CN106083715A - 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式I所示的喹啉、喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，R1、R2、R3、R4、RA、RB、Z1、Z2，X1、X2、X3、D、L、A环、B环、m、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及此类化合物的制备方法，并且还涉及该类化合物其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途，特别是在制备用于防护、处理、治疗或减轻癌症病症的药物中的用途。

Description

一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及新的喹啉以及喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及此类化合物的制备方法，并且还涉及该类化合物其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途，特别是在制备用于防护、处理、治疗或减轻癌症病症的药物中的用途。
背景技术
世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。而且伴随着老龄化加剧、生态环境遭受破坏、不健康生活方式及食品安全问题凸现，我国肿瘤发病率多年持续上升，已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题。
从2001年至今，已经有二十余个蛋白酪氨酸激酶抑制剂在临床上用于各类肿瘤的治疗。它们的靶点，受体PTK，通常具有一个可以和特定配体结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域，当相应的特异性配体与受体PTK细胞外结构域结合时，受体PTK细胞结构发生改变，形成二聚体，之后细胞内激酶区域与ATP结合发生磷酸化，进而产生一系列酶催化作用。
Tandutinib，由Millennium研发，主要用于急性白血病的治疗，取得了很好的临床进展。它的靶点包括PDGFR、Kit和FLT3，体外和动物模型实验发现其可阻止FLT3的磷酸化及下游蛋白信号传递，从而遏制肿瘤细胞的生长。目前Tandutinib处于胶质母细胞瘤治疗的早期临床评价阶段，Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明Tandutinib与阿糖胞苷和柔红霉素联合给药时对白血病有明显疗效，转移性肾细胞癌和急性白血病治疗的Ⅱ期临床研究也在进行中。该化合物对于FLT3、PDGFR-β的IC50分别为0.22和0.20μmol·L-1。其相关化学结构如下所示。(参考文献：李同辉，郭昊，陆涛，王越，卢帅，唐伟方.FLT3激酶抑制剂及其在急性髓系白血病治疗领域的研究进展[J].中国药科大学学报，2015,46(2):153–161；田皓中，施志浩，陆涛.小分子Fms样酪氨酸激酶3抑制剂的研究进展[J].药学进展，2016,40(1):11–19。)
发明内容
本发明的一方面涉及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，
R1、R2、R3、R4彼此独立，各自选自氢、卤素、硝基、氰基、N3、E、R5-C≡C-、R5-C＝C-、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-[C(R5)2]g-Ar、-[C(R5)2]g-Het、-[C(R5)2]g-环烷基、OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者NR5SO2E；或者R1、R2、R3、R4两两之间形成饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环，其可被未取代或进一步被以下基团单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、SO2N(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者NR5SO2E，
Z1为N、CR7，R7为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、R5、OR5、COR5、COOR5、OCOOR5，
Z2为N、CR8，R8为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、R5、OR5、COR5、COOR5、OCOOR5，
A环为含有2-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的5-7元饱和或不饱和杂环，RA为H、E、R5、＝O、＝S、＝NR5、＝N-CN、＝N-NO2、＝N-OR5、＝N-COR5、＝N-COOR5、＝N-OCOOR5，
B环为含有0-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的3-7元饱和或不饱和碳环或杂环，RB为H、E、羟基、卤素、硝基、氰基、N3、R5、＝O、＝S、＝NR5、＝N-CN、＝N-NO2、＝N-OR5、＝N-COR5、＝N-COOR5、＝N-OCOOR5，
X1为NR5，X2为O、S、NR5，X3为NR5，
D为-[C(R5)2]j-，
L为E、-[C(R5)2]g-环烷基，-[C(R5)2]g-Ar、-[C(R5)2]g-Het，
R5为H、E、CH≡C-CH2-、E-C≡C-CH2-、CH2＝C-CH2-、E-CH＝C-CH2-、E-C(R6)＝C-CH2-、COOR6、CONHR6、CON(R6)2、-[C(R6)2]g-Ar、-[C(R6)2]g-Het、-[C(R6)2]g-环烷基，
R6为H、E，
E为具有1-10个碳原子的支链或者非支链烷基，其中，0-4个CH2基团被O原子或S原子和/或-CH＝CH-基团替换，和/或0-7个H原子被卤素、羟基、氨基或下列基团替换，
其中，M为具有1-6个碳原子的支链或者非支链烷基，
术语“环烷基”是指非芳族的、饱和的或部分不饱和的环烃基团，所述环烷基可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代，其具有3-20个碳原子成为单环的环，或者7-12个碳原子成为二环的环。单环环烷基的实例包括但是不局限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、环庚基、环辛基。示例性的成桥二环环烷基包括但是不局限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷。
术语“Ar”表示芳基，即6-20个碳原子的单价芳族烃基，其通过从母体芳族环系统的单个碳原子上除去一个氢原子得到。芳基包括二环基团，该二环将基团中包括稠合至饱和的或部分不饱和的芳族环，或者芳族碳环或杂环的环。通常芳基基团包括但是不局限于以下的基团：苯、取代的苯、萘、蒽、联苯基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等。更具体地，Ar为苯基、萘基或联苯基，它们各自未取代或被以下基团单取代、二取代、三取代或四取代：卤素、硝基、氰基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、SO2N(R5)2、SON(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者NR5SO2E，
术语“Het”为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环，其可被未取代或被以下基团单取代、二取代、三取代或四取代：卤素、硝基、氰基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、SO2N(R5)2、SON(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者 NR5SO2E。更具体地，术语“Het”表示“杂环基”或者“杂芳基”，“杂环基”是指3-20个环原子的饱和的或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双或三键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自以下的杂原子：氮、氧、磷、硫，可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。还包括这样的基团，即其中杂环基团与饱和的、部分饱和的环稠合，或者与芳族碳环或杂环的环稠合。杂环的实例包括但是不局限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、环氧丙烷基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、N-吡啶基脲、嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。“杂芳基”是指5-、6-、7-、8、9或10-元环的一价芳香基团，并且包括5-20个原子的稠合系统，含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子，可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。杂芳基的实例包括但是不局限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、吲哚基等等。
m为0、1或2，
n为0、1或2，
j为0，1或2，
g为0，1或2，
卤素为氟、氯、溴、碘。
