CN112839937A - 异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法、和包含其作为有效组分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法、和包含其作为有效组分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及异吲哚啉‑1‑酮衍生物、其制备方法、和包含异吲哚啉‑1‑酮衍生物作为有效组分的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中异吲哚啉‑1‑酮衍生物显示高的对EGFR突变的抑制作用，并且因此可以有益的用于EGFR突变的癌症的治疗，并且异吲哚啉‑1‑酮衍生物在共同给药时显示显著的协同作用，并且因此可以有益地用于联合疗法。

Description

异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法、和包含其作为有效组分 的用于预防或治疗癌症的药物组合物
技术领域
本发明涉及异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法、和用于预防或治疗癌症的包含异吲哚啉-1-酮衍生物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
癌症的发生与包括化学物质、辐射和病毒的各种环境因素以及致癌基因、肿瘤抑制基因和与细胞凋亡和DNA修复相关的基因的变化相关。最近对癌症的分子机制的了解使得靶向抗癌疗法(一种新疗法)成为可能。
通常将靶向药剂制成靶向癌细胞特有的分子以显示其效力。分子靶点为与癌细胞信号转导通路、血管生成、基质、细胞周期调节因子和细胞凋亡相关的基因。目前，使用包括酪氨酸激酶抑制剂的“信号转导通路抑制剂”和“血管生成抑制剂”作为癌症治疗中重要的靶向药剂。
已知蛋白酪氨酸激酶在许多恶性肿瘤中起重要的作用。
特别地，表皮生长因子受体(EGFR)(一种erbB家族的受体酪氨酸激酶)在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、直肠肿瘤、头颈癌、胃癌和前列腺癌的许多上皮细胞肿瘤中被异常激活，并且已知EGFR-酪氨酸激酶的激活引起持续的细胞增殖、周围组织的侵袭、远端转移、血管形成，并且提高细胞存活率。
特别地，EGFR是ErbB酪氨酸激酶受体家族(EGFR、HER-2、ErbB-3、ErbB-4)中的一员，并且为具有包括细胞外配体结合域和酪氨酸激酶结构域的细胞内结构域的跨膜酪氨酸激酶。当配体与形成同源二聚体或异源二聚体的受体结合时，细胞内酪氨酸激酶被激活，并且由EGFR刺激的信号激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT)信号转导通路(Nat Rev Cancer 2007；7:169-81)。
特别地，EGFR在超过一半的非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达，并且已经以EGFR作为治疗的靶点进行了许多研究。开发了抑制EGFR酪氨酸激酶活性的EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，并且代表性药物包括吉非替尼(IRESSATM)、埃罗替尼(TARCEVATM)和拉帕替尼(TYKERBTM、TYVERBTM)。
另一方面，在2004年，据报道，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR的激活突变与对吉非替尼疗法的响应相关(Science[2004]Vol.304,1497-500和New England Journal ofMedicine[2004]Vol.350,2129-39)。
特别地，EGFR突变主要分为敏感突变(sensitizing mutation)和耐药突变(resistant mutation)，并且外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变是最重要的敏感突变，占约85-90％，并且已知外显子19缺失突变具有更强的对TKI的敏感性。另一方面，外显子20的T790M点突变是最重要的耐药突变并且已知在超过50％的获得性耐药患者中发现外显子20的T790M点突变(Clin Cancer Res 2006；12:6494-6501.)。
迄今为止鉴定出的体细胞突变包括外显子19中的框内缺失(intraframedeletion)或外显子20中的插入、以及所表达的蛋白质中单个核酸残基被修饰的点突变(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q)(Fukuoka等人，JCO 2003；Kris等人，JAMA 2003和Shepherd等人，NEJM 2004)。
尽管吉非替尼/埃罗替尼对具有EGFR突变的NSCLC患者具有最初的临床效果，但是大多数患者在使用这些药剂的疗法期间最终发展为晚期癌症。复发样本的早期研究鉴定了继发性EGFR突变T790M，其使吉非替尼和埃罗替尼成为EGFR激酶活性的无效抑制剂(Kobayashi等人，NEJM 2005和Pao等人，PLOS Medicine 2005)。随后的研究证明，在获得对吉非替尼或埃罗替尼的耐药性的患者的约50％(24/48)的肿瘤中发现EGFR T790M突变(Kosaka等人，CCR 2006；Balak等人，CCR 2006和Engelman等人，Science 2007)。该次级基因修饰在与用激酶抑制剂治疗的患者中的“看门基因(gatekeeper)”残基和与其相关的次级抗性等位基因(secondary resistance allele)类似的位置发生(例如，伊马替尼耐药的CML中的ABL中的T315I)。
众所周知，EGFR突变(EGFR_del19或EGFR_L858R)是非小细胞肺癌和头颈癌的主要原因，并且已经开发了它们的治疗药物易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)并且目前用于临床。然而，当将这些药物用于患者时，观察到获得性耐药，导致基于药物的结构的EGFR继发性突变，并且还发现这是实际耐药性的主要原因。当使用第一代EGFR抑制剂平均10个月时，发生获得性耐药(位于EGFR激酶的看门基因中的T790M突变)，并且第一代EGFR抑制剂无效。即，发生EGFR_del19_T790M或EGFR_L858R_T790M双重突变，并且常规的治疗剂不显示功效。
基于这些事实，出现对于开发具有优异的药效和新的结构的第二代和第三代药物的需求。
在过去10年中，已经发现对EGFR T790M的双重突变具有效果的各种第三代新候选药物并且将其用于临床，并且其中最先进的为阿斯利康(一家跨国制药公司)的AZD9291。然而，据报道在约10个月内发生对AZD9291的耐药，导致AZD9291的药效的丧失，并且，特别地，报道了对包括C797S的三重突变的耐药性(Thress等人，Nature Medicine 2015)。
因此，需要开发显示对WT EGFR相对低的抑制和对特定的激活的或者耐药突变形式的EGFR较高的抑制的抑制剂。
吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼(EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂))为经批准的用于在EGFR激酶中具有激活突变的非小细胞肺癌的治疗剂。然而，它们具有迅速产生耐药性、并且受体的ATP位点的T790M突变频繁发生的问题。另一方面，最近开发的突变选择性不可逆抑制剂显示高的对T790M突变的活性，但是该功效会被C797(形成核心共价键的半胱氨酸残基)的获得性突变中和。目前，大多数EGFR TKI靶向激酶的ATP位点(Nature 2016,534(7605),129)。
另一方面，可以通过“变构调节(allosteric regulation)”来促进或抑制酶活性。变构调节为由反馈代表的代谢过程中的天然调节回路(natural regulatory circuit)的实例，并且在细胞信号转导通路中是特别重要的。当效应分子与蛋白中特定的其它位点结合时，变构信号(allosteric signal)沿着分子内网络中的通路传递至底物的结合位点。换言之，变构调节通过使活性物质结合至除酶或其它蛋白的活性位点以外的位点来调节生物化学中的反应能力。此时，促进酶或蛋白的反应的活性物质称为“变构激活剂(allostericactivator)”，并且抑制该反应的物质称为“变构抑制剂”。
因此，作为具有替代作用机理的治疗剂，有必要开发EGFR TKI的变构抑制剂。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供异吲哚啉-1-酮衍生物。
本发明的另一目的在于提供用于制备异吲哚啉-1-酮衍生物的方法。
本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含异吲哚啉-1-酮衍生物作为活性成分。
本发明的另一目的在于提供用于预防或改善癌症的保健功能食品，其包含异吲哚啉-1-酮衍生物作为活性成分。
用于解决问题的方案
为了实现以上目的，在本发明的一个方面，本发明提供由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0003017602010000051
(在式1中，
A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本说明书中所定义)。
在本发明的另一方面，本发明提供用于制备由式1a表示的化合物的方法，其包括如以下反应式1中所示的以下步骤：
通过使由式5表示的化合物与由式4表示的化合物反应来制备由式3表示的化合物(步骤1)；
通过由式3表示的化合物的环化来制备由式2表示的化合物(步骤2)；和
通过使由式2表示的化合物反应来制备由式1a表示的化合物(步骤3)：
[反应式1]
Figure BDA0003017602010000052
(在反应式1中，
A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本说明书中所定义；和
由式1a表示的化合物为在由式1表示的化合物中当A1为N时的衍生物)。
在本发明的另一方面，本发明提供用于制备由式1b表示的化合物的方法，其包括如以下反应式2中所示的以下步骤：
通过使由式8表示的化合物与由式7表示的化合物反应来制备由式6表示的化合物(步骤1)；和
通过使由式6表示的化合物反应来制备由式1b表示的化合物(步骤2)：
[反应式2]
Figure BDA0003017602010000061
(在反应式2中，
A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X1如本说明书中所定义；和
由式1b表示的化合物为在由式1表示的化合物中当A1为CH时的衍生物)。
在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或改善癌症的保健功能食品，其包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者给予包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能食品的步骤。
在本发明的另一方面，本发明提供以上包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能食品用于预防或治疗癌症的用途。
发明的效果
本发明的异吲哚啉-1-酮衍生物显示高的对EGFR突变的抑制作用，并且因此可以有益地用于EGFR突变的癌症的治疗，并且在联合给药时，异吲哚啉-1-酮衍生物显示显著的协同作用，并且因此可以有益地用于联合疗法。
附图说明
图1-4为分别示出实施例9、13、32和33的变构抑制剂对EGFR野生型和突变体的细胞活力抑制作用的评价结果的图。上方的图示出当仅使用根据本发明的化合物作为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)来处理时的Ba/F3细胞的存活率。下方的图示出当使用西妥昔单抗(Cet.)与本发明的化合物(图中的TKI)的组合来处理时的Ba/F3细胞的存活率。图1a、图2a、图3a、图4a：仅用TKI处理，图1b、图2b、图3b、图4b：与西妥昔单抗组合来进行处理。
图5为一组示出EAI045对EGFR野生型和突变体的变构抑制作用的评价结果的图。图5a：仅用TKI处理，图5b：与西妥昔单抗组合来进行处理。
图6为一组示出当用30nM或100nM的实施例9、13、32和33的化合物和EAI045(图中的EAI)处理EGFR L858R/T790M突变体时的Ba/F3细胞的存活率的图。图6a：用30nM处理，图6b：用100nM处理。
图7为一组示出当用30nM或100nM的实施例9、13、32和33的化合物和EAI045(图中的EAI)处理EGFR L858R/T790M/C797S突变体时的Ba/F3细胞的存活率的图。图7a：用30nM处理，图7b：用100nM处理。
具体实施方式
下文中，详细地描述本发明。
在本发明的一个方面，本发明提供由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐。
[式1]
Figure BDA0003017602010000081
(在式1中，
A1为CH或N；
A2为CH或N；
R1为氢，C3-10环烷基，C6-10芳基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的3元至10元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元至10元杂芳基，其中环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-6烷基；乙酰基；直链或支链C1-6烷基羰基；直链或支链C1-6烷基氨基羰基；直链或支链C1-6烷基羰基氨基；直链或支链C1-6烷基磺酰基；饱和C3-7环烷基或包括一个双键的不饱和C3-7环烷基，所述C3-7环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷基羰基，直链或支链C1-6烷基氨基羰基，直链或支链C1-6烷基羰基氨基，直链或支链C1-6烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；包含选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和3元至7元杂环烷基或者包括一个双键的不饱和3元至7元杂环烷基，所述3元至7元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷基羰基，直链或支链C1-6烷基氨基羰基，直链或支链C1-6烷基羰基氨基，直链或支链C1-6烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-6烷基、或者直链或支链C1-6烷基磺酰基；
R2、R3和R4独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-6烷基，其中烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-6烷基，其中烷基可以被一个或多个卤素取代)。
在上式1中，
R1为氢，C3-7环烷基，苯基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的3元至7元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元至8元杂芳基，其中环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；饱和C3-6环烷基或包括一个双键的不饱和C3-6环烷基，所述C3-6环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；包含选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和5元或6元杂环烷基或者包括一个双键的不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。
此外，R1为氢，C5-6环烷基，苯基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，其中环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；饱和或不饱和C5-6环烷基，其是未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环烷基，其为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，其为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。
此外，R1为氢、环己基、苯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中环己基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环己基、苯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；饱和环己基或包括一个双键的不饱和环己基，所述环己基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、和直链或支链C1-4烷基磺酰基；含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和5元或6元杂环烷基或者含有一个双键的不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及饱和5元或6元杂环烷基或者含有一个双键的不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，其为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、直链或支链C1-4烷基磺酰基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。
