KR20080010400A - 키나아제 효소 활성의 억제제로서 퀴놀린과 퀸옥살린유도체 - Google Patents

키나아제 효소 활성의 억제제로서 퀴놀린과 퀸옥살린유도체 Download PDF

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Abstract

다음식 (IA) 또는 (IB)의 화합물은 오로라 키나아제 활성의 억제제이다:
Figure 112007077317534-PCT00500
Figure 112007077317534-PCT00501
상기식에서 -L1-Y1-[CH2]z-는 링커기이고 여기서 Y1, L1과 z는 특허 청구항들에서 정의한 바와 같고; R6는 C1-C4 알콜시, 수소 또는 할로이고; W는 하나의 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=0)2- 또는 -NR5-(여기서 R5는 수소 또는 C1-C4 알킬이다)이고; Q는 =N-, =CH- 또는 =C(X1)-(여기서 X1은 시아노, 시클로프로필 또는 할로이다)이고; 링커기 L2는 특허 청구항들에서 정의한 바와 같고; R는 다음식 (X) 또는 (Y)기이다:
Figure 112007077317534-PCT00502
상기식에서 R1은 카르복실산기(-COOH), 또는 하나 또는 그 이상의 세포내 카르복실에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 에스테르기이고; R4는 수소; 또는 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6 알킬)-, -(C=O)R3, -(C=0)0R3 또는 -(C=0)NR3이고, 여기서 R3는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬)-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6 알킬)-이고; R4 1는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; D는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 일환식 이종환식 고리이다.

Description

키나아제 효소 활성의 억제제로서 퀴놀린과 퀸옥살린 유도체 {QUINOLINE AND QUINOXALINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF KINASE ENZYMATIC ACTIVITY}
본 발명은 효소의 오로라 키나아제계(Aurora Kinase family)의 멤버를 억제하는 화합물들과, 암을 포함한 세포 증식성 질병들의 치료에 사용하는 이들의 용도에 관한 것이다.
진핵세포에서, DNA는 히스톤으로 패키징되어 염색질을 형성한다. 약 150개 염기 쌍의 DNA는 히스톤의 팔합체(각각 둘의 히스톤 2A, 2B, 3과 4) 주위에 두 번 겹쳐져서 뉴클레오솜, 염색질의 기본 단위를 형성한다. 염색질의 규칙 구조는 관련 유전자를 전사하기 위하여 수정할 필요가 있다. 전사 조절은 분화, 증식과 세포 자멸사에 중요하며, 따라서 엄격하게 제어된다. 염색질 구조의 변화 제어(따라서 전사)는 공유결합 변이에 의하여 N-말단 꼬리의 가장 두드러진 히스톤에 매개된다. 아미노산 측쇄의 공유결합 변이(예를 들어 메틸화, 아세틸화, 인산화 및 유비퀴틴화)는 효소로 매개된다(히스톤의 공유결합 변이와 전사조절에서의 역할에 대한 분석은 Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007-3013; See Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372에서 찾아볼 수 있고, 히스톤 아세틸화와 전사에 대한 분석은 Wade PA et al 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132에 서 찾아볼 수 있다).
오로라 키나아제는 암 및 기타 과증식성 질병들에서 조절되지 않을 수 있는 유사분열 세포 분할과정(Warner et al, 2003, MoI Can Ther 2, 589-595)의 핵심 조절제로 판명된 바 있는 (Bischoff and Plowman, 1999 Trends Cell Biol 9, 454-459) 세린/트레오닌 키나아제계이다. 지금까지 이러한 계의 3개 멤버는 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C로 지칭되고 있다. 일반적으로 고차 진핵세포들은 2개 이상의 오로라 키나아제들을 발현한다. 오로라 B의 억제는 히스톤 H3 인산화, 염색체 분리 및 세포질 분열을 포함하는 여러 면의 유사분열에 영향을 미친다는 것이 밝혀진 바 있다. 오로라 A 및 C는 다수체계에서 2극성 방추체의 형성을 위해 오로라 A가 요구되므로 방추극체에 모인다(Giet and Prigent, 1999, J. Cell. Sci 11 , 3591-3601). 이들은 Ip11, 원형 효모 키나아제 및 초파리 속 오로라 키나아제의 동족체로 판명된 바 있다. 오로라 A 및 B는 다수의 인간 암에서 과잉발현함이 밝혀진 바 있고, 생체외에서 이들의 세포 내 과잉발현은 형질전환, 중심체 이상 및 이수성을 일으킨다(Bischoff et al, 1998, EMBO J. 17, 3052). 오로라 A를 과잉발현하는 세포는 무흉선 마우스(athymic mice)에서 종양을 형성한다고 밝혀진 바 있다. 이들 논문의 관찰에 의하면, 오로라 키나아제 활성의 증가는 생장의 이점을 제공하거나 또는 유전적 불안정성을 유도함으로써 암 발육을 촉진하는데 도움을 준다는 것과, 오로라 키나아제의 억제가 암 및 기타 증식성 질병들의 치료에 도움이 된다는 것이 제안 되었다.
오로라 키나아제 억제제
제WO 02/00649호, 제WO 2004/000833호, 제WO 03/055491호, 제WO 2004/058752호, 제WO 2004-058781호, 제US 6143764호 및 제US 2004/0049032호는 오로라 키나아제 억제제와 이의 제조에 관한 것이다. 공지된 다수의 억제제들은 하기 일반 구조식에 따르는 퀴놀린 및 퀴나졸린이다:
Figure 112007077317534-PCT00001
상기식에서 Q는 =CH-, =C(CN), =C(Br), =C(시클로프로필) 또는 =N-이고, 기 Ra는 가변적이나 종종 메톡시와 같은 작은 알콕시 기로 되며, 기 Rb는 가용화 기이며, W는 NH 또는 O와 같은 헤테로 기이며, A는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, L1은 일반적으로 질소와 카르보닐을 함유하는 링커 기이며, 고리 B는 임의의 (r = 0 또는 1) 방향족 또는 헤테로방항족 고리이다. 상기 -W-A-L1-(B)r-H는 퀴놀린/퀴나졸린 고리계의 측쇄로서 생각될 수 있으며, 이는 상기 오로라 키나아제 효소의 결합에 있어 주요 역할을 하는 상기 퀴놀린/퀴나졸린 더하기 측쇄이다. 치환기 Rb는 결합효소로부터 떨어져 배향되는 것으로 보이므로, 따라서 이는 변이가 용해도와 같은 특성을 향상시키기에 적합한 위치이다.
본 발명은 퀴놀린- 및 퀴나졸린-형 오로라 키나아제 억제제의 Rb 위치(상술한)의 치환기의 특정한 새로운 변이가 공지된 억제제들에 관련하여 바람직한 약물 동태학적 개량을 초래한다는 발견에 기초한다. 특히, 알파 아미노산 에스테르 부분을 그 치환기에 결합함으로써 세포 내부로의 이동이 촉진된다는 것이 밝혀졌으며, 물론 오로라 키나아제는 여기에 위치된다. 이때, 에스테르는 모산을 방출하는 세포 내 에스테라아제에 의해 분할되며, 이는 세포 외부로 쉽사리 이동되지 아니한다. 세포 내에서 에스테르 및 이의 에스테라아제 가수분해 생성물의 축적으로 인하여 필요한 곳에 오로라 키나아제 억제 활성의 집중을 가져온다.
본 발명에 따라서, 다음식 (IA) 또는 (IB)의 화합물, 또는 이들의 염, N-산화물, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112007077317534-PCT00002
상기식에서
Y1는 하나의 결합, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NR3-, -C(=S)NR3 , -C(=NH)NR3 또는 -S(=O)2NR3- (여기서 R3는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬)이고;
L1은 식 -(Alk1)m(Q1)n(Alk2)p-의 2가 기이고, 이 식에서 m, n과 p는 각각 0 또는 1이고,
Q1은 (i)5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기, 또는 (ii) p가 0인 경우, 식 -Q2-X2-의 2가 기[여기서 X2 는 -O-, S- 또는 NRA-(여기서 RA 는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다)이고, Q2는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다]이고,
Alk1과 Alk2는 각각 임의로 치환된 2가 C3-C7 시클로알킬기, 또는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NRA-) 결합 (여기서 RA는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다)에서 임의로 함유하거나 종결하는 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기를 나타내며;
Z는 0 또는 1이고,
R6는 C1-C4 알콕시, 수소 또는 할로이고;
W는 하나의 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -NR5-(여기서 R5는 수소 또는 C1-C4 알킬이다)를 나타내고;
Q는 =N-, =CH- 또는 =C(X1)-(여기서 X1은 시아노, 시클로프로필 또는 할로이다)이고;
L2는 각각 독립적으로 식 -(Alk3)a-Z-(Alk4)b -를 나타내고, 이 식에서 a와 b는 각각 0 또는 1이고 Alk3와 Alk4는 각각 임의로 치환된 2가 C3-C7 시클로알킬기, 또는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NRA-) 결합 (여기서 RA는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다)에 임의로 함유하거나 종결하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 C2-C6 알킨일렌기를 나타내며;
Z는 하나의 결합 또는 -O-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -NRB-, -CONRB -, -NRBCO-, -SO2NRB-, NRBSO2-, -NRBCONRB- 또는 -NRBCSNRB-(여기서 RB 는 수소 또는 C1-C3 알킬이다)를 나타내며,
r과 s는 각각 0 또는 1이고,
고리 A, B와 C는 12개의 고리 원자를 갖는 일- 또는 이-환식 탄소환식 또는 이종환식 고리 또는 고리계이고;
R는 다음식(X) 또는(Y)의 기이고;
Figure 112007077317534-PCT00003
이 식에서
R1은 카르복실산기(-COOH), 또는 하나 또는 그 이상의 세포내 카르복실에스테라아제효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 에스테르기이고;
R4는 수소; 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴( C1-C6알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6알킬)-, -(C=O)R3, -(C=O)OR3, 또는 -(C=O)NR3 여기서 R3는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬)-, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴(C1-C6 알킬-이다)이고;
R4 1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
D는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 일환식 이종환식 고리이고, 여기서 R1은 표시된 고리질소에 인접한 고리탄소에 결합되고, D는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 제이탄소환식 또는 이종환식 고리에 임의로 융합되고 여기서 파상선에 의하여 교차되는 결합으로 표시되는 경우 상기 제이고리의 고리원자에 있게 된다.
상기한 정의에서 고분자량의 분자를 포함하는 것이 가능할지라도, 의약 화학 실무의 일반적인 원칙에 따라, 본 발명에 관련되는 화합물은 500 이하의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
다른 광범위한 관점에 있어 본 발명은 오로라 키나아제 효소, 특히 오로라-A의 활성을 억제하는 조성물을 제조하는데 상기식(IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이들의 N-산화물, 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 관한 화합물은 생체 외 또는 생체 내에서 오로라 키나아제 활성, 특히 오로라-A 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 관점에 있어서, 본 발명의 화합물은 세포-증식성 질병, 예를 들어, 암세포증식 및 자가면역 질병을 치료하기 위한 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 상술한 식(I)의 화합물의 유효량을 상기한 질병으로 고통받는 대상에게 투여하여서 하는 상술한 형의 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "에스테르" 또는 "에스테르화 카르복실기"는 R9O(C=0)-기(여기서 R9는 알코올 R9OH에서 관념상 유도되는 에스테르를 특성화하는 기이다)이다.
여기에서 사용된 "(Ca-Cb)알킬" (여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다. 따라서, a가 1이고 b가 6일 때, 예를 들면 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 포함된다.
여기서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알킬렌기" (여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자와 두 개의 불포화 원자가를 갖는 포화 탄화수소 쇄를 뜻한다.
여기서 사용된 "(Ca-Cb)알켄일" (여기서 a와 b는 정수이다)은 적용가능한 곳에 E 아니면 Z 입체 화학의 최소한 하나의 이중결합을 갖는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 부분을 뜻한다. 이 용어에는 예를 들어, 비닐, 알릴, 1- 및 2-부텐일과 2-메틸-2프로펜일이 포함된다.
여기에서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알켄일렌기"란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자, 최소한 하나의 이중 결합과 두 개의 불포화 원자가를 갖는 탄화수소 쇄를 뜻한다.
여기에서 사용된 "Ca-Cb알킨일" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 2-6개의 탄소원자를 갖고 더불어 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻한다. 이 용어에는 예를 들어, 에틴일, 1-프로핀일, 1-과 2-부틴일, 2-메틸-2프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일과 5-헥신일이 포함된다.
여기에서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알킨일렌기" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 2-6개의 탄소원자와 최소한 하나의 삼중 결합을 갖는 2가 탄화수소쇄를 뜻한다.
여기에서 사용된 "탄소환식"이란 용어는 모두가 탄소인 16개 이하의 고리원자를 갖는 일-, 이- 또는 삼환식 기를 뜻하며 이것에는 아릴과 시클로알킬이 있다.
여기에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3-8개의 탄소원자를 갖고 일고리 포화 탄소환식기를 뜻하고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸과 이시클로[2.2.1]헵트-1-일이 있다.
여기에서 사용된 "아릴"이란 무제한 용어는 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 방향족기를 뜻하고, 공유 결합에 의하여 직접 연결되는 두 개의 일환식 탄소환식 방향족 고리를 갖는 기가 있다. 이와 같은 기의 예를 들면, 페닐, 비페닐과 나프틸이 있다.
여기에서 사용되는 "헤테로아릴"이란 무제한 용어는 S, N와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 방향족기를 뜻하고, 이들에는 두 개의 이러한 일환식 고리, 또는 하나의 이러한 일환식 고리와 하나의 일환식 아릴 고리를 갖는 기가 있으며, 이들은 공유 결합에 의하여 직접 연결된다. 이와 같은 기의 예를 들면, 티엔일, 벤즈티엔일, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤즈티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 인돌일과 인다졸일이 있다.
여기에서 사용되는 "헤테로시클일" 또는 "이종환식"이란 무제한 용어에는 상술한 바와 같은 "헤테로아릴"이 있고, 이의 비-방향족 의미는 S, N와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 비-방향족기와, 이러한 다른 기에 또는 일환식 탄소환식기에 공유결합되는 하는 또는 그 이상의 이러한 헤테로 원자를 함유하는 일환식 비-방향족기로 이루어지는 기에 관한 것이다. 이러한 기의 예를 들면, 피롤일, 푸란일, 티엔일, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 몰포린일, 피페라진일, 인돌일, 몰포린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도와 숙신이미도기가 있다.
본 명세서에서 다른 언급이 없는 한 여기에서 어떠한 부분에 사용된 "치환된"이란 용어는 4개 이하의 상화성 치환기들로 치환되는 것을 의미하고, 각 치환기들의 예를 들면, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 페닐, 할로(플루오로, 브로모와 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA , -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2 , -NHCONHRB -NRACONHRB, -NHCONRARB 또는 -NRACONRARB (여기서 RA와 RB는 각각 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 일환식 헤테로아릴을 나타낸다)가 있다. "임의의 치환기"는 전술한 치환기 중의 하나이다.
여기에서 사용된 "염"이란 용어는 염기 부가염, 산부가염과 4급염을 뜻한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를 들어 나트륨과 칼륨 수산화물; 알카리 토류 금속 수산화물, 예를 들어 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기염기, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과, 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물(I)은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과, 유기산, 예를 들어 초산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산 등과, 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 존재하기 때문에 하나 또는 그 이상의 실제적 또는 잠재적 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체로서, 또는 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 여러가지 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 그들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 에스테르는 세포내 에스테라아제에 의하여 카르복실산으로 변환한다. 에스테르와 카르복실산은 둘 다 그들 자신 힘으로 오로라 키나아제 억제 활성을 가질 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물에는 에스테르뿐만 아니라 대응하는 카르복실산 가수분해 생성물도 포함된다.
본 발명에 관련되는 화합물에 있어:
위치이성질체(IA)와 ( IB )
식(IA)와 (IB)의 화합물은 위치이성질체이다. 위치이성질체류(IA)가 바람직하다.
기 R에서, 에스테르기 R 1
에스테르기 R1은 본 발명의 화합물에서 하나 또는 그 이상의 세포 내 카르복실에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산 기로 가수분해할 수 있는 것이어야 한다. 본 발명 화합물의 에스테르기를 대응하는 산으로 가수분해할 수 있는 세포 내 카르복실에스테라아제 효소는 세가지 알려져 있는, 사람의 효소 동기준 표본 hCE-1, hCE-2, hCE-3가 있다. 이들이 주효소로 생각되지만, 또한 비페닐하이드롤라아제(BPH)와 같은 다른 효소도 에스테르를 가수분해하는 역할을 갖는다. 일반적으로 카르복실에스테라아제가 유리 아미노산 에스테르를 모산으로 가수분해하면, 이는 상술한 hCE-2와 hCE-3의 N-카르보닐 종속을 받게 될 것이고, 또한 조절제에 공유 결합될 때 에스테르 모티프를 가수분해한다. 따라서 여기서 기술한 파괴 세포 검정은 요구되는 가수분해 모양을 갖는 에스테르에 대하여 똑바르고, 빠르고 간단한 제일 스크린을 제공한다. 이러한 방법으로 선택된 에스테르 모티프는 선택된 공액 화학을 통하여 오로라 키나아제 억제제에 결합될 때 동일한 카르복실에스테라아제 검정으로 재검정하여 그 배경에 아직 카르복실에스테라아제 기질이 존재하는 것을 확인할 수 있다.
세포 내 카르복실에스테라아제 효소에 의하여 가수분해할 수 있는 조건에 따라, 특수한 에스테르기 R1의 예를 들면, 식 -(C=O)OR9 [여기서 R9는 (i)R7이 임의로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-(C1-C3)알킬- 또는 (C2-C3)알켄일-(Z1)a-(C1-C3)알킬-(여기서 a는 0 또는 1이고 Z1은 -O-, -S-, 또는 -NH-이고, R8 은 수소 또는 (C1-C3)알킬-이거나 또는 R7과 R8이 이들이 결합되는 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬고리 또는 5-이나 6-고리 원자를 갖는 임의로 치환된 이종환식고리를 형성하는 R7R8CH-; 또는 (ii) 임의로 치환된 페닐이나 5 또는 6개 고리원자를 갖는 일환식 이종환식]의 기가 있다. 이러한 종류 내에서, R9의 예를 들면, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n- 또는 sec-부틸, 시클로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, n-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸이 있다. 바람직하기로는 R9이 시클로펜틴일 경우이다.
대식세포가 시토킨 특히 TNFα와 IL-1의 방출을 통하여 염증 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(van Roon et al Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229- 1238). 류마티스성 관절염에서 이들은 관절염증과 관절파괴 지속의 주된 요인이다. 대식세포는 또한 암생장과 발생에 관련된다(Naldini and in Carraro Curr Drug Targets lnflamm Allergy,2005, 3-8 ). 지금까지 대식 세포 증식을 선택적으로 표적으로 한 작용물질이 암과 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있었다. 특별한 세포형을 표적으로 하는 것은 부작용의 감소를 유도하는 것으로 기대된다. 발명자들은 에스테라아제 모티프가 억제제에 결합되는 방법이 가수분해가 되는지 여부를 결정하고, 이에 따라 다른 세포 종류에서 축적되는지 여부를 결정한다는 것을 관찰하고, 이를 기초로 대식 세포에 대한 오로라 키나아제 억제제를 표적으로 하는 방법을 발견했다. 특히 대식세포가 사람 카르복실에스테라아제 hCE-1을 함유하는 반면에 다른 세포형은 그렇지 않음을 알아냈다. 일반식 (I)에서 에스테라아제 모티프의 질소가 카르보닐에 직접 결합되지 않을 때, 에스테르는 hCE-1에 의하여 가수분해만 될 것이고, 그러므로 억제제는 대식 세포에만 축적될 것이다.
기R에서, 아미노 또는 치환된 아미노기 R 4
식(IA) 또는 (IB)에서 R이 식(X)의 기일때 기R4는 본 발명의 화합물에 존재한다
상술한 바와 같이, 조절제가 hCE-1은 존재하고 hCE-2 또는 hCE-3은 존재하지 않는, 대식세포와 같은 세포형에서만 작용하는 경향이 있으면, 카르복실에스테라아제 모티프의 아미노기는 카르보닐 이외의 기에 직접 연결된다. 이러한 경우 R4는 특히, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이다. 대식세포 특이성이 요구되지 않는 경우, R4는 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, 또는 n-, 이소- 또는 sec-부틸과 같은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페놀, 피리딜, 티에닐, 페닐(C1-C6 알킬)-, 티에놀(C1-C6알킬)- 또는 피리딜(C1-C6알킬)- 예를 들어, 벤질, 티에닐메틸 또는 피리딜메틸과 같은 C3-C7 시클로알킬; -(C=O)R3 (여기서 R3는 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, 또는 n-, 이소- 또는 sec-부틸과 같은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 페닐(C1-C6알킬)-, 티에닐(C1-C6알킬)- 또는 피리딜(C1-C6알킬)-, 예를 들어, 벤질, 4-메톡시페닐메틸카르보닐, 티에닐메틸 또는 피리딜메틸과 같은 C3-C7 시클로알킬이다)이다.
