KR20080106248A - 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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KR20080106248A
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프레데릭 헨리 정
패트릭 플레
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I(식 중에서, 각각의 X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 명세서에서 앞서 정의한 의미들 중 임의의 의미를 가짐)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법; 상기 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물, 및 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
퀴놀린 유도체, 세포 증식성 장애

Description

퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은, 항암 활성을 가지고, 이에 따라 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 특정의 신규 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴놀린 유도체의 제조 방법, 상기 퀴놀린 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료 방법에서의 상기 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 예를 들어 고체 종양 질병의 예방 또는 치료에 있어서의 용도를 비롯한, 인간과 같은 온혈 동물에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식 질병에서 발견되는 이상(abnormal) 세포 성장에 대한 현행 치료법들 중 많은 치료법은 DNA 합성을 억제하는 화합물을 이용한다. 그러한 화합물은 일반적으로 세포에 대해 독성이나, 그것의 종양 세포와 같은 급속 분할 세포에 대한 독성 효과가 유익할 수 있다. DNA 합성의 억제 외의 기작에 의해 작용하는 항암제에 대한 대안적 접근법은 증강된 작용 선택성을 나타내는 가능성을 가진다.
진핵 세포는 유기체 내의 세포들 간의 전달을 가능하게 하는 많은 다양한 세포외 신호에 대해 연속적으로 반응한다. 이러한 신호는 증식, 분화, 아포프토시스 및 운동성(motility)을 비롯한 세포 내의 광범위한 각종 물리적 반응을 제어한다. 그 세포외 신호는 측분비(paracrine), 자가분비(autocrine) 및 내분비(endocrine) 인자 뿐만 아니라 성장 인자를 비롯한 매우 다양한 가용성 인자의 형태를 취한다. 특정 경막 수용체(specific transmembrane receptor)에 결합함으로써, 성장 인자 리간드는 세포외 신호를 세포내 신호전달 경로에 전달하고, 이로써 개별 세포가 세포외 신호에 대해 반응하도록 한다. 이 신호 변환 과정들 중 많은 과정이 특정 키나제 및 포스파타제를 수반하는 단백질 인산화의 가역적 과정을 이용한다.
인산화가 신호 변환 과정에서 매우 중요한 제어 기작이기 때문에, 그 과정에서의 이상(aberration)이 이상 세포 분화, 형질전환 및 성장을 결과로 초래한다는 것은 놀랄만한 사실이 아니다. 예를 들어, 세포는 이의 DNA의 일부가 종양유전자(oncogene)로 형질전환됨으로써 암성으로 될 수 있다는 것이 발견되었다. 몇몇 그러한 종양유전자는 성장 인자에 대한 수용체인 단백질, 예를 들어 티로신 키나제 효소를 코딩한다. 티로신 키나제는 또한 다양한 인간 세포의 형질전환을 결과로 초래하는 구성적으로 활성인 형태로 돌연변이될 수 있다. 대안적으로, 정상 티로신 키나제 효소의 과다발현은 또한 이상 세포 증식을 결과로 초래할 수 있다.
티로신 키나제 효소는 2가지 군, 즉 수용체 티로신 키나제 및 비수용체 티로신 키나제로 구분될 수 있다. 약 90개의 티로신 키나제가 인간 게놈에서 동정되었고, 이들 중 약 60개가 수용체 유형이고, 약 30개가 비수용체 유형이다. 이들은 이들이 결합하는 성장 인자의 패밀리에 따른 20개의 수용체 티로신 키나제 서브패밀리와 10개의 비수용체 티로신 키나제 서브패밀리로 분류될 수 있다(Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). 이 분류에는 EGF, TGFα, Neu 및 erbB 수용체와 같은 EGF 패밀리의 수용체 티로신 키나제; 인슐린 및 IGF1 수용체 및 인슐린-관련 수용체(IRR)와 같은 인슐린 패밀리의 수용체 티로신 키나제; 및 혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 수용체 티로신 키나제, 예를 들어 PDGFα 및 PDGFβ 수용체, 줄기 세포 인자 수용체 티로신 키나제(SCF RTK, 통상 c-키트로 알려져 있음), fms-관련 티로신 키나제 3(Flt3) 수용체 티로신 키나제, 및 콜로니-자극 인자 1 수용체 (CSF-1R) 티로신 키나제와 같은 III류 패밀리의 수용체 티로신 키나제가 포함된다.
그러한 돌연변이된 형태 및 과다발현된 형태의 티로신 키나제는 백혈병, 유방암, 전립선암, 선암 및 폐의 편평 세포 암을 비롯한 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 직장암 및 위암을 비롯한 위장암, 방광암, 식도암, 난소암 및 췌장암과 같은 통상의 인간 암의 대부분에 존재한다는 것이 밝혀졌다. 추가적인 인간 종양 조직이 시험됨에 따라, 티로신 키나제의 폭넓은 보급성 및 관련성이 더욱더 정립될 것으로 기대된다. 예를 들어, EGFR 티로신 키나제는 폐, 두경부, 위장관, 유방, 식도, 난소, 자궁, 방광 및 갑상선의 종양을 비롯한 몇몇 인간 암에서 돌연변이되고/되거나 과다발현되는 것으로 나타났다.
혈소판 유래 성장 인자(PDGF)는 결합 조직 세포 및 기타 세포 유형을 위한 주요 미토겐이다. PDGFα 및 PDGFβ 수용체 이소자임을 포함하는 PDGF 수용체는 혈관 질병(예를 들어, 예컨대 풍선동맥확장술(balloon angioplasty) 및 심장 동맥 우회 수술(heart arterial by-pass surgery)에 수반되는 재협착 과정에서의 죽상동맥경화증 및 재협착증)에서 증강된 활성을 나타낸다. 그러한 증강된 PDGF 수용체 키 나제 활성은 또한 다른 세포 증식성 장애, 예컨대 섬유증성 질병(예를 들어 신장 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증 및 다낭성 신장 이형성증), 사구체신염, 염증성 질병(예를 들어 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질병), 다발성 경화증, 건선, 피부의 과민성 반응, 알레르기성 천식, 인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신장병에서도 관찰된다.
PDGF 수용체는 또한 세포성장의 자가분비 자극에 의해 암 및 백혈병에서의 세포 형질전환에 기여할 수도 있다. PDGF 수용체 키나제는 폐 종양(비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 위장 종양(예컨대, 결장, 직장 및 위 종양), 전립선 종양, 유방 종양, 신장 종양, 간 종양, 뇌 종양(예컨대, 신경교아세포종), 식도 종양, 난소 종양, 췌장 종양 및 피부 종양(예컨대, 융기성 피부섬유육종)의 종양에서, 그리고 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 다발성 골수종과 같은 백혈병 및 림프종에서 비롯한 여러 인간 암에서 돌연변이되고/되거나 과다발현되는 것으로 나타났다. PDGF 수용체 티로신 키나제에 의한 증강된 세포 신호전달은 세포 증식, 세포 이동성 및 침윤성, 세포 투과성 및 세포 아포프토시스를 비롯한 다양한 세포내 효과에 기여할 수 있다.
따라서, PDGF 수용체 키나제의 활성의 길항작용은 암과 같은 다수의 세포 증식성 장애의 치료에, 특히 종양 성장 및 전이의 억제와 백혈병 진전의 억제에 유익한 것으로 기대된다.
또한, PDGF는 지속되는 종양 성장에 중요한 신생 혈관을 형성하는 과정인 혈관신생(angiogenesis)과 관련된다. 통상, 혈관신생은 배아 발달, 상처 치유 및 여 성 생식 기능의 몇몇 구성요소와 같은 과정에 중요한 역할을 한다. 그러나, 바람직하지 않거나 병리학적 혈관신생은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 다수의 질병 상태와 관련되었다. 혈관신생은 내피 세포의 성장의 촉진을 통해 자극된다. 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF 및 bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 지닌 몇몇 폴리펩티드가 동정되었다. VEGF의 성장 인자 활성은, aFGF 및 bFGF의 성장 인자 활성과 대조적으로, 그 수용체의 제한된 발현으로 인해, 내피 세포에 대해 상대적으로 특이적이다. 최근 증거는, VEGF가 정상적 혈관신생 및 병리학적 혈관신생과 혈관 투과성 양자의 중요 자극자임을 보여준다. 이 사이토카인은 내피 세포 증식, 프로테아제 발현 및 이동을 유도함으로써 혈관 발아 표현형을 유도하고, 이것은 후속적으로 병리학적 혈관신생의 특징인 초투과성 미완성 혈관망의 형성을 촉진하는 모세관이 형성되도록 한다. VEGF에 결합하는 수용체 티로신 키나제(RTK) 서브패밀리는 키나제 삽입부 도메인-함유 수용체 KDR(Flk-1로도 칭해짐), fms-유사 티로신 키나제 수용체 Flt-1 및 fms-유사 티로신 키나제 수용체 Flt-4를 포함한다. 이러한 관련된 RTK들 중 2가지, 즉 Flt-1 및 KDR은 높은 친화도로 VEGF에 결합하는 것으로 나타났다.
따라서, VEGF의 활성의 길항작용은 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 다수의 질병 상태, 예컨대 암의 치료에, 특히 종양 발달의 억제에 유익할 것으로 예상된다.
PDGF 수용체 키나제 억제 활성을 갖는 몇몇 화합물은 임상 개발을 위해 진행 중인 것으로 알려져 있다. 이마티닙(imatinib)으로 알려져 있는 2-아닐리노피리미딘 유도체(STI571; Nature Reviews, 2002, 1, 493-502; Cancer Research, 1996, 56, 100-104)는, BCR-ABL 키나제의 억제제로서의 부가적 활성에 기초하여 CML의 치료를 위해 현재 임상으로 사용되고 있으나, PDGF 수용체 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났다. STI571은 인간 신경교아세포종 세포주 U343 및 U87의 누드 마우스의 뇌에 주사함으로써 발생하는 신경교아세포종 종양의 성장을 억제한다(Cancer Research, 2000, 60, 5143-5150). 그 화합물은 또한 피부섬유육종 세포 배양물의 생체내 성장을 억제한다(Cancer Research, 2001, 61, 5778-5783). 그 화합물의 PDGF 수용체 키나제 억제 활성에 기초하여, 신경교아세포종 및 전립선암에서 임상 시험이 수행되고 있다. 퀴놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린 유도체를 비롯한 몇몇 다른 PDGF 수용체 키나제 억제제들이 연구개발 중에 있다(Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 229-235).
국제 특허 출원 WO 92/20642로부터, 특정 아릴 및 헤테로아릴 화합물은 EGF 및/또는 PDGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 특정 퀴놀린 유도체가 상기 출원 내에 개시되어 있기는 하나, 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 구체적 언급은 상기 출원 내에 없고; 특히 퀴놀린-4-일옥시-치환 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 구체적 언급은 상기 출원 내에 없다.
국제 특허 출원 WO 96/09294와 같은 많은 공개 특허 출원에서, 4-아닐리노퀴나졸린, 4-아릴옥시퀴나졸린, 4-아닐리노퀴놀린 또는 4-아릴옥시퀴놀린은 티로신 키나제 효소 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 퀴놀린-4-일옥시-치 환 2-페닐아세트아미드 화합물에 대한 구체적 언급은 상기 출원 내에 없다.
예를 들어, 국제 특허 출원 WO 02/36570 및 WO 02/44166으로부터, 특정 아릴 및 헤테로아릴 화합물은 MEK 수용체 티로신 키나제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 특정 퀴놀린 유도체가 상기 출원 내에 개시되어 있으나, 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 구체적 언급은 상기 출원들 내에 문헌 없고; 특히, 퀴놀린-4-일옥시-치환 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 구체적 언급은 상기 출원들 내에 없다.
예를 들어, 국제 특허 출원 WO 02/092571로부터, 특정 3-카르바모일퀴놀린 화합물은 JAK 키나제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 특정 퀴놀린-4-일아미노-치환 2-페닐아세트아미드 유도체가 상기 출원 내에 개시되어 있으나, N-아릴- 또는 N-헤테로아릴- 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 구체적 언급은 상기 출원 내에 없다.
국제 특허 출원 WO 2005/021554로부터, 티에노피리딘-치환 2-페닐아세트아미드 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하고 항혈관신생 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 상기 출원 내의 실시예 87에는 단일 퀴놀린-4-일옥시-치환 2-페닐아세트아미드, 즉 화합물 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드가 개시되어 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 특정 신규 퀴놀린-4-일옥시-치환 2-페닐아세트아미드 화합물이 세포 증식성 장애에 대하여 강력한 활성을 갖는다는 점을 발견하게 되었다. 그 화합물은 세포 증식성 장애의 유용한 치료를 제공하고, 예를 들어 PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제로 인한 기여에 의해 항종양 효과를 제공하는 것으로 판단된다.
암과 같은 과증식성 질병의 다른 한 특징은, 정상적 진핵 세포에서 단백질 인산화의 순서화된 캐스케이드를 수반하는 세포 주기를 통해 진행을 조절하는 세포 경로에 손상을 준다는 것이다. 신호 변환 기작에 대해, 단백질 키나제의 몇몇 패밀리가 세포 주기 캐스케이드에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이 세포 주기 제어물질 중에서 가장 폭넓게 연구된 것은 사이클린 의존성 키나제 패밀리(CDK)이다. 특정 시기의 특정 CDK의 활성은 세포 주기를 통한 진전을 개시하고 조정하는 것 양자에 있어 필수적이다. 예를 들어, CDK4 단백질은, pRb로부터의 전사 인자 E2F의 방출을 자극하고, 이어서 S기로 진입하는데 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 작용을 하는 망막모세포종 유전자 산물 pRb을 인산화함으로써, 세포 주기로 진입하는 것(G0-G1-S 전이)을 조절하는 것으로 보인다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질인 사이클린 D에 결합함으로써 자극된다. 암과 세포 주기 간의 직접적 연관의 첫 번째 입증 중 하나는, 많은 인간 종양에서 사이클린 D1 유전자가 증폭되었고 사이클린 D 단백질 수준이 증가되었다는 관찰에 의해 이루어졌다.
더욱 최근에는, 세포 주기를 제어하는 데 결정적 역할을 하고, 또한 종양발생에서 중요한 것으로 보이는, CDK 패밀리와 구조적으로 구분된 단백질 키나제가 동정되었다. 그것에는 드로소필라(Drosophila) 오로라(aurora) 및 S. 세레비지아에(S. cerevisiae ) Ip11 단백질의 인간 동족체가 포함된다. 이들 유전자 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C의 3가지 인간 동족체는 유사분열 및 G2를 통한 키나제 활성 및 발현의 피크를 나타내는 세포 주기 제어 세린-트레오닌 단백질 키나제를 코딩한 다. 몇몇 관찰을 통해, 암에 인간 오로라 단백질, 특히 오로라-A 및 오로라-B가 관련됨이 나타난다. 인간 종양 세포주의 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리에 의한 오로라-A 발현 및 기능의 폐기는 세포 주기 중지를 초래하고, 항증식 효과를 발휘한다. 추가적으로, 오로라-A 및 오로라-B의 소분자 억제제는 인간 종양 세포에서 항증식 효과를 가지는 것으로 입증되었다.
국제 특허 출원 WO 01/55116에는, 특정 4-헤테로아릴아미노퀴놀린이 오로라 키나제 효소 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 퀴놀린-4-일옥시-치환 2-페닐아세트아미드 화합물에 대한 구체적 언급은 상기 출원 내에 없다.
국제 특허 출원 WO 01/21594, WO 01/21596 및 WO 01/21597에는, 퀴나졸린 환의 4-위치에 연결된 아닐리노 또는 페녹시기를 가지는 특정 퀴나졸린 유도체가 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 언급이 상기 출원들 내에 없고; 특히, 퀴나졸린-치환 또는 퀴놀린-치환 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 구체적 언급은 상기 출원들 내에 없다.
국제 특허 출원 WO 02/00649, WO 03/055491, WO 04/058752, WO 04/058781 및 WO 04/094410에는, 퀴나졸린 환의 4-위치에 예를 들어, NH 또는 O 기에 의해 연결된 헤테로아릴기를 가지는 특정 퀴나졸린 유도체가 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 언급이 상기 출원 내에 없고; 특히, 퀴나졸린-치환 또는 퀴놀린-치환 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 구체적 언급은 상기 출원 내에 없다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 특정 신규 퀴놀린-4-일옥시 -치환 2-페닐아세트아미드 화합물이 세포 증식성 장애에 대한 강력한 활성을 갖는다는 점을 발견하게 되었다. 본 발명에 개시된 화합물이 단지 1 또는 2가지 생물학적 과정에 미치는 효과에 의해서만 약리학적 활성을 갖는다는 점을 의미하고자 하는 것은 아니지만, 그 화합물은 세포 증식성 장애의 유용한 치료를 제공하고, 예를 들어 PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제로 인한 기여로 항종양 효과를 제공하는 것으로 판단된다. 특히, 본 발명의 화합물은 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제의 억제로 인한 기여로 세포 증식성 장애의 유용한 치료를 제공하는 것으로 판단된다.
본 발명의 화합물들 중 많은 화합물이 PDGF 수용체 패밀리의 티로신 키나제, 예를 들어 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제에 대한 강력한 억제 활성을 가지는 반면, 다른 티로신 키나제 효소, 예를 들어 하나 이상의 다른 III 부류 패밀리 수용체 티로신 키나제, 예컨대 Flt3 수용체 티로신 키나제 및 CSF-1R 티로신 키나제, EGF 수용체 티로신 키나제, 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제, 예컨대 KDR 및 Flt-1에 대해서는 보다 덜 강력한 억제 활성을 가진다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제, 예컨대 KDR보다 PDGF 수용체 패밀리의 티로신 키나제, 특히 PDGFβ 수용체 티로신 키나제에 대해 실질적으로 더 우수한 효능을 가진다. 그러한 화합물은 이것이 PDGF 수용체 패밀리의 티로신 키나제, 특히 PDGFβ 수용체 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있기에 충분한 효능을 가지는 반면, EGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제, 예컨대 KDR에 대해서는 적은 활성을 갖는 것 으로 입증해 보여준다.
본 발명의 한 측면에 따라, 하기 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(단, 화합물 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 제외됨)이 제공된다:
Figure 112008064497440-PCT00001
식 중에서,
X 1 은 O 또는 N(R7)(식 중에서, R7은 수소 또는 (1-8C)알킬임)이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R 1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미 노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터, 또는 하기 화학식:
Q1-X2-
[식 중에서, X2는 O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 및 N(R8)C(R8)2(식 중에서, 각 R8은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알케닐, (3-8C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되고,
R1 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1- 6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X3-R9
[식 중에서, X3은 직접 결합이거나, O 및 N(R10)(식 중에서, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R9은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬 또는 N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X4-Q2
[식 중에서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R11)(식 중에서, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q2는 할로게노, 히드록시, (1-8C)알킬 및 (1- 6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지는, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (1-3C)알킬렌디옥시기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의적으로 가지며,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 및/또는 히드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적 으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C(식 중에서, R12은 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 삽입된 기가 N(R12)일 때, R12는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있음)로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리되고;
q는 0, 1 또는 2이며;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R 2 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬로부터 선택되고;
R 3 은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이고;
R 4 는 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬이거나;
R 3 및 R 4 는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (3-8C)시클로알킬기를 형성하고;
R 5 는 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐, 또는 하기 화학식:
-X5-R13
[식 중에서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R14)(식 중에서, R14은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R13은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬 또는 시아노-(1-6C)알킬임]의 기이고;
환 A는 6-원 단환식 또는 10-원 이환식 아릴 환, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 단환식 또는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴 환이며;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R 6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)(식 중에서, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알 킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 술파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, (1-6C)알칸술포닐아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X7-Q3
[식 중에서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R17), CO, CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, N(R17)CON(R17), SO2N(R17), N(R17)SO2, C(R17)2O, C(R17)2S 및 C(R17)2N(R17)(식 중에서, 각 R17은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알케닐, (3-8C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되거나,
2개의 R 6 기는 함께 OC(R18)2O, OC(R18)2C(R18)2O, OC(R18)2C(R18)2, C(R18)2OC(R18)2, C(R18)2C(R18)2C(R18)2, C(R18)2C(R18)2C(R18)2C(R18)2, OC(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2C(R18)2, N(R19)C(R18)2C(R18)2C(R18)2, O C(R18)2C(R18)2N(R19), C(R18)2N(R19)C(R18)2, CO.N(R18)C(R18)2, N(R18)CO.C(R18)2, N(R19)C(R18)2CO, CO.N(R18)CO, N(R19)N(R18)CO, N(R18)CO.N(R18), O.CO.N(R18), O.CO.C(R18)2 및 CO.OC(R18)2(식 중에서, 각 R18은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이고, R19은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (2-6C)알카노일임)로부터 선택되는, 환 A 상의 인접한 환 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1- 6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X8-R20
[식 중에서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R21)(식 중에서, R21은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R20은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X9-Q4
[식 중에서, X9은 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R22)(식 중에서, R22은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬(이들은 할로게노, 히드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가짐)임]의 기로부터 선택되는, 동일하거 나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R6 기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (1-3C)알킬렌디옥시기를 임의적으로 가지고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의적으로 가지며,
R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 및/또는 히드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R6 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R23), N(R23)CO, CON(R23), N(R23)CON(R23), CO, CH(OR23), N(R23)SO2, SO2N(R23), CH=CH 및 C≡C(식 중에서, R23은 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 삽입된 기가 N(R23)일 때, R23은 또한 (2-6C)알카노일일 수 있음)로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다.
본 명세서에서, 포괄적 용어 "(1-8C)알킬"은 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸과 같은 직쇄 및 분지쇄 모두의 알킬기, 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 (3-8C)시클로알킬기, 및 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 2-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 및 2-시클로헥실에틸과 같은 (3-6C)시클로알킬-(1-2C)알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기라는 표현은 단지 직쇄 형태에 대해서만 특정적이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기라는 표현은 단지 분지쇄 형태에 대해서만 특정적이며, "시클로펜틸"과 같은 개별 시클로알킬기라는 표현은 단지 5-원 환에 대해서만 특정적이다. 이와 유사한 규정은 다른 포괄적 용어들에도 적용되는데, 예를 들어 (1-6C)알콕시는 (3-6C)시클로알킬옥시기 및 (3-5C)시클로알킬-(1-2C)알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 2-시클로프로필에톡시, 시클로부틸메톡시, 2-시클로부틸에톡시 및 시클로펜틸메톡시를 포함하고; (1-6C)알킬아미노는 (3-6C)시클로알킬아미노기 및 (3-5C)시클로알킬-(1-2C)알킬아미노기, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 2-시클로부틸에틸아미노 및 시클로펜틸메틸아미노를 포함하고; 디-[(1-6C알킬]아미노는 디-[(3-6C)시클로알킬]아미기 및 디-[(3-5C)시클로알킬-(1-2C)알킬]아미노기, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노, N-시클로헥실-N-에틸아미노, N-시클로프로필메틸-N-메틸아미노, N-(2-시클로프로필에틸)-N-메틸아미노 및 N-시클로펜틸메틸-N-메틸아미노를 포함한다.
상기 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해 광학 활성 또는 라세믹 형태로 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 그 정의 내에 상기 언급된 활성을 가지는 임의의 상기와 같은 광학 활성 또는 라세믹 형태를 포함한다는 것을 이해하도록 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세믹 형태의 분할에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 상기 언급된 활성은 후술되는 표준 실험실 기법을 이용하여 평가될 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 호변이성질화 현상을 나타낼 수 있음을 이해하도록 한다. 특히, 호변이성질화는 환 A의 정의 내에 속하는 헤테로아릴환, 또는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 갖는 R1 및 R6 기 내의 복소환 기에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명은 그 정의 내에, 상기 언급된 활성을 가지는 임의의 그와 같은 호변이성질 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 도시된 화학식 내에 이용되거나 실시예에 언급된 어느 하나의 호변이성질 형태에만 국한되지 않음을 이해하도록 한다. 예를 들어, 환 A는 피라졸릴기일 수 있다. 예를 들어, 그러한 피라졸릴기가 3-위치로부터 CON(R5) 기의 N 원자에 연결될 때, 1H-피라졸-3-일기 및 1H-피라졸-5-일기를 포함하는 화합물들의 호변이성질 혼합물이 존재할 수 있다. 일반적으로, 임의의 그러한 호변이성질 형태들 중 단지 하나가 후술되는 실시예에서 언급되거나, 후술되는 임의의 관련 화학식 내에 제시된다.
화학식 I의 구조에서, 퀴놀린환 상의 2-위치에 수소 원자가 있음을 이해하도록 한다. 이로써, R1 치환기가 단지 퀴놀린 환 상의 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 존재할 수 있음을, 즉 2-위치가 치환되지 않은 채로 유지됨을 이해하도록 한다. 편의적으로, 퀴놀린 환 상의 3-위치가 또한 치환되지 않은 채로 유지되거나, 또는 퀴놀린 환 상의 3-위치에 있는 R1 치환기가 시아노기이다. 더욱 편의적으로는, R1 치환기가 단지 퀴놀린 환 상의 5-, 6- 또는 7-위치에 위치할 수 있다. 더욱 더 편의적으로는, R1 치환기가 단지 퀴놀린 상의 6- 및/또는 7-위치에 위치할 수 있다.
화학식 I의 구조에서, 중심 페닐기 상에 존재할 수 있는 임의의 R2 기가 임의의 이용가능한 위치에 존재할 수 있음도 또한 이해하도록 한다. 편의적으로, R2 기가 존재하지 않는다(q=0). 대안적으로, 단일 R2 기가 있다. 더욱 편의적으로는, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 존재하는 단일 R2 기가 있다.
화학식 I의 구조에서, 임의의 R6 기가 환 A 상의 임의의 이용가능한 위치에 위치할 수 있음을 이해하도록 한다. 예를 들어, 환 A가 6-원 환일 때, R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치할 수 있거나 예를 들어, 환 A가 5-원 환일 때, 그 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치할 수 있다.
상기 언급된 포괄적 라디칼에 대한 적당한 값에는 하기 기재된 것들이 포함된다.
'Q' 기가 아릴일 때의 R1 또는 R6 기 내의 'Q' 기(Q1 내지 Q4) 중 어느 하나에 대하거나, 또는 임의의 'Q' 기 내의 아릴기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
'Q' 기가 (3-8C)시클로알킬일 때의 R1 또는 R6 기 내의 'Q' 기(Q1 또는 Q3) 중 어느 하나에 대하거나, 또는 임의의 'Q' 기 내의 (3-8C)시클로알킬기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 또는 시클로옥틸이다.
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (3-8C)시클로알킬기를 형성할 때에 형성된 (3-8C)시클로알킬기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
'Q' 기가 (3-8C)시클로알케닐일 때의 R1 또는 R6 기 내의 'Q' 기(Q1 또는 Q3) 중 어느 하나에 대하거나, 또는 임의의 'Q' 기 내의 (3-8C)시클로알케닐기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐이다.
'Q' 기가 헤테로아릴일 때의 R1 또는 R6 기 내의 'Q' 기(Q1 내지 Q4) 중 어느 하나에 대하거나, 또는 임의의 'Q' 기 내의 헤테로아릴기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선태된 5개 이하의 환 이종원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 단환식 환 또는 9- 또는 10-원 이환식 환, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐이다.
'Q' 기가 헤테로시클릴일 때의 R1 또는 R6 기 내의 'Q' 기(Q1 내지 Q4) 중 어느 하나에 대하거나, 또는 임의의 'Q' 기 내의 헤테로시클릴기에 대한 적당한 값 은, 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 5개 이하의 이종원자를 갖는 비방향족 포화 또는 부분 포화 3 내지 10-원 단환식 또는 이환식 환, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐, 바람직하게는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 또는 이소인돌리닐이다. 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 갖는 그와 같은 기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 2-옥소피롤리디닐, 2-티오옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티오옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소-1,4-디히드로피리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
'Q' 기가 헤테로아릴-(1-6C)알킬일 때의 임의의 그 기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 헤테로아릴메틸, 2-헤테로아릴에틸 및 3-헤테로아릴프로필이다. 본 발명은, 예를 들어 헤테로아릴-(1-6C)알킬기가 아닌, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알케닐-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 기 가 존재할 때의 'Q' 기에 대한 상응하는 적당한 값들을 포함한다.
환 A가 6-원 단환식 또는 10-원 이환식 아릴 환이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 단환식 또는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴 환일 때의 그 환 A에 대한 적당한 값은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐이다. 편의적으로, 환 A는 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 환이다. 편의적으로, 환 A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 환이다. 환 A가 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5-원 단환식 헤테로아릴 환일 때의 그 환 A에 대한 적당한 값은, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴이다. 편의적으로, 환 A는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이다.