本发明的一方面涉及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，L为苯基，其未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、E、OR5、COR5、SO2N(R5)2、SON(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2。
本发明的一方面涉及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，A环为哌嗪环、高哌嗪环，RA为H；以及B环为环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，RB为H。
本发明的一方面涉及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，X1为NH，X2为O，X3为NH。
本发明的一方面涉及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，Z1为N、CH、C-CN，以及Z2为N、CH。
短语“可接受的盐”，是指本发明化合物的药学上可接受有机或无机盐。示例性的盐包括但是不局限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸 式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。“可接受的盐”可涉及包括另一分子例如马来酸盐或其他平衡离子。平衡离子在母体化合物中稳定电荷。“可接受的盐”可以有多于一个的荷电原子，多个荷电原子可具有多个平衡离子。
如果本发明化合物是碱，需要的“可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用以下的无机酸处理该游离碱：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者用如下的有机酸：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。
如果本发明化合物是酸，需要的“可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用如下的无机碱或者有机碱处理该游离酸：胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜的盐的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有机盐，伯、仲、叔胺盐，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。
溶剂合物是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形成溶剂合物的溶剂的示例包括但是不局限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不局限于，非对映体、对映体和位阻异构体，以及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本发明的一部分。在本文中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑。此外，本发明涉及所有的几何和位置异构体。本发明化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均包括在本发明范围内。本发明化合物可以以非溶剂化形式存在，也可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在，所以本发明将包括溶剂化和非溶剂化的形式。
本发明的一方面涉及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，包含下列结构：
本发明还公开了制备通式1所述的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、水合物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体的方法，可以按照以下的路线以及步骤进行：
所述步骤包括：
(1)第一步：异氰酸酯类化合物与1-氨基环烷基甲酸酯及其类似物生成脲-酯类化合物；
(2)第二步：脲-酯类化合物水解后生成脲-酸类化合物(片段A)；
(3)第三步：脲-酸类化合物(片段A)与哌嗪类化合物(片段B)在缩合剂的作用下生成目标化合物。
我们的合成策略是，首先是得到片段A以及片段B，然后进行两个片段的拼接。片段A的合成，具体地，我们以如下的反应方程式举例说明此类化合物反应路线：
异氰酸酯类化合物与1-氨基环烷基甲酸甲酯及其类似物生成脲-甲酯类化合物；然后甲酯水解之后生成酸类生成酸类化合物。水解的条件包括LiOH、NaOH、LiI/吡啶等等。
更加具体地，按照我们设计的合成方法，我们制备了片段A-1～片段A-8这8个化合物作为片段A类脲-酸类化合物的代表。
关于片段B的制备方法，目前已经有很多文献报道，可以按照文献的制备方法进行制备，现举例如下：
(1)与哌嗪类化合物直接缩合
例1：
(参考文献：Youngsaye,W.；Vincent,B.；Hartland,C.L.；et al.Piperazinylquinolines as chemosensitizers to increase fluconazole susceptibility ofCandida albicans clinical isolates.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,5502–5505.)
例2：
(参考文献：Aristotelous,T.；Ahn,S.；Shukla,A.K.；et al.Discovery ofβ2Adrenergic Receptor Ligands Using Biosensor Fragment Screening of TaggedWild-Type Receptor.ACS Med.Chem.Lett.2013,4,1005-1010.)
例3：
(参考文献：Tran,A.T.；Wen,D.；West,N.P.；et al.Inhibition studies onMycobacterium tuberculosis N-acetylglucosamine-1-phosphateuridyltransferase.Org.Biomol.Chem.2013,11,8113–8126.)
(2)与Boc-哌嗪类化合物取代后，脱除保护基策略
例1：
(参考文献：1)Riegel,B.；Lappin,G.R.；Adelson,B.H.；Jackson,R.I.；Albisetti,C.J.,Jr.；Dodson,R.M.；Baker,R.H.The Synthesis of Some 4-Quinolinolsand 4-Chloroquinolines by the Ethoxymethylenemalonic EsterMethod.J.Am.Chem.Soc.1946,68,1264-1266；2)Matsuno,K.；Ushiki,J.；Seishi,T.；etal.Potent and Selective Inhibitors of Platelet-Derived Growth Factor ReceptorPhosphorylation.3.Replacement of Quinazoline Moiety and Improvement ofMetabolic Polymorphism of 4-[4-(N-Substituted(thio)carbamoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline Derivatives.J.Med.Chem.2003,46,4910-4925.)
例2：
(参考文献：Zhang Y.；Huang Y.；Hong-Mei Xiang H.；et al.Synthesis andanticancer activities of4-(4-substituted piperazin)-5,6,7-trialkoxy quinazoline derivatives.Eur.J.Med.Chem.2014,78,23-24.)
例3：
(参考文献：Pandey A.；Volkots D.L.；Seroogy J.M.；et al.Identification ofOrally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonistsof the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine KinaseFamily.J.Med.Chem.2002,45,3772-3793.)
例4：
(参考文献：Pandey A.；Volkots D.L.；Seroogy J.M.；et al.Identification ofOrally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonistsof the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine KinaseFamily.J.Med.Chem.2002,45,3772-3793.)
例5：
(参考文献：Heath,J.A.；Mehrotra,M.M.；et al.Identification of 4-piperazin-1-yl-quinazoline template based aryl and benzyl thioureas aspotent,selective,and orally bioavailable inhibitors of platelet-derivedgrowth factor(PDGF)receptor.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4867-4872.)