또한 R4는 예를들어 -(C=O)OR3, 또는 -(C=O)NHR3 (여기서 R3는 수소 또는 메틸, 에틸, 또는 n- 또는 이소프로필과 같은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이다.
R4 1 은 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필이나, 수소가 바람직하다.
물론 R4와 R4 1은 각각 수소일 수 있고, 본 발명 화합물의 한 부류에서 둘 다 수소이다.
전신에 투여할 수 있는 본 발명의 화합물에 있어서, 느린 속도의 카르복시에 스테라아제 분할을 갖는 에스테르는 선-전신 대사에 민감하지 못하기 때문에 바람직하다. 그러므로 그들의 표적 조직에 그대로 도달하는 그들의 능력은 증가하고 에스테르는 표적 조직 세포를 내부에서 산 생성물로 변환될 수 있다. 그러나, 국소 투여에 있어서, 에스테르를 표적 조직에 직접 사용하거나 아니면 예를 들어, 흡입으로 사용하여, 에스테르가 빠른 속도의 에스테라아제 분할을 가지므로서 전신 노출과 이에 따른 원하지 않는 부작용을 최소화하는 것이 바람직하다. 기 R이 결합되는 탄소가 비치환되면, 즉 R이 메틸렌(-CH2)-기에 결합되면, 이때 에스테르는 탄소가 치환되거나 도는 페닐 또는 시클로헥실고리와 같은 고리계의 부분일 때 보다 더 빠르게 분할되는 경향이 있다.
고리 또는 고리계 D
고리 또는 고리계 D는 R이 상기식(Y)의 기일때 본 발명의 화합물에 존재한다. 이와 같은 경우에, 고리 또는 고리계 D는 다음에서 선택하는 것이 바람직하다:
Figure 112007077317534-PCT00004
기- L 1 - Y 1 -[ CH 2 ] Z -
이 기(또는 결합)는 아미노산 에스테르 모티프 R을 잔류분자에 연결하기 위하여 선택한 특별한 화학 전략에서 발생한다. 확실히 이러한 결합의 화학 전략은 매우 광범위하며, 따라서 변수들 Y, L1, X1과 z의 여러가지 조합이 가능하다. 따라서 아미노산 에스테르 모티프와 잔류분자 사이의 결합 화학을 가변적으로 구성하는 정밀한 조성은 전체적으로 화합물의 주요한 결합 방식에 부적절할 것이다. 다른 한편으로 이 결합 화학은 몇몇 경우에 금속 이온 함유 포켓에 인접하거나 그의 상부에서 효소와 상호작용하여 부가적 결합을 이루므로서 결합을 강화시킨다.
의도한 상기 일반적 관찰에 있어서, 순서적으로 기 -Y-L1-X1-[CH2]Z-를 구성하는 변수를 취할 때;
z는 0 또는 1이므로, 잔류분자에 결합되는 메틸렌기는 임의적이며;
Y1은 예를 들어, -NR3-, -S-, -C-, -(C=0)NR3-, -NR3(C=O)- 또는 -(C=O)O-이고; 여기서 R3는 수소 또는 -CH2CH2OH와 같은 임의로 치환된 C1-C6이고; 본 발명 화합물의 바람직한 부류에서, 특히 Z가 0일때, Y1은 -O-이며;
본 발명 화합물의 다른 하위 부분에서 Y1은 하나의 결합이다.
기 L1에서, 존재하는 Alk1과 Alk2기의 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -C≡CCH2-, CH2C≡C-와 CH2C≡CCH2가 있다. 부가적으로 Alk1과 Alk2의 얘를 들면 -CH2W-, -CH2CH2W- -CH2CH2WCH2-, -CH2CH2WCH(CH3)-, -CH2WCH2CH2-,-CH2WCH2CH2WCH2-와 -WCH2CH2-가 있고, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-이다. 다른 Alk1과 Alk2의 예를 들면 2가 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실기가 있다. 실제 Alk1과 Alk2가 존재할 때, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-와 , 2가 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실기에서 선택하는 것이 바람직하다.
L1에서, n이 0일 때, 기는 탄화수소쇄(임의로 치환되고 에테르, 티오에테르 또는 아미노 결합을 갖는다)이다. 실제 L1에서 임의의 치환기가 없는 것이 바람직하다. m과 p가 둘 다 0일 때, L1은 5-13개의 고리원자(임의로 치환)를 갖는 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다. n이 1이고 m과 p 중 최소한 하나가 1일때, L1은 탄화수소쇄 또는 쇄들과 5-13개의 고리원자(임의로 치환)를 갖는 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기를 포함하는 2가기이다. 존재할 때, Q의 예를 들면 2가 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기, 또는 피페리딘일, 피페라진일, 인돌일, 피리딜, 티에닐 또는 피롤일기와 같은 5-13개의 고리 멤버를 갖는 일- 또는 이-환식 이종환식기가 있다. 그러나 실제 1,4-페닐렌이 바람직하다.
특히 본 발명의 일부 구성 예에서, L1, m과 p는 n가 1일 때 0일 수 있다. 다른 구성 예에서, n와 p는 m이 1일 때 0일 수 있고, 또 다른 구성 예에서 m, n와 p는 모두 0일 수 있다. 또 다른 구성 예에서 m이 0이고, n이 1이고 Q가 일환식 이종환식기이고, p가 0 또는 1이다. Alk1과 Alk2는 존재할 때 -CH2-, -CH2CH2-와 -CH2CH2CH2-에서 선택하고 Q는 1,4-페닐렌이다.
기 -Y-L1-X1-[CH2]Z-의 예를 들면 -(CH2 )3NH-, -CH2C(=0)NH-, -CH2CH2C(=O)NH-,-CH2C(O)O-, -CH2S-, -CH2CH2C(O)O-, -(CH2 )4NH-, -CH2CH2S-, -CH2O, -CH2CH2O-, - CH2CH2CH2O-이 있다.
Figure 112007077317534-PCT00005
기 R 6
R6는 수소; 할로겐, 예를 들어 플루오로 또는 클로로; 또는 C1-C4 알콕시 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 n- 또는 이소-프로폭시이다. 실제 메톡시가 바람직하다.
기 W
W가 -NR5-일때, R5는 수소(일반적으로 바람직함) 또는 C1-C4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 n- 또는 이소-프로필이다. 모수 중 헤테로기 W에 대하여 허용되는 선택으로는 -O- 또는 -NH-가 일반적으로 바람직하다.
고리 A
고리 A의 예를 들면, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피라졸린, 트리아졸린, 푸란, 토펜, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 또는 티아디아졸 고리가 있다. 고리 A의 예에는 하기식 A-V의 고리가 포함된다. 일반적으로 바람직한 고리 A는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌과 A-K와 같은 5-원환 헤테로사이클과 M-O와 같은 9-원환 헤테로사이클이 있다:
Figure 112007077317534-PCT00006
상기식에서 Z1은 NH, S 또는 O, 특히 NH 또는 S이다. 이들 고리 A중 어느 하나는 일반적으로 고리 A가 비치환(기-L2[B]r와 -L2[C]r는 존재하면 제외)되는 것이 바람직하더라도, 할로, 니트릴, 트리플루오로메틸, 메톡시와 에톡시와 같은 C1-C6알콕시, 메틸, 에틸과 n- 및 이소프로필과 같은 C1-C6알킬과 같은 임의의 치환기를 함유할 수 있다.
고리 B와 C
고리 B와 C는 정수 r과 s가 1 또는 0인가 여부에 따라, 화합물(IA)과 (IB)에 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 본 발명 화합물의 바람직한 하위 부분에서는 S는 O이다.
고리 B가 존재할 때(및 고리 C가 존재할 때) 이는 고리 A에 관하여 상술한 선택 고리중 어느것, 예를 들어 임의로 치환된 페놀일 수도 있고, 또한 이는 임의로 치환된 피롤일, 푸릴, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,3,4-티아디아졸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,2,4-트리아진일, 1,2,3-트리아진일, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸일, 이소벤조티에닐, 인단일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퀴놀리진일, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 퀴노옥살린일, 시놀린일, 나프티리딘일, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 테트라졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀일, 푸린일, 테리딘일, 카르바졸일, 크산텐일 또는 벤조퀴놀일과, 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실과 같은 시클로알킬 고리일 수 있다. 바람직한 고리 B는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 피리딜, 피리미딘일과 피라진일이 있다. 또한 실제 고리 B와 C가 비치환되는 것이 바람직하더라고, 고리 B와 C에 존재할 수 있는 치환기에는 플루오로와 클로로와 같은 할로, 니트릴, 트리플루오로메틸, 트리풀루오로메톡시, 메톡시와 에톡시와 같은 C1-C6알콕시, 메틸, 에틸과 n- 및 이소프로필과 같은 C1-C6알킬과 페닐이 있다.
링커 기 L 2
링커기에서 L2는 식 -(Alk3)Z-Z-(Alk4)-의 기를 나타내며, 이 식에서 Alk3와 Alk4는 존재할 때, 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄, C1-C3알킬렌, C2-C3알켄일렌 또는 C2-C3알킨일렌기를 나나탠다.
실제 Alk3가 존재할 때와 Alk4가 존재할 때는 메틸렌(-CH2-)이 바람직하다. 그러나 a와 b가 둘 다 0일 때 AlK3와 Alk4는 둘다 존재하지 않거나, 또는 a가 1이고 b가 0일때, Alk3만 존재하거나, 또는 a가 0이고 b가 1일때 Alk4만 존재한다.
링커기 L2에서, Z는 어느 한 방향에서, 아미도(-CONH-)연결 또는 우레이도(-NHCONH-)연결을 나타낸다.
고리원자 Q
Q가 =N-, =CH- 또는 =C(CN)- 일지라도, =CH-가 실제 바람직하다. 특수한 부류의 본 발명의 화합물은 다음식(IC)을 갖는다:
Figure 112007077317534-PCT00007
상기식에서 j는 0 또는 1이고; R10과 R11은 각각 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리풀루오로메틸과 트리플루오로메톡시에서 선택한 그들의 각 고리의 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고; R, L1, Y1과 Z는 상기에서 정의하고 기술한 바와 같다.
다른 부류의 본 발명의 화합물은 다음식(ID)를 갖는다:
Figure 112007077317534-PCT00008
상기식에서 j는 0 또는 1이고; R10과 R11은 각각 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리풀루오로메틸과 트리플루오로메톡시에서 선택한 그들의 각 고리의 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고; K는 1,2 또는 3이고; R은 상기에서 정의하고 기술한 바와 같다.
좁은 부류의 본 발명의 화합물은 다음식(IE)을 갖는다:
Figure 112007077317534-PCT00009
상기식에서 j는 0 또는 1이고; R10과 R11은 각각 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리풀루오로메틸과 트리플루오로메톡시에서 선택한, 그들의 각 고리의 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고; K는 1,2 또는 3이고; R9은
(i) R7R8CH-[이식에서 R7은 임의로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-(C1-C3)알킬- 또는 (C2-C3)알켄일-(Z1)a-(C1-C3)알킬 (여기서 a는 0 또는 1이고, Z1은 -O-, -S-, 또는 -NH-이다)이고, R8는 수소 또는 (C1-C3)알킬-이거나, R7과 R8는 이들이 결합되는 탄소와 함께 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬고리 또는 5- 또는 6-의 고리원자의 임의로 치환된 이종환식 고리를 형성한다]
(ii) 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 일환식 이종환식기이다.
화합물(IE)에서, R9가 시클로펜틸인것이 일반적으로 바람직하지만, 다른 예를 들면, 메틸, 에틸, n-또는 이소-프로필, n-또는 sec-부틸, t-부틸, 시클로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸이 있다.
본 발명의 화합물의 특수한 예를 들면 하기 실시예들의 화합물이 있으며, 이들은 다음과 같다:
(S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
(R)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
(S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-페닐-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(R)-2-아미노-4-[4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(S)-2-아미노-4-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(R)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트르플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시크로펜틸 에스테르
(S)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
(S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐술판일}=퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
합성
본 발명에 관한 화합물(I)의 합성에는 여러가지 합성 전략이 있으나, 합성 유기 화학자에게 알려져 있는 공지의 화학에 모두 의존한다. 따라서, 식 (I)에 따른 화합물은 표준 문헌에 기술되어 있는 공정에 따라 합성할 수 있고, 이는 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 것이다. 대표적인 문헌 자료에는 "Advanced organic chemistry", 4판 (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2판 (Wiley), R.C. Larock , "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2판 (Pergamon), A.R. Katritzky), "Synthesis", "Ace. Chem. Res." , "Chem. Rev"에서 볼 수 있는 논문들, 또는 온라인 표준문헌조사에 의하여 확인되는 1차 문헌자료나 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 2차 자료가 있다.
하기 실시예들에 기재되어 있는 본 발명의 화합물에 대한 방법은 문헌에 기술되어 있는 공지의 화학으로부터 유도되는 대표적인 방법이다. 이들 방법은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화합물 R-L-J2를 다음 화합물(IIIA) 또는 (IIIB)와 반응시켜서 합성할 수 있다.
Figure 112007077317534-PCT00010
상기 식에서 J1과 J2는 서로 반응하여 기 Y1 또는 Y1이 하나의 결합인 원하는 화합물을 형성하고 L1은 에테르 또는 아미노 연결에서 종결한다. 예를 들면, J2가 산염화물이고 J1 이 아미노일 때, 아미드 형성은 Y1이-CONH2-인 원하는 화합물을 생성시킨다. 또한 J2가 산염화물이고 J1이 히드록시일 때, 에스테르 형성은 Y1가 -COO-인 원하는 화합물을 생성시킨다. 비슷하게, L1이 알킬이고, J1과 J2 둘 다 히드록시일 때, 축합반응은 -L-Y1-[CH2]Z-가 -Alk-O-[CH2]Z-인 원하는 화합물(IA) 또는 (IB)을 생성시킨다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 관한 화합물은 오로라 키나아제계, 즉 오로라 키나아제 A 및/ 또는 B 및/ 또는 C의 억제제이고, 따라서 사람과 다른 포유류에서, 암과 같은 세포 증식성 질병을 치료하는데와 염증을 치료하는데 사용한다.
어떠한 특수한 환자에 대한 특정 투약량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투약 시간, 투약 방법, 배설율, 약제 조합과 치료를 받는 특수한 질병의 심도를 포함한 여러가지 요인에 따르게 됨을 알 것이다. 최적 투약량 수준과 투약 회수는 임상 시험에 의하여 결정될 것이다.
본 발명에 관한 화합물은 그들의 약동성과 일치하는 방법에 의하여 투여용으로 제조될 수 있다. 경구 투여 조성물은 정제, 캡슐, 분제, 입제, 함당 정제, 경구, 국소 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액과 같은 액제 또는 겔제 형태로 할 수 있다. 경구 투여용 정제와 캡슐은 단위 투약 표시 형태로 할 수 있고, 결합제 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제 예를 들어 락토스, 당분, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제 윤활제 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제 예를 들어 감자 전분, 단계 - - 나트륨과 같은 허용할 수 있는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 보통 제약 업계에서 잘 알려져 있는 방법으로 피복한다. 경구 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 하거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 매개체와 재구성할 수 있는 건성 제품으로 할 수 있다. 이와 같은 액제는 현탁제, 예를 들어 솔비톨, 시럽, 메틸셀루로오스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화 식용 지방; 유탁제 예를 들어 레시틴, 모노올레산 솔비탄 또는 아카시아; 비-수성 매개체(이는 식용유를 포함한다), 예를 들어 아몬드유, 분류된 코코넛유, 글리세린과 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 방부제 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 필요하면 기호제 또는 착색제와 같은 일반 첨가제를 함유할 수 있다.
국소 피부용 약제는 크림, 로션 또는 연고를 만들 수 있다. 약제용으로 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제제는 예를 들어 영국 약전과 같은 표준 약학 서적에 기술되어 있는 바와 같이 본 분야에 잘 알려져 있는 일반 제제이다.
국소 흡입용 약제는 예를 들어 가압-피동 제트 분무기 또는 초음파 분무기에 의하여, 또는 바람직하기로는 분사체-기인 계량된 에어로솔 또는 미분제의 분사체 비함유 투여, 예를 들어 흡입 캡슐 또는 기타 "건성 분제" 방출 시스템에 의하여 방출되는 에어로솔로 만들 수 있다. 예를 들어, 분사체(예, 계량된 에어로솔의 경우에 프리겐), 계면활성제, 유화제, 안정화제, 방부제, 기호제와 충전제(예를 들어, 분말 흡입기의 경유에 락토오스)와 같은 부형제를 이러한 흡입 제제에 포함시킬 수 있다. 환자에 적합한 흡입술을 사용하여 최적의 입자 크기의 에어로솔을 발생시켜서 투여할 수 있는 여러가지 기구를 이용할 수 있다. 아답터(스페이서, 익스팬더) 및 배-형 용기(예를 들어, Nebulator®, Volumatic®)와 특히 분제 흡입기의 경우에 계량된 에어로솔을 위한 푸퍼 스프레이 방사 자동장치(Autohaler®)의 사용과 더불어 여러가지 해결 기술을 이용할 수 있다(예를 들어, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기술되어 있는 흡입기).
국소 안과용 약제는 적당한 멸균 수성 또는 비수성 매개체에서의 용액 또는 현탁액으로 만들 수 있다. 또한 첨가제로서 예를 들어 메타아황산 나트륨 또는 에데산 디나트륨과 같은 완충제; 페닐 수은 초산염 또는 질산염과 같은 살박테리아제와 살균제, 염화 벤즈 알코늄 또는 클로르헥시딘을 포함하는 방부제와 하이프로멜로스와 같은 농후제를 포함할 수 있다.
또한 유효성분을 멸균 매체에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 매개체와 농도에 따라 약제를 매개체에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국소 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매개체에 용해시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한 것이다:
사용한 약자의 의미는 다음과 같다:
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 초산에틸
Boc = tert-부톡시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
DMAP = 디메틸아미노 피리딘
TFA = 트리플루오로초산
THF = 테트라하이드로푸란
Na2CO3 = 탄산나트륨
HCl = 염산
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
NaH = 수소화나트륨
NaOH = 수산화나트륨
NaHCO3 = 탄산수소나트륨
HCl = 염산
Pd/C = 탄소부탁팔라듐
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ml = 밀리미터
g = 그람
mg = 밀리그람
mol = 몰
mmol = 밀리몰
Sat = 포화
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피 / 질량분광분석법
NMR = 핵자기 공명
통상적으로 구입가능한 시약과 용매(HPLC급)는 더이상 정제하지 않고 사용한다. 용매는 부치(Buchi) 회전 증발기를 사용하여 제거한다. 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 의한 화합물의 정제는 실리사이클에서 얻은 실리카 겔, 입자 크리 40-60μm(230-400 메쉬)을 사용하여 행한다. 분리용 HPLC에 의한 화합물의 정제는 역상 ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18 컬럼(12μm, 100 x 21.2 mm), 9.5분 이상의 기울기 20-100% B( A=물/0.1% TFA, B=아세토니트릴/0.1% TFA), 유속=30ml/분, 분사 용매 2:1 DMSO:아세토니트릴(1.6ml), 215nm에서 UV 검출을 사용하여 Gilson 시스템으로 행한다.
1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매에서 Bruker 300 MHz AV 분광계로 기록한다. 화학적 이동(δ)은 ppm으로 표시한다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석은 Kieselgel 60 F254 (Merck) 플레이트로 행하고 자외선을 사용하여 시각화한다.
분석 HPLCMS는 역상 Hypersil BDS C18 컬럼(5μm, 2.1 x 50mm), 2.10분 이상의 기울기 0-95% B(A=물/0.1% TFA, B=아세토니트릴/0.1% TFA), 유속=1.0ml/분을 사용하여 Agilent HP1100, LC 시스템으로 행한다. UV 스펙트럼은 G1214A 단일 파장 UV 검출기를 사용하여 215nm에서 기록한다. 질량 스펙트럼은 LC/MSD Quad SW ESI 계면을 사용하여 초당 2주사 또는 1.2초당 1주사의 샘플링 속도로 150-850m/z 범위 이상에서 얻는다. 데이타는 OpenLynx와 OpenLynx Browser 소프트웨어를 사용하여 통합하여 기록한다.
다음 실시예들은 본 발명의 특정 화합물의 제조와 이들의 오로라 키나아제 억제 성질을 예시한 것이다.
