KR20090087013A - 히스톤 탈아세틸효소의 억제제로서 히드록사메이트 - Google Patents

Abstract

식 (I)의 화합물과 이들의 염, N-산화물, 수화물과 용매화물은 히스톤탈아세틸효소 억제제이고 암을 포함한 세포 증식 질병의 치료에 유용하다.

(I)

상기 식에서 Q, V와 W는 각각 -N= 또는 -C=를 나타내고; B는 다음 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5)와 (B6)에서 선택한 2가 기이다.

상기식에서 *결합표시는 -[링커1]-를 통하여 Q, V와 W를 함유하는 고리에 결합하는 것을 뜻하고; A는 임의로 치환된 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 또는 이종환식 고리계이고; -[링커1]-과 -[링커2]-는 각각 결합 또는 2가 링커기를 나타내고; R은 (a) 식 R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z- 의 기 또는 (b)식 R-L¹-Y¹-(CH₂)_z-의 기이다.

Description

히스톤 탈아세틸효소의 억제제로서 히드록사메이트 {Hydroxamates as inhibitors of histone Deacetylase}

본 발명은 효소의 히스톤 탈아세틸효소계 멤버를 억제하는 화합물과 암, 폴리글루타민 질병, 예를 들어 헌팅던 병, 신경변성성 질병, 예를 들어 알츠하이머 병, 자가면역질병, 예를 들어 류머티스성 관절염과 장기이식 거부 반응, 당뇨병, 혈액학적 질병, 염증성 질병, 순환계 질병, 죽상 경화증과 감염 염증성 후유증을 포함하는 세포 증식 질병을 치료하는데 이들을 사용하는 용도에 관한 것이다.

진핵 세포에서 DNA는 히스톤으로 패키지 되어 염색질을 형성한다. 약 150 염기 쌍의 DNA는 히스톤의 팔합체(각각 둘의 히스톤 2A, 2B, 3과 4) 주위에 두 번 겹쳐져서 뉴클레오솜, 염색질의 기본 단위를 형성한다. 염색질의 규칙적 구조는 관련 유전자를 전사하기 위하여 수정할 필요가 있다. 전사 조절은 분화, 증식과 세포 자멸사에 중요하며, 그러므로 엄격하게 제어되어야 한다. 염색질 구조의 변화 제어(와 여기서 전사)는 공유 결합 변이에 의하여 N-말단 꼬리의 가장 두드러진 히스톤에 매개된다. 아미노산 측쇄의 공유결합변이(예를 들어 메틸화, 아세틸화, 인산화와 유비퀴틴화)는 효소로 매개된다(히스톤의 공유결합변이에 관한 논평과 전사조절에서 그들의 역할은 Berger S.L 2001 Oncogene, 20, 3007-3013; See Grunstein M. 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372; 히스톤 아세틸화와 전사에 대한 Wade PA et al 1997 Trends Biochem Sci 22, 128- 132에서 볼 수 있다).

히스톤의 아세틸화는 전사적으로 활성인 염색질 부분과 관련되고, 반면에 낮은 아세틸화 수준을 갖는 뉴클레오솜은 대체로 전사적으로 불활성이다. 히스톤의 아세틸화 상태는 역활성을 갖는 두 효소류; 히스톤 아세틸 전이 효소(HATs)와 히스톤 탈 아세틸 효소(HDACs)에 의하여 제어된다. 형질전환세포에서 HDACs의 부적당한 발현은 종양 억제 유전자의 불활성을 가져 온다(종양 형성에서 HDACs의 가능한 역할의 검토는 Gray SG와 Teh BT 2001 Curr Mol Med 1, 401-429 참조).

HDAC 효소의 억제제는 문헌에 기술되어 있고 동물에서 암세포 증식억제, 세포자멸사의 유도와 종양 생장 억제를 가져오는 어떤 유전자의 전사 회복을 유도하는 것을 나타낸다(논문 Kelly WK et al 2002 Expert Opin Investig Drugs 11 , 1695-1713 참조). 이와 같은 소견은 HDAC 억제제가 암 같은 증식성 질병을 치료하는데 치료적으로 우수함을 나타낸다(Kramer OH et al 2001 Trends Endocrinol 12, 294-300, Vigushin DM과 Coombes RC 2002 Anticancer Drugs 13, 1-13).

더불어, 다른 문헌에는 이상 HDAC 활성 또는 히스톤 아세틸화가 다음 질병과 질환; 폴리글루타민질병, 예를 들어, 헌팅던 질병(Hughes RE 2002 Curr Biol 12, R141-R143; McCampbell A et al 2001 Proc Soc Natl Acad Sci 98, 15179-15184; Hockly E et al 2003 Proc Soc Natl Acad Sci 100, 2041-2046), 기타 신경 변성성 질병, 예를 들어 알츠하이머 질병(Hempen B와 Brion JP 1996, J Neuropathol Exp Neurol 55, 964-972), 자가 면역 질병과 장기 이식 거부 반응(Skov S et al 2003 Blood 101, 14 30-1438; Mishra N et al 2003 J Clin Invest 111, 539-552), 당뇨병(Mosley AL과 Ozcan S 2003 J Biol Chem 278, 19660 - 19666)과 당뇨병 합병증, 감염(원충 감염 포함(Darkin-Rattray, SJ et al 1996 Proc Soc Natl Acad Sci 93, 13143-13147))과 지중해 빈혈을 포함한 혈액학적 질병(Witt O et al 2003 Blood 101, 2001-2007)에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이들 원고에 포함되어 있는 관찰에서는 HDAC 억제가 이들 질병과 기타 관련 질병에 치료적으로 유익함을 나타낸다.

여러 가지 형의 HDAC 억제제 화합물이 제안되었으며, 이러한 화합물 중 몇몇은 현재 암 치료용으로 임상적으로 평가되고 있다. 예를 들면, 이러한 화합물은 다음 특허 공보에 기술되어 있다:

US 5,369,108와 WO 01/18171 WO 03/076400

US 4,254,220 WO 03/076401

WO 01/70675 WO 03/076421

WO 01/38322 WO 03/076430

WO 03/30879 WO 03/076422

WO 02/26703 WO 03/082288

WO 02/069947 WO 03/087057

WO 02/26696 WO 03/092686

WO 03/082288 WO 03/066579

WO 02/22577 WO 03/011851

WO 03/075929 WO 04/013130

WO 03/076395 WO 04/110989 WO 04/092115 WO 05/007091

WO 04/0224991 WO 05/030704

WO 05/014588 WO 05/013958

WO 05/018578 WO 05/028447

WO 05/019174 WO 05/02690

WO 05/004861

본 분야에 알려져 있는 여러 가지 HDAC 억제제는 다음식(A)와 같이 표시되는 구조 템플릿을 갖는다:

상기 식에서 고리 A는 임의의 치환기 R을 갖는 탄소환식 또는 이종환식 고리계이고, [링커]는 여러형의 링커기이다. 히드록사메이트기는 접어진 효소 구조에서 포켓의 저부에 있는 HDAC 효소의 활성 부위에서 금속 이온과 상호작용하는 금속 결합기로서 작용한다. 고리 또는 고리계 A는 금속 이온을 함유하는 포켓 내에 또 입구에 위치하고, -{링커}-기는 포켓 연결 A로 금속 결합 히드록삼산기에 더 깊게 확장한다. 본 분야에서 및 때때로 여기서 고리 또는 고리계 A는 때로는 약식으로 억 제제의 "헤드 기"로 언급한다.

국제특허번호 PCT/GB2006/001779에서는 구조가 일반화된 템플릿(A)에 맞는 새로운 종류의 HDAC 억제제를 기술하고 있고 특허청구하고 있다.

이와 같은 새로운 종류에는 다음식 (B)의 화합물, 그들의 염, N-산화물, 수화물과 용매화물이 있다:

상기 식에서

Q, V와 W는 각각 -N= 또는 -C=를 나타내고;

B는 다음 (B1), (B2), (B3), (B4)와 (B5)에서 선택한 2가기이다:

상기 식에서 *결합표시는 -[링커 1]-를 통하여 Q, V와 W를 함유하는 고리에 결합 되는 것이고 **결합표시는 -[링커 2]-에 결합 되는 것이고; A는 임의로 치환된 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 또는 이종환식 고리계이고; -[링커 1]-과 -[링 커 2]-는 각각 결합 또는 2가 링커기를 나타낸다.

본 발명은 HDAC 억제제 분자 템플릿(B)에 알파 아미노산 에스테르기를 도입하는 것과 어떠한 구조적으로 유사한 템플릿이 세포막을 통하여 작용물질의 침투를 용이하게 하므로 이로써 세포 내 카르복실에스테라아제 활성이 에스테르를 가수분해하여 모산을 방출한다는 것에 기초를 둔다. 하전될 때, 산은 세포 밖으로 쉽게 이동되지 않으므로 여기서 이는 축적되어 활성 HDAC 억제제의 세포 내 농도를 증가시킨다. 이에 따라 작용의 잠재력과 지속성이 증가된다. 그러므로, 본 발명은 구조식(B)와 어떠한 관련 구조식의 알파 아미노산 콘쥬게이트인 새로운 화합물을 이용할 수 있다. 알파 아미노산 에스테르 부분의 세포 내 카르복실에스테라아제(또한 여기서 "에스테라아제 모티프(motif)"라 한다)용 기질이다. 이와 같은 콘쥬게이트와, 대응하는 탈-에스테르화 모산은 HADC의 세포 내 억제에 유익한 암과 같은 질병을 치료하는데 있어 약학적 유용성을 갖는다.

본 발명에 의하여 다음식(I)의 화합물 또는 이의 염, N-산화물, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:

(I)

상기 식에서,

m과 n은 각각 0 또는 1이며, 이때 m과 n중 최소한 하나는 1이며;

Q, V와 W는 각각 -N= 또는 -C=를 나타내며;

B는 다음(B1), (B2), (B3), (B4), (B5)와 (B6)에서 선택한 2가기이고;

여기서 *결합표시는 Q,V와 W를 함유하는 고리에 결합 되는 것이다.

A는 임의로 치환된 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 또는 이종환식 고리계이고;

-[링커]-는 결합 또는 2가 링커기를 나타내며;

Z ¹ 은 (a)식 R ₁ R ₂ CHNH -Y- L ¹ - X ¹ -( CH ₂ )z-의 기 또는 (b)식 R- L ¹ - Y ¹ -( CH ₂ )z-의 기이고; 여기서,

R은 다음식(X) 또는 (Y)의 기이며

R ₁ 은 카르복실산(-COOH) 또는 하나 또는 그 이상의 세포 내 에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 에스테르기이며;

R ₆ 는 수소; 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 -(C=O)R₃, -(C=0)OR₃, 또는 -(C=0)NR₃ (여기서 R₃는 수소 또는 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다)이며;

R ₂ 는 천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄이고;

Y는 결합, -C(=0)-, -S(=0)₂-, -C(=0)0-, -C(=0)NR₃-, -C(=S)-NR₃, -C(=NH)-NR₃ 또는 -S(=0)₂NR₃-(여기서 R₃는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다)이고;

Y ¹ 은 결합, -(C=0)-, -S(0₂)-, -C(=0)O-, -0C(=0)-, -(C=0)NR₃-, -NR₃(C=0)-, -S(O₂)NR₃-, -NR₃S(O₂)-, 또는 -NR₃(C=0)NR-₄(여기서 R₃와 R₄는 각각 수소 또는 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다)이며;

L ¹ 은 식-(Alk¹)_m(Q)_n(Alk²)_p-의 2가 기이고, 이 식에서 m,n과 p는 각각 0 또는 1이고,

Q는 (i)5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기, 또는 (ii) p가 O인 경우, 식 -Q¹-X²-의 2가 기[여기서 X²는 -O-, -S- 또는 NR^A- (여기서 R^A는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₃알킬이다)이고, Q¹은 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다]이고,

Alk ¹ 과 Alk ² 는 각각 임의로 치환된 2가 C₃-C₇시클로알킬기, 또는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR^A-) 결합 (여기서 R^A는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다)에서 임의로 함유하거나 종결하는 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C₁-C₆ 알킬렌, C₂-C₆ 알켄일렌 또는 C₂-C₆ 알킨일렌기를 나타내며;

X ¹ 은 결합; -C(=O)-; 또는 -S(=O)₂-; -NR₄C(=O)-, -C(=O)NR₄-, -NR₄C(=O)-NR₅-, -NR₄S(=O)₂-, 또는 -S(=O)₂NR₄- (여기서 R₄와 R₅는 각각 수소 또는 임으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다)를 나타내며;

z는 0 또는 1이고;

상기한 정의에서 고 분자량의 분자를 포함하는 것이 가능할지라도, 의약 화학 실무의 일반적인 원칙에 따라 본 발명에 관련되는 화합물은 600 이하의 분자량을 가지는 것이 바람직하다.

다른 광범위한 본 발명의 관점에 있어 본 발명은 히스톤 탈아세틸효소의 활성을 억제하는 조성물의 제조에서 상술한 식(I)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명에 관한 화합물을 히스톤 탈아세틸효소를 억제하기 위하여 생체 외 또는 생체 내에서 히스톤 탈아세틸효소 활성을 억제하는데 사용할 수 있다.

본 발명의 한 면에서, 본 발명의 화합물은 세포-증식질병, 예를 들어 암세포증식과 자가면역 질병을 치료하기 위한 조성물의 제조에 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 면에서, 상술한 식(I)의 화합물의 유효량을 이와 같은 질병으로 고통을 받고 있는 대상 체에 투여하여서 하는 전술한 질병 형을 치료하는 방법을 제공한다.

용 어

용어 "(C_a-C_b)알킬" (여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 a 내지 b개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다. 따라서, a가 1이고 b가 6일 때, 예를 들면 이 용어에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 포함된다.

여기서 사용된 "이가 (C_a-C_b)알킬렌기" (여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b개의 탄소 원자와 두 개의 불포화 원자가를 갖는 포화 탄화수소 쇄를 뜻한다.

여기에서 사용된 "(C_a-C_b)알켄일" (여기서 a와 b는 정수이다)은 적용가능한 곳에 E 아니면 Z 입체 화학의 최소한 하나의 이중 결합을 갖는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 부분을 뜻한다. 이 용어에는 예를 들어, 비닐, 알릴, 1- 및 2-부텐일과 2-메틸-2-프로펜일이 포함된다.

여기에서 사용된 "2가 (C_a-C_b)알켄일렌기"란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자, 최소한 하나의 이중 결합과 두 개의 불포화 원자가를 갖는 탄화수소 쇄를 뜻한다.

여기서 사용된 "C_a-C_b알킨일" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖고 더불어 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻한다. 이 용어에는 예를 들어, 에틴일, 1-프로핀일, 1-과 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일과 5-헥신일이 포함된다.

여기에서 사용된 "2가 (C_a-C_b)알킨일렌기" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 a 내지 b개의 탄소 원자와 최소한 하나의 삼중결합을 갖는 2가 탄화수소쇄를 뜻한다.

여기에서 사용된 "탄소환식"이란 용어는 모두가 탄소인 16개 이하의 고리원자를 갖는 일-, 이- 또는 삼환식 기를 뜻하며 이것에는 아릴과 시클로알킬이 있다.

여기에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3-8개의 탄소 원자를 갖는 일환식 포화 탄소환식기를 뜻하고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸과 시클로옥틸이 있다.

여기에서 사용된 "아릴"이란 무제한 용어는 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 방향족기를 뜻하고, 공유 결합에 의하여 직접 연결되는 두 개의 일환식 탄소환식 방향족 고리를 갖는 기가 있다. 이와 같은 기의 예를 들면, 페닐, 비페닐과 나프틸이 있다.

여기에서 사용된 "헤테로아릴"이란 무제한 용어는 S, N와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 방향족기를 뜻하고, 이들에는 두 개의 이러한 일환식 고리, 또는 하나의 이러한 일환식 고리와 하나의 일환식 아릴 고리를 갖는 기가 있으며, 이들은 공유 결합에 의하여 직접 연결된다. 이와 같은 기의 예를 들면, 티엔일, 벤즈티엔일, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤즈티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 인돌일과 인다졸일이 있다.

여기에서 사용되는 "헤테로시클일" 또는 "이종환식"이란 무제한 용어에는 상술한 바와 같은 "헤테로아릴"이 있고, 이의 비-방향족 의미는 S, N와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼- 환식 비-방향족기와, 이러한 다른 기에 또는 일환식 탄소환식기에 공유결합되는 하나 또는 그 이상의 이러한 헤테로 원자를 함유하는 일환식 비-방향족기로 이루어지는 기에 관한 것이다. 이러한 기의 예를 들면, 피롤일, 푸란일, 티엔일, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 몰포린일, 피페라진일, 인돌일, 몰포린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도와 숙신이미도기가 있다.

본 명세서에서 다른 언급이 없는 한 여기에서 어떠한 부분에 사용된 "치환된"이란 용어는 4개 이하의 상화성 치환기들로 치환되는 것을 의미하고, 각 치환기들의 예를들면, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 히드록시, 히드록시(C_1-C₆)알킬, 머캅토, 머캅토(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬티오, 페닐, 할로(플루오로, 브로모와 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소, -COOH, -C00R^A, -COR^A, -SO₂R^A, -CONH₂, -SO₂NH₂, -C0NHR^A, -SO₂NHR^A, -C0NR^AR^B, -S0₂NR^AR^B, -NH₂, -NHR^A, -NR^AR^B, -OCONH₂, -0C0NHR^A, -0C0NR^AR^B, -NHC0R^A, -NHCOOR^A, -NR^BCOOR^A, -NHSO₂OR^A, -NR^BSO₂OH, -NR^BSO₂OR^A, -NHCONH₂, -NR^AC0NH₂, -NHC0NHR^B, -NR^ACONHR^B, -NHC0NR^AR^B 또는 -NR^AC0NR^AR^B [여기서 R^A와 R^B는 각각 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, 페닐 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 일환식 헤테로아릴을 나타내거나, R^A와 R^B는 동일한 질소원자에 결합될 때, 일환식 아미노기(예를 들어, 몰포리노, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 테트라하이드로피롤일)]를 형성한다. "임의의 치환기"는 전술한 치환기 중의 하나이다.