'R' 기(R1 내지 R23) 중 어느 하나에 대하여, 또는 R1, R2 또는 R6 치환기 내 의 각종 기에 대한 적당한 값에는 하기의 것들이 포함된다:
할로게노에 대해서는: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-8C)알킬에 대해서는: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 2-시클로프로필에틸;
(2-8C)알케닐에 대해서는: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐에 대해서는: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시에 대해서는: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시에 대해서는: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시에 대해서는: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오에 대해서는: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬술피닐에 대해서는: 메틸술피닐 및 에틸술피닐;
(1-6C)알킬술포닐에 대해서는: 메틸술포닐 및 에틸술포닐;
(1-6C)알킬아미노에 대해서는: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노에 대해서는: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐에 대해서는: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일에 대해서는: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에 대해서는: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일에 대해서는: 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시에 대해서는: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노에 대해서는: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노에 대해서는:
N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N'-(1-6C)알킬우레이도에 대해서는: N'-메틸우레이도 및 N'-에틸우레이도;
N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도에 대해서는:
N',N'-디메틸우레이도 및 N'-메틸-N'-에틸우레이도;
N-(1-6C)알킬우레이도에 대해서는: N-메틸우레이도 및 N-에틸우레이도;
N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도에 대해서는:
N,N'-디메틸우레이도, N-메틸-N'-에틸우레이도 및 N-에틸-N'-메틸우레이도;
N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도에 대해서는:
N,N',N'-트리메틸우레이도, N-에틸- N',N'-디메틸우레이도 및 N-메틸-N',N'-디에틸우레이도;
N-(1-6C)알킬술파모일에 대해서는: N-메틸술파모일 및 N-에틸술파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일에 대해서는:
N,N-디메틸술파모일;
(1-6C)알칸술포닐아미노에 대해서는: 메탄술포닐아미노 및 에탄술포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노에 대해서는:
N-메틸메탄술포닐아미노 및 N-메틸에탄술포닐아미노;
할로게노-(1-6C)알킬에 대해서는: 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬에 대해서는: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
머캅토-(1-6C)알킬에 대해서는: 머캅토메틸, 2-머캅토에틸, 1-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬에 대해서는: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬에 대해서는:
메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸 티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬에 대해서는:
메틸술피닐메틸, 에틸술피닐메틸, 2-메틸술피닐에틸, 1-메틸술피닐에틸 및 3-메틸술피닐프로필;
(1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬에 대해서는:
메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 2-메틸술포닐에틸, 1-메틸술포닐에틸 및 3-메틸술포닐프로필;
시아노-(1-6C)알킬에 대해서는: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
아미노-(1-6C)알킬에 대해서는: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 1-아미노프로필 및 5-아미노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬에 대해서는:
메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에 대해서는:
디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬에 대해서는:
아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸, 2-아세트아미도에틸 및 1-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬에 대해서는:
N-메틸아세트아미도메틸, N-메틸프로피온아미도메틸, 2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및 1-(N-메틸아세트아미도)에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬에 대해서는:
메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸,
우레이도-(1-6C)알킬에 대해서는: 우레이도메틸, 2-우레이도에틸 및 1-우레이도에틸;
N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬에 대해서는:
N'-메틸우레이도메틸, 2-(N'-메틸우레이도)에틸 및 1-(N'-메틸우레이도)에틸;
N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬에 대해서는:
N',N'-디메틸우레이도메틸, 2-(N',N'-디메틸우레이도)에틸 및 1-(N',N'-디메틸우레이도)에틸;
N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬에 대해서는:
N-메틸우레이도메틸, 2-(N-메틸우레이도)에틸 및 1-(N-메틸우레이도)에틸;
N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬에 대해서는:
N,N'-디메틸우레이도메틸, 2-(N,N'-디 메틸우레이도)에틸 및 1-(N,N'-디메틸우레이도)에틸;
N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬에 대해서는:
N,N',N'-트리메틸우레이도메틸, 2-(N,N',N'-트리메틸우레이도)에틸 및 1-(N,N',N'-트리메틸우레이도)에틸;
카르복시-(1-6C)알킬에 대해서는: 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 및 4-카르복시부틸;
(1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬에 대해서는:
메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프로필;
카르바모일-(1-6C)알킬에 대해서는: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬에 대해서는:
N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬에 대해서는:
N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N- 메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필 및 4-(N,N-디메틸카르바모일)부틸;
술파모일-(1-6C)알킬에 대해서는: 술파모일메틸, 1-술파모일에틸, 2-술파모일에틸 및 3-술파모일프로필;
N-(1-6C)알킬술파모일-(1-6C)알킬에 대해서는:
N-메틸술파모일메틸, 1-(N-메틸술파모일)에틸, 2-(N-메틸술파모일)에틸 및 3-(N-메틸술파모일)프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일-(1-6C)알킬에 대해서는:
N,N-디메틸술파모일메틸, 1-(N,N-디메틸술파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸술파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸술파모일)프로필;
(1-6C)알칸술포닐아미노-(1-6C)알킬에 대해서는:
메탄술포닐아미노메틸, 2-(메탄술포닐아미노)에틸 및 1-(메탄술포닐아미노)에틸; 및
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노-(1-6C)알킬에 대해서는:
N-메틸메탄술포닐아미노메틸, 2-(N-메틸메탄술포닐아미노)에틸 및 1-(N-메틸메탄술포닐아미노)에틸.
R1 또는 R6 기 내에 존재할 수 있는 (1-3C)알킬렌디옥시기에 대한 적당한 값은, 예를 들어 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시, 이소프로필리덴디옥시 또는 에틸렌 디옥시이고, 그 산소 원자는 인접한 환 위치를 차지한다.
상기 정의된 바와 같이, R1 기가 화학식 Q1-X2-의 기를 형성할 때, 예를 들어 X2가 OC(R8)2 연결기일 때, 퀴놀린 환에 결합되는 것은 OC(R8)2 연결기의 산소 원자가 아닌 탄소 원자이며, 산소 원자는 Q1 기에 결합된다. 유사하게, 상기 정의된 바와 같이, R6 기가 화학식 -X7-Q3의 기를 형성할 때, 예를 들어 X7이 C(R17)2O 연결기일 때, Q3 기에 결합되는 것은 C(R17)2O 연결 기의 산소 원자이다.
R1 또는 R6 기 내의 적당한 (2-6C)알킬렌 사슬은, 예를 들어 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 사슬이다.
상기 정의된 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은, 각기 O, CON(R12) 또는 CON(R23), 및 C≡C와 같은 기가 사슬에 삽입됨으로써 임의적으로 분리될 수 있다. 예를 들어 4-메톡시부톡시기 내의 알킬렌 사슬로의 O 원자의 삽입은, 예를 들어 2-(2-메톡시에톡시)에톡시기를 생성시킬 수 있고, 예를 들어 2-히드록시에톡시기 내의 에틸렌 사슬로의 C≡C 기의 삽입은 4-히드록시부트-2-이닐옥시기를 생성시키며, 예를 들어 3-메톡시프로폭시기 내의 에틸렌 사슬로의 CONH 기의 삽입은 예를 들어 2-(2-메톡시아세트아미도)에톡시기를 생성시킨다.
상기 정의된 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기가 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기를 임의적으로 가질 때, 각각의 상기 CH 기 상에 존재하는 1개의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기가 있는 것이 적당하고, 각각의 상기 CH2 기 상에 존재하는 1 또는 2개의 그러한 치환기가 있는 것이 적당하며, 각각의 상기 CH3 기 상에 존재하는 1, 2 또는 3개의 그러한 치환기가 있는 것이 적당하다.
상기 정의된 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기가 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 상기 정의된 바와 같은 치환기를 임의적으로 가질 때, 이에 따라 형성된 적당한 R1 또는 R6 기에는, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 및 2-히드록시에틸과 같은 히드록시-치환 (1-8C)알킬기, 2-히드록시프로폭시 및 3-히드록시프로폭시와 같은 히드록시-치환 (1-6C)알콕시기, 2-메톡시에톡시 및 3-에톡시프로폭시와 같은 (1-6C)알콕시-치환 (1-6C)알콕시기, 3-아미노-2-히드록시프로폭시와 같은 히드록시-치환 아미노-(2-6C)알콕시기, 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시와 같은 히드록시-치환 (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시기, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시와 같은 히드록시-치환 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시기, 3-아미노-2-히드록시프로필아미노와 같은 히드록시-치환 아미노-(2-6C)알킬아미노기, 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노와 같은 히드록시-치환 (1- 6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노기, 및 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노와 같은 히드록시-치환 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노기가 포함된다.
상기 정의된 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기가 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 상기 정의된 바와 같은 치환기를 임의적으로 가질 때, 이에 따라 형성된 적당한 R1 또는 R6 기에는, 예를 들어 2-히드록시-3-메틸아미노프로필 및 2-히드록시에틸아미노메틸과 같은 히드록시-치환 (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬기, 및 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필 및 디-(2-히드록시에틸)아미노메틸과 같은 히드록시-치환 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬기가 포함된다.
상기 정의된 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기가 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 상기 정의된 바와 같은 치환기를 임의적으로 가질 때, 그러한 임의적 치환기는 R1 또는 R6 기 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기 상에 존재할 수 있는 상기 정의된 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 존재할 수 있다는 것도 또한 이해하도록 한다. 예를 들어, R1 또는 R6 기가 (1-8C)알킬기에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 경우, (1-8C)알킬기는 그 기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기 상에서 그에 대해 상기 정의된 치환기들 중 하 나에 의해 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1 또는 R6 기가, 예를 들어 (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬기에 의해 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 경우, (1-6C)알킬아미노기의 말단 CH3 기는 예를 들어 (1-6C)알킬술포닐기 또는 (2-6C)알카노일기에 의해 추가 치환될 수 있다. 또한 예를 들어, R1 또는 R6 기가 그 기의 질소 원자 상에서 예를 들어 (2-6C)알카노일기에 의해 치환된, 피페리디닐 또는 피페라지닐기와 같은 헤테로시클릴기를 포함하는 경우, (2-6C)알카노일기의 말단 CH3 기는, 예를 들어 디-[(1-6C)알킬]아미노기에 의해 추가 치환될 수 있다. 예를 들어, R1 또는 R6 기는 N-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일기 또는 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일기를 포함할 수 있다. 또한 예를 들어, R1 또는 R6 기가 그 기의 질소 원자 상에서 예를 들어 (2-6C)알카노일기에 의해 치환된, 아제티디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐기와 같은 헤테로시클릴기를 포함하는 경우, (2-6C)알카노일기의 CH2 기는, 예를 들어 히드록시기에 의해 추가 치환될 수 있다. 예를 들어, R1 또는 R6 기는 N-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일기를 포함할 수 있다.
상기 정의된 바와 같이, 2개의 R6 기기 함께 환 A 상의 인접한 환 위치에 걸쳐 있는 2가 기, 예를 들어 OC(R18)2O를 형성할 수 있다. 환 A가, 예를 들어 페닐기 일 때, 이에 따라 형성된 적당한 기는 2,3-메틸렌디옥시페닐기 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기이다. 추가 임의적 R6 기, 예를 들어 할로게노 기가 존재하는 경우, 이에 따라 형성된 적당한 기는, 예를 들어 6-플루오로-2,3-메틸렌디옥시페닐기이다. 또한, 환 A가, 예를 들어 페닐기이고, 2개의 R6 기가 함께, 예를 들어 OC(R18)2C(R18)2 기를 형성할 때, 이에 따라 형성된 적당한 기는, 예를 들어 2,3-디히드로벤조푸란-5-일기 또는 2,3-디히드로벤조푸란-6-일기이다. 또한, 환 A가, 예를 들어 페닐기이고, 2개의 R6 기가 함께, 예를 들어 N(R19)C(R18)2C(R18)2 기를 형성할 때, 이에 따라 형성된 적당한 기는, 예를 들어 인돌린-5-일기 또는 인돌린-6-일기이다. 또한, 환 A가, 예를 들어 페닐기이고, 2개의 R6 기가 함께 예를 들어, N(R18)CO.C(R18)2 기를 형성할 때, 이에 따라 형성된 적당한 기는, 예를 들어 2-옥소인돌린-5-일기 또는 2-옥소인돌린-6-일기이다.
화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 시트르산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산부가염; 또는 예를 들어 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 금속 염, 또는 암모늄 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염이다. 화학식 I의 화합물의 다른 한 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 투여 후에 인간 또는 동물 신체 내에 형성된 염이다.
화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 용매화물도 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다는 것을 또한 이해하도록 한다. 적당한 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물과 같은 수화물, 또는 이의 기타 수의 수화물이다.
화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그도 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다는 것을 또한 이해하도록 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 신체 내에 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물인 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 물리적 성질 및/또는 약물동태학적 성질을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 프로드러그는, 본 발명의 화합물이 성질 변형 기가 결합될 수 있는 적당한 기 또는 치환기를 가질 때에 형성될 수 있다. 프로드러그의 예에는 화학식 I의 화합물 내 카르복시기 또는 히드록시기에서 형성될 수 있는 생체내 절단가능한(cleavable) 에스테르 유도체, 및 화학식 I의 화합물 내 카르복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체내 절단가능한 아미드 유도체가 포함된다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용가능해질 때, 또한 본 화합물의 프로드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용가능해질 때의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단 에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물, 및 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 생성될 수 있는 상기와 같은 화합물을 포함하는데, 이는 즉 화학식 I의 화합물이 합성에 의해 생성된 화합물 또는 대사에 의해 생성된 화합물일 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 바람직하지 못한 약리학적 활성 및 부당한 독성 없이 인간 또는 동물 신체에 투여되기에 적당하다는 합당한 의료적 판단에 기초한 것이다.
각종 형태의 프로드러그가 예를 들어 하기 문헌들에 기재되어 있다:
(a) 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 편저(Academic Press, 1985)];
(b) 문헌[Design of Pro-drugs, H. Bundgaard 편저, (Elsevier, 1985)];
(c) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard 편저, 제5장 "Design and Application of Pro-drugs", H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
(d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
(e) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)];
(f) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem . Pharm . Bull., 32, 692 (1984)];
(g) 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, 제14권]; 및
h) 문헌[E. Roche(편집자), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987].
카르복시기를 가지는 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들어 그것의 생체내 절단가능한 에스테르이다. 카르복시기를 가지는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모산(parent acid)을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대해 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 (1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, (3-8C)시클로알킬카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 3-프탈리딜 에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르, 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르가 포함된다.
히드록시기를 가지는 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들어 그것의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기를 가지는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모(parent) 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기에 대한, 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기에는 인산염 에스테르(포스포라미드 산 시클릭 에스테르 포함)와 같은 무기 에스테르가 포함된다. 히드록시기에 대한, 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기에는 (1-10C)알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기, (1-10C)알콕시카르보닐기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-[디-(1-4C)알킬]카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸기가 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일기 상의 환 치환기의 예에는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸이 포함된다. 히드록시기에 대해 적당한 약학적으로 허용가능한 에테르 형성 기에는 α-아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸기 및 피발로일옥시메틸기가 포함된다.
카르복시기를 가지는 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들어 그것의 생체내 절단가능한 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대 암모니아, (1-4C)알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디-(1-4C)알킬아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-(1-4C)알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르로 형성된 아미드가 포함된다.
아미노기를 가지는 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들어 그것의 생체내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노기부터의 적당한 약학적으로 허용가능한 아미드에는 예를 들어 (1-10C)알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸기로 형성된 아미드가 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일기 상의 환 치환기의 예에는 아미노메틸, N- 알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 생체내 영향은 부분적으로는, 화학식 I의 화합물의 투여 후에 인간 또는 동물 신체 내에 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 발휘될 수 있다. 전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 영향은 또한 전구체 화합물(프로드러그)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
본 발명의 특별한 신규 화합물에는 예를 들어 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되고, 식 중에서 달리 언급되지 않는 한, 각각의 X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 앞에서 정의되거나 또는 하기 단락 (a) 내지 (iii)에서 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가진다:
(a) X1은 O 또는 NH이다;
(b) X1은 O이다;
(c) X1은 NH이다;
(d) p는 0, 1, 2 또는 3이고, 존재하는 각 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터, 또는 하기 화학식:
Q1-X2-
[식 중에서, X2은 O, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO 및 OC(R8)2(식 중에서, R8은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X3-R9
[식 중에서, X3은 직접 결합이거나, O 및 N(R10)(식 중에서, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R9은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X4-Q2
[식 중에서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R11)(식 중에서, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q2는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬(이들은 할로게노, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가짐)임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 (1-3C)알킬렌디옥시기를 임의적으로 가지고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬기, 및/또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알 카노일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C(식 중에서, R12은 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 삽입된 기가 N(R12)일 때, R12는 (2-6C)알카노일일 수도 있음)로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다;
(e) p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 6-위치에 있는 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고, 7-위치에 있는 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터, 또는 하기 화학식:
Q1-X2-
[식 중에서, X2는 O, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO 및 OC(R8)2(식 중에서, R8은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X3-R9
[식 중에서, X3은 직접 결합이거나, O 및 N(R10)(식 중에서, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R9는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X4-Q2
[식 중에서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R11)(식 중에서, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q2는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬(이들은 할로게노, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가짐)임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 (1-3C)알킬렌디옥시기를 임의적으로 가지고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬기, 및/또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알 카노일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C(식 중에서, R12은 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 삽입된 기가 N(R12)일 때, R12는 (2-6C)알카노일일 수도 있음)로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다;
(f) p는 1, 2 또는 3이고, 1개의 R1 기는 3-시아노기이고, 임의의 다른 R1 기는 5-, 6- 또는 7-위치, 또는 5- 및 7-위치, 또는 6- 및 7-위치에 위치할 수 있고, 각각의 다른 R1 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부트-3-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 알릴옥시, 부트-3-에닐옥시, 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 부트-3-이닐옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일로부터, 또는 하기 화학식:
Q1-X2-
[식 중에서, X2는 O, NH, CO, CONH, NHCO 및 OCH2로부터 선택되고, Q1은 페닐, 벤질, 시클로프로필메틸, 2-티에닐, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 2-(1,2,3-트리아졸릴)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸릴)프로필, 2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸릴)프로필, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)에틸, 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)프로필, 테트라히드로푸란-3-일, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸, 3- 또는 4-피페리디닐메틸, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 3-피페리딘-3-일프로필, 2-피페리딘-4-일에틸, 3-피페리딘-4-일프로필, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로필, 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)부틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 4-피 페라진-1-일부틸, 2-호모피페라진-1-일에틸 또는 3-호모피페라진-1-일프로필임]의 기로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 알릴, 2-프로피닐, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지거나, 하기 화학식:
-X3-R9
[식 중에서, X3은 직접 결합이거나, O 및 NH로부터 선택되고, R9는 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸 또는 N-메틸아세트아미도메틸임]의 기로부터, 또한 화학식:
-X4-Q2
[식 중에서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 NH로부터 선택되고, Q2는 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필(이들은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가짐)임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로, 클로로 또는 메틸기, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 아세트아미도 및 N-메틸아세트아미도로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, NH, N(Me), N(COMe), CONH, NHCO, CH=CH 및 C≡C로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다;
(g) p는 2이고, R1 기는 5- 및 7-위치, 또는 6- 및 7-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 부트-3-에닐옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 시클로프로필메톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 피리드-2-일메톡시, 피리드-3-일메톡시, 피리드-4-일메톡시, 2-피리드-2-일에톡시, 2-피리드-3-일에톡시, 2-피리드-4-일에톡시, 3-피리드-2-일프로폭시, 3-피리드-3-일프로폭시, 3-피리드-4-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4- 피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)부톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 4-피롤리딘-1-일부틸아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 4-모르폴리노부틸아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 4-피페리디노부틸아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 4-피페라진-1-일부틸아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 또는 헤 테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로 임의적으로 N-치환되고, 치환기들 중 마지막 8개는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로, 클로로 또는 메틸기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도 및 N-메틸아세트아미도로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, NH, N(Me), CH=CH 및 C≡C로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다;
(h) p는 2이고, R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 시아노, 히드록시, 아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리 딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의적으로 N-치환되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, NH, CH=CH 및 C≡C로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다;
(i) p는 2이고, R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 히드록시, 아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 3-피페리딘일옥시, 4-피페리딘일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의적으로 N-치환되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, NH, CH=CH 및 C≡C로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다;
(j) p는 2이고, R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 6-위치에 있는 R1 기는 시아노, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐 및 피페라진-1-일카르보닐로부터 선택되고, 7-위치에 있는 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의적으로 N-치환되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의로 가진다;
(k) q는 0이다;
(l) q는 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R2 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택된다;
(m) q는 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R2 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된다;
(n) q는 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R2 기는 플루오로, 클 로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다;
(o) q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 (1-6C)알콕시기이다;
(p) q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택된다;
(q) q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노롤부터 선택된다;
(r) q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다;
(s) q는 1 이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시기이다;
(t) R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다;
(u) R3은 수소이다;
(v) R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸 또는 N-메틸아세트아미도메틸이다;
(w) R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다;
(x) R4는 수소이다;
(y) R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 형성한다;
(z) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필이다;
(aa) R5는 메틸 또는 에틸이다;
(bb) R5는 수소이다;
(cc) 환 A는 6-원 단환식 아릴 환, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 단환식 헤테로아릴 환이다;
(dd) 환 A는 페닐 환이다;
(ee) 환 A는 3개 이하의 질소 이종원자를 갖는 6-원 단환식 헤테로아릴 환이다;
(ff) 환 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5-원 단환식 헤테로아릴 환이다;
(gg) 환 A는 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 환이다;
(hh) 환 A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 환이다;
(ii) 환 A는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이다;
(jj) 환 A가 6-원 환이고, 1 또는 2개의 R6 기가 존재할 때, 1개의 R6 기가 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치한다;
(kk) 환 A가 5-원 환이고, 1 또는 2개의 R6 기가 존재할 때, 1개의 R6 기가 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치한다;
(ll) 환 A는 1 또는 2개의 R6 기를 갖는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지 닐 또는 피리다지닐 환이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치한다;
(mm) 환 A는 1 또는 2개의 R6 기를 갖는, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치한다;
(nn) 환 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴 환이다;
(oo) 환 A는 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐 환이다;
(pp) r은 0, 1, 2 또는 3이고, 동일하거나 상이할 수 있는, 존재하는 각 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택된다;
(qq) r은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸 아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다;
(rr) r은 1이고, R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다;
(ss) r은 1, 2 또는 3이고, 1개의 R6 기는 하기 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)(식 중에서, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬 또는 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬이고, 단 X6이 O 또는 N(R16)일 때, X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
존재하는 임의의 다른 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 및/또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가진다;
(tt) r은 1, 2 또는 3이고, 1개의 R6 기는 하기 화학식:
-X7-Q3
[식 중에서, X7은 직접 결합이거나, O, N(R17), CON(R17), N(R17)CO 및 C(R17)2O(식 중에서, R17은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 단 X7이 O, N(R17), CON(R17) 또는 C(R17)2O로부터 선택될 때, X7과 헤테로아릴 환 내에 있지 않은 Q3 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
존재하는 임의의 다른 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X8-R20
[식 중에서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R21)(식 중에서, R21은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R20은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 및/또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가진다;
(uu) r은 1, 2 또는 3이고, 1개의 R6 기는 하기 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)(식 중에서, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로 알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 단 X6이 O 또는 N(R16)일 때, X6와 R16 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
존재하는 임의의 다른 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C) 알카노일아미노로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X8-R20
[식 중에서, X8은 직접 결합이고, R20은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고,
R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 1, 2 또는 3 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 및/또는 히드록시, 아미노, 시아노, (3-8C)알케닐, (3-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C) 알카노일아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가진다;
(vv) r은 1, 2 또는 3이고, 1개의 R6 기는 하기 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)(식 중에서, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬임)으로부터 선택되고, R15는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, 단 X6이 O 또는 N(R16)일 때, X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
존재하는 임의의 다른 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 히드록시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가진다;
(ww) r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 하기 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합이거나, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되고, R15는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 1-시아노-1-메틸에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노-1-메틸에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 1-메틸아미노-1-메틸에틸, 3-메틸아미노프로필, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-에틸아미노-1-메틸에틸, 3-에틸아미노프로필, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 1-디메틸아미노-1-메틸에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라 지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 2-피롤리디닐에틸, 3-피롤리디닐프로필, 이미다졸리디닐메틸, 피라졸리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(모르폴리닐)프로필, 테트라히드로-1,4-티아지닐메틸, 2-(테트라히드로-1,4-티아지닐)에틸, 3-(테트라히드로-1,4-티아지닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이고, 단 X6이 O, NH 또는 N(Me)일 때 X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아민, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 다른 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다;
(xx) r은 1 또는 2이고, 첫 번째 R6 기는 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합 또는 O이고, R15는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-에틸아미노-1-메틸에틸, 3-에틸아미노프로필, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤리디닐)프로필, 모르폴리닐메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(모르폴리닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이고, 단 X6이 O일 때, X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고, R6 기 내의 임의의 그러한 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 히드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다;
(yy) r은 1 또는 2이고, 첫 번째 R6 기는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 2-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 모르폴 리닐메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고, R6 기 내의 임의의 그러한 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 히드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다;
(zz) r은 1 또는 2이고, 첫 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로 필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, N-시클로프로필-N-메틸아미노메틸, 푸릴메틸아미노메틸, 피롤릴메틸아미노메틸, 피리딜메틸아미노메틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다;
(aaa) r은 1이고, R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다;
(bbb) 2개의 R6 기가 함께, OC(R18)2O, OC(R18)2C(R18)2O, OC(R18)2C(R18)2, C(R18)2OC(R18)2, C(R18)2C(R18)2C(R18)2, C(R18)2C(R18)2C(R18)2C(R18)2, OC(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2C(R18)2, N(R19)C(R18)2C(R18)2C(R18)2 및 C(R18)2N(R19)C(R18)2(식 중에서, 각각의 R18 및 R19은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐임)로부터 선택되는, 환 A 상의 인접한 환 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성한다;
(ccc) 2개의 R6 기가 함께, OC(R18)2O, OC(R18)2C(R18)2O, C(R18)2OC(R18)2, OC(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2C(R18)2, N(R19)C(R18)2C(R18)2C(R18)2 및 C(R18)2N(R19)C(R18)2(식 중에서, 각각의 R18 및 R19은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필임)로부터 선택되는, 환 A 상의 인접한 환 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성한다;
(ddd) 2개의 R6 기가 함께, OCH2O, OCH2CH2O, OCH2NH, NHCH2CH2 및 NHCH2CH2CH2로부터 선택되는, 환 A 상의 인접한 환 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성한다;
(eee) 2개의 R6 기가 함께, OCH2O 및 OCH2CH2O로부터 선택되는, 환 A 상의 인 접한 환 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성한다;
(fff) p 는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고, q는 1이고, R2 기는 (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택된다;
(ggg) p 는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택된다;
(hhh) p 는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 카르바모일, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택된다;
(iii) p 는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 6-위치에 있는 R1 기는 시아노, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐 및 피페라진-1-일카르보닐로부터 선택되고, 7-위치에 있는 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의적으로 N-치환되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고;
q는 0이거나 q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
환 A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 환이고;
r은 0이거나 r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되거나,
r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치하고, 하기 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합 또는 O이고, R15는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-에틸아미노-1-메틸에틸, 3-에틸아미노프로필, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤리디닐)프로필, 모르폴리닐메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(모르폴리닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이고, 단 X6이 O일 때, X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
R6 기 내의 임의의 그러한 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 히드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, 첫 번째 R1 기는 6-위치에 위치하고, 시아노, 카르바모일, 메톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되며, 두 번째 R1 기는 7-위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술 포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-3-일)에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)부톡시, 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡 시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 3-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
환 A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 환이고;
r은 0이거나 r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되거나,
r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치하고, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미 노에틸, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 2-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸 및 피페라지닐메틸로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
환 A는 페닐이고;
r은 1 또는 2이고, 첫 번째 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 시클로프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 히드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-시클로프로필-N-메틸아미노메틸, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택되고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸 치환기를 임의적으로 가진다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 프로드러그이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, 첫 번째 R1 기는 6-시아노기 또는 6-메톡시기이고, 두 번째 R1 기는 7-위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, R2 기는 플루오로이고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
환 A는 페닐이고;
r은 1 또는 2이고, 첫 번째 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 시클로프로필아미노, 히드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-시클로프로필-N-메틸아미노메틸, 아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸 및 피페라진-1-일메틸로부터 선택되고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸 치환기를 임의적으로 가진다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X1은 O이고;
p는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고;
r은 0, 1 또는 2이고, 존재하는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로 부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 히드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-시클로프로필-N-메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸 및 피페라진-1-일메틸로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 메틸 또는 에틸 치환기를 임의적으로 가진다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, 첫 번째 R1 기는 6-시아노기 또는 6-메톡시기이고, 두 번째 R1 기는 7-위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
환 A는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 4-피리다지닐이고;
r은 0이거나 r은 1 또는 2이고, 존재하는 임의의 첫 번째 R6 기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노 및 피페라진-1-일로부터 선택되고, 존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 메틸 또는 에틸 치환기를 임의적으로 가진다.
본 발명의 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2 및 R1 기가 6- 및 7-위치에 위치하고, 6-위치에 있는 R1 기는 시아노, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐 및 피페라진-1-일카르보닐로부터 선택되고, 7-위치에 있는 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의적으로 N-치환되고,
R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고;
q는 0이거나 q는 1이고, R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
환 A는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고;
r은 0이거나 r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으 로) 3-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되거나,
r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고, 하기 화학식:
-X6-R15
[식 중에서, X6은 직접 결합 또는 O이고, R15는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-에틸아미노-1-메틸에틸, 3-에틸아미노프로필, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤 리디닐)프로필, 모르폴리닐메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(모르폴리닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이고, 단 X6이 O일 때, X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고, R6 기 내의 임의의 그러한 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 히드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, 첫 번째 R1 기는 6-위치에 위치하고, 시아노, 카르바모일, 메톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, 두 번째 R1 기는 7-위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-3-일)에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸 피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)부톡시, 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 3-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 존재하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
환 A는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고;
r은 0이거나 r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되거나,
r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 2-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐메틸 및 피페라지닐메틸로부터 선택되고,
R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, 첫 번째 R1 기는 6-위치에 위치하고, 시아노, 카르바모일, 메톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, 두 번째 R1 기는 7-위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸술포닐에톡시, 3-메틸술포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
환 A는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되고;
r은 0, 1 또는 2이고, 존재하는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 이소프로필 아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 2이고, 첫 번째 R1 기는 6-위치에 위치하고, 시아노, 카르바모일, 메톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, 두 번째 R1 기는 7-위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택되고;
q는 0이거나 q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 존재하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
환 A는 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-일 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일로부터 선택되고;
r은 1 또는 2이고, 존재하는 각 R6 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다.
일반적으로, 본 발명의 하기 화합물 정의 내에 속하는 화합물은, KDR과 같은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대한 효능보다, PDGF 수용체 패밀리의 티로신 키나제, 특히 PDGFβ 수용체 티로신 키나제에 대한 효능이 실질적으로 더 우수하다.
본 발명의 이 측면의 한 특별한 신규 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, R2 기는 (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아 미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
각각의 X1, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특별한 신규 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치한 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
각각의 X1, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가진다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특별한 신규 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 카르바모일, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
각각의 X1, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가진다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특별한 신규 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
각각의 X1, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가진다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, R2 기는 (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소이고;
환 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5-원 단환식 헤테로아릴 환이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고, 동일하거나 상이할 수 있는, 존재하는 각 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택될 수 있음.