하기 표1에서, 4-클로로퀴놀린 유도체(A)는 Org. Synth. CoI. Vol. 3, 272 (1955)와 US006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha)에 기술되어 있는 방법으로 합성할 수 있다.
Figure 112007077317534-PCT00011
실시예 1: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00012
Figure 112007077317534-PCT00013
단계 1- N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00014
알곤의 분위기하에 O℃에서 DMF(50ml)에 용해한 4-아미노페놀(4.27g, 39.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민(7.44ml, 53.4mmol, 1.5eq)을 가하고, 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 5분이상 염화벤조일(5g, 35.6mmol, 1eq)를 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간이상 교반한다. DMF를 감압하에 제거하고 혼합물을 초산에틸/물로 처리한다. 생성된 백색고체의 침전물을 여별하고 감압하에 건조한다.
제목의 화합물(8.0g)을 96% 수율로 단리한다.
Figure 112007077317534-PCT00015
단계 2- N-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00016
4-클로로-6-메톡시, 7-벤질옥시퀴놀린(A) (1.09g, 3.6mmol)이 충전된 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드(2.33g, 10.9mmol, 3eq)를 가하고, 반응혼합물을 3시간 동안 140℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 초산에틸로 3회 추출한다. 조합된 초산에틸추출물을 5% 수성 NaOH, 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조혼합물을 초산에틸/헵탄(2:1)로 용리하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면, 0.56g의 제목의 화합물(수율=32%)을 얻는다.
LC/MS: m/z 477 [M+H]+.
단계 3- N-[4-(7--히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00017
단계 2 생성물(0.56g. 1.17mmol)과 10% Pd/C(80ml)의 혼합물을 10% 시클로헥센/에탄올(80ml)에서 3시간 동안 환류하여 가열하다. Pd/C 촉매를 셀파이트 패드로 여별하고, 메탄올로 두번 세척한다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체(0.34g, 75% 수율) 표시 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 387 [M+H]+.
단계 4- (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00018
0℃에서 수성 DCM(30ml)에 용해한 N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(0.2g, 0.52mmol)의 용액에 5ML의 DCM에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 시클로펜틸 에스테르*(223mg, 0.78mmol)를 가한다. 트리페닐포스핀(557mg, 2.1mmol, 4.1eq)과 디이소프로필 아조디카르복실테이트(0.41ml, 2.1mmol, 4.1eq)를 가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 교반한다. 조반응 혼합물을 감압하에 농축하고 컬럼크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(135mg)을 46% 수율로 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00019
*(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 시클로펜틸에스테르의 합성은 하기 반응식 2에 표시했다.
Figure 112007077317534-PCT00020
단계 1- (S)-2-아미노-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00021
0℃에서 아세토니트릴(10ml)에 현탁한 L-호모세린(1g, 8.4mmol)의 현탁액에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(1.32ml, 8.8mmol, 1.05eq)를 가한다. Tert-부틸-디메틸-실일 클로라이드(1.33g, 8.8mmol, 1.05eq)를 5분이상 적가한 다음 반응혼합물을 실온으로 가온한 다음 16시간 동안 교반한다. 형성된 백색 침전물을 여별하고 아세토니트릴로 세척한 후 감압하에 건조시킨다. 제목의 화합물을 백색 고 체(1.8g, 92% 수율)로 단리한다.
Figure 112007077317534-PCT00022
단계 2- (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00023
O℃에서 DCM(100ml)에 현탁 시킨 단계 1 생성물(1.8g, 7.7mmol)의 현탁액을 트리에틸아민(2.15ml, 15.4mmol, 2eq)과 디-tert-부틸 디카보에이트(1.77g, 8.1mmol, 1.05eq)로 처리한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 감압하에 제거하고 혼합물을 초산에틸/염수로 처리한다. 초산에틸층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발한다. 조생성물은 더이상 정제하지 않고 사용한다.(2.53g, 99%수율)
Figure 112007077317534-PCT00024
단계 3- (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥 시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00025
0℃에서 DCM(50ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-부티르산(2.53g, 7.6mmol)의 용액에 시클로펜탄올(1.39ml, 15.3mmol, 2eq), EDC(1.61g, 8.4mmol, 1.1eq)와 DMAP(93mg, 0.76mmol, 0.1eq)를가한다. 반응혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후 감압하에 증발시킨다. 조잔재를 초산에틸(100ml)에 용해시키고 1M HCl, 1M Na2C03 와 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시킨다. 생성물을 초산에틸/헵탄(1:4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 2.24g, 73% 수율의 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00026
단계 4- (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00027
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(tert-디메틸-실란일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르(1.57g, 3.9mmol)를 초산:THF:물(3:1:1, 100ml)에 용해시킨다. 반응혼합물을 16시간 30℃에서 교반하고, 초산에틸(200ml)을 가하고 1M Na2CO3, 1M HCl 염수로 세척한다. 초산에틸층 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 투명한 오일로서 생성물을 얻고 이를 방치하여 결정화한다.(1.00g, 95% 수율)
Figure 112007077317534-PCT00028
실시예 2:
단계 5- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00029
단계 5: DCM(1ml)에 용해한 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(5.8mg, 0.009mmol)의 DYDDORF에 TFA(1ml)를 가한다. 반응혼합물을 16시간 교반한 후 톨루엔과 함께 끓이면서, 감압하에 증발시켜서 미량의 TFA를 제거한다. 제목의 화합물을 회백색 고체(4.7g)로서 단리한다.
Figure 112007077317534-PCT00030
단계 4에서 (S)-4-브로모-2-tert-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 화합물의 제조에 있어 선택적 방법은 반응식 3에 표시했다.
Figure 112007077317534-PCT00031
단계 1- N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00032
분위기하에 0℃에서 DMF(120ml)에 용해한 4-아미노펜올(3.00g,275mmol)의 용액에 트리에틸아민(42.5ml, 302mmol, 1.2eq)를 가하고, 반응혼합물을 10분 교반한 후 20분이상 염화벤조일(31.9ml, 275mmol, 1.0eq)를 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수(800ml)에 강하게 교반하면서 붓는다. 침전물을 여과하여 수집하고 물(2 x 500ml)로 세척한다. 침천물을 디에틸 에테르(1.5L)에 혼합하고 30분동안 강하게 교반한다. 침전물을 여과하여 수집하고 감압하에 건조하여 회백색 고체(41.56g, 71% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00033
단계 2- N-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00034
10개의 반응관에 무슨 DMF(10 x 6ml)에서 4-클로로-6-메톡시, 7-벤질옥시퀴놀린(A) (10 x 2.08g, 10 x 6.9mmol)에 충전시킨다. N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드(10 x 4.44g, 10 x 20.8mmol, 3.0eq)를가하고 반응혼합물을 7시간동안 145℃로 가열한다. DMF(10 x 30ml)를 가하고 조합된 반응혼합물을 빙냉수(1.5L)에 붓는다. 수성 혼합물을 초산에틸(3 x 1.5L)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 2N NaOH(5 x 10L)로 세척하여 초과량의 N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드를 제거하고, 염수(2.0L)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 엷은 갈색 고체를 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 50-100% EtOAc)하여 담황색 고체(6.3g)로서 제목의 화합물과 미반응 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴놀린(A) (14.11g)을 얻는다. 회수된 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴놀린(A)을 12 x 1.18g 배취로 상술한 바와같이 처리하여 부가적으로 4.72의 제목의 화합물을 얻는다. 전체적으로, 제목의 화합물은 담황색 고체(11.02g, 28% 수율)로 단리한다.
Figure 112007077317534-PCT00035
단계 3- N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00036
시클로헥센/에탄올(1:9, 120ml)에서 N-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(6.30g, 13.2mmol)와 10% Pd(OH)2/C(600mg)의 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한다. Pd(OH)2/C 촉매를 셀라이트의 패드로 여과하고, 메탄올/DMC(1:1, 3 x 1L)으로 세척한다. 조합된 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체(4.93g, 97% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00037
단계 4- (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00038
무수 DMF(50ml)에서 N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(4.93g, 12.8mmol), (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르**(4.92g, 14.0mmol, 1.1eq)와 탄산칼륨(2.12g, 15.3mmol, 1.2eq)의 혼합물을 20시간 동안 질소의 분위기하에 35℃에서 교반한다. 반응혼합물을 물(20ml)에 붓고, 초산 에틸(500ml)에 용해시키고, 물(2 x 300ml), 염수(300ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 엷은 갈색 고체(8.2g)가 남는다. 단계 3 생성물의 제2 배취를 상술한 바와 같이 처리하여 7.16g의 조물질을 부가적으로 얻는다. 조합된 조혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 60% EtOAc)하여 정제하면 담황색 고체(12.87g, 86% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00039
단계 5- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥 시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00040
디에틸 에테르(20ml)에 현탁시킨 (S)-4-[4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(12.69g, 19.4mmol)의 현탁액에 디옥산(10ml)에서 2N HCl 용액을 가한다. 혼합물을 18시간 실온에서 교반한다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 철저하게 세척하고 EtOH/EtOAc로 재결정하여 회백색 고체(7.72g, 72% 수율)로서 제목의 화합물의 이-염산염을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00041
**(S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르의 합성은 하기 반응식 4에 기재한다.
Figure 112007077317534-PCT00042
단계 1- (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00043
DCM(16.2ml)에서의 N-브로모 석신이미드(1.86g, 10.4mmol)의 슬러리에 DCM(7.2ml)에 용해한 트리페닐 포스핀(2.56g, 9.74mmol)의 용액을 가한다. 첨가 후 용액을 5분 더 교반하고, 피리딘(338μl, 4.18mmol)을 가한 다음, DCM(8.8ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 시클로펜틸 에스테르(1.00g, 3.48mmol)의 용액을 가한다. 용액을 18시간 교반하고, 감압하에 농축하고 잔유 용매를 톨루엔(3 x 16ml)과 공비한다. 잔재를 디에틸 에테르(10ml)와 초산에틸:헵탄(1:9, 2 x 10ml)로 분쇄한다. 조합된 에테르와 헵탄 용액을 실리카 상에서 농축하고 초산에틸/헵탄(1:9 내지 2:8)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정 제하면 1.02g(84% 수율)의 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00044
실시예 3: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부틸카르보닐아미노-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00045
단계 6: THF(1ml)에 용해한 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(17mg, 0/02mmol)의 용액에 2M NaOH(0.026ml, 0.046mmol, 2eq)를 가한다. 16시간 후 반응이 불완전하므로 부가적으로 2당량의 NaOH를 가한다. 반응이 6시간 후 완료되면 THF를 감압하에 제거한다. 수성층을 3ML의 물로 희석하고 1M HCl로 pH 6으로 산성화한다. 제목의 화합물을 초산에틸로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 백색 고체(13.8mg, 91% 수율)로 단리한다.
LC/MS 순도 :100%, m/z 588[M+H]+.
실시예 4: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부틸카르보닐아미노-부티르산(6.5mg, 0.011mmol)의 용액에 TFA(1ml) 을 가하고, 반응물을 6시간 교반한 다음 감압하에 증발하여 회백색 고체(6.0mg, 90% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00046
실시예 5-14는 반응식 3의 단계 2로 적당한 치환 페놀 중간체를 사용하여 제조한다.
실시예 5: (S)-2-아미노-4-[4-(3-플루오로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스트르
Figure 112007077317534-PCT00047
Figure 112007077317534-PCT00048
실시예 6: (S)-아미노-4-[4-(3-플루오로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00049
Figure 112007077317534-PCT00050
실시예 7: (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-펜옥시-퀴놀린-7-일옥시)-부트르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00051
Figure 112007077317534-PCT00052
실시예 8: (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-펜옥시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00053
Figure 112007077317534-PCT00054
실시예 9: (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(4-메톡시-펜옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00055
Figure 112007077317534-PCT00056
실시예 10: (S)-2-아미노산-4-[6-메톡시-4-(4-메톡시-펜옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00057
Figure 112007077317534-PCT00058
실시예 11: (S)-2-아미노-4-[4-비페놀-4-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00059
Figure 112007077317534-PCT00060
실시예 12: (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(2-메틸-벤조트리아졸-5-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-브티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00061
Figure 112007077317534-PCT00062
실시예 13: (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00063
Figure 112007077317534-PCT00064
실시예 14: (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(퀴놀린-7-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00065
Figure 112007077317534-PCT00066
실시예 15와 16의 합성에 사용된 N-(4-아미노-페닐)-벤즈아미드 빌딩블록은 다음 반응식 5에 상세히 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007077317534-PCT00067
단계 1- (4-벤조일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00068
알곤분위기하에 O℃에서 DCM(500ml)에 용해한 (4-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(10g, 48mmol, 1.2eq)을 가한다. 반응혼합물을 10분간 교반한 후 5분이상 염화벤조일(5.6ml, 48mmol, 1eq)을 서서히 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 이상 교반한다.
반응혼합물에 200ml의 포화 NaCO3 용액을 가하고 이상 혼합물을 여과하여 회백색 고체를 얻고 이를 진공하에 건조한다. 제목의 화합물(14.9g)은 99% 수율로 단리한다.
단계 2- N-(4-아미노-페닐)-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00069
DCM(200ml)에 용해한 4-(벤조일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(14.92g)의 용액에 TFA(100ml)를 가하고, 반응물을 30분간 실온에서 교반한 후 감압하에 농축한다. 조잔재를 물(200ml)에 용해시키고 탄산나트륨으로 pH 11로 조정한다. 수성 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 95% 수율로 제목의 화합물 9.63g을 얻는다.
실시예 15: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00070
Figure 112007077317534-PCT00071
실시예 16: (S)-2-아미노-4-[4-(4-(벤조일아미노-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00072
Figure 112007077317534-PCT00073
실시예 17: (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00074
Figure 112007077317534-PCT00075
실시예 18: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐-술판일)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00076
Figure 112007077317534-PCT00077
실시예 18의 제조는 다음 반응식 6에 표시했다.
Figure 112007077317534-PCT00078
단계 1- 비스-(4-벤조일아미노-페닐)-디술피드
Figure 112007077317534-PCT00079
질소분위기하에 DCM(110ml)에 용해한 비스-(4-아미노페닐)-디술피드(5.45g, 21.9mmol)의 용액에 피리딘(3.9ml,48.3mmol)을 가하고, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 염화벤조일(5.1ml, 23.9mmol, 2.0eq_을 5분이상 적가한다. 반응혼합물을 실온으 로 가온하고 30분간 교반한다. 고체를 여과하여 수집하고, DCM으로 세척하고 감압하에 건조하여 백색고체(10.01g, 100% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00080
단계 2- N-(4-머캅토-페닐)-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00081
빙초산(55ml)에 용해한 비스-(4-벤조일아미노-페닐)-디술피드(10.01g, 21.9mmol)의 용액에 아연 분말(31.5g, 48.2mmol, 2.2eq)을 가하고 반응혼합물을 4시간동안 100℃에서 교반한다. 가열한 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드로 여과한다. 침전된 고체를 냉각하고, 액체를 폐기하고 고체를 물로 분쇄하고, 감압하에 건조하여 담황색 고체(8.81g, 88% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00082
단계 3- (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00083
DMF(10ml)에 용해한 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-올(300mg, 1.43mmol)과 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(551mg, 1.57mmol, 1.1eq)의 용액에 탄산칼륨(237mg, 1.72mmol, 1.2eq)을 가한다. 반응혼합물을 22시간 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고 물(50ml)로 희석한다. 수성현탁액을 초산에틸(3 x 50ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물(2 x 50ml)로 세척하고, 염수(50ml)로 세척하고, (MgSO4)에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하면 갈색 오일이 남는다. 이를 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 50% 초산에틸)하여 정제하여 담황색 고체(497mg, 73% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00084
단계 4- (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐술판일)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00085
무수 DMF(2ml)에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르(250ml, 0.52mmol), N-(4-머캅토-페닐)-벤즈아미드(132ml, 0.57mmol, 1.1eq)와 디이소프로필에틸아민(0.10ml, 0.63mmol, 1.2eq)의 혼합물을 24시간동안 질소분위기하에 80℃에서 교반한다. 반응혼합물을실온으로 냉각하고 초산에틸(25ml)로 희석한다. 유기 용액을 물(2 x 25ml), 염수(25ml)로 세척하고, 여과하고 감압하에 농축하면 황색 오일이 남는다. 이를 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 70-100% 초산에틸)하여 정제하여 백색 고체(275mg, 78% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 672 [M+H]+.
단계 5- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐술판일)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00086
DCM/TFA(2:1, 15ml)에 용해한 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐술판일)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(275mg, 0.41mmol)의 용액을 2.5시간 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축한다. 잔재를 DCM(50ml)에 용해시키고, NaCO3(2 x 50ml)의 포화용액, 염수(50ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 회백색 고체(230mg, 98% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00087
실시예 18의 에스테르 가수분해는 반응식 1의 단계 6과 동일한 프로토콜에 따른다.
실시예 19: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐술판일)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00088
Figure 112007077317534-PCT00089
실시예 20: (S)-2-아미노-4{4-[4-(시클로프로판카르보닐-아미노)-페닐술판일]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시크로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00090
Figure 112007077317534-PCT00091
실시예 21: (S)-2-아미노-4-{4-[4-(시클로프로판카르보닐-아미노)-페닐술판일]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00092
Figure 112007077317534-PCT00093
실시예 22: (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(1-페닐카르바모일메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00094
Figure 112007077317534-PCT00095
실시예 22의 합성에 사용되는 2-(4-아미노-피라졸-1-일)-N-페놀-아세트아미드 측쇄의 합성은 다음 반응식 7에 표시했다.
Figure 112007077317534-PCT00096
단계 1- 피라졸-1-일 초산 에틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00097
에탄올(300ml)에 용해한 피라졸(38.85g, 0.57mmol, 1.2eq)를 가한 다음 에틸브로모아세테이트(127ml, 1.14mmol, 2.0eq)를 적가한다. 반응혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 감압하여 농축한다. 잔재를 6N HCl(400ml)에 용해시키고 수용액을 디에틸 에테르(2 x 400ml)로 세척하고, 디에틸 에테르 추출물을 폐기한다. 수용액을 고체 Na2CO3 로 pH=11로 염기화하고 초산에틸(3 x 100ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수(400ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축 하면 갈색 오일이 남는다. 감압하에 증류하여 정제하면 무색 오일(57.95g, 66% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00098
단계 2- (4-니트로-피라졸-1-일)-초산
Figure 112007077317534-PCT00099
6개의 원뿔형 플라스크에 피라졸-1-일-초산 에틸 에세테르(6 x 9.66g, 6 x 62.6mmol)을 충전하고 농황산(6 x 20ml)을 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 방치한다. 조합된 유기 혼합물을 얼음(50ml)에 붓고 초산 에틸(5 x 500ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수(500ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농측하면 황색 고체가 남는다. 초산 에틸로 재결정하여 회백색 고체 (20.97g, 33% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00100
단계 3- 2-(4-니트로-피라졸-1-일)-N-페닐-아세트아미드
Figure 112007077317534-PCT00101
DCM(100ml)에 용해한 (4-니트로-피라졸-1-일)-초산(10.00g, 58mmol), 아닐린(5.3ml, 58mmol, 1.0eq), EDC(12.30g, 64mmol, 1.1eq), HOBt(8.70g, 64mmol, 1.1eq)와 N-메틸몰포린(19.3ml, 175mmol, 3.0eq)의 용액을 17시간 실온에서 적가한다. 반응혼합물을 물(100ml)로 세척하고, 수성층을 분리하고, DCM(3 x 100ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 2N HCl(2 x 100ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 황색 고체가 남는다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 60% 초산 에틸)하여 정제하면 담황색 고체(7.28g, 69% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00102
단계 4- 2-(4-아미노-피라졸-1-일)-N-페닐-아세트아미드
Figure 112007077317534-PCT00103
에탄올(100ml)에 용해한 2-(4-니트로-피라졸-1-일)-N-페닐-아세트아미드(7.28g, 40mmol)의 용액에 Pd/C(1.5g)를 가하고 반응혼합물을 24시간 수소분위기 하에 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 이를 초산 에틸로 철저하게 세척한다. 조합된 여액을 감압하에 농축하여 자색 고체(4.06g, 72% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00104
실시예 23: (S)-2-아미노-4-[메톡시-4-(1-페닐카르바모일메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00105
Figure 112007077317534-PCT00106
실시예 24: (S)-2-아미노-4-(4-{1-[(3-플르오로-페닐카르바모일)-메틸]-1H-피라졸-4-일아미노}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00107
Figure 112007077317534-PCT00108
실시예 25: (S)-2-아미노-4-[4-(2-벤조일아미노-피리미딘-5-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00109
Figure 112007077317534-PCT00110
실시예 25의 합성에 사용되는 N-(5-아미노-피리미딘-2-일)-벤즈아미드 측쇄의 합성은 다음 반응식 8에 표시했다.