여기에 사용된 "질소 치환기"란 용어는 다음 기에서 선택한 질소원자상의 치환기를 의미한다:

아미노 C_{1 - 6}알킬, 예를 들어 아미노에틸, C_{1 -3} 알킬아미노 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -3} 디알킬아미노 C_{1 -6} 알킬, 히드록시 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어 히드록시에틸, C_{1 -3} 알콕시 C_{1 -6} 알킬 예를 들어, 메톡시에틸, 머캅토 C_{1 -3} 알킬, C_{1 -3} 알킬머캅토 C_{1 -6} 알킬, 카르복스아미도 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어 -CH₂CONH₂, 아미노술폰일 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어 -CH₂SO₂NH₂, C_1-3 알킬아미노술폰일 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어 -CH₂SO₂NHMe, C_{1 -3} 디알킬아미노술폰일, C_1-6 알킬, 예를들어 -CH₂SO₂NMe₂, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술폰일, 아미노술폰일(-SO₂NH₂), C_{1 -6} 알킬아미노술폰일, 예를 들어 -SO₂NHMe, C_{1 -6} 디알킬아미노술폰일 예를 들어 -SO₂NMe₂, 임의로 치환된 페닐아미노술폰일, 카르복스아미도(-CONH₂), C_{1 -6} 알킬아미노카르보닐, C_{1 -6} 디알킬아미노카르보닐, 몰포린일 C_{1 -6} 알킬, 이미다졸일 C_{1 -6} 알킬, 트리아졸일 C_{1 -6} 알킬, 또는 일환식 헤테로시클로알킬 C_{1 -6} 알킬, 이미다졸일, 트리아졸일 또는 헤테로시클일 고리에서 임의로 치환된 것으로, 예를 들어 피페리딘일 C_{1 -6} 알킬, 피페라진일 C_{1 -6} 알킬 또는 4-(C_{1 - 6}알킬)피페라진일 C_{1 -6} 알킬

여기에서 사용된 "염"이란 용어는 염기 부가염, 산부가염과 4급염을 뜻한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를 들어 나트륨과 칼륨 수산화물; 알카리 토류 금속 수산화물, 예를 들어 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기염기, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과, 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물(I)은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과, 유기산, 예를 들어 초산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산 등과, 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다.

비대칭 탄소 원자가 존재하기 때문에 하나 또는 그 이상의 실제적 또는 잠재적 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 여러 가지 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체와 그들의 혼합물을 모두 포함한다.

본 발명의 화합물에서, 어떠한 상화성 조합으로는, 화합물이 600이하의 분자량을 가질 때가 바람직하다.

히드록사메이트기 -C(=0)NHOH

본 발명의 화합물에서 히드록사메이트기는 접혀진 효소 구조에서 포켓 저부에 위치하는 HDAC효소의 활성 부위에서 금속이온과 상호 작용하는 금속결합기로서 작용한다.

Q, V와 W를 함유하는 고리

각 Q, V와 W가 -C=이거나, 또는 Q, V와 W중 최소한 하나가 -C=이고 V와 W가 각각 -N=인 경우이고; 특히 바람직 하기로는 Q가 -C=, V와 W가 가가 -N=인 경우이고 HONHC(=0)-기는 생성한 피리미딘-2-일기의 5위치에 결합된다.

고리 A

고리 A기는 예를 들어, 임의로 치환된 페닐과 나프틸과 같은 임의로 치환된 방향족 탄소환식기, 또는 임의로 치환된 피롤일, 푸틸, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,3,4-티아디아졸, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,2,4-트리아진일, 1,2,3-트리아진일, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸일, 이소벤조티에닐, 인돌일, 인다닐, 3H-인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퀴놀리진일, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 신놀린일, 나프티리딘일, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 테트라졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀일, 프린일, 프테리딘일, 카르바졸일, 크산텐일 또는 벤조퀴놀일기가 있다.

또한 고리 A기는 예를 들면, 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 2-시클로부텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 3,5-시클로헥사디엔-1-일, 테트라하이드로푸란일, 피롤린, 예를 들어 2-또는 3-피롤린일, 피롤리딘일, 디옥소란일, 예를 들어 1,3-디옥소란일, 이미다졸린일, 예를 들어 2-이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일 예를 들어 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 피란일, 예를 들어 2-또는 4-피란일, 피페리딘일, 1,4-디옥산일, 몰포린일, 1,4-디티안일, 티오몰포린일, 피페라진일, 1,3,5-트리티안일, 옥사진일, 예를 들어, 2H-1,3-, 6H-1,3-, H-1,2-, 2H-1,2 또는 4H1,4-옥사진일, 1,2,5-옥사티아진일, 이소옥사진일, 옥사티아진일, 예를 들어 1,2,5 또는 1,2,6-옥사티아진일, 또는 1,3,5-옥사디아진일기가 있다.

특수한 고리 A기에는 임의로 치환되는 다음과 같은 고리계가 있다.

상기 식에서 R₁₀은 수소 또는 C_{1 -}C₆ 알킬이고, 파상선에 의하여 교차 되는 결합은 -[링커]-기에 연결되고 식(I)에서 기 R은 어떠한 이용할 수 있는 고리원자에 결합된다.

A에서 임의의 치환기의 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메틸티올, 에틸티올, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-(메틸아미노)에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노(-NH₂), 아미노메틸, 아미노에틸, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸(메틸)아미노, 프로필(메틸)아미노, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-(에틸아미노)에틸아미노, 2-(이소프로필아미노)에틸아미노, 3-(이소프로필아미노)프로필아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-(디에틸아미노)에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸(메틸)아미노, 3-(메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 니트로, 시아노, 히드록실, 포르밀, 카르복실(-CO₂H), -CH₂CO₂H, -OCH₂CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂Ph, t-부톡시카르보닐메톡시, 아세틸, 펜아실, 티오, 티오메틸, 티오에틸, 술폰일, 메틸술폰일, 메틸아미노술폰일, 에틸아미노술폰일, 디메틸아미노술폰일, 카르복스아미도, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐메틸, -NHC(S)NH₂, 술폰일아미노(-NHSO₂H), 메틸술폰일아미노, 디메틸술폰일아미노, 아미노술폰일아미노(-NHSO₂NH₂), 메틸아미노술폰일아미노, 디메틸아미노술폰일아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노, 아세틸아미노, 페닐카르보닐아미노, 아미노메틸카르보닐아미노, 아세틸아미노메틸, 메톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸피페라진일, 호모피페라진일, 몰포린일, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, C_{1 -6} 직쇄 또는 분지쇄알킬, 아미노 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, 아미노에틸, C_{1 -3} 알킬아미노 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -3} 디알킬아미노 C_{1 -6} 알킬, 히드록시 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, 히드록시에틸, C_{1 -3} 알콕시 C_1-6 알킬, 예를들어, 메톡시에틸, 디올 C_{1 -3} 알킬 C_{1 -6}, C_{1 -3} 알킬디오 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술폰일, 아미노술폰일(-SO₂NH₂), C_{1 -6} 알킬아미노술폰일, 예를들어, -SO₂NHMe, C_{1 -6} 디알킬아미노술폰일, 예를 들어, -SO₂NMe₂, 임의로 치환된 페닐아미노술폰일, 카르복스아미도(-CONH₂), 카르복스아미도 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, CH₂CONH₂, C_1-6 알킬아미노카르보닐, C_{1 -6} 디알킬카르보닐, 아미노술폰일 C_{1 -6} 알킬, 아미노 술폰일 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, CH₂SO₂NH₂, C_{1 -3} 알킬아미노술폰일 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, CH₂SO₂NHMe, C_{1 -3} 디알킬아미노술폰일, C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, CH₂SO₂NMe₂, C_{1 -6} 몰포린일 C_{1 -6} 알킬, 임의로 치환된 이미다졸일 C_{1 -6} 알킬, 임의로 치환된 트리아졸일 C_{1 -6} 알킬, 임의로 치환된 헤테로 C_{3 -6} 시클로알킬 C_{1 -6} 알킬, 예를 들어, 피페리딘일 C_{1 -6} 알킬, 피페라진일 C_{1 -6} 알킬과 4-(C_{1 -6} 알킬) 피페라진일 C₁-₆ 알킬이 있다.

특히 바람직한 고리 A에는 임의로 치환된 페닐, 시클로헥실, 나프틸, 퀴놀린-2-일과 1,3-디하이드로-이소인돌-2-일이 있다. 이와 같은 바람직한 고리 A에 존재하는 치환기에는 할로겐, 특히 플루오로와 클로로가 있고, 더욱이 상기식(I)에서 기-A-가 존재할 때, 이는 1,4-페닐렌 또는 1,4-시클로헥실렌이 있다.

[링커]기

-[링커]-는 2가 B기를 존재하는 고리 A에 결합시킨다. 따라서, 이는 다음 예에서 선택할 수 있다:

(i) 결합, 이것은 통상 고리 A가 존재하지 않을 때이다.

(ii) -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)₂-, -NR^C-, -C(=O)NR^C-, -S(=O)₂NR^C-,

-NR^CC(=O)-, -NR^CS(=O)₂-,-NR^C(CH₂)_m-,-NR^CC(=O)(CH₂)_m-,

-NR^CS(=O)₂(CH₂)_m, - NR^DC(=O)NR^C-, -NR^CC(=O)(CH₂)_mAr-, 또는

-NR^CS(=O)₂(CH₂)_mAr-, 여기서 R^C 와 R^D 는 각각 수소, C₁-C₄ 알킬 또는 질소치환기이고, m는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고 Ar은 2가 페닐기 또는 5~13개의 고리 멤버를 갖는 2가 일-, 또는 이-환식 헤테로아릴기이다;

(iii) 에테르(-0-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR^A-)결합(여기서 R^A는 수소, C₁-C₃ 알킬, 또는 질소치환기이다)에 임의로 함유되거나 종결되는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆ 알킬렌, C₂-₆ 알켄일렌, 또는 C₂-C₆ 알켄일렌기.

-Ar-이 -[링커]-에 존재할 때 이는 다음 기에서 선택하는 2가기이다:

여기에서, X는 O, S 또는 NH이다. 예를 들면, -Ar-이 -[링커]-에 존재할 때, 이는 1,4-페닐렌과 같은 2가 페닐렌기이다.

-[링커]-의 예를 들면 본 발명의 특수한 실시예의 화합물에 존재하는 것이 있다.

기 Z ¹

케이스(a) : Z ¹ 이 식-( CH ₂ )z- X ¹ - L ¹ -Y- NHCH R ₁ R ₂ 이다.

기 R ₁ 이 Z ¹ 케이스(a)

에스테르기 R₁은 본 발명의 화합물에서 하나 또는 그 이상의 세포 내 카르복시에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산 기로 가수분해할 수 있는 것이어야 한다. 본 발명 화합물의 에스테르기를 대응하는 산으로 가수분해할 수 있는 세포 내 카르복실에스테라아제 효소는 세 가지 알려져 있는 사람의 효소 동기준 표본 hCE-1, hCE-2와 hCE-3가 있다. 이들이 주효소로 생각되지만, 또한 비페닐하이드롤라아제(BPH)와 같은 다른 효소도 에스테르를 가수분해하는 역할을 갖는다. 일반적으로 카르복시에스테라아제가 유리 아미노산 에스테르를 모산으로 가수분해하면, 이는 아래 기술한 hCE-2와 hCE-3의 N-카르보닐 종속을 받게 될 것이고, 또한 HDAC 억제제에 공유 결합 될 때 에스테르 모티프를 가수분해한다. 지금까지 여기서 기술한 파괴 세포 분석과 또는 단리된 카르복시에스테라아제 분석은 요구되는 가수 분해 모양을 갖는 에스테르에 대하여 똑바르고, 빠르고 간단한 제일 스크린을 제공한다. 따라서 이러한 방법으로 선택된 에스테르 모티프는 선택된 공액 화학을 통하여 억제제에 결합 될 때 동일한 카르복시에스테라아제 분석으로 재분석하여 그 배경에 아직 카르복실에스테라아제 기질이 존재하는 것을 확인할 수 있다.

세포 내 카르복시에스테라아제 효소에 의하여 가수분해할 수 있는 조건에 따라 특별한 에스테르기 R₁의 예를 들면 식-(C=0)OR₉의 기가 있으며 이식에서 R₉은 R₇R₈CH-이고, 여기서

(i) R₇은 수소 또는 임의로 치환된 (C₁-C₃)알킬-(z¹)_a-[(C₁-C₃)알킬]_b- 또는 (C₂-C₃)알켄일-(z¹)_a-[(C₁-C₃)알킬]_b-이고, 여기서 α와 b는 각각 0 또는 1이고, Z¹은 -0-, -S- 또는 -NR₁₀-(여기서 R₁₀은 수소 또는 C₁-C₃알킬이다)이고, R₈은 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이고;

(ii) R₇은 수소 또는 임의로 치환된 R₁₀R₁₁ N-(C₁-C₃)알킬-이고, 여기서 R₁₀은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고, R₁₁은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고;

또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 결합되는 질소와 함께 임의로 치환되는 5-또는 6-고리 원자를 갖는 일환식 이종환식 고리 또는 8~10의 고리 원자를 갖는 이환식 이종환식 고리계를 형성하고, R₈은 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이고; 또는

(iii) R₇과 R₈은 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 임의로 치환되는 3~7개의 고리원자를 갖는 일환식 탄소환식 고리 또는 8~10의 고리 원자를 갖는 이환식 탄소환식 고리계를 형성한다.

이와 같은 종류 내에서, R₉의 예를 들면, 메틸, 에틸, n-또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 시클로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3-, 또는 4- 피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 메톡시에틸, 인다닐, 노르보르닐, 디메틸아미노에틸, 몰포리노에틸이 있다. 특히 바람직하기로는 R₉₀이 시클로펜틸일때이다.

대식 세포가 시토킨 특히 TNFα 와 IL-1의 방출을 통하여 염증 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(van Roon et al Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238). 류마티스성 관절염에서 이들은 관절염증과 관절파괴지속의 주된 요인이다. 대식세포는 또한 종양증식과 발생에 관련된다(Naldini and Carraro Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8). 지금까지 대식 세포 증식을 선택적으로 표적으로 한 작용물질이 암과 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있었다. 특별한 세포형을 표적으로 하는 것은 부작용의 감소를 유도하는 것으로 기대된다. 발명자들은 에스테라아제 모티프가 억제제에 결합 되는 방법이 가수분해가 되는지 여부를 결정하고, 이에 따라 다른 세포 종류에서 축적되는지 여부를 결정한다는 것을 관찰하여, 이를 기초로 대식 세포에 대한 억제제를 표적으로 하는 방법을 발견했다. 특히 대식세포가 사람 카르복실에스테라아제 hCE-1을 함유하는 반면에 다른 세포형은 그렇지 않음을 알아냈다. 일반식 (I)에서 에스테라아제 모티프 R₁R₂CHNH-의 질소가 카르보닐 (-C(=O)-)에 직접 결합되지 않을 때, 즉 Y가 -C(=O), -C(=O)O- 또는 -C(=O)NR₃-기가 아닐 때, 에스테르는 hCE-1에 의하여 가수분해만 될 것이고, 그러므로 억제제는 대식 세포에만 축적될 것이다.

R ₁ 케이스(α)에서 아미노산 측쇄 R ₂

에스테르기 R₁이 세포 내 카르복실 에스테라아제 효소에 의하여 가수분해할 수 있는 조건에 따라 측쇄기 R₂의 동일성은 중대한 것은 아니다.

