CN107400094B - 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途 - Google Patents

喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其用途。所述的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐。本发明提供的羧酸酯类化合物可用于制备广谱抗癌药物。
Figure DDA0001402779470000011
式I中，R为由取代苯基或/和氨基取代的乙基，取代苯基，或取代吡啶基；所述取代苯基的取代基为
Figure DDA0001402779470000012
或
Figure DDA0001402779470000014
所述取代吡啶基的取代基为

Description

喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其用途。
背景技术
肿瘤是多发性重大疾病，世界每年肿瘤患者的死亡超过690万，且肿瘤发病率和死亡率呈快速上升趋势。肿瘤发生的原因虽与不良生存环境、生活习性、及未知不利因素等有关，但人体内癌基因的异常表达和信号转导途径的变异而导致细胞的无限增殖，是驱动肿瘤发育、分化和迁移的重要原因。大部分人类肿瘤中，酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases)的突变或过度表达，引起细胞内下游信号途径如：MAP激酶(微管相关蛋白激酶)、PI3激酶(3-磷脂酰肌醇激酶)等被激活，进而抑制细胞凋亡，促使细胞增殖。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、分化和迁移的异常活性，引起细胞超增殖生理紊乱，均与人类癌症、自身免疫疾病和炎性疾病等许多疾病有密切关系。研究表明，酪氨酸激酶生长因子受体家族中血管内皮生长因子(VEGF)受体亚族在多种恶性实体肿瘤包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等中均有强烈表达。因此，干扰或阻断酪氨酸激酶及其介导的信号通路可用于肿瘤治疗。
化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，肿瘤细胞的多药耐性或抗药性引起化疗效果降低是影响肿瘤化疗的主要障碍。基于失调的肿瘤病理的特异性途径来研究和开发抗肿瘤药，来激活细胞内信号传导途径和调控细胞凋亡的生物效应，是目前提高化疗疗效和解决肿瘤细胞耐药的重要方法和研究热点。以4-取代苯胺基喹唑啉基团为结构基础的靶向EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶的喹唑啉类小分子抗癌药物在癌症治疗中发挥了重要作用，该类药物在世界范围内人类肺癌的治疗中得到了深入研究。吉非替尼(Gefitinib，又名易瑞沙)已在美国、日本等30多个国家获得了批准上市，用于治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)(管忠震等，癌症2005，24(8)，980-984)。其他已上市的药物如：阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)等。凡德他尼(Vandetanib)于2011年之后才被美国及欧盟国家批准上市，用于不能手术的晚期(转移)髓样甲状腺癌(MTC)成年患者的治疗。但是，凡德他尼(vandetanib)目前尚未在我国上市(王巍等，现代肿瘤医学2016，24(23)，3703-3705)。这些药物均能有效地抑制细胞信号转导途径，下调肿瘤的生存和增殖信号。尤其凡德他尼(Vandetanib)既可抑制肿瘤细胞增生又能够阻断肿瘤血管生成，从而具有高效的抑制肿瘤细胞发育和增殖的效果。
EGFR的突变显著改变了EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗模式。在这些患者的医治过程中，第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)为主要治疗药剂，诸如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等作为一线治疗药剂进行使用。但是，经过短暂的治疗适应期后，所有患者很快就对EGFR-TKIs产生了获得性耐药性，最常见的耐性机制是在EGFR20位外显子发生突变(T790M)。尽管第三代EGFR-TKI抑制剂奥斯替尼(Osimertinib)于2015年11月获美国FDA批准用于NSCLC晚期EGFRT790M+突变的治疗，但基于II期III期临床耐受性和疗效结果表明，奥斯替尼迫切需要与其他的靶向治疗或检查点抑制剂、或开发新的和更有效的化合物一起联合应用，才能延缓获得性耐药性的发生(Mazza&Cappuzzo，Appl.Clin.Genet.2017，10，49-56)。人髓样甲状腺癌细胞株耐药亚群研究表明，经长时间暴露于凡德他尼，这些耐药细胞的后代表现出显著的交叉耐药性(Starenki et al.，Cancer Biol.Ther.2017，5，1-11)。
研究表明，上述已上市的4-取代苯胺基喹唑啉类药物在临床癌症治疗上的用途也有一些区别，其中吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等主要用于人肺癌的治疗(汪海岩等，实用医学杂志2012，28(20)，3444-3446)；拉帕替尼主要用于人乳腺癌的靶向治疗(姜战胜等，中华医学杂志2014，94(48)，3854-3858)；而凡德他尼主要用于人髓样甲状腺癌的治疗。因此，开发和研究具有多重靶向作用特点的药物，能够更好地克服肿瘤细胞耐药性的产生，从而提高化疗疗效和患者的预后生存率。另外，癌细胞转移是癌症患者致死的最重要原因，开发对多种癌细胞具有抑制作用的药物有可能减缓或消除癌细胞的转移，近年来国内外对开发这类药物已给予相当的关注。同时，这也成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的发明人经广泛及深入的研究，设计并合成了一种结构新颖的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物。经体外肿瘤细胞抑制实验发现：本发明提供的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物具有抑制多种恶性肿瘤细胞的活性，为开发广谱抗癌药物(对多种癌细胞具有抑制作用的药物)奠定了基础。