在最后一步的缩合过程中，用片段A中的任一结构与片段B中的任一结构，在缩合剂的存在下，相互缩合生成目标化合物。过程中，所用到的缩合试剂选自但是不局限于磷酸盐类试剂(PyCloP、PyBroP、PyBOP、PyAOP)，脲类试剂(HBTU、HATU、TBTU)，苯并三氮唑类缩合试剂(BOMI、BDMP)，碳二酰亚胺类试剂(DCC、EDC、DIC)，咪唑类试剂(CDI)，有机磷类试剂(DPPA、DPP-Cl、BOP-Cl)，酸性卤化物试剂(氯化试剂选自新戊酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯、BTC)，氯代甲酸酯；所用到的碱选自但是不局限于三乙胺，DIEA，NMM，DMAP，三甲基吡啶，碳酸氢钠。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，包含一种或多种所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。这些组合物亦可在食品或保健品中有所应用。
所述的药物组合物可以包含一种或多种所述的式I的化合物，也可以更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自：抗肿瘤药、抗增殖剂、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、血管障碍治疗剂、免疫缺陷性障碍治疗剂、抗抑郁药、帕金森病治疗药、阿尔兹海默病治疗药或它们的组合。但是不局限于上述已经列出的化合物。
本发明的另一方面提供了用所述的式I化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者疾病、病症或病状的药物的用途，其包含给需要的哺乳动物施用有效量的本发明的 化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和“可接受的盐”。所述的疾病、病症或病状的实例包括但是不局限于癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病症、血管生成性病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器官移植相关联的病状、帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、躁狂症。更加具体地，用所述的式I化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病症、帕金森病、阿尔兹海默病、抑郁症的用途。更加更加具体的用途，是用所述的式I化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻癌症、瘤转移。
本发明的另一方面提供了用包含所述的式I化合物的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者疾病、病症或病状的药物的用途。这些药物组合物包含一种或多种所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。所述的疾病、病症或病状的实例包括但是不局限于癌症、瘤转移、病毒性病症、血管生成性病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器官移植相关联的病状、帕金森病、阿尔兹海默病、抑郁症、焦虑症。更加具体地，是用包含所述的式I化合物的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者癌症、瘤转移的用途。
根据本发明方法，所述的癌症、瘤转移包括但是不局限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞癌、成神经细胞癌、胃癌、皮肤癌、角化棘皮癌、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺癌、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓样障碍、淋巴样障碍、毛细胞癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
根据本发明方法，所述的心血管疾病包括但是不局限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
根据本发明方法，所述的神经变性疾病包括但是不局限于阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和脑缺血，以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经变性疾病。
根据本发明方法，所述的炎症疾病包括但是不局限于前列腺炎、乳腺炎、肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本发明化合物可以通过适宜所治疗病况的任何途径施用。适宜的途径包括但是不局限于口腔、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。应当理解，优选的途径可以因例如病人的病况变化。当所述化合物经口施用时，可以将其与药学上可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物配制成胃肠外时，其可以与药学上可接受的胃肠外载体配制。
本发明可以以任意方便的给药形式施用化合物，例如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散系、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。如果需要胃肠外给药，组合物是无菌的，且是适合注射或者输注的溶液或悬浮液形式。
典型的制剂是通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。适宜的载体载体、稀释剂或赋形剂混包括但是不局限于如下的材料：碳水化合物、蜡类、水可溶或可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物被应用的方式和目的。溶剂根据安全性来选择，一般选择水性溶剂以及可溶解或分散于水中的其他非毒性溶剂。适宜的水性溶剂包括但是不局限于水、乙醇、聚乙二醇等及其混合物。所述的制剂还可以包括一种或者多种缓冲剂、增溶剂、表面活化剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、助流剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂和其他已知的添加剂。制备缓控释制剂包括但是不局限于聚酯、水凝胶、聚乳酸化合物、L-谷氨酸的共聚物、非降解乙烯醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物。
本发明的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。所述联合治疗可以以同时或连续的方案施用。当连续施用时，所述组合可以以两种或多种用法来施用。化合物可以再单一的药物组合中一起施用，或分开施用，且当分开施用时，可以同时地或以任意次序先后地进行。
本发明的化合物或其异构体、溶剂合物、可接受的盐，被来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者疾病、病症或病状的药物的用途时，可以与附加治疗剂联合使用。其中，抗肿瘤药包括在靶向治疗和常规化疗中使用的化合物。预见到用于联合治疗的许多合适的化疗剂用于本发明的方法中。本发明预见到，但是不局限于，施用多种抗癌剂，例如：诱导细胞凋亡的试剂，多核苷酸；多肽；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物缀合的单克隆抗体，毒素，或者放射性核素；生物效应调节剂(如干扰素和白介素)；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的试剂(如全反式维甲酸)；基因治疗剂；反义治疗剂和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成剂等。
在化疗剂的定义中也包括但是不局限于：(1)对肿瘤起作用的激素进行调节或抑制的抗 激素剂，如抗雌激素和选择性的雌激素受体调节剂，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬；(2)抑制酶芳香酶抑制剂(所述芳香酶调节肾上腺的雌激素产生)，例如氨鲁米特、福美坦；(3)抗雄激素例如氟他胺、尼鲁米特、亮丙瑞林和戈舍瑞林；(4)蛋白激酶抑制剂；(5)脂质激酶抑制剂；(6)抗血管生成剂如贝伐单抗；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化疗剂实例包括但是不局限于伊马替尼、埃罗替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、硼替佐米、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、雷帕霉素、烷化剂如塞替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯如白消安和英丙舒凡；氮芥丙烷类如卡波醌；喜树碱，伊立替康，托泊替康，苔藓抑素，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫唑胺；氮芥如苯丁酸氮芥；抗生素如烯二炔，抗生素如卡其霉素，达内霉素，阿克拉霉素，放线菌素，安曲霉素，博来霉素，阿霉素，卡柔比星，柔红霉素，抗代谢物如叶酸类似物(如二甲叶酸)，嘌呤类似物(如氟达拉滨)；雄激素如卡普睾酮，抗肾上腺素如米托坦；叶酸补充物如亚叶酸。