此外，R1为氢、苯基、哌啶基或哌嗪基，其中哌啶基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
苯基、哌啶基和哌嗪基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；以及未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代的吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基，
此外，R1为氢、
Figure BDA0003017602010000131
R8独立地为氢、-NH2、直链或支链C1-4烷基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、未取代的或者被一个或多个C1-2烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个C1-2烷基取代的哌嗪基，其中Re和Rf独立地为氢或者直链或支链C1-4烷基。
此外，R1为氢、
Figure BDA0003017602010000132
Figure BDA0003017602010000141
在上式1中，
R2、R3和R4独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-4烷基，其中烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-4烷基，其中烷基可以被一个或多个卤素取代。
此外，R2、R3和R4独立地为氢、卤素或C1-2烷基，其中烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素或C1-2烷基，其中烷基可以被一个或多个卤素取代。
此外，R2、R3和R4独立地为氢、F、Cl、CH3或CF3；和
R5和R6独立地为氢、F或Cl。
根据本发明的由式1表示的化合物的实例包括以下化合物：
<1>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<2>2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<3>2-((2-羟基苯基)(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<4>2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<5>2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<6>2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<7>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<8>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<9>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<10>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<11>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<12>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮；
<13>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮；
<14>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮；
<15>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<16>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<17>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<18>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<19>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<20>(R)-2-((2-羟基-5-甲基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<21>(R)-2-((2,3-二氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<22>(R)-2-((4,5-二氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<23>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<24>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<25>(R)-2-((2-氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<26>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<27>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<28>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<29>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<30>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<31>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<32>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<33>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<34>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<35>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<36>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<37>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮；
<38>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮；
<39>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<40>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<41>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<42>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<43>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<44>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<45>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<46>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<47>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<48>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<49>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<50>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<51>(R)-2-((5-氟-1H-吲哚-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<52>(R)-2-((5-氟-1H-吲哚-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<53>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<54>(R)-6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<55>(R)-6-(4-(4-氨基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<56>(R)-6-(4-(4-氨基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<57>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<58>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<59>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<60>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<61>(R)-6-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<62>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-异吲哚啉-1-酮；
<63>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<64>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<65>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<66>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<67>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<68>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<69>6-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<70>6-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；和
<71>6-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮。
本发明的由式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文中的酸加成盐可以由以下物质来获得：无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、和亚磷酸；无毒有机酸，例如脂肪族单/二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、和脂肪族/芳香族磺酸；或者有机酸，例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、和富马酸。药学上无毒的盐示例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。例如，将由式1表示的衍生物溶解于例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂中，向其中添加有机酸或无机酸以诱导沉淀。然后，将沉淀物过滤并且干燥以得到盐。或者将溶剂和过量的酸在减压下进行蒸馏并且干燥以得到盐。或者使沉淀物在有机溶剂中结晶以得到盐。
可以通过使用碱来制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐通过以下过程来获得：将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性化合物盐；蒸发剩余的溶液并且将其干燥。此时，优选以钠盐、钾盐或钙盐的药学上适当的形式来制备金属盐。并且，通过碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)的反应来制备相应的银盐。
此外，本发明不仅包括由式1表示的化合物，还包括其药学上可接受的盐，以及可能从式1表示的化合物生产的溶剂化物、光学异构体或水合物。
术语“水合物”是指含有借助非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水的本发明的化合物或其盐。本发明的由式1表示的化合物的水合物可以含有借助非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水。水合物可以含有1当量以上的水，优选1至5当量的水。可以通过使由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐从水或含有水的溶剂中结晶来制备水合物。
术语“溶剂化物”是指含有借助非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的本发明的化合物或其盐。其优选溶剂包括挥发性、无毒和/或适合于对人体给药的溶剂。
术语“异构体”是指具有相同的化学式或分子式但是结构上或空间构型上不同的本发明的化合物或其盐。此类异构体包括例如互变异构体等结构异构体、具有不对称碳中心的R或S异构体、例如几何异构体(反式、顺式)等立体异构体、和光学异构体(对映异构体)。所有这些异构体及其混合物也涵盖在本发明的范围内。
在本发明的另一方面，本发明提供用于制备由式1a表示的化合物的方法，其包括如以下反应式1中所示的以下步骤：
通过使由式5表示的化合物与由式4表示的化合物反应来制备由式3表示的化合物(步骤1)；
通过由式3表示的化合物的环化来制备由式2表示的化合物(步骤2)；和
通过使由式2表示的化合物反应来制备由式1a表示的化合物(步骤3)：
[反应式1]
Figure BDA0003017602010000221
(在反应式1中，
A2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式1中所定义；
R7为直链或支链C1-6烷基；和
由式1a表示的化合物为在由式1表示的化合物中当A1为N时的衍生物)。
下文中，更详细地描述反应式1中所示的制备方法。
在反应式1的制备方法中，步骤1为通过使由式5表示的化合物与由式4表示的化合物反应来制备由式3表示的化合物的步骤。该步骤可以使用通常使用的其中由式5表示的化合物的羧基的OH与由式4表示的化合物的伯胺反应以形成酰胺键的条件来进行。在本发明的实施方案中，在缩合剂和碱的存在下通过缩合以形成酰胺键来制备由式3表示的化合物，但是不总限于此。
此时，可以在本文中使用的缩合剂包括：有机磷试剂，例如双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)和二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)；和碳二亚胺系试剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。优选地，可以在本文中使用N,N-羰基二咪唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)等。
此外，使用碱来促进反应和提高产率。可以在本文中使用的碱包括例如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱，或者例如碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱，并且这些可以单独或组合以等量或过量使用。
此外，作为反应溶剂，可以单独或组合使用例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷和1,2-二甲氧基乙烷等醚溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃溶剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜，和乙腈等。
在反应式1的制备方法中，步骤2为通过由式3表示的化合物的环化来制备由式2表示的化合物的步骤。步骤2可以使用通常使用的能够通过环化形成咪唑的条件来进行。在本发明的实施方案中，在进行步骤1之后，通过使用处于粗品状态的由式3表示的化合物与二氯甲烷和正己烷一起研磨来制备由式2表示的咪唑化合物，但是不总限于此。
在反应式1的制备方法中，步骤3为通过使由式2表示的化合物反应来制备由式1a表示的化合物的步骤。具体地，该步骤为通过由式2表示的化合物的O-脱烷基化来形成OH的步骤。该步骤可以使用通常使用的能够进行O-脱烷基化的条件来进行。在本发明的实施方案中，通过使用三溴化硼来除去烷基，但是不总限于此。
在本发明的另一方面，本发明提供用于制备由式1b表示的化合物的方法，其包括如以下反应式2中所示的以下步骤：
通过使由式8表示的化合物与由式7表示的化合物反应来制备由式6表示的化合物(步骤1)；和
通过使由式6表示的化合物反应来制备由式1b表示的化合物(步骤2)：
[反应式2]