본 발명의 이 측면의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소이고;
환 A는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고;
r은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 카르바모일, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택 되고;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소이고;
환 A는 1 또는 2개의 R6 기, 및 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치한 1개의 R6 기를 가지는, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고;
r은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소이고;
환 A는 1 또는 2개의 R6 기, 및 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치한 1개의 R6 기를 가지는, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고;
r은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 이 측면의 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소이고;
환 A는 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일로부터 선택되고;
r은 1 또는 2이고, 존재하는 각 R6 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 구체적 화합물은 하기 정의된 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
식 중에서,
X1은 O이고;
p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고,
q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시기이며;
각각의 R3 및 R4는 수소이고;
R5는 수소이고;
환 A는 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일로부터 선택되고;
r은 1 또는 2이고, 존재하는 각 R6 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다.
본 발명의 구체적 화합물은, 예를 들어 후술되는 실시예에서 개시되어 있는 화학식 I의 퀴놀린 유도체이다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물은 하기의 것들로부터 선택되는 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐] 아세트아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-{4-[6-(N,N-디메틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-{4-[6-(N,N-디메틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 및
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드.
예를 들어, 본 발명의 다른 구체적 화합물은, 예를 들어 하기의 것들로부터 선택되는 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트아미 드,
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(7-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페 닐]아세트아미드,
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4-메틸이속사졸-3-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트아미드,
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-{2-메톡시-4-[7-메톡시-6-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-[2-메톡시-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 및
N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀 린-4-일옥시]페닐}아세트아미드.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물은 하기의 것들로부터 선택되는 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-(3-피리딜)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(3-피리딜)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(4-피리미디닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(4-디메틸아미노메틸페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 및
N-(4-디메틸아미노메틸페닐)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드.
화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 임의의 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은, 화학식 I의 퀴놀린 유도체를 제조하기 위해 사용될 때, 본 발명의 다른 한 특징으로서 제공되고, 하기 대표적 변형 공정(식 중에서, 달리 언급되지 않는 한, 각각의 X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)에 의해 도시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 하기 대표적 변형 공정과 함께, 첨부된 실시예 내에 기재된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 속하는, 설명된 절차와 유사한 절차에 의해 수득가능하다.
(a) 하기 화학식 II의 퀴놀린을 하기 화학식 III의 페닐아세트아미드와 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 공정:
Figure 112008064497440-PCT00002
(식 중에서, L은 치환가능한 기이고, p 및 R1은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
Figure 112008064497440-PCT00003
(식 중에서, X1, q, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐).
반응은 적당한 산 또는 적당한 염기의 존재 하에 편의적으로 수행될 수 있다. 적당한 산은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 예를 들어, 염화수소 또는 브롬화수소이다. 적당한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예컨대 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는, 예를 들어 알칼리 금속 아미드, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라잔, 또는, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨이다.
적당한 치환가능한 기 L는, 예를 들어 할로게노, 알콕시, 아릴옥시 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다. 반응은 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산에틸과 같은 알코올 또는 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드와 같은 양극성 비양자성 용매의 존재 하에 편의적으로 수행된다. 반응은, 예를 들어 0 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 0 내지 120℃ 범위의 온도에서 편의적으로 수행된다.
전형적으로, 화학식 II의 퀴놀린은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매의 존재 하에, 편의적으로는 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸디실라잔의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 150℃ 범위, 바람직하게는, 예를 들어 0 내지 70℃ 범위의 온도에서 화학식 III의 화합물과 반응할 수 있다.
화학식 I의 퀴놀린 유도체는 유리 염기의 형태로 이 공정으로부터 수득되거나, 대안적으로 화학식 H-L(식 중에서, L은 상기 정의된 의미를 가짐)의 산과의 염의 형태로 수득될 수 있다. 염으로부터 유리 염기를 수득하고자 하는 경우, 염을 적당한 염기, 예를 들어 유기 아민 염기, 예컨대 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리할 수 있다.
보호기는 일반적으로 문헌에 기재되거나, 해당 기의 보호에 적절한 것으로 숙련된 화학자들에게 공지된 기들 중 임의의 기로부터 선택되거나, 통상적 방법에 의해 도입될 수 있다. 보호기는 문헌에 기재되거나, 관심 보호기의 제거에 적절한 것으로 숙련된 화학자들에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있는 바, 이러한 방법은 분자 내 임의의 곳에 있는 기의 최소한의 방해로 보호기를 제거하도록 선택된다.
편의적으로, 보호기의 구체예가 하기 제시되어 있으며, 여기에서는 예를 들어, 저급 알킬에서와 같이, "저급"은 이 용어가 적용되는 기가 바람직하게 탄소수 1 내지 4를 가짐을 의미한다. 이 예들이 전체 예를 모두 나타내는 것은 아님을 이 해할 것이다. 보호기의 제거 방법의 구체예가 하기 제시될 때, 이들도 마찬가지로 전체 예를 모두 나타내는 것은 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범주 내에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아릴지방족 알코올의 잔기, 또는 에스테르-형성 실라놀(바람직하게는 탄소수 1 내지 20의 상기 알코올 또는 실라놀)의 잔기일 수 있다. 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기(예를 들어 이소프로필 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기(예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기(예를 들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기(예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기(예를 들어 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기(예를 들어 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예를 들어 알릴)가 포함된다. 카르복실 보호기의 제거에 특히 적절한 방법에는 예를 들어 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매 절단이 포함된다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알킬기(예를 들어 tert-부틸), 저급 알케닐기(예를 들어 알릴); 저급 알카노일기(예를 들어 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어 tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들어 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤 질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬(예를 들어 벤질) 기가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아릴-저급 알킬기(예를 들어 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어 tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들어 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기(예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법에는, 예를 들어 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 산, 염기, 금속 또는 효소-촉매 가수분해, 벤질과 같은 기에 대한 수소첨가, 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 광분해가 포함된다.
독자는 반응 조건 및 시약에 대한 일반적 지침에 대해서는 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 제4판, J. March 저](John Wiley & Sons 1992 발행)을 참조하고, 보호기에 대한 일반 지침에 대해서는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, T. Green et al .](John Wiley & Son 발행)을 참조한다.
화학식 II의 퀴놀린 출발 물질은 국제 특허 출원 WO 98/13350 및 WO 02/12226에 개시된 절차와 같은 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 1,4-디히드로퀴놀린-4-온은, 염화티오닐, 염화인, 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 혼합물과 같은 할로겐화제와 반응될 수 있고, 이 후 존재하는 임의의 보호기가 제거된다:
Figure 112008064497440-PCT00004
(식 중에서, p 및 R1은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐).
이에 따라 수득된 4-클로로퀴놀린은 필요한 경우, 탄산칼륨과 같은 적당한 염기 및 N,N-디메틸포름아미드과 같은 적당한 용매의 존재 하에 펜타플루오로페놀과 반응시킴으로써 4-펜타플루오로페녹시퀴놀린으로 전환될 수 있다.
화학식 III의 페닐아세트아미드 출발 물질은 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 아세트산 또는 이의 반응성 유도체는 필요한 경우, 화학식 VI의 아민과 반응될 수 있고, 이 후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다:
Figure 112008064497440-PCT00005
(식 중에서, X1, q, R2, R3 및 R4는 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
Figure 112008064497440-PCT00006
(식 중에서, R5, 환 A, r 및 R6은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐).
화학식 V의 아세트산의 적당한 반응성 유도체는 예를 들어 할로겐화아실, 예를 들어 산과 무기 산 염화물, 예를 들어 염화티오닐과의 반응에 의해 형성된 염화아실; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포름산이소부틸과 같은 클로로포름산염과의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 산과 펜타플루오로페놀과 같은 페놀, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알코올의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 산과 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드의 반응에 의해 형성된 아지드; 시안화아실, 예를 들어 산과 시안화디에틸포스포릴과 같은 시안화물과의 반응에 의해 형성된 시안화물; 또는 산과 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 또는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염(V) 또는 2-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 우로늄 화합물과의 생성물이다.
반응은 편의적으로 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산에틸과 같은 알코올 또는 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매의 존재 하에 수행된다. 편의적으로, 반응은 편의적으로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드와 같은 양극성 비양자성 용매의 존재 하에 수행된다. 반응은 편의적으로 예를 들어, 0 내지 120℃ 범위의 온도, 바람직하게는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
화학식 V의 아세트산 유도체 및 화학식 VI의 아민은 이후 나와 있는 실시예에 개시되어 있는 절차와 같은 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다.
(b) 편의적으로 적당한 염기의 존재 하에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 퀴놀린 또는 이의 반응성 유도체를 하기 화학식 VI의 아민과 커플링한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 공정:
Figure 112008064497440-PCT00007
(식 중에서, p, R1, X1, q, R2, R3 및 R4는 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
[화학식 VI]
Figure 112008064497440-PCT00008
(식 중에서, R5, 환 A, r 및 R6은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
적당한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예컨대 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나 트륨 또는 수산화칼륨, 또는, 예를 들어 알칼리 금속 아미드, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라잔, 또는, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨이다.
반응은 편의적으로 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산에틸과 같은 알코올 또는 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매의 존재 하에 수행된다. 편의적으로, 반응은 편의적으로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드와 같은 양극성 비양자성 용매의 존재 하에 수행된다. 반응은 편의적으로 예를 들어, 0 내지 120℃ 범위의 온도, 바람직하게는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
화학식 VII의 퀴놀린 유도체 및 화학식 VI의 아민은 이후 나와 있는 실시예에 개시된 절차들과 같은 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다.
(c) 화학식 I[식 중에서, 1개 이상의 R1 기는 화학식
Q1-X2-
(식 중에서, Q1은 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기 또는 임의적으로 치환된 알킬기이고, X2는 산소 원자임)의 기임]의 화합물을 제조하 는 경우, 편의적으로 적당한 탈수제의 존재 하에, 하기 화학식 VIII의 퀴놀린을 적절한 알코올(여기에서, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)과 커플링한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 공정:
Figure 112008064497440-PCT00009
(식 중에서, 각각의 p, R1, X1, q, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐).
적당한 탈수제는, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 시약, 또는 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트와 같은 아조 화합물과 트리페닐포스핀과 같은 포스핀의 혼합물이다. 반응은 편의적으로 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매의 존재 하에, 예를 들어 10 내지 150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
화학식 VIII의 퀴놀린 유도체는 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다.
(d) 화학식 I[식 중에서, R6 기는 하기 화학식
-X6-R15
[식 중에서, X6은 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지고, R15는 아미노-치환 (1-6C)알킬기(예컨대, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸 또는 4-메틸피페라진-1-일메틸기)임)의 기임]의 화합물을 제조하는 경우, 편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 염기의 존재 하에, 화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15(식 중에서, R15는 할로게노-치환 (1-6C)알킬기임)의 기임]의 화합물을 아민 또는 질소-함유 헤테로시클릴 화합물과 적절히 반응시키는 공정:
반응은 편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에, 예를 들어 10 내지 180℃, 편의적으로는 20 내지 120℃ 범위의 온도, 더욱 편의적으로는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15[식 중에서, R15는 할로게노-치환 (1-6C)알킬기임)의 기임]의 화합물은 전술된 대표적 변형 공정 (a), (b) 또는 (c) 중 임의의 방법에 의해 수득될 수 있다.
(e) 화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15[식 중에서, X6은 상기 정의 된 의미들 중 임의의 의미를 가지고, R15는 아미노-치환 (1-6C)알킬기(예컨대, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸 또는 2-히드록시에틸아미노메틸기)임)의 기임]의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15(식 중에서, R15는 포르밀 또는 (2-6C)알카노일기임)의 기임]의 화합물을 환원 아미노화하는 공정.
환원 아미노화 반응을 위한 적당한 환원제는, 예를 들어 수소화물 환원제, 예를 들어 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는, 바람직하게는, 알칼리 금속 붕소수소화물, 예컨대 붕소수소화나트륨, 시아노붕소수소화나트륨, 트리에틸붕소수소화나트륨, 트리메톡시붕소수소화나트륨 및 트리아세톡시붕소수소화나트륨이다. 반응은 편의적으로 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 수소화알루미늄리튬과 같은 더 강한 환원제를 위한 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르, 및 예를 들어, 트리아세톡시붕소수소화나트륨 및 시아노붕소수소화나트륨과 같은 덜 강한 환원제를 위한 메탄올 및 에탄올과 같은 비양자성 용매 또는 염화메틸렌 중에서 수행된다. 반응은, 예를 들어 10 내지 80℃ 범위의 온도에서, 편의적으로는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
화학식 I(식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15(식 중에서, R15는 포르밀 또는 (2-6C)알카노일기임)의 기임]의 화합물은 전술된 대표적 변형 공정 (a), (b) 또는 (c) 중 임의의 방법의 통상적 적용에 의해 수득될 수 있다.
(f) 화학식 I(식 중에서, R5 기는 (1-8C)알킬기임)의 화합물을 제조하는 경 우, 편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 염기의 존재 하에서, 화학식 I(식 중에서, R5 기는 수소임)의 화합물을 적당한 알킬화제로 알킬화시키는 공정.
반응은 편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에, 예를 들어 -10 내지 180℃, 편의적으로는 0 내지 100℃ 범위의 온도, 더욱 편의적으로는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
적당한 알킬화제는, 예를 들어 (1-8C)알킬기가 적당한 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메톡시술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기에 결합된 인 화합물이다.
(g) 화학식 I(식 중에서, R1 기는 카르복시기임)의 화합물을 제조하는 경우,편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 염기의 존재 하에서, 화학식 I(식 중에서, R1 기는 (1-6C)알콕시카르보닐기임)의 화합물을 절단하는 공정.
(1-6C)알콕시카르보닐기의 절단을 위한 적절한 방법에는, 예를 들어 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매 가수분해가 포함된다. 반응은 편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에, 예를 들어 -10 내지 100℃ 범위의 온도, 더욱 편의적으로는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다. 예를 들어, 염기-촉매 절단은 메탄올과 같은 알코올 중에서 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 이용하여 상온에서 수행될 수 있다.
(h) 화학식 I(식 중에서, R1 기는 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일 또는 NH-함유 복소환 기임)의 화합물을 제조하는 경우, 편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 염기의 존재 하에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(식 중에서, R1은 카르복시기임)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 암모니아, 또는 (1-6C)알킬아민, 디-(1-6C)알킬아민 또는 NH-함유 복소환과 적절히 커플링하는 공정.
반응은 편의적으로 상기 정의된 바와 같은 적당한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 120℃ 범위의 온도, 더욱 편의적으로는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
(i) 화학식 I(식 중에서, R6 기는 디-(1-6C)알킬아미노기임)의 화합물을 제조하는 경우, (1-5C)알데히드(예컨대, 포름알데히드) 또는 (3-6C)케톤(예컨대, 아세톤)을 화학식 I(식 중에서, R6 기는 아미노 또는 (1-6C)알킬아미노기임)의 화합물과 환원 아미노화하는 공정.
환원 아미노화 반응을 위한 적당한 환원제는 상기 정의된 바와 같은 수소화물 환원제들 중 임의의 것, 예컨대 알칼리 금속 붕소수소화물, 예를 들어 시아노붕소수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕소수소화나트륨이다. 반응은 편의적으로 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 염화메틸렌, 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행된다. 반응은, 예를 들어 10 내지 80℃ 범위의 온도에서, 편의적으로는 상온 또는 상온 부근에서 수행된다.
화학식 I의 퀴놀린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 산-부가 염이 필요한 경우, 그것은, 예를 들어 상기 퀴놀린 유도체의 적당한 산과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 퀴놀린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 그것은 통상적 절차를 이용하여 수득될 수 있다. 화학식 I의 퀴놀린 유도체의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예를 들어 카르복시기 함유의 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 알코올과 반응시킴으로써, 또는 히드록시기 함유의 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 카르복실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 퀴놀린 유도체의 생체내 절단가능한 아미드는, 예를 들어 카르복시기 함유의 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 아민과 반응시킴으로써, 또는 아미노기 함유의 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 카르복실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
본원에 정의된 중간체들 중 많은 것이 신규하고, 이들은 본 발명의 다른 한 특성으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 III, VI 및 VII의 많은 화합물이 신규 화합물이다.
본 발명의 다른 한 구체적 화합물에는 하기의 것들로부터 선택되는 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트아미드,
N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트아미드 및
N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드.
바로 상기에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법들 중 임의의 방법을 이용하여 수득가능하다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 전술된 바와 같은 변형 방법 (a) 내에서 4-클로로퀴놀린 또는 4-클로로-6-플루오로퀴놀린을 사용할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 구체적 화합물에는 하기의 것들로부터 선택되는 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(7-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드 및
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드.
역시 상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 산-부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 시트르산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산-부가 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어 인산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산 또는 4-톨루엔술폰산과 같은 무기산 또는 유기산과의 화학식 I의 화합물의 산-부가 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염기성, 산-부가 염의 형성에 사용되는 산의 산성, 및 각 성분의 상대적 양과 같은 인자들에 따라, 화학식 I의 화합물의 산-부가 염의 화학양론이 1 미만 또는 1 초과 당량의 산을 포함할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 반-, 일-, 이-, 또는 삼-산 염이 생성될 수 있다. 일반적으로, 원소 분석 데이터를 사용하여, 임의의 상기와 같은 염의 화학양론을 평가할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드일 경우, 적당한 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 글루쿠론산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 4-톨루엔술폰산으로부터 선택되는 무기산 또는 유기산과의 결정성 산-부가 염이 포함된다
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드인 경우, 적당한 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 글리콜산, 락트산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산 및 4-톨루엔술폰산으로부터, 특히 황산, 인산, 시트르산, 말레산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 4-톨루엔술폰산으로부터 선택되는 무기산 또는 유기산과의 결정성 산-부가 염이 포함된다
그러한 결정성 물질은 X-선 분말 회절(이후, XRPD) 분석, 시차 주사 열량계(이후, DSC), 열 중량측정 분석(이후, TGA), 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 분광법, 근적외선(NIR) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법과 같 은 통상적 기법을 이용하여 분석될 수 있다. 그러한 결정성 물질의 수함량은 카알 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 결정성 산-부가 염이 수득된다고 언급될 때, 그 염은 실질적으로 균질한 결정성 형태의 것이고, 여기에서 (XRPD 수단에 의해 결정될 수 있는) 결정화도는 편의적으로 약 80% 초과, 더욱 편의적으로는 약 90% 초과, 바람직하게는 약 95% 초과이다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드인 경우, 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 시트르산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-시트르산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드인 경우 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 말레산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-말레산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드인 경우, 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 메탄술폰산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-메실산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드인 경우, 특별한 약학적 으로 허용가능한 염은 시트르산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-시트르산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드인 경우, 다른 한 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 말레산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-말레산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
상기 말레산염의 DSC 열분석도 분석은, 염이 약 188 내지 210℃ 범위의 융점을 가지고, 용융 개시점은 약 188℃이며, 융점 피크가 약 192℃에 있음을 나타냈다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드인 경우, 다른 한 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 황산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-황산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
상기 황산염의 DSC 열분석도 분석은, 염이 약 257 내지 280℃ 범위의 융점을 가지고, 용융 개시점은 약 257℃이며, 융점 피크가 약 271℃에 있음을 나타냈다.
또한, 상기 황산염이 물과 접촉될 때, 그 염의 수화 형태가 형성됨도 또한 밝혀졌다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드인 경우, 다른 한 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 메탄술폰산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노- 메실산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드인 경우, 다른 한 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 벤젠술폰산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-벤젠술폰산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
상기 벤젠술폰산염이 2개 이상의 상이한 결정성 형태로 수득될 수 있음이 주목되었다. 상기 벤젠술폰산염의 한 형태가 아세톤 내 물질의 현탁액으로부터 수득되었고, 수득된 벤젠술폰산염의 DSC 열분석도는, 염이 약 183 내지 190℃ 범위의 융점을 가지고, 용융 개시점은 약 183℃이며, 융점 피크가 약 185℃에 있음을 나타냈다.
예를 들어, 본 발명의 구체적 화합물이 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드인 경우, 다른 한 특별한 약학적으로 허용가능한 염은 4-톨루엔술폰산과의 결정성 산-부가 염이다. 특히, 모노-4-톨루엔술폰산염 형태의 결정성 염이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
또한, 상기 4-톨루엔술폰산염이 물과 접촉될 때, 그 염의 수화 형태가 형성됨도 또한 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 산이 모노-염을 형성한다고 언급될 때, 화학식 I의 화합물의 각 분자 대 약학적으로 허용가능한 산의 각 분자의 몰비가 약 0.6:1 내지 약 1.4:1 범위, 편의적으로는 약 0.75:1 내지 약 1.25:1 범위, 더욱 편의적으로는 약 0.8:1 내지 약 1.2:1 범위 내에 속하고, 일반적으로 약 1 당량의 화학식 I의 화합물 대 약 1 당량의 약학적으로 허용가능한 산을 가진다.
예를 들어, 모노-시트르산염이 형성된다고 언급될 때, N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드의 각 분자 대 시트르산의 각 분자의 몰비가 약 0.6:1 내지 약 1.4:1 범위, 편의적으로는 약 0.75:1 내지 약 1.25:1 범위, 더욱 편의적으로는 약 0.8:1 내지 약 1.2:1 범위 내에 속하고, 일반적으로 약 1 당량의 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 대 약 1 당량의 시트르산을 가진다.
생물학적 검정
PDGFRα, PDGFRβ 및 KDR 티로신 키나제 효소의 억제제로서, MG63 골육종(osteosarcoma) 세포에서 발현되는 PDGFR의 인산화의 시험관내 억제제로서, 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)에서 발현되는 KDR의 인산화의 시험관내 억제제로서, MG63 골육종 세포의 증식의 시험관내 억제제로서, HUVEC의 증식의 시험관내 억제제로서, 또한 CaLu-6 및 Colo205와 같은 인간 종양 조직의 이종이식편의 누드 마우스에서의 성장의 생체내 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해 하기 검정들을 이용할 수 있다.
(a) 시험관내 효소 검정
티로신 키나제 효소 PDGFRα, PDGFRβ 및 KDR에 의한 티로신 함유 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 통상적 ELISA 검정을 이용하여 평가하였다.
PDGFRα, PDGFRβ 또는 KDR 수용체 세포질 도메인을 코딩하는 DNA는 총체적 유전자 합성(International Biotechnology Lab ., 1987, 5(3), 19-25), 또는 클로닝에 의해 수득될 수 있다. DNA 절편은 티로신 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 수득하기 위해 적당한 발현 시스템에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 곤충 세포 내 재조합 단백질의 발현에 의해 수득되는 PDGFRα, PDGFRβ 및 KDR 수용체 세포질 도메인은 고유의 티로신 키나제 활성을 나타내도록 보여질 수 있다. VEGF 수용체 KDR(유전자은행 등록 번호 제L04947호)의 경우, 메티오닌 806으로 개시되고 종결 코돈을 포함하는 도메인의 대부분을 코딩하는 DNA 절편이 바큘로바이러스 교체(transplacement) 벡터에 클로닝될 수 있다[예를 들어 pAcYM1(문헌 [The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King] 및 [R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992] 참조) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis[인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation)으로부터 입수가능함]. 이 재조합 구축물은 바이러스 DNA(예를 들어 파밍젠 바큘로골드(Pharmingen BaculoGold))와 함께 곤충 세포[예를 들어 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 21(Sf21) 또는 스포도프테라 프루기페르다 9(Sf9)]에 동시 트렌스펙션되어, 재조합 바큘로바이러스를 제조할 수 있다. 재조합 DNA 분자의 어셈블리 및 재조합 바큘로바이러스의 제조 및 사용을 위한 방법에 대한 상세 내용을 표준 참고서, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al ., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 제2판, Cold Spring Harbour Laboratory Press 및 O'Reilly et al ., 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman 및 Co, New York)]에서 찾아볼 수 있다.
발현을 위해, Sf9 세포를 플라크-순수 KDR 재조합 바이러스로 감염시키고, 48시간 후에 수확하였다. 수확된 세포를, 10 mM 나트륨 인산염 pH 7.4 완충제, 138 mM 염화나트륨 및 2.7 mM 염화칼륨을 함유하는 빙냉 인산염 완충 염수 용액(PBS)으로 세정하고, 1천만개 세포 당 1 ml 세포 희석제를 이용하여, 20 mM 헤페스(Hepes) pH 7.5 완충제, 150 mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v 트리톤(Triton) X100, 1.5 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 1 mM PMSF(페닐메틸술포닐 불화물)[PMSF를 새로 제조된 메탄올 중의 100 mM 용액으로부터 사용되기 직전에 첨가됨]을 포함하는 빙냉 세포 희석제에 재현탁시켰다. 현탁액을 4℃에서 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액(효소 원액)을 제거하여, -70℃에서 분취량으로 보관하였다.
기질 용액[인산염 완충 염수(PBS) 중의 폴리-아미노산 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(시그마-알드리히 컴퍼니 리미티드(Sigma-Aldrich Company Ltd.), 영국 도셋 풀 소재; 카달로그 번호 제P3899호)의 2 ㎍/ml 용액 100 ㎕]을 다수의 Nunc 96-웰 맥시소프(MaxiSorp) 이뮤노플레이트(immunoplate)(Nunc, 덴마크 로스킬드 소재; 카달로그 번호 제439454호)의 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하여, 16시간 동안 4℃에서 보관하였다. 과량의 기질 용액을 폐기하였고, 웰을 이어서 0.05% v/v 트윈(Tween) 20(PBST; 300 ㎕/웰) 함유의 PBS로 세정하고, 헤페스 pH 7.4 완충제(50 mM, 300 ㎕/웰)로 2회 세정한 후, 블로팅 건조하였다.
각 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 증류수 중의 DMSO의 10% 용액으로 희 석하여, 일련의 희석액(40 μM 내지 0.0012 μM)을 제공하였다. 분취량(25 ㎕)의, 시험 화합물의 각 희석액을 세정된 검정 플레이트 내의 웰에 옮겼다. "최대" 대조군 웰은 화합물 대신에 희석된 DMSO를 함유하였다. 분취량(25 ㎕)의, 아데노신-5'-삼인산염(ATP) 함유 염화망간 수용액(40 mM)을, ATP 없이 염화마그네슘을 함유하는 "블랭크" 대조군 웰을 제외한 모든 시험 웰에 첨가하였다. PDGFRα 효소의 경우, 14 μM의 ATP 농도를 사용하였고; PDGFRβ 효소에 대해서는 2.8 μM의 ATP 농도를 사용하였고; KDR 효소에 대해서는 8 μM의 ATP 농도를 사용하였다.
Sf9 곤충 세포에서 발현된 활성 인간 PDGFRα 및 PDGFRβ 재조합 효소는 업스테이트 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Upstate Biotechnology Inc.)(영국 밀톤 케인즈 소재)로부터 입수되었다(PDGFRα에 대해서는 제품 14-467, PDGFRβ에 대해서는 제품 14-463). 활성 인간 KDR 재조합 효소가 상기 기재된 바와 같은 Sf9 곤충 세포에서 발현되었다.
각 키나제 효소를 100 mM 헤페스 pH 7.4 완충제, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1% 트리톤 X-100 및 0.2 mM 디티오트레이톨 함유의 효소 희석제로 사용하기 직전에 희석하였다. 분취량(50 ㎕)의 새로 희석된 효소를 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 20분 동안 상온에서 교반하였다. 각 웰 내의 용액을 폐기하고, 웰을 PBST로 2회 세정하였다. 마우스 IgG 항-포스포티로신 항체(업스테이트 바이오테크놀로지 인코포레이티드; 제품 05-321; 100 ㎕) 0.5% w/v 우혈청 알부민(BSA) 함유의 PBST를 이용하여 1:3667의 인자로 희석하고, 분취량을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 상등액 액체를 폐기하고, 각 웰을 PBST로 세정하였다(×2). 호스 래디쉬 퍼옥시다제(Horse radish peroxidase; HRP)-연결 양 항-마우스 Ig 항체[아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech), 영국 버킹검샤이어 샬폰트 세인트 길스 소재; 카달로그 번호 제NXA 931호; 100 ㎕]를 0.5% w/v BSA 함유의 PBST를 이용하여 1:550의 인자로 희석하고, 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 상등액 액체를 폐기하고, 웰을 PBST로 세정하였다(×2). 과붕산나트륨(PCSB) 캡슐(시그마-알드리히 컴퍼니 리미티드, 영국 도셋 풀 소재, UK; 카달로그 번호 제P4922호)를 증류수(100 ml)에 용해시켜, 0.03% 과붕산나트륨 함유의 인산염-시트르산염 pH 5 완충제(50 mM)를 제공하였다. 분취량(50 ml)의 이 완충제를 2,2'-아지노비스(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산)(ABTS; 로쉐 다이그노스틱스 리미티드(Roche Diagnostics Ltd.), 영국 동 서섹스 루이스 소재; 카달로그 번호 제1204 521호)의 50 mg 정제와 혼합하였다. 분취량(100 ㎕)이 수득된 용액을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를, 플레이트 판독 분광광도계를 이용하여 405 nm에서 측정 시에 "최대" 대조군 웰의 광학 밀도값이 대략 1.0이 될 때까지, 약 20분 동안 상온에서 교반하였다. "블랭크"(ATP 부재) 및 "최대"(화합물 부재) 대조군 값을 사용하여, 효소 활성의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하였다.
(b) 시험관내 포스포 - Tyr751 PDGFRβ ELISA 검정
이 검정은 통상적 ELISA 방법을 이용하여, PDGFRβ에서의 티로신 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정한다.