所述的附加剂还包括具有抗肿瘤潜力的人源化单克隆抗体，这些人源化单克隆抗体包括但是不局限于阿伦单抗、安泊珠单抗、安塞珠单抗、西利珠单抗、达珠单抗。
上述的附加治疗剂，可单独与本发明化合物联合使用，也可以多种附加治疗剂组合后，再与本发明的化合物联合使用。
对于预防和/或治疗用途，根据本发明的生理活性化合物的剂量可在宽的范围内变化，并且可根据个体需要进行调节。通常情况下，每日1mg～4000mg的剂量是合适的，优选的剂量为每日10mg～3000mg。在适合的情况下，该剂量也可在上述数值之上或者之下。该每日剂量可以单个剂量或者多个剂量给药。典型的单个剂量包含约10mg、20mg、30mg、50mg、100mg、250mg、300mg、500mg、1g或2g的所述活性成分。
附图说明
图1为具体实施方式第二部分的实施例2所述ZJA-2作用于2株细胞的存活率曲线图；
图2为具体实施方式第二部分的实施例3所述ZJA-3作用于2株细胞的存活率曲线图。
具体实施方式
在以下实施例中，仅以阐明本发明方法的方式给出本发明的部分实施例。然而，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。也就是，结合所列举的实施方案来描述本发明时，应当理解为其无意将本发明限制为那些实施方案。相反，本发明意欲包括所有的变化、改良和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请所述的那些类似或等同的许多方法和物质，它们可以用于实现本发明。
在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有温度均以摄氏度给出。除非另外说明，试剂从商业供应商购置或者定制，例如希恩思、阿拉丁、TCI、Sigma等等。
第一部分：片段A的制备
(实施例1)片段A-1的制备
1-氨基-1-环己基甲酸甲酯4.4g溶解于60mlDCM中，冰浴条件下，缓慢滴入等当量异氰酸酯在60mlDCM的溶液，室温搅拌3h，加入200ml DCM进行稀释，1M盐酸洗涤，但是DCM层中有不溶物出现，分出有机层以及悬浮物，加入饱和碳酸氢钠溶液，乳化严重，减压除去有机溶剂，再加入乙酸乙酯，发现溶解仍然是不好，再次减压除去有机溶剂，加入水，过滤，滤饼用水洗，干燥箱中于65℃烘干过夜，得到产物3.8g。
将上述产物加入50mlTHF以及10ml水溶解，加入5当量的LiOH，搅拌过夜，减压除去THF，加入水稀释，过滤除去不溶物，滤液用1M盐酸调节pH<1，有固体从溶剂中析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥箱中于65℃烘干过夜，所得产物2.8g，可以不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:12.18(s,1H),8.99(s,1H),8.06(s,1H),7.52-7.43(m,4H),6.58(s,1H),1.95-1.37(m,10H)ppm；
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8,122.9,122.6,122.2,116.7,116.6,58.3,33.0,25.8,21.8ppm；
LC-MS，计算(C15H16ClF3N2O3，M)为364.0802，发现[M+H]+：365.0885，365.0864，365.0880，365.0863；[2M+H]+：729.1662，729.1484，729.1664。
(实施例2)片段A-2的制备
1-氨基-1-环己基甲酸甲酯4.6g溶解于100mlTHF溶液，缓慢滴入等当量异氰酸酯在50mlDCM的溶液，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，加入4M盐酸150ml(使其pH低于1)，有 固体出现，过滤，水洗，烘干，得到粗品3.3g。
将上述的粗品溶解于80mlTHF/40mlMeOH/20mlH2O，加入LiOH 1.5g，搅拌过夜。减压除去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物，向澄清滤液中加入浓盐酸，调节pH小于1，有白色固体出现，过滤，滤饼水洗，烘干，得到目标产物2.4g，可以不做进一步的纯化，直接投入下一步反应。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:12.10(s,1H)，8.46(s,1H)，7.34(d,J＝7.5Hz,2H)，7.04(dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H)，6.33(s,1H)，1.94-1.19(m,10H)ppm；
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8,122.9,122.6,122.2,116.7,116.6,58.3,33.0,25.8,21.8ppm；
LC-MS，计算(C14H17FN2O3，M)为280.1223，发现[M+H]+：281.1583，281.1542，281.1491，281.1412；[2M+H]+：561.2592，561.2561，561.2534，561.2527；[M-H]-：279.1146，279.1150，279.1147，279.1161；[2M-H]-：559.2454，559.2412，559.2377，559.2379。
(实施例3)片段A-3的制备
1-氨基-1-环丙基甲酸甲酯4g溶解于150mlTHF，缓慢加入等当量异氰酸酯在DCM中的溶液，室温搅拌3h。减压除去反应溶剂，加入1M HCl，调节pH小于1，有固体析出，抽滤，可以得到粗品4.2g，烘干。
将上述粗品悬浮于75mlMeOH/15mlH2O中，加入LiOH 2.5g，室温搅拌过夜。减压旋除溶剂，加入100ml水和DCM萃取，弃去有机层。水层中加入4MHCl，调节pH到1，有白色固体析出，抽滤。滤饼于70℃干燥8h，得到产物2.5g，可以不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:12.33(s,1H),8.49(s,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,2H),7.04(dd,J＝8.5Hz,J＝8.5Hz,2H),6.71(s,1H),1.33-1.01(m,4H)ppm；
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:175.6,158.8,156.9,156.3,137.4,120.2,120.2,116.0,115.8,33.9,17.7ppm；
LC-MS，计算(C11H11FN2O3，M)为238.0754，发现[M+H]+：239.0826，239.0841，239.0821；[2M+H]+：477.1566，477.1571，477.1565。
(实施例4)片段A-4的制备
1-氨基-1-环丙基甲酸甲酯2.4g溶解于100ml DCM，缓慢加入等当量异氰酸酯的DCM溶液，室温搅拌过夜6h。减压除去溶剂DCM，加入1M盐酸100ml，再加入乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，减压除去溶剂，真空干燥。
将上述干燥的产物溶解于50mlTHF/10mlH2O，加入LiOH 5g，搅拌6h。减压除去溶剂，加入水至100ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸10ml，调节pH小于1，加入乙酸乙酯，充分搅拌，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到白色固体，真空干燥，得到3.1g产物，可以不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.71(s,1H),7.75(d,J＝6.5Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),6.85(s,1H),1.33(s,2H),1.02(s,2H)ppm；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:175.1,156.1,153.8,151.9,138.4,119.9,119.7,118.8,117.6,117.5,33.9,17.7ppm；
LC-MS，计算(C11H10ClFN2O3，M)为272.0364，发现[M+H]+：273.0466，273.0462，273.0445，273.0438；[2M+H]+：545.0804，545.0800，545.0803，545.0793；[M-H]-：271.0291，271.0296，271.0295，271.0293；[2M-H]-：543.0647，543.0668，543.0659，543.0649。
(实施例5)片段A-5的制备
1-氨基-1-环丙基甲酸甲酯2.4g溶解于100ml DCM，缓慢加入等当量异氰酸酯的DCM溶液，室温搅拌过夜6h。减压除去溶剂DCM，加入1M盐酸100ml，再加入乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，减压除去溶剂，真空干燥。
将上述干燥的产物溶解于50mlTHF/10mlH2O，加入LiOH 5g，搅拌6h。减压除去溶剂，加入水至100ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸10ml，调节pH小于1，加入乙酸乙酯，充分搅拌，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色泡沫状固体，真空干燥，得到3.7g产物，可以不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:12.40(br,1H),9.00(s,1H),8.09(s,1H),7.55(s,2H),6.97(s,1H),1.33(s,2H),1.04(s,2H)ppm；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:175.3,156.0,140.7,132.7,127.5,127.3,124.8,123.4,122.5,117.2,33.9,17.7ppm；