Figure BDA0003017602010000241
(在反应式2中，
A2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式1中所定义；
R7为直链或支链C1-6烷基；
X1为卤素；和
由式1b表示的化合物为在由式1表示的化合物中当A1为CH时的衍生物)。
在反应式2的制备方法中，步骤1为通过使由式8表示的化合物与由式7表示的化合物反应来制备由式6表示的化合物的步骤。该步骤为通过由式8表示的化合物和由式7表示的化合物的环化来形成由式6表示的异吲哚啉-1-酮的步骤。步骤1可以使用通常使用的能够通过环化形成吲哚的条件来进行。在本发明的实施方案中，通过使由式8表示的化合物和由式7表示的化合物在碱的存在下回流来制备由式6表示的化合物，但是不总限于此。
此时，可以在本文中使用的碱包括例如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱，或者例如碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱，并且这些可以单独或组合以等量或过量使用。
此外，作为反应溶剂，可以单独或组合使用例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷和1,2-二甲氧基乙烷等醚溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃溶剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜，和乙腈等。
在反应式2的制备方法中，步骤2为通过使由式6表示的化合物反应来制备由式1b表示的化合物的步骤。具体地，该步骤为通过由式6表示的化合物的O-脱烷基化形成OH的步骤。可以使用通常使用的能够进行O-脱烷基化的条件来进行该步骤。在本发明的实施方案中，通过使用三溴化硼来除去烷基，但是不总限于此。
在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
癌症可以为选自由以下组成的组中的至少一种：假粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞癌、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿病(mycelia)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结直肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、法特壶腹癌(ampullar of vater cancer)、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脑膜瘤、食管癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾细胞癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明的癌症、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌瘤(gastric carcinoid tumor)、胃肠道间质肿瘤、维尔姆斯癌(Wilms cancer)、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、鼻咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌(rectal cancer)、直肠肿瘤(rectal carcinoma)、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌和胸腺癌，其中在EGFR中表现出突变。
此外，该化合物可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)突变。此时，EGFR突变为选自由EGFR del19、EGFR del19/T790M、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR L858R、EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S组成的组中的至少一种。
此外，该化合物可以用作EGFR(表皮生长因子受体)的变构抑制剂。
此外，该药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或者可以与其它正在使用的抗癌剂组合使用。
此外，该药物组合物可以与抗癌剂组合给药以增强抗癌作用。
本发明的由式1表示的化合物显示高的对EGFR L858R/T790M/C797S(EGFR的三重突变)的抑制活性(参见实验例1)。与野生型相比，本发明的化合物显示对EGFR突变体的选择性抑制作用，并且，特别地，在突变体中，对EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S显示显著优异的抑制作用。当将本发明的化合物与常规抗癌剂共同给药时，使表达EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S的Ba/F3细胞的细胞活力显著降低。与EAI045(公知的EGFR L858R/T790M的变构抑制剂)相比，本发明的化合物显著地降低表达EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S的Ba/F3细胞的细胞活力，并且显示比常规抑制剂更优异的效果(实验例2)。
因此，与EGFR野生型相比，根据本发明的由式1表示的化合物对EGFR突变显示更高的抑制能力，并且，特别地，对EGFR L858R/T790M/C797S显示显著优异的抑制作用。在各种EGFR突变中，本发明的化合物选择性地对EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S显示优异的抑制作用，因此本发明的化合物可以有效地用于表达EGFR L858R/T790M或EGFRL858R/T790M/C797S的癌症的治疗。
此外，本发明的化合物在与现有药物共同给药时显示显著的协同作用，并且因此可以有益地用于联合疗法。
本发明的由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药并且以药物制剂的一般形式使用。即，可以通过与通常使用的稀释剂或者例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂等赋形剂混合将该化合物或其药学上可接受的盐制备为用于口服或肠胃外给药。用于口服给药的固体制剂为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂。通过将一种或多种化合物与一种或多种适当的赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合来制备这些固体制剂。除了简单的赋形剂以外，可以使用润滑剂例如硬脂酸镁、滑石等。用于口服给药的液体制剂为混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，并且，除了通常使用的例如水和液体石蜡等简单稀释剂以外，上述制剂还可以含有各种赋形剂例如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于肠胃外给药的制剂为无菌水溶液剂、非水溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。除了一种或多种活性化合物以外，非水溶液剂和混悬剂可以含有丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油等植物油、如油酸乙酯等可注射酯等。
包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以经肠胃外给药，并且肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、或胸腔内注射。
此时，为了将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐制备为用于肠胃外给药的制剂，将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂在水中混合以生成溶液剂或混悬剂，然后将其配制为安瓿或小瓶的单位剂型。本文中的组合物可以是无菌的并且额外含有防腐剂、稳定剂、可润湿性粉末或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂、和其它治疗上有用的物质，并且可以通过常规的混合方法、制粒方法或包衣方法来配制组合物。
用于口服给药的制剂示例为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等。除了活性成分以外，这些制剂还可以包括稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇)。片剂可以包括例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，并且如果需要，可以在其中额外包括例如淀粉、琼脂糖、海藻酸或者其钠盐或共沸混合物等崩解剂和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或改善癌症的保健功能食品，其包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
癌症可以为选自由以下组成的组中的至少一种：假粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞癌、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结直肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、法特壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脑膜瘤、食管癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾细胞癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明的癌症、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌瘤、胃肠道间质肿瘤、维尔姆斯癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、鼻咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠肿瘤、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌和胸腺癌，其中在EGFR中表现出突变。
根据本发明的由式1表示的化合物显示高的对EGFR突变的抑制活性，并且因此可以添加至例如食品和饮料等保健功能食品中作为用于预防或改善癌症的保健功能食品组合物。
可以使用本发明的由式1表示的化合物作为食品添加剂。在该情况下，可以将本发明的由式1表示的化合物原样添加或者与其它食品组分混合，或者根据常规方法适当地使用。可以根据使用目的(预防或改善)来调整活性成分的混合比。通常，优选将本发明的化合物以相对于食品的总重量为0.1～90重量份添加至食品或饮料中。然而，如果为了健康和保健或者调整健康状况而需要长期给药，由于已证明本发明的化合物是非常安全的，因此含量可以低于上述含量，但是更高的含量也是可以接受的。
此外，本发明的保健饮料组合物除了以指定比例含有上述化合物作为必要成分以外，还可以与其它饮料一样额外包含各种调味剂或天然碳水化合物等。以上天然碳水化合物可以为以下物质中的一种：单糖，例如葡萄糖和果糖；二糖，例如麦芽糖和蔗糖；多糖，例如糊精和环糊精；以及糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。此外，可以包含天然甜味剂(索马甜、甜叶菊提取物例如瑞鲍迪甙A、甘草甜素等)和合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)作为甜味剂。在100g本发明的组合物中，天然碳水化合物的含量优选为1～20g并且更优选5～12g。
除了以上提及的成分以外，本发明的由式1表示的化合物可以包含各种各样的营养素、维生素、矿物质(电解质)、包括天然调味剂和合成调味剂的调味剂、着色剂和增量剂(乳酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、抗菌剂、甘油、醇类、用于添加至碳酸饮料中的碳酸盐等。本发明的由式1表示的化合物还可以包含天然果汁、水果饮料和可添加至蔬菜饮料中的果肉。
在本发明的另一方面，本发明提供用于预防或治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者给予包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能食品的步骤。
在本发明的另一方面，本发明提供上述包含由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能食品用于预防或治疗癌症的用途。
下文中，将通过以下实施例和实验例来详细地描述本发明。
然而，以下实施例和实验例仅用于说明本发明，并且本发明的内容不限于此。
[反应式a]
Figure BDA0003017602010000301
根据反应式a，获得制备例1至3的化合物。在反应式a中，1为制备例1的化合物，2为制备例2的化合物，并且3为制备例3的化合物。
<制备例1>2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸的制备
Figure BDA0003017602010000311
步骤1：5-(2-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
将氰化钾(30g，461mmol)的水溶液(250ml)在50℃下经30分钟滴加至2-甲氧基苯甲醛(50g，367mmol)和碳酸铵(95g，990mmol)的水(160ml)和乙醇(400ml)的混合物中。将反应混合物加热至60℃，然后搅拌5小时。减压除去乙醇并且将残余物冷却至20℃。在0℃下，用35％盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH为1以引起产物的沉淀。将所得固体过滤并且用冷水洗涤以得到5-(2-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(55g，淡黄色粉末，产率：72％)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.39(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(br s,1H),5.32(s,1H),3.87(s,3H)。
步骤2：2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸的制备
将5-(2-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(50g，242mmol)添加至氢氧化钾(56g，1mol)的水溶液(200ml)中，并且将混合物回流60小时。将反应混合物冷却至0℃，向其中滴加35％盐酸水溶液直至pH达到7。将反应混合物过滤并且用冷水洗涤以得到2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(34g，白色粉末，产率：55％)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，氧化氘)δ7.43-7.35(m,1H),7.26(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),4.74(s,1H),3.77(s,3H)。
步骤3：2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸的制备
将邻苯二甲醛(8.1g，61mmol)添加至2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(10g，55mmol)的乙酸(275ml)反应混合物中。将反应混合物在110℃下搅拌10分钟。在将反应混合物冷却至室温之后，将混合物减压浓缩以除去乙酸。使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将合并的水层用1N盐酸水溶液酸化至pH为2，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。将有机滤液减压蒸发以得到2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(8g，白色固体，产率：50％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.41(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.13(s,1H),4.61(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H)。
<制备例2>2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸的制备
Figure BDA0003017602010000321
步骤1：5-(5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
通过进行与制备例1的步骤1中相同的方法来获得5-(5-氟-2-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2(br s,1H),8.09(s,1H),7.24-7.05(m,3H),5.21(d,J＝1.0Hz,1H),3.75(s,3H)；质量(ESI)：C10H9FN2O3的计算值：224.06，发现：m/z 225.0(M+H+)。
