JP2008540390A5

JP2008540390A5 -

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Publication number: JP2008540390A5
Application number: JP2008509501A
Authority: JP
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2009-06-18

Claims

式(IA)若しくは(IB)：

（式中、
Y¹は、結合手、-C(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)O-、-C(=O)NR₃-、-C(=S)NR₃、-C(=NH)NR₃又は-S(=O)₂NR₃-（ここで、R₃は、水素又は任意に置換されていてもよいC₁〜C₆アルキルである）であり、
L¹は、式-(Alk¹)_m(Q¹)_n(Alk²)_p-の二価の基であり、ここで
m、n及びpは独立して0又は1であり、
Q¹は、(i) 任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式で5〜13員環の炭素環式又は複素環式の基、或いは(ii) pが0の場合に、式-Q²-X²- （ここで、X²は、-O-、-S-又はNR^A- （ここで、R^Aは、水素又は任意に置換されていてもよいC₁〜C₃アルキルである）であり、Q²は、任意に置換されていてもよい二価の単環式若しくは二環式で5〜13員環の炭素環式又は複素環式の基である）の二価の基であり、
Alk¹及びAlk²は、独立して、任意に置換されていてもよい二価のC₃〜C₇シクロアルキル基、又は任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖のC₁〜C₆アルキレン、C₂〜C₆アルケニレン又はC₂〜C₆アルキニレン基であって、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)若しくはアミノ(-NR^A-)結合（ここで、R^Aは、水素又は任意に置換されていてもよいC₁〜C₃アルキルである）を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよい基を表し；
zは、0又は1であり；
R₆は、C₁〜C₄アルコキシ、水素又はハロであり；
Wは、結合手、-CH₂-、-O-、-S-、-S(=O)₂-、又は-NR₅-（ここで、R₅は、水素又はC₁〜C₄アルキルである）を表し；
Qは、=N-、=CH-又は=C(X¹)-（ここで、X¹は、シアノ、シクロプロピルまたはハロである）であり、
各L²は、独立して、式-(Alk³)_a-Z-(Alk⁴)_b-の基を表し、ここで
a及びbは、独立して0又は1であり；
Alk³及びAlk⁴は、独立して、任意に置換されていてもよい二価のC₃〜C₇シクロアルキル基、又は任意に置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖のC₁〜C₆アルキレン、C₂〜C₆アルケニレン又はC₂〜C₆アルキニレン基であって、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)若しくはアミノ(-NR^A-)結合（ここで、R^Aは、水素又は任意に置換されていてもよいC₁〜C₃アルキルである）を任意に含むか又はこれらの結合が末端をなしていてもよい基を表し；
Zは、結合手、又は-O-、-S-、-S(=O)₂-、-C(=O)-、-NR^B-、-CONR^B-、-NR^BCO-、-SO₂NR^B-、NR^BSO₂-、-NR^BCONR^B-若しくは-NR^BCSNR^B-基（ここで、R^Bは、水素又はC₁〜C₃アルキルである）を表し；
r及びsは、独立して0又は1であり；
環A、B及びCは、12個までの環原子を有する単環式若しくは二環式の炭素環式又は複素環式の環又は環系であり；
Rは、式(X)又は(Y)：

（式中、
R₁は、カルボン酸基(-COOH)、又は1つ若しくは複数の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解可能なエステル基であり；
R₄は、水素；又は任意に置換されていてもよいC₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C₁〜C₆アルキル)-、-(C=O)R₃、-(C=O)OR₃、又は-(C=O)NR₃ （ここで、R₃は、水素又は任意に置換されていてもよい(C₁〜C₆)アルキル、C₃-C₇シクロアルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C₁〜C₆アルキル)-である）であり；
R₄ ¹は、水素又は任意に置換されていてもよいC₁〜C₆アルキルであり、
Dは、5又は6個の環原子の単環式複素環式環であり、ここでR₁は、示される環窒素に隣接する環炭素に連結し、かつ環Dは、5若しくは6個の環原子の第2の炭素環式又は複素環式環に任意に縮合し、この場合、波線が横切っている結合は、該第2の環の環原子からであり得る）
の基である）
の化合物、又はその塩、N-酸化物、水和物若しくは溶媒和物。
R₆がメトキシである請求項1に記載の化合物。
Wが、-O-、-NH-又は-S-である請求項1又は2に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されていてもよい1,4-フェニレン、又は2若しくは3位でフルオロ若しくはメトキシにより置換されている1,4-フェニレンである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
存在する場合に、環B及びCが、シクロプロピル、又は任意に置換されていてもよい1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、2-若しくは3-チエニル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、インダニル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
-L²[環C]_s-基が結合手である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
式(IC)：