LC-MS，计算(C12H10ClF3N2O3，M)为322.0322，发现[M+H]+：323.0446，323.0432，323.0404，323.0414；[2M+H]+：645.0730，645.0753，645.0719，645.0748；[M-H]-：321.0253，321.0281，321.0252，321.0263；[2M-H]-：643.0661，643.0655，643.0586，643.0588。
(实施例6)片段A-6的制备
1-氨基-1-环丙基甲酸甲酯3.6g溶解于150ml DCM，缓慢加入等当量异氰酸酯的DCM溶液，室温搅拌过夜6h。减压除去溶剂DCM，加入4M盐酸150ml(使其pH低于1)，有固体出现，过滤，水洗。
将上述的粗粗品溶解于120mlTHF/40mlMeOH/40mlH2O，加入LiOH 5g，搅拌过夜。减压除去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸，调节pH小于1，有白色固体出现，过滤，滤饼水洗，烘干，得到目标产物6g，可以不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:12.41(br,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.66-7.62(m,2H),1.34(s,2H),1.04(s,2H)ppm；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:175.2,155.9,137.0,133.6,127.3,126.6,126.4,126.3,125.1,122.9,120.7,120.4,33.9,17.4ppm.
LC-MS，计算(C12H10ClF3N2O3，M)为322.0322，发现[M+H]+：323.0413，323.0534，323.0523，323.0412；[2M+H]+：645.0738，645.0752，645.0759，645.0735；[M-H]-：321.0252，321.0274，321.0250，321.0154；[2M-H]-：643.0605，643.0626，643.0578，643.0586。
(实施例7)片段A-7的制备
1-氨基-1-环丙基甲酸甲酯2.4g溶解于100ml DCM，缓慢加入等当量异氰酸酯的DCM溶液50ml，室温搅拌过夜。减压除去溶剂DCM，加入4M盐酸150ml(使其pH低于1)，过滤，滤饼水洗。
将上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMeOH/40mlH2O，加入LiOH 2.5g，搅拌过夜。减压除去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸，调节pH小于1，有白色固体出现，过滤，滤饼水洗，烘干，得到目标产物3g，可以不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
LC-MS，计算(C12H10ClF3N2O3，M)为322.0322，发现[M+H]+：323.0413，323.0450，323.0459，323.0409；[M-H]-：321.0242，321.0247，321.0261，321.0251；[2M-H]-：643.0607，643.0650，643.0592，643.0580。
(实施例8)片段A-8的制备
1-氨基-1-环丙基甲酸甲酯3g溶解于150ml DCM，缓慢加入等当量异氰酸酯的DCM溶液，室温搅拌过夜。减压除去溶剂DCM，加入4M盐酸150ml(使其pH低于1)，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，减压除去溶剂得到白色固体。
将上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMeOH/40mlH2O，加入LiOH 5g，搅拌4h。减压除去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸，调节pH小于1，加入乙酸乙酯，分出有机层，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得到白色固体，得到目标产物5.2g，可以不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:12.40(br,1H),7.99(d,J＝7.29Hz,1H),7.72(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.17(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),1.33(s,2H),1.03(s,2H)ppm；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:175.3,156.1,137.9,133.7,126.6,126.0,124.9,123.6,119.4,119.2,33.9,17.5ppm；
LC-MS，计算(C12H11F3N2O3，M)为288.0722，发现[M+H]+：289.0950，289.0847，289.1021， 289.0829；[2M+H]+：577.1581，577.1056，577.1681，577.1526；[M-H]-：287.0648，287.0652，287.0643，287.0647；[2M-H]-：575.1404，575.1465，575.1398，575.1369。
第二部分：ZJA的制备
(实施例1)ZJA-1的制备
底物1(酸)880mg，底物2(胺)500mg，HATU 1.1g，DIEA0.52ml，DMF 40ml，搅拌24h。向反应液中加入2倍量的水，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，硅柱层析，洗脱剂(CHCl3/MeOH＝20:1-15:1)，得到产物400mg。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：8.97(s,1H)，8.61(d,J＝5.0Hz,1H)，8.61(s,1H)，8.03(d,J＝7.0Hz,1H)，7.95(s,1H)，7.54-7.47(m,3H)，6.82(s,1H)，6.79(d,J＝5.0Hz,1H)，3.87(s,4H)，3.05(s,4H)，2.00-1.21(m,10H)ppm；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ:172.1，156.9，153.9，152.9，150.4，140.6，134.5，132.8，128.9，127.6，127.4，126.9，126.8，123.2，122.5，122.0，166.9，116.8，110.2，58.7，52.7，33.4，25.7，21.9ppm；
LC-MS，计算(C28H28Cl2F3N5O2，M)为593.1572，发现[M+H]+：594.1738，594.1758，594.1848，594.1942；[2M+H]+：1233.3119，1233.3109，1233.3110，1233.3109，1233.3102；[M-H]–：592.1491，592.1500，592.1492，592.1498；[M+HCOO]-：638.1538，638.1541，638.1542，638.1543。(实施例2)ZJA-2的制备
底物1(酸)780mg，底物2(胺，LC-MS，计算C14H18N4O2为274.1430，发现[M+H]+：275.1674，275.1606，275.1521，275.1512)490mg，HATU 940mg，DIEA 0.43ml，DMF 30ml，搅拌24h。向反应液中加入2倍量的水，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干后，用硅胶柱层析提纯，洗脱剂(CHCl3/MeOH＝10:1)，得到产物430mg。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.97(s,1H),8.48(s,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(s,1H),7.08(s,1H),6.79(s,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.54(s,4H),3.35(s,4H),2.01-1.20(m,10H)ppm；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:172.3,163.6,155.2,153.9,152.9,149.0,140.5,132.8,127.6,127.4,124.7,123.1,122.6,122.5,116.9,116.8,111.2,107.8,104.1,58.8,56.7,56.4,49.9,33.3,25.7,21.8ppm；