步骤2：2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸的制备
通过进行与制备例1的步骤2中相同的方法来获得2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(6.5g，55％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.17(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.13(td,J＝8.5,3.1,1H),7.06(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),4.80(s,1H),3.90(s,3H)。
步骤3：2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸的制备
通过进行与制备例1的步骤3中相同的方法来获得2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(7.5g，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),7.73(dt,J＝7.5,1.0Hz 1H),77.64-7.48(m,3H),7.26(td,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.15(dt,J＝9.0,3.8Hz,2H),6.12(s,1H),4.65(d,J＝17.5Hz,1H),3.99(d,J＝17.5Hz,1H),3.80(s,3H)；质量(ESI)，C17H14FNO4的计算值：315.09，发现：m/z 316.1(M+H+)。
<制备例3>2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸的制备
Figure BDA0003017602010000331
步骤1：5-(5-氯-2-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
通过进行与制备例1的步骤1中相同的方法来获得5-(5-氯-2-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(10g，71％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),5.25(s,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：2-氨基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸的制备
通过进行与制备例1的步骤2中相同的方法来获得2-氨基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(7.6g,85％)。
步骤3：2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸的制备
通过进行与制备例1的步骤3中相同的方法来获得2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(1.7g，37％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.27(br s,1H),7.73(dt,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.51(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),6.10(s,1H),4.65(d,J＝17.5Hz,1H),3.99(d,J＝17.5Hz,1H),3.81(s,3H)。
<制备例4>5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003017602010000341
5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯是商购可得的并且也可以通过以下方法来制备和使用。
将N-溴代琥珀酰亚胺(2.2g，12mmol)和2-(偶氮(1-氰基-1-甲基乙基))-2-甲基丙腈(36mg，0.22mmol)添加至5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2.5g，11mmol)的苯溶液(55ml)中。将反应混合物回流30分钟。在将反应混合物冷却至室温之后，将混合物浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩以得到5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.8g，黄色油状物和白色固体，产率：84％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),4.90(s,2H),3.95(s,3H)。
<制备例5>2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酸的制备
Figure BDA0003017602010000342
将二异丙基乙胺(7.8ml)添加至2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(1.6g，9mmol)和粗制的5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.8g，9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(45ml)中。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并且减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液来萃取。将合并的水层用1N盐酸水溶液酸化至pH为2，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。将有机滤液减压蒸发以得到2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(1g，棕色固体，产率：27％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.16(s,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(td,J＝7.9,7.4,1.7Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.11(s,1H),4.58(d,J＝18.0Hz,1H),3.87(d,J＝18.0Hz,1H),3.80(s,3H)。
[反应式b]
Figure BDA0003017602010000351
根据反应式b，获得制备例6和7的化合物。在反应式b中，6为制备例6的化合物，并且7为制备例7的化合物。
<制备例6>2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸的制备
Figure BDA0003017602010000361
步骤1：2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备
在0℃下将亚硫酰氯(7ml)滴加至2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(5g，25mmol)的甲醇(125ml)中。将反应混合物回流1小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩以得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(6g，白色盐，产率：96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s,3H),7.39(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.29(td,J＝8.7,3.2Hz,1H),7.14(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.32(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H)。
步骤2：2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯的制备
除萃取步骤以外，根据与以上步骤1中相同的方法来制备2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯和水萃取数次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。
C18H15BrFNO4的LC-MS(M+H+)计算值：407.0，发现：408.0。
步骤3：2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸的制备
将1N氢氧化钠水溶液添加至2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中。在搅拌4小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液来萃取。将合并的水层用1N盐酸水溶液酸化至pH为2，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。将有机滤液减压蒸发以得到2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸。
C17H13BrFNO4的LC-MS(M+H+)计算值：393.00，发现：394.1。
<制备例7>2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸的制备
Figure BDA0003017602010000371
步骤1：2-氨基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备
通过进行与制备例6的步骤1中相同的方法来获得2-氨基-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(2g，99％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.50(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(s,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H)。
步骤2：2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯的制备
通过进行与制备例6的步骤2中相同的方法来获得2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
C18H15BrClNO4的LC-MS(M+H+)计算值：423.0，发现：423.1。
步骤3：2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸的制备
通过进行与制备例6的步骤3中相同的方法来获得2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸。
C17H13BrClNO4的LC-MS(M+H+)计算值：409.0，发现：410.0。
[反应式c]
Figure BDA0003017602010000381
根据反应式c，获得制备例8至13的化合物。在反应式c中，8为制备例8的化合物，9为制备例9的化合物，10为制备例10的化合物，11为制备例11的化合物，12为制备例12的化合物，并且13为制备例13的化合物。
<制备例8>(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000382
步骤1：(S,E)-N-(2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
2-甲氧基苯甲醛是商购可得的。将2-甲氧基苯甲醛(100mg，0.73mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(88.5mg，0.73mmol)和乙醇钛(Ⅳ)(331mg，1.45mmol)在含有四氢呋喃(4ml)的反应瓶中混合。将反应瓶用隔膜密封，然后在室温下搅拌17小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水来萃取。将乙酸乙酯层合并、经无水硫酸镁干燥并且过滤。使用蒸发器在减压下将溶剂除去以得到(S,E)-N-(2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(157mg，澄清液体，产率：90％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.05(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(s,3H),1.24(s,9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-(2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
在-78℃下将正丁基锂滴加至1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(100mg，0.29mmol)的四氢呋喃溶液(4ml)中。在使混合物在-78℃下反应1小时之后，将(S,E)-N-(2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(33.5mg，0.09mmol)的THF溶液一次(一份)添加至其中，然后在-78℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层合并、经无水硫酸镁干燥并且过滤。使用蒸发器在减压下将溶剂除去。将残余物通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/EtOAc，10:1)来纯化以得到(S)-N-((R)-(2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(38mg，白色固体，产率：75％)。
[参考文献：Tetrahedron:Asymmetry 2007,18,1833.]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.37-7.28(m,4H),7.25-7.19(m,1H),7.03-6.93(m,2H),6.82(q,J＝5.4,4.1Hz,2H),6.71(s,1H),3.91(s,3H),1.24(s,9H)。
步骤3：(R)-(2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
在室温下将4N HCl的二噁烷(0.16mL，0.32mmol)添加至(S)-N-((R)-(2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg，0.16mmol)的甲醇(2ml)溶液中。将混合物减压浓缩。将残余物用二乙醚来固化并且过滤以得到(R)-(2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(55.8mg，粉色固体，产率：89％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.51(brs,3H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.57(s,1H),7.35(td,J＝7.9,7.5,1.6Hz,1H),7.15(td,J＝7.5,3.2Hz,3H),6.99-6.88(m,3H),6.81(t,J＝7.6Hz,2H),6.61(s,1H),3.87(s,3H)。
步骤4：(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲胺的制备
将含有5NaOH的水(5mL，20mmol)添加至在甲醇(11ml)中的(R)-(2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(1100mg，2.16mmol)中，然后回流过夜。将混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和含有4N HCl的二噁烷(1:1)来固化以得到(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲胺(338mg，黄色固体，产率：62％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.11(m,3H),7.04(q,J＝8.8,8.4Hz,2H),6.62(s,1H),6.03(s,1H),3.99(s,J＝2.4Hz,3H)。
<制备例9>(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000401
