸エチル(100 ml)に溶解させ、1M HCl、1M Na2CO3及び塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、酢酸エチル/ヘプタン(1:4)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.24 g、73%収率の表題化合物を得た。
LC/MS純度: 100%, m/z 402 [M+H]+. 1H NMR (250 MHz, CDCl3), δ: 5.2 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.15 (1H, m), 4.2 (1H, m), 3.6 (2H, m), 2.0 (1H, m), 1.95-1.55 (9H, br m), 1.4 (9H, s), 0.85 (9H, s), 0.1 (6H, s).
段階4- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル(1.57 g, 3.9 mmol)を、酢酸：THF：水 (3:1:1, 100 ml)に溶解した。反応混合物を、30℃にて16時間撹拌した。酢酸エチル(200 ml)を加え、1M Na2CO3、1M HCl及び塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を透明の油として得て、これを放置して結晶化させた(1.00 g, 95 %収率)。
LC/MS純度: 100 %, m/z 310 [M+Na]+. 1H NMR (250 MHz, CDCl3), δ: 5.4 (1 H, d, J=6.5 Hz), 5.2 (1 H, m), 4.4 (1H, m), 3.65 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.9-1.55 (9H, br m), 1.45 (9H, s).
実施例2：
段階5- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
段階5：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(5.8 mg, 0.009 mmol)のDCM (1 ml)溶液に、TFA (1 ml)を加えた。反応混合物を16時間撹拌した後に、減圧下で蒸発させ、トルエンと共沸させて微量のTFAを除去した。表題化合物を、オフホワイトの固体として単離した(4.7 mg)。
LC/MS純度: 95 %, m/z 556.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.40 (1H, s),
8.80 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.55 (2H,br s), 8.01 (4H, m), 7.65 (4H, m), 7.35 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.75 (1H, d, J=6.5 Hz), 5.25 (1H, m), 4.35 (3H, m), 4.00 (3H, s), 2.4 (2H, m), 1.85-1.40 (8H, br m).
段階4にて(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステルを用いる実施例2の化合物の製造について、代替の経路をスキーム3に示す。
Figure 2008540390
段階1- N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド
Figure 2008540390
4-アミノフェノール(30.00 g, 275 mmol)のDMF (120 ml)溶液に、0℃にて、窒素雰囲気下に、トリエチルアミン(42.5 ml, 302 mmol, 1.2 eq)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した後に、塩化ベンゾイル(31.9 ml, 275 mmol, 1.0 eq)を20分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。反応混合物を氷水(800 ml)に、激しく撹拌しながら注いだ。沈殿物をろ過により回収し、水(2×500 ml)で洗浄した。沈殿物をジエチルエーテル(1.5 L)中でスラリーにし、30分間激しく撹拌した。沈殿物をろ過により回収し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(41.56 g, 71 %収率)。
LC/MS: m/z 214 [M+H]+及び449 [2M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.01 (1H, s), 9.24 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.55-7.49 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.7 Hz).
段階2- N-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
10本の反応試験管に、無水DMF (10×6 ml)中の4-クロロ-6-メトキシ,7-ベンジルオキシキノリン(A) (10×2.08 g, 10×6.9 mmol)を入れた。N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド(10×4.44 g, 10×20.8 mmol, 3.0 eq)を加え、反応混合物を145℃に7時間加熱した。DMF (10×30 ml)を加え、合わせた反応混合物を氷水(1.5 L)に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×1.5 L)で抽出した。合わせた有機抽出物を2N NaOH (5×1.0 L)で洗浄して、過剰のN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミドを除去し、塩水(2.0 L)、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡い茶色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(ヘプタン中の50〜100 % EtOAc)、表題化合物を淡い黄色の固体として(6.30 g)、及び未反応の4-クロロ-6-メトキシ-7-ベンジルオキシキノリン(A) (14.11 g)を得た。回収した4-クロロ-6-メトキシ-7-ベンジルオキシキノリン(A)を、12×1.18 gのバッチ中で上記のようにして処理して、さらに4.72 gの表題化合物を得た。全体として、表題化合物は淡い黄色の固体として単離された(11.02 g, 28 %収率)。
LC/MS: m/z 477 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.89
(1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54-7.42 (7H, m), 7.35-7.23 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.41 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.26 (2H, s), 3.99 (3H, s).
段階3- N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
N-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(6.30 g, 13.2 mmol)と10% Pd(OH)2/C (600 mg)とのシクロヘキセン/エタノール(1:9, 120 ml)中の混合物を、還流下に18時間加熱した。Pd(OH)2/C触媒をセライトパッドを通してろ過し、メタノール/DCM (1:1, 3×1 L)で洗浄した。合わせたろ過物を減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(4.93 g, 97 %収率)。
LC/MS: m/z 387 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (1H, s), 8.41 (1H, d,
J=5.4 Hz), 7.99-7.91 (4H, m), 7.62-7.50 (4H, m), 7.28-7.26 (3H, m), 6.40 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.97 (3H, s).
段階4- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(4.93 g, 12.8 mmol)と、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル** (4.92 g, 14.0 mmol, 1.1 eq)と、炭酸カリウム(2.12 g, 15.3 mmol, 1.2 eq)との無水DMF (50 ml)中の混合物を、35℃にて窒素雰囲気下に20時間撹拌した。反応
混合物を水(200 ml)に注いだ。黄色の沈殿物をろ過により回収し、酢酸エチル(500 ml)中に採取し、水(2×300 ml)、塩水(300 ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して淡い茶色の固体が得られた(8.52 g)。段階3の生成物の第2バッチ(3.94 g, 10.2 mmol)を上記のようにして処理して、さらに7.16 gの粗物質を得た。カラムクロマトグラフィーによる合わせた粗混合物の精製により(ヘプタン中に60 % EtOAc)、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(12.87 g, 86 %収率)。
LC/MS: m/z 656 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.99-7.96 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.62-7.52 (3H, m), 7.34 (1H,
s), 7.27 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.24-5.17 (1H, m), 4.47-4.40 (1H, m), 4.39-4.28 (1H, m), 4.27-4.16 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.49-2.36 (1H, m), 2.35-2.21 (1H, m), 1.93-1.76 (2H, m), 1.75-1.51 (6H, m), 1.47 (9H, s).
段階5- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(12.69 g, 19.4 mmol)のジエチルエーテル(20 ml)中の懸濁液に、ジオキサン中の2N HCl溶液(100 ml)を加えた。混合物を室温にて18時間撹拌した。沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテルで充分に洗浄し、EtOH/EtOAcから再結晶させて、表題化合物の2-HCl塩をオフホワイトの固体として得た(7.72 g, 72 %収率)。
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, s), 8.75-8.72 (4H, m), 8.02-7.94 (4H, m), 7.73 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.58-7.42 (3H, m), 7.37 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.16-5.13 (1H, m), 4.41-4.29 (2H, m), 4.10 (1H, br s), 3.98 (3H, s), 2.44-2.38 (2H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.63-1.47 (6H, m).
** (S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステルの合成は、以下のスキーム4に概説する。
Figure 2008540390
段階1- (S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
N-ブロモスクシンイミド(1.86 g, 10.4 mmol)のDCM (16.2 ml)中のスラリーに、トリフェニルホスフィン(2.56 g, 9.74 mmol)のDCM (7.2 ml)溶液を加えた。溶液を、添加の後にさらに5分間撹拌した。ピリジン(338μl, 4.18 mmol)を加え、その後、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸 シクロペンチルエステル(1.00 g, 3.48 mmol)のDCM (8.8 ml)溶液を加えた。溶液を18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残存溶媒をトルエン(3×16 ml)と共沸させた。残渣をジエチルエーテル(10 ml)、及び酢酸エチル：ヘプタン(1:9, 2×10 ml)で粉砕した。合わせたエーテル及びヘプタン溶液をシリカ上で濃縮し、酢酸エチル/ヘプタン(1:9〜2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.02 g (84 %収率)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 5.30-5.05 (2H, m), 4.45-4.30(1H, m), 3.45 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.50-2.30 (1H, m), 2.25- 2.10 (1H, m), 1.95- 1.60 (8H, br m), 1.47 (9H, s).
実施例3：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-酪酸
Figure 2008540390
段階6：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキ
シ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(17 mg, 0.02 mmol)のTHF (1 ml)溶液に、2M NaOH (0.026 ml, 0.046 mmol, 2 eq)を加えた。16時間後に反応は未完結であったので、さらに2等量のNaOHを加えた。反応は6時間後に完結し、THFを減圧下に除去した。水層を3 mlの水で希釈し、pH 6まで1M HClを用いて酸性化した。表題化合物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、白色固体として単離した(13.8 mg, 91 %収率)。
LC/MS純度: 100 %, m/z 588 [M+H]+.
実施例4：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
段階7：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-酪酸(6.5 mg, 0.011 mmol)のDCM (1 ml)溶液に、TFA (1 ml)を加えた。反応物を6時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(6.0 mg, 90 %収率)。
LC/MS純度: 100 %, m/z 488 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.75 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.00 (4H, m), 7.65 (4H, m), 7.40 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.95 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.60 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.20 (3H, s), 2.60 (2H, m).
実施例5〜14は、スキーム3の段階2において適切な置換フェノール中間体を用いることにより製造した。
実施例5：(S)-2-アミノ-4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 455 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.71 (1H,
d, J=6.7 Hz), 7.87 (1H, s), 7.70-7.60 (2H, m), 7.32-7.20 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=6.7 H), 4.55-4.47 (2H, m), 4.37-4.29 (1H, m), 4.12 (3H, s), 2.65-2.49 (2H, m),
2.01-1.52 (9H, m).
実施例6：(S)-2-アミノ-4-[4-(3-フルオロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 92 % (254 nm), m/z 387 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.71 (1H,
d, J=6.6 Hz), 7.86 (1H, s), 7.71-7.60 (2H, m), 7.31-7.21 (3H, m), 6.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.54 (2H, t, J=5.6 Hz) 4.34-4.27 (1H, m), 4.12 (3H, s), 2.73-2.46 (2H, m).
実施例7：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-フェノキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 437 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.67 (1H,
d, J=6.6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.67-7.59 (3H, m), 7.53-7.44 (1H, m), 7.41-7.34 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.39-5.30 (1H, m), 4.51 (2H, m), 4.36-4.30 (1H, m), 4.11 (3H, s), 2.66-2.48 (2H, m), 2.02-1.55 (9H, m).
実施例8：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-フェノキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.66 (1H,
d, J=5.7 Hz), 7.87 (1H, s), 7.67-7.54 (3H, m), 7.52-7.44 (1H, m), 7.41-7.34 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=6.5 Hz), 4.59-4.48 (2H, m), 4.26-4.18(1H, m), 4.12 (3H, s),
2.72-2.46 (2H, m).
実施例9：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-キノリン-7-イルオ
キシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 467 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.68 (1H,
d, J=6.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.33-7.25 (2H, m), 7.18-7.11 (2H, m),
6.90 (1H, d, J=6.8Hz), 5.39-5.30 (1H, m), 4.56-4.47(2H, m), 4.37-4.30 (1H, m), 4.12 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.70-2.47 (2H, m), 2.02-1.56 (9H, m).
実施例10：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 399 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.67 (1H,
d, J=6.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.32-7.26 (2H, m), 7.18-7.12 (2H, m),
6.89 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.54 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.33-4.26 (1H, m), 4.13 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.71-2.49 (2H, m).
実施例11：(S)-2-アミノ-4-[4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 % (254 nm), m/z 513 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (1H, d, J=6.3 Hz), 8.71 (3H, s), 7.92 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (4H, m), 7.51 (4H, m), 7.42 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.42 (2H, m), 4.19 (1H, br s), 4.05 (3H, s), 2.46 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.65-1.56 (6H, m)
実施例12：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 % (254 nm), m/z 508 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (1H, d, J=6.6 Hz) 8.72 (3H, br s), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.84 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.22 (1H, br s), 4.42 (2H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.06 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.53-2.45 (2H, m), 1.87-1.81 (2H, m), 1.75-1.52 (6H, m).
実施例13：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 % (254 nm), m/z 440 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 6.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.34 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.02 (3H, s), 3.72 (1H, t, J=6.3 Hz), 2.83 (3H, s), 2.43-2.36 (1H, m),
2.26-2.17 (1H, m).
実施例14：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 488 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.11 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.74 (3H, br s), 8.67 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.61 (1H, d, J=8.1 Hz),
8.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.95 (2H, m), 7.84 (2H, m), 7.67 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.30 (1H, br s), 4.44 (2H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.07 (3H, s), 2.51
(2H, m), 1.84 (2H, m), 1.66-1.57 (6H, m)
実施例15及び16の合成において用いたN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミド構成単位は、以下のスキーム5に示すようにして製造した。
Figure 2008540390
段階1- (4-ベンゾイルアミノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
(4-アミノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(10 g, 48 mmol)のDCM (500 ml)溶液に、0℃にて、アルゴン雰囲気下にトリエチルアミン(7.44 ml, 53.4 mmol, 1.1 eq)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した後に、塩化ベンゾイル(5.6 ml, 48 mmol, 1 eq)を5分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温めて、4時間撹拌した。
反応混合物に、200 mlの飽和NaHCO3溶液を加え、2相の混合物をろ過してオフホワイトの固体を得て、これを真空下に乾燥させた。表題化合物(14.9 g)を、99 %の収率で単離した。
段階2- N-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミド
Figure 2008540390
(4-ベンゾイルアミノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(14.92 g)のDCM (200 ml)溶液に、TFA (100 ml)を加えた。反応物を室温にて30分間撹拌した後に、減圧下で濃縮した。粗残渣を水(200 ml)に溶解し、pH 11まで炭酸ナトリウムを用いて調整した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、9.63 gの表題化合物を95 %の収率で得た。
実施例15：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 554 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.22 (1H,
d, J=7.8 Hz), 7.98-7.91 (5H, m), 7.61-7.44 (5H, m), 7.34 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.33 (1H, m), 4.44 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.08 (3H, s), 2.53 (2H, m),
1.89 (1H, m), 1.76-1.64 (8H, m).
実施例16：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 487 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.22 (1H,
d, J = 6.8 Hz), 8.00-7.83 (5H, m), 7.28-7.17 (6H, m), 6.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.39 (1H, m), 3.94 (3H, s), 2.57 (1H, br s), 2.43 (2H, m), 0.80 (2H, m).
実施例17：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 440 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.76 (1H, s), 8.70 (3H, br s), 8.45 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.27 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.0
Hz), 7.54 (1H, s), 6.23 (1H, s), 5.21 (5H, br s), 4.33 (2H, br s), 4.21-4.11 (1H, m), 4.02 (3H, s), 2.47-2.36 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.93-1.74 (2H, m), 1.73-1.45 (6H, m)
実施例18：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニル)-6メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 572 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.24 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.88-7.80 (4H, m), 7.54-7.39 (5H, m), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.13-5.09 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.65 (1H, t, J=6.3
Hz), 2.28-2.19 (1H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.61-1.48 (6H, m).
実施例18の製造を、以下のスキーム6に示す。
Figure 2008540390
段階1- ビス-(4-ベンゾイルアミノ-フェニル)-ジスルフィド
Figure 2008540390
ビス-(4-アミノフェニル)-ジスルフィド(5.45 g, 21.9 mmol)のDCM (110 ml)溶液に、窒素雰囲気下でピリジン(3.9 ml, 48.3 mmol, 2.2 eq)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化ベンゾイル(5.1 ml, 23.9 mmol, 2.0 eq)を5分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。固体をろ過により回収し、DCMで洗浄し、減圧下に乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(10.01 g, 100 %収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (2H, s), 7.95 (4H, d, J=6.9 Hz), 7.83 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.63-7.51 (10H, m)
段階2- N-(4-メルカプト-フェニル)-ベンズアミド
Figure 2008540390
ビス-(4-ベンゾイルアミノ-フェニル)-ジスルフィド(10.01 g, 21.9 mmol)の氷酢酸(55
ml)溶液に、亜鉛粉末(3.15 g, 48.2 mmol, 2.2 eq)を加え、反応混合物を100℃にて4時間撹拌した。熱い反応混合物をセライトの短いパッドを通してろ過した。冷却中すると固体が沈殿した。液体を捨て、固体を水で粉砕し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(8.81 g, 88 %収率)。
LC/MS: m/z 230 [M+H]+及び481 [2M + Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.73-7.45 (5H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz).
段階3- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-オール(300 mg, 1.43 mmol)及び(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(551 mg, 1.57 mmol, 1.1 eq)のDMF (10ml)溶液に、炭酸カリウム(237 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq)を加えた。反応混合物を50℃にて22時間撹拌し、室温まで冷却させ、水(50 ml)で希釈した。水性懸濁液を酢酸エチル(3×50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×50 ml)、塩水(50 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して茶色の油が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(ヘプタン中に50 %酢酸エチル)、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(497 mg, 73 %収率)。
LC/MS: mz 479 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.39-7.35 (2H, m), 6.06 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.23-5.19 (1H, m), 4.58 (1H, br s), 4.39-4.33 (1H, m), 4.22-4.14 (1H, m), 4.09 (3H, s), 2.49-2.42 (2H, m), 1.89-1.72 (2H, m), 1.71-1.51 (8H, m), 1.50 (9H, s).
段階4- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニル)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル(250 mg, 0.52 mmol)と、N-(4-メルカプト-フェニル)-ベンズアミド(132 mg, 0.57 mmol, 1.1 eq)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.63 mmol, 1.2 eq)との無水DMF (2 ml)中の混合物を、80℃にて、窒素雰囲気下に24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチル(25 ml)で希釈した。有機溶液を水(2×25 ml)、塩水(25 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、黄色の油が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(ヘプタン中に70〜100 %酢酸エチル)、表題化合物を白色固体として得た(275 mg, 78 %収率)。
LC/MS: m/z 672 [M+H]+.
段階5- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニル)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニル)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(275 mg, 0.41
mmol)のDCM/TFA (2:1, 15 ml)溶液を、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をDCM (50 ml)中に採取し、飽和NaHCO3溶液(2×50 ml)、塩水 (50 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(230 mg, 98 %収率)。
LC/MS: mz 572 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.24 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.88-7.80
(4H, m), 7.54-7.39 (5H, m), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.13-5.09 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.65 (1H, t, J=6.3 Hz),
2.28-2.19 (1H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.61-1.48 (6H, m).
実施例18のエステル加水分解は、スキーム1の段階6と同じ計画に従う。
実施例19：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニル)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 504 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.56 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.01-7.98 (4H, m), 7.64-7.54 (5H, m), 7.39 (1H, s), 7.35 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.32 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.96 (3H, s), 3.49-3.45 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m).
実施例20：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェニルスルファニル]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 536 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.49 (1H, s), 8.42 (1H, d,
J=4.8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (1H, s), 7.32 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.12-5.08 (1H, m), 4.30-4.21 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.52-3.48 (1H, m), 2.17-2.08 (1H, m), 1.97-1.79 (6H, m), 1.71-1.49 (6H, m), 0.86-0.83 (4H, m).
実施例21：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェニルスルファニル]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 468 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, s), 7.35 (1H, s), 6.73 (1H,
d, J=4.8 Hz), 4.41 (2H, br s), 4.03 (3H, s), 3.91-3.72 (1H, m), 2.67-2.15 (2H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 1.02-0.89 (4H, m).
実施例22：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(1-フェニルカルバモイルメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 559 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.30 (1H,
d, J=10.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.39-7.35 (6H, m), 7.17 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=10.5 Hz), 5.32 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.48 (2H, m), 4.09 (3H, s), 2.5 (2H, m), 1.90-1.56 (8H, m), 1.34 (1H, m).
実施例22の合成に用いた2-(4-アミノ-ピラゾール-1-イル)-N-フェニル-アセトアミド側鎖の合成は、以下のスキーム7に示す。
Figure 2008540390
段階1- ピラゾール-1-イル-酢酸 エチルエステル
Figure 2008540390
ピラゾール(38.85 g, 0.57 mol)のエタノール(300 ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(46.60 g, 0.69 mol, 1.2 eq)を加え、続いてエチルブロモアセテート(127 ml, 1.14 mol,
2.0 eq)を1時間かけて滴下した。反応混合物を室温にて18時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を6 N HCl (400 ml)中に採取し、水溶液をジエチルエーテル(2×400 ml)で洗浄した。ジエチルエーテル抽出物を捨てた。水溶液を、pH=11まで固形Na2CO3を用いて塩基性にし、酢酸エチル(3×400 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(400 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、茶色の油が得られた。減圧下での蒸留により精製して、表題化合物を無色の油として得た(57.95 g, 66 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.51 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.28-6.26 (1H, m), 4.87 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz).