아미노산 측쇄의 예를 들면 다음과 같다:

C₁-C₆ 알킬, 페닐, 2,- 3-, 또는 4-히드록시페닐, 2,- 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2,- 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 페닐에틸, 2,- 3-, 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질옥시벤질, 2,- 3-, 또는 4-C₁-C₆ 알콕시벤질과 벤질옥시(C₁-C₆ 알킬)-기;

천연 α 아미노산의 특성기, 여기서 기능기는 보호될 수 있다;

-[Al]_nR₆기, 여기에서 Alk는 하나 또는 그 이상의 -O-, 또는 -S- 원자에 의하여 임의로 차단되는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알켄일기 또는 -N(R₇)-기 [여기서 R₇은 수소원자 또는 (C₁-C₆)알킬기]이고, n는 0 또는 1이고, R₆는 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알켄일기;

식 -OCH₂COR₈의 기에 의하여 페닐 고리가 치환된 벤질기, 이 식에서 R₈은 히드록실, 아미노, (C₁-C₆)알콕시, 페닐(C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알킬아미노, 디((C₁-C₆)알킬)아미노, 페닐(C₁-C₆)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할라이드의 잔기, 이들의 에스테르 또는 아미드 유도체, 이 잔기는 아미드 결합을 통하여 결합되고, 이 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히스티딘, 알기닌, 글루탐산과 아스팔트산이 있고;

이종환식 (C₁-C₆)알킬기, 이는 비치환되거나 또는 이종환식 고리가 할로, 니트로, 카르복시, (C₁-C₆)알콕시, 시아노, (C₁-C₆)알카노일, 트리플루오로메틸(C₁-C₆)알킬, 히드록시, 포르밀, 아미노, (C₁-C₆)알킬아미노, 디-(C₁-C₆)알킬아미노, 머캅토, (C₁-C₆)알킬티오, 히드록시(C₁-C₆)알킬, 머캅토(C₁-C₆)알킬 또는 (C₁-C₆)알킬페닐메틸로 일- 또는 이- 치환되며;

-CR_aR_bR_c기:

여기에서 각 R_a, R_b와 R_c는 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알켄일, (C₂-C₆)알킨일, 페닐(C₁-C₆)알킬, (C₃-C₈)시클로알킬을 나타내고; 또는

R_c는 수소이고 R_a와 R_b는 각각 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴이고; 또는

R_c는 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알켄일, (C₂-C₆)알킨일, 페닐(C₁-C₆)알킬, 또는 (C₃-C₈)시클로알킬이고, R_a와 R_b는 이들이 결합되는 탄소와 함께 3-8 원환 시클로알킬 또는 5- 내지 6- 원환 이종환식 고리를 형성하며; 또는

탄소와 함께 결합하는 R_a, R_b와 R_c는 삼환식 고리(예를들어, 아다만틸)를 형성하며; 또는

R_a와 R_b는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₃)알켄일, (C₂-C₆)알킨일, 페닐(C₁-C₆)알킬, 또는 수소 이외의 하기 R_c로 정의한 기이거나, 또는 탄소와 함께 결합하는 R_a와 R_b는 시클로알킬 또는 이종환식 고리를 형성하고, R_c는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, - CO₂H, (C₁-C₄)퍼플루오로알킬, -CH₂OH, -CO₂(C₁-C₆)알킬, -O(C₁-C₆)알킬 -0(C₂-C₆)알켄일, -S(C₁-C₆)알킬, -SO(C₁-C₆)알킬, -SO₂(C₁-C₆)알킬, -S(C₂-C₆)알켄일, -SO(C₂-C₆)알켄일, -SO₂(C₂-C₆)알켄일 또는 -Q-W기이고, 여기서 Q는 결합 또는 -0-, -S-, -SO- 또는 -SO₂-를 나타내고 W는 페닐, 페닐알킬, (C₃-C₈)시클로알킬, (C₃-C₈)시클로알킬알킬, (C₄-C₈)시클로알켄일, (C₄-C₈)시클로알켄일알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 이 W기는 히드록실, 할로겐, -CN, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)알킬, -CONH₂, -CONH(C₁-C₆)알킬, -CONH(C₁-C₆알킬)₂, -CHO, -CH₂OH, (C₁-C₄)퍼플루오로알킬, -0(C₁-C₆)알킬, -S(C₁-C₆)알킬, -SO(C₁-C₆)알킬, -SO₂(C₁-C₆)알킬, -NO₂, -NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, -N((C₁-C₆)알킬)₂, -NHCO(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알켄일, (C₂-C₆)알킨일, (C₃-C₈)시클로알킬, (C₄-C₈)시클로알켄일, 페닐 또는 벤질에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있다.

특별한 R₂기의 예를 들면, 수소(글리신 "측쇄"), 벤질, 페닐, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 피리딘-3-일메틸, tert-부톡시메틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 1-머캅토-1-메틸에틸과 페닐에틸이 있다. 바람직한 R₂기로는 페닐, 벤질, 이소-부틸, 시클로헥실과 t-부톡시메틸이 있다.

전신에 투여할 수 있는 본 발명의 화합물에 있어서, 느린 속도의 에스테라아제 분할을 갖는 에스테르는 선-전신 대사에 민감하지 못하기 때문에 바람직하다. 그러므로 그들의 표적 조직에 그대로 도달하는 그들의 능력은 증가하고, 에스테르는 표적 조직 세포를 내부에서 산 생성물로 변환될 수 있다. 그러나, 국소 투여에 있어서, 에스테르를 표적 조직에 직접 사용하거나 아니면 예를 들어, 흡입으로 사용하여 에스테르가 빠른 속도의 에스테라아제 분할을 가지므로서 전신 노출과 이에 따른 원하지 않는 부작용을 최소화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물에서, 알파 아미노산 에스테르의 알파 탄소에 인접한 탄소가 일치환되면, 즉 R₂가 CH₂R^z(R^z는 일-치환기)일 때 에스테르는 R₂가 예를들어 페닐 또는 시클로헥실인 경우에서와 같이 탄소가 이-또는 삼-치환될때보다 더 빠르게 분할되는 경향이 있다.

Z ¹ 경우 (α)에서 -Y- L ¹ - X ¹ -[ CH ₂ ] _z - 기

이 기(또는 결합)는 아미노산 에스테르 모티프 R₁CH(R ₂ )NH-를 고리 A(존재할 때), 또는 고리 B(-[링커]- 기를 통하여)에 연결하기 위하여 선택한 특별한 화학 전략에서 발생한다. 확실히 이러한 결합의 화학 전략은 매우 광범위하며, 따라서 변수들 Y, L¹, X¹ 과 z의 여러 가지 조합이 가능하다. 그러나, 상술한 바와 같이, 억제제가 이의 활성 부위에서 효소에 결합 될 때, 고리 B와/ 또는 A는 효소의 금속 이온 함유 포켓 내에 또는 상부에 위치하고, 그리하여 아미노산 에스테르 모티프를 이들 고리에 결합하므로서 이는 일반적으로 이 포켓과 떨어진 방향으로 확장하고, 따라서 억제제의 결합 방식에서의 간섭을 최소화하거나 회피한다. 그러므로 아미노산 에스테르 모티프와 고리 B와/또는 A 사이의 결합 화학을 가변적으로 구성하는 정밀한 조성은 전체적으로 화합물의 주요한 결합 방식에 부적절할 것이다. 다른 한편으로, 이 결합 화학은 몇몇 경우에 금속 이온 함유 포켓에 인접하거나 그의 상부에서 효소와 상호작용하여 부가적 결합을 이루므로서 결합을 강화시킨다.

또한 상술한 아미노산 에스테르 모티프의 이점(세포에 손쉬운 진입, 세포 내에서 카르복실에스테라아제 가수분해, 활성 카르복실산 가수분해 생성물의 세포 내 축적)은 아미노산 에스테르 모티프와 고리 B와/또는 A 사이의 결합이 분자로부터 아미노산의 분할을 가져오는 세포 내의 펩티다제 활성용 기질이 아닐 때 최선으로 달성됨을 알 수 있다. 물론 세포 내 펩티다아제에 대한 안정성은 파괴된 세포 내용물을 화합물과 함께 배양함으로써, 그리고 이와 같은 분할을 분석함으로써 쉽게 시험할 수 있다.

의도한 상기 일반적 관찰에 있어서, 순서 적으로 기 -Y-L¹-X¹-[CH₂]_z-를 구성하는 변수를 취할 때;

z는 0 또는 1이므로 고리 A 또는 고리 B에 결합되는 메틸렌기는 임의적이며;

대식세포 선택이 요구되지 않을 때 바람직한 Y의 상세한 예를 들면 -(C=0)-, -(C=0)NH-와 -(C=0)0-가 있고; 대식세포 선택이 요구될 때 Y가 결합인 경우를 포함하는 Y의 어떠한 다른 선택이 적합하다.

기 L¹에서, 존재하는 Alk¹과 Alk²기의 예를 들면, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂CH=CH-, CH₂CH=CHCH₂,-C≡C-, -C≡CCH₂-, CH₂C≡C-와 CH₂C≡CCH₂가 있다. 부가적으로 Alk¹과 Alk²의 예를 들면 -CH₂W-, -CH₂CH₂W-, -CH₂CH₂WCH₂-, -CH₂CH₂WCH(CH₃)-, -CH₂WCH₂CH₂-, -CH₂WCH₂CH₂WCH₂-와 -WCH₂CH₂-가 있고, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -CH₂CH₂N(CH₂CH₂OH)CH₂-이다. 다른 Alk¹과 Alk²의 예를 들면 2가 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실기가 있다.

L¹에서, q이 O일 때, 기는 탄화수소쇄(임의로 치환되고 에테르, 티오에테르 또는 아미노 결합을 갖는다)이다. 또한 L¹에서 임의의 치환기가 없는 것이 바람직하다. p과 r이 둘 다 0일 때, L¹은 5-13개의 고리원자(임의로 치환)를 갖는 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다. n가 1이고 p와 r 중 최소한 하나가 1일 때, L¹은 탄화수소쇄 또는 쇄들과 5-13개의 고리원자(임의로 치환)를 갖는 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기를 포함하는 2가기이다. Q¹가 존재할 때, 그의 예를들면 2가 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기, 또는 피페리딘일, 피페라진일, 인돌일, 피리딜, 티에닐 또는 피롤일기와 같은 5-13개의 고리 멤버를 갖는 일- 또는 이-환식 이종환식기가 있다. 그러나 1,4-페닐렌이 더 바람직하다.

특히 본 발명의 일부 구현예에서, L¹, p와 r은 q가 1일 때 0일 수 있다. 다른 구현예에서, q와 r은 p가 1일 때 0일 수 있고, 또 다른 구현예에서, p, q와 r이 모두 0일 수 있다. 또 다른 구현예에서, p가 0이고, q가 1이고, Q¹가 일환식 이종환식기이고, r은 0 또는 1이다. Alk¹과 Alk²가 존재할 때, 이는 -CH₂-, -CH₂CH₂-와 -CH₂CH₂CH₂-에서 선택하고 Q¹는 1,4-페닐렌이다.

기 -Y-L¹-X¹-[CH₂]_Z-의 상세한 예를 들면 -C(=0)-과 -C(=0)NH-는 물론 -CH₂-, -CH₂O-, -C(=0)-CH₂-, -C(=0)-CH₂0-, -C(=0)-NH-CH₂-와 -C(=0)-NH-CH₂0-와 같은 -(CH₂)_v-, -(CH₂)_v0-, -C(=0)-(CH₂)_v-, -C(=0)-(CH₂)_v0-, -C(=0)-NH-(CH₂)_w-, -C(=0)-NH-(CH₂)_w0-,

를 포함하며, 여기서 V는 1,2,3 또는 4이고, W는 1,2 또는 3이다.

케이스(ｂ): Z ¹ 은 식-( CH ₂ )z- Y ¹ - L ¹ -R의 기이다.

Z ¹ 케이스(ｂ)에서 기R

R은 다음식(X) 또는 (Y)기이다.

상기식 (X)와 (Y)에서, R₁은 상기 Z ¹ 케이스(a)에서 정의하고 기술한 바와 같이 카르복실산기 또는 하나 또는 그 이상의 세포내 카르복실에스테라아제에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 에스테르기이다.

Z ¹ 케이스(ｂ)에서 고리 D

R이 식(Y)의 기일 때, R의 예를 들면 다음과 같다:

상기 식에서 R₁은 상기에서 정의한 바와 같다.

Z ¹ 케이스(ｂ)에서 기 R ₆

기 R₆ 는 R이 식(X)의 기인 경우에 본 발명의 화합물에 존재한다.

상술한 바와 같이, 조절체가 대식세포와 같이 hCE-1이 존재하는 세포형에서만 작용할 때, 카르복실에스테라아제 모티프의 아미노기는 카르보닐 이외의 기에 직접 결합 되어야한다. 이와 같은 경우 R₆는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₇ 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 메틸, 에틸, n-또는 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이다. 대식세포 특이성이 요구되지 않는 경우, R₆는 수소 또는 -(C=0)R^D이고, 여기서 R^D는 메틸, 에틸, (C₁-C₆)알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 페닐(C₁-C₆알킬)-, 티에닐(C₁-C₆알킬)-, 또는 벤질, 4-메톡시페닐메틸카르보닐, 티에닐메틸 또는 피리딜메틸과 같은 피리딜(C₁-C₆알킬)-과 같이 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

또한 R₆는 예를 들어 -(C=0)OR^D, 또는 -(C=0)NHR^D이고, 여기서 R^D는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 n-또는 이소프로필과 같은 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

전신에 투여할 수 있는 본 발명의 화합물에 있어서, 느린 속도의 에스테라아제 분할을 갖는 에스테르는 선-전신 대사에 민감하지 못하기 때문에 바람직하다. 그러므로 그들의 표적 조직에 그대로 도달하는 그들의 능력은 증가하고 에스테르는 표적 조직 세포를 내부에서 산 생성물로 변환될 수 있다. 그러나, 국소 투여에 있어서, 에스테르를 표적 조직에 직접 사용하거나 아니면 예를 들어, 흡입으로 사용하여 에스테르가 빠른 속도의 에스테라아제 분할을 가지므로서 전신 노출과 이에 따른 원하지 않는 부작용을 최소화하는 것이 바람직하다. 기 R이 결합 되는 탄소원자가 비 치환되면, 즉 R이 메틸렌 (-CH₂)-기에 결합 되면, 이때 에스테르는 탄소가 치환될 때보다 더 빠르게 분할되거나, 또는 페닐 또는 시클로헥실 고리와 같은 고리계의 부분일 수 있다.

Z ¹ 케이스(ｂ)에서 기- L ¹ - Y ¹ -[ CH ₂ ] _Z -

Z¹케이스(α)에서와 같이, 이 기(또는 결합)는 치환기 Y에서 아미노산 에스테르 모티프 R을 나머지 분자에 연결하기 위하여 선택한 특별한 화학 전략에서 발생한다. 확실히 이러한 결합의 화학 전략은 매우 광범위하며, 따라서 변수들 Y¹, L¹과 z의 여러 가지 조합이 가능하다. 그러나, 억제제가 이의 활성 부위에서 효소에 결합될 때, 아미노산 에스테르 모티프는 일반적으로 이 효소에서 떨어진 방향으로 확장하고, 따라서 억제제의 결합 방식에서의 간섭을 최소화하거나 회피한다. 그러므로 아미노산 에스테르 모티프와 나머지 분자 사이의 결합 화학을 가변적으로 구성하는 정밀한 조성은 전체적으로 화합물의 주요한 결합 방식에 부적절할 것이다.

의도한 상기 일반적 관찰에 있어서, 순서 적으로 기 -L¹-X¹-[CH₂]_z-를 구성하는 변수를 취할 때;

z는 0 또는 1이므로 나머지 분자에 결합 되는 메틸렌기는 임의적이며;

Y¹은 예를 들어, -NR₃-, -S-, -0-, -C(=0)NR₃-, -NR₃C(=0)-, 또는 -C(=0)0-이고, 여기서 R₃는 수소 또는 CH₂CH₂OH와 같은 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이며;

기 L¹에서, 존재하는 Alk¹과 Alk²기의 예를 들면, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂CH=CH-, CH₂CH=CHCH₂-, -C≡C-, -C≡CCH₂-, CH₂C≡C-와 CH₂C≡CCH₂가 있다. 부가적으로 Alk¹과 Alk²의 예를 들면 -CH₂W-, -CH₂CH₂W- -CH₂CH₂WCH₂-, -CH₂CH₂WCH(CH₃)-, -CH₂WCH₂CH₂-, -CH₂WCH₂CH₂WCH₂-와 -WCH₂CH₂-가 있고, 여기서 W는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- 또는 -CH₂CH₂N(CH₂CH₂OH)CH₂-이다. 다른 Alk¹과 Alk²의 예를 들면 2가 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실기가 있다.

또한 Alk¹과 Alk²가 존재할 때, 이는 -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, 또는 한 방향에서 -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂C(CH₃)₂-와 같은 분지쇄 알킬일 수 있다.

L¹에서, n이 O일 때, 기는 탄화수소쇄(임의로 치환되고 에테르, 티오에테르 또는 아미노 결합을 갖는다)이다. 또한 L¹에서 임의의 치환기가 없는 것이 바람직하다. m과 p가 둘 다 0일 때, L¹은 5-13개의 고리원자(임의로 치환)를 갖는 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다. n가 1이고 m과 p 중 최소한 하나가 1일 때, L¹은 탄화수소쇄 또는 쇄들과 5-13개의 고리원자(임의로 치환)를 갖는 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기를 포함하는 2가기이다. Q가 존재할 때, 그의 예를 들면 2가 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기, 또는 피페리딘일, 피페라진일, 인돌일, 피리딜, 티에닐 또는 피롤일기와 같은 5-13개의 고리 멤버를 갖는 일- 또는 이-환식 이종환식기가 있다. 그러나 1,4-페닐렌이 더 바람직하다.

특히 본 발명의 일부 구현예에서, L¹, m와 p는 n가 1일 때 0일 수 있다. 다른 구현예에서, n와 p는 m이 1일 때 0일 수 있고, 또 다른 구현예에서, m, n와 p는 모두 0일 수 있다. 또 다른 구현예에서, m이 0이고, n이 1이고, Q가 일환식 이종환식기이고, p가 0 또는 1이다. Alk¹과 Alk²가 존재할 때 이는 -CH₂-, -CH₂CH₂-와 -CH₂CH₂CH₂-에서 선택하고 Q는 1,4-페닐렌이다.

기 -L¹-Y¹-[CH₂]_Z-의 특수한 예를 들면,

-(CH₂)₃NH-, -CH₂C(=0)NH-, -CH₂CH₂C(=0)NH-, -CH₂C(0)0-, -CH₂S-, -CH₂CH₂C(0)0-, -(CH₂)₄NH-, -CH₂CH₂S-, -CH₂O, -CH₂CH₂O-,

상술한 바와 같이, 본 발명에 관한 화합물은 HDAC억제제이고, 그러므로, 사람과 포유 동물의 암과 같은 세포 증식 질병을 치료하는데 사용한다.