MG63 골육종 세포주[미국 미생물 보존 센터(American Type Culture Collection)(ATCC) CCL 1427]를, 10% 우태 혈청(FCS; 시그마-알드리히; 카달로그 번호 제F7524호) 및 2 mM L-글루타민(인비트로겐 리미티드(Invitrogen Ltd.), 영국 파이슬리 소재; 카달로그 번호 제25030-024호) 함유의 둘베코 변형 이글스 성장 배지(DMEM; 시그마-알드리히; 카달로그 번호 제D6546호) 중에서 7.5% CO2 하에 37℃에서 통상의 방식으로 유지시켰다.
검정을 위해, 세포를 트립신/에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 혼합물(인비트로겐 리미티드; 카달로그 번호 제15400-054호)을 이용하여 배양 플라스크로부터 분리시키고, 1% 차콜로 스트리핑한 우태 혈청(FCS)(시그마-알드리히; 카달로그 번호 제F7524호, 연속 교반 하에 30분 동안 55℃에서 텍스트란-코팅 활성 차콜과 함께 항온 배양하여 스트리핑한 후, 원심분리 및 필터 멸균에 위해 차콜을 제거함) 및 2 mM L-글루타민(인비트로겐 리미티드, 카달로그 번호 제25030-024호) 함유의, 페놀 레드(시그마-알드리히; 카달로그 번호 제D5921호) 없이 DMEM를 함유하는 시험 배지에 재현탁시켜, 6×104 세포/ml를 수득하였다. 분취량(100 ㎕)을 투명 96 웰 조직 배양 플레이트(코닝 라이프 사이언시스(Corning Life Sciences), 네덜란드 쿨호벤란 소재; 카달로그 번호 제3595호)의 제2 칼럼 내지 제12 칼럼(제1 칼럼 제외) 및 행 B-G(행 A 및 H 제외)의 각 웰에 접종하여, 약 6000 세포/웰의 밀도를 수득하였다. 분취량(100 ㎕)의 배지를 바깥 웰에 두어, 에지 효과를 최소화하였다. 세포를 7.5% CO2 하에 37℃에서 하룻밤 동안 항온 배양하여, 세포가 웰에 부착되도록 하였다.
시험 화합물을 DMSO 중의 10 mM 원액으로 제조하여, DMSO를 이용하여 필요한 대로 일련 희석하여, 일정 범위의 농도를 제공하였다. 분취량(3 ㎕)의 각 화합물 농도를 시험 배지(300 ㎕)에 첨가하여, 제2 희석 범위를 만들었다. 분취량(16 ㎕)의 각 수득된 화합물 농도를 각 웰 내의 세포에 첨가하였다. "최대" 대조군 세포에 DMSO 및 시험 배지 단독의 희석액을 투입하였다. "최소" 대조군 세포에 기준 PDGFR 억제제(16 ㎕)를 투입하였다. 세포를 7.5% CO2 하에 37℃에서 90분 동안 항온 배양하였다.
수득된 세포를 하기 절차를 이용하여 PDGFBB로 자극하였다. PDGFBB(시그마-알드리히; 카달로그 번호 제P4306호)의 동결건조 분말을 멸균수와 혼합하여, 10 ㎍/ml의 PDGFBB의 원액을 제공하였다. 이 원액을 시험 배지로 희석하여, 182 ng/ml PDGFBB 용액을 제공하였다. 이의 분취량(44 ㎕)을 화합물 처리 세포 및 "최대" 대조군 세포에 첨가하였다. "최소" 대조군 세포에는 배지만을 투입하였다. 세포를 7.5% CO2 하에 37℃에서 5분 동안 항온 배양하였다. 웰로부터 용액을 제거하고, 60 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염산염(트리스-HCl), 150 mM 염화나트륨, 1 mM EDTA, 1% v/v 이게팔(Igepal) CA-630, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1% v/v 포스파타제 억제제 칵테일 1 P2850, 1% 포스파타제 억제제 칵테일 2 P5726 및 0.5% v/v 프로테아제 억제제 칵테일 P8340(이 모든 화학 물질 및 억제제 칵테일은 시그마-알드리히 컴퍼니 리미티드로부터 입수가능함)을 포함하는 120 ㎕/웰의 RIPA 완충제를 첨가함으로써 세포를 분해시켰다. 수득된 조직 배양 플레이트를 상온에서 5분 동안 진탕하여, 완전 분해가 되도록 확실히 한 후, 필요 시까지 -20℃에서 동결시켰다.
맥시소프 ELISA 플레이트(Nunc; 카달로그 번호 제439454호)를 PDGFβ 항체(R&D 시스템즈, 영국 옥스포드샤이어 아빙돈 소재; 100 ㎕/ml의 최종 농도가 되도록 100 ㎕ PBS로 제조된 동결건조 항체를 포함하는 카달로그 번호 제AF385호)로 코팅하였다. 항체를 탄산염-중탄산염 완충제(시그마-알드리히; 카달로그 번호 제C3041호; 100 ml의 증류수에 1개의 캡슐이 용해됨) 내로 1:40로 희석하여, 2.5 ㎍/ml 용액을 수득하였다. 분취량(50 ㎕)을 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 16시간 동안 4℃에 두었다. 웰을 300 ㎕/웰의 PBST로 5회(각 회당 1분 흡수) 세정하였다. 웰을 1시간 동안 상온에서 50 ㎕의, PBST 중의 3% BSA로 처리하고, 후속하여 300 ㎕/웰의 PBST로 2회 세정하였다.
동결된 세포 분해물이 있는 조직 배양 플레이트를 0℃로 가온하였다. 분취량(50 ㎕)의 MG63 세포 분해물을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 각 샘플을 분리된 플레이트에서 2중 실험하였다. ELISA 플레이트를 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 웰을 300 ㎕/웰의 PBST로 2회 세정하였다. 포스포 PDGFRβ 항체(셀 시그널링 테크놀로지즈(Cell Signaling Technology), 미국 메샤츄세츠주 비벌리 소재; 카달로그 번호 제3161호)을 PBST 중 1% BSA 중 1:1000로 희석하였다. 분취량(50 ㎕)의 항체 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰의 PBST로 세정하였다. 항-토끼 호스래디쉬 퍼옥시다제 접합 항체(셀 시그널링 테크놀로지즈; 카달로그 번호 제7074호)를 PBST 중 1% BSA 중 1:2000로 희석하였다. 분취량(50 ㎕)의 수득된 희석액을 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰의 PBST로 5회 세정하였다. 제조업자[피어스 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Pierce Biotechnology Inc., 미국 일리노이즈주 로크포드 소재; 카달로그 번호 제34080호)]의 지시사항에 따라, 화학발광 기질을 제조하였다. 분취량(50 ㎕)의 화학발광 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 2분 동안 교반하였으며, 스펙트라플루오르 플러스 플레이트 리더(SpectraFluor Plus plate reader)(테칸(Tecan) UK Ltd., 영국 버크샤이어 리딩 소재)에서 휘도를 판독하였다. 각 시험 샘플에 대한 '총 항체' 플레이트 판독값에 대한 '포스포 항체' 플레이트 판독값이 비를 결정함으로써 각각의 화합물에 대한 분석을 완료하였고, 이 비를 플롯팅하여, 각 시험 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
(c) 시험관내 포스포 - KDR ELISA 검정
이 검정은 통상적 ELISA 방법을 사용하여, KDR(VEGFR2) 내 티로신의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하였다.
인간 제대 정맥 내피 세포[HUVEC; 프로모셀(PromoCell)]를, L-글루타민(시그마 카달로그 번호 제G3126호; 0.848 g) 함유의 MCDB 131[기브코(Gibco) 카달로그 번호 제10372-019호; 500 ml], 1% 페니실린 스트렙토마이신(기브코 카달로그 번호 제15140-122호) 및 우태 혈청(PAA 라보라토리즈(PAA Laboratories) 카달로그 번호 제A15-043호; 50 ml)을 포함하는 '성장 배지'에서 7.5% CO2 하에 37℃에서 통상적 방식으로 항온 배양하였다.
검정을 위해, 세포를 트립신/에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 혼합물(인비트로겐 리미티드; 카달로그 번호 제15400-054호)을 이용하여 배양 플라스크로부터 분리시키고, L-글루타민(0.848 g) 함유의 MCDB 131 (500 ml), 1% 페니실린 스트렙토마이신 및 우태 혈청(10 ml)을 포함하는 '시험 배지'에 재현탁시켰다. 분취량(1 ml)을 24 웰 조직 배양 플레이트(코닝 라이프 사이언시스; 카달로그 번호 제3527호)의 각 웰에 접종하여, 약 3.5×104 세포/웰의 밀도를 수득하였다. 세포를 7.5% CO2 하에 37℃에서 하룻밤 동안 항온 배양하였고, 세포가 웰에 부착되도록 하였다. 그 다음 날 아침, 검정 배지를 데칸테이션하고, L-글루타민(0.848 g) 함유의 MCDB 131(500 ml) 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 포함하는 분취량(0.5 ml)의 '무혈청 배지'를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 2.5시간 동안 37℃에서 항온 배양하였다.
시험 화합물을 DMSO 중의 10 mM 원액으로 제조하여, DMSO를 이용하여 필요한 대로 일련 희석하였다. 분취량(3 ㎕)의 각 농도의 시험 화합물을 '무혈청 배지'(300 ㎕)로 희석하였다. 분취량(50 ㎕)의 각 농도의 수득된 화합물을 각 웰 내의 세포에 첨가하였다. "최대" 대조군 세포에는 DMSO의 희석액만을 투입한 반면, "최소" 대조군 세포에는 1 μM의 최종 농도를 제공하도록 기준 KDR 억제제를 투입하였다. 세포를 7.5% CO2 하에 37℃에서 90분 동안 항온 배양하였다.
수득된 세포를 하기 절차를 이용하여 VEGF로 자극하였다. VEGF(시그마-알드리히; 카달로그 번호 제V7259호)의 동결건조 분말을 0.1% 필터-멸균 BSA 함유의 PBS(0.1% BSA/PBS)와 혼합하여, 10 ㎍/ml의 VEGF 원액을 제공하였다. 이 원액의 '무혈청 배지'로 희석하여, 1000 ng/ml의 VEGF 용액을 제공하였다. 이의 분취량(50 ㎕)을 모든 웰에 첨가하였다. 세포를 5분 동안 7.5% CO2 하에 37℃에서 항온 배양하였다. 웰로부터 용액을 제거하고, 60 mM 트리스-HCl, 150 mM 염화나트륨, 1 mM EDTA, 1% v/v 이게팔 CA-630, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1% v/v 포스파타제 억제제 칵테일 1 P2850, 1% 포스파타제 억제제 칵테일 2 P5726 및 0.5% v/v 프로테아제 억제제 칵테일 P8340을 포함하는 100 ㎕/웰의 RIPA 완충제를 첨가함으로써 세포를 분해시켰다. 수득된 조직 배양 플레이트를 상온에서 5분 동안 진탕하여, 완전 분해가 되도록 확실히 한 후, 드라이아이스에서 동결시키고, 필요 시까지 -20℃에서 보관하였다.
맥시소프 ELISA 플레이트(Nunc; 카달로그 번호 제439454호)를 포스포-VEGFR2 캡쳐(Capture) 항체(R&D 시스템즈, 영국 옥스포드샤이어 아빙돈 소재; 인간 포스포-VEGFR2 ELISA, 카달로그 번호 제DYC1766호)로 코팅하였다. 항체를 8 ㎍/ml의 농도가 되도록 PBS 중에 희석하였고, 분취량(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 16시간 동안 상온에서 보관하였다. 웰을 300 ㎕/웰의 PBST로 5회(각 회당 1분 흡수) 세정하였다. 웰을 1% 필터-멸균 BSA 함유의 PBS(1% BSA/PBS; 200 ㎕)로 1시간 동안 상온에서 처리하였고, 후속하여 300 ㎕/웰의 PBST로 3회 세정하였다.
동결된 세포 분해물이 있는 조직 배양 플레이트를 0℃로 가온하였다. 분취량(100 ㎕)의 HUVEC 세포 분해물을 첨가하고, ELISA 플레이트를 상온에서 3시간 동 안 교반하였다. 웰을 300 ㎕/웰의 PBST로 3회 세정하였다. 항-포스포-티로신-HRP 검출 항체(R&D 시스템즈; 인간 포스포-VEGFR2 ELISA, 카달로그 번호 제DYC1766호)의 희석액을 0.05% v/v 트윈 20(TBST) 함유의 트리스-완충 염수 용액 내 0.1% BSA로 희석하여, 작용 농도가 600 ng/ml가 되도록 하였다. 분취량(100 ㎕)의 수득된 희석액을 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 플레이트를 300 ㎕/웰의 PBST로 4회 세정하였다. 제조업자[피어스 바이오테크놀로지 인코포레이티드, 미국 일리노이즈주 로크포드 소재; 카달로그 번호 제34080호)]의 지시사항에 따라, 화학발광 기질을 제조하였다. 분취량(50 ㎕)의 화학발광 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 2분 동안 교반하였으며, 스펙트라플루오르 플러스 플레이트 리더(테칸 UK Ltd.)에서 휘도를 판독하였다. 수득된 데이터를 분석하여, 각 시험 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
(d) 시험관내 MG63 골육종 증식 검정
이 검정으로 MG63 골육종 세포(ATCC CCL 1427)의 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하였다.
MG63 세포를 96-웰 투명 조직 배양-처리 검정 플레이트(코닝 라이프 사이언시스; 카달로그 번호 제3595호)에 1.5×103 세포/웰로 접종하였고, 그 플레이트에 페놀 레드 부재의 DMEM, 1% 차콜로 스트리핑한 FCS 및 2 mM 글루타민을 포함하는 시험 배지를 웰 당 60 ㎕를 첨가하였고, 세포를 7.5% CO2 하에 37℃에서 하룻밤 동안 항온 배양하였다.
시험 화합물을 DMSO에 가용화하여, 10 mM 원액을 제공하였다. 분취량의 원액을 상기 시험 배지로 희석하고, 20 ㎕ 분취량의 각 희석액을 적절한 웰에 첨가하였다. 일정 범위의 시험 농도를 가지도록 일련으로 희석하였다. DMSO 용액만을 첨가한 대조군 웰을 각 플레이트 상에 포함시켰다. 각 플레이트를 2중 실험하였다. PDGFBB의 동결건조 분말을 0.1% 필터-멸균 BSA 함유의 4 mM 수성 염산과 혼합하여, 10 ㎍/ml의 PDGFBB 원액을 제공하였다. 이 원액을 시험 배지로 희석하여, 250 ng/ml의 PDGFBB 용액을 제공하였다. 이의 분취량(20 ㎕)을 대조군 웰의 각 세트에 첨가하여, "최대" 대조군을 제공하였다. 이의 분취량(20 ㎕)을 이중 실험 화합물-처리 플레이트의 한 세트에 첨가하였고, 이를 "PDGFBB 자극" 플레이트로 나타냈다. 이중 실험 화합물-처리 플레이트의 두 번째 세트에는 배지만을 투입하고, 이를 "기저(basal)" 플레이트로 나타냈다. "최소" 대조군에는 배지만을 투입하였고, 플레이트를 72시간 동안 7.5% CO2 하에 37℃에서 항온 배양하였다.
BrdU 표지(labeling) 시약(로쉐 다이어그노스틱스 리미티드(Roche Diagnostics Ltd.), 영국 동 서섹스 루이스 소재; 카달로그 번호 제647 229호)을 1% 차콜로 스트리핑한 FCS 함유의 DMEM 배지 중 1:100의 인자로 희석하였고, 분취량(10 ㎕)을 각 웰에 첨가하여, 최종 농도가 10 μM가 되도록 하였다. 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 항온 배양하였다. 배지를 데칸테이션하였다. 변성화(denaturating) 용액[픽스데나트 솔루션(FixDenat Solution), 로쉐 다이어그노스 틱스 리미티드; 카달로그 번호 제647 229호; 200 ㎕]을 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 30분 동안 상온에서 교반하였다. 상등액을 데칸테이션하였고, 웰을 PBS(200 ㎕/웰)로 세정하였다. 항-BrdU-퍼옥시다제 용액(로쉐 다이어그노스틱스 리미티드; 카달로그 번호 제647 229호)을 항체 희석제(로쉐 다이어그노스틱스 리미티드; 카달로그 번호 제647 229호) 중 1:100의 인자로 희석하였고, 100 ㎕의 수득된 용액을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 90분 동안 상온에서 교반하였다. 웰을 PBS로 세정하여(×3; 300 ㎕), 비결합 항체 접합체가 확실히 제거되도록 하였다. 플레이트를 블로팅 건조하였고, 테트라메틸벤지딘 기질 용액(로쉐 다이어그노스틱스 리미티드; 카달로그 번호 제647 229호; 100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 10 내지 20분의 시간 동안 발색되도록 하면서, 플레이트를 플레이트 쉐이커에서 완만하게 교반하였다. 수성 황산(1 M; 50 ㎕)을 적절한 웰에 첨가하여, 어떤 추가의 반응도 일어나지 않도록 중단시키고, 웰의 흡광도를 450 nm에서 측정하였다. 각 시험 화합물의 농도 범위에서의 세포내 증식의 억제 정도를 결정하고, 항-증식성 IC50 값을 유도하였다.
(e) 시험관내 HUVEC 증식 검정
이 검정으로 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)의 성장 인자-자극 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정한다.
HUVEC를 MCDB 131(기브코 BRL) 및 7.5% v/v 우태 혈청(FCS) 중에 단리하였고, 96 웰 플레이트 내 1000 세포/웰의 농도로, MCDB 131, 2% v/v FCS, 3 ㎍/ml 헤파린 및 1 ㎍/ml 히드로코르티손의 혼합물 중에 도말하였다(2 내지 8 계대). 최소 4시간 후, 세포에 적절한 성장 인자(예를 들어 VEGF) 및 시험 화합물을 투입하였다. 배양액을 4일 동안 7.5% CO2 하에 37℃에서 항온 배양하였다. 4일째에, 세포 배양액을 1 μCi/웰의 삼중수소화 티미딘(아머샴 제품 TRA 61)으로 펄싱하고, 4일 동안 항온 배양하였다. 세포를 96-웰 플레이트 수확기(톰테크(Tomtek))를 이용하여 수확하여, 베타 플레이트 게수기로 삼중수소의 도입에 대해 검정하였다. 분당 계수(cpm)로 표시되는, 세포에의 방사능의 도입을 사용하여, 각 시험 화합물에 의한 성장 인자-자극 세포 증식의 억제를 측정하였다.
(f) 시험관내 고체 종양 질병 모델
이 시험으로, 고체 종양 성장을 억제하는 화합물의 역량(capacity)을 측정한다.
무혈청 배양 배지 중 100 ㎕의 마트리겔(Matrigel)의 50% (v/v) 용액 내에 마우스 1마리 당 1×106 CaLu-6 세포를 피하 주사함으로써, 암컷 비흉선 스위스 nu / nu 마우스의 옆구리에 CaLu-6 종양 이종이식편을 구축하였다. 세포내 이식 후 10일째에, 마우스를 필적하는 군 평균 종양 체적을 갖는 8 내지 10마리 동물로 된 군으로 할당하였다. 베니어 칼리퍼를 이용하여 종양을 측정하고, 하기 식을 이용하여 체적을 계산하였다:
(l×w) × √(l×w) × (p/6)
(식 중에서, l은 최장 직경이고, w는 최장에 대해 수직인 직경임). 시험 화합물을 최소 21 일 동안 일일 1회 경구 투여하였고, 대조군 동물에게 화합물 희석 제만을 투입하였다. 종양을 매주 2회 측정하였다. 스튜던츠 T 테스트(Student's Test) 및/또는 맨-위트니 랭크 섬 테스트(Mann-Whitney Rank Sum Test)를 이용하여, 대조군의 평균 종양 체적을 처리 군과 비교함으로써 성장 억제 수준을 계산하였다.
예상되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 구조적 변화에 따라 다르지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 상기 시험 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 중 하나 이상에서의 하기 농도 또는 용량으로 입증될 수 있다:
시험 (a): 예를 들어 0.1 nM 내지 5 μM 범위의 PDGFRα 티로신 키나제에 대한 IC50;
예를 들어 0.1 nM 내지 5 μM 범위의 PDGFRβ 티로신 키나제에 대한 IC50;
시험 (b): 예를 들어 0.1 nM 내지 1 μM 범위의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50;
시험 (c): 예를 들어 0.1 nM 내지 5 μM 범위의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50;
한편 PDGF 수용체 패밀리의 티로신 키나제에 대한 더 큰 선택적 억제 활성을 갖는 상기 화합물은 예를 들어 100 nM 내지 5 μM 초과 범위의 KDR 중에서의 포스 포-티로신 형성에 대한 IC50을 갖는다:
시험 (d): 예를 들어 1 nM 내지 5 μM 범위의 MG63 골육종 증식에 대한 IC50;
시험 (e): 예를 들어 1 nM 내지 5 μM 범위의 HUVEC 증식에 대한 IC50;
시험 (f): 예를 들어 1 내지 200 mg/kg/일 범위의 이종이식편 활성에 대한 IC50.
예를 들어, 실시예 4 내의 표 I에 열거된 6 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 2 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 대략 0.2 μM의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 4 내의 표 I에 열거된 7 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 2 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 대략 0.75 μM의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 4 내의 표 I에 열거된 35 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 5 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대 한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 대략 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 4 내의 표 I에 열거된 36 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 I대략 5 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 대략 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 4 내의 표 I에 열거된 37 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 10 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 대략 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 4 내의 표 I에 열거된 49 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 5 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 약 1 μM의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 4 내의 표 I에 열거된 59 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 5 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 대략 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스 포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 5 내의 표 II에 열거된 3 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 3 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 대략 0.7 μM의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 5 내의 표 II에 열거된 56 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 20 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 1 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 5 내의 표 II에 열거된 90 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 10 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 5 내의 표 II에 열거된 98 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 10 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 5 내의 표 II에 열거된 99 번째 화합물로 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 10 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 17로서 개시된 퀴놀린 화합물은, 시험 (b)에서는 대략 10 nM의 PDGFRβ 중에서의 포스포-Tyr751 형성에 대한 IC50으로 활성을 가지고; 시험 (c)에서는 2 μM 초과의 KDR 중에서의 포스포-티로신 형성에 대한 IC50으로 활성을 가진다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 이후 정의되는 투약량 범위로 투여될 때, 어떠한 부적당한 독성학적 영향도 예상되지 않는다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적당한 형태(예를 들어 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적당한 형태(예를 들어 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여에 적당한 형태(예를 들어 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 취입(insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태(예를 들어 미 분 분말), 또는 비경구 투여에 적당한 형태(예를 들어 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 투약을 위한 무균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약을 위한 좌약제)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된, 통상적 약학적 부형제를 이용하는 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일 투약 형태를 생성시키기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 피처리 숙주 및 특별한 투여 경로에 따라 반드시 변화할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위해 의도된 제형물은 일반적으로, 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량% 내에서 변화할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 배합되는 1 mg 내지 1 g(더욱 적당하게는 1 내지 250 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg)의 활성제를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투약 규모는 본래 질병 상태의 성질 및 중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라, 또한 의약의 공지된 원리에 따라 다양할 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 I의 화합물을 사용할 때, 그 화합물은 일반적으로 예를 들어, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중 범위의 일일 투약량이 투입되고, 이것이 필요한 경우에는 분할 투약량으로 투입되도록 하는 식으로 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우, 보다 적은 투약량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 예를 들어 1 mg/kg 내지 25 mg/kg 체 중 범위의 투약량이 일반적으로 이용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 1 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투약량이 이용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하고, 특히 정제 형태가 바람직하다. 더욱 강한 화합물은 일반적으로, 예를 들어 1 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 일일 경구 투약량이 투입되도록 투여될 것이다. 가장 강한 화합물은 일반적으로, 예를 들어 1 mg/kg 내지 15 mg/kg 체중 범위의 일일 경구 투약량이 투입되도록 투여될 것이다. 전형적으로, 단위 투약 형태는 약 10 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
상술된 바와 같이, PDGF 수용체 키나제의 활성의 길항 작용, 특히 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제의 억제는 암과 같은 다수의 세포 증식성 장애의 치료, 특히 종양 성장 및 전이의 억제 및 백혈병 진전의 억제에 유익할 것으로 기대된다.
본 발명자들은 본원에 기재된 신규 퀴놀린 유도체가 세포 증식성 장애에 대한 강력한 활성을 갖는다는 점을 발견하게 되었다. 화합물은 PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해, 예를 들어 항종양 효과를 제공하도록, 세포 증식성 장애의 유용한 치료를 제공하는 것으로 판단된다. 또한, 전술된 바와 같이, PDGF는 지속되는 종양 성장에 결정적인 신규 혈관을 형성하는 과정인 혈관신생과 관련된다. 그러므로, 본 발명은 화합물은 혈관신생 및/또는 암과 같은 증가된 혈관 투과성과 관련된 다수의 질병 상태의 치료, 특히 종양 발달의 억제에 유익할 것으로 예상된다고 판단된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 의약으로 사용 하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 세포 증식성 장애의 치료 (또는 예방), 또는 혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 세포 증식성 장애의 치료 (또는 예방), 또는 혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 본 치료 (또는 예방)가 필요한 온혈 동물에서의 세포 증식성 장애의 치료 (또는 예방) 방법, 또는 본 치료 (또는 예방)가 필요한 온혈 동물에서의 혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 치료 (또는 예방) 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 또한 제공된다.
적당한 세포 증식성 장애에는 신생물성 장애, 예를 들어 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암 및 기관지 폐포 암), 위장암(예컨대, 결장, 직장 및 위 종양), 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌암(예컨대, 신경교아세포종), 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 식도암, 난소암, 췌장암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음 부암, 및 피부암(예컨대, 융기성 피부섬유육종), 및 백혈병 및 림프종, 예컨대 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 다발성 골수종이 포함된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 본 치료가 필요한 온혈 동물에서의 세포 증식성 장애(예컨대, 고체 종양 질병)의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 또한 제공된다.
다른 적당한 세포 증식성 장애에는 비악성 장애, 예컨대 혈관병(예를 들어 죽상동맥경화증 및 재협착증, 예를 들어 풍선 혈관 성형술 및 심장 동맥 우회 수술 후 재협착 과정에서의 재협착증), 섬유증성 질병(예를 들어 신장 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증 및 다낭성 신장 이형성증), 사구체신염, 양성 전립선 비대증, 염증성 질병(예를 들어 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질병), 다발성 경화증, 건선, 피부의 과민성 반응, 알레르기성 천식, 인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신장병이 포함된다.
혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 적당한 질병 상태에는, 예를 들어 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종에서 보여지는 바람직하지 못하거나 병리학적인 혈관신생이 포함된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 초래하는 신호 변환 단계와 관련된 PDGF 수용체 효소(예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제)의 억제에 대해 민감한 상기 종양들의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특성에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 초래하는 신호 유도 단계와 관련된 PDGF 수용체 효소(예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제)의 억제에 대해 민감한 상기 종양들의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특성에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 초래하는 신호 변환 단계와 관련된 PDGF 수용체 효소(예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제)의 억제에 대해 민감한 종양을 갖는 온혈 동물의 치료 (또는 예방) 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 또한 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, PDGF 수용체 효소 억제 효과(예컨대, PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제 억제 효과)를 제공하는 데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특성에 따라, PDGF 수용체 효소 억제 효과(예 컨대, PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제 억제 효과)를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, PDGF 수용체 효소(예컨대, PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 티로신 키나제)를 억제하는 방법으로서, 유효량의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 또한 제공된다.
본원에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 외에 기존의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 배합물, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 젬시타빈); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신과 같은 안트라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드, 및 폴로 키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제 제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포성장 억제제(cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐류(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란스, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐제(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항자 또는 LHRH 작용자(예를 들어, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐류(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테라이드;
(iii) 항침윤제[예를 들어 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 보수티닙(SKI-606)과 같은 c-Src 키나제 패밀리 억제제, 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제, 및 유로키나제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능의 억제제];
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 예컨대 상기 억제제에는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체[예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙 및 항-erbb1 항체 세툭시맙(C225) 및 파니투무맙]가 포함되고; 상기 억제제에는 또한 예를 들어 티로신 키나제 억제제[예를 들어, 상피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙(ZD1839), 엘로티닙(OSI-774) 및 CI 1033, 및 erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙), 간세 포 성장 인자 패밀리의 억제제, 인슐린 성장 인자 수용체의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리 및/또는 bcr/abl 키나제의 기타 억제제, 예컨대 이마티닙, 다사티닙(BMS-354825) 및 닐로티닙(AMN107), MEK, AKT, PI3, c-kit, Flt3, CSF-1R 및/또는 오로라 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제]가 포함되며; 상기 억제제에는 또한 CDK2 및 CDK4 억제제를 포함한 사이클린 의존성 키나제 억제제가 포함되고; 상기 억제제에는 또한 예를 들어, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)이 포함되고;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 항혈관신생제(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체, 예컨대 베바시주맙[아바스틴(Avastin)TM], 또는 예를 들어 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 또는 예를 들어 또 다른 기작에 의해 작용하는 화합물(예를 들어 리노마이드, 인테그린 αυβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO　00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스(antisense) 요법, 예컨대 항-라스(ras) 안티센스인 ISIS 2503과 같은, 상기 열거되어 있는 표적에 대한 안티센스 요법;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 비정상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법과 같은 GDEPT(유전자-지정 효소 프로드러그(prodrug) 요법) 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내인성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용하는 트랜스펙션(transfection), T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키기 위한 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-유전자형(idiotype) 항체를 사용하는 접근법.
이러한 병용 치료는 개별 치료 성분을 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 달성할 수 있다. 상기 조합 생성물은 상술한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 내의 기타 약학적으로 활성인 제제를 사용한다.
본 발명의 이 측면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도 체 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양제를 포함하는, 세포 증식성 장애(예컨대, 고체 종양 질병)의 치료에 사용하기에 적당한 배합물이 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 암의 병용 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양제를 포함하는 약학적 제품이 또한 제공된다.