段階2- (4-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-酢酸
Figure 2008540390
6つのコニカルフラスコに、ピラゾール-1-イル-酢酸 エチルエステル(6×9.66 g, 6×62.6 mmol)を入れ、濃硫酸(6×20 ml)を加えた。溶液を0℃に冷却し、濃硝酸(6×10 ml)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、18時間放置した。合わせた有機混合物を、氷(50 ml)に注ぎ、酢酸エチル(5×500 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(500 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、黄色の固体が得られた。酢酸エチルからの再結晶により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(20.97 g, 33 %収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.33 (1H, br s), 8.87 (1H, s), 8.29 (1H, s), 5.08
(2H, s). LC/MS: m/z 341 [2M-H]-.
段階3- 2-(4-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-N-フェニル-アセトアミド
Figure 2008540390
(4-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-酢酸(10.00 g, 58 mmol)、アニリン(5.3 ml, 58 mmol,
1.0 eq)、EDC (12.30 g, 64 mmol, 1.1 eq)、HOBt (8.70 g, 64 mmol, 1.1 eq)及びN-メチルモルホリン(19.3 ml, 175 mmol, 3.0 eq)のDCM (100 ml)溶液を、室温にて17時間撹拌した。反応混合物を水(100 ml)で洗浄した。水層を分離し、DCM (3×100 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を2N HCl (2×100 ml)、塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、黄色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(ヘプタン中に60 %酢酸エチル)、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(7.28 g, 69 %収率)。
LC/MS: m/z 247 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.36 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.09 (1H, br s), 7.49 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.36 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 4.99 (2H, s).
段階4- 2-(4-アミノ-ピラゾール-1-イル)-N-フェニル-アセトアミド
Figure 2008540390
2-(4-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-N-フェニル-アセトアミド(7.28 g, 40 mmol)のエタノール(100 ml)溶液に、Pd/C (1.5 g)を加え、反応混合物を室温にて、水素雰囲気下に24時間撹拌した。反応混合物を、セライトの短いパットを通してろ過し、次いでこれを酢酸エチルで充分に洗浄した。合わせたろ過物を減圧下に濃縮して、表題化合物を紫色の固体として得た(4.60 g, 72 %収率)。
LC/MS: m/z 217 [M+H]+及び455 [2M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (1H, br s), 7.47-7.44 (2H, m), 7.38-7.29 (3H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 4.81 (2H, s), 3.03
(2H, br s).
実施例23：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(1-フェニルカルバモイルメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 492 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.26 (1H,
d, J=6.9 Hz), 8.06 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.37-7.32
(3H, m), 7.14 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.15 (1H, s), 4.48 (2H, m), 4.24
(1H, m), 4.10 (3H, s), 2.62-2.52 (2H, m).
実施例24：(S)-2-アミノ-4-(4-[1-[(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-1H-ピラゾール-4-イルアミノ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96%, m/z 602 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.80 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=11.1 Hz), 7.48 (1H, s), 7.37 - 7.27 (2H, m), 6.90-6.83 (1H, m), 5.35 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.49 (2H,t, J=5.6 Hz), 4.33 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (3H, s), 2.60-2.52 (2H, m), 1.96-1.56 (8H, m).
実施例25：(S)-2-アミノ-4-[4-(2-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-5-イルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 % (254 nm), m/z 557 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.85 (2H,
s), 8.36 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.03 (2H, d), 8.02 (1H, s), 7.69-7.55 (3H, m), 7.43
(1H, s), 6.95 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.37-5.34 (1H, m), 4.50 (2H, m), 4.35 (1H, m),
4.13 (3H, s), 2.59-2.53 (2H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 1.79-1.67 (8H, m).
実施例25の合成において用いたN-(5-アミノ-ピリミジン-2-イル)-ベンズアミド側鎖の合成は、以下のスキーム8に示す。
Figure 2008540390
段階1- N-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-ベンズアミド
Figure 2008540390
2-アミノ-5-ニトロピリミジン(6.34 g, 45.3 mmol)のピリジン(100 ml)溶液に、塩化ベンゾイル(5.8 ml, 49.8 mmol, 1.1 eq)を10分かけて滴下した。反応混合物を6時間還流させ、氷(800 ml)に注ぎ、一晩放置した。茶色の固体をろ過により回収し、水で洗浄し、DC
M (500 ml)中に採取した。溶液を塩水(3×200 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、茶色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(DCM中に1 %のメタノール)、表題化合物を濃厚な黄色の油として得た(5.14 g, 47 %収率)。
LC/MS: m/z 245 [M+H]+及び511 [2M+Na]+.
段階2- N-(5-アミノ-ピリミジン-2-イル)-ベンズアミド
Figure 2008540390
N-(5-ニトロ-ピリミジン-2-イル)-ベンズアミド(5.14 g, 21.0 mmol)のエタノール(250
ml)溶液に、Pd/C (1.03 g)を加え、反応混合物を室温にて水素雰囲気下に20時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、次いでこれを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ過物を減圧下に濃縮して、黄色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(DCM中に5〜10 %のメタノール)、表題化合物を黄色の固体として得た(3.30 g,
73 %収率)。
LC/MS: m/z 215 [M+H]+.
実施例26：(S)-2-アミノ-4-[4-(2-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-5-イルアミノ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94% (254 nm), m/z 489 [M+H]+.
以下の実施例は、中間体Bの製造におけるスキーム9に概説する方法により製造した。用いる合成法は、WO98/43960及びJ. Med. Chem. 2004, 3 (17), 3244〜3256に詳述される。
次いで、この鍵となる中間体を、実施例27の合成のために、スキーム10に詳述するようにして用いる。
実施例27：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98%, m/z 579 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.75 (1H, br s), 8.00- 7.90 (6H, m), 7.65- 7.42 (6H, m), 5.40-5.30 (1H, m), 4.47 (2H, br s), 4.31 (1H, br s), 4.06 (3H, s), 2.55 (2H, br s), 2.0-1.60 (8H, m).
Figure 2008540390
段階1- 2-(ベンジルオキシ)-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン
Figure 2008540390
2-メトキシ-5-ニトロフェノール(5.0 g, 29.6 mmol)の無水DMF (60 ml)溶液に、K2CO3 (4.49 g, 32.5 mmol)及び臭化ベンジル(3.87 ml, 32.5 mmol)を加えた。混合物を周囲温度にてアルゴン雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、DCM (3×100 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(2:8 EtOAc:ヘプタン)、表題化合物を黄色の固体として得た(7.46 g, 97 %収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 7.93 (1H, dd, J=2.6, 9.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.5- 7.3 (5H, m), 7.2 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.22 (2H, s), 3.91 (1H, s).
段階2- 3-(ベンジルオキシ)-4-メトキシ-フェニルアミン
Figure 2008540390
2-(ベンジルオキシ)-1-メトキシ-4-ニトロ ベンゼン(7.45 g, 28.7 mmol)を、EtOH:EtOAc (150 ml)に溶解した。溶液を70℃に加熱し、SnCl2.2H2O (28.5 g, 126 mmol)を加えた。反応混合物を7時間撹拌し、室温に冷却し、水(230 ml)で希釈し、固形NaHCO3を加えて注意して中和した。水層を酢酸エチル(2×400 ml)で抽出し、有機層を水(300 ml)、塩水(300 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(1:1 EtOAc:ヘプタン)、表題化合物を茶色の固体として得た(3.84 g, 59 %収率)。
LC/MS純度: 93 %. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 7.5-7.25 (5H, m), 6.66 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.08 (1H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 4.97 (2H, s), 4.65 (2H, br s), 3.62 (3H, s).
段階3- (E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-2-シアノ-アクリル酸 エチルエステル
Figure 2008540390
3-(ベンジルオキシ)-4-メトキシ-フェニルアミン(3.84 g, 16.7 mmol)とエチル(エトキシメチレン)シアノアセテート(2.83 g, 16.7 mmol)のトルエン(10.5 ml)中の混合物を、100℃にて1時間，及び125℃にて15分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(20 ml)から再結晶させ、固体をヘプタンで洗浄した。さらなる生成物は、ヘプタンを酢酸エチルろ過物に加えることにより得た。表題化合物を茶色の固体として得た(4.5 g, 90 %収率)。
LC/MS純度: 95 %, m/z 353 [M+H]+.
段階4- 7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル
Figure 2008540390
(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-2-シアノ-アクリル酸 エチルエステル(1.7 g, 4.82 mmol)とDowtherm A (35 ml)との混合物を8時間還流させ、冷却し、ヘプタン(35 ml)で希釈した。沈殿物をろ過し、ヘプタン、続いてDCMで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黒色の固体として得た(1.44 g, 50 %収率)。
LC/MS純度: 66 %, m/z 307 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 12.61 (1H, br s), 8.59 (1H, s), 7.55- 7.35 (6H, m), 7.17 (1H, s), 5.22 (2H, s), 3.87 (3H, s).
段階5- 7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ- キノリン-3-カルボニトリル
Figure 2008540390
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニトリル(1.77 g, 5.78 mmol)及びオキシ塩化リン(10 ml)の撹拌混合物を2時間還流させ、冷却し、真空濃縮した。残渣を30分間、DCM-水中で0℃にて撹拌し、固形Na2CO3を加えた。有機層をH2O (100 ml)で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た(1.1 g, 59 %収率)。LC/MS純度: 89 %, m/z 325 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 8.99 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.55-7.35 (6H, m), 5.38 (2H, s), 4.02 (3H, s).
段階6- N-[4-(7-ベンジルオキシ-3-シアノ-6-メトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボニトリル(1.1 g, 3.39 mmol)、N-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミド* (スキーム3) (0.79 g, 3.73 mmol)及びピリジン(274μL, 33.39 mmol)のEtOH (20 ml)中の混合物を、4時間還流させた。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残渣をDCM及び飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をDCMで数回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(1:1 EtOAc:ヘプタン)、表題化合物を得た(743 mg)。水層をろ過し、さらなる物質を得た(526 mg)。
LC/MS純度: 92 %, m/z 501 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.35 (1H, s), 9.55 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 8.02-7.93 (2H, m), 7.88-7.78 (2H, m), 7.60-7.32 (10 H, m), 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.30 (2H, s), 3.93 (3H, s).
段階7- N-[4-(3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
N-[4-(7-ベンジルオキシ-3-シアノ-6-メトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド(100 mg, 0.200 mmol)及び10% Pd/C (20 mg)のEtOH (900μl)中の10%シクロヘキセン(100μl)中の混合物を、18時間還流させた。混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、EtOH及びMeCNで数回洗浄した。溶液を減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(842 mg, 89 %収率)。
LC/MS純度: 93 %, m/z 411 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.35 (1H, s), 9.40 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.01-7.94 (2H, m), 7.88-7.80 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.62-7.47 (3H, m), 7.28-7.18 (2H, m), 7.15 (1H, s), 3.91 (3H, s).
Figure 2008540390
実施例28：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-3-シアノ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
段階1- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-3-シアノ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
N-[4-(3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド(100 mg, 0.244 mmol)、トリフェニルホスフィン(262 mg, 0.999 mmol)、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸 シクロペンチルエステル (105 mg, 0.365 mmol)のDCM中の混合物に、0℃にて、DIAD (194μl, 0.999 mmol)を加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌し、18時間かけて室温まで温めた。反応物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(1:1〜2:1のEtOAc:ヘプタン)、表題化合物を白
色固体として得た(25 mg)。
LC/MS純度: 98%, m/z 680 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.41 (1H, s), 7.90-7.87 (2H, m), 7.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.61-7.49 (3H, m), 7.33 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.27 (1H, br s), 5.25-5.15 (1H, m), 4.46-4.14 (3H, m), 4.00 (3H, s), 2.49-2.33 (1H, m), 2.31-2.18 (1H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 1.72-1.54 (6H, m), 1.46 (9H, s).
段階2- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-3-シアノ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-3-シアノ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステルの50 % TFA/DCM (10 ml)中の混合物を、室温にて18時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残存TFAをDCMとの共沸により除去して、表題化合物(実施例27)を、黄色の固体として得た(22 mg)。
実施例29は、鍵となる7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン中間体の合成についてのスキーム11に概説する方法により製造した。次いで、この中間体をスキーム12に説明するようにして用いた。
実施例29: (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96%, m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.69 (1H, br s ), 7.99-7.96 (2H, m), 7.93-7.85 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.66-7.51 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 5.37-5.32 (1H, m), 4.82 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.11 (3H, s), 2.64-2.49 (2H, m), 2.01- 1.89 (2H, m), 1.79- 1.64 (6H, m).
Figure 2008540390
段階1 - 4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-安息香酸 メチルエステル
バニリン酸メチル(5.0 g, 27.4 mmol)のDMF (50 ml)溶液に、K2CO3 (4.92 g, 35.6 mmol)及び臭化ベンジル(3.9 ml, 32.9 mmol)を加えた。反応物を室温にて窒素の下で4時間撹拌し、水(100 ml)に注ぎ、30分間撹拌した。水層をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をヘプタンから再結晶して、表題化合物をクリーム色の固体として得た(6.35 g)。
LC/MS純度: 100 %, m/z 566 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (1H, dd, J=8.2, 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.88 (3H, s).
段階2 - 4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸 メチルエステル
4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-安息香酸 メチルエステル(7.08 g, 26 mmol)の酢酸(50 ml)溶液に、0℃にて、硝酸(7 ml)を10分かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、次いで、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCM (3×125 ml)で抽出し、合わ
せた有機抽出物を水、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(7.5 g)。
LC/MS純度: 95 %, m/z 318 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, s), 7.53-7.39 (5H, m), 7.11 (1H, s), 5.23 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.92 (3H, s).
段階3 - 2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-安息香酸 メチルエステル
4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸 メチルエステル (6.00 g, 18.91 mmol)、鉄粉末(5.91 g, 105.9 mmol)、及び塩化鉄(III) (307 mg, 1.89 mmol)のEtOH (12 ml)、酢酸(48 ml)及び水(2.4 ml)中の混合物を、還流にて4時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、固体をEtOAcで洗浄した。ろ過物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(15〜70 % EtOAc:ヘプタン)、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(5.09 g)。
LC/MS純度: 92 %, m/z 288.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.31 (6H, m), 6.33 (1H, s), 5.10 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s).
段階4 - 7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-安息香酸 メチルエステル (5.09 g, 17.7 mmol)のホルムアミド(50 ml)中の混合物を、190℃にて5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、NaClを加えた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をこげ茶色の固体として得た(4.0 g)。
LC/MS純度: 98 %, m/z 283 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.10 (1H, br s),
7.98 (1H, s), 7.51-7.33 (5H, m), 7.23 (1H, s), 5.26 (2H, s), 3.88 (3H, s).
段階5 - 7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン(1.60 g, 5.67 mmol)のPOCl3 (16
ml)中の混合物を、3時間還流させ、冷却し、減圧下に濃縮し、トルエン(2×30 ml)と共沸させた。残渣をEtOAc/DCM (1:1)に溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た(1.02 g)。
LC/MS純度: 95 %, m/z 301 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (1H, s), 7.58-7.36 (6H, m), 5.38 (2H, s), 4.00 (3H, s).
Figure 2008540390
 段階1：N-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン(100 mg, 0.333 mmol)、K2CO3 (345 mg, 2.49 mmol)及びN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド(106 mg, 0.499 mmol)のDMA中の混合物を、50℃にて18時間加熱した。反応物を冷却し、氷水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(30〜100% EtOAc:ヘプタン)、表題化合物をクリーム色の固体として得た(120 mg)。
LC/MS純度: 98 %, m/z 478 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.66-7.35 (12H, m), 7.31 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.36 (2H, s), 3.93 (3H, s).
段階2：N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
N-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズア
ミド(120 mg, 0.251 mmol)及び10%Pd/Cの混合物を、H2雰囲気下で1時間撹拌し、セライトを通してろ過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(81 mg)。
LC/MS純度: 90 %, m/z 388 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.00-7.90 (2H, m), 7.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.62-7.52 (5H, m), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (1H, br s), 3.99 (3H, s).
段階3：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(71 mg, 0.183 mmol)、K2CO3 (33 mg, 0.238 mmol)及び(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(71 mg, 0.202 mmol)のDMF (5 ml)中の混合物を、40℃にて18時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc/H2Oに分配し、有機層を乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(60〜90% EtOAc:ヘプタン)、表題化合物を白色固体として得た(102 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (1H, s), 8.00-7.90 (3H, m), 7.85-7.76 (2H, m), 7.65-7.50 (4H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 6.10-6.00 (1H, m), 5.30-5.20 (1H, m), 4.65-4.50 (1H, m), 4.45-4.30 (1H, m), 4.25-4.15 (1H, m), 4.02 (3H, s), 2.55-2.35 (2H, m), 1.90-1.50 (17H, m).
段階4：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(100 mg, 0.152 mmol)のDCM (5 ml)溶液に、TFA (5 ml)を加えた。反応物を3時間撹拌し、濃縮し、DCM (2×20 ml)と共沸させた。得られた固体をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を黄色の油として得た(33 mg)。
実施例30：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
段階5：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル(25 mg, 0.045 mmol)のTHF/H2O (4 ml, 1:1)中の混合物に、水酸化リチウム(5.4 mg, 0.225 mmol)を加え、混合物を18時間撹拌し、酸性にして、減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(8 mg)。
LC/MS純度: 90 %, m/z 488 [M+H]+.
実施例31は、スキーム13に示す手順に従って合成した。
実施例31：(S)-2-アミノ-4-[4-(2-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-5-イルアミノ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 %, m/z 558 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.0 (1H, br s), 9.81 (1H, br s), 9.14 (2H, s), 8.51 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.85 (1H, s), 7.62-7.50 (3H, m), 7.23 (1H, s), 5.11-5.06 (1H, m), 4.29-4.23 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J=3.6, 5.1 Hz), 2.20-2.05 (1H, m), 1.93-1.72 (3H, m), 1.70-1.48 (6H,m).
Figure 2008540390
段階1：N-[5-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-ベンズアミド 二塩酸塩
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン(760 mg, 2.53 mmol)及びN-(5-アミノ-ピリミジン-2-イル)-ベンズアミド(542 mg, 2.53 mmol)のDMA溶液に、ジオキサン中の4N HCl (822μl, 3.29 mmol)を加え、反応物を50℃にて4時間、窒素下で加熱した。反応物を冷却して、ろ過した。沈殿物をEt2Oで洗浄し、減圧下に乾燥させて、表題化合物を明るいこげ茶色の固体として得た(706 mg)。
LC/MS純度: 95%, m/z 479 [M+H]+.
段階2：N-[5-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-ベンズアミド 二塩酸塩
N-[5-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-
ベンズアミド 二塩酸塩(706 mg, 1.28 mmol)のTFA (20 ml)中の混合物を、2時間還流させ、冷却し、減圧下に濃縮し、DCMと共沸させた。得られた固体をEt2O中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を明るいこげ茶色の固体として得た(670 mg)。
LC/MS純度: 90%, m/z 389 [M+H]+.
段階3：(S)-4-[4-(2-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-5-イルアミノ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
N-[5-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-ベンズアミド 二塩酸塩(100 mg, 0.162 mmol)及びK2CO3 (90 mg, 0.649 mmol)のDMF (4 ml)中の混合物に、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(63 mg, 0.178 mmol)を加え、混合物を40℃にて18時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、沈殿物をろ過した。固体を水、Et2Oで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM中の4 % MeOH)、表題化合物を黄色の固体として得た(102 mg)。
LC/MS純度: 95%, m/z 658 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (2H, s), 8.83 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.63- 7.44 (5H, m), 7.04 (1H, s), 5.95 (1H, br d, J=7.8 Hz), 5.20-5.10 (1H, m), 4.55-4.45 (1H, m), 4.20-4.15 (1H, m), 4.10-4.00 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.40-2.28 (2H, m), 1.90-1.50 (8H, m), 1.42 (9H, s).