LC-MS，计算(C29H32ClF3N6O4，M)为620.2126，发现[M+H]+：621.2641，621.2698，621.2344，621.2312，621.2499，621.2365；[2M+H]+：1241.4340，1241.4272，1241.4314，1241.4389，1241.4343，1241.4322；；[M-H]–：619.2039，619.2053，619.2041，619.2043；[M+HCOO]-：665.2098，665.2095，665.2092，665.2093。
(实施例3)ZJA-3的制备
底物1(酸)450mg，底物2(胺)400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，搅拌24h。取部分反应液于10ml试管中，加入饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯，摇匀静置，取上层清液TLC，展开剂CHCl3/MeOH＝10:1，Rf＝13/22。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，硅柱层析，洗脱剂(CHCl3/MeOH＝20:1-15:1)，得到产物600mg。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.53(s,1H),8.34(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.20(s,1H),7.14(s,2H),7.04(d,dd,J1＝8.5Hz,J2＝8.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.79(s,4H),3.61(s,4H),1.22(s,2H),0.96(s,2H)ppm；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:170.3,163.7,158.9,157.1,155.9,155.2,153.2,149.4,149.1,137.1,120.6,120.5,116.1,155.9,111.4,108.0,104.1,56.7,56.5,49.9,49.5,35.6,14.8ppm；
LC-MS，计算(C25H27FN6O4，M)为494.2078，发现[M+H]+：495.2231，495.2399，495.2436， 495.2413，495.2302；[2M+H]+：989.4220，989.4230，989.4218，989.4247，989.4201；[M-H] -：493.2003，493.2002，493.1999，493.2006；[M+Cl]-：529.1761，529.1775，529.1772，529.1766；[M+HCOO]-：539.2053，539.2052，539.2050，539.2057。
(实施例4)ZJA-4的制备
底物1(酸)600mg，底物2(胺)400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，搅拌24h。取部分反应液于10ml试管中，加入饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯，摇匀静置，取上层清液TLC，展开剂CHCl3/MeOH＝10:1，Rf＝12/23。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，硅柱层析，洗脱剂(CHCl3/MeOH＝20:1-15:1)，得到产物610mg。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.55(s,1H),8.53(s,1H)7.74-7.71(m,1H),7.25-7.14(m,5H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.78(s,4H),3.61(s,4H),1.22(s,2H),0.96(s,2H)ppm；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:170.2,163.6,155.7,155.2,153.9,153.1,152.0,149.3,149.1,138.1,120.1,119.0,117.7,117.5,111.3,107.9,104.1,56.7,56.5,49.9,35.6,14.7ppm；
LC-MS，计算(C25H26ClFN6O4，M)为528.1688，发现[M+H]+：529.1828，529.1821，529.1799，529.1782；[M-H]-：527.1608，527.1617，527.1612，527.1607；[M+Cl]-：563.1377，563.1375，563.1373；[M+HCOO]-：573.1664，573.1666，573.1668，573.1663。
(实施例5)ZJA-5的制备
底物1(酸)710mg，底物2(胺)400mg，HATU 830mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，搅 拌12h后，补加底物1(酸)300mg，继续室温下搅拌12h。取部分反应液于10ml试管中，加入饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯，摇匀静置，取上层清液TLC，展开剂CHCl3/MeOH＝10:1，Rf＝11/23。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，硅柱层析，洗脱剂(CHCl3/MeOH＝30:1-15:1)，得到产物380mg。
LC-MS，计算(C26H26ClF3N6O4，M)为578.1656，发现[M+H]+：579.1819，579.1853，579.1859，579.1830；[M-H]-：577.1581，577.1570，577.1594，577.1579；[M+Cl]-：613.1345，613.1348，613.1342，613.1355；[M+HCOO]-：623.1629，623.1623，623.1640，623.1631。
(实施例6)ZJA-6的制备
底物1(酸)860mg，底物2(胺，LC-MS，计算C13H15N3为213.1266，发现[M+H]+：214.1717，214.1560，214.1411，214.1403；[2M+H]+：527.1869，527.1865，527.1851)590mg，HATU 1.6g，DIEA0.7ml，DMF 40ml，搅拌过夜。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有固体析出，既不溶解于乙酸乙酯，也不溶解于水中。过滤，滤饼烘干；滤液分出有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，硅柱层析，洗脱剂(DCM/MeOH＝30:1-20:1)，得到产物700mg。
LC-MS，计算(C24H24FN5O2，M)为433.1914，发现[M+H]+：434.2248，434.2311，434.2270，434.2152；[M-H]-：432.1835，432.1841，432.1833，432.1840；[M+Cl]-：468.1615，468.1606，468.1603，468.1611；[M+HCOO]-：478.1894，478.1887，478.1881，478.1885。
(实施例7)ZJA-7的制备
底物1(酸)470mg，底物2(胺LC-MS，计算C15H19N3O2为273.1477，发现[M+H]+：274.1822，274.1776，274.1595，274.1572)400mg，HATU 850mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，搅拌过夜。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有固体析出，既不溶解于乙酸乙酯，也不溶解于水中。过滤，滤饼烘干；滤液分出有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，硅柱层析，洗脱剂CHCl3/MeOH＝30:1～20:1，得到产物400mg。
LC-MS，计算(C26H28FN5O4，M)为493.2125，发现[M-H]-：492.2056，492.2048，492.2052，492.2053；[M+Cl]-：528.1829，528.1820，528.1821，528.1813；[M+HCOO]-：538.2100，538.2096，538.2099，538.2095。
(实施例8)ZJA-8的制备
底物1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，搅拌过夜。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有固体析出，既不溶解于乙酸乙酯，也不溶解于水中。过滤，滤饼烘干；滤液分出有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，硅柱层析，洗脱剂CHCl3/MeOH＝30:1～20:1，得到产物600mg。
LC-MS，计算(C26H26ClF3N6O4，M)为578.1656，发现[M+H]+：579.2206，579.2213，579.2151，579.2084；[M-H]-：577.1569，577.1571，577.1558，577.1582；[M+Cl]-：613.1342，613.1347，613.1336，613.1353；[M+HCOO]-：640.1531，640.1524，640.1523，640.1544。
(实施例9)ZJA-9的制备