Figure 112007077317534-PCT00111
단계 1- N-(5-니트로-피리미딘-2-일)-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00112
피리딘(100ml)에 용해한 2-아미노-5-니트로피리미딘(6.34g, 45.3mmol)의 용액에 10분 이상 염화벤조일(5.8ml, 49.8mmol, 1.1eq)을 적가한다. 반응혼합물을 6시간 환류시키고, 얼음(800ml)에 붓고 하룻밤 방치한다. 갈색 고체를 여과하여 수집하고, 수세하고 DCM(500ml)에 용해시킨다. 용액을 염수(3 x 200ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 갈색 고체가 남는다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 1% 메탄올)하여 정제하면 짙은 황색 오일(5.14g, 47% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 245[M+H]+와 511[2M+Na]+.
단계 2- N-(5-아미노-피리미딘-2-일)-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00113
에탄올(250ml)에 용해한 N-(5-니트로-피리미딘-2-일)-벤즈아미드(5.14g, 21.0mmol)의 용액에 Pd/C(1.03g)를 가하고 반응혼합물을 20시간 수소분위기 하에 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이를 초산 에틸로 세척한다. 조합된 여액을 감압하에 농축되면 황색 고체가 남는다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 5-10% 메탄올)하여 정제하면 황색 고체(3.30g, 73% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 215[M+H]+.
실시예 26: (S)-2-아미노-4-[4-(2-벤조일아미노-피리미딘-5-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00114
LC/MS 순도 : 94% (254nm), m/z 486[M+H]+.
다음 실시예는 중간체 B의 제조에 있어 반응식 P에서 기술한 방법에 의하여 제조한다. 합성방법은 WO98/43960과 J. Med. Chem. 2004,3(17), 3244-3256에 기술되어 있다.
이러한 중요한 중간체는 실시예 27의 합성에서 반응식 10에 기술되어 있는 바와 같이 사용한다.
실시예 27: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-시아노-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00115
Figure 112007077317534-PCT00116
Figure 112007077317534-PCT00117
단계 1- 2-(벤질옥시)-1-메톡시-4-니트로벤젠
Figure 112007077317534-PCT00118
무수 DMF(60ml)에 용해한 2-메톡시-5-니트로페놀(5.0g, 29.6mmol)의 용액에 K2CO3(4.49g, 32.5mmol)과 브롬화 벤질(3.87ml, 32.5mmol)을 가하고, 혼합물을 18시간 알곤분위기 하에 주위 온도에서 교반한다. 반응혼합물을 물(10ml)에 붓고 DCM(3 x 100ml)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물은 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 잔재를 플래시 컬럼 크로마토그래피(2:8, EtOAc:헵탄)하여 정제하면 황색 고체(7.46g, 97% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00119
단계 2- 3-(벤질옥시)-4-메톡시-페닐아민
Figure 112007077317534-PCT00120
2-(벤질옥시)-1-메톡시-4-니트로 벤젠(7.45g, 28.7mmol)을 EtOH : EtOAc (150ml)에 용해시키고, 용액을 70℃로 가열하고 SnCI2·2H2O(28.5mg, 126mmol)를 가한다. 반응혼합물을 7시간 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(230ml)로 희석하고 고체 NaHCO3을 가하여 주의하여 중화시킨다. 수성층을 초산 에틸(2 x 400ml)로 추출하고 유기층을 물(300ml), 염수(300ml)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축시킨다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헵탄)하여 정제하면 갈색 고리(3.84g, 59% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00121
단계 3- (E)-3-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐아미노)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00122
톨루엔(10.5ml)에서 3-(벤조일옥시)-4-메톡시-페닐아민(3.84g, 16.7mmol)과 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세티이트(2.83g, 16.7mmol)의 혼합물을 1시간동안 100℃에서와 15분동안 125℃에서 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축한다. 잔재를 초산 에틸(20ml)로 재결정하고 고체를 헵탄으로 세척한다. 초산 에틸 여액에 헵탄을 가하여 생성물을 더 얻는다. 제목의 화합물은 갈색 고리(4.5g, 90% 수율)로서 얻는다.
LC/MS 순도 : 95%, m/z 353[M+H]+.
단계 4- 7-벤질옥시-6-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure 112007077317534-PCT00123
(E)-3-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐아미노)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스테르(1.7g, 4.82mmol)와 Dowtherm A(35ml)의 혼합물을 8시간동안 환류하고, 냉각 시키고 헵탄(35ml)으로 희석한다. 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척한 다음 DCM으로 세척하고 감압하에 건조하여 흑색 고체(1.44g, 55% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00124
단계 5- 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure 112007077317534-PCT00125
7-벤질옥시-6-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르보니트릴(1.77g, 5.78mmol)과 옥실염화인(10ml)의 혼합물의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 냉각하고 진공에서 농축한다. 잔재를 0℃하에 DCM-물에서 30분간 교반하고 고체 Na2CO3를 가한다. 유기층을 H20(100ml)로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하여 제목의 화합물을(1.1g, 59% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00126
단계 6- N-[4-(7-벤질옥시-3-시아노-6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00127
EtOH(20ml)에서 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카르본트릴(1.1g, 3.3mmol), N-(4-아미노-페닐)-벤즈아미드*(반응식 3) (0.79g, 3.73mmol)와 피리딘(274μl_, 33.39mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하고, 감압하여 농축하고 잔재를 DCM과 포화수성 NaHCO3 사이에 분배한다. 수성층을 DCM으로 수회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(1:1, EtOAc:헵탄)하여 정제함ㄴ 제목의 화합물(743mg)을 얻는다. 수성층을 여과하여 물질(526mg)을 더 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00128
단계 7- N-[4-(3-시아노-7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00129
EtOH((900μl)에서의 10% 시클로헥센(100μl)에서 N-[4-(7-벤질옥시-3-시아노-6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드(100mg, 0.200mmol)와 10% Pd/C (20mg)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고, 셀라이트로 여과하고, EtOH와 MeCN으로 수회 세척한다. 용액을 감압하에 농축하여 황색 고체(842mg, 89% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00130
Figure 112007077317534-PCT00131
실시예 28: (S)-4-[4-(4-벤조이아미노-페닐아미노)-3-시아노-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00132
단계 1- (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-페놀아미노)-3-시아노-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
0℃에서 DCM에서 N-[4-(3-시아노-7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)- 페닐]-벤즈아미드(100mG, 0.244mmol), 트리페닐포스핀(262mg, 0.999mmol)를 가지고, 반응혼합물을 30분동안 0℃에서 교반한 다음 18시간 이상 실온으로 가온한다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔재를 컬럼 크로마토그래피(1:1 내지 2:1, EtOAc:헵탄)하여 정제하면 백색 고체(25mg)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00133
단계 2- (S)-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐아미노)-3-시아노-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00134
50% TFA/DCM(10ml)에서 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-페닐아미노)-3-시아노-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르의 혼합물을 18시간 실온에서 교반한다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔유 TFA를 DMC와 공비하여 제거하면 황색 고체(22mg)로서 제목의 화합물(실시예 27)을 얻는다.
실시예 29는 중요한 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린 중간체의 합성 을 위한 반응식 11에 기술한 방법으로 제조한다. 이 중간체는 반응식 12에 설명된 바와 같이 사용한다.
실시예 29: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-페놀아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00135
Figure 112007077317534-PCT00136
Figure 112007077317534-PCT00137
단계 1- 4-벤질옥시-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
DMF(50ml)에 용해한 메틸 바닐레이트(5.0g, 27.4mmol)의 용액에 K2CO3(4.92g, 5.6mmol)과 브롬화 벤질(3.9ml, 32.9mmol)을 가하고, 반응물을 4시간 동안 질소하에 실온에서 교반하고, 물(100ml)에 붓고 30분간 교반한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 포화수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축한다. 잔재를 헵탄으로 재결정하여 크림상 유색 고체(6.35g)로서 제목의 화합물을 얻 는다.
Figure 112007077317534-PCT00138
단계 2- 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
0℃에서 초산(50ml)에 용해한 4-벤질옥시-3-메톡시-벤조산메틸 에스테르(7.08g, 26mmol)의 용액에 10분이상 질산(7ml)을 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온한 다음 1시간 60℃에서 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓고, DCM(3 x 125ml)으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 담황색 고체(7.5g)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00139
단계 3- 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
EtOH(12ml)에서의 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로 벤조산 메틸 에스테르(6.00mg, 18.91mmol), 철분말(5.91g, 105.9mmol)과 염화철(Ⅲ)(307mg, 1.89mmol)의 혼합물, 초산(48ml)과 물(2.4ml)을 4시간 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고, 여과하고 고체를 EtOAc로 세척한다. 여액을 농축하고 잔재를 컬럼 크로마토그래피(15-70% EtOAc:헵탄)하여 정제하면 담황색 고체(5.09g)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00140
단계 4- 7-벤질옥시-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
포름아미드(50ml)에서 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(5.09g, 17.7mmol)의 혼합물을 5시간 190℃로 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고, 무에 붓고 NaCl을 가한다. 침전물을 여과하고, 수세하고 감압하에 건조하여 황갈색 고체(4.0g)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00141
단계 5- 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린
POCl3(16ml)에서 7-벤질옥시-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1.60g, 5.67mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하고, 냉각하고, 감압하에 농축하고 톨루엔(2 x 30ml)과 공비한다. 잔재를 EtOAc/dcm(1:1)에 용해시키고, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 농축하여 오렌지색 고체(1.02g)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00142
Figure 112007077317534-PCT00143
단계 1: N-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
DMA에서 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(100mg, 0.333mmol). K2CO3(345ml, 2.49mmol)과 N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드(106mg, 0.499mmol)의 혼합물을 18시간 50℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고 빙수와 EtOAc 사이에 분배한다. 수성층을 EtOAc로 두번 추출하고 조합된 유기층을 물, 염수로 세척하고 건조하고 농축한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래패(30-100% EtOAc:헵탄)하여 정제하면 크림상 고체(120mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00144
단계 2: N-[4-(7-하이드록시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
N-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드 (120mg, 0.251mmol)와 10% Pd/C의 혼합물을 1시간동안 H2 분위기 하에 교반하고, 셀라이트로 여과하고, MeOH로 세척하고 진공에서 농축하여 담황색 고체(81mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00145
단계 3: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DMF(5ml)에서 N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(71mg, 0.183mmol), K2CO3(33mg, 0.238mmol)과 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(71mg, 0.202mmol)의 혼합물을 18시간 40℃에서 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고, EtOAc/H20 사이에서 분배하고 유기층을 건조하고 농측한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(60-90% EtOAc:헵탄)하여 정제하면 백색 고체(102mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00146
단계 4: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DCM(5ml)에 용해한 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미-부티르산 시클로펜틸 에스테르(100mg, 0.152mmol)의 용액에 TFA(5ml)를 가한다. 반응물을 3시간 교반하고, 농축하고, DCM(2 x 20ml)과 공비한다. 생성된 고체를 EtOAc/H20 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축한다. 잔재를 분리용 HPLC하여 정제하면 황색 오일(33mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 30: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00147
단계 5: THF/H2O(4ml, 1:1)에서의 (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르(25mg, 0.045mmol) 의 혼합물에 수산화 리튬(5.4mg, 0.225mmol)을 가하고 혼합물을 18시간 교반하고, 산성화하고, 감압하에 농축한다. 잔재를 분리용 HPLC하여 정제하면 백색 고체(8mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS 순도 : 90%, m/z 488[M+H]+.
실시예 31은 반응식 13에 표시된 공정에 따라 합성한다.
실시예 31: (S)-2-아미노-4-[4-(2-벤조일아미노-피리미딘-5-일아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00148
Figure 112007077317534-PCT00149
Figure 112007077317534-PCT00150
단계 1: N-[5-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-피리미딘-2-일]-벤즈아미드 디하이드로클로라이드
DMA에 용해한 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(760mG, 2.53mmol)과 N-(5-아미노-피리미딘-2-일)벤즈아미드(542mg, 2.53mmol)의 용액에 디옥산(822μl, 3.29mmol)에서 4N HCl을 가하고 반응물을 질소하에 4시간 50℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고 여과한다. 침전물을 Et2O로 세척하고 감압하에 건조하여 밝은 황갈색 고체(706mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS 순도 : 95%, m/z 479[M+H]+.
단계 2: N-[5-(7-히드록시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-피리미딘-2-일]-벤즈아미드 디하이드로클로라이드
TFA(20ml)에서의 N-[5-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-피리미딘-2-일]-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(706mg, 1.28mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류하고, 냉각하고 감압하에 농축하고 DCM과 공비한다. 생성된 고체는 Et2O에서 교반하여, 여과하고 건조하여 밝은 황갈색 고체(670mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS 순도 : 90%, m/z 389 [M+H]+.
단계 3: (S)-4-[4-(2-벤조일아미노-피리딘-5-일아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DMF(4ml)에서의 N-[5-(7-히드록시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-피미리딘-2-일]-벤즈아미드 디하이드로클로라이스(100mg, 0.162mmol)과 K2CO3(10mg, 0.649mmol)의 혼합물에 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(63mg, 0.178mmol)를가하고 혼합물을 18시간 40℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고, 물로 희석하고 침전물을 여과한다. 고체를 물, Et2O로세척하고 건조하고 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 4% MeOH)하여 정제하면 황색 고체(102mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00151
단계 4: (S)-2-아미노-4-[4-(2-벤조일아미노-피리미딘-5-일아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DCM(5ml)에 용해한 (S)-4-[4-(2-벤조일아미노-피리미딘-5-일아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로페틸 에스테르(102mg, 0.155mmol)의 용액에 TFA(5ml)을 가한다. 반응물을 18시간 교반하고, 농축하고 DCM 및 Et2O와 공비한다. 생성된 고체를 높은 진공하에 건조하여 황색 고체(109mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 32의 합성은 US006143764A (Kirin Beer Kabushiki Kaisha)에 이미 기술한 7-벤질옥시-6-메톡시-1H-퀴놀린-4를 사용한 반응식 14에 설명되어 있다.
실시예 32: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-브로모-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부타르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00152
Figure 112007077317534-PCT00153
Figure 112007077317534-PCT00154
단계 1: 7-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-1H-퀴놀린-4-온
초산(30ml)에 용해한 7-벤질옥시-6-메톡시-1H-퀴놀린-4-온(2.0g, 7.11mmol)의 용액에 70℃에서 브롬(364μl, 7.11mmol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하고, 냉각한다. 침전물을 여과하고, AcOH로 세척하고 건조한다. 물(50ml)에서의 침전물의 슬러리를 2M 수성 NaOH로 중화하고 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고 건조하여(MgSO4) 고체(3.24g, 100% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00155
단계 2: 7-벤질옥시-3-브로모-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린
옥시염화인(30ml)에서의 7-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-1H-퀴놀린-4-온 (2.0g, 5.55mmol)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고 얼음과 물의 혼합물을 가한다. 암모니아수를 사용하여 pH를 ~8로 조정한다. 수성층을 더 희석하고 EtOAc(2 x 100ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 조합하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 담황색 고체(1.7g, 79% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00156
단계 3: N-[4-(7-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페놀]-벤즈아미드
DMF(3ml)에서 7-벤질옥시-3-브로모-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린(200mg, 0.528mmol)과 N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드(337mg, 1.58mmol)의 혼합물을 4시간 150℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 농축하고 EtOAc/H20/포화 NaHCO3 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 건조하고 농축한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(10~40% EtOAc/헵탄)하여 정제한 다음 분리용 HPLC하여 정제하면 제목의 화합물(35mg)을 얻는다.
LC/MS m/z 555[M+H]+.
단계 4: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-브로모-6-메톡시-퀴놀린-7-올
TFA(1ml)와 티오아니솔(80μl)에서의 N-[4-(7-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(35mg, 0.063mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 냉각하고 높은 진공하에 농축한다.
단계 5: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-브로모-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
단계 4에서 나온 잔재를 DMF(2ml)에 용해시키고, K2CO3(20mg, 0.139mmol)과 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산
시클로펜틸 에스테르(24mg, 0.069mmol)를 가하고 혼합물을 18시간 동안 질소하에 40℃로 가열한다. 반응물을 높은 진공하에 농축하고 잔재를 EtOAc/H2O 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축한 다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(40~50% EtOAc/헵탄)하여 정제하면 백색 고체(38mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00157
단계 6 : (S)-2-아미노-4-(3-브로모-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르 디하이드로클로라이드
Et2O(6ml)에서의 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-브로모-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(38mg)의 슬러리에 4M HCl/디옥산(2ml)을 가하고 혼합물을 24시간 교반한다. 혼합물을 높은 진공하에 농축하여 고체로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 33은 반응식 14의 단계 3에서 N-(4-아미노-페닐)-벤즈아미드를 사용하여 합성한다.
실시예 33: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-브로모-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르 디하이드로클로라이드
Figure 112007077317534-PCT00158
Figure 112007077317534-PCT00159
실시예 34는 하기 반응식 15에 기술되어 있는 방법으로 제조한다.
실시예 34: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르:
Figure 112007077317534-PCT00160
단계 1: 7-벤질옥시-4-클로로-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린
H20(165μl)와 톨루엔(3.3ml)에서 7-벤질옥시-3-브로모-4-클로로-6-메톡시- 퀴놀린(200mg, 0.528mmol), 인산칼륨(392mg, 1.85mmol), 시클로프로필 붕소산(60mg, 0.687mmol)과 트리시클로헥산 포스핀(15mg, 0.053mmol)의 혼합물에 이초산 팔라듐(6mg, 0.026mmol)을 가한다. 반응물을 2시간 100℃에서 가열하고, 냉각하고, 셀라이트로 여과하고 EtOAc로 두 번 세척한다. 유기층을 H20로 세척하고, 건조하고(MgSO4)농축한다. 잔재를 컬럼크로마토그래피(10-20% EtOAc/헵탄)하여 정제하면 백색 고체(136mg)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS m/z 340.2 [M+H]+.
단계 2: N-[4-(7-벤질옥시-3-시클로프필-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페놀]-벤즈아미드
DMF(200ml)에서 7-벤질옥시-4-클로론-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린(143 mg, 0.421mmol)과 N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드(269mg, 1.26mmol)의 혼합물을 6시간 100℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고, 농축하고 DCM과 5% 수성 NaOH에 분배한다. 수성층을 DCM으로 두 번 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축한다. 잔재를 컬럼크로마토그래피(20-70% EtOAc/헵탄)하여 정제하면 제목의 화합물(50mg)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00161
단계 3: 4-[4-(4-벤졸일아미노-펜옥시)-3-시클도프로필-6-메톡시-퀴놀린-7- 올
TFA(750μl)와 티오아니솔(90μl)에서의 N-[4-(7-벤질옥시-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(50mg, 0.097mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하고,냉각하고, 높은 진공하에 농축하여 조생성물을 다음 단계에서 사용한다.
단계 4: 4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린-7-올을 DMF(2ml)에 용해시키고, K2CO3(29mg, 0.213mmol)과 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보놀아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(37mg, 0.017mmol)를 가하고, 혼합물을 72시간 질소하에 40℃로 가열한다. 반응물을 EtOAc/H20 사이에 분배한다. 유기층을 H20, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 잔재를 컬럼크로마토그래피(30-100% EtOAC/헵탄)하여 정제하면 제목의 화합물(23mg)을 얻는다.
LC/MS m/z 696 [M+H]+.
단계 5: 2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Et2O(3ml)에서의 4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-3-시클로프로필-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(23mg) 의 슬러리에 4M HCl/디옥산(1ml)을 가하고 혼합물을 24시간 교반한다. 혼합물을 농축하고 분리용 HPLC하여 정제하면 갈색 오일로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00162
실시예 35: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00163
Figure 112007077317534-PCT00164
실시예 35의 제조(실시예 2의 위치 이성질체)는 하기 반응식 16에서 기술한다.