本发明的一个目的在于，提供一种结构新颖的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物。
本发明所述的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：
Figure BDA0001402779460000031
式I中，R为由取代苯基或/和氨基(-NH2)取代的乙基，取代苯基，或取代吡啶基；
所述取代苯基的取代基为
Figure BDA0001402779460000032
所述取代吡啶基的取代基为
Figure BDA0001402779460000033
其中，曲线标注位为取代位(下同)。
本发明的另一个目的在于，提供一种组合物。
所述组合物包括式I所示化合物或其在药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的再一个目的在于，揭示上述含喹唑啉基的羧酸酯类化合物一种用途。即式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐在制备广谱抗癌药物中的应用。
此外，本发明还有一个目的在于，提供一种制备式I所示化合物的方法。所述方法的主要步骤是：由式II所示化合物与式III所示化合物反应，得到目标物(式I所示化合物)。
Figure BDA0001402779460000041
其中，X为羟基(-OH)或卤素(F、Cl、Br或I)，R的定义与前文所述相同。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R为
Figure BDA0001402779460000042
R1为
Figure BDA0001402779460000043
进一步优选的R为
Figure BDA0001402779460000044
在本发明另一个优选的技术方案中，R为
Figure BDA0001402779460000045
R2为
Figure BDA0001402779460000046
进一步优选的R为
Figure BDA0001402779460000047
在本发明又一个优选的技术方案中，R为
Figure BDA0001402779460000048
本发明提供的含喹唑啉基的羧酸酯类化合物及其组合物可用于制备治疗恶性肿瘤药物。所述的恶性肿瘤包括皮肤癌、咽喉癌、肺癌、淋巴癌、肾脏癌、肝癌、舌癌、口腔癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌、胆道癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤、或恶性血液病、或脑部肿瘤、或恶性黑色素瘤、或皮肤附属器官癌、或皮肤转移癌。
下面结合实例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实例仅是用于更好地说明本发明的内容，并非用于限制本发明的保护范围。任何根据本发明的叙述所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(2-乙酰氧基)苯甲酸酯(式IA所示化合物，简记为″化合物IA″，下同)的合成：
Figure BDA0001402779460000051
取2-(乙酰氧基)苯甲酸1.125g(0.00625mol)和30ml CH2Cl2加入到100ml圆底烧瓶中，制成溶液I。取2ml(0.0026mol)SOCl2溶于10ml CH2Cl2中，制成溶液II。在冰水浴下，将溶液I冷却，搅拌下，将溶液II滴加入溶液I中，滴加完溶液II后，回流30～60分钟。自然升温，再逐渐加热至60℃，回流5小时。减压除去溶剂及其他残余物，得到黄色粘稠液(化合物IIA)。
将0.800g式III所示化合物(0.0025mol)和30mlCH2Cl2加入到50ml圆底烧瓶中，制成溶液IV。将化合物IIA溶于20mlCH2Cl2，制成反应液III。在冰水浴条件下向含化合物IIA的溶液III中慢慢滴加含式III所示化合物的溶液IV，同时搅拌，反应2～3小时，然后在室温下继续反应，TCL跟踪反应至原料消失，停止反应，通过液氮N2冷阱，减压，待反应液变成粘稠状棕黄色液后，用CH2Cl2洗脱溶剂，抽干后，浓缩液经硅胶柱分离(洗脱剂∶二氯甲烷/乙醇＝1/2(v/v))，得到黄色粉末状固体(化合物IA)，收率64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.25(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝6.5，2.6Hz，1H)，7.88-7.54(m，2H)，7.52(ddd，J＝8.9，4.0，2.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24-7.09(m，2H)，3.86(s，3H)，2.30(s，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.80，170.61，163.68，157.45，156.58，155.66，151.97，150.69，140.34，135.81，135.68，133.07，127.03，124.71，124.56，122.35，122.14，122.07，121.91，121.61，117.36，117.14，115.24，109.37，109.20，56.93，30.38.
HRMS(EI+)calcd for C24H17ClFN3O5(M+)，481.8595；found 481.8568.