底物1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，搅拌过夜。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有固体析出，既不溶解于乙酸乙酯，也不溶解于水中。过滤，滤饼烘干；滤液分出有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，硅柱层析，洗脱剂CHCl3/MeOH＝30:1～20:1，得到产物620mg。
LC-MS，计算(C26H26ClF3N6O4，M)为578.1656，发现[M+H]+：579.2137，579.2141，579.2080，579.2000；[M-H]-：577.1574，577.1568，577.1564，577.1572；[M+Cl]-：613.1345，613.1343，613.1349，613.1358；[M+HCOO]-：623.1632，623.1629，623.1622，623.1633。
(实施例10)ZJA-10的制备
底物1(酸)610mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，搅拌过夜。减压旋除DMF，加入2倍量的饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，过滤，滤饼烘干；滤液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与萃取液浓缩液合并，硅胶柱层析，洗脱剂CHCl3/MeOH＝30:1～20:1，得到产物510mg。
LC-MS，计算(C26H27F3N6O4，M)为544.2046，发现[M+H]+：545.2718，545.2704，545.2616，545.2478；[M-H]-：543.1964，543.1970，543.1958，543.1963；[M+Cl]-：579.1740，579.1742，579.1735，579.1740；[M+HCOO]-：589.2019，589.2024，589.2016，589.2026。
第三部分：本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性：以化合物ZJA-2和ZJA-3为例，考察HepG2、MGC803细胞经不同 浓度梯度的药物处理48h后，通过MTT法检测药物对细胞生长的影响。按照如下步骤进行：
(1)药物配制：药物取样20mg，加入2mL DMSO溶解得到母液浓度为10mg/mL，加药时用培养基稀释药物至最大浓度为100μg/mL，随后5倍浓度梯度稀释至20μg/mL、4μg/mL、0.8μg/mL、0.16μg/mL。
(2)细胞准备：培养HepG2和MGC803细胞至80～90％满瓶，以5×104个/mL的细胞密度接种6孔细胞培养板(2mL/well)，37℃、5％CO2细胞培养箱培养4h换液，待细胞汇合度80％时开始铺板。
(3)MTT实验：取对数生长期生长状态良好的MGC803、HepG2细胞，弃掉上层培养液，用PBS洗涤1次，弃去PBS，加入1ml胰蛋白酶-EDTA静置消化1-3分钟，于显微镜下观察消化完全后弃去胰酶，加入含10％的胎牛血清的1640培养基终止消化，吹打收集细胞。1200rpm离心5min后，计数，调节细胞密度为5×104个/mL，分别接种于96孔板上，每孔100μL，恒温箱中于37℃，5％CO2，饱和湿度过夜。24h后观察细胞是否贴壁良好，并小心使用移液器小心弃去上清培养液，分别加入10μL新鲜完全培养基(含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基)的各药物浓度的培养液各100μL，每株细胞每浓度复孔4个，于37℃，5％CO2的培养箱中继续培养。48h后取出96孔板，每孔中避光加入5μg/mL的MTT溶液10uL，继续孵育4h，弃去培养液和药液，加入二甲基亚砜100uL，于微量振荡器上水平缓慢震荡1分钟，待充分结晶沉淀后，酶联检测仪检测波长为570nm处吸光度(OD)，记录数据，实验重复3次，按公式计算抑制率。存活率＝加药组OD/对照组OD。
MTT结果数据如表1、表2所示，细胞的存活率曲线图如图1、图2所示，ZJA-2针对HepG2的IC50＝13.97μg/mL；针对MGC803的IC50＝9.906μg/mL。
表1ZJA-2作用于2株细胞的MTT结果数据
表2ZJA-3作用于2株细胞的MTT结果数据
第四部分：药物组合物的制备
本发明中通式I的化合物可以单独使用，但通常是和药用载体混合物给与，所述药用载体的选择要根据所需给药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型来说 明其在制药领域中的新应用。在此，我们列举了片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、滴丸剂、膜剂的制备方法，尽管可以通过下面特定的实施方案描述了本发明，但是修改和更新变化对于精通此领域的技术人员而言是显而易见的，但是它们都包含在本发明范围之类。
(1)片剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-2化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀，压制成100片，每片重300mg，含有活性成分100mg。更具体地，可以按照如下的处方付诸实践。
(2)胶囊
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-3化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg，含有活性成分100mg。更具体地，可以按照如下的处方付诸实践。
(3)注射剂1
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-5化合物为例)20g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65um微孔滤膜过滤后，填入氮气灌封制成水针制剂，每支装2ml，共灌装1000瓶。更具体地，可以按照如下的处方付诸实践。
(4)注射剂2
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-7化合物为例)20g，按照药剂学常规方法，溶解于适量注射用水中，0.1mol/L盐酸调节pH到适当，进行活性炭吸附，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸过滤，用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装于2ml安瓿，在无菌条件下低温冷冻干燥约26小时，并且在无菌条件下熔封，每支安瓿中含有20mg活性成分。更具体地，可以按照如下的处方付诸实践。
(5)气雾剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-2化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，加入适量潜溶剂溶解，如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、油酸等，分装于耐压容器中，安装阀门后压入抛射剂，如氟氯烷烃、碳氢化合物类，即得。更具体地，可以按照如下的处方付诸实践。
(6)栓剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-2化合物为例)20g，与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，然后冷却。每支栓剂含活性成分20mg。
(7)滴丸剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-2化合物为例)20g，与明胶等基质180g加热熔化混匀后，趁热过滤置贮液瓶中。用管口内、外径分别为90mm、98mm的滴管滴制，滴速80滴/min，滴入含43煤油的液体石蜡中冷凝成丸(外层为冰水浴冷却液)，以液体石蜡洗丸至无煤油味，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡即得，共制得滴丸1000丸，每丸含有活性成分20mg。
(8)膜剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例ZJA-2化合物为例)20g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热过滤，80目筛网过滤，再将实施例12化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜1000片，每片含活性成分20mg。

Claims (17)

1.一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，
其特征在于，
R1、R2、R3、R4彼此独立，各自选自氢、卤素、硝基、氰基、N3、E、R5-C≡C-、R5-C＝C-、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-[C(R5)2]g-Ar、-[C(R5)2]g-Het、-[C(R5)2]g-环烷基、OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者NR5SO2E；或者R1、R2、R3、R4两两之间形成饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环，其可被未取代或进一步被以下基团单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、SO2N(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者NR5SO2E，