Figure 112007077317534-PCT00165
단계 1: -초산4-니트로-2-메톡시-페놀에스테르
Figure 112007077317534-PCT00166
0℃에서 DCM(50ml)에 용해한 2-메톡시-4-니트로-페놀(9.96g, 58.9mmol)과 피리딘(5.24ml, 64.8mmol, 1.1 eq)의 용액에 15분 이상 초산 무수물(6.11ml,64.8mmol, 1.1eq)을 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가하고 4시간 교반하고 물(50ml)로 세척한다. 수성층을 분리하고 DCM(3×50 ml)를 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물(50ml), 2N HCl(50ml), 2N NaOH(50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축하여 담황색 고체(12.22g, 98% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00167
단계 2: 초산4-아미노-2-메톡시-페닐 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00168
에탄올(100ml)에 용해한 초산4-아미노-2-메톡시-페닐 에스테르(12.22g, 57.9mmol)의 용액에 Pd/C (425mg)를 가하고 반응 혼합물은 17시간 수소분위기하에 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 이를 메탄올로 세척하고 조합된 여액을 감압하에 농축하여 짙은 황색 오일(10.16g, 98% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00169
단계 3: 5-에톡시메틸렌-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온
Figure 112007077317534-PCT00170
시클로-이소프로필리덴 말로네이트(21.6g, 150mmol)와 트리에틸오르토포름에이트(75ml, 450mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 3시간 80℃에서 교반하고 감압하에 농축하여 갈색 오일로 제목의 화합물을 얻고, 이를 방치하여 교화시킨다. (30.01g, 100%수율)
Figure 112007077317534-PCT00171
단계 4: 초산4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일리덴메틸)-아미노]-2-메톡시-페닐 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00172
에탄올(200ml)에서 초산 4-아미노-2-메톡시-페닐 에스테르(12.22g, 93mmol)와 5-에톡시메틸렌-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(18.65g, 93mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 2시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 고체를 여과하여 수집한다. 이를 에탄올과 헵탄으로 세척하고 감압하에 건조하여 황색 고체(17.63g, 78% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00173
단계 5: 초산 7-메톡시-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-6-일 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00174
초산4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일리덴메틸)-아미노]-2-메톡시-페닐 에스테르(17.63g, 52.6mmol), 디페닐 에테르(220g)과 비페닐(78g)의 혼합물을 1시간 190℃로 가열한다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고 헵탄(50ml)에 붓는다. 침전물을 여과하여 수집하고, 헵탄과 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조하면 황색 고체가 남는다. 컬럼크로마토그래피(DCM에서 5-10% 메탄올)하여 정제하면 담갈색 고체(8.34g, 68% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00175
단계 6: 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-올
Figure 112007077317534-PCT00176
클로로포름(150ml)에 용해한 초산 7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-6-일 에스테르(8.34g, 36mmol)의 용액에 POCl3(17ml, 179mmol, 5eq)를 서서히 가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하고 감압하에 농축한다. 잔재를 물(200ml)에 용해시키고 pH를 고체 NaOH로 6으로 조정한다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 소량의 에탄올과 디에틸 에테르로 세척하고 계속하여 감압하에 건조하여 황색 고체(5.47g, 73% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00177
단계 7: 6-벤질옥시-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린
Figure 112007077317534-PCT00178
DMF(50ml)에 용해한 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-올(5.47g, 26.1mmol)과 브롬화 벤질(3.4ml, 28.8mmol, 1.1eq)의 용액에 탄산칼륨(7.23g, 52.3mmol, 2.0 eq)를 가한다.반응혼합물을 18시간 실온에서 교반하고 물(300ml)에 붓는다. 수용액을 초산 에틸(3×300ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 (2×300ml), 염수(300ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축하면 갈색 고체가 남는다. 이를 컬럼크로마토그래피(헵탄에서 60-80% EtOAc)하여 정제하면 담황색 고체(4.60g, 59% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00179
단계 8: N-[4-(6-벤질옥시-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00180
DMF(2ml)에서 6-벤질옥시-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린(1.00g, 3.3mmol)과 N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드(2.13g, 10,0mmol, 3.0eq)의 혼합물을 7시간 질소분위기하에 145℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(150ml)로 희석하고 초산 에틸(3×150ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수(100ml)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축하면 갈색 오일이 남는다. 컬럼크로마토그래피(100% EtOAc)하여 정제하면 베이지색 고체(1.10g, 69% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS:m/z 477[M+H]+.
단계 9: N-[1-(6-히드록시-7-메톡시-퀸놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00181
시클로헥센/에탄올(1:4, 25ml)에 용해한 N-[4-(6-벤질옥시-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(1.20g, 2,52mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C를 가하고 반응 혼합물을 7시간 질소분위기하에 환류한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 이를 초산 에틸(150ml)로 세척한다. 조합된 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체(880g, 90% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 387 [M+H]+.
단계 10: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00182
DMF(3ml)에 용해한 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(300mg, 0.78mmol)와 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(300mg, 0.85mmol, 1.1 eq)의 용액에 탄산칼륨(129mg, 0.93mm0l, 1.2 eq)을 가한다. 반응 혼합물을 17시간 40℃에서 교반하고 물(20ml)로 희석한다. 고체를 여과하여 수집하고 초산 에틸(50ml)에 용해시킨다. 이 용액을 물(2×25ml), 염수(25ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 짙은 황색 오일이 남는다. 컬럼크로마토그래피(초산 에틸)하여 정제하면 무색 오일(268mg, 53% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00183
단계 11: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00184
TFA/DCM (1:2, 15ml)에 용해한 (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(268mg, 0.41mmol)의 용액을 1시간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔재를 DCM(20ml)에 용해시킨다. 이 용액을 포화 NaHCO3(2 x 20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하에 농축하면 짙은 황색 오일이 남는다. 컬럼크로마토그래피(DCM에서 5% 메탄올)하여 정제하면 백색 고체(101mg, 71%수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00185
실시예 36: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00186
Figure 112007077317534-PCT00187
실시예 37-41은 하기 반응식 17에 표시된 방법으로 제조한다.
Figure 112007077317534-PCT00188
실시예 37: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-이소부틸아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00189
무수 메탄올(1ml)에서의 (S)-2-아미노-4[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르(37mg,0.066mmol)에 메탄올에 1방울의 초산에 용해한 100ml의 이소부티르알데히드의 1M 용액을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 실온에서 교반한다. 시아노 붕수소화 나트륨(10.3mg, 0.165mmol)을 가한 다음 반응물을 실온에서 4시간 교반하고 방치한 후 진공하에 농축한다. 분리용 HPLC하여 정제하면 di-TFA염(40mg, 72% 수율)으로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00190
실시예 38: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-에틸아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00191
Figure 112007077317534-PCT00192
실시예 39: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-시클로헥실아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00193
Figure 112007077317534-PCT00194
실시예 40: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-벤질아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00195
Figure 112007077317534-PCT00196
실시예 41: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-디에틸아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00197
무수 메탈올(1ml)에서의 (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡 시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르(37mg, 0.066mmol)에 아세트알데히드(4.1μl, 0.073mmol)과 1 방울의 초산을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 실온에서 교반하고, 시아노붕수소화 나트륨(10.3mg, 0.165mmol)을 가한 다음 반응물을 실온에서 교반한 후 진공하에 농축한다. 프리팩트 Si-컬럼에서 정제를 행한 다음 분리용 HPLC로 정제하여 di-TFA염(10mg, 18% 수율)으로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00198
Figure 112007077317534-PCT00199
실시예 42-45는 하기 반응식 18에 표시된 방법으로 제조한다.
Figure 112007077317534-PCT00200
실시예 42: (S)-2-아세틸아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00201
DCM(2ml)에서의 (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르(120mg, 0.216mmol)에 염화에틸(15μl, 0.216mmol)과 트리에틸아민(33μl, 0.238mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 30분간 0℃에서 교반한 다음, 1시간 실온에서 교반한다. 조 혼합물을 진공하에 농축하고 분리용 HPLC로 정제하여 모노-TFA염(67mg,52% 수율)으로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00202
실시예 43: (S)-2-아세틸아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00203
Figure 112007077317534-PCT00204
실시예 44: (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]- 2-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00205
Figure 112007077317534-PCT00206
실시예 45: S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-[2-(3-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00207
Figure 112007077317534-PCT00208
실시예 46-50은 시클로펜틸 에스테르 기능성과 그들의 제조에 대한 수정을 나타내고 하기 반응식 19에서 설명한다.
Figure 112007077317534-PCT00209
실시예 46: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산3-메틸-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00210
Figure 112007077317534-PCT00211
단계 1- (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린--7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보니아미노-부티르산 3- 메틸 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00212
N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(82mg. 0.212 mmol, 1eq), (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 3-메틸-시클로펜 틸 에스테르* (반응식 20) (85mg, 0.233mmol, 1.1eq)와 K2C03(59mg, 0.424mmol, 2eq)을 질소분위기 하에 무수 DMF(6ml)에 용해시킨다. 반응물을 하룻밤 35℃에서 교반하고 DMF를 감압하에 제거한다. 잔재를 DMC에 용해시키고 수세한 다음 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발 시킨다. 생성물을 DMC/메탄올로 용리하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물을 (44mg, 28% 수율)을 얻는다.
LC/MS : m/z 670[M+H]+.
단계 2- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 3-메틸-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00213
단계 1에서 나온 생성물을 디옥산(1.5ml)에서 4M HCl로 처리한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반한 후 감압하에 증발하여 황색 분말(33mg, 88% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
*(S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 3-메틸 시클로펜틸 에 스테르의 합성은 하기 반응식 20에서 표시한다.
단계 1- (S)-2-아미노-4-브로모-부티르산 3- 메틸 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00215
(S)-2-아미노-4-브로모-부티르산(1.0g, 3.8mmol, 1eq)를3-메틸시클로펜탄올(5vol)에 용해시키고 질소분위기 하에 0~5℃로 냉각시킨다. 염화 티오닐(0.55ml, 7.6mmol, 2eq)을 약 15분 이상 가하고, 10℃ 이하의 온도를 유지한 후(첨가하는 동안 적색에서 갈색으로 전개) 15~25℃로 가온한다. 실온에서 2.5시간 교반한 후 반응혼합물을 60℃로 가열하고 하룻밤 환류한다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 다음, 톨루엔(20ml)을 잔재에 가하고 농축을 반복하여 1.9g의 조잔재를 얻고 이를 15~25℃에서 교반한 후 여과하여 갈색 고체(726mg, 64% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 265[M+H]+.
단계 2- (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로헥실 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00216
(S)-2-아미노-4-브로모-부티르산-3-메틸 시클로펜틸 에스테르(726mg, 2.42mmol, 1eq)를 THF(6ml)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후 0-5℃에서 트리에틸아민(0.74ml)을 가한다. 디-tert-부틸 디카보네이트(580ml, 2.66mmol, 1.1eq)를 0-5℃의 온도를 유지하면서 가한다. 반응물을 실온으로 가온한 다음 하룻밤 교반한다. 잔재를 디에틸 에테르와 물 사이에 분배한다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고 유기 추출물을 조합하고 계속적으로 1M HCl, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 디에틸 에테르를 감압하에 증발시키고, 잔재를 DMC/메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 투명 오일(367mg, 42% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LS/MS : m/z 265[M+H]+.
실시예 47: (S)-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 비시클로[2.2.1]헵트-1-일 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00217
Figure 112007077317534-PCT00218
단계 1- (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 비시클로[2.2.1]헵트-1-일 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00219
N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(80mg, 0.2 mmol, 1 eq), (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 비시클로[2.2.1]헵트-1-일 에스테르**(70mg, 0.2mmol, 1.1eq)와 K2CO3(55mg, 0.4mmol, 2eq) 을 질소분위기 하에 무수 DMF(5ml)에 용해시킨다. 반응물을 42시간 35℃에서 교반한 후 DMF를 감압하에 제거하고, 잔재를 DMC에서 용해 시키고, 물 다음 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 생성물을 DCM/메탄올로 용리하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(94mg, 4% 수율)을 얻는다.
LC/MS : m/z 682[M+H]+.
단계 2- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 비시클로[2.2.1]헵트-1-일 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00220
(S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 비시클로[2.2.1]헵트-1-일 에스테르를 디옥산(3ml)에서 4M HCl로 처리한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반한 후 감압하에 증발하여 담황색 분말(100mg, 100% 수율)로 생성물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00221
실시예 48: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로헥실 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00222
Figure 112007077317534-PCT00223
단계 1- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로헥실 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00224
N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시-페닐]-벤즈아미드(70mG, 0.18 mmol, 1 eq), (S)-S-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로헥실 에 스테르**(72mg, 0.19mmol, 1.1eq)과 K2CO3(50ml, 0.36mmol, 2eq)을 질소분위기 하에 무수 DMF(5ml)에 용해시킨다. 반응물을 60시간 35℃에서 교반한후 감압하에 DMF를 제거한다. 잔재를 DCM에 용해시키고 물 다음 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 생성물을 DCM/메탄올로 용리하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 투명 결정(80mg, 62% 수율)으로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 760[M+H]+.
단계 2- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로헥실 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00225
(S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로헥실 에스테르를 1:1 DCM/TFA(4ml)의 용액으로 처리하고 용액을 1시간 실온에서 교반한 후 감압하에 증발시킨다. 생성술을 분리용 HPLC를 사용하여 백색 결정(46mg, 68% 수율)으로 제목의 화합물을 얻는다.
**실시예 47과 48의 합성에 있어 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산(1S,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-에스테르와 (S)-S-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로헥실 에스테르는 반응식 20에 기술되어 있는 방법에 따라 제조한다.
실시예 49: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 2-메틸-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00226
Figure 112007077317534-PCT00227
실시예 49의 합성은 하기 반응식 21에 표시되어 있다.
Figure 112007077317534-PCT00228
단계 1- (S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 2- 메틸-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00229
(S)-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡 시카르보닐아미노-부티르산(150mg, 0.255mmol, 1eq)를 질소분위기하여 DMF(5ml)에 용해시키고 0℃로 냉각한다. DMAP(6.2mg, 0.05mmol, 0.2eq), 2-메틸 시클로펜탄올(0.12ml, 1.02mmol, 4eq)과 EDC(100mg, 0.52mmol, 2eq)를적가한다. 혼합물을 교반하고 84시간 실온으로 가온한 후 DMFFM 감압하에 증발시킨다. 잔재를 DCM에 용해시키고 1M HCl(2 x 20ml) 다음 1M Na2CO3(2 x 20ml)과 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시킨다. 생성물을 초산 에틸/헵탄(2:3)으로 용이하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 백색 고체(30mg, 16% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 670[M+H]+.
단계 2- (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시-)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 2-메틸-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00230
단계 1에서 나온 생성물을 1:1 DMC과 TFA(4ml)의 용액에 용해 시키고, 반응혼합물을 1시간 실온에서 교반한 후 감압하에 증발시킨다. 생성물을 분리용 HPLC를 사용하여 정제하면 황색 고체(23mg, 97% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 50은 반응식 19의 단계 1로 (S)-2-벤질옥시카르보니아미노-4-브로모-부티르산-tert-부틸 에스테르*를 사용하여 제조한다.
실시예 50: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00231
Figure 112007077317534-PCT00232
*(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-브로모-부티르산-tert-부틸 에스테르의 합성은 다음 반응식 21a에 표시되어 있다.
Figure 112007077317534-PCT00233
단계 1- (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-석신산 1- tert- 부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00234
(S)-2-아미노-석신산 1-tert-부틸 에스테르(0.9g, 4.75mmol)와 수산화나트륨(0.28g, 7.13mmol, 1.5eq)을 디옥산(50ml)에서의 25% 물에 용해시키고, 용액을 5℃에서 교반하고, 디옥산(10ml)에서 디벤질디카보네이트(2g, 4.13mmol, 1.5eq)를 서서히 가한다. 혼합물을 1시간 0℃에서 교반한 다음 하룻밤 실온에서 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 초산 에틸(2 x 20ml)로 추출한다. 유기상을 이탄산나트륨의 포화 수용액(2 x 10ml)으로 역추출한다. 조합된 수성층을 1M HCl으로 pH1로 산성화 하고, 초산 에틸(3 x 10ml)로 추출한다. 조합된 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 35% 초산 에틸)하여 정제하면 무색 오일로서 0.76g(50% 수율)의 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00235
단계 2- (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 tert- 부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00236
-20℃에서 무수 THF(20ml)에 용해한 (S)-2-(3-페닐-프로피온일아미노)-석신산 1-tert-부틸 에스테르(0.6g, 1.87mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.032ml, 2.24mmol, 1.2eq)를 서서히 가한다. 혼합물을 2시간 -20℃에서 교반한다. 형성된 고체를 여별하고 THF(2 x 10ml)로 세척한다. 여액을 0℃에서 붕수소화 나트륨(0.2g, 5.61mmol, 3eq)의 용액에 적가하고 4시간 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔재를 물(10ml)로 희석하고 1M HCl으로 pH5로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고 10% 수성 수산화나트륨, 물, 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 투명 오일(0.3g, 51% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 332[M+H]+.
단계 3- (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-브로모-부티르산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00237
DCM(10ml)에 용해한 N-브로모석신이미드(0.52g, 2.91mmol, 3eq)의 용액에 DCM(10ml)에 용해한 트리페닐포스핀(0.71g, 2.72mmol, 2.8eq)의 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 5분간 실온에서 교반하고, 피리딘(0.094ml, 1.16mmol, 1.2eq)과 DCM(20ml)에 용해한 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 tert-부틸 에스테르(0.3g, 0.97mmol, 1eq)의 용액을 적가하고 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔재를 톨루엔(2 x 15ml)과 공비하고, 디에틸 에테르(2 x 25ml)와 헵탄에서 10% 초산 에틸로 분쇄한다. 분쇄에서 나온 용액을 조합하고 증발 건조한다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 15% 초산 에틸)하여 정제하면 투명 오일(0.16g, 44% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00238
실시예 51: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 에틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00239
Figure 112007077317534-PCT00240
실시예 51은 반응식 19의 단계 1에서 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-브로모-부티르산 에틸 에스테르*를 사용하여 대조한다.
(S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 에틸 에스테르의 합성은 하기 반응식 21b에 표시되어 있다.
Figure 112007077317534-PCT00241
단계 1- (S)-2-아미노-4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
0℃에서 에탄올(10ml)에 용해한 (S)-2-아미노-4-브로모-부티르산 하이드로클로라이드(2g, 7.6mmol)의 용액에 염화티오닐(1.11ml, 15.21mmol)을 가한다. 용액을 1시간 70℃에서 교반하고, 냉각하고 진공에서 농축한다. 헵탄을 가하고 혼합물을 진공하에 농축한다. 에테르를 가하고, 침전물을 1시간 교반하고, 여과하고 진공하에 건조하여 점성 백색 고체(1.9g)로서 (S)-2-아미노-4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00242
단계 2- (S)-4-브로모-2-부톡시카르보니아미노-부티르산 에틸 에스테르
디옥산(16ml)에서의 (S)-2-아미노-4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.95g, 9.28mmol)의 슬러리에 0℃에서 트리에틸아민(2.84ml, 20.42mmol)과 디옥산(3.4ml)에 용해한 BOC 무수물(2.03g, 9.28mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 1시간 실온에서 교반한 다음 18시간 실온에서 교반한다. 반응물을 진 공에서 농축하고, EtOAc와 물 사이에 분배한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기물을 1H 수성 HCl, 포화수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헵탄)로 정제하여 점성 오일로 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 에틸 에스테르를 얻으면 이를 냉각하여 고화 시킨다.(1.84g)
Figure 112007077317534-PCT00243
실시예 52: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 벤질 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00244
Figure 112007077317534-PCT00245
실시예 52는 반응식 19의 단계 1에서 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-브로로-부티르산 벤질 에스테르*를 사용하여 제조한다.
(S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 벤질 에스테르의합성은 단계 1에서 벤질 알코올을 사용하여 반응식 21b와 유사한 방법을 따른다.
단계 1- (S)-2-아미노-4-브로모-부티르산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
O℃에서 벤질 알코올(10ml)에 용해한 (S)-2-아미노-4-브로모-부티르산 하이드로브로마이드(2g, 7.6mmol)의 용액에 염화 티오닐(1.11ml, 15.21mmol)을 가한다. 용액을 2시간 70℃에서 교반하고, 냉각하고 진공에서 농축한다. 헵탄을 가하고 혼합물을 농축한다. 오일을 톨루엔에 용해 시키고, 에테르를 가하고 초기 침전물을 여과한다. 여액을 하룻밤 방치하고 두번째 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여, 회백색 고체(630mg)로서 (S)-2-아미노-부티르산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 얻는다.
단계 2- (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 벤질 에스테르
하이드로클로라이드(630mg, 2.04mmol)의 슬러리에 0℃에서 트리에틸아민(625μl, 4.49mmol)과 THF(3ml)에 용해한 BOC 무수물(445mg, 2.04mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 18시간 50℃에서 교반하고, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 1H 수성 HCl, 포화수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(20-100%, EtOAc/헵탄)하여 정제하면 점성 오일 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 벤질 에세테르를 얻으며 이를 방치하여 고화시킨다(460mg).
Figure 112007077317534-PCT00246
다음 실시예는 단계 4에서 N-(4-히드록시-페닐)-4-틀리풀루오로메틸-벤즈아미드*를 사용하여 반응식 23에 표시된 방법으로 제조한다.