특히, 본원에 정의된 항암 치료는 항혈관신생제, 예를 들어 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체, 예컨대 베바시주맙 및/또는 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙 또는 AZD2171과 함께 본 발명의 퀴놀린 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 이 측면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 항혈관신생제를 포함하는, 세포 증식성 장애(예컨대, 고체 종양 질병)의 치료에 사용하기에 적당한 배합물이 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 암의 병용 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 항혈관신생제를 포함하는 약학적 제품이 또한 제공된다.
본원에 정의된 항암 치료는 또한 항침윤제, 예를 들어 c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 AZD0530 또는 보수티닙과 조합하여 본 발명의 퀴놀린 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 이 측면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 항침윤제를 포함하는, 세포 증식성 장애(예컨대, 고 체 종양 질병)의 치료에 사용하기에 적당한 배합물이 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 암의 병용 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 항침윤제를 포함하는 약학적 제품이 또한 제공된다.
본원에 정의된 항암 치료는 또한 항혈관신생제, 예를 들어 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체, 예컨대 베바시주맙 및/또는 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙 또는 AZD2171과 항침윤제, 예를 들어 c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 AZD0530 또는 보수티닙 모두와 조합하여 본 발명의 퀴놀린 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 이 측면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체, 상기 정의된 바와 같은 항혈관신생제, 및 상기 정의된 바와 같은 항침윤제를 포함하는, 세포 증식성 장애(예컨대, 고체 종양 질병)의 치료에 사용하기에 적당한 배합물이 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 암의 병용 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴놀린 유도체, 상기 정의된 바와 같은 항혈관신생제, 및 상기 정의된 바와 같은 항침윤제를 포함하는 약학적 제품이 또한 제공된다.
상기 정의된 암의 병용 치료 중 임의의 것에서, 비스포스포네이트 화합물이 또한 임의적으로 존재할 수 있다.
비스포스포네이트 화합물은 인간과 같은 온혈 동물에서의 금속 양이온(특히 칼슘) 공정을 제어할 수 있는 디포스폰산 유도체이다. 따라서, 비스포스포네이트는 골다공증 및 골용해성 뼈 질병, 예를 들어 신장암, 갑상선암 및 폐암, 특히 유방암 및 전립선암과 같은 전이암과 함께 일어날 수 있는 골용해성 병변의 예방 또는 치료에 유용하다. 적당한 비스포스포네이트에는 틸루드론산, 이반드론산, 인카드론산, 리세드론산, 졸레드론산, 클로드론산, 네리드론산, 파미드론산 및 알렌드론산이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 (인간을 포함한) 온혈 동물에서 사용하기 위한 치료제로서 일차적으로 중요하나, 이는 또한 PDGF 수용체 티로신 키나제 효소의 효과를 억제할 것이 필요한 모든 경우에 유용하다. 따라서, 그것은 신규 생물학적 시험의 개발 및 신규 약리학적 제제에 대한 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준 물질로서 유용하다.
본 발명은 이제 하기 실시예에서 설명될 것이며, 실시예는 일반적으로 이하 기술된 바와 같이 실시한다:
(i) 조작은, 달리 언급되지 않는 한, 상온에서, 즉 17 내지 25℃ 범위에서, 또한 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 분위기 하에서 수행되었다;
(ii) 마이크로파 조사선 하에 수행된 반응은 정상 설정 또는 고도 설정 하에, '스미쓰 합성장치(Smith Synthesiser)' 300 KW)와 같은 기기를 이용하여 수행되었고, 상기 기기는 필요한 온도를 유지하기 위해 자동적으로 마이크로파 전력 출력을 조정하기 위한 온도 프로브를 이용하고; 대안적으로 '엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)' 마이크로파 기기를 사용할 수 있다;
(iii) 일반적으로, 반응 과정은 박막 크로마토그래피(TLC) 및/또는 분석용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 추적되었고; 주어진 반응 시간은 반드시 수득가능한 최소 시간은 아니다;
(iv) 필요한 경우, 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 후속 절차를 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후에 수행하고, 진공 하 회전 증발에 의해 증발을 수행하였다;
(v) 수율이 존재하는 경우, 그것은 반드시 달성가능한 최대 수율인 것은 아니고, 필요한 경우, 보다 큰 양의 반응 생성물이 필요한 경우, 반응을 반복하였다;
(vi) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광 기법에 의해 확인하였고; 예를 들어 각기 양 및 음의 이온 데이터를 모두 습득하는, 워터스(Waters) ZMD 또는 워터스 ZQ LC/질량 분광계를 이용하여, 전기분무 질량 분광 데이터를 수득하였으며, 일반적으로 모(parent) 구조에 관한 이온만이 보고되며; 양성자 NMR(1H NMR) 화학 이동 값은 예를 들어 300 MHz의 전장 강도에서 작동하는 브루커 스펙트로스핀(Bruker Spectrospin) DPX300 분광계를 이용하여, 델타 척도로 측정되었으며; 하기 약어들이 사용되었다: s, 단일항(singlet); d, 이중항(doublet); t, 삼중항(triplet); q, 사중항(quartet); m, 다중항(multiplet); br, 광역(broad);
(vii) 달리 언급되지 않는 한, 비대칭 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물이 분해되지 않았다;
(viii) 중간체는 반드시 완전히 정제된 것은 아니었으나, 그 구조 및 순도는 TLC, 분석용 HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석에 의해 평가되었다;
(ix) (플래쉬 절차에 의한) 칼럼 크로마토그래피 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는, 예를 들어 머크 기젤겔(Merck Kieselgel) 실리카(Art. 9385)를 이용하거나, 아르멘 인스트루멘트(Armen Instrument)(프랑스 56890-세인트 애비뉴 소재) 사의 칼럼을 이용하여 실리카 겔 상에 수행하였다;
(x) 용리액으로서 점차 감소하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여, 예를 들어 1% 수성 아세트산 또는 1% 수성 수산화암모늄(d=0.88) 용액과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여, C18 역상 실리카, 예를 들어 워터스 'Xterra(Xterra)' 분취 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에서, 또는 노바셉(Novasep) SAS '프로크롬(Prochrom) DAC' 분취 역상 칼럼에서 분취 HPLC를 수행하였다;
(xi) 시차 주사 열량계를 이용하여 수득된 융점은 메틀러(Mettler) DSC820e 기기를 이용하여 결정하였고[전형적으로, 팬 형은 뚫려진 뚜껑이 있는 알루미늄(0.04 ml 크기)이었다. 샘플 중량은 대략 1 내지 5 mg이었다. 질소 기체 유동(100 ml/분) 하에 절차를 수행하였고, 연구된 온도 범위는 분당 10℃의 일정 온도 증가율로 25℃ 내지 325℃였다. 당업자는, 융점의 정확한 값이 화합물의 순도, 샘플 중량, 가열 속도 및 입자 크기에 의해 영향을 받을 것임을 인식할 것이다. 그러므로, 전술된 조건과 다른 조건을 이용하거나, 다른 유형의 장비에 의해, 융점을 달리 판독할 수 있음이 인지될 것이다. 이에 따라, 본원에 나타내낸 숫자는 절대값으로 간주되어서는 안된다];
(xii) 특정 화합물이 산-부가 염, 예를 들어 일염산염 또는 이염산염으로 수득된 경우, 그 염의 화학양론은 화합물 내 염기성 기의 수 및 성질에 기초하였고; 일반적으로 달리 언급되지 않는 한, 염의 정확한 화학양론을 결정하기 위해 원소 분석 데이터가 수득되지 않았다;
(xiii) 하기 약어들이 사용되었다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
THF: 테트라히드로푸란
NMP: N-메틸피롤리딘-2-온
실시예 1
N -(3- 이속사졸릴 )-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.226 g) 및 2-히드록시피리딘 N-산화물(0.131 g)를 차례로 상온에서 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산(0.2 g), 3-아미노이속사졸(0.064 g), 디이소프로필에틸아민(0.226 g) 및 DMF(3 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 교반하였고, 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여, 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 을 이용함으로써, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라 표제 화합물(0.035 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.76 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 11.33 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 406.
출발 물질로 사용된 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.28 g; 국제 특허 출원 WO 98/13350, 이 공보의 실시예 2), 2-(4-히드록시페닐)아세트산(1.73 g), 탄산세슘(7.46 g) 및 DMF(12.5 ml)의 혼합물을 교반하였고, 7시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 검질의(gummy) 석출된 고체를 물에 용해시켰고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 빙초산을 첨가함으로써 수용액을 pH 4.5로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 필요한 출발 물질(1.57 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 340.
실시예 2
N -[1-(2- 메톡시에틸 ) 피라졸 -4-일]-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
디이소프로필에틸아민(0.124 ml) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염(V)(0.247 g)을 차례로 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산(0.2 g), 4-아미노-1-(2-메톡시에틸)피라졸(0.092 g) 및 DMF(3 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 3.5 M 메탄올성 암모니아 용액의 100:0 혼합물에서 24:1 혼합물로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 표제 화합물이 고체(0.106 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.21 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
출발 물질로서 사용된 4-아미노-1-(2-메톡시에틸)피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
4-니트로피라졸은 [N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia]로부터 상업적으로 입수가능하다. 화합물은 또한 하기와 같이 제조될 수도 있다:
발연 질산(9.5 ml)을 빙-염 조(bath)를 이용하여 -10℃로 냉각된 빙초산(51 ml) 중의 피라졸(13.6 g)의 교반 용액에 적가하였다. 체적이 큰 침전물이 형성되었 다. 아세트산 무수물(27 ml)을 적가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 주입하였고, 탄산칼륨을 첨가함으로써 혼합물의 산도를 pH 5로 감소시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 수득된 고체를 물에 용해시켰고, 수용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 석유 에테르(b.p. 60 내지 80℃, 50 ml)를 여과액에 첨가하였고, 이를 증발에 의해 약 50 ml의 체적이 되도록 농축하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 이 고체는 1-니트로피라졸(20.6 g)인 것으로 판단되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 6.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). 화합물은 폭발성일 수 있어, 주의하여 취급해야 한다.
진한 황산(80 ml)을 빙조에서 냉각된 1-니트로피라졸(20.3 g)의 교반 샘플에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 교반하였고, 상온으로 가온하였다. 혼합물을 얼음에 주입하였고, 20분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 단리하고, 물로 세정하였다. 여과액을 탄산칼륨의 첨가에 의해 중성화하였고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 회수된 고체를 디에틸 에테르 용액에 첨가하였고, 수득된 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 여과하였다. 석유 에테르(b.p. 60 내지 80℃)를 여과액에 첨가하였고, 이를 증발에 의해 약 50 ml의 체적이 되도록 농축하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 이에 따라, 4-니트로피라졸(16 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2H) 8.57 (s, 2H).
4-니트로피라졸(0.8 g), 2-메톡시에틸 브롬화물(0.73 ml), 탄산칼륨(1.46 g) 및 아세토니트릴(15 ml)의 혼합물을 교반하였고, 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 99:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸(0.98 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.36 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질, 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.2 g) 및 에탄올(50 ml)의 혼합물을 45분 동안 수소 1 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질이 오일(0.8 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.21 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.01 (s, 1H).
실시예 3
N -(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
염화옥살릴(0.5 ml)을 아르곤 하에 상온에서 클로로포름(5 ml) 중의 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산(0.2 g)의 교반 현탁액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 증발시켜, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세틸 염화물을 고체로서 남겼다. 클로로포름(5 ml) 및 5-아미노-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.099 g)을 차례로 첨가하였다. 피리딘(0.286 ml)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 용리되는 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이)을 이용함으로써, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.053 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.27 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
출발 물질로서 사용된 5-아미노-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 하기와 같이 제조하였다:
아세트아미드 옥심(1.7 g) 및 트리클로로아세트산 무수물의 혼합물을 교반하였고, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 용액을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 잔류 오일을 감압 하에 증류시켰다. 이에 따라, 3-메틸-5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸이 오일(2.66 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.5 (s, 3H).
이와 같이 수득된 물질 및 7 M 메탄올성 암모니아 용액(30 ml)의 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 농축하였다. 이와 같이 수득된 고체를 톨루엔 용액으로 재결정화하였다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(1.28 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.23 (s, 3H), 5.42 (br s, 2H).
실시예 4
실시예 1에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 아민과 반응시켜, 표 I에 기재된 화합물들을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 반응 생성물을 워터스 'Xterra' 역상 칼럼 및 용리액으로서의 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 아민은 상업적으로 이용가능한 물질이었다.
Figure 112008064497440-PCT00010
번호 및 주(note) (R1)p (R2)q R
[1] 6,7-디메톡시 H 피라졸-4-일
[2] 6-시아노-7-메톡시 H 피라졸-4-일
[3] 6,7-디메톡시 H 1-메틸피라졸-4-일
[4] 6-시아노-7-메톡시 H 1-메틸피라졸-4-일
[5] 6,7-디메톡시 H 1-에틸피라졸-4-일
[6] 6-시아노-7-메톡시 H 1-에틸피라졸-4-일
[7] 6-시아노-7-메톡시 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[8] 6,7-디메톡시 H 1-이소프로필피라졸-4-일
[9] 6-시아노-7-메톡시 H 1-이소프로필피라졸-4-일
[10] 6,7-디메톡시 H 1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일
[11] 6-시아노-7-메톡시 H 1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일
[12] 6,7-디메톡시 H 5-메틸피라졸-3-일
[13] 6-시아노-7-메톡시 H 5-메틸피라졸-3-일
[14] 6,7-디메톡시 H 5-에틸피라졸-3-일
[15] 6-시아노-7-메톡시 H 5-에틸피라졸-3-일
[16] 6-시아노-7-메톡시 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[17] 6,7-디메톡시 H 1H-피라졸-3-일
[18] 6-시아노-7-메톡시 H 1H-피라졸-3-일
[19] 6,7-디메톡시 H 1-메틸피라졸-3-일
[20] 6-시아노-7-메톡시 H 1-메틸피라졸-3-일
[21] 6,7-디메톡시 H 5-히드록시메틸피라졸-3-일
[22] 6-시아노-7-메톡시 H 5-히드록시메틸피라졸-3-일
[23] 6-시아노-7-메톡시 H 3-이속사졸릴
[24] 6,7-디메톡시 H 5-메틸이속사졸-3-일
[25] 6-시아노-7-메톡시 H 5-메틸이속사졸-3-일
[26] 6,7-디메톡시 H 4,5-디메틸옥사졸-2-일
[27] 6,7-디메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[28] 6-시아노-7-메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[29] 6-시아노-7-메톡시 H 4,5-디메틸티아졸-2-일
[30] 6-카르바모일-7-메톡시 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[31] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[32] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 1-메틸피라졸-4-일
[33] 7-메톡시 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[34] 6-메톡시카르보닐 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[35] 7-메톡시 2-메톡시 1-메틸피라졸-4-일
[36] 7-메톡시 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-4-일
[37] 7-메톡시 2-메톡시 1,5-디메틸피라졸-4-일
[38] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-4-일
[39] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 1,5-디메틸피라졸-4-일
[40] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[41] 7-메톡시 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[42] 7-메톡시 2-메톡시 4,5-디메틸피라졸-3-일
[43] 6-플루오로 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[44] 7-플루오로 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[45] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 5-메틸이속사졸-3-일
[46] 7-메톡시 2-메톡시 5-메틸이속사졸-3-일
[47] 7-메톡시 2-메톡시 5-에틸이속사졸-3-일
[48] 7-메톡시 2-메톡시 4-메틸이속사졸-3-일
[49] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[50] 7-메톡시 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[51] 6-카르바모일-7-메톡시 2-메톡시 5-메틸티아졸-2-일
[52] 7-메톡시 2-메톡시 5-메틸티아졸-2-일
[53] 6-카르바모일-7-메톡시 2-메톡시 4-디메틸아미노피리딘-2-일
[54] 7-메톡시 2-메톡시 4-디메틸아미노피리딘-2-일
[55] 7-메톡시 2-메톡시 피라진-2-일
[56] 7-메톡시 2-메톡시 3-디메틸아미노메틸- 5-메틸페닐
[57] 6-카르바모일-7-메톡시 2-메톡시 5-에틸이속사졸-3-일
[58] 6,7-디메톡시 2-메톡시 4-메틸피라졸-3-일
[59] 6,7-디메톡시 2-메톡시 4-에틸피라졸-3-일
[60] 7-메톡시 2-메톡시 4-에틸피라졸-3-일
[61] 6,7-디메톡시 2-메톡시 3-메틸피라졸-4-일
[62] 7-메톡시 2-메톡시 3-메틸피라졸-4-일
[63] 7-메톡시 2-메톡시 3,5-디메틸피라졸-4-일
[64] 6-플루오로 2-메톡시 3-메틸피라졸-4-일
[65] 7-메톡시 2-메톡시 4-메틸피라졸-3-일
[66] 6-플루오로 2-메톡시 4-메틸피라졸-3-일
[67] 6-플루오로 2-메톡시 4-에틸피라졸-3-일
[68] 7-플루오로 2-메톡시 4-메틸피라졸-3-일
주 생성물은 이하 나와 있는 특징분석 데이터를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H); 질량 스펙트 럼: M+H+ 405.
출발 물질로 사용된 4-아미노-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
4-니트로-1H-피라졸(0.7 g), 산화백금(0.05 g), 아세트산에틸(5 ml) 및 에탄올(15 ml)의 혼합물을 2시간 동안 수소 3 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.5 g)이 수득되었다.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.65 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 398.
출발 물질로 사용된 2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-6-시아노-7-메톡시퀴놀린(2 g; 2-메톡시에탄올 대신에 메탄올을 사용한 것을 제외하고는 국제 특허 출원 WO 98/13350의 실시예 1에 출발 물질에 대해 기재되어 있는 절차와 유사한 절차와 관한 국제 특허 출원 WO 02/12226, 이 공보의 실시예 1), 2-(4-히드록시페닐)아세트산(2.1 g), 탄산칼륨(4.43 g) 및 DMA(30 ml)의 혼합물을 교반하였고, 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 묽은 수성 염산을 첨가함으로써 pH 3으로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(3.3 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2H) 3.72 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.16 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 335.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.19 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
출발 물질로 사용된 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
황산디메틸(5 ml)을 30℃로 가온된 1 N 수산화나트륨 수용액(20 ml) 중의 4-니트로피라졸(2 g)의 교반 용액에 천천히 첨가하였고, 수득된 혼합물을 48시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 침전물을 단리하였고, 냉수로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(1.5 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질의 일부(0.7 g), 산화백금(0.05 g), 아세트산에틸(5 ml) 및 에탄올(15 ml)의 혼합물을 2시간 동안 수소 3 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.6 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H).
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 412.
[5] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 4-아미노-1-에틸-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
황산디에틸(5.23 ml)을 30℃로 가온된 1 N 수산화나트륨 수용액(22 ml) 중의 4-니트로피라졸(2.26 g)의 교반 용액에 천천히 첨가하였고, 수득된 혼합물을 48시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 침전물을 단리하였고, 냉수로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 1-에틸-4-니트로-1H-피라졸(1.71 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질을 출발 물질의 제조와 관련된, 바로 위의 주 [3]의 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여 산화백금 상에서 수소첨가하였다. 이에 따라, 필요한 출발 물질이 89% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H).
[6] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.07 (m, 5H), 6.54 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 428.
[7] 반응 생성물을 워터스 '시메트리(Symmetry)' C18 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용리액으로서의 물(2% 아세트산 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.6 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 458.
출발 물질로 사용된 2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드(5.57 g), 브롬화벤질(3.98 ml), 요오드화칼륨(8.22 g), 탄산칼륨(6.83 g) 및 DMA(20 ml)의 혼합물을 교반하였고, 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디에틸 에테르와 아세트산에틸으로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 4-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드(8.05 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.88 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.81 (d, 1H).
1,2-디메톡시에탄(10 ml) 중의 4-톨루엔술포닐 이소시안화물(3.33 g)의 용액을 -78℃로 냉각된 1,2-디메톡시에탄(50 ml) 중의 칼륨 tert-부톡시드(3.79 g)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 1,2-디메톡시에탄(10 ml) 중의 4-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드(3.9 g)의 용액을 첨가하고, 이 때 반응 혼합물의 온도는 -78℃로 유지하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 가온하였고, 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(85 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌과 아세트산에틸로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세토니트릴(3.46 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.6 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.54 (m, 2H), 7.21-7.44 (m, 6H); 질량 스펙트럼: M+H+ 254.
이와 같이 수득된 물질, 6 N 수산화나트륨 수용액(40 ml), THF(40 ml) 및 메탄올(40 ml)의 혼합물을 교반하였고, 24시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하였다. 잔류 수성 혼합물을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하였고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이에 따라, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산(2.36 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.53 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H); 질량 스펙트럼: M+H+ 272.
2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산(5 g), 10% 백금/탄소 촉매(0.5 g), 에탄올(10 ml) 및 아세트산에틸(90 ml)의 혼합물을 2.5시간 동안 수소 3 atm 압력 하에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트산(2.9 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.68 (s, 3H), 6.27 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.91 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 181.
상기 주 [2]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 4-클로로-6-시아노-7-메톡시퀴놀린을 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트산과 반응시켰다. 이에 따라, 2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트산이 86% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.58 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.91 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 365.
[8] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.46 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
출발 물질로 사용된 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
4-니트로피라졸(1.13 g), 요오드화이소프로필(1 ml), 탄산칼륨(1.38 g) 및 DMF(30 ml)의 혼합물을 교반하였고, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 물에 주입하였고, 침전물을 단리하였고, 물로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸(0.845 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (d, 6H), 4.59 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질의 일부(0.8 g), 산화백금(0.1 g), 아세트산에틸(10 ml) 및 에탄올(30 ml)의 혼합물을 2시간 동안 수소 3 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질이 무색 오일(0.607 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.31 (d, 6H), 3.76 (br s, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).
[9] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 3.64 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 442.
[10] 반응 혼합물을 60℃로 가열하기 보다, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 3.5 M 메탄올성 암모니아 용액으로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.62 (s, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.85 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.19 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449.
출발 물질로 사용된 4-아미노-1-(2-히드록시에틸)피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
4-니트로피라졸(0.8 g), 2-브로모에탄올(0.55 ml), 탄산칼륨(1.46 g) 및 아세토니트릴(15 ml)의 혼합물을 교반하였고, 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 4:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 1-(2-히드록시에틸)-4-니트로-1H-피라졸(0.65 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.28 (t, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질, 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.15 g) 및 에탄올(33 ml)의 혼합물을 30분 동안 수소 1 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질이 오일(0.5 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.63 (m, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.96 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (s, 1H).
[11] 반응 혼합물을 60℃로 가열하기 보다, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 3.5 M 메탄올성 암모니아 용액으로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.85 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 445.
[12] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.25 (br s, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
[13] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.26 (br s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 415.
[14] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.29 (br s, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
아세토니트릴(1.17 ml)을 -78℃로 냉각된 n-부틸리튬의 교반 용액(헥산 중 1.6 M, 14.06 ml)에 적가하였고, 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 프로피온산에틸(1.5 ml)을 적가하였고, 반응 매질을 -45℃로 가온하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 2 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하였고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌으로 추출하였고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이에 따라, 3-옥소펜탄니트릴이 80% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.14 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.46 (s, 2H).
이와 같이 수득된 물질의 일부(0.6 g), 히드라진 수화물(0.28 ml) 및 에탄올(45 ml)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 19:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 필요한 출발 물질이 51% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.04 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 4.4 (br s, 2H).
[15] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 428.
[16] 반응 생성물을 워터스 '시메트리' C18 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용리액으로서의 물(2% 아세트산 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.27 (br s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 456.
[17] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.49 (br s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.66 (br s, 1H), 12.33 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 405.
[18] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.69 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.49 (br s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 12.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 400.
[19] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
[20] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 414.
[21] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.66 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.23 (br s, 1H), 6.4 (br s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.57 (br s, 1H), 12.2 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 435.
출발 물질로 사용된 3-아미노-5-히드록시메틸-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
5-니트로피라졸-3-카르복실산(150 g), 진한 황산(8 ml) 및 메탄올(1 리터)의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 용매를 증발시켰다. 잔류 고체를 염화메틸렌(800 ml)에 용해시켰고, 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이에 따라, 메틸 5-니트로피라졸-3-카르복실레이트(116.1 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 7.53 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질의 일부(20 g), 10% 팔라듐/탄소 촉매(2 g) 및 메탄올(500 ml)의 혼합물을 2시간 동안 수소 1 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 메틸 5-아미노피라졸-3-카르복실레이트가 고체(16.7 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 3H), 5.03 (br s, 2H), 5.77 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 142.
아르곤 하에서, 붕소수소화리튬(THF 중 2 M, 84.2 ml)을 테트라히드로푸란(300 ml) 중의 메틸 5-아미노피라졸-3-카르복실레이트(9.5 g)의 교반 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올을 적가하여, 잔류 환원제를 급냉하였다. 혼합물을 증발시켰고, 메탄올(200 ml)을 잔류물에 첨가하였고, 불용성 염을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 9:1에서 4:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 3-아미노-5-히드록시메틸-1H-피라졸(5.6 g)을 수득되었다. 1 H NMR: (DMSOd6) 4.27 (s, 2H), 4.3-5.2 (2 br s, 3H), 5.29 (s, 1H).
[22] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.67 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.22 (br s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H), 12.21 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 430.
[23] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.78 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 11.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 399.
[24] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 11.17 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 420.
[25] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.37 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.19 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 413.
[26] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.97 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로 사용된 2-아미노-4,5-디메틸옥사졸을 하기와 같이 제조하였다:
시안아미드(0.96 ml), 3-히드록시부탄-2-온(1 g) 및 물(100 ml)의 혼합물을 완전 용해가 일어날 때까지 50℃로 완만히 가온하였다. 반응 혼합물의 온도를 30분 동안 45℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 2 N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH 10으로 알칼리화하였으며, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 2-아미노-4,5-디메틸옥사졸을 오일(0.66 g)로서 수득하였다.
[27] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 436.
[28] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 431.
[29] 반응 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 445.
[30] 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌 과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 수득된 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 476.
출발 물질로 사용된 2-[4-(6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-에톡시페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드(1.34 g), 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트산(1.03 g), 탄산세슘(4.4 g) 및 DMF(12 ml)의 혼합물을 교반하였고, 1.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 용매를 증발에 의해 농축하였고, 물(50 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 3.5로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, DMF 및 물로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(1.48 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.57 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.71 (s, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 383.
[31] 반응 혼합물을 60℃로 가열하기 보다, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
출발 물질로 사용된 2-{2-메톡시-4-[7-메톡시-6-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
N-메틸-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드(1.3 g), 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트산(0.9 g), 탄산세슘(4.01 g) 및 DMF(15 ml)의 혼합물을 교반하였고, 2.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 수득된 고체를 단리하였고, 물에 용해시켰다. 수용액을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 4로 산성화하였다. 수득된 고체를 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.55 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.36 (br d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.67 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 397.
[32] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.85 (d, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.36 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 476.
[33] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-7-메톡시퀴놀린(J. Med . Chem ., 1998, 41, 4918-4926; 1.5 g), tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(2.03 g), 4-디메틸아미노피리딘(2.83 g) 및 클로로벤젠(30 ml)의 혼합물을 교반하였고, 16시간 동안 125℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 물로 세정하였다. 유기 용액을 증발시켰고, 수득된 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 디에틸 에테르의 3:1에서 1:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세테이트(2 g)가 수득되었다;
1 H NMR: (CDCl3) 1.47 (s, 9H), 3.56 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.59 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 396.
이와 같이 수득된 물질, 물(0.5 ml) 및 트리플루오로아세트산(20 ml)의 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켰으며, 디이소프로필에틸아민(3 ml)을 첨가하였다. 수득된 고체를 회수하여, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(1.48 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.55 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 340.
출발 물질로 사용된 tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트를 하기와 같이 제조하였다:
2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산(6.8 g) 및 톨루엔 (68 ml)의 혼합물을 90 내지 95℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈(5.93 ml)을 적가하였고, 반응 혼합물을 1시간 동안 90 내지 95℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 디에틸 에테르와 10% 시트르산 용액 사이에 분배하였다. 유기 용액을 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 차례로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 이에 따라, tert-부틸 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세테이트(7.5 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H).
이와 같이 수득된 물질, 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.8 g), 에탄올(30 ml), 메탄올(20 ml) 및 아세트산에틸(100 ml)의 혼합물을 3시간 동안 수소 1.7 atm 압력 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 수득된 오일을 16시간 동안 방치하여 결정화하였다. 이와 같이 수득된 고체를 석유 에테르 하에서 마쇄하였다(triturated). 이에 따라, tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(5 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.35 (s, 9H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 6.3 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 9.3 (s, 1H).
[34] 반응 혼합물을 60℃로 가열하기 보다, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461.
출발 물질로 사용된 2-[2-메톡시-4-(6-메톡시카르보닐퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
메틸 4-아미노벤조산염(6 g)을 5-메톡시메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(7.38 g) 및 이소프로판올(80 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 교반하였고, 10분 동안 가열 환류하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 침전물을 단리하였고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 5-(4-메톡시카르보닐아닐리노메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(11.3 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.79 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.71 (d, 1H), 11.33 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 304.
이와 같이 수득된 물질을 260℃로 가온된 비페닐 및 비페닐 에테르('다우썸(Dowtherm) A')의 혼합물(130 ml)에 조금씩 첨가하였다. 용액을 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 석유 에테르를 첨가하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였으며, 석유 에테르로 세정하였다. 이에 따라, 6-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(6.9 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.89 (s, 3H), 6.1 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.7 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 204.
이와 같이 수득된 물질의 일부(4 g) 및 옥시염화인(4 ml)의 혼합물을 교반하였고, 5분 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 주입하였다. 수득된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 중성화하였다. 수득된 고체를 단리하였고, 염화메틸렌에 용해시켰으며, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 이에 따라, 4-클로로-6-메톡시카르보닐퀴놀린(3.65 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.97 (s, 3H), 7.9 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.98 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 222 및 224.
4-클로로-6-메톡시카르보닐퀴놀린(1.3 g), 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트산(1.07 g), 탄산세슘(4.8 g) 및 DMF(12 ml)의 현탁액을 교반하였고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 이와 같이 수득된 고체를 단리하였고, 물(60 ml)에 용해시켰다. 이와 같이 수득된 수용액을 염화메틸렌으로 세정하였다. 수용액을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 4로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 수득된 물질을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 9:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(1.52 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.57 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.97 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 368.