어떠한 특수한 환자에 대한 특정 투약량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투약 시간, 투약 방법, 배설율, 약제 조합과 치료를 받는 특수한 질병의 심도를 포함한 여러 가지 요인에 따르게 됨을 알 것이다. 최적 투약량 수준과 투약 회수는 임상 시험에 의하여 결정될 것이다.

본 발명에 관한 화합물은 그들의 약동성과 일치하는 방법에 의하여 투여용으로 제조될 수 있다. 경구 투여 조성물은 정제, 캡슐, 분제, 입제, 함당 정제, 경구, 국소 또는 멸균 비경구 용액과 같은 액제 또는 겔제 또는 현탁제의 형태로 할 수 있다. 경구 투여용 정제와 캡슐은 단위 투약 표시 형태로 할 수 있고, 결합제, 예를들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당분, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 허용할 수 있는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 보통 제약 업계에서 잘 알려져 있는 방법으로 피복 한다. 경구 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 하거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 매개체와 재구성할 수 있는 건성 제품으로 할 수 있다. 이와 같은 액제는 현탁제, 예를 들어, 솔비톨, 시럽, 메틸셀루로오스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화 식용 지방; 유탁제 예를 들어 레시틴, 모노올레산 솔비탄 또는 아카시아; 비-수성 매개체(이는 식용유를 포함한다), 예를 들어 아몬드유, 분류된 코코넛유, 글리세린과 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 필요하면 기호제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

국소 흡입용 약제는 예를 들어 가압-피동 제트 분무기 또는 초음파 분무기에 의하여, 또는 바람직하기로는 분사체-기인 계량된 에어로솔 또는 미분제의 분사체의 분사체-자유 투여, 예를 들어 흡입 캡슐 또는 기타 "건성 분제" 방출 시스템에 의하여 방출되는 에어로솔로 만들 수 있다. 예를 들어, 분사체(예, 계량된 에어로솔의 경우에 프리겐), 계면활성제, 유화제, 안정화제, 방부제, 기호제와 충전제(예를 들어, 분말 흡입기의 경우에 락토오스)와 같은 부형제를 이러한 흡입 제제에 포함시킬 수 있다. 흡입을 위하여, 환자에 적합한 흡입술을 사용하여 최적의 입자 크기의 에어로솔을 발생시켜서 투여할 수 있는 여러 가지 기구를 이용할 수 있다. 아답터(스페이서, 익스팬더) 및 배-형 용기(예를 들어, Nebulator

, Volumatic

)와 특히 분제 흡입기의 경우에 계량된 에어로솔을 위한 푸퍼 스프레이 방사 자동 장치(Autohaler

)의 사용과 더불어 여러 가지 해결 기술을 이용할 수 있다(예를 들어, Diskhaler

, Rotadisk

, Turbohaler

또는 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기술되어 있는 흡입기).

국소 피부용 약제는 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약제용으로 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제제는 예를 들어 영국 약전과 같은 표준 약학 서적에 기술되어 있는 바와 같이 본 분야에 잘 알려져 있는 일반 제제이다.

국소 안과용 약제는 적당한 멸균 수성 또는 비수성 매개체에서의 용액 또는 현탁액으로 만들 수 있다. 또한 첨가제로서, 예를 들어 메타아황산 나트륨 또는 에데산 디나트륨과 같은 완충제; 페닐 수은 초산염 또는 질산염과 같은 살박테리아제와 살균제, 염화 벤즈 알코늄 또는 클로르헥시딘을 포함하는 방부제와 하이프로멜로스와 같은 농후제를 포함할 수 있다.

또한 유효 성분을 멸균 매채에서 비 경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 매개체와 농도에 따라, 약제를 매개체에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국소 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매개체에 용해시키는 것이다.

합 성

본 발명에 관한 화합물(I)의 합성에는 여러 가지 합성 방법이 있다. 그러나 모두는 합성 유기 화학자에게 알려져 있는, 공지의 화학에 따른다. 따라서, 식(I)에 따른 화합물은 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있고 표준문헌에 기술되어있는 방법에 따라서 합성할 수 있다. 대표적인 문헌 자료에는 "Advanced Organic Chemistry", 4판(Wiley), J March; "Comprehensive Organic Transformation", 2판(Wiley), R.C. Larock; "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2판(Pergamon), A.R. Kartritzky; "Synthesis", "Acc . Chem . Res.", "Chem . Rev"에서 찾아볼 수 있는 논문이 있고, 또는 표준문헌에 의하여 확인되는 일차 문헌자료는 온라인에서 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 이차 문헌자료에서 조사한다.

하기 실시예들의 화합물의 제조에 사용되는 합성방법은 유사한 화합물의 제조에 적용될 수 있다.

약 어

MeOH = 메탄올

EtOH = 에탄올

EtOAc = 초산 에틸

Boc = tert-부톡시카르보닐

DCM = 디클로로메탄

DMF = 디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸술폭시드

TFA = 트리플루오로초산

THF = 테트라하이드로푸란

Na₂CO₃ = 탄산나트륨

K₂CO₃ = 탄산칼륨

HCl = 염산

aq = 수용액

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

NaH = 수소화나트륨

NaOH = 수산화나트륨

NaHCO₃ = 탄산수소나트륨

Pd/C = 탄소부착팔라듐

TBME = tert-부틸메틸에테르

N₂ = 질소

PyBop = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로포스페이트

Na₂SO₄ = 황산나트륨

Et₃N = 트리에틸아민

NH₃ = 암모니아

TMSCl = 트리메틸클로로실란

NH₄Cl = 염화 암모늄

LiAlH₄ = 수소화 알루미늄 리튬

PyBrOP = 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

MgSO₄ = 황산마그네슘

MnO₂ = 이산화망간

ⁿBuLi = n-부틸리튬

CO₂ = 이산화탄소

EDCl = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

Et₂O = 디에틸 에테르

LiOH = 수산화 리튬

HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸

TLC = 박층 크로마토그래피

ml = 밀리미터

g = 그람

mg = 밀리그람

mol = 몰

mmol = 밀리몰

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

NMR = 핵자기공명

RT = 실온

h = 시간

다음 실시예들은 본 발명의 특정 화합물의 제조와, 이들의 HDAC 억제성을 예시한 것이다:

아미노산 에스테르(중간체 A-D)의 제조

반응식 1

제조된 화합물:

도 1

도 1에 요약된 화합물의 합성

방법 1 (중간체 B 의 예)

단계 1 - 에스테르 형성

0℃에서 DMF(50ml)에 용해한 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실-프로피온산(5g, 19.4mmol)의 용액에 시클로펜탄올(8.8ml, 97.15mmol), EDCI(4.09g, 21.37mmol)과 끝으로 DMAP(237mg, 1.94mmol)를 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반한다.

DMF를 진공에서 제거하여 투명색 오일을 얻고, 이를 물과 EtOAc사이에서 분리한다. 유기상을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 농축한다. 조 추출물을 컬럼크로마토그래피(헵탄에서 25% EtOAc)하여 정제하면 투명색오일(14.87g, 55%)로서 원하는 생성물을 얻는다. ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 7.09 (1H, d), 5.08 (1H, t), 3.76 (1H, t), 1.50-1.85 (10H, br m), 1.39 (9H, s), 1.00-1.25 (9H, br m).

단계 2- 시클로펜틸(2S)-아미노(시클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드(중간체 B)를 얻기 위한 BOC 탈보호

단계 1의 생성물(14.87g, 45.69mmol)을 DCM(100ml)에 용해시키고 4MHCl/디옥산(22.8ml, 91.38mmol)로 처리하고 반응혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 조 혼합물을 감압하에 농축하여 오렌지색 오일을 얻는다. 이를 Et₂0로 분쇄하여 백색침전물을 얻는다. 이를 Et₂0로 더 세척하여 백색분말(7.78g, 65%)로서 원하는 생성물을 얻는다. %). ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 8.45 (3H, br s), 5.22 (1H, t), 3.28 (1H, d), 1.95-1.50 (10H, br m), 1.30-0.90 (9H, br m).

방법 II

단계 1- (1S)-2-(시클로펜틸옥시)-2-옥소-1-페닐에탄암미늄4-메틸벤젠 술포네이트(중간체 C)를 얻기 위한 에스테르 형성

시클로헥산(150ml)에서의 (S)-페닐글리신(5g, 33.1mmol)의 슬러리에 시클로펜탄올(29.84ml, 331mmol)과 P-톨루엔 술폰산(6.92g, 36.4mmol)을 가한다. 반응물을 딘-스타크 수용기에 넣고 135℃로 가열하여 완전하게 용해시킨다. 12시간 후 반응물을 실온으로 냉각하여 백색 고체의 침전물을 얻는다. 고체를 여과하고 EtOAc로 세척한 후 감압하에 건조하여 백색분말(11.01g, 85%)로서 원하는 생성물을 얻는다. ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO)δ.8.82 (2H, br s), 8.73 (1H, br s), 7.47 (7H, m), 7.11 (2H, d), 5.25 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.87-1.36 (8H, m).

방법 III

단계 1- 에스테르 형성

0℃에서 DMF(250ml)에 용해한 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시-프로피온산(25g, 84.65mmol)의 용액에 시클로펜탄올(15.36ml, 169.3mmol), EDCI(17.85g, 93.11mmol)과 끝으로 DMAP(1.03g, 8.46mmol)를 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반한다. DMF를 진공에서 제거하여 황색오일을 얻고, 이를 물과 EtOAc사이에 분배한다. 유기상을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 농축한다. 조 추출물을 컬럼크로마토그래피(헵탄에서 25% EtOAc)하여 투명색오일로서 원하는 생성물을 얻는다. 이를 특성화하지않고 다음 단계에서 직접 사용한다.

단계 2- 시클로펜틸 O-tert-부틸-L-세리네이트(중간체 D)를 얻기 위한 Cbz 탈보호

단계 1의 생성물을 EtOAc(150ml)에 용해시키고, Pd(OH)₂(10 몰%)로 처리하고 32시간 동안 수소분위기하에 교반한다. 반응완료시, 셀라이트를 통하여 촉매를 여 과하여 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 투명색오일(15.96g, 두 단계이상 82%)로서 원하는 생성물을 얻는다. ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 5.17 (1H, t), 3.45 (1H, m), 3.34 (2H, q), 1.90-1.50 (9H, br m), 1.08 (9H, s).

O-(1- 이소부톡시에틸 ) 히드록실아민 (중간체 E)

반응식 2

중간체 E는 WO 01/60785에 기술된 방법에 따라 제조한다.

¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 0.85 (6H, d), 1.15 (3H, d), 1.75 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 4.53 (1H, q), 5.82 (2H, s).

에틸 2-( 메틸술폰일 )피리미딘-5- 카르복실레이트(중간체 F)의 제조

반응식 3

단계 1- 클로로 환원

에틸 4- 클로로-2-메틸티오-5-피리미딘 카르복실레이트(12.5g, 53.88mmol)와 Zn분말(14.1g, 215.52mmol)을 조합하고 벤젠(60ml)과 3M NH₄Cl(140ml)을 가한다. 현탁액을 강하게 교반하고 30시간 동안 80℃로 가열한다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고 EtOAc(200ml)로 세척한다. 여액을 진공에서 약 50ml로 농축한 다음 H₂O(400ml)와 EtOAc(400ml)사이에 분배한다. 수성층을 EtOAc(250ml)로 더 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 농축하여 암색 오일을 얻는다. 이를 컬럼크로마토그래피(순수 헵탄 다음 1:1:1 헵탄/CH₂Cl₂/Et₂O와 끝으로 2:2:0.5 헵탄/CH₂Cl₂/Et₂O)하여 정제하면, 무색오일(13g, 61%)로서 원하는 생성물을 얻는다.

m/z = 199 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 1.30 (3H, t), 2.60 (3H, s), 4.35 (2H, q), 9.0 (2H, s).

단계 2- 에틸 2-(메틸술폰일)피리미딘-5-카르복실레이트(중간체 F)를 얻기 위한 황화물 산화

건성 THF(250ml)에 용해한 단계 1의 생성물(13g, 47.59mmol)의 교반된 용액에 N₂하에 0℃에서 THF(150ml)에 용해한 mCPBA(47.59g, 275.76mmol)의 용액을 30분 이상 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 약 100ml로 농축한 다음 생성물/벤조산 혼합물을 실리카겔상에 먼저 흡수시킨다. 컬럼크로마토그래피(최초 순수 헥산, 다음 1:5:3 CH₂Cl₂/헵탄/Et₂O, 다음 1:1:1 CH₂Cl₂/헵탄/Et₂O)하여 정제하면, 원하는 생성물을 백색고체(10g, 66%)로서 얻는다. m/z = 231 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 1.40 (3H, t), 3.50 (3H, s), 4.40 (2H, q), 9.50 (2H, s).

3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6- 일메탄올(중간체 G)의 제조

반응식 4

단계 1- 디일스 알더 반응

N-벤질말레이미드(50g, 267.1mmol)를 Et₂O(600ml)에 용해시키고, 에틸디아조아세테이트(31ml, 293.8mmol)로 처리하고 36시간 동안 질소분위기하에 실온에서 교반한다. 백색 침전물을 형성시키고 이를 여과하여 단리하고, 빙냉 Et₂O로 세척하고 건조하여 백색고체(72g, 89%)로서 원하는 화합물을 얻는다. m/z = 302 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆ -DMSO) δ: 1.20 (3H, t), 4.15 (2H, q), 4.55 (2H, s), 4.60 (1H, d), 5.00 (1H, d), 7.15-7.35 (5H, m), 9.60 (1H, s).

단계 2- 축합

단계 1의 생성물(72g, 239.2mmol)을 황색오일로 용융될 때까지 160℃로 가열한다. 오일을 더 200℃로 가열하면 기포가 발생한다. 기포가 없어질 때까지 30분 동안 200℃에서 오일을 가열한다. 호박색 오일을 실온으로 냉각하고 빙냉 Et₂O로 더 세척하여 크림색 고체(37.2g, 57%)로서 생성물을 얻는다. ¹H NMR (300MHz, d ₆ -DMSO) δ: 1.20 (3H, t), 2.80 (1H, t), 3.00 (2H, d), 4.15 (2H, q), 4.35 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m).

단계 3- 환원

단계 2의 생성물(37.2g, 136.3mmol)을 건성 THF(400ml)에 용해시키고, 이 용액을 건성 THF(200ml)에 현탁시킨 LiALH₄(20.7g, 545.3mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가한다. 생성한 갈색 현탁액을 36시간 동안 질소분위기하에 60℃로 가열하고, 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 포화 NH₄Cl_aq로 주의하여 냉각시킨다. 형성된 회색 고체에 적당히 교반하면서 THF를 더 가한다. 고체 Na₂SO₄를 혼합물에 가하고 이를 30분 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 담황색 용액을 얻고, 이를 진공에서 농축하여 오렌지색오일(14.1g, 51%)로서 원하는 생성물을 얻는다. m/z = 204 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆ -DMSO) δ: 2.25 (2H, d), 2.85 (2H, d), 3.20 (2H, t), 3.55 (2H, s), 4.35 (1H, t), 7.20-7.40 (5H, m).

단계 4- 3-아자비시클로[3,1,0]헥스-6-일메탄올(중간체 G)을 얻기 위한 질소 탈보호

단계 3의 생성물(7.5g, 37.0mmol)을 실온에서 건성 MeOH(250ml)에 용해시키고, 용액에 Pd(OH)₂(1.5g)을 가하고 반응물을 수소기구에 넣는다. 반응물을 두 번 탈기하고 H₂로 처리한다. 반응물을 6시간 동안 교반하고 새로운 수소기구로 처리하고 64시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 건조하여 백색고체(4.1g, 98%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 114 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.94 (1H, septet, J=3.3Hz), 1.37 (2H, m), 2.89 (2H, d, J=11.4Hz), 3.02 (2H, d, J=11.4Hz), 3.54 (2H, d, J=6.9Hz).

실시예 1

반응식 5

제조된 화합물 :

도 2

(1)과 (2)로 예시된 도2에서 요약한 화합물의 합성

단계 1- 커플링

피페리딘-4-온 HCl염(1.16g, 8.5mmol)과 K₂CO₃(11.70g, 85.0mmol)의 현탁액을 10분 동안 질소 분위기하에 실온으로 DMF(50ml)에서 교반한다. 중간체 F(1.97g, 8.5mmol)를 가한 다음 10분 더 계속하여 교반한다. 반응물을 물(150ml)로 희석한 다음 EtOAc(2×200ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z=250[M+H]⁺

단계 2- 에스테르 가수분해

단계 1의 생성물을 4일 동안 실온하에 1M NaOH_aq(30ml)과 THF(30ml)에서 교반하고, 1M HCl_aq로 반응물을 pH ~ 3으로 산성화한 다음 이를 DCM(2×200ml)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄) 진공에서 용매를 제거하여 황색고체(665mg, 2단계 이상에서 35%)로서 생성물을 얻는다. m/z=222[M+H]⁺

단계 3- 환원성 아민화

단계 2의 생성물(100mg, 0.45mmol)을 3일 동안 질소분위기하에 실온으로 중 간체 A(106mg, 0.45mmol)과 NaBH(OAc)₃ (142mg, 0.67mmol)과 함께 DCE(10ml)에서 교반한다. 반응물을 물(50ml)로 희석한다음 DCM(2×100ml)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄) 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지않고 다음 단계에서 사용한다. m/z=405[M+H]⁺

단계 4- 보호된 히드록사메이트 형성

단계 3의 생성물(182mg, 0.45mmol)을 질소분위기하에 실온으로 16시간 동안 EDCl(103mg, 0.54mmol), HOBt(73mg, 0.54mmol), Et₃N(314㎕, 2.25mmol)과 중간체 E(310㎕, 2.25mmol)과 함께 DMF(10ml)에서 교반한다. 반응물을 물(50ml)로 희석한 다음 DCM(2×100ml)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조한 다음(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 0~15% MeOH)하여 정제하면 황색오일(110mg, 47%)로서 생성물을 얻는다. m/z=520[M+H]⁺.