실시예 53: (S)-2-아미노-4-{메톡시-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00247
Figure 112007077317534-PCT00248
*N-(4-히드록시-페닐)-4-틀리풀루오로메틸-벤즈아미드의 합성(하기 반응식 22)
Figure 112007077317534-PCT00249
4-아미노-페놀(1.00g, 9.2mmoL)과 트리에틸아민(1.42ml, 10.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 4-트리플루오로메틸-벤조일클로라이드(1.36ml, 9.2mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간 교반한다. 반응혼합물을 물(50ml)에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하고 초산 에틸(200ml)에 용해시킨다. 유기용액을 1N HCl(100ml), 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 담황색 고체(1.98g, 77% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00250
Figure 112007077317534-PCT00251
단계 1 - (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DMF(80ml)에 용해한 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-올(2.18g, 10.4mmol)의 용액에 N-(4-히드록시-페닐)-4-틀리플루오로메틸-벤즈아미드(4.0g, 11.4mmol)와 K2CO3(1.73f, 12.5mmol)을 가한다. 반응혼합물을 EtOAc(200ml)와 H2O(200ml)에 붓고, 유기층을 분리하여, 염수로 세척하고, DCM/MeOH 4/1(100ml)를 가하여 형성된 에멀젼을 파괴한다. 유기층을 진공하에 농축하고 Et2O/헵탄 1/1(100ml)을 가하여 갈색 고체를 형성시키고, 이를 여과하여 제목의 화합물(4.41g, 88% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00252
단계 2- (S)-2-아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DCM(50ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르(4.41g, 9.2mmol)의 용액에 TFA(10ml)를 가하고 반응혼합물을 2시간 실온에서 교반한다. 용매를 감압하여 제거하고 생성물을 DCM(100ml)에 붓고 NaHCO3(100ml)의 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 제목의 화합물(3.00g, 86% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00253
단계 3- (S)-2-벤질아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DMF(150ml)에 용해한 (S)-2-아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르(3.0g, 7.9mmol)의 용액에 R2CO3(1.64g, 11.8mmol)과 브롬화 벤질(942μl, 7.9mmol)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, DMF를 감압하에 제거한다. 조생성물을 DCM(200ml)에 용해시키고 물(200ml)과 염 수(200ml)로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 조혼합물을 DCM에서 1-2% MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(1.50g, 41% 수율)을 얻는다.
LC/MS : m/z 469[M+H]+.
단계 4- (S)-2-벤질아미노-4-{메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(S)-2-벤질아미노-4-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르(97mg, 0.21mmol)과 N-(4-히드록시-페닐)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드(141mg, 0.62mmol)의 혼합물에 DMF(200μl)를 가한다.반응혼합물을 5시간 동안 질소하에 140℃로 밀봉관에서 교반한다. 조생성물을 H2O(10ml)과 1M NaOH 용액(10ml)에 붓고 생성물을 EtOAc(20ml)로 추출하고 염수(10ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 135mg의 조생성물을 얻고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
LC/MS : m/z 714 [M+H]+.
단계 5- (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
4.4% 포름산/MeOH(8ml)에 용해한 (S)-2-벤질아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에 스테르의 용액을 탈기하고 3회 질소하여 놓는다. Pd(OH)2(20ml)를가하고 반응혼합물을 2시간 70℃에서 교반한다. 현탁액을 냉각하고, 셀라이트 패드로 여과하고 DCM(30ml)과 MeOH(30ml)로 철저하게 세척하고 여액을 감압하에 농축한다. 생성물을 반-분리용 HPLC에 의하여 정제하여 17mg의 생성물(2단계 이상 1% 수율)을 얻는다.
실시예 54: (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00254
Figure 112007077317534-PCT00255
실시예 55 내지 72는 반응식 22에서 적당한 산염화물 중간체를 사용하여, 반응식 23에 표시된 방법에 따라 합성한다.
실시예 55 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00256
Figure 112007077317534-PCT00257
실시예 56 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00258
Figure 112007077317534-PCT00259
실시예 57 : (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00260
Figure 112007077317534-PCT00261
실시예 58 : (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00262
Figure 112007077317534-PCT00263
실시예 59 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(시클로프로판카르보닐-아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부트르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00264
Figure 112007077317534-PCT00265
실시예 60 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(시클로프로판카르보닐-아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00266
Figure 112007077317534-PCT00267
실시예 61 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(2-플루오로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00268
Figure 112007077317534-PCT00269
실시예 62 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(2-플루오로-벤조일아미노)-펜옥시-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00270
Figure 112007077317534-PCT00271
실시예 63 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메 톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00272
Figure 112007077317534-PCT00273
실시예 64 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00274
Figure 112007077317534-PCT00275
실시예 65 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(2,4-디플루오로-벤조일아미노)-펜옥시]- 6-메톡시-퀴노린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00276
Figure 112007077317534-PCT00277
실시예 66 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00278
Figure 112007077317534-PCT00279
실시예 67 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡 시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00280
Figure 112007077317534-PCT00281
실시예 68 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00282
Figure 112007077317534-PCT00283
실시예 69 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일 아미노)-펜옥시-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00284
Figure 112007077317534-PCT00285
실시예 70 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-트리플루오로-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴노린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00286
Figure 112007077317534-PCT00287
실시예 71 : (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤조일 아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00288
Figure 112007077317534-PCT00289
실시예 72 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(3-메틸-1H-인텐-2-카르보닐)-아미노]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00290
Figure 112007077317534-PCT00291
실시예 73과 74는 반응식 22의 염화 벤젠술폰일을 사용하여 반응식 23에 포시된 방법에 따라 합성한다.
실시예 73 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤젠술폰일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00292
Figure 112007077317534-PCT00293
실시예 74 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤젠술폰일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00294
Figure 112007077317534-PCT00295
실시예 75 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]- 펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00296
Figure 112007077317534-PCT00297
실시예 75에 대한 방법은 하기 반응식 24에 기술되어 있다.
Figure 112007077317534-PCT00298
단계 1- 티오펜-2-카르복실산[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페놀]-아미드
DMF(1ml)에 현탁한 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린(0.50g,1.67mmol)과 티오펜-2-카르복실산(4-히드록시-페닐)-아미드(1.10g, 5.01mmol)의 현탁액을 5시간 140℃로 가열한다. 조생성물을 DCM(50ml)과 1M NaOH(50ml)에 붓는다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 용리제로서 DCM/MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(289mg, 36% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00299
단계 2- 티오펜-2-카로복실산[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴노린-4-일옥시)-페닐]-아미드
TFA(5ml)에 용해한 티오펜-2-카르복실산[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(289mg, 0.60mmol)의 용액에 티오아니솔(0.5ml)을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 80℃에서 가열한 다음 감압하에 농축한다. 헵탄(10ml)과 디에틸 에테르(10ml)를 가하고 생성물을 침전될 때까지 분쇄한다. 고체를 여과하여 제목의 화합물(200mg, 85% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00300
단계 3- (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(티오펜-2-카 르보닐)-아미노]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
질소하에 DMF(10mml)에 용해한 티오펜-2-카르복실산[4-(7-히드록시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(200mg, 0.51mmol)의 용액에 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(196mg, 0.56mmol)와 K2CO3(84mg, 0.61mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 조생성물을 DMC(30ml)에 붓고, H20(30ml)와 염수(30ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축한다. 용리제로서 DCM 다음 DCM/MeOH 99/1을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(210mg, 62%수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00301
Figure 112007077317534-PCT00302
단계 4- (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DMC(2.5ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르(210mg, 0.32mmol)의 용액에 TFA(2.5ml)를 가하고 반응혼합물을 3시간 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축한다. 조생성물을 DCM(30ml)으로 희석하고 Na2CO3(30ml)의 포화수용액으로 세척한다. 유기층을 염수(20ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 백색 고체(179mg, 100% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 76 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00303
Figure 112007077317534-PCT00304
실시예 77 : (S)-2-아미노-(4-[6-메톡시-4-(4-페닐카르바모일-펜옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00305
Figure 112007077317534-PCT00306
4-히드록시-N-페닐-벤즈아미드의 합성은 하기 반응식 25에 기술되어 있다.
Figure 112007077317534-PCT00307
단계 1- 4-아세톡시 벤조산
초산 무술산(2ml)에 용해한 4-히드록시 벤조산(1g, 7.24mmol)의 용액에 3방울의 농황산을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 80℃로 가열한다. H20(20ml)를첨가한 후, 침전된 고체를 여과하고 헵탄으로 세척하여 제목의 화합물(1.12g, 86% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00308
단계 2- 초산-4-페닐카르바모일-페닐 에스테르
DMF(100μL)에 현탁한 4-아세톡시벤조산(1.12g, 6.2mmol)의 현탁액에 염화옥살일(6.2ml, DMC에서 2M)의 용액을 적가한다. 수분 후 실온에서 교반하면, 용액은 투명하게 된다. 2시간 후, 반응혼합물을 감압하에 농축하고 무수 DCM(8ml)을 가한 다음, 아닐린(1.69ml, 18.6mmol)을 가한다. 아닐린을 서서히 가한 5분 후, 생성물이 침전된다. 이를 여과하고 DCM으로 세척하여 백색 고체(1.6g, 100% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00309
단계 3- 4-히드록시-N-페닐-벤즈아미드
MaOH/H20 1/1(60ml)에 현탁한 초산 4-페닐카르바모일-페닐 에스테르(1.6g, 6.2mmol)의 현탁액에 NaOH(0.5g, 12.5mmol)을 가하고, 반응혼합물을 2시간 실온에서 교반한다. 1M HClDML 용액을 pH 6이 될때까지 가한다. 침전된 백색 고체를 여과하고, H20로 세척하고, EtOAc에 재용해 시키고 감압하에 농축하여 제목의 화합물(1.30g, 100% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00310
실시예 78 : (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(4-페닐카르바모일-펜옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00311
Figure 112007077317534-PCT00312
다음 실시예들은 측쇄 치환기에 메틸렌 스페이서 단위를 함유하고 단계 3에서 적당한 아닐린을 사용하여, 하기 반응식 26에 기술되어 있는 방법을 통하여 제조한다.
실시예 79 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(4-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00313
Figure 112007077317534-PCT00314
Figure 112007077317534-PCT00315
단계 1- (4-아세톡시-페닐)-초산
초산 무수물(20ml)에 용해한 (4-히드록시-페닐)-초산(5.11g, 33.6mmol)과 농항산(10방울)의 용액을 40분간 80℃로 가열하고, 반응혼합물을 물(50ml)에 붓고 DCM(3 x 50ml)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 Na2CO3의 포화수용액(2 x 50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 황색오일(6.07g, 93% 수율)을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 2- 초산-4-클로로카르보닐메틸-페닐 에스테르
DCM(20ml)에 용해한 94-히드록시-페닐)-초산(6.07g, 31mmol)과 DMF(10방울)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DCM(31ml, 62mmol, 2.0eq)에서의 염화옥살일의 2M 용액을 10분 이상 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 교반하고 감압하에 농축하여 황색 오일(6.64g, 100% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다. 이 아실염화물을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
단계 3- 초산 4-[(4-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-메틸]-페닐 에스테르
DCM(2ml)에 용해한 초산 4-클로로카르보닐메틸-페닐 에스테르(950mg, 4.4mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.24ml, 8.9mmol, 2.Oeq)과 4-트리플루오로메틸-페닐아민(1.12ml, 8.9mmol, 2.Oeq)을 가하고, 반응혼합물을 30분간 실온에서 교반하고 DCM(15ml)으로 희석하고, 1N HCl(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 담항색 고체(976mg, 66% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 338 [M+H]+.
단계 4- 2-(4-히드록시-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
메탄올/물(1:1, 20ml)에 용해한 초산 4-[(4-트리플루오로메틸-페닐 카르바모일)-메틸]-페닐 에스테르(976mg, 2.9mmol)의 용액에 수산화나트륨(231mg, 5.8mmol, 2eq)을 가하고, 반응혼합물을 2시간 실온에서 교반하고, 농HCl로 pH=1로 산성화하고, 초산 에틸(2 x 20ml)로 추출한다. 조합된 유기추출물을염수(20ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 황색 고체(760mg, 89% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 296 [M+H]+.
실시예 80 : (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(4-페닐카르바모일메틸-펜옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00316
Figure 112007077317534-PCT00317
실시예 81 : (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(4-페닐카르바모일메틸-펜옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00318
Figure 112007077317534-PCT00319
실시예 82 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(2-플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00320
Figure 112007077317534-PCT00321
실시예 83 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(2-플루오로카르바모일)-메틸]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00322
Figure 112007077317534-PCT00323
실시예 84 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(3-플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00324
Figure 112007077317534-PCT00325
실시예 85 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(3-플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00326
Figure 112007077317534-PCT00327
실시예 86 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(4-플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}--6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00328
Figure 112007077317534-PCT00329
실시예 87 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(4-플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00330
Figure 112007077317534-PCT00331
실시예 88 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(2,4-디플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00332
Figure 112007077317534-PCT00333
실시예 89 : (S)-2-아미노-4-(4-{4-[(2,4-디플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00334
Figure 112007077317534-PCT00335
실시예 90 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[(4-메톡시-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00336
Figure 112007077317534-PCT00337
실시예 91 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[4-메톡시-페닐카르바모일)-메틸]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00338
Figure 112007077317534-PCT00339
실시예 92 : (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3- 일)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00340
Figure 112007077317534-PCT00341
4-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페놀 측쇄 치환기는 하기 반응식 27에 기술된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007077317534-PCT00342
단계 1- 4-N-디히드록시-벤즈아미드
에탄올(50ml)에 용해한 4-시아노페놀(5g, 42mmol)의 용액에 탄산칼륨(29g, 5eq)가 염산 히드록실아민(14g, 5eq)를 정밀하게 분할하여 가한다. 반응혼합물을 하룻밤 환류하에 교반한다. 가열된 혼합물을 여과하고 고체를 가열된 에탄올(2 x 100ml)로 세척한다. 조합된 여액을 감압하에 농축하여 밝은 갈색 고체(6.30g, 98% 수율)로 제모의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 153 [M+H]+.
단계 2- 4-(5-페닐-P1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페놀
무수 피리딘(30ml)에 용해한 4-N-디히드록시-벤즈아미딘(7.9g, 21.7mmol)의 용액에 일정한 속도로 염화 벤조일(6.1g, 43.7mmol, 2eq)을 가하면서 부드럽게 환류를 유지한다. 반응혼합물을 18시간 환류하에 교반하고, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 피리딘을 감압하에 제거한다. 전체를 초산 에틸에 용해 시키고 1M HCl, 수성 NaHCO3와 염수로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 8.0g의 황색 고체를 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 50% 초산 에틸)하여 정제하면 백색 고체(1.35g, 26% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00343
다음 실시예들은 하기 반응식 28에 기술되어 있는 방법으로 제조한다.
실시예 93 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00344
Figure 112007077317534-PCT00345
Figure 112007077317534-PCT00346
단계 1- N-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드
12개의 회전식관에 NMP(12 x 200ml)에서 7-벤질옥시-4-클로로-아세트아미으(12 x 3.03g, 12 x 20.00mmol)를 충전하고 2.5시간 동안 150℃로 질소하에 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM(12 x 20ml)로 희석한다. 조합된 유기용액을 2N NaOH(3 x 200ml), 물(200ml), 염수(200ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 갈색 오일이 남는다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 4% 메탄올)하여 정재하면 베이지색 고체(36.73g)으로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 415[M+H]+. 이 화합물은 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 2- 4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴노린-4-일옥시)-페닐아민
메탄올(100ml), 물(150ml)과 농HCl(50ml)에 용해시킨 불순한 N-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)페닐]-아세트아미드(36.73g)의 용액을 6시간 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 물(500ml)에 붓고 2N NaOH로 pH=12로 염기화한다. 침전물을 여과하여 수집하고 DCM:MeOH(4:1, 1.25l)에 용해시킨다. 유기용액을 물(250ml), 염수(250ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 담갈색 고체가 남는다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 2% 메탄올)하여 정제하면 회백색 고체(17.44g, 2단계 이상 58% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00347
단계 3- 1-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴노린-4-일옥시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
DCM(200ml)에 용해한 4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(5g, 13.4mmol)의 용액에 4-트리플루오로메틸 페닐이소시아네이트(3.76ml, 26.8mmol)을 서서히 가한다. 용액은 즉시 투명하게 되고, 10분간 교반 후, 백색 고체가 형성된다. 이를 여과하여 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체(7.04g, 94% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00348
단계 4- 1-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
에탄올(200ml)과 시클로센센(20ml)에 용해한 1-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아(7.04g, 12.58mmol)의 용액을 탈기하고 3회 질소하에 놓는다. Pd/C(1g)를 가하고 반응물을 하룻밤 환류 시킨다. Pd를 셀라이트의 작은 플러그 위에서 여과하여 제거하고, 가열된 에탄올과 DCM으로 세척한다. 황색 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르(50ml)로 분쇄하여 백색 고체(5.12g, 87% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00349
단계 5- (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부르산 시클로펜틸 에스테르
DMF(15ml)에 용해한 1-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-3-p-톨일-우레아(1.6g, 3.4mmol)의 용액에 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(1.54g, 3.4mmol)와 탄산칼륨(564mg, 4.1mmol)을 가한다. 어두운 갈색 용액을 3일간 40℃에서 교반한다. DMF를 감압하에 제거하고, EtOAc(200ml)를 가하고 유기층을 물(300ml)로 세척한다. 에멀젼을 염수(200ml)을 가하여 파괴한다. 수성층을 DCM(500ml)으로 다시 추출하고, 모든 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조생성물을 얻는다. 이를 DCM에서의 2.5% MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(1.62g, 67% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00350
단계 6- (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-p-톨일-우레이노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸에스테르(1.62g, 2.19mmol)를질소하에 디옥산(20ml)에 용해한 HClDML 4M 용액으로 처리한다. 실온에서 교반 3시간 후 반응을 완료한다. 용매를 감압하에 제거하고 화합물을 디에틸 에테르(20ml)로 분쇄하여 담황색 고체(1.37g, 98% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 94 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00351
Figure 112007077317534-PCT00352
실시예 95 : (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-페놀-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00353
Figure 112007077317534-PCT00354
실시예 96 : (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-페닐-우레이도-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00355
Figure 112007077317534-PCT00356
실시예 97 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(3-인단-5-일-우레이도)-펜옥시]-6-메톡 시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00357
Figure 112007077317534-PCT00358
실시예 98 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(3-인단-5-일-우레이도)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00359
Figure 112007077317534-PCT00360
실시예 99-108은 단계 4에서 (R)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클론펜틸 에스테르를 사용하여 반응식 3에 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 99 : (R)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00361
Figure 112007077317534-PCT00362
실시예 100 : (R)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00363
Figure 112007077317534-PCT00364
실시예 101 : (R)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-페닐-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00365
Figure 112007077317534-PCT00366
실시예 102 : (R)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-페닐-우렝도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00367
Figure 112007077317534-PCT00368
실시예 103 : (R)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00369
Figure 112007077317534-PCT00370
실시예 104 : (R)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00371
Figure 112007077317534-PCT00372
Figure 112007077317534-PCT00373
실시예 105 : (S)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00374
Figure 112007077317534-PCT00375
실시예 106 : (S)-2-아미노-4-{4-[2-플루오로-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}- 부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00376
Figure 112007077317534-PCT00377
실시예 107 : (R)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(5-페닐[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}--부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00378
Figure 112007077317534-PCT00379
실시예 108 : (R)-2-아미노-4-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00380
Figure 112007077317534-PCT00381
다음 실시예들은 반응식 3의 단계 4에서 (S)-5-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노산 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 제조한다. (S)-5-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노산 시클로펜틸 에스테르의 합성은 하기 반응식 29에 기술되어 있다. 이 방법에 관한 부가적 문헌 참고자료는 J. Org. Chem. 1984, 49, 3527-3534에서 볼 수 있다.
Figure 112007077317534-PCT00382
단계 1 : (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄디오산 5-벤질 에스테르 1-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00383
얼음-바스에서 디클로로메탄(220ml)에 용해한 Boc-L-Glu(OBzl)-OH(15g, 44.5mmol)의 용액에 시클로펜탄올(4.8ml, 53.3mmol, 1.2 eq), EDC(9.4g, 48.9mmol, 1.1 eq)와 DMAP(543mg, 4.4mmol, 0.1 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 교반하여 반응을 완성시킨다. 반응 혼합물을 DCM(200ml)으로 희석하고,1M HCI, 1M Na2CO3 와 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시킨다. 생성물을 초산 에틸/헵탄(1:4)을 사용하여 컬럼크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체(12.4g, 69%)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00384
단계 2 : (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄디오산 1-시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00385
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄디오산 5-벤질 에스테르 1-시클로펜틸 에스테르(12.4g, 30.5mmol)를 EtOAc(200ml)에 용해시키고 질소로 씻어낸 후 탄소촉매(1.3g) 상에서 20% Pd(OH)2 를 가한다. 반응 플라스크를 5분 동안 수소 가스로 씻은 후 5시간 동안 수소기구 하에서 이탈시켜 반응을 완성시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 50ml의 EtOAc로 세척하고 조합된 여액을 감압하에 증발시킨다. 제목의 화합물을 투명 오일(7.73g, 85% 수율)로 단리하고 더 이상 정제할 필요가 없다.