[35] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.03 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
[36] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433; m.p. 165-168℃ (아세트산에틸 용액으로 결정화됨).
출발 물질로 사용된 4-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸은 시그마-알드리히(영국 SP8 4XT 길링검 소재)로부터 상업적으로 수득가능하였다. 화합물은 또한 [Chemical Abstracts volume 94, Abstract No. 103228 (Zhurnal Obshchei Khimii, 1980, 50, 2106-9)]에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
[37] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H) 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
아르곤의 대기 하에서, 디이소프로필에틸아민(3.49 ml) 및 디페닐포스포릴 아지드(2.37 ml)를 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(1.4 g), tert-부탄올(4 ml) 및 1,4-디옥산(40 ml)의 교반 혼합물에 차례로 첨가하였고, 반응 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,5-디메틸-1H-피라졸(0.225 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 2.2 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 6.0 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H).
이와 같이 수득된 물질, 1,4-디옥산(0.96 ml) 중의 염화수소의 4 M 용액 및 염화메틸렌(5 ml)의 혼합물을 3일 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하였고, 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 4-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸(0.078 g)이 염산염으로 수득되었다, 1 H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.85 (s, 1H).
출발 물질로 사용된 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산은 상업적으로 수득가능하였다. 화합물은 또한 [Australian Journal of Chemistry, 1983, 36, 135-147]에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
[38] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
[39] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
[40] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.84 (d, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.36 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
[41] 반응 혼합물을 28시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.28 (br s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
[42] 반응 혼합물을 60℃로 가열하기 보다, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.77 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.39 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 3-아미노-4,5-디메틸-1H-피라졸은 영국 특허 명세서 No. 788,140(이 공보의 실시예 1 내)에 기재되어 있다.
[43] 반응 혼합물을 16시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[44] 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 1:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[45] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.37 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
[46] 1 H NMR: (DMSOd6); 2.37 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 11.03 (s, 1H) 질량 스펙트럼: M+H+ 420.
[47] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 11.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
[48] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.89 (d, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (q, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.36 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 420.
출발 물질로 사용된 3-아미노-4-메틸이속사졸을 하기와 같이 제조하였다:
브롬(1.9 ml)을 0℃로 냉각된 메탄올(6 ml) 중의 메타크릴로니트릴(3.65 ml)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 교반하였고, 2시간 동안 35℃로 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 히드록시우레아(4.3 g)를 첨가한 후, 물(5 ml) 중의 수산화나트륨(4.72 g)의 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 1:1에서 0:100로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(1.11 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.81 (d, 3H), 5.43 (br s, 2H), 8.09 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 99.
[49] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.36 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.27 (br s. 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 491.
[50] 반응 혼합물을 25시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.26 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
[51] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.13 (q, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 12.07 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479.
[52] 반응 혼합물을 25시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 436.
[53] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 502.
[54] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 459.
[55] 반응 혼합물을 28시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.32 (d, 1H), 10.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
[56] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486.
[57] 한 추가 정제 단계에서, 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
[58] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.86 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.41 (br m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.62 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449.
출발 물질로 사용된 3-아미노-4-메틸-1H-피라졸이 문헌 [J. Amer . Chem . Soc., 1992, 114, 7695 and J. Het . Chem ., 1982, 19, 1267]에 기재되어 있다.
[59] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.08 (t, 3H), 2.29 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (br m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
출발 물질로 사용된 3-아미노-4-에틸-1H-피라졸이 미국 특허 명세서 No. 2005/0187219(이 공보의 제조예 507 내)에 기재되어 있다.
[60] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.07 (t, 3H), 2.3 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.58 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
[61] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 추가 정제 단계에서, 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.16 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449.
[62] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.16 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.68 (br s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.39 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
[63] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.01 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
[64] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.28 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 407.
[65] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.86 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.42 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.61 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
[66] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하고, 후속하여 5시간 동안 85℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.37 (br s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.47 (br s, 1H), 12.13 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 407.
[67] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.07 (t, 3H), 2.32 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.37 (br s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.42 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[68] 반응 용매로서 DMF 대신에 NMP를 사용하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.87 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.66 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.66 (br s, 1H), 12.24 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 407.
실시예 5
실시예 2에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 아민과 반응시켜, 표 II에 기재된 화합물들을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 3.5 M 메탄올성 암모니아 용액으로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 아민은 상업적으로 이용가능한 물질이었다.
Figure 112008064497440-PCT00011
번호 및 주 (R1)p (R2)q R
[1] 6-카르바모일-7-메톡시 H 1-에틸피라졸-4-일
[2] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 H 1-에틸피라졸-4-일
[3] 6-(N,N-디메틸카르바모일)-7-메톡시 H 1-에틸피라졸-4-일
[4] 6-메톡시카르보닐-7-메톡시 H 1-에틸피라졸-4-일
[5] 6-시아노-7-메톡시 H 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일
[6] 6-카르바모일-7-메톡시 H 5-에틸피라졸-3-일
[7] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 H 5-에틸피라졸-3-일
[8] 6-(N,N-디메틸카르바모일)-7-메톡시 H 5-에틸피라졸-3-일
[9] 6-메톡시카르보닐-7-메톡시 H 1-에틸피라졸-3-일
[10] 6,7-디메톡시 H 5-에틸이속사졸-3-일
[11] 6-시아노-7-메톡시 H 5-에틸이속사졸-3-일
[12] 6-카르바모일-7-메톡시 H 5-에틸이속사졸-3-일
[13] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 H 5-에틸이속사졸-3-일
[14] 6-(N,N-디메틸카르바모일)-7-메톡시 H 5-에틸이속사졸-3-일
[15] 6-메톡시카르보닐-7-메톡시 H 5-에틸이속사졸-3-일
[16] 6,7-디메톡시 H 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[17] 6-시아노-7-메톡시 H 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[18] 6-시아노-7-메톡시 2-메톡시 4,5-디메틸옥사졸-2-일
[19] 6-카르바모일-7-메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[20] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[21] 6-(N,N-디메틸카르바모일)-7-메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[22] 6-메톡시카르보닐-7-메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[23] 6-카르바모일-7-메톡시 H 5-메틸티아졸-2-일
[24] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 H 5-메틸티아졸-2-일
[25] 6-(N,N-디메틸카르바모일)-7-메톡시 H 5-메틸티아졸-2-일
[26] 6,7-디메톡시 H 5-디메틸아미노메틸티아졸-2-일
[27] 6-시아노-7-메톡시 H 5-디메틸아미노메틸티아졸-2-일
[28] 6,7-디메톡시 H 2-피리딜
[29] 6-시아노-7-메톡시 H 2-피리딜
[30] 6,7-디메톡시 H 4-디메틸아미노피리딘-2-일
[31] 6-시아노-7-메톡시 H 4-디메틸아미노피리딘-2-일
[32] 6,7-디메톡시 H 3-피리딜
[33] 6-시아노-7-메톡시 H 3-피리딜
[34] 6,7-디메톡시 H 4-피리딜
[35] 6,7-디메톡시 H 4-피리미디닐
[36] 6,7-디메톡시 H 5-피리미디닐
[37] 6-시아노-7-메톡시 H 5-피리미디닐
[38] 6,7-디메톡시 H 4-메틸피리미딘-2-일
[39] 6,7-디메톡시 H 3-피리다지닐
[40] 6-시아노-7-메톡시 H 3-피리다지닐
[41] 6,7-디메톡시 H 4-피리다지닐
[42] 6-시아노-7-메톡시 H 4-피리다지닐
[43] 6,7-디메톡시 H 2-피라지닐
[44] 6-시아노-7-메톡시 H 2-피라지닐
[45] 6,7-디메톡시 H 3-디메틸아미노메틸페닐
[46] 6-시아노-7-메톡시 H 3-디메틸아미노메틸페닐
[47] 6,7-디메톡시 H 3-디메틸아미노메틸- 4-메틸페닐
[48] 6-시아노-7-메톡시 H 3-디메틸아미노메틸- 4-메틸페닐
[49] 6,7-디메톡시 H 3-디메틸아미노메틸- 5-메틸페닐
[50] 6-시아노-7-메톡시 H 3-디메틸아미노메틸- 5-메틸페닐
[51] 6,7-디메톡시 H 4-디메틸아미노메틸페닐
[52] 6-시아노-7-메톡시 H 4-디메틸아미노메틸페닐
[53] 6,7-디메톡시 H 4-디메틸아미노메틸-3-메틸페닐
[54] 6-시아노-7-메톡시 H 4-디메틸아미노메틸-3-메틸페닐
[55] 7-(N-메틸카르바모일)-6-메톡시 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[56] H 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[57] 6,7-디메톡시 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[58] 6-플루오로 2-메톡시 1-메틸피라졸-4-일
[59] 7-플루오로 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[60] 6-플루오로 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-4-일
[61] 6-플루오로 2-메톡시 1,5-디메틸피라졸-4-일
[62] 7-플루오로 2-메톡시 1,5-디메틸피라졸-4-일
[63] 6-카르바모일-7-메톡시 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[64] 6,7-디메톡시 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[65] 7-(N-메틸카르바모일)-6-메톡시 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[66] H 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[67] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 5-에틸이속사졸-3-일
[68] 7-(N-메틸카르바모일)-6-메톡시 2-메톡시 5-에틸이속사졸-3-일
[69] 6-플루오로 2-메톡시 5-메틸이속사졸-3-일
[70] 6-플루오로 2-메톡시 5-에틸이속사졸-3-일
[71] 7-플루오로 2-메톡시 5-에틸이속사졸-3-일
[72] H 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[73] 6,7-디메톡시 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[74] 6-플루오로 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[75] 7-플루오로 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[76] H 2-메톡시 4-메틸티아졸-2-일
[77] 6,7-디메톡시 2-메톡시 4-메틸티아졸-2-일
[78] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 4-메틸티아졸-2-일
[79] 7-(N-메틸카르바모일)- 6-메톡시 2-메톡시 4-메틸티아졸-2-일
[80] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 5-메틸티아졸-2-일
[81] 6-(N-메틸카르바모일)-7-메톡시 2-메톡시 4-디메틸아미노피리딘-2-일
[82] 7-(N-메틸카르바모일)-6-메톡시 2-메톡시 4-디메틸아미노피리딘-2-일
[83] 6-플루오로 2-메톡시 4-디메틸아미노피리딘-2-일
[84] H 2-메톡시 피리미딘-4-일
[85] 6-플루오로 2-메톡시 피라진-2-일
[87] 6-플루오로 2-메톡시 3-디메틸아미노메틸-5-메틸페닐
[88] 7-플루오로 2-메톡시 3-디메틸아미노메틸-5-메틸페닐
[89] 7-(N-메틸카르바모일)-6-메톡시 2-메톡시 3-디메틸아미노메틸-5-메틸페닐
[90] 6,7-디메톡시 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-4-일
[91] 7-플루오로 2-메톡시 1-메틸피라졸-4-일
[92] 6-메톡시 2-메톡시 1-메틸피라졸-4-일
[93] 6-메톡시 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-4-일
[94] 7-에톡시 2-메톡시 1-메틸피라졸-4-일
[95] 7-플루오로 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-4-일
[96] 6,7-디메톡시 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-5-일
[97] 7-메톡시 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-5-일
[98] 6-플루오로 2-메톡시 5-메틸피라졸-3-일
[99] 6-플루오로 2-메톡시 4,5-디메틸피라졸-3-일
[100] 6-플루오로 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-5-일
[101] 7-플루오로 2-메톡시 5-메틸피라졸-3-일
[102] 7-플루오로 2-메톡시 4,5-디메틸피라졸-3-일
[103] 7-플루오로 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-5-일
[104] 6,7-디메톡시 2-메톡시 4-메틸이속사졸-3-일
[105] 6-플루오로 2-메톡시 4-메틸이속사졸-3-일
[106] 7-플루오로 2-메톡시 4-메틸이속사졸-3-일
주 생성물은 이하 나와 있는 특징분석 데이터를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.04-4.1 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
출발 물질로 사용된 2-[4-(6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-6-시아노-7-메톡시퀴놀린(2.5 g) 및 12 N 수성 염산(50 ml)의 혼합물을 교반하였고, 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 증발에 의해 농축하였고, 이 때 백색 고체가 석출되었다. 물(150 ml)을 첨가하였고, 혼합물의 산도를 4 N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH 2.5로 조정하였다. 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하였고, 아세트산에틸 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 이에 따라, 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산(1.9 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.99 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.83 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 238.
아르곤의 대기 하에서, 염화옥살릴(1 ml)을 염화메틸렌(40 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산(2.5 g)의 교반 현탁액에 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(2 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 암모니아 기체를 5분 동안 수득된 용액을 통해 버블링하였다. 혼합물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 유기상을 염수로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 석출된 고체와 함께 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 4:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드(1.26 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 4.04 (s, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.81 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 237 및 239.
4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드(1.26 g), 2-(4-히드록시페닐)아세트산(0.85 g), 탄산세슘(5.47 g) 및 DMF(15 ml)의 혼합물을 교반하였고, 14시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르(50 ml)을 첨가하였다. 침전물을 단리하였고, 물에 용해시키고, 용액을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 4.5로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.98 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 4.04 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.67 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 353.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.04-4.1 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.34-8.4 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로 사용된 2-{4-[7-메톡시-6-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
아르곤의 대기 하에서, 염화옥살릴(1 ml)을 염화메틸렌(40 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산(2.5 g)의 교반 현탁액에 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(2 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 메틸아민 기체를 5분 동안 수득된 용액을 통해 버블링하였다. 혼합물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-메틸-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드(1.75 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 251 및 253.
N-메틸-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드(1.33 g), 2-(4-히드록시페닐)아세트산(0.85 g), 탄산세슘(5.47 g) 및 DMF(15 ml)의 혼합물을 교반하였고, 14시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르(50 ml)을 첨가하였다. 침전물을 단리하였고, 물에 용해시켰으며, 용액을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 4.5로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(1.67 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.66 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 367.
[3] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03-4.11 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
출발 물질로 사용된 2-{4-[7-메톡시-6-(N,N-디메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
아르곤의 대기 하에서, 염화옥살릴(0.32 ml)을 염화메틸렌(6 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산(0.3 g)의 교반 현탁액에 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(0.44 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰고, 염화메틸렌(5 ml)을 잔류물에 첨가한 후, THF(2.5 ml) 중의 디메틸아민의 2 M 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20분 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 19:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N,N-디메틸-4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드(0.257 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.88 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 265 및 267.
이와 같이 수득된 물질, 2-(4-히드록시페닐)아세트산(0.155 g), 탄산칼륨(0.402 g) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 교반하였고, 8시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르(30 ml)을 첨가하였다. 침전물을 단리하였고, 물에 용해시키고, 용액을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 4.3로 산성화하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.2 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.8 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.64 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 381.
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.9 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461.
출발 물질로 사용된 2-[4-(7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
바로 위의 주 [2]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트(국제 특허 출원 WO 98/13350, 이 공보의 실시예 55)를 2-(4-히드록시페닐)아세트산과 반응시켜, 필요한 출발 물질을 57% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.69 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 368.
[5] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.21 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
[6] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.61 (t, 3H), 2.52-2.59 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.29 (br s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H 8.66 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 12.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
[7] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.33-8.4 (m, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.55 (br s, 1H), 12.02 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
[8] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.28 (br s, 1H), 6.5 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.52 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[9] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.34 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.71 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461.
출발 물질로 사용된 3-아미노-1-에틸-1H-피라졸이 문헌 [Chemical Abstracts, 1975, 82, 156172] 및 국제 특허 출원 WO 2005/060970에 기재되어 있다.
[10] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.71 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 11.2 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로 사용된 3-아미노-5-에틸이속사졸이 국제 특허 출원 WO 2005/026113(이 공보의 제33면 및 제34면)에 기재되어 있다.
[11] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.7 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.21 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429.
[12] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.64 (br s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 11.21 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
[13] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.63 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 11.21 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461.
[14] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 11.22 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 475.
[15] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 11.22 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 462.
[16] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.77 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로 사용된 3-아미노-4,5-디메틸이속사졸이 문헌 [Tetrahedron Letters, 1996, 37, 3339-3342]에 기재되어 있다.
[17] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.77 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.45 (br 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429.
[18] 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 침전물을 단리하였고, 건조시켰으며, 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 50:50:0에서 9:9:2로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 1.98 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.61(d, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 457.
[19] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (d, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.31 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449.
[20] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (d, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.31 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
[21] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.64 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
[22] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 6.76 (br s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.69 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 464.
[23] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (d, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.2 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449.
[24] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (d, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 12.19 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
[25] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.64 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
[26] 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.74 (s, 6H), 3.94 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.83 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479.
출발 물질로 사용된 2-아미노-5-디메틸아미노메틸티아졸을 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 N-[5-(디메틸아미노메틸)티아졸-2-일]카르바메이트(Synth . Comm ., 2000, 30, 2001-2008; 2.45 g), 트리플루오로아세트산(15 ml) 및 염화메틸렌(5 ml)의 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류 오일을 염화메틸렌 및 에탄올의 5:1 혼합물에 용해시켰고, 1,4-디옥산(5.95 ml) 중의 염화수소의 4 M 용액을 첨가하였다. 디에틸 에테르를 첨가하였고, 침전물을 단리하였고, 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(2.1 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.75 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 7.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 158.
[27] 에탄올(0.3 ml) 및 염화메틸렌(2.7 ml) 중의 반응 생성물(대략 0.35 mmol)의 용액을 에탄올(3 ml) 중의 숙신산(0.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 수득된 용액을 증발시켰고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 마쇄하였다. 수득된 고체를 단리하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 모노 숙신산염이 수득되었고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.43 (s, 4H), 2.76 (s, 6H), 3.94 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[28] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.79 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 7.4 (s, 1), 7.48 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 416.
[29] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.81 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.77 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 411.
[30] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 459.
출발 물질로 사용된 2-아미노-4-디메틸아미노피리딘을 하기와 같이 제조하였다:
2-아미노-4-클로로피리딘(Organic Preparation and Procedure, 1997, 29, 117-122; 0.4 g) 및 디메틸아민(40%)의 수용액의 혼합물을 교반하였고, 마이크로파 오븐에서 35분 동안 175℃로 가열하였다. 수득된 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물로 용리하는 워터스 '베타 베이직 하이퍼실(β Basic Hypersil)' 역상 분취 HPLC 칼럼(5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이)으로 옮겼다. 이에 따라, 필요한 출발 물질이 94% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.95 (s, 6H), 4.19 (br s, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.77 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 138.
[31] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 454.
[32] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 416.
[33] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.77 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 411.
[34] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 10.59 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 416.
[35] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.9 (d, 1H), 11.2 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
[36] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.8 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.65 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
출발 물질로 사용된 5-아미노피리미딘이 유럽 특허 출원 No. 0139477(이 공보의 실시예 1)에 기재되어 있다.
[37] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.82 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.67 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 412.
[38] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.41 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.73 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 431.
[39] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.86 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.97 (m, 1H), 11.4 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
출발 물질로 사용된 3-아미노피리다진이 문헌 [Tetrahedron, 1993, 49, 599-606]에 기재되어 있다.
[40] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.89 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 11.42 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 412.
[41] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.03 (m, 1H), 9.31 (m, 1H), 10.86 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
출발 물질로 사용된 4-아미노피리다진이 미국 특허 출원 No. 4,735,650(이 공보의 실시예 2 내)에 기재되어 있다.
[42] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 9.31 (d, 1H), 10.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 412.
[43] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.34 (d, 1H), 11.07 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
[44] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.86 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 412.
[45] 반응 생성물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.72 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.83 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472.
출발 물질로 사용된 3-디메틸아미노메틸아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
트리에틸아민(3.64 g)을 3-니트로벤질 브롬화물(2.6 g), 디메틸아민 염산염(1.96 g) 및 염화메틸렌(26 ml)의 혼합물에 적가하였고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물로 희석하였고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 농축하였다. 이에 따라, N,N-디메틸-N-(3-니트로벤질)아민(1.6 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.12 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 181.
라니 니켈(0.8 g)을 에탄올로 2회 세정하였고, 메탄올(10 ml) 및 에탄올(50 ml)의 혼합물 중의 N,N-디메틸-N-(3-니트로벤질)아민(1.6 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 수소 1.8 atm 압력 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 19:1 내지 9:1 혼합물, 및 그에 이어 염화메틸렌 및 7 M 메탄올성 암모니아 용액의 9:1 혼합물에서 18:3 혼합물로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 3-디메틸아미노메틸아닐린(0.85 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.11 (s, 6H), 3.2 (s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.92 (t, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 151.
[46] 상기 주 [27]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 반응 생성물을 숙신산으로 처리하였다. 수득된 모노 숙신산염을 단리하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.44 (s, 4H), 2.75 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 467.
[47] 반응 생성물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.36 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486.
출발 물질로 사용된 3-디메틸아미노메틸-4-메틸아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
디보란(THF 중의 2 M 용액, 24.5 ml)을 THF(10 ml) 중의 N,N-디메틸-2-메틸-5-니트로벤즈아미드(3 g)의 교반 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 교반하였고, 6시간 동안 58℃로 가열하였다. 6 N 염산 수용액(50 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 탄산칼륨의 첨가에 의해 알칼리화하였고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 오일을 남겼고, 이를 디에틸 에테르 하에서 마쇄하였다. 이에 따라, N,N-디메틸-N-(2-메틸-5-니트로벤질)아민이 고체(1.8 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.27 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.16 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 195.
N,N-디메틸-N-(2-메틸-5-니트로벤질)아민(2.4 g), 산화백금(0.12 g) 및 아세트산에틸(40 ml)의 혼합물을 30분 동안 수소 1.8 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이와 같이 수득된 물질을 진공 하에 2시간 동안 상온에서 건조시켰다. 이에 따라, 3-디메틸아미노메틸-4-메틸아닐린이 고체(1.85 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.42 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.43 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 165.
[48] 상기 주 [27]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 반응 생성물을 숙신산으로 처리하였다. 1.2 당량의 숙신산을 함유하는 수득된 염을 단리하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.8 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[49] 반응 생성물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.33 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.84 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486.
출발 물질로 사용된 3-디메틸아미노메틸-5-메틸아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
1,3-디메틸-5-니트로벤젠(15.15 g), N-브로모숙신이미드(2 g), 과산화벤조일(0.484 g) 및 사염화탄소(250 ml)의 혼합물을 교반하였고, 가열 환류하였다. N-브로모숙신이미드(총 21 g)의 추가 부분을 4시간 동안 가열된 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 석유 에테르(b.p. 60 내지 80℃)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켜, 오일(25 g)을 수득하였고, 이는 NMR 분석에 의해 3-메틸-5-니트로벤질 브롬화물(76%), 미반응 출발 물질(~19%) 및 3-브로모메틸-5-니트로벤질 브롬화물(~15%)의 혼합물인 것으로 나타났다. 이 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
이와 같이 수득된 오일의 일부(2.3 g)를 에탄올(5 ml)에 용해시켰고, 디메틸아민(6 당량)을 조금씩 첨가하여, 상당한 발열을 방지하였다. 수득된 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌과 디에틸 에테르로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N,N-디메틸-N-(3-메틸-5-니트로벤질)아민(0.98 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 195.
출발 물질의 제조와 관련된 바로 위의 주 [47]의 부분의 마지막 단락에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, N,N-디메틸-N-(3-메틸-5-니트로벤질)아민을 수소첨가하여, 3-디메틸아미노메틸-5-메틸아닐린을 94% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.09 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.31 (s, 1H).
[50] 상기 주 [27]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 반응 생성물을 숙신산으로 처리하였다. 1.6 당량의 숙신산을 함유한 수득된 염을 단리하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.32 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.74 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.03 (br s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[51] 반응 생성물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.72 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472.
출발 물질로 사용된 4-디메틸아미노메틸아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질로 사용된 4-디메틸아미노메틸아닐린을 3-디메틸아미노메틸아닐린의 제조에 대한 상기 주 [45]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여 4-니트로벤질 브롬화물로부터 제조하였다. 목적하는 아닐린 물질은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.07 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 4.92 (br s, 2H), 6.49 (m, 2H), 6.89 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 151.
[52] 상기 주 [27]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여 반응 생성물을 숙신산으로 처리하였다. 1.04 당량의 숙신산을 함유하는 수득된 염을 단리하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.44 (s, 4H), 2.73 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 467.
[53] 반응 생성물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.39 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 3.8 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.84 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486.
출발 물질로 사용된 4-디메틸아미노메틸-3-메틸아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
1,2-디메틸-4-니트로벤젠(6.04 g), N-브로모숙신이미드(7.12 g), 과산화벤조일(0.194 g) 및 사염화탄소(80 ml)의 혼합물을 교반하였고, 2시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 석유 에테르(b.p. 60 내지 80℃)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켜, 2-메틸-4-니트로벤질 브롬화물 및 2-브로모메틸-4-니트로화벤질 브롬화물의 혼합물을 포함하는 오일을 수득하였다. 이 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
이와 같이 수득된 오일의 일부(2.3 g)를 에탄올(5 ml)에 용해시키고, 디메틸아민(물 중 40%, 7.5 ml)을 조금씩 첨가하여, 상당한 발열을 방지하였다. 수득된 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌과 디에틸 에테르로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N,N-디메틸-N-(2-메틸-4-니트로벤질)아민(0.42 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.27 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 195.
N,N-디메틸-N-(2-메틸-4-니트로벤질)아민(0.42 g), 산화백금(0.042 g), 에탄올(5 ml) 및 아세트산에틸(15 ml)의 혼합물을 1시간 동안 수소 1.7 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이와 같이 수득된 물질을 2시간 동안 상온에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 4-디메틸아미노메틸-3-메틸아닐린이 오일(0.34 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.07 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.78 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 166.
[54] 상기 주 [27]에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 반응 생성물을 숙신산으로 처리하였다. 1.2 당량의 숙신산을 함유한 수득된 염을 단리하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.77 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.27(s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[55] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.04 (s, 1H), 11.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
출발 물질로 사용된 2-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
메틸 2-메톡시-5-니트로벤조산염(20.3 g), 5% 백금/탄소 촉매(1.5 g) 및 아세트산에틸(300 ml)의 혼합물을 5시간 동안 수소 1.4 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 메틸 5-아미노-2-메톡시벤조산염(17 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.86 (m, 2H), 7.19 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 182.
메틸 5-아미노-2-메톡시벤조산염(17 g; 이도 역시 문헌 [Canadian Journal of Chemistry, 1973, 51, 162-170] 참조), 5-메톡시메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(17.5 g) 및 이소프로판올(170 ml)의 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 여과에 의해 단리하였고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 5-(4-메톡시-3-메톡시카르보닐아닐리노메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(28.9 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.76 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.56 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 336.
5-(4-메톡시-3-메톡시카르보닐아닐리노메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(28.9 g)을 260℃로 가온된 비페닐 및 디페닐 에테르('다우썸 A')의 혼합물(200 ml)에 조금씩 첨가하였다. 용액을 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 석유 에테르(250 ml) 및 디에틸 에테르(250 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 석유 에테르로 세정하였다. 이와 같이 수득된 물질을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는(10:0에서 17:3로) 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 6-메톡시-7-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온 및 6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온의 7:3 혼합물(11.7 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.94 (d, 1H) 및 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.92 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 234.
이와 같이 수득된 퀴놀린-4-온의 혼합물의 일부(9.41 g)를 메탄올(100 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬(5.04 g)을 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 물(100 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 7로 중성화하였다. 수성 용액을 염화메틸렌 및 아세트산에틸로 추출하였다. 수용액을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 7-카르복시-6-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(6.1 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.88 (s, 3H), 6.04 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.85 (br s, 1H), 13.16 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 220.
이와 같이 수득된 물질의 일부(2 g) 및 옥시염화인(4.17 ml)의 혼합물을 1시간 동안 105℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 염화메틸렌(50 ml)으로 희석하였다. 이와 같이 수득된 용액을 빙조에서 냉각된 THF(100 ml) 중의 메틸아민의 2 M 용액에 천천히 주입하였다. 혼합물을 교반하였고, 상온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 차례로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 하에 마쇄하였다. 수득된 고체를 단리하였고, 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 4-클로로-6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린(1.54 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.51 (s,1H), 7.78 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.4 (br d, 1H), 8.74 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 252 및 254.
4-클로로-6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린(1.36 g), tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(1.36 g), 탄산세슘(4 g) 및 DMF(10 ml)의 혼합물을 교반하였고, 5시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르(100 ml)로 희석하였다. 수득된 고체를 분리하였고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 19:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세테이트(1.2 g)가 수득되었다; 1 H NMR (CDCl3) 1.48 (s, 9H), 3.09 (d, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 453.
이와 같이 수득된 물질, 1,4-디옥산(25 ml) 중의 4 M 염화수소 및 염화메틸렌(10 ml)의 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 고체를 단리하였고, 염화메틸렌으로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 2-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트산(0.8 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.86 (d, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.94 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (br d, 1H), 8.87 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 397.
[56] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 403.
출발 물질로 사용된 2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로퀴놀린(1.63 g), 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트산(1.82 g), 탄산세슘(8.15 g) 및 DMF(10 ml)의 혼합물을 교반하였고, 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 수용액을 6 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 3.5로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(2.41 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CD3COOD) 3.57 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.78 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 310.
[57] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0:0에서 10:9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.03 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
출발 물질로 사용된 2-[2-메톡시-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.12 g), tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(1.19 g), 탄산세슘(6.5 g) 및 DMF(25 ml)의 혼합물을 교반하였고, 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌, 디에틸 에테르 및 메탄올의 4:1:0에서 10:9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-[2-메톡시-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세테이트(1.4 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 3.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 426.
1,4-디옥산(2.58 ml) 중의 염화수소의 4 M 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 tert-부틸 2-[2-메톡시-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세테이트(0.43 g)의 용액에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였고, 고체를 단리하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.33 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.6 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.8 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 370.