步骤1：(S,E)-N-(5-氟-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤1中相同的方法来获得(S,E)-N-(5-氟-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(157mg，90％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝9.1,7.7,3.2Hz,1H),6.94(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.90(s,3H),1.29(s,9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4g，99％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.15(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.42-7.30(m,3H),6.98(ddd,J＝8.9,7.7,3.0Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),6.80(d,J＝5.8Hz,1H),6.76(d,J＝0.9Hz,1H),6.72(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),3.92(s,3H),1.26(s,9H)。
步骤3：(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(2.7g，84％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.69-9.40(m,3H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.26-7.12(m,3H),7.07-6.91(m,2H),6.83(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(s,1H),3.92(s,3H)。
步骤4：(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺(1.1g，62％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.59(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.26-7.13(m,3H),7.07(ddd,J＝8.1,7.1,1.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.62(t,J＝0.9Hz,1H),6.01(s,1H),3.97(s,3H),3.68(s,3H)。
<制备例10>(R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000411
步骤1：(S,E)-N-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤1中相同的方法来获得(S,E)-N-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.2g，90％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.01(s,1H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),3.91(s,3H),1.29(s,9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15g，96％)。将该化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3：(R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(10g，80％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.20(dt,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.51-7.41(m,5H),7.33(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),6.81(t,J＝0.9Hz,1H),6.71(s,1H),3.95(s,3H)。
步骤4：(R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺(4g，60％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.59(s,1H),5.96(s,1H),3.96(s,3H)。
<制备例11>(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000421
步骤1：(S,E)-N-(2-甲氧基-5-甲基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤1中相同的方法来获得(S,E)-N-(2-甲氧基-5-甲基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(717mg，85％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.05(s,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.34(s,3H),1.28(s,9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-(2-甲氧基-5-甲基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((R)-(2-甲氧基-5-甲基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.8g，52％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.19-8.13(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.53-7.44(m,2H),7.33(td,J＝7.5,6.8,1.6Hz,3H),7.25(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.83-6.74(m,3H),3.93(s,4H),2.13(s,3H),1.26(s,9H)。
步骤3：(R)-(2-甲氧基-5-甲基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(R)-(2-甲氧基-5-甲基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(2.5g，83％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.41(s,3H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,2H),7.17-7.10(m,4H),6.81(tt,J＝16.5,7.6Hz,4H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),3.86(s,3H),2.09(s,3H)。
步骤4：(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲胺(1g，61％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.60-7.54(m,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.14(ddd,J＝8.2,7.1,1.3Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),7.03(d,J＝2.0Hz,2H),6.60(s,1H),5.95(s,1H),3.94(s,3H)。
<制备例12>(R)-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000441
步骤1：(S,E)-N-(2,3-二氟-6-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤1中相同的方法来获得(S,E)-N-(2,3-二氟-6-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g，88％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.88(d,J＝2.6,1H),7.24(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),6.66(ddd,J＝9.3,3.5,2.0Hz,1H),3.88(s,3H),1.27(s,9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((R)-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(812mg，42％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.12(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.83-7.79(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.42-7.36(m,3H),7.32(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.16(q,J＝9.3Hz,1H),6.85(d,J＝10.2Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),6.39(s,1H),3.92(s,3H),1.30(s,9H)。
步骤3：(R)-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(R)-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(950mg，82％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.57-7.42(m,5H),7.35-7.27(m,1H),7.07(ddd,J＝9.5,3.6,2.0Hz,1H),6.73(d,J＝1.1Hz,1H),6.66(s,1H),3.94(s,3H)。
步骤4：(R)-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(R)-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺(266mg，60％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝11.1,8.7Hz,2H),7.18-7.11(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(ddd,J＝9.4,5.1,2.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.14(s,1H),3.93(s,3H)。
<制备例13>(R)-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000451
步骤1：(S,E)-N-(4,5-二氟-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤1中相同的方法来获得(S,E)-N-(4,5-二氟-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g，100％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝10.7,9.2Hz,1H),6.78(dd,J＝11.8,6.3Hz,1H),3.87(s,3H),1.25(s,9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((R)-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(849mg，87％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.17(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.56-7.49(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.32(dd,J＝6.4,1.4Hz,1H),6.82-6.74(m,4H),3.92(s,3H),1.26(s,9H)。
步骤3：(R)-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(R)-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(660mg，95％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.21(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.52-7.43(m,3H),7.34(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.23(dd,J＝12.2,6.6Hz,1H),7.06(dd,J＝10.8,8.6Hz,1H),6.83(t,J＝1.0Hz,1H),6.68(s,1H),3.94(s,3H)。
步骤4：(R)-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(R)-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺(387mg，63％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.57(brs,1H),7.60-7.53(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.23-7.06(m,3H),6.76(dd,J＝11.9,6.5Hz,1H),6.31(dt,J＝2.1,1.0Hz,1H),5.65(s,1H),3.86(s,3H)。
<制备例14>(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000461
步骤1：(R,E)-N-(5-氟-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤1中相同的方法来获得(R,E)-N-(5-氟-2-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.5g，90％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝9.1,7.7,3.2Hz,1H),6.94(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.90(s,3H),1.29(s,9H)。
步骤2：(S)-N-((S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g，50％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.18-8.12(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.38-7.20(m,4H),6.95(ddd,J＝9.0,7.7,3.0Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),6.81(d,J＝6.0Hz,1H),6.78-6.72(m,2H),3.99(d,J＝6.0Hz,1H),3.88(s,3H),1.24(s,9H)。
步骤3：(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(4.1g，90％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.21(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.69-7.61(m,1H),7.59(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.47(ddd,J＝14.4,8.4,7.1Hz,3H),7.33(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),6.97(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.76-6.71(m,2H),3.93(s,3H)。
步骤4：(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺(500mg，85％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.84(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.98(td,J＝8.2,7.7,3.0Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.34(s,1H),5.68(s,1H),2.29-2.22(m,2H)。
<制备例15>(R)-(2-氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000481