Figure 112007077317534-PCT00386
단계 3 : (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-펜타노 산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00387
클로로포름산 에틸(2.45ml, 25.6mmol, 1.2 eq)를 THF(50ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄디오산 1-시클로펜틸 에스테르(6.73g, 21.4mmol)와 N-메틸 몰포린(3.05ml, 27.8mmol, 1.3 eq)의 교반된 용액에 -20℃에서 가한다. 반응 혼합물은 백색 고체의 침전물로 매우 짙게 된다. 따라서, 반응물을 THF(100ml)로 더 희석하여 혼합에 도움이 되게 하고 2시간 -20℃에서 교반한다. 침전물을 여별하고 여액을 0℃에서 THF(20ml)와 물(5ml)에 용해한 붕수소화 나트륨(2.43g,64.1mmol,3 eq)의 용액에 20분 이상 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 4시간 동안 방치하여 반응을 완성시킨다 . 혼합물을 1M HCl로 pH5로 산성화하고 THF를 감압하에 제거한다. 수용액을 EtOAc(3 x 100ml)로 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 생성물을 컬럼크로마토그래피(DCM-5%MeOH/DCM)하여 정제하 고 투명 오일(5.0g, 78% 수율)로 단리한다.
Figure 112007077317534-PCT00388
단계 4: (S)-5-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00389
DCM(30ml)에서의 N-브로모 석신이미드(3.54 g, 19.9 mmol, 3 eq)의 슬러리에 DCM(15ml)에 용해한 트리페닐 포스핀(4.87 g, 18.8 mmol, 2.8 eq)의 용액을 가한다. 용액을 5분간 더 교반한 다음 피리딘(644 μl, 7.96 mmol, 1.2 eq)와 DCM(20ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-펜타노산 시클로펜틸 에스테르(2.0 g, 6.64 mmol)를 가한다. 용액을 18시간 교반하고 진공에서 농축하고 잔류 용매를 톨루엔(3 x 30ml)과 공비한다. 잔재를 디에틸 에테르(30ml)와 초산 에틸:헵탄(1:9, 2 x 30ml)으로 분쇄한다. 조합된 에테르와 초산 에틸/헵탄 용액을 실리카에서 농축하고 초산 에틸/헵탄(1:9 내지 2:8)을 사용하여 컬럼크로마토그래피하여 정제하면 투명 오일(1.34g, 55% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00390
실시예 109 : (S)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00391
Figure 112007077317534-PCT00392
실시예 110 : (S)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00393
Figure 112007077317534-PCT00394
실시예 111 : (S)-2-아미노-5-{6-메톡시-4-[4-(3-페닐-우레이도)-펜옥시]-퀴 놀린-7-일옥시}-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00395
Figure 112007077317534-PCT00396
실시예 112 : (S)-2-아미노-5-{6-메톡시-4-[4-(3-페닐-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00397
Figure 112007077317534-PCT00398
실시예 113 : (S)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00399
Figure 112007077317534-PCT00400
실시예 114 : (S)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00401
Figure 112007077317534-PCT00402
다음 실시예들은 대응하는 (R)-5-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노산 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 제조하고, 이의 합성은 상기 반응식 29에 표시된 (S)-거울상 이성질체와 동일하다.
실시예 115 : (R)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린- 7-일옥시]-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00403
Figure 112007077317534-PCT00404
실시예 116 : (R)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00405
Figure 112007077317534-PCT00406
실시예 117 : (R)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00407
Figure 112007077317534-PCT00408
실시예 118 : (R)-2-아미노-5-{6-메톡시-4[4-(3-페닐-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00409
Figure 112007077317534-PCT00410
실시예 119 : (R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00411
Figure 112007077317534-PCT00412
실시예 120 : (R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00413
Figure 112007077317534-PCT00414
실시예 121 : (R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐술판일}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00415
Figure 112007077317534-PCT00416
실시예 122 : (R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐술판일}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00417
Figure 112007077317534-PCT00418
실시예 1230의 합성은 하기 반응식 30에 표시되어 있다
실시예 123 : (R)-2-아미노-5-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-펜탄노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00419
Figure 112007077317534-PCT00420
Figure 112007077317534-PCT00421
단계 1 : 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-4-니트로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린
Figure 112007077317534-PCT00422
DMF/아세토니트릴 1:1에 용해한 7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-올(1.50 g, 5.33 mmol, 1 eq)의 용액에 탄산 세슘(4.00 g, 10.66 mmol, 2eq)을 가하고 혼합물을 30분간 실온에서 교반한다. 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠을 10분 이상 가하고 혼합물을 2.5시간 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔재를 물과 초산 에틸 사이에 분배한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 흑갈색 포옴을 얻는다. 생성물을 초산 에틸/헵탄을 사용하여 컬럼크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.70g, 31% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00423
단계 2 : 4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민
Figure 112007077317534-PCT00424
톨루엔/물 1:1에서의 7-벤질옥시-4-(2-플루오루-4-니트로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린(0.64 g, 1.53 mmol), 철 분말((0.34 g, 6.14 mmol, 4 eq )과 초산 암모늄(0.47 g, 6.14 mmol, 4 eq)의 혼합물을 4.5시간 환류하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 초산 에틸(15ml)로 세척한다. 유기층을 분리하고 물(2 x 15ml), 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체(0.39g, 65% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 391 [M+H]+.
단계 3 : 1-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오루-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007077317534-PCT00425
DCM(30ml)에 용해한 4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민(0.20 g, 0.51 mmol, 1 eq)의 용액에 N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-포름아미드(0.073 ml, 0.51 mmol, 1 eq)을 가하고 혼합물을 2.5시간 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔재를 디에틸 에테르(2 x 30ml)에서 분쇄한다. 고체를 감압하에 건조하여 백색 고체(0.23g, 79% 수분)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00426
단계 4 : 1-[3-플루오로-4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007077317534-PCT00427
10% 시클로헥센/에탄올(30ml)에서 1-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아(0.23 g, 0.39 mmol)의 혼합물을 하룻밤 환류하에 가열한다. Pd/C촉매를 셀라이트 패드로 여과하고 메탄올로 두 번 세척한다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체(0.17g, 89% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 488 [M+H]+.
단계 5 : (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-{2-플루오로-4-[3-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00428
1-[3-플루오로-4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아(0.10 g, 0.20 mmol), (R)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(0.08 g, 0.225 mmol, 1.1 eq)와 K2CO3 (0.056 g, 0.41 mmol, 2 eq)을 질소 분위기 하에 무수 DMF(6ml)에 용해시킨다. 반응물을 하룻밤 35℃에서 교반한 후 DMF를 감압하에 제거한다. 잔재를 DCM에 용해시키고 물 다음 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 생성물을 메탄올/DCM으로 용리하여 컬럼크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.10g, 66% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00429
단계 6 : (R)-2-아미노-5-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00430
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르(0.10g, 0.13mmol)에 디옥산(5ml)에서 4N HCl을 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한 후 감압하에 증발하여 담황색 고체로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 124 :
단계 7: (R)-2-아미노-5-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산
Figure 112007077317534-PCT00431
THF(2.5ml)에 용해한 (S)-2-아미노-5-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르(0.05g, 0.07mmol)의 용액에 물(2.5ml)에 용해한 LiOH(0.08 g, 0.34 mmol, 5 eq)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. THF를 감압하에 제거한다. 수성층을 2ml의 물로 희석하고 1M HCl으로 pH 7로 산성화한다. 제목의 화합물을 n-부탄올로 추출하고, 백색 고체(0.05g)로 단리한다.
Figure 112007077317534-PCT00432
실시예 125 : (S)-2-아미노-4-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00433
Figure 112007077317534-PCT00434
실시예 126 : (S)-2-아미노-4-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00435
Figure 112007077317534-PCT00436
다음 실시예들은 반응식 30의 단계 3에서 적당한 산 염화물을 사용하여서 하는 그들의 합성에 있어 4-(7-벤조일옥시-6-메톡시-퀴놀린-4일옥시)-3-플루오로-페닐아민 중간체를 이용한다.
실시예 127 : (S)-2-아미노-4-{4-[2-플루오로-4-(4--트리플루오로메틸-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00437
Figure 112007077317534-PCT00438
실시예 128 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-2-플루오로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00439
Figure 112007077317534-PCT00440
실시예 129 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-2-플루오로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00441
Figure 112007077317534-PCT00442
다음 실시예는 상기 반응식 30의 단계 1에서 대응하는 1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을 사용하여 제조한다.
실시예 130 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-3-플루오로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00443
Figure 112007077317534-PCT00444
실시예 131 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-3-플루오로-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00445
Figure 112007077317534-PCT00446
다음 실시예들은 상기 반응식 30의 단계 1에서 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤젠을 사용하여 제조한다.
실시예 132 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-2-메톡시-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00447
Figure 112007077317534-PCT00448
실시예 133 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-2-메톡시-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00449
Figure 112007077317534-PCT00450
실시예 134 : (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-2-메톡시-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00451
Figure 112007077317534-PCT00452
실시예 135는 반응식 31에 표시된 방법으로 제조한다.
실시예 135 : (S)-2-아미노-4-{(S)-2-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00453
Figure 112007077317534-PCT00454
Figure 112007077317534-PCT00455
단계 1- 2-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00456
N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(0.15g, 0.39mmol), (S)-2-브로모메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르*(0.14g, 0.43mmol, 1.1eq)와 K2CO3(0.11g, 0.783mmol, 2eq)을 질소 분위기하에 무수 DMF(5ml)에 용해시킨다. 반응물을 하룻밤 35℃에서 교반한 후 DMF를 감압하에 제거한다. 잔재를 DCM에 용해시키고 물 다음 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 생성물을 메탄올/DCM으로 용리하여 컬럼 크로마토그래를 사용하여 정제하면 제목의 화합물(0.74g, 33% 수율). LC/MS: m/z 570 [M+H]+.
*(S)-2-브로모메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성은 다음 반응식 32에 기술되어 있다.
Figure 112007077317534-PCT00457
*(S)-2-브로모메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00458
DCM(15ml)에 용해한 N-브로모석신이미드(1.33g, 7.45mmol, 3eq)의 용액에 DCM(15ml)에 용해한 트리페닐포스핀(1.82g, 6.94mmol, 2.8eq)의 용액을 적가한다. 용액을 15분간 실온에서 교반하고, 피리딘(0.015ml, 1.2eq)을 가한 다음 DCM(15ml)에서 (R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.50g, 2.48 mmol, 1eq)를 적가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔재를 디에틸 에테르(2 x 5Oml)와 헵탄에서의 10% 초산에틸에서 분쇄한다. 분쇄에서 나온 용액을 조합하고 감압하에 농축하여 담분홍색 고체를 얻는다. 생성물을 초산 에틸/헵탄으로 용리하여 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하면 제목의 화합물(0.20g, 30% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00459
단계 2- N-{4-[6-메톡시-7-(피롤리딘-2-일메톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-페닐}-벤즈아미드
Figure 112007077317534-PCT00460
DCM(2.5ml)에서 2-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.07g, 0.12mmol)에 TFA(2.5ml)를 가한다. 반응혼합물을 하룻밤 교반한 후 감압하에 증발하여 0.11g의 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 470 [M+H]+.
단계 3- (S)-4-{2-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7 일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00461
단계 2에서 나온 생성물(0.11g, 0.5mmol), (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(0.45g, 0.13mmol, 1.2eq)와 디-이소프로 필 에틸 아민(0.06ml, 0.32mmol, 3eq)을 질소 분위기하에 아세토니트릴(10ml)에 용해시킨다. 반응물을 48시간 50℃에서 교반한 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔재를 DCM에 용해시키고 물 다음 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 생성물을 메탄올/DCM으로 용리하여 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하면 제목의 화합물(0.20g, 25% 수율)을 얻는다.
LC/MS: m/z 739 [M+H]+.
단계 4- (S)-2-아미노-4-{2-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00462
(S)-4-{2-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7 일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(0.02g, 0.03mmol)에 디옥산(3ml)에서 4N HCl을 가한다. 반응혼합물을 5시간 교반한 후 감압하에 증발하여 담황색 고체로 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 136: (S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00463
Figure 112007077317534-PCT00464
4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 반응식 32에 기술되어 있는 합성 방법에 따라 제조한다.
4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00465
Figure 112007077317534-PCT00466
실시예 137: (S)-2-아미노-4-{3-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-피롤리딘-1-일}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00467
Figure 112007077317534-PCT00468
실시예 138: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤질아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00469
Figure 112007077317534-PCT00470
실시예 138의 합성은 하기 반응식 33에 표시되어 있다. 중요한 중간체는 N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드이고, 이의 합성은 반응식 2에서 이미 설명했다.
Figure 112007077317534-PCT00471
단계 1 : 4-(4-벤질아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올
무수 THF(2ml)에 용해한 N-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드(60mg, 0,155mmol)의 용액을 질소 분위기하에 0℃로 냉각한다. THF에서 2M LiAlH4(0.46ml, 0.23mmol)를 가한 다음 반응물을 실온으로 가온한 후 65℃로 가열하여 반응을 완성시킨다. 조반응 혼합물을 냉각하고 1M HCl 용액으로 냉각고화하고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 조합된 EtOAc 층을 염수로 더 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한다. EtOAc를 증발한 후 생성물을 단리하여 황색 고체(60mg) 를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
LC/MS 순도: 95% (254nm), m/z 373 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-[4-(4-벤질아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르
무수 DMF(10ml)에서 4-(4-벤질아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올(60mg, 0.16mmol), (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르*(62mg, 1.18mmol, 1.1eq)와 탄산 칼륨(44mg, 0.32mmol, 2eq)의 혼합물을 20시간 질소 분위기하에 35℃에서 교반한다. DMF를 감압하에 제거하고 조 잔재를 DCM에 용해시키고 물(2 x 50ml)과 염수50ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 황색 고체(100mg)가 남는다. 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 5% 메탄올)하여 정제하면 투명 왁스(70mg, 68% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00472
단계 3: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤질아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(S)-4-[4-(4-벤질아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(62mg, 0.097mmol)를 TFA/DCM(1:1, 5ml)에 용해시키고 2시간 동안 실온에서 교반하여 반응을 완성시킨다. 반응혼합물 을 증발 건조하고 생성물을 TFA 염(40mg)으로 단리한다.
실시예 139: (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤질아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00473
Figure 112007077317534-PCT00474
Figure 112007077317534-PCT00475
실시예 140의 합성은 하기 반응식 34에 표시했다.
실시예 140: (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00476
Figure 112007077317534-PCT00477
Figure 112007077317534-PCT00478
단계 1: 2-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄온
-78℃에서 THF(10ml)에 용해한 4-메톡시페닐 아세틸 클로라이드(3.0g, 16.3mmol)의 용액에 THF(16.25ml, 16.25mmol)에 용해한 염화 마그네슘 페닐의 1M 용액을 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 교반한다. 조혼합물에 물(20ml)을 가하고 수용액을 디에틸 에테르(2 x 50ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 1M NaOH 용액으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 조 잔재를 컬럼 크로 마토그래피(2:8 EtOAc:헵탄)하여 정제하고 생성물을 백색 고체(1.3g, 50% 수율)로 단리한다.
LC/MS: m/z 227 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-히드록시-페닐)-1-페닐-에탄온
2-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄온(544mg, 2.4mmol)을 48% HBr 용액(6ml)에 용해시키고 반응물을 1시간 120℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 수산화 칼륨 용액을 가하여 pH를 7로 조정한다. 수성층을 EtOAc(2 x 100ml)로 추출하고 조합된 유기층을 염수로 더 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일(103mg, 37% 수율)로 생성물을 얻는다.
LC/MS: m/z 213 [M+H]+.
단계 3: 2-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-1-페닐-에탄온
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린(200mg, 0.67mmol)과 2-(4-히드록시-페닐)-1-페닐-에탄온(425mg, 2.0mmol)을 DMF(1ml)에 용해시키고 5시간 동안 145℃로 가열한다. DMF를 감압하에 제거하고 조 잔재를 DCM에 용해시키고, 5% NaOH 용액 다음 염수로 세척한다. DCM 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM-3% MeOH/DCM)하여 정제하면 황색 왁스(68mg, 21% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 476 [M+H]+.
단계 4: 2-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-1-페닐-에탄온
2-[4-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-1-페닐-에탄온(64mg, 0.13mmol)에 용해시키고 10% 시클로헥센/에탄올(25ml)에 용해시키고 Pd/C 촉매(40mg)를 불활성 분위기하에 가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하여 반응을 완성시킨다. 용액을 실온으로 냉각하고 촉매를 여별한다. 여액을 증발 건조하여 황색 고체(36mg, 68% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 386 [M+H]+.
단계 5: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
무수 DMF(10ml)에서 2-[4-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-1-페닐-에탄온(35mg, 0.09mmol), (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르*(35mg, 0.099mmol, 1.1eq)와 탄산 칼륨(25mg, 0.182mmol, 2eq)의 혼합물을 20시간 질소 분위기하에 35℃에서 교반한다. DMF를 감압하에 제거하고 조 잔재를 DCM에 용해시키고 물(2 x 50ml)과 염수(50ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하면 황색 고체(61mg)가 남는다. 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/DCM)로 정제하여 투명 왁스(35mg, 71% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS: m/z 655 [M+H]+.
단계 6 : (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(2-옥소-페닐-에틸)-펜옥시]-퀴놀 린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르(35mg, 0.053mmol)를 TFA/DCM(1:1, 5ml)에 용해시키고 2시간 실온에서 교반하여 반응을 완성시킨다. 반응혼합물을 증발 건조하고 생성물을 분리용 HPLC하여 정제하면 제목의 화합물(11mg)을 얻는다. 실시예 141은 상기 반응식 34의 단계 3에서 N-(4-히드록시-벤질)-벤즈아미드를 사용하여 제조한다.
실시예 141 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(벤조일아미노-메틸)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00479
Figure 112007077317534-PCT00480
실시예 142 : (S)-2-아미노-4-{4-[4-(벤조일아미노-메틸)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산
Figure 112007077317534-PCT00481
Figure 112007077317534-PCT00482
실시예 143 : (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐술판일-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112007077317534-PCT00483
실시예 143의 합성은 하기 반응식 35에 표시되어 있다.
Figure 112007077317534-PCT00484
단계 1~5는 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2891-2896에 기술한 바와 같이 행한다.
단계 6- (7-벤질옥시-2-클로로-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
에탄올(10ml)에 용해한 7-벤질옥시-2,4-디클로로-6-메톡시-퀴나졸린(620mg, 1.85mmol)과 3-아미노-5-메틸피라졸(180mg, 1.85mmol)의 용액에 트리에틸아민(μl, 1.85mmol)을 가하고 반응물을 마이크로파 조사하에 110℃에서 10분간 가열한다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고 냉각된 에탄올로 세척하고 Et2O와 헵탄으로 분쇄하여 백색 고체(300mg, 41% 수율)로 제목의 화합물을 얻는다.
LC/MS : m/z 369/398[M+H]+.
단계 7- (7-벤질옥시-6-메톡시-2-페닐술판일-퀴나졸린-4-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
tert-부탄올(10ml)에 용해한 (7-벤질옥시-2-클로로-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)을 가하고 반응물을 마이크로파 조사하에 140℃로 10분간 가열한다. 엷은 황색 고체를 여과하여 수집한다. 이를 EtOH/H20 1/3(4ml)에 현탁시킨 다음 K2CO3(100mg)를 가한다. 현탁액을 2시간 실온에서 교반하고, 백색 고체를 여과하여 수집하고 진공하에 건조하여 제목의 화합물(22mG, 62% 수율)을 얻는다.
LC/MS : m/z 470[M+H]+.
단계 8- 6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐술판일-퀴나졸린-7-올
(7-벤질옥시-6-메톡시-2-페닐술판일-퀴나졸린-4-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민(222mg, 0.47mmol)을 80℃에서 3시간 동안 TFA(5ml)와 티오아니솔(0.5ml)로 처리한다. 반응혼합물을 고진공하에 농축하여 존재하는 대부분의 티오아니솔을 제거한다. 화합물을 더이상 정제하지 않고 사용한다.
LC/MS : m/z 380[M+H]+.
단계 9- (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐술판일-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
DMF(2ml)에 용해한 6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐술판일-퀴나졸린-7-올(70mg, 0.18mmol)의 용액에 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 시클로펜틸 에스테르(65mg, 0.18mmol)와 K2CO3(31mg, 0.22mmol)을 가하고 반응혼합물을 질소하에 40℃에서 3일간 교반한다. DMFF를 감압하에 제거하고, 조생성물을 EtOAc를 희석하고, 포화 NaHCO3와 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 밝은 갈색 고체를 얻는다. DCM(+1방울의 MeOH)을 가하고 백색 고체를 분쇄하고, 이를 여과하여 수집하여 순수한 생성물(47mg, 39% 수율)을 얻는다.