段階4：(S)-2-アミノ-4-[4-(2-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-5-イルアミノ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-4-[4-(2-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-5-イルアミノ)-6-メトキシ-キナゾリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(102 mg, 0.155 mmol)のDCM (5 ml)溶液に、TFA (5 ml)を加えた。反応物を18時間撹拌し、濃縮し、DCM及びEt2Oと共沸させた。得られた固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(109 mg)。
実施例32の合成を、US006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha)にすでに記載されている7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1H-キノリン-4を用いるスキーム14に説明する。
実施例32：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 %, m/z 636 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.29 (1H, s), 8.92 (1H, s), 8.64 (3H, br s), 7.95 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.62- 7.50 (5H, m), 7.15 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=9.3 Hz), 5.25-5.10 (1H, m), 4.45-4.30 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.41-2.30 (2H, m), 1.90-1.40 (8H, m).
Figure 2008540390
段階1：7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6-メトキシ-1H-キノリン-4-オン
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1H-キノリン-4-オン(2.0 g, 7.11 mmol)の酢酸(30 ml)溶液に、臭素(364μl, 7.11 mmol)を70℃にて滴下した。混合物を95℃に1時間加熱し、冷却した。沈殿物をろ過し、AcOHで洗浄し、乾燥させた。沈殿物の水(50 ml)中のスラリーを、2M aq. NaOHで中性にし、固体をろ過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、表題化合物を固体として得た(3.24 g, 100 %収率)。
LC/MS純度: 100 %, m/z 360 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 7.51-7.34 (6H, m), 7.14 (1H, s), 5.20 (2H, s), 3.86 (3H, s).
段階2：7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン
7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6-メトキシ-1H-キノリン-4-オン(2.0 g, 5.55 mmol)のオキシ塩化リン(30 ml)中の撹拌混合物を、還流にて2時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、氷と水の混液を加えた。pHを、アンモニア水を用いて約8に調整した。水層をさらに希釈し、EtOAc (2×100 ml)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.7 g, 79 %収率)。
LC/MS純度: 95 %, m/z 378 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.54-7.50 (2H, m), 7.46-7.37 (4H, m), 5.32 (2H, s), 3.99 (3H, s).
段階3：N-[4-(7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニ
ル]-ベンズアミド
7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン(200 mg, 0.528 mmol)及びN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド(337 mg, 1.58 mmol)のDMF (3 ml)中の混合物を、150℃にて4時間加熱した。混合物を冷却し、半分の容量まで濃縮し、さらに4時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、EtOAc/H2O/sat NaHCO3に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより(10〜40% EtOAc/ヘプタン)、次いで分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た(35 mg)。
LC/MS m/z 555 [M+H]+.
段階4：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-7-オール
N-[4-(7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(35 mg, 0.063 mmol)のTFA (1 ml)及びチオアニソール(80μl)中の混合物を4時間還流させ、冷却し、高真空下で濃縮した。
段階5：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
段階4からの残渣をDMF (2 ml)に溶解し、K2CO3 (20 mg, 0.139 mmol)及び(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(24 mg, 0.069 mmol)を加え、混合物を40℃にて、窒素下で18時間加熱した。反応物を高真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/H2Oに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(40〜50% EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を白色固体として得た(38 mg)。
LC/MS純度: 99 %, m/z 734 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (1H, s), 7.80-7.75 (3H, m), 7.52-7.36 (5H, m), 7.19 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.81-6.78 (2H, m), 5.97 (1H, br d, J=8.4 Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 4.29-4.21 (1H, m), 4.12-4.03 (1H, m), 3.82 (3, s), 2.37-2.32 (2H, m), 1.80-1.45 (8H, m), 1.38
(9H, s).
段階6：(S)-2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル 二塩酸塩
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(38 mg)のEt2O (6 ml)中のスラリーに、4M HCl/ジオキサン(2 ml)を加え、混合物を24時間撹拌した。混合物を高真空下で濃縮して、表題化合物を固体として得た。
実施例33は、N-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを、スキーム14の段階3において用いて合成した。
実施例33：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル 二塩酸塩
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 %, m/z 635 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.41 (1H, s), 10.16 (1H, br s), 8.92 (1H, s), 8.64 (3H, br s), 7.98 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.85 (2H,
d, J=9.0 Hz), 7.62- 7.52 (5H, m), 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22-5.16 (1H, m), 4.40-4.30 (2H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.41-2.30 (2H, m), 1.90-1.40 (8H, m).
実施例34は、以下のスキーム15に示す方法により製造した。
実施例34：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル:
Figure 2008540390
Figure 2008540390
段階1：7-ベンジルオキシ-4-クロロ-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン
7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン(200 mg, 0.528 mmol)、リン酸カリウム(392 mg, 1.85 mmol)、シクロプロピルホウ酸(60 mg, 0.687 mmol)及びトリシクロヘキサンホスフィン(15 mg, 0.053 mmol)のH2O (165μl)及びトルエン(3.3 ml)中の混合物に、パラジウム二酢酸(6 mg, 0.026 mmol)を加えた。反応物を100℃にて2時間加熱し、冷却し、セライトを通してろ過し、EtOAcで2回洗浄した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(10〜20 %
EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を白色固体として得た(136 mg)。
LC/MS m/z 340.2 [M+H]+.
段階2：N-[4-(7-ベンジルオキシ-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン(143 mg, 0.421 mmol)及びN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド(269 mg, 1.26 mmol)のDMF (200μl)
中の混合物を、150℃にて6時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、DCM及び5% NaOH水溶液に分配した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(20〜70 % EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を得た(50 mg)。
LC/MS純度: 75 %, m/z 554/556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, s), 7.91 (1H, br s), 7.80 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.54-7.22 (10H, m), 7.19 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.85-6.79 (2H, m), 5.23 (2H, s), 3.83 (3H, s), 1.80-1.74 (1H, m), 0.85-0.78 (2H, m), 0.73-0.65 (2H, m).
段階3：4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-7-オール
N-[4-(7-ベンジルオキシ-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(50 mg, 0.097 mmol)のTFA (750μl)及びチオアニソール(90μl)中の混合物を1時間還流させ、冷却し、高真空下で濃縮して、粗物質を次の段階で用いた。
段階4：4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-7-オールをDMF (2 ml)に溶解した。K2CO3 (29 mg, 0.213 mmol)及び(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(37 mg, 0.107 mmol)を加え、混合物を40℃にて窒素下で72時間加熱した。反応物をEtOAc/H2Oに分配した。有機層をH2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(30〜100 % EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を得た(23 mg)。
LC/MS m/z 696 [M+H]+.
段階5：2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-3-シクロプロピル-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(23 mg)のEt2O (3 ml)中のスラリーに、4M HCl/ジオキサン(1 ml)を加え、混合物を24時間撹拌した。混合物を濃縮し、prep HPLCにより精製して、表題化合物を茶色の油として得た。
LC/MS純度: 98 %, m/z 596 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 (1H, br s),
8.69 (1H, s), 8.58 (3H, br s), 7.95 (2H,d, J=6.6 Hz), 7.77 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=9.3 Hz), 5.19 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.35 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.20- 4.10 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.45- 2.30 (2H, m), 1.93- 1.75 (3H, m), 1.62-1.45 (6H, m), 0.92- 0.88 (4H, m).
実施例35：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-7-メトキシ-キノリン-6-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.65-7.52 (4H, m), 7.38
(1H, s), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.24-4.94 (1H, m), 4.32 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J=7.1, 5.6 Hz), 2.39-2.15 (2H, m), 1.88-1.31(8H, m).
実施例35 (実施例2の位置異性体)の製造を、以下のスキーム16に説明する。
Figure 2008540390
段階1- 酢酸 4-ニトロ-2-メトキシ-フェニルエステル
Figure 2008540390
2-メトキシ-4-ニトロ-フェノール(9.96 g, 58.9 mmol)及びピリジン(5.24 ml, 64.8 mmol, 1.1 eq)のDCM (50 ml)溶液に、0℃にて、無水酢酸(6.11 ml, 64.8 mmol, 1.1 eq)を15分かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌し、水(50 ml)で洗浄した。水層を分離し、DCM (3×50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50 ml)、2N HCl (50 ml)、2N NaOH (50 ml)、塩水(50 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(12.22 g, 98 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.92-86 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7 Hz), 3.95 (3H, s), 2.37 (3H, s).
段階2- 酢酸 4-アミノ-2-メトキシ-フェニルエステル
Figure 2008540390
酢酸 4-アミノ-2-メトキシ-フェニルエステル(12.22 g, 57.9 mmol)のエタノール(100 ml)溶液に、Pd/C (425 mg)を加え、反応混合物を室温にて水素雰囲気下で17時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。これをメタノールで洗浄し、合わせたろ過物を減圧下に濃縮して、表題化合物を濃厚な黄色の油として得た(10.16 g, 98 %収率)。
LC/MS: m/z 182 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 3.82 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 2.29 (3H, s).
段階3- 5-エトキシメチレン-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン
Figure 2008540390
シクロ-イソプロピリデンマロネート(21.6 g, 150 mmol)及びトリエチルオルトギ酸(75
ml, 450 mmol, 3.0 eq)の混合物を、80℃にて3時間撹拌し、減圧下に濃縮して、表題化合物を茶色の油として得たが、これは放置すると固化した(30.01 g, 100 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.24 (1H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.73 (6H, s),
1.53 (3H, t, J=7.2 Hz).
段階4- 酢酸 4-[(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イリデンメチル)-アミノ]-2-メトキシ-フェニルエステル
Figure 2008540390
酢酸 4-アミノ-2-メトキシ-フェニルエステル(12.22 g, 93 mmol)及び5-エトキシメチレン-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン (18.65 g, 93 mmol, 1.0 eq)のエタノール(200 ml)中の混合物を、2時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、固体をろ過により回収した。これをエタノール及びヘプタンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(17.63 g, 78 %収率)。
LC/MS: m/z 358 [M+Na]+及び693 [2M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 11.28 (1H, d, J=14.1 Hz), 8.61 (1H, d, J=14.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.87-6.82 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.78 (6H, S).
段階5- 酢酸 7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルエステル
Figure 2008540390
酢酸 4-[(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イリデンメチル)-アミノ]-2-メトキシ-フェニルエステル(17.63 g, 52.6 mmol)、ジフェニルエーテル(220 g)及びビフェニル(78 g)の混合物を、190℃にて1時間加熱した。反応混合物を60℃に冷却させ、ヘプタン(500 ml)に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、ヘプタン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、黄色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(DCM中に5〜10 %メタノール)、表題化合物を淡い茶色の固体として得た(8.34 g, 68 %収率)。
LC/MS: m/z 234 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65 (1H, br s), 7.86 (1H,
d, J=7.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.38 (1H, s), 5.96 (1H, d, J=7.4 Hz), 3.87 (3H, s),
2.29 (3H, s).
段階6- 4-クロロ-7-メトキシ-キノリン-6-オール
Figure 2008540390
酢酸 7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イルエステル(8.34 g, 36 mmol)のクロロホルム(150 ml)溶液に、POCl3 (17 ml, 179 mmol, 5 eq)をゆっくりと加えた。反応混合物を6時間還流させ、減圧下に濃縮した。残渣を水(200 ml)に採取し、pHを、固形NaOHを用いて6に調整した。固体をろ過により回収し、水、少量のエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、その後、減圧下に乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(5.47 g, 73 %収率)。
LC/MS: m/z 210 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, br s), 8.54 (1H,
d, J=4.7 Hz), 7.49 (1H, d, J=4.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.410 (1H, s), 3.97 (3H, s).
段階7- 6-ベンジルオキシ-4-クロロ-7-メトキシ-キノリン
Figure 2008540390
4-クロロ-7-メトキシ-キノリン-6-オール(5.47 g, 26.1 mmol)及び臭化ベンジル(3.4 ml, 28.8 mmol, 1.1 eq)のDMF (50 ml)溶液に、炭酸カリウム(7.23 g, 52.3 mmol, 2.0 eq)を加えた。反応混合物を室温にて18時間撹拌し、水(300 ml)に注いだ。水溶液を酢酸エチル(3×300 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×300 ml)、塩水(300 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮して茶色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(ヘプタン中に60〜80 % EtOAc)、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(4.60 g, 59 %収率)。
LC/MS: m/z 300 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.62 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.62-7.34 (8H, m), 5.32 (2H, s), 3.97 (3H, s).
段階8- N-[4-(6-ベンジルオキシ-7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
6-ベンジルオキシ-4-クロロ-7-メトキシ-キノリン(1.00 g, 3.3 mmol)と、N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミド(2.13 g, 10,0 mmol, 3.0 eq)とのDMF (2 ml)中の混合物を、145℃にて窒素雰囲気下に7時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(150 ml)で希釈し、酢酸エチル(3×150 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮して、茶色の油が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(100 % EtOAc)、表題化合物をベージュの固体として得た(1.10 g, 69 %収率)。
LC/MS: m/z 477 [M+H]+.
段階9- N-[4-(6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
N-[4-(6-ベンジルオキシ-7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(1.20 g, 2.52 mmol)のシクロヘキセン/エタノール(1:4, 25 ml)溶液に、Pd(OH)2/Cを加え、反応混合物を窒素雰囲気下に7時間還流させた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、これを酢酸エチル(150 ml)で洗浄した。合わせたろ過物を減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(880 mg, 90 %収率)。
LC/MS: m/z 387 [M+H]+.
段階10- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-7-メトキシ-キノリン-6-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-7-メトキシ-キノリン-6-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(300 mg, 0.78 mmol)及び(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(300 mg, 0.85 mmol, 1.1 eq)のDMF (3 ml)溶液に、炭酸カリウム(129 mg, 0.93 mmol, 1.2 eq)を加えた。反応混合物を40℃にて17時間撹拌し、水(20 ml)で希釈した。固体をろ過により回収し、酢酸エチル(50 ml)に採取した。この溶液を水(2×25 ml)、塩水(25 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、濃厚な黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により(酢酸エチル)、表題化合物を無色の油として得た(268 mg,
53 %収率)。
LC/MS: m/z 656 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=
5.2 Hz), 7.92 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.78 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54-7.28 (5H, m), 7.14
(2H, d, J=9.0 Hz), 6.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.17 (1H, br
s), 4.55-4.48 (1H, m), 4.35-4.29 (1H, m), 4.19-4.08 (1H, m), 4.01 (3H, s), 2.42-2.36 (2H, m)＜ 1.80-1.26 (17H, m).
段階11- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-7-メトキシ-キノリン-6-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-7-メトキシ-キノリン-6-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(268 mg, 0.41 mmol)のTFA/DCM (1:2, 15 ml)溶液を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をDCM (20 ml)に採取した。この溶液を飽和NaHCO3 (2×20 ml)、塩水 (20 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮して、濃厚な黄色の油が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(DCM中に5 %メタノール)、表題化合物を白色固体として得た(161
mg, 71 %収率)。
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.65-7.52 (4H, m), 7.38
(1H, s), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.24-4.94 (1H, m), 4.32 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J=7.1, 5.6 Hz), 2.39-2.15 (2H, m), 1.88-1.31(8H, m).
実施例36：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-7-メトキシ-キノリン-6-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 488 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.61 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.00-7.93 (4H, m), 7.82 (1H, s), 7.63-7.50 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (1H,
d, J=5.8 Hz), 4.54-4.45 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.11-4.03 (1H, m), 2.70-2.58 (1H, m), 2.51-2.38 (1H, m).
実施例37〜41は、以下のスキーム17に示す方法により製造した。
Figure 2008540390
実施例37：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-イソブチルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
無水メタノール(1 ml)中の(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル(37 mg, 0.066 mmol)に、100μLの1 Mイソブチルアルデヒドのメタノール溶液及び酢酸1滴を加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.3 mg, 0.165 mmol)を加え、反応物を4時間、室温にて撹拌したまま放置した後に、真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製により、表題化合物を二TFA塩として得た(40 mg, 72 %収率)。
LC/MS: m/z 612 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.04-7.95 (4H, m), 7.92 (1H, s), 7.71-7.51 (4H, m), 7.41 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.44-5.35 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.36 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.13 (3H, s), 3.15-3.06 (1H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.68 (2H, s), 2.21-1.56 (9H, m), 1.12 (6H, dd, J=4.4, 6.6 Hz).
実施例38：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-エチルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 584 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.99 (4H, dd, J=2.1, 7.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.61 (4H, m), 7.40 (2H, dd, J=2.4, 7.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.38 (1H, m), 4.50 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.36 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.14 (3H, s), 3.27 (2H, m), 2.65 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.76-1.67 (6H, m), 1.43 (3H, t, J=6.9 Hz).
実施例39：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-シクロヘキシルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 638 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.02-7.98 (4H, m), 7.93 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.66-7.53 (3H, m), 7.42 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.38 (1H, m), 4.49 (3H, m), 4.14 (3H, s), 3.27 (11H, m), 2.66
(2H, m), 2.20 (2H, m), 12.05-1.46 (16H, m).
実施例40：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-ベンジルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 %, m/z 646 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.43 (1H, d, J=7.1
Hz), 7.97 (2H, m), 7.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (4H, m), 7.35-7.22 (8H, m), 6.58 (1H, d, J=7.1 Hz), 5.23 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.84 (1H, m), 3.72-3.57 (2H, m), 2.33-2.20 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.68 (6H, m).
実施例41：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-ジエチルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
無水メタノール(1 ml)中の(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル(37 mg, 0.066 mmol)に、アセトアルデヒド(4.1μL, 0.073 mmol)及び酢酸1滴を加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.3 mg, 0.165 mmol)を加え、反応物を一晩、室温にて撹拌したままにした後に、真空下で濃縮した。プレパックのSiカラム、続いて分取HPLCでの精製を行い、表題化合物を二TFA塩として得た(10 mg, 18 %収率)。
LC/MS純度: 89 %, m/z 612 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.99 (4H, dd, J = 1.8 Hz, J = 6.9 Hz), 7.91 (1H, s), 7.61 (4H, m), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.39 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.12 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.39 (2H, m), 2.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.82-1.69 (6H, m), 1.49 (6H, t, J = 6.9 Hz).
実施例42〜45は、以下のスキーム18に示す方法により製造した。
Figure 2008540390
実施例42：(S)-2-アセチルアミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
DCM (2 ml)中の(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル(120 mg, 0.216 mmol)に、塩化アセチル(15μL, 0.216 mmol)及びトリエチルアミン(33μL, 0.238 mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間、次いで室温にて1時間撹拌した。粗混合物を真空下に濃縮し、分取HPLCにより精製して、表題化合物を一TFA塩として得た(67 mg, 52 %収率)。
LC/MS純度: 97 %, m/z 598 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.68 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.02-7.94 (4H, m), 7.87 (1H, s), 7.67-7.50 (4H, m), 7.44-7.36 (2H, m), 6.96
(1H, d, J=6.6 Hz), 5.28-5.19 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J=5.4, 8.4 Hz), 4.47-4.30 (2H, m), 4.12 (3H, s), 2.57-2.43 (1H, m), 2.39-2.25 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1.94-1.81 (2H, m), 1.80-1.57 (6H, m).
実施例43：(S)-2-アセチルアミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 530 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.44 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.00-7.97 (2 H, m), 7.92-7.84 (2H, m), 7.68-7.65 (1H, m), 7.64-7.51 (3H, m), 7.36 (1H, s), 7.31-7.25 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J=4.2, 7.8 Hz), 4.36-4.27 (2H, m), 4.04 (3H, s), 2.55-2.42 (1H, m), 2.37-2.25 (1H, m), 2.05 (3H,
s).
実施例44：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 %, m/z 666 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (1H, m), 8.66
(1H, d, J=6.6 Hz), 7.97 (4H, d, J=6.9 Hz), 7.84 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.61-7.53 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=3.9, 4.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=6.6 Hz),
5.25 (1H, m), 4.82 (1H, m), 4.48 (2H, m), 4.07 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.49 (1H,
m), 1.86 (2H, m), 1.75-1.64 (6H, m).
実施例45：(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 %, m/z 705 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.67 (1H, m), 8.50
(1H, d, J=7.5 Hz), 7.99 (4H, d, J=7.2 Hz), 7.84 (1H, s), 7.66-7.53 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.39 (2H, s), 7.13 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.85 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.21 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.70 (3H, m), 3.53 (2H, s), 2.54 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.78-1.61 (6H, m).