단계 5- 시클로펜틸 N-{1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-L-류시네이트(1)를 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 4의 생성물(110mg, 0.21mmol)을 실온하에 1시간 동안 TFA(0.5ml)와 DCM(20ml)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거하고 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 자색고체(12mg, 11%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 99%, m/z = 420 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.91 (6H, m), 1.46-1.84 (13H, m), 2.05 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.91 (1H, m), 5.27 (1H, m), 8.58 (2H, m).

단계 6- 에스테르 가수분해

단계 4의 생성물(182mg, 0.45mmol)을 질소분위기하에 실온에서 4일 동안 KOTMS(115mg, 0.9mmol)와 함께 THF(10ml)에서 교반한다. 이후 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z=452[M+H]⁺.

단계 7- N-{1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-L-류신(2)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 6의 생성물(0.45mmol)을 30분 동안 실온하에 TFA(1ml)와 DCM(10ml)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 핑크색고체(7mg, 두 단계 이상에서 5%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 95%, m/z=352[M+H]⁺, NMR용매에 불용

도2에 요약한 유사체 (1)과 (2)에 기술된 공정에 의하여 제조한다. 각 유사체의 데이터는 다음과 같이 표시된다.

(3)

LCMS 순도 97%, m/z = 440 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.30-1.61 (9H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.23 (2H, m), 2.90 (2H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 7.53 (5H, m), 8.69 (2H, s).

(4)

LCMS 순도 98%, m/z = 378 [M+H]⁺, NMR 용매에 불용.

(5)

LCMS 순도 97%, m/z = 446 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.80-1.82 (24H, m), 2.04 (2H, m), 2.94 (2H, m), 4.86 (1H, m), 5.23 (1H, m), 8.58 (2H, s).

(6)

LCMS 순도 95%, m/z = 372 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.20 (2H, m), 1.50 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.80 (3H, m), 4.88 (1H, m), 7.37-7.46 (5H, m), 8.56 (2H, s).

(7)

LCMS 순도 98%, m/z = 450 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.25 (9H, s), 1.58-1.77 (8H, br m), 1.96 (2H, m), 2.22 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=10.8, 2.7Hz), 3.99 (1H, dd, J=10.8, 2.7Hz), 4.45 (1H, m), 5.03 (2H, m), 5.35 (1H, m), 8.70 (2H, s).

(8)

LCMS 순도 98%, m/z = 382 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.25 (9H, s), 1.65 (2H, m), 2.25 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=13.2Hz), 3.57 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J=10.5, 2.7Hz), 4.00 (1H, dd, J=10.5, 2.7Hz), 4.38 (1H, m), 5.05 (2H, m), 8.70 (2H, s).

(9)

LCMS 순도 95%, m/z = 394 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.52-1.98 (11H, m), 2.10 (2H, m), 2.87 (3H, m), 3.44 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.18 (1H, m), 5.25 (1H, m), 8.58 (2H, m).

실시예 2

반응식 6

제조된 화합물 :

도 3

(14)와 (15)로 예시된 도3에 요약한 화합물의 합성

단계 1- 커플링

중간체 G(0.97g, 8.62mmol)를 10분 동안 질소 분위기하에 실온으로 K₂CO₃(5.96g, 43.10mmol)과 DMF(20ml)와 MeCN(20ml)에서 교반한다. 중간체 F(2.00g, 8.62mmol)를 가한 다음 반응물을 20분 더 교반한다. 반응물을 물(100ml)로 희석한 다음 EtOAc(2×100ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매 를 제거하여 담황색 고체(1.8g, 78%)로서 생성물을 얻는다. 이를 더 이상 정제하지않고 다음 단계에서 사용한다. m/z=264[M+H]⁺

단계 2- 알코올 산화

단계 1의 생성물(1.80g, 6.84mmol)을 0℃에서 DCM(50ml)에서 교반하고 데스-마틴 페리오디난(3.50g, 8.22mmol)을 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO_{3 ( aq )}과 포화 Na₂S₂O_{4 ( aq )}의 1:1 혼합물로 냉각시키고 생성한 혼합물을 20분 동안 교반한다. 혼합물을 DCM(2×100ml)로 추출한 다음 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼크로마토그래피(DCM에서 0~10℃ MeOH)하여 정제하면 황색오일(1.35, 72%)로서 생성물을 얻는다. m/z=262[M+H]⁺.

단계 3- 에스테르 가수분해

단계 2의 생성물(1.35g, 5.17mmol)을 3시간 동안 실온하에 1M NaOH_aq(20ml) 과 THF(20ml)에서 교반한다. 1M HCl_aq로 반응물을 pH~3으로 산성화하고 이때 백색 고체가 침출한다. 이 고체를 여열하고 건조하고 보유한다. 여액을 DCM(2×100ml)으로 추출한 다음 조합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄) 진공에서 용매를 제거하여 담황색 고체를 얻고 이를 앞에서 얻은 고체(990mg, 82%)와 조합한다. m/z=236[M+H]⁺.

단계 4- 환원성 아민화

단계 3의 생성물(175mg, 0.75mmol)을 16시간 동안 질소 분위기하에 실온으로 중간체 B(196mg, 0.75mmol)와 NaBH(OAc)₃(222mg, 1.05mmol)과 함께 DCE(10ml)에서 교반한다. 반응물을 H₂O(5ml)로 희석하고 Et₂O로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄) 진공에서 용매를 제거하여 황색오일(171mg, 52%)로서 원하는 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z=443[M+H]⁺.

단계 5- 보호된 히드록사메이트 형성

단계 4의 생성물(171mg, 0.39mmol)을 16시간 동안 질소 분위기하에 실온으로 중간체 E(539㎕, 3.9mmol), EDCl(90mg, 0.47mmol), HOBt(63ml, 0.47mmol)와 Et₃N(543㎕, 3.9mmol)과 함께 DMF(10ml)에서 교반한다. 반응물을 H₂O(50ml)로 희석하고 DCM(2×100ml)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 0~10% MeOH)하여 정제하면 무색 오일(91mg, 42%)로서 생성물을 얻는다. m/z=558[M+H]⁺.

단계 6- 시클로펜틸(2S)-시클로헥실[({3-[5-(히드록시카르바모일) 피리미딘-2-일]-3-아자비시클로[3,1,0]헥스-6-일}메틸)아미노]아세테이트(14)를 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 5의 생성물(91mg, 0.163mmol)을 1시간 동안 실온하에 TFA(2ml)과 1:1 MeOH/DCM(4ml)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 백색고체(15mg, 20%)로서 원하는 생성물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z = 558 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.92-1.38 (6H, m), 1.73-1.95 (16H, m), 3.09 (2H, m), 3.62 (2H, d, J=11.4Hz), 3.91 (1H, d, J=3.6Hz), 4.00 (2H, d, J=11.4Hz), 5.51 (1H, m), 8.67 (2H, s).

단계 7- 에스테르 가수분해

단계 5의 생성물(161mg, 0.29mmol)을 48시간 동안 질소분위기하에 실온으로 KOTMS(74mg, 0.58mmol)와 THF(10ml)에서 교반한다. KOTMS(112mg, 0.87mmol)을 더 가한 다음 반응물을 48시간 동안 50℃에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z=490[M+H]⁺

단계 8- (2S)-시클로헥실[({3-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}메틸)아미노]초산(15)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 7의 생성물(0.29mmol)을 30분 동안 실온하에 TFA(1ml)와 DCM(10ml)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 백색 고체(13mg, 12%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 99%, m/z = 390 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.96 (1H, m), 1.10-1.47 (6H, m), 1.72-1.87 (6H, m), 1.99 (1H, m), 2.99 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.63 (2H, dd, J=11.7, 3.3Hz), 3.85 (1H, d, J=3.3Hz), 3.99 (2H, d, J=11.7Hz), 8.67 (2H, s).

도 3에서 요약한 유사체는 (14)와 (15)에 기술된 공정으로 제조한다. 각 유사체의 데이터는 다음에 표시했다.

(10)

LCMS 순도 95%, m/z = 452 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.41-1.64 (6H, m), 1.72-1.93 (5H, m), 2.88 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=10.5Hz), 5.26 (1H, s), 5.32 (1H, m), 7.51 (5H, m), 8.67 (2H, s).

(11)

LCMS 순도 97%, m/z = 384 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.94 (1H, m), 1.83 (2H, m), 3.01 (2H, d, J=7.5Hz), 3.62 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=11.7Hz), 5.07 (1H, s), 7.53 (5H, m), 8.67 (2H, s).

(12)

LCMS 순도 95%, m/z = 462 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.99 (1H, m), 1.24 (9H, s), 3.11 (2H, dd, J=7.5, 2.4Hz), 3.63 (2H, dd, J=12.0, 3.1Hz), 3.91 (2H, ddd, J=24.6, 10.8, 3.3Hz), 4.01 (2H, d, J=11.7Hz), 4.26 (1H, m), 5.35 (1H, m), 8.68 (2H, s).

(13)

LCMS 순도 98%, m/z = 394 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.01 (1H, m), 1.25 (9H, s), 1.88 (2H, m), 3.11 (2H, d, J=7.5Hz), 3.64 (2H, dd, J=11.7, 3.9Hz), 3.90 (2H, m), 4.01 (2H, d, J=11.7Hz), 4.14 (1H, m), 8.67 (2H, s).

실시예 3

반응식 7

제조된 화합물:

도 4

(18)과 (19)로 예시된 도4에 요약한 화합물의 합성

단계 1- 커플링

피페리딘-4-일-메탄올(2.48g, 21.55mmol)을 질소 분위기하에 실온으로 10분 동안 K₂CO₃(8.9g, 64.65mmol)과 1:1 DMF/MeCN(20ml)에서 교반한다. 중간체 F(5g, 21.55mmol)를 가한 다음 반응물을 20분 동안 교반한다. 이를 H₂O(100ml)로 희석한 다음 EtOAc(2×100ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거하여 오렌지색 고체(5.70g, 99%)로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z=266[M+H]⁺.

단계 2- 에스테르 가수분해

단계 1의 생성물(5.70g, 21.51mmol)을 48시간 동안 실온하에 1M NaOH_aq(20ml)과 THF(20ml)에서 교반한다. 2M HCl_aq로 반응물을 pH~3으로 산성화하면 고체가 침출한다. 이를 수집하여 건조하여 백색고체(4.47g, 89%)로서 생성물을 얻는다. m/z=238[M+H]⁺.

단계 3- 보호된 히드록사메이트 형성

단계 2의 생성물(4.47g, 18.86mmol)을 48시간 동안 질소 분위기하에 실온으로 중간체 E(13.00ml, 94.30mmol), EDCl(4.33g, 22.60mmol), HOBt(3.05g, 22.60mmol)과 Et₃N(13.10ml, 94.30mmol)과 함께 DMF(50ml)에서 교반한다. 반응물을 H₂O(200ml)로 희석한 다음 DCM(2×200ml)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 0~15% MeOH)하여 정제하면 황색오일로서 생성물을 얻는다. m/z=353[M+H]⁺.

단계 4- 알코올 산화

DCM(50ml)에 용해한 (COCl)₂ (253㎕, 2.90mmol)의 용액을 질소분위기하에 교반하고 -70℃의 내부온도로 냉각시킨다. -70℃의 온도를 유지하면서 DMSO(363㎕, 5.11mmol)를 서서히 가한다. 첨가가 완료되면, DCM(50ml)에 용해한 단계 3의 생성물(1.00g, 2.84mmol)의 용액을 다시 -70℃의 내부온도를 유지하면서, 서서히 가한 다. 첨가가 완료되면, 다시 -70℃의 내부온도를 유지하면서, Et₃N(1.70ml, 12.21mmol)을 서서히 가한다. 반응물을 실온으로 가온한 다음 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 0~10% MeOH) 하여 정제하면 무색오일(890mg, 89%)로서 생성물을 얻는다. m/z=351[M+H]⁺.

단계 5- 환원성 아민화

단계 4의 생성물(100mg, 0.28mmol)을 16시간 동안 질소분위기하에 실온으로 중간체 B(73mg, 0.28mmol)과 NaBH₃CN(35mg, 0.56mmol)과 함께 DCE(10ml)에서 교반한다. 반응물을 H₂O(50ml)로 희석한 다음 DCM(2×100ml)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 0~10% MeOH)하여 정제하면 무색오일(145mg, 92%)로서 생성물을 얻는다. m/z=560[M+H]⁺.

단계 6- 시클로펜틸 (2S)-시클로헥실 [({1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]아세테이트 (18)를 얻기 위한 히드록사메이트 탈 보호

단계 5의 생성물(145mg, 0.26mmol)을 10분 동안 실온하에 TFA (0.5mL)과 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거하고 잔재를 정제HPLC하여 정제하면 밝은자색고체(11mg, 9%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 >95%, m/z 460 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.02-1.37 (8H, m), 1.73-1.94 (19H, m), 3.02 (3H, m), 3.90 (1H, m), 5.37 (1H, m), 8.67 (2H, s).

단계 7- (2S)-시클로헥실[({1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]초산 (19)을 얻기 위한 에스테르 가수분해와 히드록사메이트 탈보호

단계 5의 생성물(78mg, 0.14mmol)을 40℃에서 4일 동안 1M NaOH_aq (10mL)와 THF (10mL)에서 교반한다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고 1M HCl_aq로 pH~ 3으로 산성화한다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 증발 건조한다. 잔재를 정제 HPLC 하여 정제하면 백색고체(1mg, 2%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z = 392 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.03-1.25 (9H, m), 1.60-1.87 (8H, m), 2.06 (1H, m), 2.85 (4H, m), 3.44 (1H, m), 8.55 (2H, s).

도 4에서 요약한 유사체는 (18)과 (19)에 기술된 공정으로 제조한다. 각 유사체의 데이터는 다음에 표시한다.

(16)

LCMS 순도 98%, m/z = 434 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.03 (6H, m), 1.32 (4H, m), 1.71-1.95 (15H, m), 2.90 (1H, m), 3.01 (2H, m), 4.01 (1H, m), 5.37 (1H, m), 8.68 (2H, m).

(17)

LCMS 순도 97%, m/z = 366 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.92 (6H, m), 1.19 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.98 (1H, m), 2.89 (4H, m), 3.70 (1H, m), 8.55 (2H, s).

(20)

LCMS 순도 98%, m/z = 454 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.19-1.62 (10H, m), 1.79-1.92 (6H, m), 2.09 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.97 (2H, m), 5.32 (1H, m), 7.54 (5H, m), 8.67 (2H, m)

(21)

LCMS 순도 98%, m/z = 386 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.08-1.28 (4H, m), 1.77 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.68-2.87 (4H, m), 4.90 (1H, m), 7.39 (5H, m), 8.54 (2H, s).

(22)

LCMS 순도 98%, m/z = 464 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.13 (9H, s), 1.56-1.71 (12H, m), 1.82 (3H, m), 2.04 (1H, m), 2.91 (3H, m), 3.81 (2H, m), 4.14 (1H, m), 5.39 (1H, m), 8.55 (2H, m).

(23)

LCMS 순도 98%, m/z = 396 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.26 (9H, s), 1.31 (4H, m), 1.94 (2H, m), 2.14 (1H, br s), 3.03 (4H, m), 3.95 (2H, m), 4.16 (1H, m), 8.67 (2H, s).

(24)

LCMS 순도 98%, m/z = 408 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.22-1.33 (3H, m), 1.53-1.73 (11H, m), 2.02 (1H, m), 2.93 (4H, m), 3.91 (2H, m), 4.02 (1H, m), 5.23 (1H, m), 8.55 (2H, s).

(25)

LCMS 순도 95%, m/z = 340 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.28 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.15 (1H, m), 3.07 (4H, m), 4.09 (4H, m), 4.93 (1H, m), 8.67 (2H, m).

(26)

LCMS 순도 87%, m/z = 504 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.02-1.48 (7H, br m), 1.67-1.82 (5H, m), 2.01 (1H, m), 2.97 (2H, m), 3.13 (4H, m), 5.19 (2H, m), 7.49 (3H, m), 7.83 (4H, m), 8.59 (2H, s).

실시예 4

반응식 8

제조된 화합물:

도 5

(27)과 (28)로 예시된 도 5에서 요약한 화합물의 합성

단계 1- Boc보호

4-(아미노메틸)벤조산(10.00g, 65.36mmol)을 실온하에 H₂O (100mL)와 THF (100mL)에서 Boc₂O (28.00g, 130.72mmol)와 교반한다. 포화NaHCO_{3 ( aq )}를 pH ~ 6이 될때까지 가한다. 1M HCl_aq 로 반응물을 pH ~ 3으로 주의하여 산성화하면 고체가 침출한다. 이를 여과하고 건조하여 백색고체 (16.1g, 97%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 274 [M+Na]⁺.

단계 2- 산환원

단계 1의 생성물(16.1g, 64.14mmol)을 질소 분위기하에 0℃로 THF (300mL)와 디옥산(200mL)에서 교반한다. LiAlH₄를 가한 다음 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반한다. 이를 0℃로 냉각하고 포화 NH₄Cl_aq로 냉각시킨다. Na₂SO₄를 가하고 혼합물을 30분 동안 교반한다. 다음 이를 셀라이트로 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 담황색고체(13.1g, 94%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 260 [M+Na]⁺.