步骤1：(S,E)-N-(2-氟-6-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤1中相同的方法来获得(S,E)-N-(2-氟-6-甲氧基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6g，100％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.42(td,J＝8.5,6.3Hz,1H),6.78(dt,J＝9.2,5.1Hz,2H),3.95-3.91(m,3H),1.29(d,J＝1.3Hz,9H)。
步骤2：(S)-N-((R)-(2-氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((R)-(2-氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g，42％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.11(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.42-7.29(m,5H),7.19(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.85(dd,J＝14.8,9.7Hz,3H),6.38(q,J＝1.0Hz,1H),3.94(s,3H),1.30(s,9H)。
步骤3：(R)-(2-氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(R)-(2-氟-6-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲胺(830mg，96％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.22(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.60(td,J＝8.5,6.7Hz,1H),7.55-7.48(m,3H),7.44(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(ddd,J＝10.3,8.5,0.9Hz,1H),6.74(s,1H),6.60-6.57(m,1H),3.97(s,3H)。
步骤4：(R)-(2-氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(R)-(2-氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺(353mg，92％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.54(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.38(dq,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.14(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.93(ddd,J＝9.6,8.5,0.9Hz,1H),6.58(q,J＝1.0Hz,1H),6.14(s,1H),3.98(s,3H)。
<制备例16>(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003017602010000491
步骤1：(S)-N-((S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
通过进行与制备例8的步骤2中相同的方法来获得(S)-N-((S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g，50％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.82(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.51(ddt,J＝8.8,7.3,1.3Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.21(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.03(ddd,J＝9.0,7.8,3.1Hz,1H),6.97(td,J＝9.0,8.2,5.1Hz,2H),6.80(d,J＝1.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.97(s,3H),1.29(s,9H)。
步骤2：(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤3中相同的方法来获得(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲胺(819mg，94％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.80(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.50(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.81(dt,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.22(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.85(s,1H),6.20(s,1H),3.97(s,3H)。
步骤3：(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲胺的制备
通过进行与制备例8的步骤4中相同的方法来获得(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲胺(705mg，70％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.79(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.50(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H),7.67(ddd,J＝7.4,5.9,1.5Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.20(s,1H),3.98(s,3H)。
[反应式d]
Figure BDA0003017602010000511
根据反应式d，获得实施例1至8的化合物。在反应式d中，1为实施例1的化合物，2为实施例2的化合物，3为实施例3的化合物，4为实施例4的化合物，5为实施例5的化合物，6为实施例6的化合物，7为实施例7的化合物，并且8为实施例8的化合物。
<实施例1>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
将二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)添加至在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中的2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酸(150mg，0.5mmol)、苯-1,2-二胺(65mg，0.6mmol)和HATU(380mg，1mmol)中。在室温下搅拌6小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤数次。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩以得到粗制的N-(2-氨基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
将在乙酸(5ml)中的粗制的(2-氨基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺回流过夜。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩。将残余物用二氯甲烷和正己烷研磨以得到2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(128mg，黄色油状物，两步产率：69％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)7.75(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.59(dd,J＝6.1,3.2Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.39(d,J＝7.7Hz,2H),7.32-7.19(m,4H),6.94(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.6Hz,1H),4.45(d,J＝17.6Hz,1H),3.54(s,3H)。
步骤3：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
在-78℃下将含有1M三溴化硼的二氯甲烷(0.2ml)缓慢地添加至2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(10mg，0.027mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟并且用水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且浓缩。将残余物通过反相半制备HPLC来纯化以得到2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(5.5mg，白色固体，产率：59％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.90(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.73(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),7.74-7.64(m,1H),7.64-7.55(m,4H),7.44(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.06-6.96(m,1H),4.81(d,J＝17.3Hz,1H),4.31(d,J＝17.3Hz,1H)；C22H17N3O2的LC-MS(M+H+)计算值：355.1，发现：356.1。
<实施例2>2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基-5-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得粗制的N-(2-氨基-5-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺。
步骤2：2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(95mg，两步产率：77％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.58-7.50(m,3H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(td,J＝7.8,6.5Hz,2H),7.31(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(td,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.94(ddd,J＝15.1,8.0,1.0Hz,2H),4.74(d,J＝17.4Hz,1H),4.54(d,J＝17.4Hz,1H),3.67(s,3H)。
步骤3：2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(8.2mg，43％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.88(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.46(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.41(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.16(s,1H),7.04-6.99(m,2H),4.80(d,J＝17.3Hz,1H),4.30(d,J＝17.4Hz,1H)；C22H16FN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：373.1，发现：374.0。
<实施例3>2-((2-羟基苯基)(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得粗制的N-(3-氨基吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺。
步骤2：2-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(92mg，两步产率：78％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.43(dt,J＝7.5,3.6Hz,3H),7.37(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.28-7.24(m,1H),6.98-6.89(m,2H),4.86(d,J＝17.2Hz,1H),4.26(d,J＝17.2Hz,1H),3.70(s,3H)。
步骤3：2-((2-羟基苯基)(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((2-羟基苯基)(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(12mg，66％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.56(dd,J＝5.6,1.3Hz,1H),8.39(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.34(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.94(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.90(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H)；C21H16N4O2的LC-MS(M+H+)计算值：356.1，发现：357.1。
<实施例4>2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基-5-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得粗制的N-(2-氨基-4或5-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺。
步骤2：2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(68mg，两步产率：50％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(q,J＝8.4,6.5Hz,4H),7.33-7.23(m,3H),7.14(s,2H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.84(d,J＝17.0Hz,1H),4.50(d,J＝16.7Hz,1H),3.54(s,3H)。
步骤3：2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(9.3mg，64％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.88(dt,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.71(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.53(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.1,7.4,1.7Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.16(s,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,2H),4.80(d,J＝17.4Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H)；C22H16ClN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：389.1，发现：390.0。
<实施例5>2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得粗制的N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺。