实施例2
4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-[2-胺基-3-(4-叔丁氧基)苯基)]丙酸酯(″化合物IB″)的合成：
Figure BDA0001402779460000061
取0.480g氨基已保护的2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸(0.00105mol，化合物a)(化合物a购自成都泰和伟业生物科技有限公司)和30mlCH2Cl2加入到100ml圆底烧瓶中，制成溶液I。取0.6ml(0.0078mol)SOCl2溶于10mlCH2Cl2中，制成溶液II。将溶液I冰水浴冷却，在搅拌条件下滴加完溶液II，回流30～60分钟后，将反应体系升温至60℃，继续回流4～5小时。减压除去溶剂，得到棕黄色粘稠液(化合物IIBa)。
将上述棕黄色粘稠液(化合物IIBa)溶于20mlCH2Cl2，制成反应液III。将0.600g式III所示化合物(0.0019mol)和30mlCH2Cl2加入到50ml圆底烧瓶中，制成溶液IV。在冰水浴条件下，向溶液III中慢慢滴加含溶液IV，搅拌反应2～3小时后，在室温下继续反应，TCL跟踪反应至原料消失，停止反应，通过液氮N2冷阱，减压，待反应液变成粘稠状棕黄色液后，除去氨基上的保护基团(如用哌啶(20％)-CH2Cl2溶液处理)，旋干溶剂，浓缩液经硅胶柱分离(洗脱剂∶二氯甲烷/乙醇＝1/2(v/v))，得到棕黄色粉末状固体(化合物IB)，收率51％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.74(s，1H)，7.37(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.34-7.25(m，5H)，6.86(d，J＝15.0Hz，2H)，4.05(s，1H)，3.91(s，3H)，3.40(s，1H)，3.15(s，1H)，1.36(s，3H).
13CNMR(101MHz，CDCl3)δ173.10，159.94，156.99，154.97，154.09，153.16，149.05，146.54，144.55，138.25，138.22，133.08，128.57，123.56，123.49，122.20，121.87，121.71，119.54，119.48，119.25，119.10，116.73，109.81，107.20，77.69，56.83，55.14，39.45，27.51.
HRMS(EI+)calcd for C28H28ClFN4O4(M+)，538.9963；found 538.9985.
实施例3
6-(((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-氧基)羰基)吡啶甲酸(″化合物IC″)的合成：
Figure BDA0001402779460000071
取吡啶-2，6-二甲酸1.25g(0.0075mol)和30ml CH2Cl2加入到100ml圆底烧瓶中，制成溶液I。取0.6ml(0.0078mol)SOCl2溶于10ml CH2Cl2中，制成溶液II。在冰水浴下，将溶液I冷却，搅拌下，将溶液II滴加入溶液I中，滴加完溶液II后，回流30～60分钟。逐渐加热至60℃，回流3～5小时。减压除去溶剂后得到淡黄色粘稠液(化合物IIC)。
将上述淡黄色粘稠液(化合物IIC)溶于20mlCH2Cl2，制成反应液III。将2.400g式III所示化合物(0.0075mol)和30mlCH2Cl2加入到50ml圆底烧瓶中，制成溶液IV。在冰水浴条件下向溶液III中慢慢滴加含溶液IV，搅拌反应2～3小时，然后在冰水浴下继续反应，TCL跟踪反应至原料消失，停止反应，通过液氮N2冷阱，减压，待反应液变成粘稠状棕黄色液后，用CH2Cl2洗脱溶剂，抽干后，浓缩液经硅胶柱分离(洗脱剂∶二氯甲烷/乙醇＝1/2(v/v))，得到淡黄色粉末状固体(化合物IC)，收率48％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝0.6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.48(d，J＝5.0Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.39(d，J＝12.3Hz，2H)，7.27(d，J＝20.0Hz，1H)，3.86(s，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ166.50，159.94，159.66，156.99，154.97，154.48，154.09，151.83，148.16，146.54，144.36，138.25，138.22，128.03，125.58，123.56，123.49，121.87，121.71，119.54，119.48，119.25，119.10，116.44，109.55，107.20，56.83.
HRMS(EI+)calcd for C28H28ClFN4O4(M+)，468.9683；found 468.9664.