（式中、jは0又は1であり；R₁₀及びR₁₁は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；R、L¹、Y¹及びzは、請求項1で定義されるとおりである）
を有する請求項1に記載の化合物。
R₁₀が、水素、又は単一のフルオロ置換基を表し、R₁₁が、水素、又はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは2つの置換基を表す請求項7に記載の化合物。
-L¹-Y¹-[CH₂]_z-基が、-CH₂-である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
-L¹-Y¹-[CH₂]_z-基が、-CH₂CH₂O-又は-CH₂CH₂CH₂O-基である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
式(ID)：

（式中、jは0又は1であり；R₁₀及びR₁₁は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；kは、1、2又は3であり；Rは請求項1で定義するとおりである）
を有する請求項1に記載の化合物。
R₁₀が、水素又は単一のフルオロ置換基を表し、R₁₁が、水素、又はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは2つの置換基を表す請求項11に記載の化合物。
R基において、R₁が、式-(C=O)OR₉（ここで、R₉は、
(i) R₇R₈CH-（ここで、R₇は、任意に置換されていてもよい(C₁〜C₃)アルキル-(Z¹)_a-(C₁
〜C₃)アルキル-、又は(C₂〜C₃)アルケニル-(Z¹)_a-(C₁〜C₃)アルキル- （ここで、aは、0又は1であり、Z¹は、-O-、-S-又は-NH-である）であり、R₈は、水素又は(C₁〜C₃)アルキル-であるか、R₇とR₈は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されていてもよいC₃〜C₇シクロアルキル環、又は任意に置換されていてもよい5若しくは6個の環原子の複素環式環を形成する）；或いは
(ii) 任意に置換されていてもよいフェニル、又は5若しくは6個の環原子の単環式複素環である）
のエステル基である請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
R₉が、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-若しくはsec-ブチル、t-ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、2-、3-若しくは4-ピリジルメチル、N-メチルピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はメトキシエチルである請求項13に記載の化合物。
R₉がシクロペンチルである請求項13に記載の化合物。
Rが、請求項1で定義される式(X)の基であり、R ₄ 及びR ₄ ¹ が、それぞれ水素である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
式(IE)：

（式中、jは0又は1であり；R₁₀及びR₁₁は独立して、水素、又はそれらのそれぞれの環において、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは複数の置換基を表し；kは1、2又は3であり；R₉は、請求項13〜15のいずれか1項で定義されるとおりである）
を有する請求項1に記載の化合物。
R₁₀が、水素又は単一のフルオロ置換基を表し、R₁₁が、水素、又はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される1つ若しくは2つの置換基を表す請求項17に記載の化合物。
(S)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-4-[6-メトキシ-4-[4-(3-フェニル-ウレイド)-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-4-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-4-(4-[2-フルオロ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-4-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ]-キノリン-7-イルオキシ)-酪酸シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-5-[4-(4-ベンゾイルアミノ-フェノキシ)-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-ペンタン酸シクロペンチルエステル
(S)-2-アミノ-4-[4-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-6-メトキシ-キノリン-7-イルオキシ]-酪酸シクロペンチルエステル
(R)-2-アミノ-5-(6-メトキシ-4-[4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニルスルファニル]-キノリン-7-イルオキシ)-ペンタン酸シクロペンチルエステル
並びにそれらの塩、N-酸化物、水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物。
請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
細胞増殖疾患又は自己免疫疾患を治療するための請求項20に記載の医薬組成物。
癌細胞増殖又はリウマチ性関節炎の治療のための請求項20又は21に記載の医薬組成物。
局所投与に適合され、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物において、Rがメチレン(-CH₂)-基に結合している請求項20に記載の医薬組成物。