実施例46〜50は、シクロペンチルエステル官能基への修飾を示し、それらの製造は、以
下のスキーム19に説明する。
Figure 2008540390
実施例46：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 3-メチル-シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
 LC/MS純度: 93 %, m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 10.35 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.98 (4H, dd, J=1.3, 8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 7.65-7.49 (5H, m), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.41-5.26 (1H, m), 4.59-4.50
(2H, m), 4.39-4.31 (1H, m), 4.13 (3H, s ), 2.65-2.54 (2H, m), 2.40-1.66 (6H, m), 1.57-1.10 (3H, m), 1.06-0.90 (4H, m)
段階1- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ
]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 3-メチルシクロペンチルエステル
Figure 2008540390
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(82
mg, 0.212 mmol, 1 eq)、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 3-メチル-シクロペンチルエステル* (スキーム20) (85 mg, 0.233 mmol, 1.1 eq)、及びK2CO3 (59 mg, 0.424 mmol, 2 eq)を、無水DMF (6 ml)中に、窒素雰囲気下で溶解した。反応物を35℃にて一晩撹拌し、DMFを減圧下に除去した。残渣をDCMに溶解し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物を、DCM/メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(44 mg, 28 %収率)。
LC/MS: m/z 670 [M+H]+.
段階2- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 3-メチル-シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
段階1からの生成物をジオキサン中の4M HCl (1.5 ml)で処理した。溶液を室温にて一晩撹拌した後に、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色の粉末として得た(33 mg, 88 %収率)。
* (S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 3-メチル シクロペンチルエステルの合成は、以下のスキーム20に説明する。
Figure 2008540390
段階1-(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 3-メチル シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸(1.0 g, 3.8 mmol, 1 eq)を、3-メチルシクロペンタノール(5 vol)に溶解し、窒素雰囲気下に0〜5℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら塩化チオニル(0.55 ml, 7.6 mmol, 2 eq)を約15分かけて加え(添加の間に赤〜茶色の色が発生する)、その後、15〜25℃まで温めた。室温にて2.5時間撹拌した後に、反応混合物を60℃に加熱し、一晩還流させた。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮した。トルエン(20ml)を残渣に加え、濃縮を繰り返して、1.9 gの粗残渣を得て、これを15〜25℃に冷却した後にヘプタン(15 ml)を加えて、生成物を沈殿させた。得られたスラリーを15〜25℃にて2時間撹拌した後にろ過して、表題化合物を茶色の固体として得た(726 mg, 64 %収率)。
LC/MS: m/z 265 [M+H]+.
段階2- (S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロヘキシルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 3-メチル シクロペンチルエステル(726 mg, 2.42 mmol, 1 eq)をTHF (6 ml)に溶解し、0℃に冷却した後に、トリエチルアミン(0.74 ml)を0〜5℃にて加えた。温度を0〜5℃に維持しながら、ジ-tert-ブチルジカーボネート(580 mg, 2.66 mmol, 1.1 eq)の溶液を加えた。次いで、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。残渣をジエチルエーテルと水に分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を合わせて、1M HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジエチルエーテルを減圧下に蒸発させ、DCM/メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を透明な油として得た(367 mg, 42 %収率)。
LC/MS: m/z 265 [M+H]+.
実施例47：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-1-イルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 %, m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, dd), 8.02-7.95 (4H, m), 7.92 (1H, s), 7.66-7.50 (4H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.59-4.50 (2H, m), 4.14 (3H, s), 2.67-2.53 (2H, m), 2.34-2.20 (1H, m), 2.16 (1H, s ), 1.60-1.03 (10H, m)
段階1- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-1-イルエステル
Figure 2008540390
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(80
mg, 0.2 mmol, 1 eq)、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-1-イルエステル** (70 mg, 0.2 mmol, 1.1 eq)、及びK2CO3 (55 mg, 0.4 mmol, 2 eq)を、窒素雰囲気下に無水DMF (5 ml)に溶解した。反応物を35℃にて42時間撹拌した後に、DMFを減圧下に除去した。残渣をDCMに溶解し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物を、DCM/メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(94 mg, 14 %収率)。
LC/MS: m/z 682 [M+H]+.
段階2- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-1-イルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-1-イルエステルを、ジオキサン中の4M HCl (3 ml)で処理した。溶液を室温にて一晩撹拌した後に、減圧下で蒸発させて、生成物を淡い黄色の粉末として得た(100 mg, 100 %収率)。
LC/MS純度: 99%, m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.71 (1H, dd), 8.02-7.95 (4H, m), 7.92 (1H, s), 7.66- 7.50 (4H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 6.99 (1H, d,
J=6.8 Hz), 4.59-4.50 (2H, m), 4.14 (3H, s), 2.67- 2.53 (2H, m), 2.34- 2.20 (1H,
m), 2.16 (1H, s ), 1.60- 1.03 (10H, m)
実施例48：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシキノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロヘキシルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.71 (1H,
d, J=6.8 Hz), 8.03-7.98 (2H,m), 7.98- 7.95 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.69 (1H, s),
7.65-7.50 (3H, m), 7.43-7.37 (2H, m ), 6.98 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.02-4.97 (1H, m), 4.54 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.38 (1H, t, J=6.4 Hz ), 4.14 (3H, s), 2.73-2.51 (2H,
m), 2.00-1.85 (2H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.50-1.28 (4H, m).
段階1- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロヘキシルエステル
Figure 2008540390
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(70
mg, 0.18 mmol, 1 eq)、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロヘキシルエステル** (72 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq)、及びK2CO3 (50 mg, 0.36 mmol, 2 eq)を、窒素雰囲気下に無水DMF (5 ml)に溶解した。反応物を35℃にて60分間撹拌した後に、DMFを減圧下に除去した。残渣をDCMに溶解し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物を、DCM/メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明な結晶として得た(80 mg, 62 %収率)。
LC/MS: m/z 760 [M+H]+.
段階2- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロヘキシルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロヘキシルエステルを、1:1 DCM/TFA溶液(4 ml)で処理し、溶液を室温にて1時間撹拌した後に、減圧下に蒸発させた。生成物を分取HPLCを用いて精製して、表題化合物を白色結晶として得た(46 mg, 68 % 収率)。
** 実施例47及び48の合成のための(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸
(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-イル-エステル、及び(S)-4-ブロモ-2-tert ブトキシ
カルボニルアミノ-酪酸 シクロヘキシルエステルは、スキーム20に記載する経路に従って製造した。
実施例49：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 2-メチル-シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.69 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.97 (4H,d, J=8.7 Hz), 7.89 (1H, s), 7.71-7.49 (4H, m), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.58-4.47 (2H, m ), 4.36 (1H, t, J=6.3 Hz), 4.12 (3H, s), 2.70-2.48 (2H, m), 2.18-1.85 (4H, m ), 1.80-1.63 (3H, m), 1.36-1.17 (2H, m), 1.02 (3H, dd, J=5.6, 6.9 Hz).
実施例49の合成を、スキーム21に概説する。
Figure 2008540390
段階1- (S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 2-メチル-シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸(150 mg, 0.255 mmol, 1 eq)を、窒素雰囲気下にDMF
(5 ml)に溶解し、0℃に冷却した。DMAP (6.2 mg, 0.05 mmol, 0.2 eq)、2-メチルシクロペンタノール(0.12 ml, 1.02 mmol, 4 eq)、及びEDC (100 mg, 0.52 mmol, 2 eq)を少しずつ加えた。混合物を撹拌し、84時間で室温まで温めた後に、DMFを減圧下に蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、1M HCl (2×20 ml)、続いて1M Na2CO3 (2×20 ml)及び塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、酢酸エチル/ヘプタン(2:3)で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題
化合物を白色固体として得た(30 mg, 16 %収率)。
LC/MS: m/z 670 [M+H]+.
段階2- (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 2-メチル-シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
段階1からの生成物を、1:1のDCM及びTFA (4 ml)の溶液に溶解した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後に、減圧下で蒸発させた。生成物を分取HPLCを用いて精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(23 mg, 97 %収率)。
実施例50は、スキーム19の段階1において(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ブロモ-酪酸 tert-ブチルエステル*を用いて製造した。
実施例50：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 %. m/z 544 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 8.67 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.98 (4H,d, J=8.7 Hz), 7.90 (1H,s), 7.68-7.51 (4H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.28 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (3H,
s), 2.69-2.45 (2H,m ), 1.53 (9H, s).
* (S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ブロモ-酪酸 tert-ブチルエステルの合成は、スキーム21aに概説する。
Figure 2008540390
段階1- (S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-コハク酸 1-tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-アミノ-コハク酸 1-tert-ブチルエステル(0.9 g, 4.75 mmol)及び水酸化ナトリウム(0,28 g, 7.13 mmol, 1.5 eq)を、ジオキサン中の25%の水(50 ml)に溶解した。溶液を5℃にて撹拌し、ジオキサン(10 ml)中のジベンジルジカーボネート(2 g, 4.13 mmol, 1.5 eq)をゆっくりと加えた。混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて一晩撹拌した。水(10 ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2×20 ml)で抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×10 ml)で逆抽出した。合わせた水層を、1M HClを用いてpH 1まで酸性にし、酢酸エチル(3×10 ml)で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘプタン中に35%酢酸エチル)、0.76 g (50%収率)の表題化合物を無色の油として得た。
LC/MS: m/z 346 [M+23]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7.39-7.32 (5H, m), 5.72 (1H,
d, J=8.1 Hz), 5.13 (2H, s), 4.58-4.50 (1H, m), 3.10-2.99 (1H, m), 2.94-2.83 (1H, m), 1.45 (9H, s).
段階2- (S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-コハク酸 1-tert-ブチルエステル(0.6 g, 1.87 mmol)の無水THF (20 ml)溶液に、-20℃にて、トリエチルアミン(0.032 ml, 2.24 mmol, 1.2eq)及びエチルクロロホルメート(0.021 ml, 2.24 mmol, 1.2 eq)を加えた。混合物を-20℃にて2時間撹拌した。形成された固体をろ過し、THF (2×10 ml)で洗浄した。ろ過物を、水素化ホウ素ナトリウム(0.2 g, 5.61 mmol, 3 eq)溶液に0℃にて滴下し、室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水(10 ml)で希釈し、1M HClを用いてpH
5まで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機画分を合わせ、10%水酸化ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、表題化合物を透明な油として得た(0.3 g, 51 %収率)。
LC/MS: m/z 332 [M+23]+.
段階3- (S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ブロモ-酪酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
N-ブロモスクシンイミド(0.52 g, 2.91 mmol, 3 eq)のDCM (10 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.71 g, 2.72 mmol, 2.8 eq)のDCM (10 ml)溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温にて5分間撹拌した。ピリジン(0.094 ml, 1.16 mmol, 1.2 eq)、及び(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸 tert-ブチルエステル(0.3 g, 0.97 mmol, 1 eq)のDCM (20 ml)溶液を滴下し、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエン(2×15 ml)と共沸させ、ジエチルエーテル(2×25 ml)、及びヘプタン中の10%酢酸エチルで粉砕した。粉砕からの溶液を合わせ、蒸発乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘプタン中に15%酢酸エチル)、表題化合物を透明な油として得た(0.16 g, 44 %収率)。
LC/MS: m/z 395 [M+23]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7.39-7.30 (5H, m), 5.40 (1H,
d, J=6.8Hz), 5.12 (2H, s), 4.38 (1H, q, J=7.7Hz), 3.47-3.38 (2H, m), 2.49-2.33 (1H, m), 2.28-2.13 (1H, m), 1.48 (9H, s).
実施例51：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 エチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 %, m/z 516.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.56 (1H, s),
8.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.72 (3H, br s), 8.07-7.98 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.64-7.53 (3H, m), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 6.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.42 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.24 (3H, q, J=6.9 Hz), 4.05 (3H, s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz).
実施例51は、スキーム19の段階1において(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ブロモ-酪酸 エチルエステル*を用いて製造した。
(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 エチルエステルの合成は、以下のスキーム21bに概説する。
Figure 2008540390
段階1- (S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 エチルエステル 塩酸塩
(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 臭化水素塩(2 g, 7.6 mmol)のエタノール(10 ml)溶液に、0℃において、塩化チオニル(1.11 ml, 15.21 mmol)を加えた。溶液を70℃にて1時間撹拌し、冷却し、真空濃縮した。ヘプタンを加え、混合物を高真空下で濃縮した。エーテルを加え、沈殿物を1時間撹拌し、ろ過し、真空乾燥させて、(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 エチルエステル 塩酸塩を、粘性の白色固体として得た(1.9 g)。
1H NMR (300 MHz, DMSO), δ: 8.46 (3H, bs), 4.24 (2H, q, J=6.9&7.2 Hz), 4.12 (1H,
t, J=6.5Hz), 3.85-3.55 (2H, m), 2.45-2.18 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz).
段階2- (S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 エチルエステル
(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 エチルエステル 塩酸塩(1.95 g, 9.28 mmol)のジオキサン(16 ml)中のスラリーに、0℃にて、トリエチルアミン(2.84 ml, 20.42 mmol)、及びBOC無水物(2.03 g, 9.28 mmol)のジオキサン(3.4 ml)溶液を加えた。反応物を50℃にて1時間、次いで室温にて18時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、EtOAcと水に分配した。水層をE
tOAcで抽出し、合わせた有機層を1H aq HCl、sat aq NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(10〜15% EtOAc/ヘプタン)、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 エチルエステルを、粘性の油として得たが、これは冷却すると固化した(1.84 g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 5.15 (1H, bs), 4.50-4.40 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=6.9&7.2 Hz), 3.70-3.40 (2H, m), 2.50-2.15 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz).
実施例52: (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 ベンジルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98.6 %, m/z 578.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 10.59 (1H,s), 9.00-8.70 (4H, br s), 8.08-8.00 (4H, m), 7.74 (2H, s), 7.67-7.54 (3H, m), 7.45-7.26 (7H, m), 6.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.31-5.20 (2H, m), 4.50-4.25 (3H, m), 4.01 (3H, s).
実施例52は、スキーム19の段階1において(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ブロモ-酪酸 ベンジルエステル*を用いて製造した。
(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 ベンジルエステルの合成は、段階1においてベンジルアルコールを用いてスキーム21bと同様の経路に従う。
段階1- (S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 ベンジルエステル 塩酸塩
(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 臭化水素塩(2 g, 7.6 mmol)のベンジルアルコール(10ml)溶液に、0℃にて、塩化チオニル(1.11 ml, 15.21 mmol)を加えた。溶液を70℃にて2時間撹拌し、冷却し、真空濃縮した。ヘプタンを加え、混合物を濃縮した。油をトルエンに溶解し、エーテルを加え、最初の沈殿物をろ過した。ろ過物を一晩放置し、第二の沈殿物をろ過し、真空乾燥させて、(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 ベンジルエステル 塩酸塩を、オフホワイトの固体として得た(630 mg)。
段階2- (S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 ベンジルエステル
THF (10 ml)中の(S)-2-アミノ-4-ブロモ-酪酸 ベンジルエステル 塩酸塩(630 mg, 2.04
mmol)に、0℃にて、トリエチルアミン(625μl, 4.49 mmol)、及びBOC無水物(445 mg, 2.04 mmol)のTHF (3 ml)溶液を加えた。反応物を50℃にて18時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を1H aq HCl、sat aq NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(20〜100
% EtOAc/ヘプタン)、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 ベンジルエステルを、粘性の油として得たが、これは放置すると固化した(460 mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.40-7.35 (5H, m), 5.21 (2 H, s), 5.18-5.10 (1H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 3.61-3.40 (2H, m), 2.50-2.10 (2H, m), 1.46 (9H, s).
以下の実施例は、スキーム23に示す経路により、N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド*を段階4において用いて製造した。
実施例53：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 %, m/z 624 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.72 (1H, d, J=6.6
Hz), 8.16 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, s), 7.88 (2H, d,
J=8.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.41-5.32 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (3H, s), 2.64-2.53 (2H, m), 2.02-1.87 (2H, m), 1.85-1.59 (6H, m).
* N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドの合成(以下のスキーム22)
Figure 2008540390
4-アミノ-フェノール(1.00 g, 9.2 mmol)及びトリエチルアミン(1.42 ml, 10.1 mmol)の溶液を0℃に冷却し、4-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロリド(1.36 ml, 9.2 mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。反応混合物を水(50 ml)に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、酢酸エチル(200 ml)に採取した。有機溶液を1N HCl (100 ml)、水(100 ml)、塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.98 g, 77 %収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (2H, d, j+8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.9 Hz).
Figure 2008540390
段階1- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-オール(2.18 g, 10.4 mmol)のDMF (80 ml)溶液に、N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド(4.0 g, 11.4 mmol)及びK2CO3 (1.73 g, 12.5 mmol)を加えた。反応混合物を40℃にて一晩撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残った混合物をEtOAc (200 ml)及びH2O (200 ml)に注ぎ、有機層を分離し、塩水で洗浄し、形成されたエマルジョンを破壊するためにDCM/MeOH 4/1 (100 ml)を加える必要があった。有機層を真空下に濃縮し、Et2O/ヘプタン 1/1 (100 ml)を加えて、茶色の固体を形成させ、これをろ過して表題化合物を得た(4.41 g, 88 %収率)。
LC/MS: m/z 479/481[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.57 (1H, s), 6.45 (1H, s), 4.31-4.26 (1H, m), 3.96 (3H,
s), 3.53-3.47 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=4.8, 7.9 Hz), 3.35-3.27 (1H, m), 1.54-1.44 (1H, m), 1.42-1.31 (1H, m), 0.97-0.85 (2H, m), 0.82-0.67 (6H, m), 0.54 (9H, s).
段階2- (S)-2-アミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル(4.41 g, 9.2 mmol)のDCM (50 ml)溶液に、TFA (50 ml)を加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をDCM (100 ml)に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(100 ml)で洗浄した。有機層を塩水(150 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た(3.00 g, 86 %収率)。
LC/MS: m/z 379/381 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.43 (1H, s), 5.22 (1H, m), 4.49 (2H, m), 4
.29 (1H, m), 4.03 (3H, s), 2.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.68-1.65 (4H, m), 1.53 (2H, m).
段階3- (S)-2-ベンジルアミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル(3.0 g, 7.9 mmol)のDMF (150 ml)溶液に、K2CO3 (1.64 g, 11.8 mmol)及び臭化ベンジル(942μL, 7.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。DMFを減圧下に除去した。粗生成物をDCM (200 ml)に溶解し、水(200 ml)及び塩水(200 ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、DCM中の1〜2 %
MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(1.50 g, 41 %収率)。
LC/MS: m/z 469/471 [M+H]+.
段階4- (S)-2-ベンジルアミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-ベンジルアミノ-4-(4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル(97 mg, 0.21 mmol)とN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド(141 mg, 0.62 mmol)との混合物に、DMF (200μL)を加えた。反応混合物を、密閉試験管内で140℃にて窒素下に5時間攪拌した。粗物質をH2O (10 ml)及び1 M NaOH溶液(10 ml)に注ぎ、生成物をEtOAc (20 ml)で抽出し、塩水(10 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、135 mgの粗生成物を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
LC/MS: m/z 714 [M+H]+.
段階5- (S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-ベンジルアミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステルの4.4 %ギ酸/MeOH
(8 ml)溶液を脱気し、窒素下に3回置いた。Pd(OH)2 (20 mg)を加え、反応混合物を70℃にて2時間撹拌した。懸濁物を放置して冷却させ、セライトパッドを通してろ過し、DCM (30 ml)及びMeOH (30 ml)で充分に洗浄し、ろ過物を減圧下に濃縮した。次いで、生成物をセミ分取HPLCにより精製して、17 mgの生成物を得た(2工程にわたって13 %の収率)。
実施例 54：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 100 %, m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.03-7.97 (2H, m), 7.90 (2H, d, J=3.6 Hz), 7.87 (
1H, s), 7.58 (1H, s), 7.45-7.39 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.31-4.25 (1H, m), 4.15 (3H, s), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59-2.50 (1H, m).
実施例55〜72は、スキーム22における適切な酸塩化物中間体を用いてスキーム23に示す経路に従って合成した。
実施例55：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 %, m/z 574 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.72 (1H, d, J=6.6
Hz), 8.03-7.94 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.76-7.69 (1H, m), 7.67 (1H, s),7.63-7.53 (1H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.39-7.32 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.40-5.31 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.69-2.50 (2H, m), 2.06-1.87 (2H, m), 1.85-1.58 (6H, m).
実施例56：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 %, m/z 506 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.44 (1H, d, J=5.5
Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.76-7.70 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.63-7.53 (1H, m), 7.40-7.32 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.58 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.52-4.37 (2H, m), 4.06 (3H, s), 3.94-3.84 (1H, m), 2.67-2.53 (1H, m), 2.46-2.32 (1H, m).
実施例57：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 %, m/z 586 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.01-7.93 (4H, m), 7.90 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.41-7.36 (2H, m), 7.11-7.04
(2H, m), 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.40-5.31 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.64-2.54 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.85-1.59 (6H, m).