단계 3- 알코올 산화

단계 2 생성물(5.87g, 24.73mmol)을 실온하에 16시간 동안 MnO₂ (16.71g, 192.20mmol)과 DCM (200mL)에서 교반한다. 반응물을 셀라이트로 여과한 다음 진공에서 용매를 제거하여 황색오일(4.63g, 80%)로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제 하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 258 [M+Na]⁺.

단계 4- 환원성 아민화

단계 3의 생성물(650mg, 2.70mmol)을 3시간 동안 질소 분위기하에 실온으로 DCE (20mL), 중간체 A (634mg, 2.70mmol)와 NaBH(OAc)₃ (918mg, 4.33mmol)에서 교반한다. 이후 반응물을 H₂O (50mL)로 희석하고 Et₂O (2 ×100mL)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거하여 갈색오일(1.1g, 98%)로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 419 [M+H]⁺.

단계 5- Boc 탈보호

단계 4의 생성물(1.1g, 2.63mmol)을 3시간 동안 질소 분위기하에 실온으로 디옥산(2mL)에서의 4M HCl과 DCM (5mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거하고 잔재를 건조하여 HCl 염인 갈색고체(670mg, 100%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 319 [M+H]⁺.

단계 6-환원성 아민화

2-(4-옥소피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산산 (실시예 1에 기술된 바와 같이 제조-100mg, 0.45mmol)을 질소분위기하에 64시간 동안 실온으로 단계 5의 생성물(159mg, 0.45mmol)과 NaBH(OAc)₃ (191mg, 0.9mmol)과 함께 DCE(10ml)에서 교반한다. 반응물을 H₂O (100mL)로 희석한 다음 DCM(2 ×100mL)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 524 [M+H]⁺.

단계 7- 보호된 히드록사메이트 형성

단계 6의 생성물(0.45mmol)을 40시간 동안 질소 분위기하에 실온으로 중간체 E (621㎕, 4.50mmol), EDCI (103mg, 0.54mmol), HOBt (73mg, 0.54 mmol)과 Et₃N (313㎕, 2.25mmol)과 함께 DMF(10ml)에서 교반한다. 반응물을 H₂O (50mL)로 희석한 다음 DCM (2 ×100mL)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거하여 황색오일로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 639 [M+H]⁺.

단계 8- 시클로펜틸 N-{4-[({1-[5-히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}아미노)메틸]벤질}-L-류시네이트 (27)얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 7의 생성물(0.45mmol)을 30분 동안 실온하에 TFA (1mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 핑크색 고체(15mg, 3단계 이상에서 6%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 96%, m/z = 639 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.00 (6H, m), 1.61-1.95 (12H, m), 2.28 (2H, m), 3.04 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.29 (4H, m), 5.04 (2H, m), 5.34 (1H, m), 7.60 (4H, m), 8.70 (2H, s).

단계 9- 에스테르 가수분해

단계 7의 생성물(0.45mmol)을 질소분위기하에 실온으로 96시간 동안 KOTMS (115mg, 0.9mmol) 와 THF (10mL) 에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거하고 잔재를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 571 [M+H]⁺.

단계 10- N-{4-[({1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}아미노)메틸]벤질}-L-류신 (28)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 9의 생성물을 30분 동안 실온하에 TFA (1mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 백색고체(5mg, 3%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 471 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO)δ: 0.9 (6H, d, J=4.8Hz), 1.51 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.19 (2H, m), 3.00 (4H, m), 4.42 (2H, br s), 3.75 (1H, m), 4.22 (4H, m), 4.80 (2H, m), 7.52 (4H, m), 8.71 (2H, s), 8.98 (2H, br s), 11.01 (1H, s).

도5 에서 요약한 유사체는 (27)과 (28)에 기술된 공정으로 제조한다. 각 유사체의 데이타는 다음에 표시한다:

(29)

LCMS 순도 99%, m/z = 565 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO)δ: 0.88 (2H, m), 1.05-1.30 (5H, m), 1.50-1.85 (18H, m), 2.18 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.25 (2H, m), 4.80 (2H, m), 5.17 (2H, m), 7.54 (4H, m), 8.71 (2H, s), 8.93 (2H, m), 9.45 (1H, br s), 11.10 (1H, s).

(30)

LCMS 순도 95%, m/z = 497 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 0.80-1.34 (6H, m), 1.49-1.68 (5H, m), 1.85 (1H, m), 2.17 (2H, m), 2.93 (4H, m), 3.58 (1H, m), 4.20 (4H, m), 4.93 (2H, m), 7.51 (4H, m), 8.59 (2H, m).

(31)

LCMS 순도 98%, m/z = 569 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.22 (9H, s), 1.51-1.84 (11H, m), 2.18 (2H, m), 2.93 (3H, m), 3.44 (1H, m), 3.79 (2H, qd, J = 7.8, 3.3Hz), 4.24 (4H, m), 4.93 (2H, m), 5.22 (1H, m), 7.52 (4H,, m), 8.59 (2H, s).

(32)

LCMS 순도 96%, m/z = 501 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.25 (9H, s), 1.62 (2H, m), 2.29 (2H, m), 3.07 (4H, m), 3.85 (2H, m), 4.35 (4H, m), 5.07 (2H, m), 7.63 (4H, m), 8.71 (2H, m).

(33)

LCMS 순도 98%, m/z = 559 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ: 1.31-1.93 (12H, m), 2.29 (2H, m), 3.04 (3H, m), 3.56 (1H, m), 4.22 (4H, m), 5.17 (2H, m), 5.30 (1H, m), 7.47-7.43 (9H, m), 8.69 (2H, s).

(34)

LCMS 순도 95%, m/z = 491 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ: 1.63 (2H, m), 2.29 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.56 (1H, m), 4.20 (4H, m), 5.07 (1H, m), 7.54 (9H, m), 8.70 (2H, s).

실시예 5

반응식 9

제조된 화합물:

도 6

단계 1- 환원성 아민화

시클로펜틸 (2S)-{[4-(아미노메틸)벤질]아미노}(페닐)아세테이트(실시예 4에 기술된 바와같이 제조-100mg, 0.29mmol)를 16시간 동안 질소분위기하에 실온으로 DCE (10mL)에서 2-(6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-N-(1-이소부톡시에톡시)피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 2에 기술된 바와 같이 제조-108mg, 0.29mmol)와 NaBH₃CN (36mg, 0.58mmol)과 교반한다. 반응물을 H₂O(50mL)로 희석한 다음 DCM (2 ×100mL)으로 추출한다. 조합된 유기 화합물을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 0~10% MeOH)하여 정제하면 황색오일(56mg, 29%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 671 [M+H]⁺.

단계 2- 시클로펜틸(2S)-[(4-{[({3-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}메틸)아미노]메틸}벤질)아미노](페닐)아세테이트(35)를 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 1의 생성물(56mg, 0.08mmol)을 15분 동안 실온하에 TFA (1mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하 면 핑크색 고체 (12mg, 25%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 571 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ: 0.98 (1H, m), 1.31-1.64 (6H, m), 1.76-1.93(4H, m), 3.09 (2H, d, J=7.5Hz), 3.61 (2H, d, J=10.5Hz), 3.98 (2H, d, J=10.5Hz), 4.15 (2H, m), 4.27 (3H, m), 5.31 (1H, m), 7.57 (9H, m), 8.66 (2H, s).

실시예 6

반응식 10

제조된 화합물:

도 7

(38)과 (39)로 예시된 도7 에서 요약한 화합물의 합성

단계 1- 환원성 아민화

시크로펜틸(2S)-{[4-(아미노메틸)벤질]아미노}(4-메틸시클로헥실)아세테이트(실시예 4에 기술된 바와 같이 제조-100mg, 0.29mmol)를 16시간 동안 질소분위기하에 실온으로 NaCNBH₃ (36mg, 0.58mmol)와 DCE (10mL)에서 2-(4-포르밀피페리딘- 1-일)-N-(1-이소부톡시에톡시)피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 3에 기술된 바와같이 제조-110mg, 0.29mmol)와 교반한다. 반응물을 H₂O (50mL)로 희석한 다음 DCM (2 ×100mL)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거하여 황색오일로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 701 [M+Na]⁺.

단계 2- 시클로펜틸 (2S)-시클로헥실[(4-{[({1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}벤질)아미노]아세테이트 (38)를 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 1의 생성물을 30분 동안 실온하에 TFA (1mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 자색 고체 (14mg, 두 단계 이상에서 8%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 >95%, m/z = 579 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ: 1.01-1.42 (10H, m), 1.74-2.12 (18H, m), 3.01 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.28 (4H, m), 5.31 (1H, m), 7.61 (4H, m), 8.66 (2H, m).

단계 3- 에스테르 가수분해

단계 1의 생성물(100mg, 0.28mmol)을 질소 분위기하에 50℃로 KOTMS (180mg, 1.40mmol)와 THF (10mL)에서 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음 진공에서 용매를 제거하고 잔재를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 611 [M+H]⁺.

단계 4- (2S)-시클로헥실[(4-{[({1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}벤질)아미노]초산 (39)을 얻기위한 히드록사메이트 탈보호

단계 3의 생성물을 30분 동안 실온으로 TFA (1mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 핑크색 고체(19mg, 두 단계 이상에서 13%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 >95%, m/z = 511 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:1.16-1.41 (9H, m), 1.69-1.91 (8H, m), 2.12 (1H, m), 2.99 (4H, m), 4.29 (4H, m), 4.92 (1H, m), 7.62 (4H, m), 8.66 (2H, s).

도 7에서 요약한 유사체는 (38)과 (39)에 기술된 공정으로 제조한다. 각 유 사체의 데이터는 다음에 표시했다.

(36)

LCMS 순도 98%, m/z = 553 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 0.90 (6H, m), 1.12 (2H, m), 1.28 (2H, d, J=6.6Hz), 1.65 (9H, m), 1.72 (3H, m), 2.03 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=12Hz), 4.20 (4H, m), 4.72 (2H, d, J=13.5Hz), 5.20 (1H, m), 7.54 (4H, m), 8.66 (2H, s), 8.95 (2H, br s), 9.60 (1H, br s), 11.05 (1H, s).

(37)

LCMS 순도 97%, m/z = 485 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ: 0.87 (6H, m), 1.29 (4H, m), 1.77 (5H, m), 2.00 (1H, m), 2.88 (4H, m), 3.88 (1H, m), 4.18 (4H, m), 7.52 (4H, s), 8.61 (2H, s).

(40)

LCMS 순도 99%, m/z = 583 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ: 1.24 (9H, s), 1.41 (2H, d, J=6.6Hz), 1.69-1.95 (12H, br m), 2.15 (1H, br s), 3.00 (4H, m), 3.93 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.31 (4H, m), 5.34 (1H, m), 7.63 (4H, m), 8.66 (2H, s).

(41)

LCMS 순도 99%, m/z = 515 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.25 (9H, s), 1.29 (4H, m), 1.89 (2H, m), 2.12 (1H, br s), 3.01 (4H, m), 3.94 (2H, qd, J=9.0, 3.9Hz), 4.12 (1H, t, J=3.6Hz), 4.33 (4H, app. d, J=18.6Hz), 7.63 (4H, s), 8.66 (2H, s).

(42)

LCMS 순도 98%, m/z = 573 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO) δ: 1.13-1.83 (12H, br m), 2.04 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=12Hz), 3.99 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.70 (2H, d, J=13.2Hz), 5.16 (2H, m), 7.51 (9H, m), 8.66 (2H, s), 8.97 (2H, br s), 10.13 (1H, br s), 11.05 (1H, s).

(43)

LCMS 순도 99%, m/z = 505 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:0.89 (1H, m), 1.08 (2H, m), 1.77 (3H, m), 2.01 (1H, m), 2.90 (4H, m), 4.08 (4H, m), 4.94 (1H, s), 7.45 (9H, m), 8.55 (2H, s).

(44)

LCMS 순도 99%, m/z = 528 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:1.30 (3H, m), 1.67- 1.78 (11H, m), 2.12 (1H, m), 3.02 (4H, m), 4.06 (3H, m), 4.33 (4H, app. d, J=18Hz), 5.34 (1H, m), 7.66 (4H, m), 8.66 (2H, s).

(45)

LCMS 순도 96%, m/z = 459 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 1.25 (4H, m), 1.89 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.99 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.09 (2H, m), 4.34 (4H, app. d, J=21.9Hz), 7.64 (4H, m), 8.66 (2H, s).

실시예 7

반응식 11

제조된 화합물:

도 8

단계 1- 산환원

4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 (4.00g, 25.44mmol)을 질소 분위기하에 0℃로 THF (100mL)에서 교반한다. LiAlH₄ (2.90g, 76.33mmol)을 가한 다음 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한다. 이를 0℃로 냉각한 다음 H₂O로 냉각시킨다. Na₂SO₄를 가한 다음 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이를 셀라이트로 여과한 다음 여액을 진공에서 농축하여 무색오일로서 생성물을 얻고 이를 방치하여 고화하면 백색고체(3.72g, 100%)로서 생성물을 얻는다. ¹H NMR (300MHz, d ₆ -DMSO) δ: 0.95 (4H, m), 1.22-1.47 (5H, m), 1.86 (4H, m), 2.55 (2H, d, J=6.6Hz), 4.46 (2H, d, J=6.3Hz).

단계 2- Boc 보호

단계 1 생성물(3.72g, 26.01mmol)을 16시간 동안 실온하에 H₂O (50mL)와 디옥산(50mL)에서 NaOH (1.00g, 26.01mmol)와 디-tert-부틸-디카보네이트(6.24g, 28.61mmol)와 교반한다. 반응물을 진공에서 농축한 다음, 약 50%가 증발되었을 때, 고체가 용액에서 침출하고 이를 수집하고 건조하여 백색고체(5.5g, 87%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 266 [M+Na]⁺, ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ:0.82 (4H, m), 1.28 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.70 (4H, m), 2.76 (2H, t, J=6.3Hz), 3.19 (2H, d, J=6.3Hz), 4.32 (1H, br s), 6.75 (1H, m).

단계 3- 알코올 산화

DCM (100mL)과 (COCl)₂ (1.58mL, 18.14mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 교반하고 -78℃로 냉각한다. 다음 -65℃이하의 온도를 유지하면서 DMSO (2.27mL, 32.02mmol)을 가한다. DCM (50mL)에 용해한 단계 2의 생성물(4.5g, 17.79mmol)의 용액을 제조한 다음 반응 혼합물에 서서히 가하고, 다시 -65℃이하의 온도를 유지한다. 첨가가 완료되면, Et₃N (9.99mL, 71.69mmol)을 서서히 가하고, 다시 온도를 -65℃이하로 유지한다. 첨가가 완료되면 반응물을 실온으로 가온한 다음 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 0-10% MeOH)하여 정제하면 담황색 오일(5g, >100% -약간의 Et₃N함유)로서 생성물을 얻는다. m/z = 264 [M+Na]⁺, ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ:1.02 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.90 (2H, m), 2.03 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=6.3Hz), 4.57 (1H, br s), 9.63 (1H, s).

단계 4- 환원성 아민화

단계 3의 생성물(1.00g, 4.14mmol)을 16시간 동안 실온하에 DCE(20mL)에서 중간체B (1.08g, 4.14mmol)와 트리아세톡시붕수소화나트륨(1.33g, 6.21mmol)과 교반한다. 반응물을 H₂O (100mL)로 희석한 다음 DCM (2 ×100mL)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 건조하여 회색고체(1.74g, 94%)로서 생성물을 얻으며 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 451 [M+H]⁺.

단계 5- Boc 탈보호

단계 4의 생성물(1.74g, 3.87mmol)을 16시간 동안 실온하에 디옥산(3mL)에서의 4M HCl 과 DCM (10mL) 에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 건조하여 백색고체 (1.36g, 98%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 351 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, d ₆ -DMSO)δ:0.90-1.20 (9H, m), 1.50-2.00 (21H, m), 2.65 (4H, m), 3.85 (1H, m), 5.25 (1H, m), 7.83 (2H, m).

단계 6- 환원성 아민화

단계 5의 생성물(216mg, 0.56mmol)을 48시간 동안 질소분위기하에 실온으로 DCE (10mL)에서 2-(4-포르밀피페리딘-1-일)-N-(1-이소부톡시에톡시)피리미딘-5-카르복스아미드(실시예 3에 기술된 바와 같이 제조-200mg, 0.57mmol)와 NaBH₃CN (70mg, 1.12mmol)과 교반한다. 반응물을 H₂O (100mL)와 희석한 다음 DCM (2 ×100mL)으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 제거하여 황색오일로서 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

단계 7- 시클로펜틸(2S)-시클로헥실{[(4-{[({1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}시클로헥실)메틸]아미노}아세테이트(46)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 6의 생성물(0.28mmol)을 30분 동안 실온하에 TFA (0.5mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 핑크 색 고체(15mg, 두 단계 이상에서 9%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 >95%, m/z = 585 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:0.96-1.39 (13H, m), 1.72-2.16 (23H, m), 2.81-3.04 (7H, m), 3.84 (2H, d, J=3.9Hz), 5.36 (1H, m), 8.66 (2H, s).

단계 8- 에스테르 가수분해

단계 6의 생성물(0.28mmol)을 16시간 동안 질소 분위기하에 50℃로 KOTMS (180mg, 1.4mmol)와 THF (10mL)와 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 진공에서 용매를 제거하고 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. m/z = 617 [M+H]⁺.