实施例4
化合物IA和化合物IB对癌细胞EGFR和HER2的体外抑制作用
试验方法：选取处于对数生长期的人肺癌A549细胞，用新鲜的培养液将其制成均匀的细胞悬浮液，接种至96孔板中，每孔约1×104个细胞。孵育过夜，用无血清DMEM培养基处理细胞。分别向96孔板的微孔中加入供试药剂的无血清培养基稀释液100μL，对照组中添加100μL/孔不含供试药剂但含有5％DMSO的无血清培养基。每处理设3组重复。置于37℃孵育60min后，添加含1.0mM PMSF的RIPA细胞裂解液(pH8.0)超声裂解细胞。分别采用EGFReceptor Kinase Assay Kit和HER2/ErbB2 Kinase Assay Kit(Cell Signaling，HTScan(R))，按照试剂盒说明书的操作步骤，检测目标化合物对EGFR或Her2受体酪氨酸激酶的抑制作用。在波长为450nm检测吸光度值，计算目标化合物的IC50值。结果见表1
表1供试药剂对EGFR和HER2的抑制中浓度(μM)。
Figure BDA0001402779460000081
由表1数据可知，化合物IA和化合物IB对表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)具有很强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤的药物或作为抗肿瘤药物，预期在癌症治疗中发挥重要作用。
实施例5
化合物IA、IB和IC对体外肿瘤细胞的抑制活性
细胞株：人肺癌A-549细胞、人宫颈癌HeLa细胞、人胃癌MGC-803细胞、人慢性髓系白血病K562细胞、人急性T淋巴母细胞白血病Molt-4细胞。
试验方法：选取处于对数生长期的细胞，用新鲜的培养液将其制成均匀的细胞悬浮液，接种至96孔板中，每孔约1×104个细胞。待接种于96孔板中的细胞生长至70-80％汇合度时，分别向96孔板的微孔中加入供试药剂的培养基稀释液100μl，供试药剂的终浓度为1.0μM、10.0μM和100.0μM，每个浓度设3组重复。待药剂处理至24h时，向每微孔中加入10μl的MTT溶液，然后置于37℃培养箱中继续培养4h。然后，再向每孔加入100μl的三联液，37℃培养箱中过夜使甲瓒完全溶解。然后上机检测，先在酶联免疫检测仪上设置线性振荡1min。设置检测波长为双波长法(570nm和630nm)测定微孔中溶液的吸光度值，细胞活力(OD值＝ODλ570-ODλ630)可以根据以下公式进行计算。具体结果见表2，表3和表4。
Figure BDA0001402779460000091
表2化合物IA对供试细胞活力的抑制作用(24h)
Figure BDA0001402779460000092
Figure BDA0001402779460000101
Figure BDA0001402779460000111
由表2可知，经化合物IA处理后，肿瘤细胞活力均呈浓度依赖性下降，化合物IA对细胞活力的抑制作用随浓度升高而逐渐增大。100.0μM化合物IA对A549细胞、HeLa细胞、MGC-803细胞、K562细胞、和Molt-4细胞活力的抑制率(％)分别达81.6、80.2、73.0、70.6和77.7，表明化合物IA对多种癌细胞的生长都具有抑制作用。
表3化合物IB对供试细胞活力的抑制作用(24h)
Figure BDA0001402779460000112
Figure BDA0001402779460000121
Figure BDA0001402779460000131
由表3可知，经化合物IB处理后，细胞活力均呈浓度依赖性下降，化合物IB对细胞活力的抑制作用随浓度升高而逐渐增大。当浓度为100.0μM时，化合物IB对A549细胞、HeLa细胞、MGC-803细胞、K562细胞、和Molt-4细胞活力的抑制率(％)分别达71.2、71.3、35.5、15.5和41.6，表明化合物IB不仅对多种癌细胞的生长都具有抑制作用，而且化合物IB的抗肿瘤活性具有一定的选择性。
表4化合物IC(100.0μM)的体外肿瘤细胞活力抑制作用(24h)
Figure BDA0001402779460000132
Figure BDA0001402779460000141
由表4可知，供试化合物IC对A549细胞、HeLa细胞、MGC-803细胞、K562细胞、和Molt-4细胞活力均具有显著的抑制作用。在100.0μM浓度作用条件下，化合物IC对上述供试细胞活力的抑制率(％)分别为90.5、91.2、75.9、78.8和71.1。与化合物IA和IB的抑制作用相比，化合物IC对A-549和HeLa细胞活力的抑制作用更强，表现出更优越的抗肿瘤活性。

Claims (4)

1.一种含喹唑啉基的羧酸酯类化合物，所述的羧酸酯类化合物为式I所示化合物，或其在药学上可接受的盐：
Figure FDA0002110929790000011
式I中，R为
Figure FDA0002110929790000012
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的羧酸酯类化合物、和药学上可接受的载体或赋形剂。
3.如权利要求1所述的羧酸酯类化合物在制备肿瘤细胞抑制剂中的应用；
其中，所述肿瘤细胞是：人肺癌A-549细胞、人宫颈癌HeLa细胞、人胃癌MGC-803细胞、人慢性髓系白血病K562细胞和人急性T淋巴母细胞白血病Molt-4细胞。
4.如权利要求2所述的药物组合物在制备肿瘤细胞抑制剂中的应用；
其中，所述肿瘤细胞是：人肺癌A-549细胞、人宫颈癌HeLa细胞、人胃癌MGC-803细胞、人慢性髓系白血病K562细胞和人急性T淋巴母细胞白血病Molt-4细胞。
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