実施例 58：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 %, m/z 518 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 10.34 (1H, s), 8.49
(1H, d, J=5.3 Hz), 8.16 (1H, s), 7.99 (3H, dd, J=8.9, 20.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.48 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.49 (2H, s), 4.38-4.29 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.69-3.58 (2H,
m).
実施例59：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 %, m/z 520 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.85-7.78 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.37-7.30 (2H, m), 6.94 (1H,
d, J=6.8 Hz), 5.41-5.31 (1H, m), 4.52 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (3H, s), 2.67-2.49 (2H, m), 1.92 (2H, dd, J=6.2, 13.9 Hz), 1.85-1.58 (7H,
m), 1.03-0.96 (2H, m), 0.95-0.87 (2H, m).
実施例60：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 %, m/z 452 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.89 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.37-7.29 (2H, m), 6.94
(1H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.33 (1H, dd, J=5.6, 7.1 Hz), 4.14 (3H, s), 2.75-2.61 (1H, m), 2.61-2.48 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.03-0.96 (2H, m), 0.95-0.87 (2H, m).
実施例61：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 %, m/z 574 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.00-7.94 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.82-7.75 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.64-7.57
(1H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.40-5.32 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 2.64-2.54 (2H, m), 2.01-1.85 (2H, m), 1.85-1.62 (6H, m).
実施例62：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 %, m/z 506 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (1H, s), 7.82-7.74 (1H, m), 7.67-7.59 (1H, m),
7.57 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.37-7.24 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.60-4.51 (2H, m), 4.24 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.14 (3H, s), 2.72-2.59 (1H, m), 2.58-2.49 (1H, m).
実施例63：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 %, m/z 574 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.09-8.02 (2H, m), 8.00-7.95 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.44-7.37
(2H, m), 7.29 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.40-5.32 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.54 (2H, m), 1.99-1.86 (2H, m), 1.84-1.63 (6H, m).
実施例64：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 %, m/z 506 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.57 (1H, d, J=4.7
Hz), 8.06 (2H, dd, J=5.3, 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.50 (1H, br. s), 7.38-7.22 (4H, m), 6.77 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.59-4.45 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.04-3.93 (1H, m), 2.69-2.56 (1H, m), 2.55-2.41 (1H, m).
実施例65：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 %, m/z 592 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.91 (1H, s), 7.90-7.81 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.41
(2H, d, J=8.9 Hz), 7.21-7.11 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.36 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.53 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 2.64-2.55 (2H, m), 1.93 (2H, dd, J=6.4, 13.6 Hz), 1.82-1.62 (6H, m).
実施例66：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 %, m/z 590 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.98 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.50-7.37 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.40-5.32 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 2.64-2.54 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.84-1.60 (6H, m).
実施例67：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 %, m/z 522 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.67 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.01-7.93 (4H, m), 7.88 (1H, s), 7.62-7.55 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.42-7.36
(2H, m), 6.92 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.60-4.50 (2H, m), 4.14 (3H, s), 3.58-3.43 (1H, m), 2.70-2.57 (1H, m), 2.56-2.44 (1H, m).
実施例68：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 %, m/z 642 [M+H]+. H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.78-8.68 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J=2.2, 6.1 Hz), 8.02-7.88 (4H, m), 7.71-7.63 (1H, m), 7.59-7.40 (3H, m), 7.04-6.95 (1H, m), 5.43-5.32 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.36 (1H, q,
J=6.3 Hz), 4.14 (3H, s), 2.64-2.54 (2H, m), 1.95 (2H, d, J=6.2 Hz), 1.79-1.61 (6H, m).
実施例69：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 %, m/z 574 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.59-8.45 (1H, m), 8.09 (1H, br s), 7.92 (3H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.62-7.41 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 4.56-4.40 (2H, m), 4.10 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=6.0 Hz), 2.70-2.54 (1H, m), 2.50-2.37 (1H, m).
実施例70：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 %, m/z 640 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.17-8.08 (2H, m), 8.04-7.96 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.52-7.38
(4H, m), 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.41-5.32 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.53 (2H, m), 2.01-1.88 (2H, m), 1.84-1.63 (6H, m).
実施例71：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 %, m/z 572 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.49-8.45 (1H, m), 8.14-8.07 (2H, m), 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.51-7.39 (3H, m), 7.29
(2H, d, J=8.9 Hz), 6.62 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.72-4.57 (2H, m), 4.08 (3H, s), 3.98-3.90 (1H, m), 2.67-2.53 (1H, m), 2.49-2.31 (1H, m).
実施例72：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(3-メチル-1H-インデン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 % (254 nm), m/z 610 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.69 (1H,
d, J=4.6 Hz), 7.79-7,92 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.29-7.39 (2H, m), 7.11-7.27 (4H, m), 6.95 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.34 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (3H, s), 2.95-3.07 (1H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 1.85-2.04 (2H, m), 1.57-1.83 (6H, m), 1.30 (2H, s), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz).
実施例73及び74は、スキーム22においてベンゼンスルホニルクロリドを用いて、スキーム23に記載の経路に従って合成した。
実施例73：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-
キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 592 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.86-7.81 (3H, m), 7.67-7.59 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 7.37-7.30
(2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.39-5.31 (1H, m), 4.51 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.34 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.10 (3H, s), 2.65-2.52 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.84-1.57 (6H, m).
実施例74：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 % (254 nm), m/z 524 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.46 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.88-7.77 (2H, m), 7.69-7.59 (2H, m), 7.54 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.40
(1H, br s), 7.30-7.21 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.50 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.53-4.40 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.97-3.89 (1H, m), 2.67-2.54 (1H, m), 2.48-2.35
(1H, m).
実施例75：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 562 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (1H, s), 8.48 (1H, d,
J=5.3 Hz), 8.07-8.03 (1H, m), 7.90-7.88 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.29-7.23 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.12 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.35-4.16 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=5.3, 8.3 Hz), 2.71-2.59 (2H, m), 2.21-2.09 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.87-1.73 (2H, m), 1.68-1.49 (6H, m).
実施例75への経路は、以下のスキーム24に概説する。
Figure 2008540390
段階1- チオフェン-2-カルボン酸 [4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン(0.50 g, 1.67 mmol)及びチオフェン-2-カルボン酸(4-ヒドロキシ-フェニル)-アミド(1.10 g, 5.01 mmol)のDMF (1 ml)中の懸濁液を、140℃にて5時間加熱した。粗物質をDCM (50 ml)及び1M NaOH (50 ml)に注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。DCM/MeOH 99/1を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、表題化合物を得た(289 mg, 36 %収率)。
LC/MS: m/z 483 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (1H, s), 8.48 (1H, d,
J=5.3 Hz), 8.06-8.02 (1H, m), 7.90-7.85 (3H, m), 7.55 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 7.40-7.36 (1H, m), 7.32-7.26 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.31 (2H, s), 3.96 (3H, s).
段階2- チオフェン-2-カルボン酸 [4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド
チオフェン-2-カルボン酸 [4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド(289 mg, 0.60 mmol)のTFA (5 ml)溶液に、チオアニソール(0.5 ml)を加えた。反応混合物を80℃にて3時間加熱した後に、減圧下で濃縮した。ヘプタン(10 ml)及びジエチルエーテル(10 ml)を加え、生成物を沈殿するまで粉砕した。固体をろ過して、表題化合物を得た(200 mg, 85 %収率)。
LC/MS: m/z 393 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.68 (1H, br s), 10.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.07 (1H, dd, J=0.9, 3.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=9.0
Hz), 7.26 (1H, dd, J=3.9, 4. Hz), 6.79 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.03 (3H, s).
段階3- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
チオフェン-2-カルボン酸 [4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド(200 mg, 0.51 mmol)のDMF (10 ml)溶液に、窒素下で、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(196 mg, 0.56 mmol)及びK2CO3 (84 mg, 0.61 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。粗物質をDCM (
30 ml)に注ぎ、H2O (30 ml)及び塩水(30 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。溶出液としてDCM、次いでDCM/MeOH 99/1を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、表題化合物を得た(210 mg, 62 %収率)。
LC/MS: m/z 662 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.50-8.45 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.74 (2H, s), 7.56 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.14 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.20 (1H, d, J=8.9 Hz), 5.19 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.61-4.53 (1H, m), 4.38-4.28 (1H, m), 4.19-4.09 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.51-2.33 (2H, m), 1.85-1.72 (2H, m), 1.71-1.53 (6H, m), 1.49 (9H, s).
段階4- (S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル(210 mg, 0.32 mmol)のDCM (2.5 ml)溶液に、TFA (2.5 ml)を加え、反応混合物を室温にて3時間撹拌した後に、減圧下に濃縮した。粗物質をDCM (30 ml)中で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(30 ml)で洗浄した。有機層を塩水(20 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(179 mg, 100 %収率)。
実施例76：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 495 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.00-7.93 (3H, m), 7.90 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.43-7.36 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=3.9, 5.0 Hz), 6.98 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.34 (1H, dd, J=5.5, 7.2 Hz), 4.14 (3H, s), 2.75-2.62 (1H, m), 2.62-2.49 (1H, m).
実施例77：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(4-フェニルカルバモイル-フェノキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.74 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.24-
8.18 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.58-7.52 (2H,
m), 7.43-7.36 (2H, m), 7.19 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.40-5.33 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 2.67-2.51 (2H, m), 1.93 (2H, dd, J=6.1, 13.8 Hz), 1.84-1.59 (6H, m).
4-ヒドロキシ-N-フェニル-ベンズアミドの合成は、以下のスキーム25に概説する。
Figure 2008540390
段階1- 4-アセトキシ安息香酸
4-ヒドロキシ安息香酸(1 g, 7.24 mmol)の無水酢酸(2 ml)溶液に、3滴の濃硫酸を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。H2O (20 ml)の添加の後に、固体が沈殿し、これをろ過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物を得た(1.12 g, 86 %収率)。
LC/MS: m/z 181 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.0 (1H, br s), 7.99 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.26 (2H, d, J=6.9 Hz), 2.33 (3H, s).
段階2- 酢酸 4-フェニルカルバモイル-フェニルエステル
4-アセトキシ安息香酸(1.12 g, 6.2 mmol)のDMF (100μL)中の懸濁液に、シュウ酸クロリド溶液(6.2 ml, DCM中に2 M)を滴下した。室温にて数分間撹拌した後に、溶液は透明になった。2時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、無水DCM (8 ml)、続いてアニリン(1.69 ml, 18.6 mmol)を加えた。アニリンをゆっくり添加して5分後に、生成物が沈殿した。これをろ過し、DCMで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(1.6 g, 100 %収率)。
LC/MS: m/z 256 [M+H]+及び533 [2M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.2 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.78 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.38-7.24 (4H, m), 7.12 (1H, m), 2.31 (3H, s).
段階3- 4-ヒドロキシ-N-フェニル-ベンズアミド
酢酸 4-フェニルカルバモイル-フェニルエステル(1.6 g, 6.2 mmol)のMeOH/H2O 1/1 (60 ml)中の懸濁液に、NaOH (0.5 g, 12.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。1M HCl溶液を、pH 6まで加えた。白色固体が沈殿し、これをろ過し、H2Oで洗浄し、EtOAcに再溶解し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た(1.30 g, 100 %収率)。
LC/MS: m/z 214 [M+H]+及び449 [2M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 9.99 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.76 (2H, m),7.34 (2H, m), 7.07 (1H, m), 6.87 (2H, m).
実施例78：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(4-フェニルカルバモイル-フェノキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 488 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.74 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.25-8.19 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.76-7.71 (2H, m), 7.61-7.56 (2H, m), 7.56-7.53 (1H,
m), 7.45-7.37 (2H, m), 7.24-7.17 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.57 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.35-4.29 (1H, m), 4.15 (3H, s), 2.73-2.62 (1H, m), 2.62-2.50 (1H, m).
以下の実施例は、側鎖置換基にメチレンスペーサーを含み、段階3において適切なアニリンを用いて以下のスキーム26に概説する経路により製造した。
実施例79：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 638 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 6.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.89-7.82 (3H, m), 7.65-7.61 (5H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.42-5.30 (1H, m), 4.52 (2H, t, J=5.4Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (3H, s), 3.87
(2H, s), 2.68-2.46 (2H, m), 2.02-1.52 (8H, m)
Figure 2008540390
段階1- (4-アセトキシ-フェニル)-酢酸
(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(5.11 g, 33.6 mmol)及び濃硫酸(10滴)の無水酢酸(20 m
l)溶液を、80℃にて45分間加熱した。反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、DCM (3×50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3水溶液(2×50 ml)、塩水(50 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して黄色の油が得られ(6.07 g, 93 %収率)、これを精製せずに次の工程で用いた。
段階2- 酢酸 4-クロロカルボニルメチル-フェニルエステル
(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(6.07 g, 31 mmol)及びDMF (10滴)のDCM (20 ml)溶液を0℃に冷却し、DCM中の2 Mシュウ酸クロリド溶液(31 ml, 62 mmol, 2.0 eq)を10分かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(6.64 g, 100 %収率)。この塩化アシルを、さらなる精製を行わずに用いた。
段階3- 酢酸 4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニルエステル
酢酸 4-クロロカルボニルメチル-フェニルエステル(950 mg, 4.4 mmol)のDCM (2 ml)溶液に、トリエチルアミン(1.24 ml, 8.9 mmol, 2.0 eq)及び4-トリフルオロメチル-フェニルアミン(1.12 ml, 8.9 mmol, 2.0 eq)を加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、DCM (15 ml)で希釈し、1 N HCl (20 ml)、塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(976 mg, 66 %収率)。
LC/MS: m/z 338 [M+H]+.
段階4- 2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
酢酸 4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニルエステル(976 mg, 2.9 mmol)のメタノール/水(1:1, 20 ml)の溶液に、水酸化ナトリウム(231 mg, 5.8 mmol, 2.0 eq)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、濃HClでpH=1に酸性化し、酢酸エチル(2×20 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(760 mg, 89 %収率)。
LC/MS: m/z 296 [M+H]+.
実施例80：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(4-フェニルカルバモイルメチル-フェノキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.67 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.89
(1H, s), 7.66-7.54 (5H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 7.13 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.95 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.40-5.32 (1H, m), 4.51 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.34 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (3H, s), 3.83 (2H, s), 2.66 (2H, m), 2.01-1.85 (2H, m), 1.84-1.58 (6H, m).
実施例81：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(4-フェニルカルバモイルメチル-フェノキシ)-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 502 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz),
7.34-7.29 (2H, m), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.58 (1H, d,
J=5.3 Hz), 4.76-4.58 (1H, m), 4.52-4.35 (2H, m), 4.06 (3H, s), 3.79 (2H, s), 2.67-2.53 (1H, m), 2.50-2.37 (1H, m).
実施例82：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 588 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (1H, s), 8.69 (1H, d,
J=6.0 Hz), 8.48 (2H, br s), 7.94-7.88 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.56-7.54 (3H, m),
7.34-7.24 (3H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.23-5.18 (1H, m), 4.41-4.30 (1H, m), 4.22 (1H, br s), 4.00 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.44-2.30 (2H,
m), 1.90-1.71 (2H, m), 1.69-1.46 (6H, m).
実施例83：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 520 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.48 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.81-7.77 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10-7.02 (3H, m), 6.73 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.48-4.39 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.98-3.91 (1H, m), 3.78 (2H, s), 2.58-2.42 (1H, m), 2.41-2.29 (1H, m)
実施例84：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 588 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 8.72 (1H, d,
J=6.0 Hz), 8.48 (2H, br s), 7.70-7.53 (5H, m), 7.37-7.29 (4H, m), 6.95-6.89 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.30-5.19 (1H, m), 4.40-4.33 (2H, m), 4.21 (1H, br
s), 4.01 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.45-2.28 (2H, m), 1.91-1.69 (2H, m), 1.67-1.46
(6H, m).
実施例85：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 520 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.63-7.57 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.34-7.27 (2H, m), 7.23 (2H,
d, J=8.5 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.37 (2H, br s), 4.01 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.66-3.53 (1H, s), 2.52-2.38 (1H, m), 2.29-2.10 (1H, m).
実施例86：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 588 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (1H, s), 8.68 (1H, d,
J=6.3 Hz), 8.46 (2H, br s), 7.67-7.62 (3H, m), 7.55-7.52 (3H, m), 7.33-7.28 (2H, m), 7.19-711 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.25-5.18 (1H, m), 4.41-4.30 (2H, m), 4.22 (1H, br s), 4.00 (3H, s), 3.74 (2H, s), 2.44-2.38 (2H, m), 1.95-1.71 (2H, m), 1.70-1.48 (6H, m).
実施例87：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 520 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.56 (1H, br s), 7.78 (1H, br
s), 7.64-7.50 (4H, m), 7.48 (1H, br s), 7.30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.50 (2H, br s), 4.09 (3H, s), 4.08-3.91 (1H, m), 3.80 (2H, s), 2.70-2.53 (1H, m), 2.52-2.40 (1H, m).
実施例88：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(2,4-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 606 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, s), 8.70 (1H, d,
J=6.0 Hz), 8.48 (2H, br s), 7.84 (1H, dd, J=15.0, 6.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.56-7.53 (3H, m), 7.39-7.29 (3H, m), 7.12-7.05 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.23-5.18 (1H, m), 4.41-4.32 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.81 (2H, s), 2.45-2.38 (2H, m), 1.92-1.71 (2H, m), 1.68-1.47 (6H, m).
実施例89：(S)-2-アミノ-4-(4-[4-[(2,4-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 538 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.44 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.86-7.79 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.45 (2H, br s), 4.06 (3H, s), 3.95-3.89 (1H, m), 3.84 (2H, s), 2.68-2.52 (1H, m), 2.49-2.32 (1H, m).
実施例90：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 600 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (1H, s), 8.70 (1H, d,
J=6.0 Hz), 8.47 (2H, br s), 7.68 (1H, s), 7.62-7.41 (5H, m), 7.39-7.23 (2H, m),
6.99-6.68 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.22 (1H, br s), 4.36 (2H, br s), 4.21 (1H, br s), 4.00 (3H, s), 3.72 (5H, s), 2.42-2.27 (2H, m), 1.96-1.70 (2H, m),
1.68-1.47 (6H, m).
実施例91：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 532 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.59 (1H, br s), 7.81 (1H, br
s), 7.61-7.48 (5H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.91-6.84 (3H, m), 4.52 (2H, br s), 4.11 (4H, br s), 3.79 (5H, s), 2.66-2.40 (2H, m).
実施例92：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 581.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.74 (1H, d, J=6.6Hz), 8.43 (2H, d, J=8.5Hz), 8.29-8.23 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.76-7.57 (6H, m), 7.06 (1H, d, J=6.6Hz), 5.40-5.31 (1H, m), 4.55 (2H, t, J=5.3Hz), 4.35
(1H, t, J=6.2Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.53 (2H,m ), 2.02-1.58 (9H, m).
4-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノール側鎖置換基は、スキーム
27に示すようにして製造した。
Figure 2008540390
段階1- 4-N-ジヒドロキシ-ベンズアミジン
4-シアノフェノール(5 g, 42 mmol)のエタノール(150 ml)溶液に、微細に分割した炭酸カリウム(29 g, 5 eq)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(14 g, 5 eq)を加えた。反応混合物を、還流にて一晩撹拌した。熱い混合物をろ過し、固体を熱エタノール(2×100 ml)で洗浄した。合わせたろ過物を減圧下に濃縮して、表題化合物を明るい茶色の固体として得た(6.30 g, 98 %収率)。
LC/MS: m/z 153 [M+H]+.
段階2- 4-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノール
4-N-ジヒドロキシ-ベンズアミジン(7.9 g, 21.7 mmol)の無水ピリジン(30 ml)溶液に、塩化ベンゾイル(6.1 g, 43.7 mmol, 2 eq)を、穏やかな還流を維持する速度で加えた。反応混合物を還流にて18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ピリジンを減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M HCl、NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去して、8.0 gの黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により(ヘプタン中に50%酢酸エチル)、表題化合物を白色固体として得た(1.35 g, 26 %収率)。
LC/MS: m/z 239 [M+H]+. 1HNMR(300 MHz, CD3OD), δ: 8.18 (2H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 8.01-7.91 (2H, m), 7.71-7.52 (3H, m), 6.95-6.88 (2H, m).