단계 9- (2S)-시클로헥실{[(4-{[({1-[5-(히드록시카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}시클로헥실)메틸]아미노}초산(47)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 8의 생성물(0.28mmol)을 30분 동안 실온하에 TFA (1mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 백색고 체(5mg, 두 단계 이상에서 3%)로서 생성물을 얻는다. m/z = 517 [M+H]⁺, ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:1.13-1.44 (11H, m), 1.75-1.94 (15H, m), 2.82-3.09 (8H, m), 3.39 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.94 (1H, m), 8.67 (2H, m).

실시예 8

반응식 12

제조된 화합물:

도 9

단계 1- 커플링

에틸4-플루오로벤조에이트(6.75g,40.1mmol)와 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (2.73g, 19.1mmol)을 1주일 동안 95℃로 MeCN (10mL)에서 K₂CO₃ (8.5g, 61.5mmol)과 교반한다. 혼합물을 EtOAc (50mL)에 가하고 물(3 x 50mL)로 세척한다. 유기물을 건조하고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축한다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM에서 2%MeOH)하여 정제하면 황색오일(5.58g, 48%)을 얻는다. m/z = 292 [M+H]⁺.

단계 2- 에스테르 가수분해

단계 1의 생성물(5.58g, 19.15mmol)을 EtOH (25mL)에 용해시키고 3시간 동안 60℃에서 50% NaOH_aq (25mL)과 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2M HCl_aq (50mL)을 가한다. 혼합물을 3일 동안 30℃에서 교반한 다음, 생성물을 DCM (4 x 50mL)으로 추출하고, 건조하고(MgSO₄) 진공에서 농축하고 EtOH로 재결정하여 백색고체(1.459g, 26%)를 얻는다. m/z = 294 [M+H]⁺.

단계 3- 아세탈 탈보호

단계 2의 생성물(509mg, 1.735mmol)을 30분 동안 실온하에 1M HCl_aq (15ml)에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 최소의 물에 가하고, 여과하고 건조 기에서 건조한다. 생성물은 백색고체(279mg, 73%)로서 얻는다. m/z = 220 [M+H]⁺

단계 4- 환원성 아민화

단계 3의 생성물(279mg, 1.27mmol)과 중간체 A (303mg, 1.28mmol)를 하룻밤에 실온하에 트리아세톡시붕수소화 나트륨(405mg, 1.91mmol)과 1,2-디클로로에탄 (10mL)에서 교반한다. 혼합물을 DCM (100mL)에 가하고 물(2 x 100mL)로 세척한다. 조합된 수성층을 DCM (100mL)으로 재추출한 다음, 조합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 갈색오일(495mg, 97%)을 얻는다. m/z = 403 [M+H]⁺.

단계 5- 보호된 히드록사메이트 커플링

단계 4의 생성물(495mg, 1.20mmol)을 DMF에 용해시키고 2일 동안 실온에서 중간체 E (0.84mL, 6.12mmol), 트리에틸아민(0.84mL, 6.03 mmol), HOBt (228mg, 1.49mmol)와 EDCI (295mg, 1.54mmol)와 교반한다. 혼합물을 DCM (100mL)에 가하고 물(2 x 100mL)로 세척한다. 조합된 유기층을 DCM (100mL)으로 재추출하고, 다음 조 합된 유기물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 황색오일을(638mg, quant)을 얻는다. m/z = 518 [M+H]⁺.

단계 6- 시클로펜틸 N-{1-[4-(히드록시카르바모일)페닐]피페리딘-4-일}-L-류시네이트 (48)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 5의 생성물(309mg, 597㎛ol)을 DCM (5mL)과 TFA (0.5mL)에서 실온하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 정제 HPLC하여 직접 정제하면 백색고체 (75mg, 30%)를 얻는다. LCMS 순도 95%, m/z = 418 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 7.02 (2H, d, J=8.5Hz), 5.38 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=12.4Hz), 2.92 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.88-1.68 (13H, m), 1.04 (6H, dd, J=6.2, 7.8Hz).

단계 7- N-{1-[4-(히드록시바르바모일)페닐]피페리딘-4-일}-L-류신(49)을 얻기 위한 에스테르 가수분해와 히드록시메이트 탈보호

단계 5의 생성물(50mg, 120㎛ol)을 3일 동안 실온하에 THF (5mL)와 1M NaOH_aq (5mL, 5mmol)에서 교반한다. 2M HCl_aq을 pH ~ 3으로 산성화하고 20분 동안 교반한 다음, 이를 진공에서 농축하고 정제 HPLC 하여 정제하면 백색고체(5mg, 12%)를 얻는다. LCMS 순도 90%, m/z = 350 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, d ₆-DMSO)δ: 10.90 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 3.84 (2H, d, J=12.9Hz), 3.24 (1H, t, J=6.9Hz), 2.97-2.76 (3H, m), 1.96-1.74 (3H, m), 1.54- 1.32 (4H, m), 0.89 (6H, t, J=6.4Hz).

실시예 9

반응식 13

제조된 화합물:

도 10

단계 1- 커플링

에틸 4-플루오로벤조에이트(2.740g, 16.29mmol)와 4-피페리딘메탄올(1.876g, 16.29mmol)을 하룻밤 100℃로 K₂CO₃ (6.765g, 48.95mmol)과 DMSO (100mL)에서 교반한다. 생성물을 DCM (2 x100mL)으로 추출하고, 건조하고(Na₂SO₄) 진공에서 증발하여 황색오일을 얻는다. 이를 더 이상 정제하거나 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

단계 2- 에스테르 가수분해

단계 1의 생성물(16.29mmol)을 2일 동안 실온하에 2M NaOH_aq (40mL, 80mmol) 과 THF (40mL)에서 교반한다. 반응이 거의 진행을 나타내지 않으므로, 50% NaOH_aq (10mL)을 가하고 혼합물을 2일 더 55℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 생성한 침전물을 여과하고 유지한다. 2M HCl_aq로 여액을 pH ~ 3으로 산성화하고 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 두 번째 침전 수확물을 여과한 다음, 두 수확물을 건조하여 백색고체(조합 3.052g, 80%)를 얻는다. m/z = 236 [M+H]⁺

단계 3- 보호된 히드록사메이트 형성

단계 2의 생성물(3.031g, 12.17mmol)을 하룻밤 실온하에 중간체 E (8.0mL, 58.27mmol), 트리에틸아민(8mL, 57.39mmol), HOBt(2.759g, 18.02mmol)과 EDCI (3.390g, 17.72mmol)와 DMF (100mL)에서 교반한다. 혼합물을 DCM (100mL)에 가하고 물(2×100mL)로 세척한다. 조합된 수성층을 DCM (100mL)으로 재추출한 다음, 조합된 유기물을 건조하고(Na₂SO₄), 진공에서 농축한다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 1-10% MeOH)하여 정제하면 황색오일(3.076g, 75%)을 얻는다. m/z = 351 [M+H]⁺.

단계 4- 스원(Swern) 산화

DCM (200mL)을 -72℃에서 염화 옥살일(0.80mL, 9.17mmol)과 교반한다. 이에 DMSO (1.1mL, 15.50mmol)를 적가하고 , -72℃의 온도를 유지한다. 단계 3의 생성물(3.08g, 8.78mmol)을 DCM (100mL)에 용해시키고 -72℃의 온도를 유지하면서 혼합물에 적가한다. 반응물을 5분 더 이 온도에서 교반한 후 실온으로 가온한다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음 플래시 크로마토그래피(DCM에서 1-10% MeOH)하여 정제하면 회백색고체(3.05g,정량)을 얻는다. m/z = 349 [M+H]⁺.

단계 5- 환원성 아민화

단계 4의 생성물(206mg, 0.591mmol)을 1,2-디클로로에탄(20mL)에서 중간체 B (155mg, 0.592mmol)와 교반한다. 이에 트리에틸아민(0.85ml, 6.10mmol)과 시아노붕소수화 나트륨(525mg, 8.35mmol)을 가하고 혼합물을 2일 동안 교반한다. 반응물을 물(50mL)로 냉각시키고 DCM (2 x 50mL)으로 추출한다. 유기상을 건조하고(MgSO₄) 진 공에서 농축하여 황색오일(313mg, 95%)을 얻는다. m/z = 558 [M+H]⁺.

단계 6- 시클로펜틸(2S)-시클로헥실[({1-[4-(히드록시카르바모일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]아세테이트 (50)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 5의 생성물(180mg, 323㎛ol)을 1시간 동안 실온하에 DCM (10mL)과 TFA (0.5mL)에서 교반한다. 생성물을 정제 HPLC 하여 직접 정제하면 백색고체(7.4mg, 5%)를 얻는다. LCMS 순도 95%, m/z = 458 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ:7.67 (2H, d, J=8.3Hz), 7.02 (2H, d, J=8.3Hz), 5.40 (1H, t, J=5.4Hz), 3.93 (3H, m), 3.07-2.85 (4H, m), 2.05-1.70 (20H, m), 1.47-1.06 (8H, m).

단계 7- 에스테르 가수분해

단계 5의 생성물(184mg, 330㎛ol)을 4일 동안 50℃하에 칼륨메틸실라노레이트(428mg, 3.34mmol)와 THF (10mL)에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔 재를 다음 단계에서 그대로 사용한다.

단계 8- (2S)-시클로헥실[({1-[4-(히드록시카르바모일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]초산 (51)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 7의 생성물을 1시간 동안 실온하에 TFA (0.5mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 정제 HPLC하여 정제하면 백색고체(6.8mg, 5%)를 얻는다. LCMS 순도 93%, m/z = 390 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ:7.65 (2H, s), 6.99 (2H, s), 3.90 (2H, d, J=12.5Hz), 3.84 (1H, s), 2.89 (4H, m), 2.01-1.65 (10H,m), 1.45-1.05 (8H, m).

실시예 10

반응식 14

제조된 화합물:

도 11

단계 1- 환원성 아민화

4-(4-포르밀피페리딘-1-일)-N-(1-이소부톡시에톡시)벤즈아미드(실시예 9에 기술된 바와 같이 제조 -210mg, 0.603mmol)를 1,2-디클로로에탄 (20mL)에서 시클로펜틸(2S)-{[4-(아미노메틸)벤질]아미노}(시클로헥실)아세테이트(실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조-230mg, 0.604mmol)와 교반한다. 이에 트리에틸아민(0.85mL, 6.10mmol)과 시아노붕수소화 나트륨(540mg, 8.59mmol)을 가하고 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물(50mL)에 가하고 DCM (2 x 50mL)으로 추출한다. 유기상을 건조하고(MgSO₄), 진공에서 농축하여 갈색오일(408mg, 92%)을 얻는다. m/z = 677 [M+H]⁺.

단계 2- 시클로펜틸(2S)-시클로헥실[(4-{[({1-[4-(히드록시카르바모일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}벤질)아미노]아세테이트(52)를 얻기위한 히드록사메이트 탈보호

단계 1의 생성물(226mg, 334㎛ol)을 1시간 동안 실온하에 DCM (10mL)과 TFA (0.5mL)에서 교반한다. 생성물을 정제 HPLC 하여 정제하면 회백색 고체 (33.5mg, 17%)를 얻는다. LCMS 순도 95%, m/z = 577 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD)δ: 7.64 (6H, m), 7.02 (2H, d, J=8.2Hz), 5.31 (1H, t, J=5.3Hz), 4.30 (4H, br s), 3.86 (3H, m), 3.01 (1H, s), 2.92 (2H, t, J=11.1Hz), 2.05-1.68 (20H, m), 1.48-0.95 (8H, m).

단계 3- 에스테르 가수분해

단계 1의 생성물(218mg, 322㎛ol)을 4일 동안 50℃하에 칼륨 트리메틸실라노레이트(418mg, 3.26mmol)와 THF(10mL)에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔재를 다음 단계에서 그대로 사용한다.

단계 4- {(2S)-2-시클로헥실-2-[(4-{[({1-[4-히드록시카르바모일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}벤질)아미노]아세틸}옥시 (53)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 3의 생성물을 1시간 동안 실온하에 TFA (0.5mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 정제 HPLC하여 정제하면 백색고 체(28.0mg, 17%)를 얻는다. LCMS 순도 95%, m/z = 509 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ: 7.66 (6H, m), 7.02 (2H, d, J=8.6Hz), 4.30 (4H, s), 3.89 (2H, d, J=12.2Hz), 3.76 (1H, d, J=3.2Hz), 3.01 (2H, d, J=6.4Hz), 2.90 (2H, t, J=12.1Hz), 2.03-1.68 (10H, m), 1.46-1.05 (8H, m).

실시예 11

반응식 15

제조된 화합물:

도 12

단계 1- 환원성 아민화

4-(4-포르밀피페리딘-1-일)-N-(1-이소부톡시에톡시)벤즈아미드(실시예 9에 기술된 바와 같이 제조-212mg, 0.608mmol)를 1,2-디클로로에탄(20mL)에서 시클로펜틸(2S)-({[4-(아미노메틸)시클로헥실]메틸}아미노)(시클로헥실)아세테이트(실시예 7에 기술된 바와 같이 제조-236mg, 0.609mmol)와 교반한다. 이에 트리에틸아민(0.85mL, 6.10mmol)과 시아노붕수소화 나트륨(555mg, 8.83mmol)을 가하고 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물(50mL)에 가한 다음 DCM (2 x 50mL)으로 추출한다. 유기상을 건조하고(MgSO₄), 진공에서 농축하여 갈색오일(318mg, 77%)을 얻는다. m/z = 683 [M+H]⁺.

단계 2- 시클로펜틸(2S)-시클로헥실{[(4-{[({1-[4-(히드록시카르바모일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}시클로헥실)메틸]아미노}아세테이트 (54)를 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 1의 생성물(257mg, 376㎛ol)을 1시간 동안 실온하에 DCM (10mL)과 TFA (0.5mL)에서 교반한다. 생성물을 정제 HPLC하여 정제하면 회백색고체(18.7mg, 9%)를 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z = 583 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:7.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 5.36 (1H, m), 3.04-2.81 (8H, m), 2.06-1.64 (25H, m), 1.53-0.97 (12H, m).

단계 3- 에스테르 가수분해

단계 1의 생성물(196mg, 287㎛ol)을 4일 동안 50℃하에 칼륨트리메틸실라노레이트(399mg, 3.11mmol)와 THF (10mL)에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔재를 그대로 다음 단계에서 사용한다.

단계 4- (2S)-시클로헥실{[(4-{[({1-[4-(히드록시카르바모일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]메틸}시클로헥실)메틸]아미노}초산 (55)을 얻기 위한 히드록사메이트 탈보호

단계 3의 생성물을 1시간 동안 실온하에 TFA (0.5mL)와 DCM (10mL)에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 정제HPLC하면 회백색고체(36.7mg, 25%)를 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z = 515 [M+H]⁺. ¹H NMR (300MHz, CD ₃OD) δ:7.68 (2H, d, J=8.7Hz), 7.05 (2H, d, J=8.5Hz), 3.89 (2H, d, J=12.6Hz), 3.79 (1H, d, J=3.6Hz), 3.03-2.82 (8H, m), 2.07-1.65 (16H, m), 1.54-1.04 (12H, m).

파괴된 세포 카르복실에스테라아제 분석실험

R₁이 에스테르기인 본 발명의 어떠한 주어진 화합물을 시험하여, 세포내 에스테라아제에 의하여 가수분해되는 요구조건이 무엇인지를 다음 분석시험에 의하여 측정할 수 있다.

세포 추출물의 제조

U937 또는 Hct116 종양 세포(~10⁹)는 4체적의 Dulbeccos PBS(~1 리터)로 세척하고 4℃에서 10분 동안 525g으로 펠릿화한다. 이를 2회 반복한 다음 최종 세포 펠릿을 35ml의 냉균질화 완충제 25℃에서(Trizma 1OmM , NaCl 13OmM, CaCl₂ 0.5mM PH 7.0)에 재현탁시킨다. 균질화액은 질소 공동화(4℃에서 50분 동안 700psi)에 의하여 제조한다. 균질화액을 얼음에서 유지하고, 다음 성분의 최종농도들을 얻기 위 하여 설계된 억제제의 칵테일로 보충한다.

류펩틴(Leupeptin) 1μM

아프로티닌(Aprotinin) 0.1μM

E64 8μM

펩스타틴(Pepstatin) 1.5μM

베스타틴(Bestatin) 162μM

키모스타틴(Chymostatin) 33μM

세포 균질화액을 10분 동안 525g으로 원심분리하여 정화한 후, 생성한 상청액을 에스테라아제 활성원으로서 사용하고 요구될때까지 -80℃에서 저장한다.

에스테르 분할( ester cleavage )의 측정

대응하는 카르복실산으로 에스테르의 가수분해는 상기에서 제조한 세포 추출물을 사용하여 측정할 수 있다. 이를 위해 세포 추출물(~30㎍/전체 시험분석 체적 0.5ml)은 25℃에서의 Tris-HCl 25mM,125mM NaCl, 완충제, pH 7.5에서 37℃로 배양한다. 영(Zero)시간에 에스테르(기질)을 2.5μM의 최종 농도로 가한 다음 시료들을 적당한 시간(보통 영 또는 80분) 동안 37℃에서 배양한다. 3×체적의 아세토니트릴을 가하여 반응을 중지시킨다. 영시간 시료들에 있어서 에스테르 화합물 전에 아세토니트릴을 가한다. 5분 동안 12000g으로 원심분리한 후, 시료들을 LCMS(Sciex API 3000, HP1100 binary pump, CTC PAL)에 의하여 실온에서 에스테르와 이의 대응하는 카르복실산에 대하여 분석한다. 크로마토그래피는 AceCN(75×2.1mm) 컬럼과 물 /0.1% 포름산에서의 5-95% 아세토니트릴의 이동상을 기초로 한다.