步骤2：2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(44mg，两步产率：30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.92(s,1H),7.89(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.52(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.9,7.2,2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.01-6.95(m,2H),4.76(d,J＝17.5Hz,1H),4.02(d,J＝17.5Hz,1H),3.77(s,3H)。
步骤3：2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(8.7mg，60％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.86(dt,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.78(s,2H),7.66(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.34(ddd,J＝8.2,7.4,1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.98-6.93(m,2H),4.79(d,J＝17.4Hz,1H),4.23(d,J＝17.4Hz,1H)；C22H15Cl2N3O2的LC-MS(M+H+)计算值：423.1，发现：424.0。
<实施例6>2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得粗制的N-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺。
步骤2：2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(18mg，两步产率：13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),4.78(d,J＝17.4Hz,1H),4.02(d,J＝17.4Hz,1H),3.78(s,3H)。
步骤3：2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(12mg，83％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(td,J＝7.8,7.1,1.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),4.84(d,J＝17.5Hz,1H),4.19(d,J＝17.5Hz,1H)；C21H15ClN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：390.1，发现：391.0。
<实施例7>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得粗制的N-(2-氨基苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(106mg，两步产率：57％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.65-7.57(m,3H),7.52(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝6.1,3.5Hz,1H),7.25(td,J＝8.6,3.2Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.15(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),4.77(d,J＝17.5Hz,1H),4.16(d,J＝17.5Hz,1H),3.77(s,3H)。
步骤3：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(6.4mg，33％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(ddd,J＝9.9,6.8,2.2Hz,3H),7.64-7.54(m,4H),7.21-7.13(m,3H),6.99(dd,J＝9.8,4.6Hz,1H),4.82(d,J＝17.3Hz,1H),4.38(d,J＝17.3Hz,1H)；C22H16FN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：373.1，发现：374.1。
<实施例8>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基苯基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得粗制的N-(2-氨基苯基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代异吲哚-2-基)乙酰胺。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(78mg，两步产率：64％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(br s,1H),7.50(d,J＝3.8Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.29(d,J＝1.3Hz,1H),7.26(ddd,J＝8.1,5.5,2.6Hz,3H),7.18(s,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),4.84(d,J＝17.4Hz,1H),4.46(d,J＝17.5Hz,1H),3.52(s,2H)。
步骤3：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(4.5mg，46％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(dd,J＝6.2,3.1Hz,2H),7.70(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.64-7.57(m,4H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),4.82(d,J＝17.2Hz,1H),4.39(d,J＝17.2Hz,1H)；C22H16ClN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：389.1，发现：390.0。
[反应式e]
Figure BDA0003017602010000591
根据反应式e，获得实施例9至11的化合物。在反应式e中，9为实施例9的化合物，10为实施例10的化合物，并且11为实施例11的化合物。
<实施例9>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基苯基)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得N-(2-氨基苯基)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮(414mg，69％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.59(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.22-7.11(m,3H),7.07(s,1H),7.01-6.93(m,2H),4.82(d,J＝17.9Hz,1H),4.00(d,J＝17.9Hz,1H),3.78(s,3H)。
步骤3：4-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将含有2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮(50mg，0.11mmol)、商购可得的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.11mmol)、乙酸钯(II)(1.2mg，0.0055mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)(4.5mg，0.011mmol)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)的二噁烷/水(4/1)溶液(0.55ml)脱气，并且将反应管用内衬有特氟龙的盖子密封。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(正己烷/EtOAc，1:1)来纯化以得到4-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(46mg，淡黄色固体，产率：66％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.59(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,3H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.21-7.11(m,3H),7.10(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),4.84(d,J＝17.4Hz,1H),4.03(d,J＝17.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.48(s,4H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H),1.43(s,9H)。
步骤4：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(6.1mg，62％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.74(dt,J＝6.7,3.4Hz,2H),7.70-7.66(m,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(dt,J＝6.2,3.3Hz,2H),7.44(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.19-7.16(m,2H),7.06(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),4.85(d,J＝17.4Hz,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,1H),3.51(dd,J＝6.7,3.7Hz,5H),3.43(dd,J＝6.6,3.8Hz,5H)；C32H29N5O2的LC-MS(M+H+)计算值：515.2，发现：516.1。
<实施例10>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基苯基)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得N-(2-氨基苯基)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.64(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.28-7.13(m,4H),7.04(s,1H),6.90(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),4.75(d,J＝17.9Hz,1H),4.14(d,J＝17.9Hz,1H),3.76(s,3H)。
步骤3：4-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
进行与实施例9的步骤3中相同的方法，但是由于溶解性而省略纯化步骤，以得到4-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将反应混合物用乙酸乙酯和水来萃取。将残余物用二氯甲烷和正己烷研磨以得到含有杂质的4-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
C38H38ClN5O4的LC-MS(M+H+)计算值：647.3，发现：648.1。
步骤4：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(3.1mg，39％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ6.53(s,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.20-6.18(m,2H),6.12(t,J＝7.9Hz,3H),6.06-5.99(m,2H),5.63(d,J＝8.5Hz,5H),5.45(dd,J＝9.8,4.6Hz,1H),3.30(d,J＝17.5Hz,2H),2.88(d,J＝17.2Hz,1H),1.97(t,J＝5.0Hz,4H),1.88(t,J＝5.1Hz,4H)；C32H28FN5O2的LC-MS(M+H+)计算值：533.2，发现：534.1。
<实施例11>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：N-(2-氨基苯基)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
通过进行与实施例1的步骤1中相同的方法来获得N-(2-氨基苯基)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚-2-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酰胺。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤2中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.65(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(dd,J＝9.8,8.0Hz,2H),7.60(dt,J＝12.4,6.0Hz,2H),7.49-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(s,1H),4.78(d,J＝17.8Hz,1H),4.12(d,J＝17.8Hz,1H),3.78(s,3H)。
步骤3：4-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例9的步骤3中相同的方法来获得4-(4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
C38H38ClN5O4的LC-MS(M+H+)计算值：663.3，发现：664.1。
步骤4：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(3.5mg，22％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.72(dd,J＝6.3,3.1Hz,2H),7.67(t,J＝8.3Hz,3H),7.55(d,J＝5.7Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),7.18(s,2H),7.16(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),4.84(d,J＝17.6Hz,2H),4.41(d,J＝17.3Hz,1H),3.51(t,J＝5.1Hz,4H),3.42(t,J＝5.1Hz,4H)；C32H28ClN5O2的LC-MS(M-H+)计算值：549.2，发现：548.0。
[反应式f]
Figure BDA0003017602010000641
根据反应式f，获得实施例12至14的化合物。在反应式f中，12为实施例12的化合物，13为实施例13的化合物，并且14为实施例14的化合物。
<实施例12>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例9的步骤3中相同的方法来获得4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(34mg，56％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),7.66-7.59(m,6H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.16(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.75(d,J＝17.3Hz,1H),4.29(d,J＝17.4Hz,1H),3.80(s,3H),1.56(s,9H)。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮(2.4mg，30％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.14(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),7.73(td,J＝7.6,7.0,3.4Hz,3H),7.61(dd,J＝6.3,3.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.45-7.39(m,2H),7.20(s,1H),7.09-7.00(m,2H),4.85(s,1H),4.38(d,J＝17.6Hz,1H)；C28H22N4O2的LC-MS(M+H+)计算值：446.2，发现：447.1。