以下の実施例は、以下のスキーム28に示す方法により製造した。
実施例93：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 639 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.82 (1H, s), 9.73 (1H, s),
8.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.62 (2H, br s.), 7.78 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=2.3 Hz),
7.70-7.65 (5H, m), 7.36 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.25-5.18 (1H, m), 4.40 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.23-4.16 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.46-2.42 (2H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.73-1.54 (6H, m).
Figure 2008540390
段階1- N-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-アセトアミド
12本の回転式試験管に、NMP (12×2.00 ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン(12×2.00 g, 12×6.67 mmol)及びN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-アセトアミド(12×3.03 g, 12×20.00 mmol, 3.0 eq)を入れ、窒素下に150℃に2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、DCM (12×20 ml)で希釈した。合わせた有機溶液を2N NaOH (3×200 ml)、水 (200 ml)、塩水 (200 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、茶色の油が得られた。カラムクロマトグラフィーによる精製により(DCM中に4 % メタノール)、表題化合物をベージュの固体として得た(36.73 g)。
LC/MS: m/z 415 [M+H]+ . この化合物は、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
段階2- 4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
純粋でないN-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-アセトアミド(36.73 g)のメタノール(100 ml)、水(150 ml)及び濃HCl (50 ml)溶液を、還流にて6時間加熱した。反応混合物を水(500 ml)に注ぎ、2N NaOHでpH=12まで塩基性にした。沈殿物をろ過により回収し、DCM:MeOH (4:1, 1.25 L)に採取した。有機溶液を水(250
ml)、塩水(250 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、淡い茶色の固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により(DCM中に2 %メタノール)、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(17.44 g, 2工程で58 %の収率)。
LC/MS: m/z 373 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.54 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.46-7.31 (4H, m), 7.03-6.98 (2H, m), 6.80-6.75
(2H, m), 6.42 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 4.07 (3H, s).
段階3- 1-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア
4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(5 g, 13.4
mmol)のDCM (200 ml)溶液に、4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(3.76 ml,
26.8 mmol)をゆっくりと加えた。溶液は、即座に透明になった。10分間の撹拌の後に、白色固体が形成された。これをろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(7.04 g, 94 %収率)。
LC/MS: m/z 560 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (1H, s), 8.96 (1H, s),
8.47 (1H, dd, J=1.8, 5.2 Hz), 7.72-7.57 (6H, m), 7.57-7.48 (4H, m), 7.48-7.33 (3H, m), 7.27-7.21 (2H, m), 6.47-6.43 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.96 (3H, s).
段階4- 1-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア
1-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア(7.04 g, 12.58 mmol)のエタノール(200 ml)及びシクロヘキセン(20 ml)溶液を脱気し、窒素下に3回置いた。Pd/C (1 g)を加え、反応物を一晩還流させた。Pdを、セライトの小さい栓でのろ過により除去し、熱エタノール及びDCMで洗浄した。黄色のろ過物を減圧下に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(50 ml)で粉砕して、表題化合物を白色固体として得た(5.12 g, 87 %収率)。
LC/MS: m/z 470 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.10 (1H, br s), 9.16 (1H,
s), 8.97 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.71-7.58 (6H, m), 7.50 (1H, s), 7.28
(1H, s), 7.25-7.19 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.95 (3H, s).
段階5- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
1-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-p-トリル-ウレア(1.6 g, 3.4 mmol)のDMF (15 ml)溶液に、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(1.54 g, 3.4 mmol)及び炭酸カリウム(564 mg, 4.1 mmol)を加えた。濃茶色の溶液を40℃にて3日間撹拌した。DMFを減圧下に除去し、EtOAc (200 ml)を加え、有機層を水(300 ml)で洗浄した。エマルジョンを塩水(200 ml)の添加により破壊した。水層をDCM (500 ml)で再び抽出し、全ての有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これを、DCM中の2.5 % MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(1.62 g, 67 %収率)。LC/MS: m/z 739 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (1H, s), 8.96 (1H, s),
8.48 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.72-7.58 (6H, m), 7.53 (1H, s), 7.40-7.31 (2H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.14-5.08 (1H, m), 4.27-4.12 (2H, m), 3.96 (3H, s), 2.28-2.06 (2H, m), 1.84-1.72 (2H, m), 1.66-1.49 (6H, m), 1.39 (9H, s).
段階6- (S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-p-トリル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル(1.62 g, 2.19 mmol)を、ジオキサン中の4M HCl溶液(20 ml)で、窒素下に処理した。反応は、室温にて3時間撹拌した後に完結した。溶媒を減圧下に除去し、化合物をジエチルエーテル(20 ml)で粉砕して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.37 g, 98 %収率)。
実施例94：(S)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 639 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 11.16 (1H, br s), 11.06 (1H, br s), 8.19 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.80 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.59 (4H, d, J=7.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.41 (1H, br s), 6.96 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.96 (1H, d, J=4.9 Hz),
4.48-4.35 (2H, m), 3.97 (3H, s), 3.96-3.93 (1H, m), 2.46-2.41 (2H, m), 2.31-2.19 (2H, m).
実施例95：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 571 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (1H, s), 9.28 (1H, s),
7.78 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.63 (3H, br s), 7.77 (1H, s), 7.70-7.66 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.38 - 7.27 (4H, m), 6.98 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.85 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.46-4.35 (2H, m), 4.25-4.15 (1H, m), 4.04 (3H, s), 2.45-2.35 (2H, m), 1.85-1.50 (8H, m).
実施例96：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 503 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30 (1H, s), 9.14 (1H, s),
8.64 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.39 (2H, br s), 7.68-7.65 (3H, m), 7.50 (3H, d, J=9.0 Hz), 7.33-7.25 (5H, m), 7.16 (1H, s), 7.00-6.97 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=6.0 Hz),
4.37 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 4.01 (3H, s), 2.44-2.31 (2H, m).
実施例97：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(3-インダン-5-イル-ウレイド)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98% (254 nm), m/z 611 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.89 (1H, s), 7.64-7.72 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.26-7.37 (3H, m), 7.14 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.34 (1H, t, J=6.5
Hz), 4.13 (3H, s), 3.66 (1H, s ), 2.81-2.94 (4H, m), 2.47-2.67 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 1.60-1.82 (6H, m).
実施例98：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(3-インダン-5-イル-ウレイド)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 92 % (254 nm), m/z 543 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.46-7.56 (5H, m), 7.40 (1H, s), 7.26-7.31 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.98 (3H, s), 2.74-2.86 (5H, m), 1.53-1.69 (3H, m), 1.23 (2H, s ), 0.85 (1H, t, J=6.7 Hz ).
実施例99〜108は、段階4において(R)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステルを用いて、スキーム3に説明するようにして製造した。
実施例99：(R)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 100 % (254 nm), m/z 556.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.02-7.94 (4H,m), 7.90 (1H, s), 7.64-7.50 (4H, m), 7.44-7.36 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.39-5.31 (1H, m) 4.51 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.33 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (3H, s), 2.66-2.50 (2H, m), 2.01-1.58 (9H, m).
実施例100：(R)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 488.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.70 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.01-7.94 (4H,m), 7.89 (1H, s), 7.66-7.51 (5H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.54 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.32-4.28 (1H, m), 4.13 (3H, s), 2.71-2.48 (2H, m).
実施例101：(R)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 571 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9.54 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.63 (3H, br s), 7.78 (1H, s), 7.71-7.67 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.36-7.26 (4H, m), 6.98 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.25-5.15 (1H, m), 4.42-4.38 (2H, m), 4.25-4.15 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.45-2.40 (2H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.68-1.55 (6H, m).
実施例102：(R)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 % (254 nm), m/z 503 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.32-7.96 (2H, m), 7.57-7.52 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.27 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.05 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (1H, t, J=
7.4 Hz), 6.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.48-4.31 (2H, m), 3.98 (3H, s), 3.85-3.78 (1H,
m), 2.48-2.31 (2H, m)
実施例103：(R)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 624 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.63 (2H, br s), 8.21(2H, d, J=8.1 Hz), 8.05 (2H,
d, J=9.0 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.86 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.23-4.16 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.47-2.40 (2H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.73-1.49 (6H, m).
実施例104：(R)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 639 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.64 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.68 (7H, m), 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.22 (1H, s), 4.40 (2H, s), 4.18 (1H, s), 4.05 (3H, s), 2.43 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.60 (6H, m).
実施例105：(R)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 571 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.99 (1H, s), 10.90 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.35 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.81 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.40 (1H, m), 4.30 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.89
(1H, m), 3.66 (1H, m), 2.28 (1H, m).
実施例106：(R)-2-アミノ-4-[4-[2-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 642 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.78 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J=2.3, 12.8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.77-7.70 (1H, m), 7.60-7.53 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=1.0, 6.7, Hz), 5.40-5.33 (1H, m), 4.56 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.36 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.16 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.02-1.89 (2H, m), 1.86-1.62 (6H, m).
実施例107：(R)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 581 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.75 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.43 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.30-8.22 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.76-7.56
(6H, m), 7.06 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.41-5.31 (1H, m), 4.55 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.70-2.46 (2H, m), 2.04-1.56 (9H, m).
実施例108：(R)-2-アミノ-4-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 100 % (254 nm), m/z 671 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, br s), 9.95 (1H, br s), 8.83 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.63 (3H, br s), 7.85 (1H, dd, J=2.3, 13.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.73-7.62 (5H, m), 7.54 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.0, 8.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.21 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.24-4.13 (1H, m), 4.03 (3H, s), 2.43 (2H,d, J=5.3 Hz), 1.93-1.47 (9H, m).
以下の実施例は、スキーム3の段階4において(S)-5-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸 シクロペンチルエステルを用いて製造した。
(S)-5-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸 シクロペンチルエステルの合成は、以下のスキーム29に概説する。この経路に関する付加的な参考文献は、J. Org. Chem. 1984, 49, 3527〜3534に見出される。
Figure 2008540390
段階1：(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタンジオン酸 5-ベンジルエステル 1-シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
氷浴中のBoc-L-Glu(OBzl)-OH (15 g, 44.5 mmol)のジクロロメタン(220 ml)溶液に、シクロペンタノール(4.8 ml, 53.3 mmol, 1.2 eq)、EDC (9.4 g, 48.9 mmol, 1.1 eq)及びDMAP (543 mg, 4.4 mmol, 0.1 eq)を加えた。反応混合物を室温まで温め、反応完結のために12時間撹拌した。反応混合物をDCM (200 ml)で希釈し、1M HCl、1M Na2CO3及び塩水で
洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物を、酢酸エチル/ヘプタン (1:4)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(12.4 g, 69 %)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (5H, m), 5.70 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.05 (1H, m), 4.25 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.95-1.55 (9H, m), 1.47 (9H, s).
段階2- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタンジオン酸 1-シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタンジオン酸 5-ベンジルエステル 1-シクロペンチルエステル(12.4 g, 30.5 mmol)をEtOAc (200 ml)に溶解し、窒素でパージした後に、20% Pd(OH)2カーボン触媒(1.3 g)を加えた。次いで、反応フラスコを水素ガスで5分間パージした後に、反応完結のために水素のバルーンの下に5時間放置した。触媒をろ過により除去し、50 ml EtOAcで洗浄し、合わせたろ過物を減圧下に蒸発させた。表題化合物を透明な油として単離し(7.73 g, 85 %収率)、さらなる精製を必要としなかった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.0 (1H, br s), 5.70 (2H, m), 4.28 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.95-1.55 (9H, m), 1.47 (9H, s).
段階3- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
エチルクロロホルメート(2.45 ml, 25.6 mmol, 1.2 eq)を-20℃にて、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタンジオン酸 1-シクロペンチルエステル(6.73 g, 21.4 mmol)及びN-メチルモルホリン(3.05 ml, 27.8 mmol, 1.3 eq)のTHF (50 ml)中の撹拌溶液に加えた。反応混合物は、白色固体の沈殿を含んで非常に濃厚になった。よって、反応物をTHF (100 ml)でさらに希釈して、混合を助け、-20℃にて2時間撹拌したまま放置した。沈殿した塊をろ過し、ろ過物に水素化ホウ素ナトリウム(2.43 g, 64.1 mmol, 3 eq)のTHF (20
ml)及び水(5 ml)溶液を0℃にて20分かけて加えた。反応混合物を室温にて撹拌したまま放置し、反応完結のために4時間放置した。混合物を1M HClでpH 5に酸性化し、THFを減圧下に除去した。水溶液をEtOAc (3×100 ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM〜5%MeOH/DCM)、透明な油を単離した(5.0 g, 78 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.20 (2H, m), 4.25 (1H, m), 3.65 (2H, m), 2.00-1.57 (12H, m), 1.47 (9H, s).
段階4- (S)-5-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
N-ブロモスクシンイミド(3.54 g, 19.9 mmol, 3 eq)のDCM (30 ml)中のスラリーに、トリフェニルホスフィン(4.87 g, 18.8 mmol, 2.8 eq)のDCM (15 ml)溶液を加えた。溶液をさらに5分間撹拌した後に、ピリジン(644μl, 7.96 mmol, 1.2 eq)、及び(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸 シクロペンチルエステル(2.0 g, 6.64 mmol)のDCM (20 ml)溶液を加えた。溶液を18時間撹拌し、真空濃縮し、残存溶媒をトルエン(3×30 ml)と共沸させた。残渣をジエチルエーテル(30 ml)及び酢酸エチル:ヘプタン
(1:9, 2×30 ml)で粉砕した。合わせたエーテル及び酢酸エチル/ヘプタン溶液をシリカで濃縮して、酢酸エチル/ヘプタン (1:9〜2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明な油として得た(1.34g, 55 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.25 (1H, m), 5.05 (1H, br d), 3.45 (2H, m), 2.00-1.55 (12H, m), 1.45 (9H, s).
実施例109：(S)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.46 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.98 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.65-7.53 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.32-5.28 (1H, m), 4.29-4.27 (2H, m), 4.04 (4H, br s), 2.21-2.03 (4H, m), 2.01-1.79
(2H, m), 1.77-1.54 (6H, m)
実施例110：(S)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 502 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.06-7.92 (4H, m), 7.65-7.51 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.29 (2H, d,
J=8.9 Hz), 6.50 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.26-4.14 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m), 2.10-1.87 (4H, m).
実施例111：(S)-2-アミノ-5-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 585 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (3H, br s), 7.72 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.32-7.23 (4H, m), 7.06
(1H, s), 6.97 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.77 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.28-5.18 (1H, m), 4.30-4.20 (2H, m), 4.18-4.08 (1H, m), 4.02 (3H, s), 2.10-1.80 (6H, m), 1.75-1.50 (6H, m).
実施例112：(S)-2-アミノ-5-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 % (254 nm), m/z 517 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.95 (1H, s), 6.67 (1H, s), 8.60-8.53 (3H, m), 7.60-7.56 (4H, m), 7.41 (2H, d, J=7.5 Hz)
, 7.24-7.19 (4H, m), 6.89 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.16 (2H, br, s), 3.93 (3H, s), 3.65-3.59 (1H, m), 2.06-1.81 (4H, m).
実施例113：(S)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 90 % (254 nm), m/z 653 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.55 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.68 (7H, m), 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.23 (1H, m), 4.28 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.04 (3H, m), 1.88 (3H, m), 1.63 (6H, m).
実施例114：(S)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 585 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.36 (3H, br
s), 7.02 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.14 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 2.98 (1H, br s), 1.88-1.66 (4H, m).
以下の実施例は、対応する(R)-5-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸 シクロペンチルエステルを用いて製造し、その合成は、上記のスキーム29に示す(S)-鏡像異性体と同じである。
実施例115：(R)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 99 % (254 nm), m/z 571 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.57 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.59 (2H, s), 8.03 (4H, m), 7.77 (2H, m), 7.60 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=9 Hz), 6.86 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.28 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.05 (3H, s), 1.96 (4H, m), 1.86 (2H, m), 1.66 (6H, m).
実施例116：(R)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 502 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.46 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.02 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.46 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.13 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.34 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.86-1.66 (3H, m), 1.48 (1H, m).
実施例117：(R)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 586 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.54 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.71 (3H
, m), 7.48 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (4H, m), 6.98 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.88 (1H, d,
J=6.6 Hz), 5.22 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.12 (1H, m), 4.05 (3H, s), 1.91 (3H, m), 1.68 (3H, m), 1.58 (6H, m).
実施例118：(R)-2-アミノ-5-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 517 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.89 (1H, s), 9.71 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 7.63 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.61-7.543 (3H, m),
7.41 (1H, s), 7.27 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.42 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.19 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 3.69 (1H, br s), 2.11-1.86 (4H, m).
実施例119：(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 653 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.72 (1H, s), 9.63 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.49 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.68 (7H, m), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 6.87 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.23 (1H, m), 4.29 (2H, m), 4.13 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.03 (3H, m), 1.87 (3H, m), 1.63 (6H, m).
実施例120：(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 % (254 nm), m/z 585 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (1H, m), 7.61 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.22 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.29 (1H, m), 4.07 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.35 (2H, m).
実施例121：(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニルスルファニル]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 669 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (1H, s), 9.95 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=6 Hz), 8.52 (3H, s), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (7H, m), 7.50 (1H, s), 6.85 (1H, s), 5.22 (1H, m), 4.27 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.02 (3H, m), 1.86 (3H, m), 1.67 (6H, m).
実施例122：(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニルスルファニル]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 % (254 nm), m/z 601 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (1H, br s), 7.72-7.68 (4H, m), 7.35-7.30 (6H, m), 6.49 (1H, br s), 4.17-4.13 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.02 (1H, br s), 1.90-1.67 (4H, m).
実施例123の合成は、以下のスキーム30に示す。
実施例123：(R)-2-アミノ-5-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウ
レイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 100 % (254 nm), m/z 671 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.01 (1H, s), 9.90 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.59-8.48 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.73-7.626 (5H, m), 7.53 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J=1.1, 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=6.2 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.28 (2H, br.s.), 4.13 (2H, dd, J=2.0 5.6 Hz), 4.04 (3H, s), 2.10-1.76 (6H,m ), 1.75-1.51 (6H, m).
Figure 2008540390
段階1- 7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン
Figure 2008540390
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-オール(1.50 g, 5.33 mmol, 1 eq)のDMF/アセトニトリル 1:1溶液に、炭酸セシウム(4.00 g, 10.66 mmol, 2eq)を加え、混合物を室温にて30分間撹拌した。1,2-ジフルオロ-4-ニトロ-ベンゼンを10分かけて加え、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、濃茶色のフォームを得た。生成物を、酢酸エチル/ ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(0.70 g, 31 %収率)。
LC/MS: m/z 421 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.23-8.11 (2H, m), 7.55-7.30 (8H, m), 6.55 (1H, dd, J=0.7, 5.2 Hz), 5.35 (2H, s), 4.05 (3H, s).
段階2- 4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニルアミン
Figure 2008540390
7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン(0.64 g, 1.53 mmol)、鉄粉末(0.34 g, 6.14 mmol, 4 eq)及び酢酸アンモニウム(0.47 g, 6.14 mmol, 4 eq)のトルエン/水 1:1中の混合物を、還流にて4.5時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチル(15 ml)で洗浄した。有機層を分離し、水(2×15 ml)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、表題化合物を白色固体として得た(0.39 g, 65 %収率)。
LC/MS: m/z 391 [M+H]+.
段階3- 1-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア
Figure 2008540390
4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニルアミン(0.20 g, 0.51 mmol, 1 eq)のDCM (30 ml)溶液に、N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ホルムアミド(0.073 ml, 0.51 mmol, 1 eq)を加え、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテル(2×30 ml)中で粉砕した。固体を減圧下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(0.23 g, 79 %収率)。
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 578 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 9.33 (2H, d, J=12.2 Hz), 8.54 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.84-7.25 (16H, m), 6.56 (1H, d, J=5.3
Hz), 5.33 (2H, s), 3.98 (3H, s).
段階4- 1-[3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア
Figure 2008540390
1-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア(0.23 g, 0.39 mmol)及び10% Pd/C (0.12 g)の10% シクロヘキセン/エタノール(30 ml)中の混合物を、還流下で一晩加熱した。Pd/C触媒をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで2回洗浄した。ろ過物を減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(0.17 g, 89 %収率)。
LC/MS: m/z 488 [M+H]+.