생물학적 활성의 검정

히스톤 탈아세틸 효소 활성도

히스톤 탈아세틸 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력은 바이오몰(Biomol)로부터 통상적으로 구입할 수 있는 HDAC 형광 활성 분석 시험(HDAC fluorescent activity assay)을 사용하여 측정한다. 주로 Fluor de Lys^TM 기질, 엡실론-아미노 아세틸화하는 리신은 억제제없이 또는 그의 존재하에 히스톤 탈아세틸화 효소 활성원(HeLa 핵추출물)으로 배양한다. 기질의 탈아세틸화는 형광단을 발생하는 Fluor de Lys^TM 전개제로 기질을 민감하게 한다. 따라서, HDAC 활성원으로 기질을 배양하는 것은 HDAC 억제제의 존재하에서 감소되는 신호의 증가를 가져온다.

데이타는 조절의 퍼센트로 표시되고, 이는 억제제의 부존재하에 측정되며 배경 신호는 다음과 같이 모든 시료들에서 감해진다:-

활성 % = ((Sⁱ - B) / (S° - B)) x 100

이 식에서 Sⁱ는 기질, 효소와 억제제의 존재하에서의 신호이고, S°는 기질, 효소와 억제제를 용해하는 매개체의 존재하에서의 신호이고, B는 효소의 부존재하에 측정된 배경 신호이다.

IC ₅₀ 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여, 가변성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응(Sigmoidal dose response)에 대한 방정식(화합물의 로그 농도 에 대한 활성도%)에 여덟가지 데이타 점들의 결과를 적용한 후, 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정한다.

HeLa 세포로부터 유도된 조핵추출물로부터의 히스톤 탈아세틸화 효소 활성은 선별에 사용된다. 4C(Seneffe, Belgium)에서 입수하는 제조물은 지수 성장 단계 동안 수확된 HeLa 세포로부터 제조된다. 핵추출물은 J. D. Dignam, Nucl. Acid. Res., 1983, 11, 1475-1489에 기술된 방법으로 제조하고, 민첩하게 액체 질소로 냉동하여 -80℃에서 저장한다. 최종 완충제 조성물은 20 mM Hepes, 100 mM KCI, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 0.2 mM PMSF와 20%(v/v) 글리세롤로 된다.

IC ₅₀ 결과들은 다음과 같은 3가지 범위 중 하나로 배정된다:

범위 A: IC ₅₀ <100nM,

범위 B: 101nM 내지 100OnM의 IC ₅₀ ;

범위 C: IC ₅₀ >1001nM.

U937 과 HUT 세포 억제 분석시험

대수 상(log phase)으로 생장한 대응하는 암세포계(U937과 HUT)를 수확하여 96-웰 조직 배양 플레이트에 1000-2000 세포/웰(cell/well, 100㎕ 최종 체적)로 접종한다. 세포 생장의 24시간 후 세포를 화합물로 처리한다. 그 다음 플레이트를 72시간 더 재배양한 후 WST-1 세포 생존도 분석시험을 공급자(Roche Applied Science)의 지시에 따라서 행한다.

데이타는 조절의 억제 퍼센트로서 표시하고, 이는 억제제의 부존재하에 측정 되며, 다음과 같다:

억제 % = 100-[(Sⁱ/S°)×100]

이 식에서 Sⁱ는 억제제의 존재하의 신호이고 S°는 DMSO 존재하의 신호이다.

6가지 복제품을 사용하여 용량 반응곡선은 8가지 농도(3배 희석한 최상 최종농도 10㎛)로부터 발생한다. IC ₅₀ 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여, 가변성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응에 대한 방정식(화합물의 로그 농도에 대한 활성도 %)에 결과들을 적용한 후, 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정한다.

IC ₅₀ 결과는 다음과 같은 3가지의 범위 중 하나로 배정된다:

범위 A: IC ₅₀ <330nM,

범위 B: 331nM 내지 330OnM의 IC ₅₀ ;

범위 C: IC ₅₀ >3301 nM.

n/d= 측정되지 않음

Hela 세포 억제 분석시험

대수 상(log phase)으로 생장한 Hela 세포를 수확되어 96-웰 조직 배양 플레이트에 1000 세포/웰(cell/well, 200㎕ 최종 체적)로 접종한다. 세포 생장의 24시간 후 세포를 화합물(2OμM의 최종 농도)로 처리한다. 그 다음 플레이트를 72시간 더 재배양한 후 술포로드아민(Sulphorhodamine) B(SRB) 세포 생존도 분석시험을 Skehan et al, J Natl. Canc. Inst., 1990, 82, 1107-1112에 기술되어 있는 방법에 따라서 행한다.

데이타는 조절의 억제 퍼센트로서 표시하고, 이는 억제제의 부존재하에 측정되며, 다음과 같다:-

억제 % = 100-[(Sⁱ/S°)×100]

이 식에서 Sⁱ는 억제제의 존재하의 신호이고 S°는 DMSO 존재하의 신호이다.

IC ₅₀ 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여, 가변성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응에 대한 방정식(화합물의 로그 농도에 대한 활성도 %)에 8개 데이타 점들의 결과들을 적용한 후, 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정한다.

IC ₅₀ 결과는 다음과 같은 3가지의 범위 중 하나로 배정된다:

범위 A: IC ₅₀ <330nM,

범위 B: 331nM 내지 330OnM의 IC ₅₀ ;

범위 C: IC ₅₀ >3301 nM.

n/d= 측정되지 않음

결과표

실시예번호	HDAC 활성	U937 활성	HUT 활성	HeLa 활성
1	B	A	B	C
2	B	n/d	n/d	n/d
3	B	B	C	C
4	C	n/d	n/d	n/d
5	B	B	B	C
6	C	n/d	n/d	n/d
7	B	A	B	C
8	B	n/d	n/d	n/d
9	B	B	B	C
10	A	B	B	B
11	B	n/d	n/d	n/d
12	A	A	B	B
13	B	n/d	n/d	n/d
14	A	B	B	B
15	B	n/d	n/d	n/d
16	A	A	A	B
17	B	n/d	n/d	n/d
18	A	A	B	B
19	A	n/d	n/d	n/d
20	A	A	B	B
21	A	n/d	n/d	n/d
22	A	A	A	B
23	B	n/d	n/d	n/d
24	A	A	A	B
25	B	n/d	n/d	n/d
26	B	B	B	C
27	A	A	A	B
28	B	n/d	n/d	n/d
29	A	A	B	B
30	A	n/d	n/d	n/d
31	B	A	B	B
32	B	n/d	n/d	n/d
33	A	A	A	B
34	A	n/d	n/d	n/d
35	A	B	B	B
36	A	A	A	A
37	A	n/d	n/d	n/d
38	A	A	B	A
39	A	n/d	n/d	n/d
40	A	A	A	B
41	A	n/d	n/d	n/d
42	A	A	A	A
43	A	n/d	n/d	n/d
44	A	A	A	B
45	A	n/d	n/d	n/d
46	B	B	B	n/d
47	A	n/d	n/d	n/d
48	C	B	C	n/d
49	C	n/d	n/d	n/d
50	C	C	C	n/d
51	C	n/d	n/d	n/d
52	C	B	B	n/d
53	C	n/d	n/d	n/d
54	C	B	B	n/d
55	C	n/d	n/d	n/d

Claims (35)

1. 다음 식(I)의 화합물 또는 이들의 염, N-산화물 또는 용매화물

   

   식(I)

   상기 식에서

   m와 n은 각각 0 또는 1이며, 이때 m과 n 중 최소한 하나는 1이며;

   Q, V와 W는 각각 -N= 또는 -C=를 나타내며;

   B는 다음 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5)와 (B6)에서 선택한 2가기이고:

   

   여기서 *결합표시는 Q, V와 W를 함유하는 고리에 결합되는 것이다;

   A는 임의로 치환된 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 또는 이종환식 고리계이고;

   -[링커]-는 결합 또는 2가 링커기를 나타내며;

   Z ¹ 은 (a) 식 R ₁ R ₂ CHNH -Y- L ¹ - X ¹ -( CH ₂ ) _z - 의 기 또는 (b) 식 R- L ¹ - Y ¹ -( CH ₂ ) _z -의 기이고; 여기서,

   R은 다음 식 (X) 또는 (Y)의 기이며

   

   R ₁ 은 카르복실산기(-COOH) 또는 하나 또는 그 이상의 세포내 에스테라아제 효소에 의하여 카르복실산기로 가수분해할 수 있는 에스테르기이며;

   R ₆ 는 수소; 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 시클로알킬 , 아릴 또는 헤테로아릴 또는 -(C=O)R₃, -(C=O)OR₃, 또는 -(C=O)NR₃ (여기서 R₃는 수소 또는 임의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다)이며:

   R ₂ 는 천연 또는 비-천연 알파 아미노산의 측쇄이고;

   Y는 결합, -C(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)O-, -C(=O)NR₃-, -C(=S)-NR₃ , -C(=NH)-NR₃ 또는 -S(=O)₂NR₃- (여기서 R₃는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다)이고;

   Y ¹ 은 결합 -(C=O)-, -S(O₂)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -(C=O)NR₃-, -NR₃(C=O)-, -S(O₂)NR₃-, -NR₃S(O₂)-, 또는 -NR₃(C=O)NR₄-, (여기서 R₃와 R₄는 각각 수소 또는 임 의로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다)이며;

   L ¹ 은 식 -(Alk¹)_m(Q)_n(Alk²)_p-의 2가 기이고, 이 식에서 m, n과 p는 각각 0 또는 1이고,

   Q는 (i) 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기, 또는 (ii) p가 O인 경우, 식 -Q¹-X²- 의 2가 기 [여기서 X²는 -O-, -S- 또는 NR^A- (여기서 R^A는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다)이고, Q¹은 5-13개의 고리 멤버를 갖는 임의로 치환된 2가 일- 또는 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다]이고,

   Alk ¹ 과 Alk ² 는 각각 임의로 치환된 2가 C₃-C₇ 시클로알킬기, 또는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR^A-) 결합 (여기서 R^A는 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이다)에서 임의로 함유하거나 종결하는 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C₁-C₆ 알킬렌, C₂-C₆ 알켄일렌 또는 C₂-C₆ 알킨일렌기를 나타내며;

   X ¹ 은 결합; -C(=O)-; 또는 -S(=O)₂-; -NR₄C(=O)-, -C(=O)NR₄-, -NR₄C(=O)-NR₅-, -NR₄S(=O)₂-, 또는 -S(=O)₂NR₄- (여기서 R₄와 R₅는 각각 수소 또는 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다)를 나타내며;

   z는 0 또는 1이다.
2. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

   Q가 -C=이고 V와 W가 각각 -N=인 화합물
3. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

   A가 임의로 치환된, 다음 고리계 중 하나인 화합물:

   

   

   

   상기 식에서 R₁₀는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 파상선에 의하여 교차된 결합은 -[링커]-기에 연결되고, R은 유용한 고리원자에 결합된다.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   고리 A를 임의로 치환된 페닐, 시클로헥실, 나프틸, 퀴놀린-2-일과 1,3-디하이드로-이소인돌-2-일에서 선택하는 화합물.
5. 제4항에 있어서,

   고리 A에서 임의의 치환기를 플루오로와 클로로에서 선택하는 화합물
6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

   -[링커]-를 다음 기에서 선택하는 화합물:

   (i) 결합;

   (ii) -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)₂-, -NR^C-, -C(=O)NR^C-, -S(=O)₂NR^C-, -NR^CC(=O)-, -NR^CS(=O)₂-, -NR^C(CH₂)_m-, -NR^CC(=O)(CH₂)_m-, -NR^CS(=O)₂(CH₂)_m, -NR^DC(=O)NR^C-, 또는 -NR^CC(=O)(CH₂)_mAr-, 또는 -NR^CS(=O)₂(CH₂)_mAr- (여기서 R^C와 R^D는 각각 수소, C₁-C₄ 알킬 또는 질소치환기이고, m는 1, 2 또는 3이고, Ar은 2가 페 닐기 또는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 2가 일-, 또는 이-환식 헤테로아틸기이다).

   (iii) 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노 (-NR^A-) 결합(여기서 R^A 는 수소, C₁-C₃ 알킬 또는 질소치환기이다)에 임의로 함유되거나 종결되는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆ 알킬렌, C₂-C₆ 알켄일렌, 또는 C₂-C₆ 알킨일렌기.
7. 제6항에 있어서,

   -Ar-이 -[링커]-에 존재하고 다음 기에서 선택한 2가기인 화합물:

   

   상기 식에서 X는 O, S 또는 NH이다.
8. 제6항에 있어서,

   -Ar-이 -[링커]-에 존재하고 2가 페닐렌기인 화합물.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

   n이 0일 때 -[링커]-가 결합인 화합물.
10. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

    z가 0인 화합물.
11. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

    Y가 -S(=O)₂-, -C(=S)-NR₃ , -C(=NH)-NR₃ 또는 -S(=O)₂NR₃- (여기서 R₃는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다)인 화합물.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

    Y가 결합인 화합물.
13. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 기 L¹에서, Alk¹과 Alk² 가 존재할 때, 이를 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-와 2가 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실 기에서 선택하는 화합물.
14. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

    기 L¹에서, Q¹이 2가 페닐기 또는 5-13개의 고리멤버를 갖는 일- 또는 이-환 식 헤테로아릴기인 화합물.
15. 제12항에 있어서,

    Q¹이 1,4-페닐렌인 화합물.
16. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

    기 L¹에서 p와 r이 0인 화합물.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

    기 L¹에서 q와 r이 0이고 p가 1인 화합물.
18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

    기 L¹에서, p, q와 r이 모두 0인 화합물.
19. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

    Z¹이 식 R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z- 의 기이고, 이식에서 기 -Y-L¹-X¹-[CH₂]_z- 는 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -(CH₂)_v-, -(CH₂)_vO-, -C(=O)-(CH₂)_v-, -C(=O)-(CH₂)_vO-, -C(=O)-NH-(CH₂)_w-, -C(=O)-NH-(CH₂)_wO-

    

    (상기 식에서 v는 1, 2, 3 또는 4이고, w는 1, 2 또는 3이다)에서 선택한 화합물.
20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

    Z¹이 식 R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z-의 기이고, 여기서 기 -Y-L¹-X¹-[CH₂]_z-가 -CH₂-, -CH₂O-, -C(=O)-CH₂-, -C(=O)-CH₂O-, -C(=O)-NH-CH₂-, 또는 -C(=O)-NH-CH₂O-인 화합물.
21. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

    R₁이 식 -(C=O)OR₉의 에스테르기이고, 이 식에서 R₉은 R₇R₈CH- 이고, 여기서 R₇과 R₈가 다음과 같은 화합물:

    (i) R₇은 수소 또는 임의로 치환된 (C₁-C₃)알킬-(Z¹)_a-[(C₁-C₃)알킬]_b- 또는 (C₂-C₃)알켄일-(Z¹)_a-[(C₁-C₃)알킬]_b-이고, 여기서 a와 b는 각각 0 또는 1이고, Z¹은 -0-, -S-, 또는-NR₁₀- (여기서 R₁₀은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다)이고, R₈는 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이고;

    (ii) R₇은 수소 또는 임의로 치환된 R₁₀R₁₁N-(C₁-C₃)알킬- 이고, 여기서 R₁₀은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고 R₁₁은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고; 또는 R₁₀과 R₁₁은 이들이 결합되는 질소와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6- 고리 원자를 갖는 일환식 이종환식 고리 또는 8-10의 고리원자를 갖는 이환식 이종환식 고리계를 형성하고, R₈ 은 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이고; 또는

    (iii) R₇과 R₈은 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 임의로 치환된 3-7의 고리원자를 갖는 일환식 탄소환식 고리 또는 8-10의 고리 원자를 갖는 이환식 탄소환식 고리계를 형성한다.
22. 제21항에 있어서,

    R₉이 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 시클로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 메톡시에틸, 인다닐, 노르보르닐, 디메틸아미노에틸, 또는 몰포리노에틸인 화합물.
23. 제21항에 있어서,

    R₉ 이 시클로펜틸인 화합물.
24. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,

    Z¹이 식 R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z-이고; 이식에서 R₂가 시클로헥실메틸, 피리딘-3-일메틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 1-머캅토-1-메틸에틸, 또는 페닐에틸인 화합물.
25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,

    Z¹이 식 R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z-의 기이고, 이 식에서 R₂가 수소인 화합물.
26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,

    Z¹이 식 R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z-의 기이고, 이 식에서 R₂가 페닐, 벤질, 이소 -부틸, 시클로헥실, 또는 t-부톡시메틸인 화합물.
27. 제1항에 있어서,

    본 특정 실시예들의 화합물 중 어느 하나의 화합물 구조를 갖는 화합물.
28. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 전술한 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
29. HDAC효소의 활성을 억제하는 조성물의 제조에 사용하는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물의 용도.
30. 제29항에 있어서,

    생체 외 또는 생체 내에서 HDAC1 활성을 억제하는 화합물의 용도.
31. HDAC효소의 활성을 억제하는데 유효한 양의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효소와 접촉시키는 것을 포함하는 HDAC효소 활성의 억제방법.
32. 제31항에 있어서,

    생체 외 또는 생체 내에서 HDAC1 활성의 억제방법.
33. 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을 하기 질병에 고통을 받고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 세포-증식질병, 폴리글루타민 질병, 신경변성성 질병, 자가면역질병, 염증성 질병, 장기이식 거부증, 당뇨병, 혈액학적 질병과 감염의 치료 방법.
34. 제32항에 있어서,

    암 세포증식, 헌팅턴 병 또는 알츠하이머 병을 치료하기 위한 방법.
35. 제32항에 있어서,

    류머티스성 관절염을 치료하기 위한 방법.