Figure 112007077317534-PCT00485
Figure 112007077317534-PCT00486
단계 10- (S)-2-아미노-4-[6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-페닐술판일-퀴나졸린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[6-메톡시-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아 미노)-2-페닐술판일-퀴나졸린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르(47mg, 0.07mmol)에 1,4-디옥산(8ml)에서 HCl의 4M 용액을 가하고 반응혼합물을 2시간 동안 질소분위기하에 실온에서 교반한다. 조생성물을 감압하에 농축하여 백색 고체(30mg, 78% 수율)로서 제목의 화합물을 얻는다.
생물학적 활성의 측정
오로라-A 효소 검정
오로라-A 활성을 억제하는 화합물의 능력은 대량처리선별에도 적합한, 오로라-A 활성에 대한 간단한 마이크로평판 검정을 사용하여 측정한다. 주로, Y-33P-ATP와 오로라-A는 미엘린 염기성 단백질(MBP)-피복 Flashplate®에서 배양하여 신틸레이션 신호를 발생시킨다. 평판은 억제제, 대조물, 양성 대조물(staurosporin)과 블랭크를 함유하도록 구성한다. 1시간 동안 37℃에서 배양한 다음 세척 공정을 행한 후, 평판을 TopCount-NXT™으로 판독한다.
384-웰 염기성 Flashplate®과 Y-33P-ATP는 매사추세츠주 보스톤에 소재하는 PerkinElmer Life Sciences에서 얻는다.
IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하며, 가연성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응(sigmoidal dose response)에 대한 방정식(화합물의 로그 농도에 대한 활성도 %)에 데이타점의 결과를 적용한 후, 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정한다.
이 검정에 대한 전체 실험 과정은 다음 참고문헌에서 볼 수 있다: Sun, C Journal of Biomolecular Screening 9(5), 2004, 391.
오로라-B 효소 검정은 오로라-A와 동일한 프로토콜에 따른다.
IC50 결과는 다음과 같은 3가지 범위 중 하나로 배정된다:
범위 A:IC50 < 2000nM,
범위 B:200OnM 내지 500OnM의 IC50;
범위 C: IC50 > 5000nM.
NT = 시험되지 않음.
세포 억제 검정
대수상(log phase)으로 생장하는 대응하는 암세포주(U937, HCT 116 and HUT)를 수확하여 96-웰 조직 배양 플레이트에 1000 세포/웰(20Oul 최종 체적)로 접종한다. 세포 생장의 24시간 후 세포를 화합물(2OuM의 최종 농도)로 처리한다. 그 다음 플레이트를 72시간 더 재배양한 후 슬포로드아민(sulphorhodamine) B(SBR) 세포 생존도 검정을 Skehan 1990 J Natl Cane Inst 82, 1107-1112에 따라서 행한다.
데이타는 상기 조절의 억제 퍼센트로서 표시하고, 이는 억제제의 부존재하에 측정되며, 다음과 같다.
억제 % = 100-((Si/S°)x100)
이 식에서 Si는 억제제의 존재하의 신호이고 S°는 DMSO 존재하의 신호이다.
IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여, 가변성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응에 대한 방정시(화합물의 로그 농도에 대한 활성도 %)에 8개 데이타점 들의 결과들을 적용한 후, 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정된다.
IC50 결과는 다음과 같은 3가지의 범위 중 하나로 배정된다:
범위 A:IC50 < 1000nM,
범위 B:100OnM 내지 500OnM IC50;
범위 C:IC50 > 5000nM.
NT = 시험되지 않음
Figure 112007077317534-PCT00487
Figure 112007077317534-PCT00488
Figure 112007077317534-PCT00489
Figure 112007077317534-PCT00490
Figure 112007077317534-PCT00491
파괴된 세포 카르복시에스테라아제 검정
세포추출물의 제조
U937 또는 Hct116 종양 세포(~109)는 4체적의 Dulbeccos PBS(~1리터)로 세척하고 4℃에서 10분 동안 160g으로 펠릿화한다. 이를 2회 반복한 다음 최종 세포펠릿을 25℃에서 35ML의 냉균질화 완충제 (Trizma 1OmM, NaCI 13OmM, CaCl2 0.5mM pH 7.0)에 재현탁한다. 균질화액은 질소 공동화(4℃에서 50분 동안 700psi)에 의하여 제조한다. 균질화액을 얼음에서 유지하고, 다음 성분의 최종농도를 얻기 위하여 설계된 억제제의 칵테일로 보충한다.
류펩틴(Leupeptin) 1μM
아프로티닌(Aprotinin) 0.1μM
E64 8μM
펩스타틴(Pepstatin) 1.5μM
베스타틴(Bestatin) 162μM
키모스타틴(Chymostatin) 33μM
세포 균질화액을 10분 동안 360rpm으로 원심분리하여 정화한 후, 생성한 상청액을 에스테라아제 활성원으로서 사용하고 요구될 때까지 -80℃에서 저장한다.
에스테르 분할의 측정
대응하는 카르복실산으로의 에스테르의 가수분해는 이 세포 추출물을 사용하여 측정할 수 있다. 이를 위해 세포 추출물(~30ug/전체 시험분석 체적 0.5ml)은 25℃에서의 Tris-HCl 25mM, 125mM, NaCl, 완충제, pH 7.5에서 37℃로 배양한다. 영(Zero)시간에 관련 에스테르(기질)을 2.5μM의 최종 농도로 가한 다음 시료들을 적당한 시간(보통 영 또는 80분) 동안 37℃에서 배양한다. 3x체적의 아세토니트릴을 가하여 반응을 중지시킨다. 영시간 시료들에 있어서 에스테르 화합물 전에 아세토니트릴을 가한다. 5분 동안 12000g으로 원심분리한 후, 시료들을 LCMS(Sciex API 3000, HP1100 binary pump, CTC PAL)에 의하여 실온에서 모에스테르와 이의 대응하는 카르복실산에 대하여 분석한다. 사용되는 크로마토그래피 조건들은 AcCN (75 x 2.1mm) 컬럼과 물/0.1% 포름산에서의 5-95% 아세토니트릴의 이동상에 기초한다.

Claims (53)

  1. 다음식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 이들의 염, N-산화물, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007077317534-PCT00492
    Y1는 하나의 결합, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NR3, -C(=S)-NR3. -C(=NH)NR3 또는 -S(=O)2NR3- (여기서 R3는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬)이고;
    L1은 식-(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-의 2가 기이고, 이 식에서 m, n과 p는 각각 0 또는 1이고,
    Q1은 (i) 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기, 또는 (ii) p가 0인 경우, 식 -Q2-X2-의 2가 기[여기서 X2 는 -O-, -S- 또는 NRA-(여기서 RA는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다)이고, Q2는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다]이고,
    Alk1과 Alk2는 각각 임의로 치환된 2가 C3-C7 시클로알킬기, 또는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-), 또는 아미노(-NRA-)결합 (여기서 RA는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다)에서 임의로 함유하거나 종결하는 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기를 나타내며;
    z는 0 또는 1이고;
    R6는 C1-C4 알콕시, 수소 또는 할로이고;
    W는 하나의 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -NR5-(여기서 R5는 수소 또는 C1-C4 알킬이다)를 나타내고;
    Q는 =N-, =CH- 또는 =C(X1)-(여기서 X1은 시아노, 시클로프로필 또는 할로이다)이고;
    L2는 각각 독립적으로 식 -(Alk3)a-Z-(Alk4)b-를 나타내고, 이 식에서 a와 b는 각각 0 또는 1이고;
    Alk3와 Alk4는 각각 임의로 치환된 2가 C3-C7 시클로알킬기, 또는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NRA-)결합 (여기서 RA는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다)에 임의로 함유하거나 종결하는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기를 나타내며;
    Z는 하나의 결합 또는 -O-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -NRB-, -CONRB-, -NRBCO-, -SO2NRB-, -NRBSO2-, -NRBCONRB- 또는 -NRBCSNRB-(여기서 RB는 수소 또는 C1-C3 알킬이다)를 나타내며,
    r과 s는 각각 0 또는 1이고;
    고리 A, B와 C는 12개의 고리원자를 갖는 일- 또는 이-환식 탄소환식 또는 이종환식 고리 또는 고리계이고;
    R는 다음식 (X) 또는 (Y)의 기이고:
    Figure 112007077317534-PCT00493
    이 식에서 R1은 카르복실산기 (-COOH) 또는 하나 또는 그 이상의 세포내 카르복실에스테라아제효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해 할 수 있는 에스테르기 이고;
    R4는 수소; 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴( C1-C6알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6알킬)-, -(C=O)R3, -(C=O)OR3, 또는 -(C=O)NR3 여기서 R3는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬)-, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴(C1-C6 알킬-이다)이고;
    R4 1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    D는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 일환식 이종환식 고리이고, 여기서 R1은 표시된 고리질소에 인접한 고리탄소에 결합되고, D는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 제이탄소환식 또는 이종환식 고리에 임의로 융합되고 여기서 파상선에 의하여 교차되는 결합으로 표시되는 경우 상기 제이고리의 고리원자에 있게 된다.
  2. 제1항에 있어서, R6가 C1-C4 알콕시인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R6가 메톡시인 화합물.
  4. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -O-, -NH- 또는 -S-인 화합물.
  5. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 1,4-페닐렌이거나 또는 임의로 치환된 다음식 A-V의 고리에서 선택하는 화합물.
    Figure 112007077317534-PCT00494
    상기식에서 Z1은 NH, S 또는 O이다.
  6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 1,4-페닐렌 또는 플루오로 또는 메톡시에 의하여 2 또는 3 위치에서 치환된 1,4-페닐렌인 화합물.
  7. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B와 C가 존재할 때, 시클로프로필 또는 임의로 치환된 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2- 또는 3-티에닐, 1,2,4-옥사디아졸 -3-일, 인단일, 인덴일, 피리딜, 피리미딘일, 또는 피라진일에서 선택하는 화합물.
  8. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, L2에서 Alk3와 Alk4가 존재할 때, 메틸렌(-CH2-)인 화합물.
  9. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, L2에서 Z가 어느 한 방향에서 우레이도(-NHC(=O)NH-)결합 또는 아미노(-CONH-)결합인 화합물.
  10. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, L2에서 a와 b가 둘 다 0인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L2에서, a와 b 중 최소한 하나가 1인 화합물.
  12. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 =CH-인 화합물.
  13. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, -L2[고리 C]S-기가 하나의 결합인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 다음식 (IC)을 갖는 화합물:
    Figure 112007077317534-PCT00495
    상기식에서 j는 0 또는 1이고, R10과 R11은 각각 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에서 선택한 그들의 각 고리의 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고;
    R, L1, Y1와 z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, R10이 수소 또는 단일 플루오로 치환기를 나타내고, R11이 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸과 트르플루오로메톡시에서 선택한 하나 또는 둘의 치환기인 화합물.
  16. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, z가 0인 화합물.
  17. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 기Y1 -C(=O)NR3-, -NR3C(=O)-, 또는 -C(=O)O-이고, 여기서 R3는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킨인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 하나의 결합인 화합물.
  19. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1에서, Alk1과 Alk2가 존재할 때, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-와 2가 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실기에서 선택하는 화합물.
  20. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1에서, Q가 2가 페닐기 또는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 일-, 또는 이-환식 헤테로아릴기인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Q가 1,4-페놀렌인 화합물.
  22. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1에서, m과 p가 0인 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1에서, n와 p가 0이고 m이 1인 화합물.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1에서, m, n과 p가 모두 0인 화합물.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1-Y1-[CH2]z-를 -(CH2)3NH-, -CH2C(=O)NH-, -CH2CH2C(=O)NH-, -CH2C(O)0-, -CH2S-, -CH2CH2C(O)O-, -(CH2)4NH-, -CH2CH2S-, -CH2O-, -CH2CH20-, -CH2CH2CH20-에서 선택한 화합물.
    Figure 112007077317534-PCT00496
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1-Y1-[CH2]z-가 -CH2-인 화합물.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L1-Y1-[CH2]z-가 -CH2CH20- 또는 -CH2CH2CH2O-인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 다음식 (ID)을 갖는 화합물:
    Figure 112007077317534-PCT00497
    상기식에서 j는 0 또는 1이고; R10과 R11은 각각 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸과 트리플루오로메톡시에서 선택한 그들의 각 고리의 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고; K는 1,2 또는 3이고; R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  29. 제28항에 있어서, R10은 수소 또는 단일 플루오로 치환기를 나타내고, R11은 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸과 트리플루오로메톡시에서 선택한 하나 또는 둘의 치환기를 나타내는 화합물.
  30. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R1기에서, R1 이 식-(C=O)OR9의 에스테르기, 이 식에서 R9은
    (i) R7R8CH-[이 식에서 R7은 임의로 치환된 (C1-C3)알킬-(Z1)a-(C1-C3)알킬- 또 는 (C2-C3)알켄일-(Z1)a-(C1-C3)알킬(여기서 a는 0 또는 1이고, Z1은 -O-, -S-, 또는 -NH-이다)이고, R8는 수소 또는 (C1-C3)알킬-이거나, R7과 R8는 이들이 결합되는 탄소와 함께 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬 고리 또는 5- 또는 6- 고리 원자의 임의로 치환된 이종환식 고리를 형성한다]
    (ii) 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 일환식 이종환식기
    인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R9이 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n- 또는 sec-부틸, t-부틸, 시클로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R9이 시클로펜틸인 화합물.
  33. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R이 제1항에서 정의한 바와 같은 식(X)의 기인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R4가 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐, 페닐(C1-C6 알킬)-, 또는 -(C=O)R3이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐, 페닐(C1-C6 알킬)-, 또는 R3가 페닐, 페닐(C1-C6 알킬)-인 -(C=O)R3를 나타내는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, 이소- 또는 sec-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 아세틸, 티에닐카르보닐, 벤조일, 4-메톡시벤조일, 피리딜, 피리딜메틸 또는 피리딜카르보닐인 화합물.
  36. 제34항에 있어서, R4가 H, -(C=O)R3, -(C=O)OR3 또는 -(C=O)NHR3 (여기서 는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬인 화합물.
  37. 제33항 내지 제36항에 있어서, R4 1이 수소 또는 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필인 화합물.
  38. 제33항 내지 제36항에 있어서, R4와 R4 1이 각각 수소인 화합물.
  39. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R이 식(Y)의 기인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 고리 또는 고리계 D를 다음에서 선택하는 화합물:
    Figure 112007077317534-PCT00498
  41. 제1항에 있어서, 다음식 (IE)를 갖는 화합물:
    Figure 112007077317534-PCT00499
    상기식에서 j는 0 또는 1이고; R10와 R11은 각각 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸과 트리플루오로메톡시에서 선택한 그들의 각 고리의 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고; K는 1,2 또는 3이고; R9은 제30항 내지 제32항 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  42. 제 40항에 있어서, R10이 수소 또는 단일 플루오로 치환기를 나타내고, R11이 수소 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸과 트리플루오로메톡시에서 선택한 하나 또는 둘의 치환기인 화합물.
  43. 다음 화합물 :
    (S)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
    (R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
    (R)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
    (S)-2-아미노-4-{6-메톡시-4-[4-(3-페닐-우레이도)-펜옥시]-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
    (R)-2-아미노-4-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부티르산 시클로펜틸 에스테르
    (S)-2-아미노-4-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜옥시}-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시클로펜틸 에스테르
    (R)-2-아미노-4-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트르플루오로메틸-페닐)-우레이도]-펜 옥시}-퀴놀린-7-일옥시)-부티르산 시크로펜틸 에스테르
    (S)-2-아미노-5-[4-(4-벤조일아미노-펜옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
    (S)-2-아미노-4-{4-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-펜옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-부티르산 시클로펜틸 에스테르
    (R)-2-아미노-5-(6-메톡시-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페닐술판일}=퀴놀린-7-일옥시)-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
    에서 선택한 화합물과 그들의 염, N-산화물, 수화물 및 용매화물
  44. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께, 전술한 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 이루어지는 약학적 조성물.
  45. 오로라 키나아제 효소의 활성을 억제하는 조성물의 제조에 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 화합물의 용도.
  46. 제45항에 있어서, 오로라-A 및 / 또는 오라라-B 활성을 억제하는데 사용하는 화합물의 용도.
  47. 상기한 억제에 효과가 있는 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 일정량의 화합물과 효소를 접촉시켜서 하는 오로라 키나아제 효소의 활성의 억제 방법.
  48. 제47항에 있어서, 생체외 또는 생체내에서 오로라-A 및 / 또는 오로라-B 활성을 억제하는 방법.
  49. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 하기 질병으로 고통을 받는 대상에게 투여하여서 하는, 세포-증식성질병 또는 자가면역질병의 치료 방법.
  50. 제49항에 있어서, 암세포증식의 치료 방법.
  51. 제49항에 있어서, 류마티스성 관절염의 치료방법.
  52. 억제에 유효한 양의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물(여기서 R은 식 X의 기이고 R4는 H가 아니거나 또는 -(C=0)-, -C(=O)O- 또는 -C(=O)NR3-기를 통하여 질소에 결합되는 기이고, 이 기에서 R3는 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 식 Y에서 고리계는 -(C=0)-, -C(=O)O- 또는 -C(=O)NR3-기를 표시된 질소에 직접 결합하지 않는다)과 효소를 접촉시켜서 하는, 다른 세포류에 관련되는 대식 세포 및 / 또는 단구에서 오로라 키나아제 효소의 활성을 선택적으로 억제하는 방법.
  53. 제44항에 있어서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물에서, R이 메틸렌(-CH2)-기에 결합되고, 국소투여에 적합한 약학적 조성물.
KR1020077024927A 2005-05-05 2006-05-04 키나아제 효소 활성의 억제제로서 퀴놀린과 퀸옥살린유도체 KR20080010400A (ko)

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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101072758B (zh) 2004-10-12 2013-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
JP2008542196A (ja) * 2005-05-05 2008-11-27 クロマ セラピューティクス リミテッド カルボキシルエステラーゼにより加水分解可能なアルファアミノ酸エステル−薬剤複合体
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007146824A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
EA017198B1 (ru) * 2006-10-30 2012-10-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
GB0803747D0 (en) 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation
US9206130B2 (en) * 2008-04-16 2015-12-08 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinoline derivatives as AXL kinase inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
EP2311809A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
JP2011241170A (ja) * 2010-05-18 2011-12-01 Mercian Corp ビタミンｄ誘導体およびその製造方法
RU2449988C1 (ru) * 2011-04-29 2012-05-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты в качестве эффективного средства для селективного необратимого ингибирования карбоксилэстеразы
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
TWI485146B (zh) 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
CN103304489B (zh) * 2012-03-16 2015-03-11 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用
CA2877786C (en) 2012-06-26 2020-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[4-(quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
GB201211310D0 (en) 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PL3222616T3 (pl) 2012-10-17 2019-12-31 Macrophage Pharma Limited N-[2-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoilo)-2-oksopirydyn-1(2h)-ylo]-3,5-difluorofenylo}etylo)-L-alaninian tert-butylu lub jego sól, hydrat lub solwat
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103965107B (zh) * 2013-02-06 2016-08-17 沈阳药科大学 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020139A2 (pt) 2013-02-20 2017-07-18 Kala Pharmaceuticals Inc compostos terapêuticos e usos dos mesmos
EP3018165B1 (en) * 2013-07-01 2019-06-12 LG Chem, Ltd. Polyorganosiloxane compound, method for preparing same, and copolycarbonate resin comprising same
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN104072492A (zh) * 2013-11-27 2014-10-01 苏州摩尔医药有限公司 一种抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的合成方法
CN105085433B (zh) * 2014-05-19 2019-06-25 中国科学院上海药物研究所 取代酰胺苯酚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US10752640B2 (en) 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
WO2017168448A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Council Of Scientific & Industrial Research Silicon incorporated quinolines with anti-malarial and anti-toxoplasmosis activity
CN106083715A (zh) * 2016-06-01 2016-11-09 谢阳 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN109688818A (zh) 2016-09-08 2019-04-26 卡拉制药公司 治疗化合物的晶型及其用途
AU2017342928B2 (en) * 2016-10-10 2021-09-09 Development Center For Biotechnology Quinoxaline compounds as type III receptor tyrosine kinase inhibitors
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4009681B2 (ja) * 1995-11-07 2007-11-21 キリンファーマ株式会社 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
US6448256B1 (en) * 1999-05-24 2002-09-10 University Of Massachusetts Antibiotic prodrugs
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2002110461A (ru) * 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
US6919338B2 (en) 2000-06-28 2005-07-19 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase
CA2467573A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-19 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2005097137A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors
WO2007033196A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors

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