Z1为N、CR7，R7为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、R5、OR5、COR5、COOR5、OCOOR5，Z2为N、CR8，R8为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、R5、OR5、COR5、COOR5、OCOOR5，A环为含有2-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的5-7元饱和或不饱和杂环，RA为H、E、R5、＝O、＝S、＝NR5、＝N-CN、＝N-NO2、＝N-OR5、＝N-COR5、＝N-COOR5、＝N-OCOOR5，B环为含有0-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的3-7元饱和或不饱和碳环或杂环，RB为H、E、羟基、卤素、硝基、氰基、N3、R5、＝O、＝S、＝NR5、＝N-CN、＝N-NO2、＝N-OR5、＝N-COR5、＝N-COOR5、＝N-OCOOR5，
X1为NR5，X2为O、S、NR5，X3为NR5，
D为-[C(R5)2]j-，
L为E、-[C(R5)2]g-环烷基，-[C(R5)2]g-Ar、-[C(R5)2]g-Het，
R5为H、E、CH≡C-CH2-、E-C≡C-CH2-、CH2＝C-CH2-、E-CH＝C-CH2-、E-C(R6)＝C-CH2-、COOR6、CONHR6、CON(R6)2、-[C(R6)2]g-Ar、-[C(R6)2]g-Het、-[C(R6)2]g-环烷基，
R6为H、E，
E为具有1-10个碳原子的支链或者非支链烷基，其中，0-4个CH2基团被O原子或S原子和/或-CH＝CH-基团替换，和/或0-7个H原子被卤素、羟基、氨基或下列基团替换，
其中，M为具有1-6个碳原子的支链或者非支链烷基，
Ar为苯基、萘基或联苯基，它们各自未取代或被以下基团单取代、二取代、三取代或四取代：卤素、硝基、氰基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、SO2N(R5)2、SON(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者NR5SO2E，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环，其可被未取代或被以下基团单取代、二取代、三取代或四取代：卤素、硝基、氰基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、SO2N(R5)2、SON(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-OCOR5、OCONHR5、OCON(R5)2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON(E)2或者NR5SO2E，
m为0、1或2，
n为0、1或2，
j为0，1或2，
g为0，1或2，
卤素为氟、氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为苯基，其未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、E、OR5、COR5、SO2N(R5)2、SON(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A环为哌嗪环、高哌嗪环，RA为H；以及B环为环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，RB为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1为NH，X2为O，X3为NH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z1为N、CH、C-CN，以及Z2为N、CH。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，包含下列结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、氮氧化物、水合物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，该制备方法可按如下进行，
所述步骤包括：
(1)第一步：异氰酸酯类化合物与1-氨基环烷基甲酸酯类化合物生成脲-酯类化合物；
(2)第二步：脲-酯类化合物水解后生成脲-酸类化合物(片段A)；
(3)第三步：脲-酸类化合物(片段A)与哌嗪类化合物(片段B)在缩合剂的作用下生成目标化合物。
8.一种药物组合物，包含一种或多种权利要求1-6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物可以更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自：抗肿瘤药、抗增殖剂、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、血管障碍治疗剂、免疫缺陷性障碍治疗剂、抗抑郁药、帕金森病治疗药、阿尔兹海默病治疗药或它们的组合。
10.一种使用权利要求1所述的化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者疾病、病症或病状的药物的用途，所述的疾病、病症或病状是癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病症、血管生成性病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器官移植相关联的病状、帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、躁狂症。
11.一种使用权利要求8所述的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者疾病、病症或病状的药物的用途，所述的疾病、病症或病状是癌症、瘤转移、病毒性病症、血管生成性病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器官移植相关联的病状、帕金森病、阿尔兹海默病、抑郁症、焦虑症。
12.根据权利要求10所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的疾病、病症或病状选自癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病症、帕金森病、阿尔兹海默病、抑郁症。
13.根据权利要求12所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的疾病、病症或病状选自癌症、瘤转移。
14.根据权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的疾病、病症或病状选自癌症、瘤转移。
15.根据权利要求10所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的癌症、瘤转移选自胃癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、角化棘皮癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、腺癌、乳头状癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、胆管癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小肠癌、结肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
16.根据权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的癌症、瘤转移选自胃癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、角化棘皮癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、腺癌、乳头状癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、胆管癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小肠癌、结肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
17.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的附加治疗剂是伊马替尼、埃罗替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、硼替佐米、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、雷帕霉素、塞替派、环磷酰胺、白消安、英丙舒凡、卡波醌、喜树碱、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、长春碱、长春新碱、替莫唑胺、苯丁酸氮芥、卡其霉素、达内霉素、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、博来霉素、阿霉素、卡柔比星、柔红霉素、二甲叶酸、氟达拉滨、卡普睾酮、他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、氨鲁米特、福美坦、氟他胺、尼鲁米特、亮丙瑞林、戈舍瑞林、贝伐单抗、阿伦单抗、安泊珠单抗、安塞珠单抗、西利珠单抗、达珠单抗，或它们的组合。
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