段階5- (R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロ
メチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
1-[3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア(0.10 g, 0.20 mmol)、(R)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(0.08 g, 0.225 mmol, 1.1 eq)、及びK2CO3 (0.056 g, 0.41 mmol, 2 eq)を、窒素雰囲気下に無水DMF (6 ml)に溶解した。反応物を35℃にて一晩撹拌した後に、DMFを減圧下に除去した。残渣をDCMに溶解し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物を、メタノール/ DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(0.10 g, 66 %収率)。
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 771 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.22 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.61-7.51 (6H, m), 7.35 (1H, s), 7.11 (2H,
s), 6.40 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.23-5.15 (1H, m), 4.36-4.26 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.02 (3H, s), 2.13-1.54 (13H, m ), 1.46 (9H,
m).
段階6- (R)-2-アミノ-5-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル(0.10 g, 0.13 mmol)に、ジオキサン中の4N HCl (5 ml)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した後に、減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た。
実施例124：
段階7- (R)-2-アミノ-5-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸
Figure 2008540390
(S)-2-アミノ-5-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル(0.05 g 0.07 mmol)のTHF (2.5 ml)溶液に、LiOH (0.08 g, 0.34 mmol, 5 eq)の水(2.5 ml)溶液を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。THFを減圧下に除去した。水層を2 mlの水で希釈し、1M HClでpH 7まで酸性にした。表題化合物をn-ブタノールに抽出し、白色固体として単離した(0.05g)。
LC/MS純度: 100 % (254 nm), m/z 603 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.17 (2H, d, J=16.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.88-7.74 (3H, m), 7.61 (3H, d, J=8.3
Hz), 7.50 (1H, s), 7.42 (1H, br s), 7.30 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.9 Hz), 6.31 (1H, d, J=4.9 Hz), 4.22 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 3.49 (1H, br s), 2.12-1.83 (4H, m).
実施例125：(S)-2-アミノ-4-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 90 % (254 nm), m/z 657 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.64 (3H, br s), 7.88-7.82 (1H, m),
7.78 (1H, s), 7.71-7.64 (4H, m), 7.54 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.24-5.19 (1H, m), 4.45-4.35 (2H, m), 4.26-4.15 (1H, m), 4.05 (3H, s), 2.45-2.40 (2H, m), 1.85-1.50 (8H, m).
実施例126：(S)-2-アミノ-4-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 589 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.62 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.78-7.71 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (3H, d, J=8.4 Hz),
7.34 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.5-4.40 (2H, m), 4.18 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.03 (3H, s), 2.60-2.35 (2H, m).
以下の実施例は、その合成において、スキーム30の段階3において適切な酸塩化物を用い、4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニルアミン中間体を用いる。
実施例127：(S)-2-アミノ-4-[4-[2-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 642 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.87 (1H, s), 8.70 (1H, m), 8.48 (2H, br s), 8.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (2H, m), 7.58 (2H, m), 6.80 (1H, br s), 5.22
(1H, t, J=5.4 Hz), 4.37 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.20 (1H, m), 4.03 (3H, s), 2.27 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 1.49-1.72 (6H, m).
実施例128：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-2-フルオロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 574 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.76 (1H,
d, J=6.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.4, 12.9 Hz), 8.01-7.95 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.59 (1H, m), 7.59-7.49 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J=1.0, 6.7
Hz), 5.39-5.32 (1H, m), 4.54 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.36 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.54 (2H, m), 2.01-1.87 (2H, m), 1.84-1.58 (6H, m).
実施例129：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-2-フルオロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 506 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.76 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.3, 12.8 Hz), 7.99 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=1.3 8.9 Hz), 7.68-7.61 (2H, m), 7.61-7.55 (2H, m), 7.56-7.49
(1H, m), 7.04 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.57 (2H, 5.2 Hz), 4.32 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.15
(3H, s), 2.74-2.62 (1H, m), 2.62-2.49 (1H, m).
以下の実施例は、上記のスキーム30の段階1において対応する1,3-ジフルオロ-4-ニトロ-ベンゼンを用いて製造した。
実施例130：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-3-フルオロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 574 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.77 (1H, s), 8.05-7.96 (3H, m), 7.89 (1H, s), 7.71-7.61 (2H, m), 7.61-7.52 (2H, m), 7.46-7.38 (1H, m), 7.34-7.27 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.40-5.32 (1H, m), 4.53
(2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 2.65-2.52 (2H, m), 1.94 (2H, s), 1.84-1.61 (6H, m).
実施例131：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-3-フルオロ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 506 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (1H, s), 8.04-7.98 (2H, m), 7.92 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.68-7.61 (1H, m), 7.60-7.52 (2H, m), 7.49-7.43 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=2.4, 10.7 Hz), 7.23-7.17 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=4.5 Hz), 4.49 (2H, s), 4.10 (3H, s), 4.03-3.94 (1H, m), 2.67-2.54 (1H, m), 2.47 (1H, s).
以下の実施例は、上記のスキーム30の段階1において1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンを用いて製造した。
実施例132：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 93 % (254 nm), m/z 586 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.69 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.02-7.96 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.67-7.63
(1H, m), 7.61 (1H, t, J=1.4 Hz), 7.60-7.55 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.40-7.35(1H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 5.40-5.32 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.35 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.65-2.53 (2H, m), 2.01-1.86 (2H, m), 1.85-1.58 (6H, m).
実施例133：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 94 % (254 nm), m/z 518 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.70-8.66
(1H, m), 8.02-7.97 (2H, m), 7.92-7.89 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.68-7.53 (4H, m), 7.52-7.46 (1H, m), 7.42-7.35 (1H, m), 6.94-6.88 (1H, m), 4.56 (2H, t,
J=5.4 Hz), 4.33 (1H, dd, J=8.5, 7.2 Hz), 4.15 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.74-2.62 (1H, m), 2.62-2.50 (1H, m).
以下の実施例は、上記のスキーム30の段階1において2-フルオロ-5-ニトロ-ピリジンを用いて製造した。
実施例134：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 557 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (1
H, br s), 8.90-8.85 (2H, m), 8.68 (3H, br s), 8.54 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.06-8.01 (2H, m), 7.76 (2H, s), 7.68-7.54 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.25-5.20 (1H,
m), 4.46-4.40 (2H, m), 4.25-4.20 (1H, m), 4.04 (3H, s), 2.48-2.44 (2H, m), 1.85-1.55 (8H, m).
実施例135は、スキーム31に示す経路により製造した。
実施例135：(S)-2-アミノ-4-[(S)-2-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-イル]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 639 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.03-7.90 (5H, m), 7.66-7.50 (4H, m), 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.00
(1H, d, J=6.8 Hz), 5.42-5.31 (1H, m), 4.76 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.33-4.19 (2H, m), 4.15 (3H, s), 4.06-3.81 (2H, m), 3.63-3.46 (2H, m), 2.60-2.43 (3H,m), 2.36-1.54 (12H, m).
Figure 2008540390
段階1- 2-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(0.15 g, 0.39 mmol)、(S)-2-ブロモメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
* (0.14 g, 0.43 mmol, 1.1 eq)、及びK2CO3 (0.11 g, 0.783 mmol, 2 eq)を、窒素雰囲気下で無水DMF (5 ml)に溶解した。反応物を35℃にて一晩撹拌した後に、DMFを減圧下に除去した。残渣をDCMに溶解し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物を、メタノール/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た(0.74 g, 33 %収率)。
LC/MS: m/z 570 [M+H]+.
* (S)-2-ブロモメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成は、スキーム32に概説する。
Figure 2008540390
*(S)-2-ブロモメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
N-ブロモスクシンイミド(1.33 g, 7.45 mmol, 3 eq)のDCM (15 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.82 g, 6.94 mmol, 2.8 eq)のDCM (15 ml)溶液を滴下した。溶液を室温にて15分間撹拌した。ピリジン(0.015 ml, 1.2 eq)を加え、続いてDCM (15 ml)中の(R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.50 g, 2.48 mmol, 1 eq)を滴下した。溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を、ジエチルエーテル(2×5 0ml)及びヘプタン中の10 %酢酸エチル中で粉砕した。粉砕からの溶媒をあわせ、減圧下に濃縮して、淡いピンク色の固体を得た。生成物を、酢酸エチル/ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た(0.20 g, 30 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.10-4.00 (1H, m), 3.70-3.55 (1H, m), 3.50-3.35 (3H,
m), 2.10-1.75 (4H, m), 1.50 (9H, s).
段階2- N-[4-[6-メトキシ-7-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-キノリン-4-イルオキシ]-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2008540390
DCM (2.5 ml)中の2-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.07 g, 0.12 mmol)に、TFA (2.5 ml)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後に、減圧下で濃縮して、0.11gの表題化合物を得た。
LC/MS: m/z 470 [M+H]+.
段階3- (S)-4-[2-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7イルオキシメチル]-ピロリジン-1-イル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
段階2からの生成物(0.11 g, 0.5 mmol)、(S)-4-ブロモ-2-tert ブトキシカルボニルアミノ- 酪酸 シクロペンチルエステル(0.45 g, 0.13 mmol, 1.2 eq)、及びジ-イソプロピルエチルアミン(0.06 ml, 0.32 mmol, 3 eq)を、窒素雰囲気下にアセトニトリル(10 ml)に溶解した。反応物を50℃にて48時間撹拌した後に、溶媒を減圧下に除去した。残渣をDCMに溶解し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物を、メタノール/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た(0.20 g, 25 %収率)。
LC/MS: m/z 739 [M+H] +.
段階4- (S)-2-アミノ-4-[2-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-イル]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
(S)-4-[2-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7イルオキシメチル]-ピロリジン-1-イル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(0.02 g, 0.03 mmol)に、ジオキサン中の4N HCl (3 ml)を加えた。反応混合物を5時間撹拌した後に、減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た。
実施例136：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-イル]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 100 % (254 nm), m/z 653 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 10.35 (1H, s ), 8.68 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.02-7.93 (4H, m), 7.87 (1H, s), 7.66-7.47 (4H, m), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.36(1H, t, J=5.1 Hz), 4.24 (2H, br s), 4.10 (3H, s), 3.82-3.53 (4H, m), 3.48-3.35 (2H, m), 2.60-2.18 (5H, m), 2.06-1.60 (11H, m).
4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルは、スキーム32に説明する合成経路に従って製造した。
4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008540390
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.25-4.15 (2H, m), 3.35-3.25 (2H, m), 2.80-2.60 (2H,
m), 1.90-1.80 (3H, m), 1.50 (9H, s), 1.30-1.10 (2H, m).
実施例137：(S)-2-アミノ-4-[3-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ピロリジン-1-イル]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
 LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 625 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 12.00 (0.5H, br s), 11.3 (0.5H, br s), 10.57 (1H, s), 8.9-8.6 (4H, m), 8.1-7.95 (4H, m), 7.92-7.84 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.66-7.54 (3H, m), 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.45-5.35 (1H, m), 5.30-5.15 (1H, m), 4.30-4.15 (2H, m), 4.06
(3H, s), 3.90-3.60 (6H, m), 2.40-2.15 (4H, m), 1.90-1.50 (9H, m).
実施例138：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンジルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
 LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 542.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.59-8.42 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.44-7.31 (4H, m), 7.30-7.21 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.81 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.74 (2H,
d, J=8.9 Hz), 5.25-5.16 (1H, m), 4.36 (2H, dd), 4.31 (2H, s), 4.24-4.14 (1H, m), 4.02 (3H, s), 2.45-2.34 (2H,m ), 1.93-1.44 (9H, m).
実施例138の合成は、以下のスキーム33に示す。鍵となる中間体は、N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミドであり、その合成は、スキーム2ですでに説明した。
Figure 2008540390
段階1：4-(4-ベンジルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-オール
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド(60
mg, 0.155 mmol)の無水THF (2 ml)溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。THF中の2M LiAlH4 (0.46 ml, 0.23 mmol)を加え、反応物を室温まで温めた後に、反応完結のために65℃に加熱した。粗反応混合物を冷却し、1M HCl溶液でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc層を塩水でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を、EtOAcを蒸発させた後に単離して、黄色の固体(60 mg)を得て、これをさらなる精製を行わずに次に用いた。
LC/MS純度: 95 % (254 nm), m/z 373 [M+H]+.
段階2：(S)-4-[4-(4-ベンジルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル
4-(4-ベンジルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-オール(60 mg, 0.16 mmol)、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル* (62mg, 1.18 mmol, 1.1 eq)及び炭酸カリウム(44 mg, 0.32 mmol, 2 eq)の無水DMF (10 ml)中の混合物を、窒素雰囲気下に35℃にて20時間撹拌した。DMFを減圧下に除去し、粗残渣をDCMに溶解し、水(2×50 ml)及び塩水(50 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、黄色の固体(100 mg)を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により(5
%メタノール/DCM)、表題化合物を透明なワックスとして得た(70 mg, 68 %収率)。
LC/MS純度: 96 % (254 nm), m/z 642 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.29-7.43 (6H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 6.93-7.02 (2H, m). 6.68 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.32-6.40 (2H, m), 5.10 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.09-4.24 (3H, m), 3.93 (3H, m), 2.01-2.32 (2H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 1.47-1.66 (7H, m), 1.32-1.41 (10H, m).
段階3：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンジルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-4-[4-(4-ベンジルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(62 mg, 0.097 mmol)を、TFA/DCM (1:1, 5 ml)に溶解し、反応完結のために室温にて2時間撹拌したまま放置した。反応混合物を蒸発乾燥させて、生成物をTFA塩として単離した(40 mg)。
実施例139：(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンジルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 542.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ: 8.62 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.43-7.18 (6H, m), 7.05 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.88 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.82-6.75 (2H, m), 4.52 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.37 (2H, m), 4.28 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (3H, s), 2.72-2.44 (2H,m).
実施例140の合成を、以下のスキーム34に示す。
実施例140：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 556 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.16-8.08 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.71-7.60 (2H, m), 7.59-7.49 (4H,
m), 7.38-7.29 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.39-5.30 (1H, m), 4.56-4.47 (4H, m), 4.33 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (3H, s), 2.67-2.49 (2H,m ), 2.02-1.54 (9H, m).
Figure 2008540390
段階1：2-(4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-エタノン
4-メトキシフェニルアセチルクロリド(3.0 g, 16.3 mmol)のTHF (10 ml)溶液に、-78℃にて、1MのフェニルマグネシウムクロリドのTHF溶液(16.25 ml, 16.25 mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。粗混合物に水(20 ml)を加え、水溶液をジエチルエーテル(2×50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M NaOH溶液で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(2:8 EtOAc:ヘプタン)、生成物を白色固体として単離した(1.3 g, 50 %収率)。
LC/MS: m/z 227 [M+H]+.
段階2：2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-フェニル-エタノン
2-(4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-エタノン(544 mg, 2.4 mmol)を、48% HBr溶液(6
ml)に溶解し、反応物を120℃にて1時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水酸化カリウム溶液を加えてpHを7に調整した。水層をEtOAc (2×100 ml)で抽出し、合わせた有機層を塩水でさらに洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、生成物を黄色の油として得た(103 mg, 37 %収率)。
LC/MS: m/z 213 [M+H]+.
段階3：2-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-1-フェニル-エタノン
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシ-キノリン(200 mg, 0.67 mmol)及び2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-フェニル-エタノン(425 mg, 2.0 mmol)を、DMF (1 ml)に溶解し、145℃に5時間加熱した。DMFを減圧下に除去し、粗残渣をDCMに溶解し、5 % NaOH溶液、次いで塩水で洗浄した。DCM層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM〜3%MeOH/DCM)、表題化合物を黄色のワックスとして得た(68 mg, 21 %収率)。
LC/MS: m/z 476 [M+H]+.
段階4：2-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-1-フェニル-エタノン
2-[4-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-1-フェニル-エタノン(64 mg, 0.13 mmol)を、10 %シクロヘキセン/エタノール(25 ml)に溶解し、Pd/C触媒(40 mg)を不活性雰囲気下に加えた。反応混合物を、反応完結のために還流まで2時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、触媒をろ過した。ろ過物を蒸発乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(36 mg, 68 %収率)。
LC/MS: m/z 386 [M+H]+.
段階5：(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
2-[4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-フェニル]-1-フェニル-エタノン(35 mg, 0.09 mmol)、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル* (35 mg, 0.099 mmol, 1.1 eq)、及び炭酸カリウム(25 mg, 0.182 mmol, 2 eq)の無水DMF (10 ml)中の混合物を、35℃にて、窒素雰囲気下に20時間撹拌した。DMFを減圧下に除去し、粗残渣をDCMに溶解し、水(2×50 ml)及び塩水(50 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下に濃縮して、黄色の固体を得た(61 mg)。カラムクロマトグラフィーによる精製により(5 %メタノール/DCM)、表題化合物を透明なワックスとして得た(35 mg, 71 %収率)。
LC/MS: m/z 655 [M+H]+.
段階6：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル(35 mg, 0.053 mmol)をTFA/DCM (1:1, 5 ml)に溶解し、反応完結のために室温にて2時間撹拌したまま放置した。反応混合物を蒸発乾燥させ、生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た(11 mg)。
実施例141は、上記のスキーム34の段階3においてN-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンズアミドを用いて製造した。これは、本明細書にすでに記載した伝統的な条件下で4-ヒドロキシベンジルアミンと塩化ベンゾイルとの反応により簡便に製造できる。
実施例141：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS純度: 97 % (254 nm), m/z 570 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.67 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.92-7.85 (3H,m), 7.66-7.45 (6H,m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=6.7 Hz), 5.39-5.30 (1H, m), 4.67 (2H, s ), 4.50 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.33
(1H, t, J=6.5 Hz), 4.11 (3H, s), 2.67-2.46 (2H, m ), 2.01 (9H, m).
実施例142：(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸
Figure 2008540390
LC/MS純度: 98 % (254 nm), m/z 502 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.66 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.94-7.84 (3H, m), 7.66-7.44 (6H, m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90
(1H, d, J=6.8 Hz), 4.67 (2H, s ), 4.53 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.37-4.27 (1H, m), 4.11 (3H, s), 2.75-2.41 (2H, m ).
実施例143：(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
Figure 2008540390
LC/MS: m/z 549 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (1H, s), 7.69-7.63 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.55-7.47 (2H, m), 7.07 (1H, s), 5.32 (1H, s), 5.28-5.20 (1H, m), 4.37 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.22 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 2.45
(2H, t, J=5.9 Hz), 2.07 (3H, s), 1.84 (2H, d, J=5.8 Hz), 1.71-1.51 (6H, m).
実施例143の合成は、以下のスキーム35に示す。
Figure 2008540390
段階1〜5は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2891〜2896に記載されるようにして行った。
段階6- (7-ベンジルオキシ-2-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミン
7-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-6-メトキシ-キナゾリン(620 mg, 1.85 mmol)及び3-アミノ-5-メチルピラゾール(180 mg, 1.85 mmol)のエタノール(10 ml)溶液に、トリエチルアミン(258μL, 1.85 mmol)を加え、反応物を110℃にて10分間、マイクロ波照射の下で加熱した。形成された固体をろ過により回収し、冷エタノールで洗浄し、Et2O及びヘプタンで粉砕して、表題化合物を白色固体として得た(300 mg, 41 %収率)。
LC/MS: m/z 396/398 [M+H]+.
段階7- (7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-4-イル)-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミン
(7-ベンジルオキシ-2-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミン(300 mg, 0.76 mmol)のtert-ブタノール(10 ml)溶液に、チオフェノール(389μL, 3.79 mmol)を加え、反応物を140℃に10分間、マイクロ波照射の下で加熱した。わずかに黄色の固体をろ過により回収した。次いで、これをEtOH/H2O 1/3 (4 ml)に懸濁し、K2CO3 (100 mg)を加えた。懸濁液を室温にて2時間撹拌した。白色固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た(222 mg, 62 %収率)。
LC/MS: m/z 470 [M+H]+.
段階8- 6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-7-オール
(7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-4-イル)-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミン(222 mg, 0.47 mmol)を、TFA (5 ml)及びチオアニソール(0.5 ml)で、80℃にて3時間処理した。反応混合物を高真空下で濃縮して、存在するチオアニソールをほとんど除去した。化合物をさらなる精製を行わずに用いた。
LC/MS: m/z 380 [M+H]+.