[58] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.03 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 407.
출발 물질로 사용된 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시-2-메톡시페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-6-플루오로퀴놀린(미국 특허 No. 4,560,692, 이 공보의 실시예 12 내; 2 g), tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(2.62 g), 탄산세슘(6.84 g) 및 DMF(10 ml)의 혼합물을 교반하였고, 3.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 유기 용액을 물로 세정하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 아세트산에틸의 1:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-[2-메톡시-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세테이트(2.62 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 3.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.7 (d, 1H).
이와 같이 수득된 물질, 1,4-디옥산(39.5 ml) 중의 염화수소의 4 M 용액 및 염화메틸렌(2 ml)의 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 고체를 회수하였고, 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(2.3 g)이 수득되었다; 1 H NMR: 3.59 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.96 (d, 1H).
[59] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0에서 19:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
출발 물질로 사용된 2-[4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)옥시-2-메톡시페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
5-메톡시메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(33.52 g)을 3-플루오로아닐린(20 g) 및 이소프로판올(250 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 희석하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 5-(3-플루오로아닐리노메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(44.57 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.7 (s, 6H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질을 250℃로 가온된 비페닐 및 디페닐 에테르('다우썸 A')의 혼합물(250 ml)에 조금씩 첨가하였다. 용액을 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였으며, 디에틸 에테르로 세정하였다. 이와 같이 수득된 물질을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 7-플루오로-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(10.2 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 6.0 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (m, 1H).
이와 같이 수득된 물질의 일부(6.23 g) 및 옥시염화인(70 ml)의 혼합물을 교반하였고, 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 과량의 옥시염화인을 증발에 의해 제거하였고, 잔류물을 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이에 따라, 4-클로로-7-플루오로퀴놀린(6.33 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 7.7 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.9 (d, 1H).
4-클로로-7-플루오로퀴놀린(1.31 g), tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(1.9 g), 4-디메틸아미노피리딘(2.65 g) 및 클로로벤젠(30 ml)의 혼합물을 교반하였고, 18시간 동안 125℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 용리액으로서 석유 에테르 및 아세트산에틸의 1:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-[4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)옥시-2-메톡시페닐]아세테이트(1.48 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 3.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.72 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 384.
이와 같이 수득된 물질, 1,4-디옥산(25 ml) 중의 염화수소의 4 M 용액 및 염화메틸렌(5 ml)의 혼합물을 7시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 마쇄하였다. 수득된 고체를 회수하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(1.38 g)이 수득되었다; 1 H NMR: 3.59 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.95 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 328.
[60] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[61] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[62] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 49:1에서 9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[63] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0:0에서 10:9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.28 (br s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 476.
[64] 반응 혼합물을 16시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0:0에서 10:9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
[65] 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
[66] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.26 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 403.
[67] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 491.
[68] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (d, 1H), 11.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 491.
[69] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.37 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 11.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 408.
[70] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 11.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 422.
[71] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 11.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 422.
[72] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.8 (s, 3H) 2.3 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.69 (m, 1H) 7.86 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.26 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 404.
[73] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0:0에서 10:9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.81 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.54(d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.26 (br s. 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 464.
[74] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.27 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 422.
[75] 반응 생성물을 용리액으로서 석유 에테르 및 아세트산에틸의 3:7 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.66 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.26 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 422.
[76] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.71 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 406.
[77] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0:0에서 10:9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.29 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.73 (q, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 12.17 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 466.
[78] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27(s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
[79] 생성물을 반응 매질로부터 여과에 의해 회수하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.18 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
[80] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.34 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
[81] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.85 (d, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 516.
[82] 생성물을 반응 매질로부터 여과에 의해 회수하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.85 (d, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 516.
[83] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
[84] 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.33 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 11.07 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 387.
[85] 반응 혼합물을 16시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 아세트산에틸로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 405.
[86] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0:0에서 10:9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
[87] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.16 (br s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.39 (br s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[88] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 19:1에서 9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.33-7.4 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[89] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.32-3.42 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543.
[90] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.42 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
[91] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.6 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 407.
[92] 반응 혼합물을 상기 주 [91]에 기재된 바와 같이 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
출발 물질로 사용된 2-[2-메톡시-4-(6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
4-클로로-6-메톡시퀴놀린(WO 2006/021448, 이 공보의 실시예 48 내; 1 g), 메틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(1.01 g), 4-디메틸아미노피리딘(1.89 g) 및 클로로벤젠(12 ml)의 혼합물을 교반하였고, 14시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 1:1 혼합물에서 단독의 아세트산에틸로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 메틸 2-[2-메톡시-4-(6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세테이트(1.05 g)가 수득되었다; 1 HNMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.55 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 354.
이와 같이 수득된 물질, 수산화나트륨(0.34 g), THF(1.5 ml), 물(0.5 ml) 및 메탄올(7 ml)의 혼합물을 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 2 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 5로 산성화하였다. 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였고, 건조시켰다. 이에 따라, 2-[2-메톡시-4-(6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산(0.9 g)이 수득되었다; 1 HNMR: (DMSOd6) 3.55 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.55 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 340.
[93] 반응 혼합물을 상기 상기 주 [91]에 기재된 바와 같이 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
[94] 반응 혼합물을 상기 주 [91]에 기재된 바와 같이 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 2-[4-(7-에톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트산을 하기와 같이 제조하였다:
트리부틸포스핀(4.57 ml) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(4.62 g)을 4-클로로-7-히드록시퀴놀린(국제 특허 출원 WO 02/00622, 이 공보의 제조예 37; 2.74 g), 에탄올(1.34 ml) 및 염화메틸렌(100 ml)의 교반 혼합물에 차례로 첨가하였고, 수득된 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 디에틸 에테르의 1:1 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 4-클로로-7-에톡시퀴놀린(2.23 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.42 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.75 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 208.
메틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세테이트(1.04 g), 4-클로로-7-에톡시퀴놀린(1 g), 4-디메틸아미노피리딘(1.76 g) 및 클로로벤젠(20 ml)의 혼합물을 교반하였고, 16시간 동안 125℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌에서 염화메틸렌 및 디에틸 에테르 1:1 혼합물로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 메틸 2-[4-(7-에톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세테이트(1.66 g)가 수득되었다.
물(10 ml) 중의 수산화나트륨(0.544 g)의 용액을 메탄올(30 ml) 중의 2-[4-(7-에톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세테이트(1.66 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. THF(8 ml)을 첨가하였고, 수득된 용액을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 0℃로 냉각시켰으며, 6 N 염산 수용액의 첨가에 의해 pH 2.5로 산성화하였다. 수득된 침전물을 단리하였고, 물로 세정하였으며 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 2-[4-(7-에톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트산(1.47 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.45 (t, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.27 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
[95] 반응 혼합물을 용리액으로서의 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[96] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.93 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
[97] 반응 혼합물을, 메탄올을 염화메틸렌과 아세트산에틸의 1:1 혼합물에 첨가함으로써 수득된 점차 증가하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
[98] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 407.
[99] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.76 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.56 (br s, 1H), 12.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[100] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.07 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[101] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.25 (br s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.32 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 407.
[102] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[103] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.94 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[104] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.89 (d, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.6 (q, 1H), 10.35 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 450.
[105] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.89 (d, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.6 (q, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.36 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 408.
[106] 반응 혼합물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.89 (d, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.6 (q, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.38 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 408.
실시예 6
실시예 2에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 아민과 반응시켜, 표 III에 기재된 화합물들을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 3.5 M 메탄올성 암모니아 용액의 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 아민은 상업적으로 이용가능한 물질이었다.
Figure 112008064497440-PCT00012
번호 및 주 (R1)p (R2)q R5 R
[1] 6,7-디메톡시 H 메틸 1-메틸피라졸-4-일
[2] 6-시아노-7-메톡시 H 메틸 1-메틸피라졸-4-일
[3] 6-(N,N-디메틸카르바모일)- 7-메톡시 H 메틸 1-메틸피라졸-4-일
[4] 6,7-디메톡시 H 메틸 5-메틸이속사졸-3-일
[5] 6,7-디메톡시 H 메틸 5-메틸티아졸-2-일
[6] 6-플루오로 2-메톡시 메틸 5-메틸티아졸-2-일
[7] 6,7-디메톡시 2-메톡시 메틸 5-메틸티아졸-2-일
[8] 7-메톡시 2-메톡시 메틸 5-메틸티아졸-2-일
[9] 7-플루오로 2-메톡시 메틸 5-메틸티아졸-2-일
주 생성물은 이하 나와 있는 특징분석 데이터를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.12 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 1-메틸-4-메틸아미노-1H-피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
2,4-디니트로벤젠술포닐 염화물(3.1 g)을 -5℃로 냉각된 염화메틸렌(50 ml) 중의 4-아미노-1-메틸피라졸(2.55 g)의 교반 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물, 5% 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 차례로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 이에 따라, N-(1-메틸피라졸-4-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드의 용액이 수득되었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 328.
아르곤의 대기 하에서, 트리페닐포스핀(6.1 g) 및 메탄올(4.73 ml)을 염화메틸렌(200 ml) 중의 N-(1-메틸피라졸-4-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드(약 3.81 g)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(5.36 g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이소프로필아민(9.59 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 각기 염화메틸렌, 아세트산에틸 및 메탄올의 50:50:0에서 21:21:8로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 1-메틸-4-메틸아미노-1H-피라졸(0.74 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H).
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.12 (s, 3H), 3.59 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 428.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) (주요 회전이성질 형태는 하기 신호를 제공함) 2.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.91 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[4] 1 H NMR: (DMSOd6, 50℃에서) 2.39 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.62 (br s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로 사용된 5-메틸-3-메틸아미노이속사졸을 하기와 같이 제조하였다:
아르곤의 대기 하에서, THF(1.1 ml) 중의 리튬 헥사메틸디실라잔의 1 M 용액을 -5℃로 냉각된 THF(9 ml) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸이속사졸(Tet . Lett ., 1996, 37, 3339-3342; 0.2 g)의 교반 용액에 적가하였다. 10분 후, THF(1 ml) 중의 황산디메틸(0.1 ml)의 용액을 적가하였고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-5-메틸이속사졸(0.19 g)을 수득하였다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.54 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 6.5 (br s, 1H).
3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-5-메틸이속사졸(0.137 g), 1,4-디옥산(0.485 ml) 중의 염화수소의 4 M 용액 및 염화메틸렌(1.2 ml)의 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 마쇄하였다. 수득된 고체를 단리하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 5-메틸-3-메틸아미노이속사졸(0.041 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.29 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 113.
[5] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.34 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 450.
출발 물질로 사용된 5-메틸-2-메틸아미노티아졸을 하기와 같이 제조하였다:
피리딘(0.107 ml)을 아세트산 무수물(0.944 ml) 중의 2-아미노-5-메틸티아졸(0.5 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 10분 동안 마이크로파 오븐에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 단리하고 건조시켰다. 이에 따라, 2-아세트아미도-5-메틸티아졸(0.634 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.3 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 7.06 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 157.
아르곤의 대기 하에서, THF(4.24 ml) 중의 리튬 헥사메틸디실라잔의 1 M 용액을 0℃로 냉각된 THF(30 ml) 중의 2-아세트아미도-5-메틸티아졸(0.63 g)의 교반 용액에 적가하였다. 10분 후, 혼합물을 -30℃로 냉각시켰고, THF(4 ml) 중의 황산디메틸(0.4 ml)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반하였고, 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 9:1에서 3:7로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 2-(N-메틸아세트아미도)-5-메틸티아졸(0.35 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.38 (2s, 6H), 3.67 (s, 3H), 7.13 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 171.
2-(N-메틸아세트아미도)-5-메틸티아졸(0.35 g), 수산화나트륨(0.15 g) 및 메탄올(10 ml)의 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물(5 ml) 및 염화메틸렌(5 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 알칼리도를 2 N 수성 염산(2 ml)의 첨가에 의해 감소시켰다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여, pH를 8로 조정하였다. 수득된 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이에 따라, 5-메틸-2-메틸아미노티아졸(0.26 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 129.
[6] 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.21 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.72 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 438.
[7] 반응 생성물을 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용액으로서의 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 추가 정제 단계에서, 반응 생성물을 용리액으로서 증가하는 아세트산에틸을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.21 (q, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.51 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 480.
[8] 반응 생성물을 메탄올을 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 1:1 혼합물에 첨가함으로써 수득된 점차 증가하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.21 (q, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.64 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 450.
[9] 반응 생성물을 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용리액으로서의 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.21 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.74 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 438.
실시예 7
실시예 3에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 아민과 반응시켜, 표 IV에 기재된 화합물들을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 반응 생성물을 워터스 'Xterra' 역상 칼럼 및 용리액으로서의 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 아민은 상업적으로 이용가능한 물질이었다.
Figure 112008064497440-PCT00013
번호 및 주 (R1)p (R2)q R
[1] 6-시아노-7-메톡시 H 3-메틸이속사졸-5-일
[2] 6-시아노-7-메톡시 H 3-에틸이속사졸-5-일
[3] 6-시아노-7-메톡시 H 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일
[4] 6,7-디메톡시 H 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일
[5] 6-시아노-7-메톡시 H 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일
[6] 6,7-디메톡시 H 2-피리미디닐
[7] 6-시아노-7-메톡시 H 2-피리미디닐
[8] 6-플루오로 2-메톡시 4-메틸티아졸-2-일
주 생성물은 이하 나와 있는 특징분석 데이터를 제공하였다.
[1] 반응 시간은 상온에서 30분이었다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 아세트산에틸로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물이 64% 수율로 수득되었고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.8 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 415.
[2] 디이소프로필에틸아민을 피리딘 대신에 사용하였고, 반응 시간은 상온에서 30분이었다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.6 (t, 3H), 2.53-2.6 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.82 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429.
출발 물질로 사용된 5-아미노-3-에틸이속사졸을 하기와 같이 제조하였다:
3-옥소펜탄니트릴을 히드록실아민과 반응시켜, 필요한 출발 물질을 47% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.1 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H).
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 416.
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.44 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.60 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[5] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.44 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.77 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 416.
[6] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.87 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 10.84 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
[7] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.88 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 412.
[8] 디이소프로필에틸아민을 피리딘 대신에 사용하였고, THF를 조용매로 사용하였다. 반응 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌과 아세트산에틸로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 12.18 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 424.
실시예 8
N -(1- 에틸피라졸 -4-일)-2-[4-(6- 카르복시 -7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-[4-(7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.05 g), 수산화리튬(0.01 g) 및 메탄올(1 ml)의 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 2 N 수성 염산의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하였다. 침전물을 단리하였고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 표제 화합물(0.028 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03-4.11 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
실시예 9
N -(3-아미노-1 H - 피라졸 -5-일)-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
디이소프로필에틸아민(0.042 ml) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염(V)(0.091 g)을 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산(0.068 g), 5-아미노-3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸(0.068 g) 및 DMF(0.7 ml)의 교반 혼합물에 차례로 첨가하였고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 2 N 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였고, 수득된 고체를 단리하였고, 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 47:3로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-[3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸-5-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드가 고체(0.095 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.42 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.32 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 9.5 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 670.
N-[3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸-5-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.2 g) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)의 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 3 M 메탄올성 암모니아 용액의 49:1에서 9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.045 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.05 (br s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.35 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 420.
출발 물질로 사용된 5-아미노-3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
디페닐포스포릴 아지드(4.23 ml)를 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산(Synthesis, 2003, 1815-1826; 3.55 g), 트리에틸아민(2.73 ml), tert-부탄올(25 ml) 및 1,4-디옥산(25 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 50℃로 가열하였고, 후속하여 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 디에틸 에테르의 100:0에서 19:1로의 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)-5-니트로피라졸(3 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.46 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.11 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 379.
이와 같이 수득된 물질의 일부(0.34 g), 산화백금(0.03 g), 아세트산에틸(15 ml) 및 에탄올(5 ml)의 혼합물을 2시간 동안 수소 기체의 1.8 atm 압력 하에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.295 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.86 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 349.
실시예 10
N -(1- 에틸피라졸 -3-일)-2-[4-(6- 카르복시 -7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
실시예 8에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, N-(1-에틸피라졸-3-일)-2-[4-(7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 수산화리튬과 반응시켜, 표제 화합물을 92% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.34 (t, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0-4.06 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
실시예 11
N -(5- 에틸이속사졸 -3-일)-2-[4-(6- 카르복시 -7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]아세트아미드
실시예 8에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, N-(5-에틸이속사졸-3-일)-2-[4-(7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 수산화리튬과 반응시켜, 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.22 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
실시예 12
N -(4- 메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6-카르복시-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
실시예 8에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(7-메톡시-6-메톡시카르보닐퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 수산화리튬과 반응시켜, 표제 화합물을 97% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (d, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.78 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 450.
실시예 13
N - 메틸 - N -(4- 메틸티아졸 -2-일)-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
아르곤의 대기 하에서, THF(0.52 ml) 중의 리튬 헥사메틸디실라잔의 1 M 용액을 -5℃로 냉각된 DMF(4 ml) 중의 N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.205 g)의 교반 용액에 적가하였다. 5분 후에, DMF(1 ml) 중의 황산디메틸(0.049 ml)의 용액을 적가하였고, 수득된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.105 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.29 (d, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 450.
실시예 14
N - 메틸 - N -(3- 피리딜 )-2-[4-(6- 시아노 -7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
아르곤의 대기 하에서, THF(0.27 ml) 중의 리튬 헥사메틸디실라잔의 1 M 용액을 -5℃로 냉각된 DMF(2 ml) 중의 N-(3-피리딜)-2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.1 g)의 교반 용액에 적가하였다. 5분 후, DMF(0.5 ml) 중의 황산디메틸(0.026 ml)의 용액을 적가하였고, 수득된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.04 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.34 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (br s, 2H), 8.5 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1), 8.67 (d, 1H), 8.69 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 425.
실시예 15
N -(3- 시클로프로필아미노메틸 -5- 메틸페닐 )-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
실시예 2에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린을 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산과 반응시켰다. 이에 따라, N-[3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드가 95% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 598.
이와 같이 수득된 물질(0.35 g), 트리플루오로아세트산(4 ml) 및 염화메틸렌(2 ml)의 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.11 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.21-0.26 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.0-2.07 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 498.
출발 물질로 사용된 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
3-메틸-5-니트로벤질 브롬화물 및 3-브로모메틸-5-니트로벤질 브롬화물의 혼합물(15 g)을 염화메틸렌(15 ml)에 용해시켰으며, 반응 혼합물의 온도를 40℃ 미만으로 유지시키는 속도로 시클로프로필아민(15.3 ml) 및 에탄올(15 ml)의 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌과 디에틸 에테르로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-시클로프로필-N-(3-메틸-5-니트로벤질)아민(5.45 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.6 (s,1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
N-시클로프로필-N-(3-메틸-5-니트로벤질)아민(1 g), 디-tert-부틸 이탄산염(1.25 g) 및 염화메틸렌(20 ml)의 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필-N-(3-메틸-5-니트로벤질)아민이 100% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질, 산화백금(0.2 g) 및 아세트산에틸(25 ml)의 혼합물을 30분 동안 수소 1.8 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.24 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 277.
실시예 16
N -(3- 시클로프로필아미노메틸 -5- 메틸페닐 )-2-[4-(6- 시아노 -7- 메톡시퀴놀린 -4-일 옥 시) 페닐 ] 아세트아미드
실시예 15에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-[4-(6-시아노-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-시클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린과 반응시켰고, 생성물을 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 수득된 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0 혼합물에서 9:1 혼합물로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물이 48% 수율로 수득되었다. 이와 같이 수득된 물질의 일부를 염화메틸렌에 용해시켰으며, 에탄올 중의 말레산(1 당량)의 용액을 첨가하였다. 수득된 용액을 증발시켜, 표제 화합물의 말레산염을 제공하였고, 이는 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 0.73 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.76 (m, 2H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
실시예 17
N -(1- 에틸피라졸 -4-일)-2-[4-(6- 플루오로퀴놀린 -4- 일옥시 )-2- 메톡시페닐 ] 아세트아미드
4-클로로-6-플루오로퀴놀린(0.11 g), N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드(0.168 g), 탄산세슘(0.433 g) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 교반하였고, 2.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0에서 93:7로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.157 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
출발 물질로 사용된 N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.845 g)을 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산(0.4 g), 1-에틸-4-아미노피라졸 염산염(0.239 g), 2-히드록시피리딘 N-산화물(0.327 g), 디이소프로필에틸아민(1.03 ml) 및 DMF(5 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 염화메틸렌 및 아세트산에틸의 100:0에서 3:7로의 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드(0.256 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.31 (t, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 366.
이와 같이 수득된 물질, 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.1 g), 아세트산에틸(10 ml) 및 에탄올(10 ml)의 혼합물을 30분 동안 수소 3 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 제거하였고, 용매를 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.214 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.04 (q, 3H), 6.28 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 276.
실시예 18
실시예 17에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 적절한 4-클로로퀴놀린을 적절한 페놀과 반응시켜, 표 V에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올, 또는 염화메틸렌과 메탄올과 같은 점차 증가하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112008064497440-PCT00014
번호 및 주 (R1)p (R2)q R
[1] 6-메톡시-7-플루오로 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[2] 7-(N-메틸카르바모일) 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[3] 7-카르바모일 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[4] 7-(N,N-디메틸카르바모일) 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[5] 6-메톡시-7-플루오로 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[6] 7-카르바모일 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[7] 7-(N-메틸카르바모일) 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[8] 7-(N,N-디메틸카르바모일) 2-메톡시 5-에틸피라졸-3-일
[9] 6-메톡시 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[10] 6-메톡시 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
[11] 7-에톡시 2-메톡시 1,3-디메틸피라졸-4-일
[12] 7-메톡시 2-메톡시 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일
[13] 7-에톡시 2-메톡시 4,5-디메틸이속사졸-3-일
주 생성물은 이하 나와 있는 특징분석 데이터를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 451.
출발 물질로 사용된 4-클로로-7-플루오로-6-메톡시퀴놀린을 하기와 같이 제조하였다:
5-메톡시메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(3.72 g)을 3-플루오로-4-메톡시아닐린(2.82 g) 및 이소프로판올(40 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 교반하였고, 20분 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 5-(3-플루오로-4-메톡시아닐리노메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(5.7 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.67 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.48 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 296.
이와 같이 수득된 물질을 230℃로 가온된 비페닐 및 디페닐 에테르('다우썸 A')의 혼합물(60 ml)에 조금씩 첨가하였다. 용액을 10분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 용리액으로서 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 7-플루오로-6-메톡시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(1.8 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 3H), 6.01 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 194.
이와 같이 수득된 물질 및 옥시염화인(15 ml)의 혼합물을 교반하였고, 30분 동안 50℃로 가열하였다. 과량의 옥시염화인을 증발에 의해 제거하였고, 잔류물을 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이에 따라, 4-클로로-7-플루오로-6-메톡시퀴놀린(1.45 g)이 수득되었다;
1 H NMR: (DMSOd6) 4.06 (s, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.72 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 212 및 214.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.86 (d, 3H), 3.6 (s, 2H), 3, 88 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.81 (q, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로 사용된 4-클로로-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린을 하기와 같이 제조하였다:
5-메톡시메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(3.24 g)을 메틸 3-아미노-2-클로로벤조산염(미국 특허 No. 6,177,440, 이 공보의 제227 칼럼 및 제228 칼럼; 3.1 g) 및 이소프로판올(75 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 10분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 침전물을 회수하였고, 디에틸 에테르로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 5-(2-클로로-3-메톡시카르보닐아닐리노메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(5 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6); 1.7 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.11 (br m, 1H), 8.79 (br m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 340.
이와 같이 수득된 물질을 260℃로 가온된 비페닐 및 디페닐 에테르('다우썸 A')의 혼합물(60 ml)에 조금씩 첨가하였다. 용액을 5분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 석유 에테르를 첨가하였고, 침전물을 회수하였으며, 석유 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 8-클로로-7-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(3.36 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 6.11 (br d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.85 (br d, 1H), 8.06 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 238.
이와 같이 수득된 물질, 5% 팔라듐/탄소 촉매(2.5 g), 아세트산에틸(10 ml) 및 에탄올(125 ml)의 혼합물을 8시간 동안 수소 4 atm 압력 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 7-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(2.8 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.93 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 204.
7-메톡시카르보닐-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(1.5 g), 수산화리튬 (1.24 g) 및 메탄올(20 ml)의 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액을 증발에 의해 농축하였고, 1 N 수성 염산(32 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 수득된 침전물을 회수하였고, 물, 아세트산에틸 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 7-카르복시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(1.4 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 6.12 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 190.
7-카르복시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온(0.45 g) 및 옥시염화인(1.09 ml)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 수득된 혼합물을 45℃로 냉각시켰고, 염화메틸렌(15 ml)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 0℃로 냉각된 THF(23.8 ml) 중의 메틸아민의 2 M 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이에 따라, 4-클로로-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린(0.42 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.86 (d, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.85 (br d, 1H), 8.93 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 221 및 223.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.04 (s, 1H; 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
출발 물질로 사용된 7-카르바모일-4-클로로퀴놀린을 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주 [2]의 마지막 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 7-카르복시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온을 옥시염화인과 반응시켰고, 반응 생성물을 1,4-디옥산 중의 암모니아 기체의 용액과 반응시켰다. 이에 따라, 7-카르바모일-4-클로로퀴놀린이 수득되었다;
1 H NMR: (DMSOd6) 7.69 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.93 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 207 및 209.
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
출발 물질로 사용된 4-클로로-7-(N,N-디메틸카르바모일)퀴놀린을 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주 [2]의 마지막 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 7-카르복시-1,4-디히드로퀴놀린-4-온을 옥시염화인과 반응시켰고, 반응 생성물을 THF 중의 디메틸아민의 용액과 반응시켰다. 이에 따라, 4-클로로-7-(N,N-디메틸카르바모일)퀴놀린이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.96 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.91 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 235 및 237.
[5] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 451.
출발 물질로 사용된 N-(5-에틸피라졸-3-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 17의 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산을 3시간 동안 75℃에서 3-아미노-5-에틸피라졸과 반응시켜, N-(5-에틸피라졸-3-일)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.15 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 10.15 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 366; 상기 물질을 수소첨가하여, N-(5-에틸피라졸-3-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.15 (t, 3H), 2.53 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.24 (br s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 9.29 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 276.
[6] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.28 (br s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
[7] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.86 (d, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.81 (q, 1H), 10.35 (br s, 1H), 12.01 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
[8] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 10.35 (br s, 1H), 11.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[9] 클로로벤젠을 DMF 대신에 사용하였고, 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
출발 물질로 사용된 4-클로로-6-메톡시퀴놀린이 국제 특허 출원 WO 2006/021448(이 공보의 실시예 48 내)에 기재되어 있다.
[10] 클로로벤젠을 DMF 대신에 사용하였고, 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.28 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로 사용된 N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 17의 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산(0.1 g)을 염화메틸렌(5 ml) 중의 염화옥살릴(0.093 ml) 및 DMF(3 소적)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켜, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세틸 염화물을 수득하였다. 이와 같이 수득된 물질, 3-아미노-4,5-디메틸이속사졸(0.062 g), 디이소프로필에틸아민(0.065 ml), 4-디메틸아미노피리딘(0.005 g) 및 염화메틸렌(5 ml)의 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌과 아세트산에틸로 된 점차 증가하는 극성의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 10.15 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 367.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 17의 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수소첨가하여, N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.76 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 6.29 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.09 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 277.
[11] 클로로벤젠을 DMF 대신에 사용하였고, 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.42 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
출발 물질로 사용된 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 17의 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산을 4-아미노-1,3-디메틸피라졸과 반응시켜, N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수득하였다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.06 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 366; 상기 물질을 수소첨가하여, N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.09 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.28 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 9.23 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 276.
[12] 클로로벤젠을 DMF 대신에 사용하였고, 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 130℃로 가열하였다. 용리액으로서 아세트산에틸 및 메탄올의 100:0에서 93:7로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피를 이용함으로써 정제를 수행하였다. 이와 같이 수득된 물질을 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서의 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 분취 HPLC에 의해 추가 정제하였다. 이와 같이 수득된 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
출발 물질로 사용된 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 17의 부분에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산을 4-아미노-1-에틸-3-메틸피라졸과 반응시켜, N-(1-에틸-3-메틸피라졸-4-일)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.29 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 9.29 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 380; 상기 물질을 수소첨가하여, N-(1-에틸-3-메틸피라졸-4-일)-2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.28 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.96 (q, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 290.
[13] 클로로벤젠을 DMF 대신에 사용하였고, 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.42 (t, 3H), 1.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.27(m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
실시예 19
N -(1- 에틸피라졸 -4-일)-2-[4-(6- 카르복시퀴놀린 -4- 일옥시 )-2- 메톡시페닐 ] 아세트아미드
실시예 8에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-[4-(6-메톡시카르보닐퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드를 수산화리튬과 반응시켜, 표제 화합물을 82% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.05 (s, 1H), 13.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
실시예 20
N -(1- 에틸피라졸 -4-일)-2-{2- 메톡시 -4-[6-( N - 메틸카르바모일 )퀴놀린-4- 일옥시 ] 페닐 } 아세트아미드
염화옥살릴(0.142 ml)을 N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-[4-(6-카르복시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드(0.15 g) 및 염화메틸렌(6 ml)의 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 디에틸 에테르(10 ml)를 첨가하였고, 수득된 침전물을 회수하고, 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 수득된 물질을 염화메틸렌 내에 현탁시켰고, 메틸아민 기체를 투명 용액이 수득될 때까지 현탁액에 통과시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 19:1로의 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.102 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.82 (q, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
실시예 21
실시예 20에서 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 적절한 카르복시-치환 퀴놀린을 적절한 아민 또는 복소환과 반응시켜, 표 VI에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각 반응 생성물을 용리액으로서 아세트산에틸 및 메탄올과 같은 점차 증가하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112008064497440-PCT00015
번호 및 주 (R1)p (R2)q R
[1] 6-카르바모일 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[2] 6-(N,N-디메틸카르바모일) 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
[3] 6-피롤리딘-1-일카르보닐 2-메톡시 1-에틸피라졸-4-일
주 생성물은 이하 나와 있는 특징분석 데이터를 제공하였다.