段階9- (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-7-オール(70 mg, 0.18 mmol)のDMF (2 ml)溶液に、(S)-4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸 シクロペンチルエステル(65 mg, 0.18 mmol)及びK2CO3 (31 mg, 0.22 mmol)を加え、反応混合物を窒素下で40℃にて3日間撹拌した。DMFを減圧下に除去し、粗物質をEtOAc中に希釈し、sat. NaHCO3及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮して、明るい茶色の固体を得た。DCM (+ 1滴のMeOH)を加え、白色固体がつぶれ、これをろ過により回収して、純粋な生成物を得た(47 mg, 39 %収率)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.72-7.68 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.58-7.49 (3H, m), 7.36-7.24 (1H, m), 7.00 (1H, s), 5.24-5.17 (1H, m), 4.44-4.37 (1H, m), 4.32-4.24
(1H, m), 4.21-4.12 (1H, m), 4.01 (3H, s), 2.44-2.30 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.89-1.78 (2H, m), 1.75-1.56 (6H, m), 1.46 (9H, s).
LC/MS: m/z 649 [M+H]+.
段階10- (S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フェニルスルファニル-キナゾリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル(47 mg, 0.07 mmol)に、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(8 ml)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した。粗物質を減圧下に濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(30 mg, 78 %収率)。
生物学的活性の測定
オーロラ-A酵素アッセイ
オーロラ-A活性についての、ハイスループットスクリーニングにも適する単純なマイクロプレートアッセイを用いて、化合物がオーロラ-A活性を阻害する能力を測定した。簡単に、γ-33P-ATP及びオーロラ-Aを、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)-被覆Flashplate（登録商標）中でインキュベートして、シンチレーションシグナルを発生させた。プレートは、阻害剤、コントロール、陽性コントロール(スタウロスポリン)及びブランクを含むように配列した。37℃で1時間のインキュベーション、及びその後の洗浄手順の後に、プレートをTopCount-NXTTMで読み取った。
384-ウェルの塩基性(basic) Flashplate（登録商標）及びγ-33P-ATPは、PerkinElmer Life Sciences, Boston, MAから得た。
IC50値は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて、種々の勾配のシグモイド形の用量応答についての等式(化合物のlog濃度に対する%活性)にデータポイントの結果を適合させた後に、非線形回帰分析により決定した。
このアッセイの全体の実験手順は、以下の参考文献に見出すことができる：Sun, C Journal of Biomolecular Screening 9(5), 2004, 391。
オーロラ-B酵素アッセイは、オーロラ-Aと同じ計画に従う。
IC50の結果は、以下の3つの範囲の1つに割り当てた：
範囲A：IC50＜2000nM、
範囲B：IC50が2000nMから5000nMまで、
及び範囲C：IC50＞5000nM。
NT = 試験せず
細胞阻害アッセイ
対数増殖している対応する癌細胞系統(U937、HCT 116及びHUT)を回収し、1000細胞/ウェル(最終容量200μl)で、96ウェル組織培養プレートに播種した。細胞成長の24時間後に、細胞を化合物で処理した(最終濃度20μM)。次いで、プレートをさらに72時間再インキュベートした後に、スルホローダミンB (SRB)細胞生存アッセイを、Skehan 1990 J Natl Canc Inst 82, 1107〜1112にしたがって行った。
データは、以下のようにして阻害剤の非存在下で測定したコントロールのパーセンテージ阻害として表した。
%阻害 = 100−((Si/So)×100)
（式中、Siは、阻害剤の存在下でのシグナルであり、SoはDMSOの存在下でのシグナルである）
IC50値は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて、種々の勾配のシグモイド形の用量応答についての等式(化合物のlog濃度に対する%活性)に8つのデータポイントの結果を適合させた後に、非線形回帰分析により決定した。
IC50の結果は、以下の3つの範囲の1つに割り当てた：
範囲A：IC50＜1000nM、
範囲B：IC50が1000nMから5000nMまで、
及び範囲C：IC50＞5000nM。
NT = 試験せず
Figure 2008540390
Figure 2008540390
Figure 2008540390
Figure 2008540390
Figure 2008540390
破砕細胞カルボキシエステラーゼアッセイ
細胞抽出物の調製
U937又はHct116腫瘍細胞(約109)を、4容量のDulbeccos PBS (約1リットル)で洗浄し、160gで10分間、4℃にてペレットにした。これを2回繰り返し、最終の細胞ペレットを、35 mlの冷たいホモジナイズバッファー(Trizma 10mM, NaCl 130mM, CaCl2 0.5mM PH 7.0)に25℃にて再懸濁した。ホモジネートを、窒素キャビテーション(700psiで50分間、4℃)により調製した。ホモジネートは、氷上に保存し、以下の最終濃度を与える阻害剤のカクテルを補った。
ロイペプチン 1μM
アプロチニン 0.1μM
E64 8μM
ペプスタチン 1.5μM
ベスタチン 162μM
キモスタチン 33μM
360 rpmにて10分間の遠心分離により細胞ホモジネートを清澄にした後に、得られた上清をエステラーゼ活性の源として用い、これは必要になるまで-80℃にて貯蔵した。
エステル開裂の測定
対応するカルボン酸へのエステルの加水分解は、この細胞抽出物を用いて測定できる。このために、細胞抽出物(約30μg / 全アッセイ容量 0.5ml)を、37℃にて、Tris-HCl 25mM、125mM NaClバッファー、25℃のPH 7.5中でインキュベートした。ゼロ時間に、2.5μMの最終濃度の適切なエステル(基質)を加え、サンプルを37℃にて適切な時間(通常、0〜80分)インキュベートした。反応は、3×容量のアセトニトリルの添加により停止した。ゼロ時間のサンプルのために、アセトニトリルをエステル化合物より前に加えた。12000gで5分間の遠心分離の後に、サンプルを、親のエステル及び対応するカルボン酸について、室温にてLCMS (Sciex API 3000, HP1100 バイナリポンプ, CTC PAL)により分析した。用いたクロマトグラフィー条件は、AcCN (75×2.1mm)カラム及び水/0.1% ギ酸中の5〜95%アセトニトリルの移動相に基づいた。

Claims (53)

  1. 式(IA)若しくは(IB)：
    Figure 2008540390
     （式中、
    Y1は、結合手、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NR3-、-C(=S)NR3、-C(=NH)NR3又は-S(=O)2NR3-（ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである）であり、
    L1は、式-(Alk1)m(Q1)n(Alk2)p-の二価の基であり、ここで
    m、n及びpは独立して0又は1であり、
    Q1は、(i) 任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式で5〜13員環の炭素環式又は複素環式の基、或いは(ii) pが0の場合に、式-Q2-X2- （ここで、X2は、-O-、-S-又はNRA- （ここで、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである）であり、Q2は、任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式で5〜13員環の炭素環式又は複素環式の基である）の二価の基であり、
    Alk1及びAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい二価のC3〜C7シクロアルキル基、又は任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレン基であって、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)若しくはアミノ(-NRA-)結合（ここで、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである）を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよい基を表し；
    zは、0又は1であり；
    R6は、C1〜C4アルコキシ、水素又はハロであり；
    Wは、結合手、-CH2-、-O-、-S-、-S(=O)2-、又は-NR5-（ここで、R5は、水素又はC1〜C4アルキルである）を表し；
    Qは、=N-、=CH-又は=C(X1)-（ここで、X1は、シアノ、シクロプロピルまたはハロである）であり、
    各L2は、独立して、式-(Alk3)a-Z-(Alk4)b-の基を表し、ここで
    a及びbは、独立して0又は1であり；
    Alk3及びAlk4は、独立して、任意に置換されていてもよい二価のC3〜C7シクロアルキル基、又は任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレン基であって、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)
    若しくはアミノ(-NRA-)結合（ここで、RAは、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C3アルキルである）を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよい基を表し；
    Zは、結合手、又は-O-、-S-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-NRB-、-CONRB-、-NRBCO-、-SO2NRB-、NRBSO2-、-NRBCONRB-若しくは-NRBCSNRB-基（ここで、RBは、水素又はC1〜C3アルキルである）を表し；
    r及びsは、独立して0又は1であり；
    環A、B及びCは、12個までの環原子を有する単環式若しくは二環式の炭素環式又は複素環式の環又は環系であり；
    Rは、式(X)又は(Y)：
    Figure 2008540390
     （式中、
    R1は、カルボン酸基(-COOH)、又は1つ若しくは複数の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解可能なエステル基であり；
    R4は、水素；又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-、-(C=O)R3、-(C=O)OR3、又は-(C=O)NR3 （ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-である）であり；
    R4 1は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
    Dは、5又は6個の環原子の単環式複素環式環であり、ここでR1は、示される環窒素に隣接する環炭素に連結し、かつ環Dは、5若しくは6個の環原子の第2の炭素環式又は複素環式環に任意に縮合し、この場合、波線が横切っている結合は、該第2の環の環原子からであり得る）
    の基である）
    の化合物、又はその塩、N-酸化物、水和物若しくは溶媒和物。
  2. R6がC1〜C4アルコキシである請求項1に記載の化合物。
  3. R6がメトキシである請求項1に記載の化合物。
  4. Wが、-O-、-NH-又は-S-である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. 環Aが、任意に置換されていてもよい1,4-フェニレンであるか、又は任意に置換されていてもよい式A〜V
    Figure 2008540390
     （式中、Z1は、NH、S又はOである）
    から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. 環Aが、任意に置換されていてもよい1,4-フェニレン、又は2若しくは3位でフルオロ若しくはメトキシにより置換されている1,4-フェニレンである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 存在する場合に、環B及びCが、シクロプロピル、又は任意に置換されていてもよい1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、2-若しくは3-チエニル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、インダニル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. L2において、存在する場合に、Alk3及びAlk4がメチレン(-CH2-)である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. L2において、Zが、いずれかの向きのウレイド(-NHC(=O)NH-)結合又はアミド(-CONH-)結合である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. L2において、a及びbがともに0である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. L2において、a及びbの少なくとも1つが1である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  12. Qが=CH-である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
  13. -L2[環C]s-基が結合手である請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. 式(IC)：
    Figure 2008540390
     （式中、jは0又は1であり；R10及びR11は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；R、L1、Y1及びzは、請求項1で定義されるとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物。
  15. R10が、水素、又は単一のフルオロ置換基を表し、R11が、水素、又はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは2つの置換基を表す請求項14に記載の化合物。
  16. zが0である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. Y1が、-C(=O)NR3-、-NR3C(=O)-、又は-C(=O)O-（ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキルである）である請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
  18. Y1が結合手である請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
  19. L1基において、存在する場合に、Alk1及びAlk2が、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、及び二価のシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基から選択される請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
  20. L1基において、Qが、二価のフェニル基、又は単環式若しくは二環式の5〜13員環のヘテロアリール基である請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
  21. Qが、1,4-フェニレンである請求項20に記載の化合物。
  22. L1基において、m及びpが0である請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
  23. L1基において、n及びpが0であり、mが1である請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
  24. L1基において、m、n及びpが全て0である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  25. -L1-Y1-[CH2]z-基が、-(CH2)3NH-、-CH2C(=O)NH-、-CH2CH2C(=O)NH-、-CH2C(O)O-、-CH2S-、-CH2CH2C(O)O-、-(CH2)4NH-、-CH2CH2S-、-CH2O、-CH2CH2O-、- CH2CH2CH2O-、
    Figure 2008540390
     から選択される請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  26. -L1-Y1-[CH2]z-基が、-CH2-である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  27. -L1-Y1-[CH2]z-基が、-CH2CH2O-又は-CH2CH2CH2O-基である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  28. 式(ID)：
    Figure 2008540390
     （式中、jは0又は1であり；R10及びR11は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；kは、1、2又は3であり；Rは請求項1で定義するとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物。
  29. R10が、水素又は単一のフルオロ置換基を表し、R11が、水素、又はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは2つの置換基を表す請求項28に記載の化合物。
  30. R基において、R1が、式-(C=O)OR9（ここで、R9は、
    (i) R7R8CH-（ここで、R7は、任意に置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル-、又は(C2〜C3)アルケニル-(Z1)a-(C1〜C3)アルキル- （ここで、aは、0又は1であり、Z1は、-O-、-S-又は-NH-である）であり、R8は、水素又は(C1〜C3)アルキル-であるか、R7とR8は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキル環、又は任意に置換されていてもよい5若しくは6個の環原子の複素環式環を形成する）；或いは
    (ii) 任意に置換されていてもよいフェニル、又は5若しくは6個の環原子の単環式複素環
    である）
    のエステル基である請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
  31. R9が、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-若しくはsec-ブチル、t-ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-若しくは4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はメトキシエチルである請求項
    30に記載の化合物。
  32. R9がシクロペンチルである請求項31に記載の化合物。
  33. Rが、請求項1で定義される式(X)の基である請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
  34. R4が、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フェニル(C1〜C6アルキル)-、又は-(C=O)R3（ここで、R3は、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フェニル(C1〜C6アルキル)-、又は-(C=O)R3（R3は、フェニル、フェニル(C1〜C6アルキル)-である）である）である請求項33に記載の化合物。
  35. R4が、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-、イソ-若しくはsec-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、アセチル、チエニルカルボニル、ベンゾイル、4-メトキシベンゾイル、ピリジル、ピリジルメチル又はピリジルカルボニルである請求項34に記載の化合物。
  36. R4が、H、-(C=O)R3、-(C=O)OR3、又は-(C=O)NHR3（ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルである）である請求項34に記載の化合物。
  37. R4 1が、水素又はメチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピルである請求項33〜36のいずれか1項に記載の化合物。
  38. R4及びR4 1が、それぞれ水素である請求項33〜36のいずれか1項に記載の化合物。
  39. Rが、式(Y)の基である請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
  40. 環又は環系Dが、以下の：
    Figure 2008540390
     から選択される請求項39に記載の化合物。
  41. 式(IE)：
    Figure 2008540390
     （式中、jは0又は1であり；R10及びR11は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；kは1、2又は3であり；R9は、請求項30〜32のいずれか1項で定義されるとおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物。
  42. R10が、水素又は単一のフルオロ置換基を表し、R11が、水素、又はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは2つの置換基を表す請求項40に記載の化合物。
  43. (S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
    (R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
    (R)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
    (S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
    (R)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
    (S)-2-アミノ-4-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
    (R)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸 シクロペンチルエステル
    (S)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
    (S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸 シクロペンチルエステル
    (R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニルスルファニル]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸 シクロペンチルエステル
    並びにそれらの塩、N-酸化物、水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物。
  44. 請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
  45. オーロラキナーゼ酵素の活性を阻害するための組成物を製造するための、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  46. オーロラ-A及び／又はオーロラ-B活性をエクスビボ又はインビボで阻害するための請求項45に記載の使用。
  47. 酵素を、阻害に有効な量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、オーロラキナーゼ酵素の活性を阻害する方法。
  48. オーロラ-A及び／又はオーロラ-B活性を、エクスビボ又はインビボで阻害するための請求項47に記載の方法。
  49. 請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、疾患に罹患した対象に投与することを含む、細胞増殖疾患又は自己免疫疾患を治療する方法。
  50. 癌細胞増殖の治療のための請求項49に記載の方法。
  51. リウマチ性関節炎の治療のための請求項49に記載の方法。
  52. 酵素を、阻害に有効な量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物（ここで、Rは式Xの基であり、R4はHではないか、又は-C(=O)-、-C(=O)O-又は-C(=O)NR3-基（ここで、R3は、水素又は任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルである）を介して窒素に結合する基であるか、或いは式Yにおいて、環系は、示される窒素に-C(=O)-、-C(=O)O-又は-C(=O)NR3-基を直接連結しない）と接触させることを含む、他の細胞種に関してマクロファージ及び／又は単球におけるオーロラキナーゼ酵素の活性を選択的に阻害する方法。
  53. 局所投与に適合され、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物において、Rがメチレン(-CH2)-基に結合している請求項44に記載の医薬組成物。
JP2008509501A 2005-05-05 2006-05-04 キナーゼ酵素活性阻害剤としてのキノリン及びキノキサリン誘導体 Pending JP2008540390A (ja)

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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542196A (ja) * 2005-05-05 2008-11-27 クロマ セラピューティクス リミテッド カルボキシルエステラーゼにより加水分解可能なアルファアミノ酸エステル−薬剤複合体
JP2009529002A (ja) * 2006-03-02 2009-08-13 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
JP2011241170A (ja) * 2010-05-18 2011-12-01 Mercian Corp ビタミンｄ誘導体およびその製造方法
WO2013129443A1 (ja) * 2012-02-29 2013-09-06 大鵬薬品工業株式会社 新規ピペリジン化合物又はその塩
JP2016513108A (ja) * 2013-02-15 2016-05-12 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2022512358A (ja) * 2018-12-12 2022-02-03 タラピューティクス サイエンス インコーポレイテッド キノリン構造を有するｐａｎ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤及びその適用

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101072758B (zh) 2004-10-12 2013-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
WO2007146824A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
EA017198B1 (ru) * 2006-10-30 2012-10-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
GB0803747D0 (en) 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation
US9206130B2 (en) * 2008-04-16 2015-12-08 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline derivatives as AXL kinase inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
EP2311809A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
RU2449988C1 (ru) * 2011-04-29 2012-05-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты в качестве эффективного средства для селективного необратимого ингибирования карбоксилэстеразы
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103304489B (zh) * 2012-03-16 2015-03-11 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用
CA2877786C (en) 2012-06-26 2020-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[4-(quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
GB201211310D0 (en) 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PL3222616T3 (pl) 2012-10-17 2019-12-31 Macrophage Pharma Limited N-[2-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoilo)-2-oksopirydyn-1(2h)-ylo]-3,5-difluorofenylo}etylo)-L-alaninian tert-butylu lub jego sól, hydrat lub solwat
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103965107B (zh) * 2013-02-06 2016-08-17 沈阳药科大学 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020139A2 (pt) 2013-02-20 2017-07-18 Kala Pharmaceuticals Inc compostos terapêuticos e usos dos mesmos
EP3018165B1 (en) * 2013-07-01 2019-06-12 LG Chem, Ltd. Polyorganosiloxane compound, method for preparing same, and copolycarbonate resin comprising same
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN104072492A (zh) * 2013-11-27 2014-10-01 苏州摩尔医药有限公司 一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法
CN105085433B (zh) * 2014-05-19 2019-06-25 中国科学院上海药物研究所 取代酰胺苯酚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US10752640B2 (en) 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
WO2017168448A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Council Of Scientific & Industrial Research Silicon incorporated quinolines with anti-malarial and anti-toxoplasmosis activity
CN106083715A (zh) * 2016-06-01 2016-11-09 谢阳 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN109688818A (zh) 2016-09-08 2019-04-26 卡拉制药公司 治疗化合物的晶型及其用途
AU2017342928B2 (en) * 2016-10-10 2021-09-09 Development Center For Biotechnology Quinoxaline compounds as type III receptor tyrosine kinase inhibitors
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509500A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ 治療用キナゾリン誘導体
JP2003509499A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
WO2003050090A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-19 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
WO2003082831A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Astrazeneca Ab 4-anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4009681B2 (ja) * 1995-11-07 2007-11-21 キリンファーマ株式会社 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
US6448256B1 (en) * 1999-05-24 2002-09-10 University Of Massachusetts Antibiotic prodrugs
US6919338B2 (en) 2000-06-28 2005-07-19 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2005097137A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors
WO2007033196A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509500A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ 治療用キナゾリン誘導体
JP2003509499A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
WO2003050090A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-19 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
WO2003082831A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Astrazeneca Ab 4-anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542196A (ja) * 2005-05-05 2008-11-27 クロマ セラピューティクス リミテッド カルボキシルエステラーゼにより加水分解可能なアルファアミノ酸エステル−薬剤複合体
JP2009529002A (ja) * 2006-03-02 2009-08-13 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
JP2011241170A (ja) * 2010-05-18 2011-12-01 Mercian Corp ビタミンｄ誘導体およびその製造方法
WO2013129443A1 (ja) * 2012-02-29 2013-09-06 大鵬薬品工業株式会社 新規ピペリジン化合物又はその塩
JP5323289B1 (ja) * 2012-02-29 2013-10-23 大鵬薬品工業株式会社 新規ピペリジン化合物又はその塩
US9346787B2 (en) 2012-02-29 2016-05-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine compound or salt thereof
US10092556B2 (en) 2012-02-29 2018-10-09 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine compound or salt thereof
JP2016513108A (ja) * 2013-02-15 2016-05-12 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2022512358A (ja) * 2018-12-12 2022-02-03 タラピューティクス サイエンス インコーポレイテッド キノリン構造を有するｐａｎ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤及びその適用
JP7330542B2 (ja) 2018-12-12 2023-08-22 安徽中科拓苒▲薬▼物科学研究有限公司 キノリン構造を有するｐａｎ－ＫＩＴキナーゼ阻害剤及びその適用

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