[1] 암모니아 기체를 반응 혼합물에 통과시켰다. 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
[2] 디메틸아민을 반응 혼합물에 통과시켰다. 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[3] 피롤리딘을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 용리액으로서 염화메틸렌, 아세트산에틸과 메탄올로 된 점차 증가하는 극성의 용매 혼합물을 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 1.74-1.99 (m, 4H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (s, 1H) 7.88 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 500.
실시예 22
N -(5-아미노-1- 메틸피라졸 -3-일)-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]아세트아미드
디이소프로필에틸아민(0.105 ml) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염(V)(0.228 g)을 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산(0.17 g), tert-부틸 3-아미노-5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸피라졸(0.106 g) 및 DMF(1.7 ml)의 교반 혼합물에 차례로 첨가하였고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하였고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 수득된 고체를 단리하였고, 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 100:0에서 47:3로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-[5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸피라졸-3-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드가 고체(0.205 g)로서 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.46 (s, 9H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.31 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
이와 같이 수득된 물질, 트리플루오로아세트산(2 ml) 및 염화메틸렌(2 ml)의 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 아세트산에틸 및 석유 에테르의 혼합물 하에 마쇄하였다. 수득된 침전물을 회수하였고, 염화메틸렌(10 ml) 및 에탄올(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 거대 다공질 폴리스티렌 카르보네이트 수지(MP 카르보네이트 수지, 2.91 mM/g)를 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에탄올 및 석유 에테르의 혼합물 하에 마쇄하여 침전물을 수득하였고, 이를 단리하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 표제 화합물(0.125 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.4 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.29 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로 사용된 3-아미노-5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
디페닐포스포릴 아지드(1.58 ml) 및 트리에틸아민(1.02 ml)을 2-메틸-5-니트로피라졸-3-카르복실산(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, 7, 251-262; 0.838 g), tert-부탄올(10 ml) 및 1,4-디옥산(10 ml)의 교반 혼합물에 차례로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 교반하였고, 6시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 디에틸 에테르의 100:0에서 4:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 3-니트로-5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸피라졸(0.95 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.48 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 9.3 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 241.
이와 같이 수득된 물질의 일부(0.387 g), 산화백금 촉매(0.15 g), 에탄올(5 ml) 및 아세트산에틸(15 ml)의 혼합물을 2시간 동안 수소 3.7 atm 압력 하에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 이에 따라, 필요한 출발 물질(0.34 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (s, 9H), 3.56 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 213.
실시예 23
N -(5- 메틸아미노 -1 H - 피라졸 -3-일)-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]아세트아미드
실시예 22에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트산을 5-아미노-3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸과 반응시켜, N-[3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸-5-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 고체로서 66% 수율로 수득하였다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 3.18 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 10.26 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 684.
이와 같이 수득된 물질(0.25 g), 트리플루오로아세트산(4 ml) 및 염화메틸렌(4 ml)의 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 아세트산에틸 및 석유 에테르의 혼합물 하에 마쇄하였다. 수득된 침전물을 회수하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, N-[1-(3,4-디메톡시벤질)-3-메틸아미노피라졸-5-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.216 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 2.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 5.28 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.85 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 584.
이와 같이 수득된 물질, 트리플루오로아세트산(4 ml), 메타 -크레졸(0.314 ml) 및 티오아니졸(0.353 ml)의 혼합물을 교반하였고, 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 3 M 메탄올성 암모니아 용액의 100:0에서 9:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.092 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.63 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.39 (br s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.47 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.1 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로 사용된 5-아미노-3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.144 g)을 3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)-5-니트로피라졸(1.14 g) 및 THF(25 ml)의 혼합물에 조금씩 첨가하였고, 혼합물을 15분 동안 상온에서 교반하였다. 요오드화메틸(0.224 ml)을 첨가한 후, DMF(2 ml)를 첨가하였고, 혼합물을 45분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 염화메틸렌의 100:0에서 1:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)-5-니트로피라졸(0.95 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.49 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 5.58 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 393.
이와 같이 수득된 물질의 일부(0.392 g), 산화백금 촉매(0.039 g), 에탄올(5 ml) 및 아세트산에틸(15 ml)의 혼합물을 2시간 동안 수소 1.7 atm 압력 하에서 교반하였다. 촉매를 제거하였고, 여과액을 증발에 의해 농축하였다. 이에 따라, 5-아미노-3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3,4-디메톡시벤질)피라졸(0.32 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (s, 9H), 3.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.48 (br s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.86 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 363.
실시예 24
N -(5-디메틸아미노-1 H - 피라졸 -3-일)-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 아세트아미드
트리아세톡시붕소수소화나트륨(0.068 g)을 N-[1-(3,4-디메톡시벤질)-3-메틸아미노피라졸-5-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.139 g), 포름알데히드(37% 수용액; 0.038 ml), 아세트산나트륨(0.028 g), 메탄올(2 ml) 및 염화메틸렌(4 ml)의 혼합물에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 3 M 메탄올성 암모니아의 100:0에서 93:7로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, N-[1-(3,4-디메톡시벤질)-3-디메틸아미노피라졸-5-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.06 g)가 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 3.01 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.86 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 598.
이와 같이 수득된 물질, 트리플루오로아세트산(2 ml), 메타 -크레졸(0.084 ml) 및 티오아니졸(0.094 ml)의 혼합물을 교반하였고, 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 용리액으로서 염화메틸렌 및 3 M 메탄올성 암모니아 용액의 49:1에서 47:3로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물(0.024 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.4, (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 12.17 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
실시예 25
N -(1- 에틸피라졸 -4-일)-2-[4-(6- 플루오로퀴놀린 -4- 일옥시 )-2- 메톡시페닐 ] 프로피온아미드
실시예 2에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]프로피온산을 4-아미노-1-에틸피라졸과 반응시켰다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물이 고체로서 39% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.02-4.11 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 435.
출발 물질로 사용된 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]프로피온산을 하기와 같이 제조하였다:
디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈(5.93 ml)을 90 내지 95℃로 가열된 톨루엔(68 ml) 중의 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산(6.8 g)의 교반 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 상기 온도 범위로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 10% 시트르산 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 이에 따라, tert-부틸 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세테이트(7.5 g)가 수득되었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H).
아르곤의 대기 하에서, n-부틸 리튬 (THF 중의 2.5 M, 72 ml)을 -78℃로 냉각된 THF(100 ml) 중의 tert-부틸 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세테이트(3.28 g)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 요오드화메틸(1.02 ml)을 상기 온도에서 첨가하였고, 수득된 혼합물을 1시간에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하였고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르에서 석유 에테르 및 아세트산에틸의 17:3 혼합물로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)프로피온산염(2.42 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.37 (d, 3H), 1.4 (s, 9H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.52 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 2H).
이와 같이 수득된 물질, 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.25 g), 아세트산에틸(25 ml) 및 메탄올(5 ml)의 혼합물을 4시간 동안 수소 1 atm 압력 하에서 상온에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 아세트산에틸의 9:1에서 3:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-(4-히드록시-2-메톡시페닐)프로피온산염(1.78 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.37 (d, 3H), 1.4 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.82 (q, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.35 (m, 2H), 7.02 (d, 1H).
이와 같이 수득된 물질, 4-클로로-6-플루오로퀴놀린(1.3 g), 탄산세슘(8.89 g) 및 DMF(15 ml)의 혼합물을 교반하였고, 3.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 물로 희석하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하였으며, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 아세트산에틸의 4:1에서 1:1로의 용매 구배를 이용하여 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, tert-부틸 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]프로피온산염(1.86 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.35 (s, 9H), 1.36 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.7 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 398.
1,4-디옥산(29.25 ml) 중의 4 M 염화수소 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 tert-부틸 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]프로피온산염(1.86 g)의 용액에 첨가하였고, 수득된 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 마쇄하였다. 이에 따라, 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]프로피온산(1.78 g)이 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.41 (d, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.12 (d, 1H).
실시예 26
N -(4,5- 디메틸이속사졸 -3-일)-2-[4-(6- 플루오로퀴놀린 -4- 일옥시 )-2- 메톡시페닐 ] 프로피온아미드
실시예 2에 기재되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]프로피온산을 3-아미노-4,5-디메틸이속사졸과 반응시켰다. 수득된 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유)과 아세토니트릴로 된 점차 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 워터스 'Xterra' 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이)을 이용함으로써 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라, 표제 화합물이 고체로서 11% 수율로 수득되었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.16 (q, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.7 (d, 1H), 10.16 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 436.
실시예 27
N -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2- 메톡시 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페 닐] 아세트아미드 시트르산염
에탄올(5 ml) 중의 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.54 g)의 교반 현탁액을 용액이 수득될 때까지 완만히 가열 환류하였다. 수득된 용액을 교반하였고, 에탄올(95%, 5 ml) 중의 시트르산 모노수화물(0.315 g; 1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물의 냉각을 개시하였고, tert-부틸 메틸 에테르(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰을 때, tert-부틸 메틸 에테르의 제2 부분(2 ml)을 첨가하였고, 수득된 혼합물을 28시간 동안 상온에서 방치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 4시간 동안 50℃에서 진공(1.3×10-4 atm) 하에 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 이에 따라, 표제 염(0.76 g)이 수득되었다; m.p. 209-212℃; 1 H NMR: (DMSOd6, 24℃에서) 2.12 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.39 (br s, 2H);
원소 분석: 실측치 C, 57.62; H, 5.29; N, 8.75;
C24H24N4O4 1 C6H8O7 0.21 H2O 요구치 C, 57.34; H, 5.20; N, 8.92%.
실시예 28
N -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2- 메톡시 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페 닐] 아세트아미드 말레인산염
에탄올(5 ml) 중의 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.608 g)의 교반 현탁액을, 용액이 수득될 때까지 완만하게 가열 환류하였다. 수득된 용액을 교반하였고, 에탄올(95%, 5 ml) 중의 말레산(0.18 g; 1.07 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물의 냉각을 개시하였고, tert-부틸 메틸 에테르(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰을 때, tert-부틸 메틸 에테르의 제2 부분(5 ml)을 첨가하였고, 수득된 혼합물을 29시간 동안 상온에서 방치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 4시간 동안 50℃에서 진공(1.3×10-4 atm) 하에 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 이에 따라, 표제 염(0.688 g)이 수득되었다; m.p. 192-199℃; 1 H NMR: (DMSOd6, 24℃에서) 2.12 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.19 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.44 (s, 1H);
원소 분석: 실측치 C, 60.64; H, 5.18; N, 9.96;
C24H24N4O4 1 C4H4O4 0.37 H2O 요구치 C, 60.57; H, 5.22; N, 10.09%.
상기 말레인산염의 DSC 열분석도 분석은 염이 약 188 내지 210℃ 범위의 융점을 가지고, 용융 개시점이 약 188℃이며, 융점 피크가 약 192℃에 있음을 나타냈다.
실시예 29
N -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2- 메톡시 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페 닐] 아세트아미드 황산염
아세토니트릴(14 ml) 중의 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.4 g)의 교반 현탁액을 용액이 수득될 때까지 완만히 가열 환류하였다. 수득된 용액을 교반하였고, 아세토니트릴(1.94 ml; 1.05 당량) 중의 황산의 0.5 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 3일 동안 상온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 4시간 동안 50℃에서 진공(1.3×10-4 atm) 하에 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 이에 따라, 표제 염(0.47 g)이 수득되었다; m.p. 267-269℃.
이와 같이 수득된 물질을 3시간 동안 개방 공기 하에 방치하였다. 수득된 물질은 하기 특징분석 데이터를 제공하였다: m.p. 265-270℃; 1 H NMR: (DMSOd6, 24℃에서) 2.13 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.46 (s, 1H);
원소 분석: 실측치 C, 53.56; H, 4.94; N, 10.38; S, 5.42;
C24H24N4O4 1 H2SO4 0.25 H2O 요구치 C, 53.89; H, 4.99; N, 10.47; S, 5.99%.
상기 황산염의 DSC 열분석도 분석은 염이 약 257 내지 280℃ 범위의 융점을 가지고, 용융 개시점이 약 257℃이며, 융점 피크가 약 271℃에 있음을 나타냈다.
실시예 30
N -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2- 메톡시 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페 닐] 아세트아미드 메실산염
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(1 g), 아세트산에틸(16 ml) 및 에탄올(4 ml)의 교반 혼합물을 용액이 수득될 때까지 가열 환류하였다. 수득된 용액을 교반하였고, 메탄술폰산(0.15 ml)을 적가하였다. 침전물이 형성되기 시작하였고, 이를 에탄올(6 ml)의 첨가에 의해 용해시켰다. 약간 탁한 용액이 형성될 때까지 충분한 아세트산에틸을 첨가하였다. 수득된 용액을 고온 상태로 여과하였고, 여과액을 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 16시간 동안 상온에서 방치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 4시간 동안 50℃에서 진공(1.3×10-4 atm) 하에 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 이에 따라, 표제 염(1 g)이 수득되었다; m.p. 용융 개시점: 약 194℃ 및 융점 피크: 206-213℃; 1 H NMR: (DMSOd6, 24℃에서) 2.13 (s, 3H), 2.31 (s 3H), 3.68 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.46 (s, 1H);
원소 분석: 실측치 C, 56.58; H, 5.62; N, 10.49; S, 5.48;
C24H24N4O4 1 CH3SO3H 0.15 C2H5OH 요구치 C, 56.75; H, 5.44; N, 10.46; S, 5.99%.
실시예 31
N -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2- 메톡시 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페 닐] 아세트아미드 벤젠술폰산염
아세토니트릴(10 ml) 중의 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.5 g)의 교반 현탁액을 용액이 수득될 때까지 완만히 가열 환류하였다. 수득된 용액을 교반하였고, 아세토니트릴(1 ml) 중의 벤젠술폰산(0.205 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고, 10분 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 방치하였고, 상온으로 냉각시켰다. 침전물이 침착되었다. 혼합물을 2일 동안 상온에 보관하였다. 스패튤라를 혼합물 내에 두었고, 추가 침전물이 침착되었다. 침전물의 혼합물을 여과에 의해 수집하였고, 4시간 동안 50℃에서 진공(0.1 mm 수은) 하에 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 이에 따라, 표제 염이 2가지 결정성 형태의 혼합물(0.45 g)로서 수득되었다; m.p. 부분 용융점: 159-163℃ 및 완전 용융 188-193℃.
이와 같이 수득된 염을 고온 아세토니트릴에 용해시켰고, 용액을 상온으로 냉각시켰다. (2개의 상이한 결정성 형태를 포함하는) 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하였고, 아세토니트릴로 세정하였으며, 진공 하에 건조시켰다; m.p. 부분 용융점: 150-158℃ 부분 용융점: 180-193℃.
이와 같이 수득된 염을 고온 에탄올에 용해시켰고, 용액을 상온으로 냉각시켰다. 스패튤라를 용액 내에 두어, 침전물의 침착을 유도하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하였고, 에탄올로 세정하였으며, 진공 하에 60℃에서 건조시켰다. 이에 따라, 표제 염(0.41 g)이 수득되었다; m.p. 완전 용융점: 131-134℃, 재고화점: 140-145℃ 및 완전 용융점: 180-193℃;
1 H NMR: (DMSOd6, 24℃에서) 2.12 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.45 (s, 1H).
이와 같이 수득된 물질의 일부(대략 0.025 g)를 바이얼에 두었고, 아세톤(1 ml)을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하였으며, 혼합물을 3일 동안 상온에서 교반하였다. 바이얼의 뚜껑을 제거하였고, 용매를 상온에서 증발시켜, 침전물이 침착되도록 하였다. 침전물을 단리하였다. 이에 따라, 표제 염의 DSC 열분석도는, 그 염이 약 183 내지 190℃ 범위의 융점을 나타내고, 용융 개시점은 약 185℃이며, 융점 피크가 약 185℃에 있다.
실시예 32
N -(1,3-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-2-[2- 메톡시 -4-(7- 메톡시퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페 닐] 아세트아미드 4- 톨루엔술폰산염
에탄올(5 ml) 중의 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드(0.605 g)의 교반 현탁액을 용액이 수득될 때까지 가열 환류하였다. 수득된 용액을 교반하였고, 에탄올(95%, 5 ml) 중의 4-톨루엔술폰산 모노수화물(0.333 g; 1.25 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물의 냉각을 개시하였고, tert-부틸 메틸 에테르(12 ml)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 29시간 동안 상온에서 방치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 4시간 동안 50℃에서 진공(1.3×10-4 atm) 하에 일정한 중량이 되도록 건조시켰다. 이에 따라, 표제 염(0.705 g)이 수득되었다; m.p. 126-136℃; 1 H NMR: (DMSOd6, 24℃에서) 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.46 (s, 1H);
원소 분석: 실측치 C, 58.11; H, 5.60; N, 8.65; S, 5.13;
C24H24N4O4 1 CH3C6H4SO3H 2.07 H2O 요구치 58.00; H, 5.67; N, 8.73; S, 4.99%.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(단, 화합물 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 제외됨):
    [화학식 I]
    Figure 112008064497440-PCT00016
    식 중에서,
    X 1 은 O 또는 N(R7)(식 중에서, R7은 수소 또는 (1-8C)알킬임)이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    동일하거나 상이할 수 있는 각 R 1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바 모일, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터, 또는 하기 화학식:
    Q1-X2-
    [식 중에서, X2는 O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 및 N(R8)C(R8)2(식 중에서, 각 R8은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알케닐, (3-8C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되고,
    R1 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레 이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
    -X3-R9
    [식 중에서, X3은 직접 결합이거나, O 및 N(R10)(식 중에서, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R9은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬 또는 N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
    -X4-Q2
    [식 중에서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R11)(식 중에서, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q2는 할로게노, 히드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임 의적으로 가지는, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 (1-3C)알킬렌디옥시기를 임의적으로 가지고,
    R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의적으로 가지며,
    R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 및/또는 히드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
    R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C(식 중에서, R12은 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 삽입된 기가 N(R12)일 때, R12는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있음)로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리되고;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    동일하거나 상이할 수 있는 각 R 2 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬로부터 선택되고;
    R 3 은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이고;
    R 4 는 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬이거나;
    R 3 및 R 4 는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (3-8C)시클로알킬기를 형성하고;
    R 5 는 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐, 또는 하기 화학식:
    -X5-R13
    [식 중에서, X5는 직접 결합이거나, O 및 N(R14)(식 중에서, R14은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R13은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬 또는 시아노-(1-6C)알킬임]의 기이고;
    환 A는 6-원 단환식 또는 10-원 이환식 아릴 환, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 단환식 또는 9- 또는 10-원 이환식 헤테로아릴 환이며;
    r은 0, 1, 2 또는 3이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각 R 6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
    -X6-R15
    [식 중에서, X6은 직접 결합이거나, O 및 N(R16)(식 중에서, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알 킬, 술파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬술파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, (1-6C)알칸술포닐아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
    -X7-Q3
    [식 중에서, X7은 직접 결합이거나, O, S, SO, SO2, N(R17), CO, CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, N(R17)CON(R17), SO2N(R17), N(R17)SO2, C(R17)2O, C(R17)2S 및 C(R17)2N(R17)(식 중에서, 각 R17은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알케닐, (3-8C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되거나,
    2개의 R 6 기는 함께 OC(R18)2O, OC(R18)2C(R18)2O, OC(R18)2C(R18)2, C(R18)2OC(R18)2, C(R18)2C(R18)2C(R18)2, C(R18)2C(R18)2C(R18)2C(R18)2, OC(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2N(R19), N(R19)C(R18)2C(R18)2, N(R19)C(R18)2C(R18)2C(R18)2, O C(R18)2C(R18)2N(R19), C(R18)2N(R19)C(R18)2, CO.N(R18)C(R18)2, N(R18)CO.C(R18)2, N(R19)C(R18)2CO, CO.N(R18)CO, N(R19)N(R18)CO, N(R18)CO.N(R18), O.CO.N(R18), O.CO.C(R18)2 및 CO.OC(R18)2(식 중에서, 각 R18은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이고, R19은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (2-6C)알카노일임)로부터 선택되는, 환 A 상의 인접한 환 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하고,
    R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레 이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
    -X8-R20
    [식 중에서, X8은 직접 결합이거나, O 및 N(R21)(식 중에서, R21은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R20은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
    -X9-Q4
    [식 중에서, X9은 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R22)(식 중에서, R22은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬(이들은 할로게노, 히드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가짐)임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
    R6 기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 (1-3C)알킬렌디옥시기를 임의적으로 가지고,
    R6 기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의적으로 가지며,
    R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 및/또는 히드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
    R6 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R23), N(R23)CO, CON(R23), N(R23)CON(R23), CO, CH(OR23), N(R23)SO2, SO2N(R23), CH=CH 및 C≡C(식 중에서, R23은 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 삽입된 기가 N(R23)일 때, R23은 또한 (2-6C)알카노일일 수 있음)로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 치환기는 단지 퀴놀린 상의 6- 및/또는 7-위치에 위치할 수 있고,
    각각의 X1, R1, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 6-위치에 있는 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고, 7-위치에 있는 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카 르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터, 또는 하기 화학식:
    Q1-X2-
    [식 중에서, X2는 O, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO 및 OC(R8)2(식 중에서, R8은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]의 기로부터 선택되고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터, 또는 하기 화학식:
    -X3-R9
    [식 중에서, X3은 직접 결합이거나, O 및 N(R10)(식 중에서, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, R9는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]의 기로부터, 또는 하기 화학식:
    -X4-Q2
    [식 중에서, X4는 직접 결합이거나, O, CO 및 N(R11)(식 중에서, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬임)로부터 선택되고, Q2는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬(이들은 할로게노, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가짐)임]의 기로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 임의적으로 가지고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 (1-3C)알킬렌디옥시기를 임의적으로 가지고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
    R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬기, 및/또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고,
    R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내 인접한 탄소 원자들은 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C(식 중에서, R12은 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 삽입된 기가 N(R12)일 때, R12는 (2-6C)알카노일일 수도 있음)로부터 선택되는 기가 사슬내로 삽입됨으로써 임의적으로 분리되고;
    각각의 X1, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    환 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5-원 단환식 헤테로아릴 환이고;
    각각의 X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, r 및 R6은 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이고, R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 6-위치에 있는 R1 기는 시아노, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐 및 피페라진-1-일카르보닐로부터 선택되고, 7-위치에 있는 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페 리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택되고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의적으로 N-치환되고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
    R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고;
    q는 0이거나 q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2- 또는 3-위치 에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
    각각의 R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    환 A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 환이고;
    r은 0이거나 r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되거나,
    r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3- 또는 4-위치에 위치하고, 하기 화학식:
    -X6-R15
    [식 중에서, X6은 직접 결합 또는 O이고, R15는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 에틸아미 노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-에틸아미노-1-메틸에틸, 3-에틸아미노프로필, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤리디닐)프로필, 모르폴리닐메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(모르폴리닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이고, 단 X6이 O일 때, X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
    R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고, R6 기 내의 임의의 그러한 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 히드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의적으로 가지고,
    존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시 아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이고, R1 기는 6- 및 7-위치에 위치하고, 6-위치에 있는 R1 기는 시아노, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐 및 피페라진-1-일카르보닐로부터 선택되고, 7-위치에 있는 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘- 1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택되고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 임의적으로 가지고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸술포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의적으로 N-치환되고,
    R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환기를 임의적으로 가지고,
    R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로기, 또는 히드록시, 아미노, 메톡시, 메틸술포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고;
    q는 0이거나 q는 1이고, R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되 고;
    각각의 R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    환 A는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고;
    r은 0이거나 r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되거나,
    r은 1 또는 2이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고, 하기 화학식:
    -X6-R15
    [식 중에서, X6은 직접 결합 또는 O이고, R15는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸 아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-에틸아미노-1-메틸에틸, 3-에틸아미노프로필, 이소프로필아미노메틸, 1-이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤리디닐)프로필, 모르폴리닐메틸, 2-(모르폴리닐)에틸, 3-(모르폴리닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이고, 단 X6이 O일 때, X6와 R15 기 내의 임의의 이종원자 사이에 2개 이상의 탄소 원자가 있음]의 기이고,
    R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 치환기를 임의적으로 가지고, R6 기 내의 임의의 그러한 아릴, (3-8C)시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 히드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는 추가의 치환기를 임의적으로 가지고,
    존재하는 임의의 두 번째 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이고, 첫 번째 R1 기는 6-위치에 위치하고, 시아노, 카르바모일, 메톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고, 두 번째 R1 기는 7-위치에 위치하고, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택되고;
    q는 0이거나 q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
    각각의 R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소 또는 메틸이며;
    환 A는 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸- 5-일 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일이고;
    r은 1 또는 2이고, 존재하는 각 R6 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
    q는 1이고, R2 기는 (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
    각각의 X1, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
    q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 카르바모일, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
    각각의 X1, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
    q는 1이고, R2 기는 (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되고;
    각각의 R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    환 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 환 이종원자를 갖는 5-원 단환식 헤테로아릴 환이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이고, 동일하거나 상이할 수 있는, 존재하는 각 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 ,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
    q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
    각각의 R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    환 A는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고;
    r은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로 필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
    q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
    각각의 R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    환 A는 1 또는 2개의 R6 기를 가지는, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴 환이고, 1개의 R6 기는 (CON(R5) 기에 대해 상대적으로) 3-위치에 위치하고;
    r은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 0이거나, p는 1 또는 2이고, R1 기는 6- 및/또는 7-위치에 위치하고, 플루오로, 시아노, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택되고;
    q는 1이고, (C(R3)(R4) 기에 대해 상대적으로) 2-위치에 위치하는 R2 기는 메톡시기이며;
    각각의 R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    환 A는 2-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일로부터 선택되고;
    r은 1 또는 2이고, 존재하는 각 R6 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트아미드,
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(7-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(4-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(4-메틸이속사졸-3-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-(2-메톡시-4-퀴놀린-4-일옥시페닐)아세트아미드,
    N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-[2-메톡시-4-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-{2-메톡시-4-[7-메톡시-6-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)-2-[4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-[2-메톡시-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일옥시)페닐]아세트아미드, 및
    N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(N-메틸카르바모일)퀴놀린-4-일옥시]페닐}아세트아미드
    로부터 선택되는 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 따른 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 II의 퀴놀린을 하기 화학식 III의 페닐아세트아미드와 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 공정;
    [화학식 II]
    Figure 112008064497440-PCT00017
    (식 중에서, L은 치환가능한 기이고, p 및 R1은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
    [화학식 III]
    Figure 112008064497440-PCT00018
    (식 중에서, X1, q, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
    (b) 하기 화학식 VII의 퀴놀린 또는 이의 반응성 유도체를 하기 화학식 VI의 아민과 커플링한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 공정;
    [화학식 VII]
    Figure 112008064497440-PCT00019
    (식 중에서, p, R1, X1, q, R2, R3 및 R4는 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
    [화학식 VI]
    Figure 112008064497440-PCT00020
    (식 중에서, R5, 환 A, r 및 R6은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
    (c) 화학식 I[식 중에서, 1개 이상의 R1 기는 하기 화학식
    Q1-X2-
    [식 중에서, Q1은 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기 또는 임의적으로 치환된 알킬기이고, X2는 산소 원자임)의 기임]의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 VIII의 퀴놀린을 적절한 알코올(여기에서, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호됨)과 커플링한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 공정;
    [화학식 VIII]
    Figure 112008064497440-PCT00021
    (식 중에서, 각각의 p, R1, X1, q, R2, R3, R4, R5, 환 A, r 및 R6은 필요에 따라 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고는 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가짐)
    (d) 화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15[식 중에서, X6은 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지고, R15는 아미노-치환 (1-6C)알킬기임)의 기임]의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15(식 중에서, R15는 할로게노-치환 (1-6C)알킬기임)의 기임]의 화합물을 적절한 아민 또는 질소-함유 헤테로시클릴 화합물과 반응시키는 공정;
    (e) 화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15[식 중에서, X6은 제1항에 정의된 의미들 중 임의의 의미를 가지고, R15는 아미노-치환 (1-6C)알킬기임)의 기임] 의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 I[식 중에서, R6 기는 화학식 -X6-R15(식 중에서, R15는 포르밀 또는 (2-6C)알카노일기임)의 기임]의 화합물을 환원 아미노화하는 공정;
    (f) 화학식 I(식 중에서, R5 기는 (1-8C)알킬기임)의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 I(식 중에서, R5 기는 수소임)의 화합물을 적당한 알킬화제로 알킬화하는 공정;
    (g) 화학식 I(식 중에서, R1 기는 카르복시기임)의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 I(식 중에서, R1 기는 (1-6C)알콕시카르보닐기임)의 화합물을 절단하는 공정;
    (h) 화학식 I(식 중에서, R1 기는 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일 또는 NH-함유 복소환 기임)의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 I(식 중에서, R1은 카르복시기임)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 암모니아, 또는 (1-6C)알킬아민, 디-(1-6C)알킬아민 또는 NH-함유 복소환과 적절히 커플링하는 공정; 또는
    (i) 화학식 I(식 중에서, R6 기는 디-(1-6C)알킬아미노기임)의 화합물을 제조하는 경우, (1-5C)알데히드 또는 (3-6C)케톤을 화학식 I(식 중에서, R6 기는 아미 노 또는 (1-6C)알킬아미노기임)의 화합물과 환원 아미노화하는 공정
    을 포함하고, 화학식 I의 퀴놀린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 필요할 때, 그 염은 상기 퀴놀린 유도체를 적당한 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있는 것인 제조 방법.
  16. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항에 따른 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 세포 증식성 장애의 치료에서, 또는 혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항에 따른 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  18. 제1항에 따른 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 항종양제를 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기에 적당한 배합물.
  19. 제1항에 따른 화학식 I의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항혈관신생제를 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기에 적당한 배합물.
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