<实施例13>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例9的步骤3中相同的方法来获得4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
C34H31FN4O4的LC-MS(M+H+)计算值：578.2，发现：579.1。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮(2.6mg，33％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.77-7.71(m,4H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.15(m,3H),7.00(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),4.86(d,J＝17.5Hz,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H)；C28H21FN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：464.2，发现：465.0。
<实施例14>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例9的步骤3中相同的方法来获得4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
C34H31ClN4O4的LC-MS(M+H+)计算值：594.2，发现：595.1。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮(3.0mg，21％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.08(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.74-7.65(m,5H),7.55(s,2H),7.43-7.35(m,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(s,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),4.85(d,J＝17.8Hz,3H),4.41(d,J＝17.4Hz,1H)；C28H21ClN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：480.1，发现：481.0。
[反应式g]
Figure BDA0003017602010000661
根据反应式g，获得实施例15至17的化合物。在反应式f中，15为实施例15的化合物，16为实施例16的化合物，并且17为实施例17的化合物。
<实施例15>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例9的步骤3中相同的方法来获得4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(38mg，63％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.58(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(t,J＝6.6Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.2Hz,1H),7.16(dq,J＝23.4,8.5,7.9Hz,3H),7.08(s,1H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.27(s,1H),4.81(d,J＝17.6Hz,1H),4.00(d,J＝18.5Hz,3H),3.78(s,3H),3.56(s,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(5.6mg，64％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dt,J＝6.4,3.6Hz,2H),7.39(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.18(s,1H),6.99(dt,J＝7.4,3.2Hz,2H),6.30(s,1H),4.82(d,J＝17.7Hz,1H),4.29(d,J＝17.7Hz,1H),3.91(q,J＝2.6Hz,2H),3.53(t,J＝6.1Hz,2H),2.91(d,J＝6.6Hz,2H)；C27H24N4O2的LC-MS(M+H+)计算值：436.2，发现：437.1。
<实施例16>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例9的步骤3中相同的方法来获得4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
C33H33FN4O4的LC-MS(M+H+)计算值：568.3，发现：569.1。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(3.6mg，44％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.71(dt,J＝7.1,3.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(dt,J＝6.2,3.6Hz,2H),7.19-7.14(m,2H),7.12(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),6.31(mf,1H),4.83(d,J＝17.5Hz,1H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.92(d,J＝3.2Hz,2H),3.53(t,J＝6.1Hz,2H),2.90(s,2H)；C27H23FN4O2的LC-MS(M-H+)计算值：454.2，发现：453.1。
<实施例17>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例9的步骤3中相同的方法来获得4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
C33H33ClN4O4的LC-MS(M+H+)计算值：584.2，发现：585.0。
步骤2：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(3.1mg，22％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.31(s,1H),4.82(d,J＝17.8Hz,1H),4.38(d,J＝17.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.53(t,J＝6.1Hz,2H),2.90(s,2H)；C27H23ClN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：470.2，发现：471.0。
<实施例18>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
Figure BDA0003017602010000691
将含有37％甲醛的水(0.2ml)添加至含有实施例10的2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(30mg，0.06mmol)和乙酸(70μL，0.072mmol)的甲醇(0.25ml)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将悬浮液在冰浴中冷却至0℃，向其中添加少量的氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用氯化铵淬灭，并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发以得到2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(2.7mg，白色固体，产率：8.2％)。
C33H30FN5O2的LC-MS(M+H+)计算值：547.2，发现：548.1。
[反应式h]
Figure BDA0003017602010000701
根据反应式h，获得实施例19至22的化合物。在反应式f中，19为实施例19的化合物，20为实施例20的化合物，21为实施例21的化合物，并且22为实施例22的化合物。
<实施例19>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
将N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，1mmol)添加至含有(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲胺(50mg，0.20mmol)和甲基-2-溴甲基苯甲酸酯(55mg，0.24mmol)的四氢呋喃(1ml)中，然后在80℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水来萃取。将乙酸乙酯层合并、经无水硫酸镁干燥并且过滤。使用蒸发器在减压下将溶剂除去。将残余物通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/EtOAc，1:0至1:1)来纯化以得到(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(59mg，白色固体，产率：80％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.34(m,4H),7.18(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),7.01-6.94(m,2H),6.34-6.30(m,1H),4.49(d,J＝17.3Hz,1H),4.32(d,J＝17.3Hz,1H),3.80(s,3H)。
步骤2：(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(8mg，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.73(s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),7.01-6.93(m,3H),6.89(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.80(t,J＝7.5Hz,1H),6.09(t,J＝1.3Hz,1H),4.38(d,J＝17.8Hz,1H),4.19(d,J＝17.8Hz,1H)。
<实施例20>(R)-2-((2-羟基-5-甲基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮(23mg，75％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.21(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.21-7.12(m,3H),7.11-7.07(m,2H),6.89-6.80(m,1H),6.35-6.27(m,1H),4.47(d,J＝17.4Hz,1H),4.33(d,J＝17.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤2：(R)-2-((2-羟基-5-甲基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((2-羟基-5-甲基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(7mg，73％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.14-6.95(m,4H),6.88(s,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.17(s,1H),4.54(d,J＝17.9Hz,1H),4.22(d,J＝18.0Hz,1H)；C24H20N2O2的LC-MS(M+H+)计算值：368.4，发现：367.1。
<实施例21>(R)-2-((2,3-二氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得((R)-2-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(18mg，62％)。
C24H18F2N2O2的LC-MS(M-H+)计算值：404.1，发现：403.0。
步骤2：(R)-2-((2,3-二氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((2,3-二氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(9mg，58％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.84-7.79(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.55-7.45(m,3H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.16-7.05(m,2H),7.03-6.96(m,1H),6.68(ddd,J＝9.2,4.0,1.9Hz,1H),6.21(s,1H),4.65(d,J＝17.9Hz,1H),4.46(d,J＝17.9Hz,1H)；C23H16F2N2O2的LC-MS(M-H+)计算值：390，发现：389.0。
<实施例22>(R)-2-((4,5-二氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得(R)-2-((4,5-二氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(18mg，62％)。
C24H18F2N2O2的LC-MS(M-H+)计算值：404.1，发现：403.0。
步骤2：(R)-2-((4,5-二氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((4,5-二氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(10mg，64％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.84(dt,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.64(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.33(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.04(s,1H),7.01(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz,1H),6.94(dd,J＝11.4,9.0Hz,1H),6.77(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),6.21-6.19(m,1H),4.53(d,J＝17.8Hz,1H),4.29(d,J＝17.8Hz,1H)；C23H16F2N2O2的LC-MS(M-H+)计算值：390，发现：389.0。
<实施例23>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(35mg，56％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.16(s,1H),7.59(dd,J＝11.4,7.6Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.30-7.16(m,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),6.88-6.80(m,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.39(d,J＝17.5Hz,1H),4.24(d,J＝17.5Hz,1H),3.66(s,3H)。
步骤2：(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(2.6mg，27％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.57-7.45(m,3H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝4.2Hz,2H),7.03-6.93(m,2H),6.86(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),6.22-6.17(m,1H),4.52(d,J＝17.8Hz,1H),4.28(d,J＝17.9Hz,1H)。
<实施例24>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(S)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得(S)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(52mg，48％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.16(s,1H),7.59(dd,J＝11.4,7.6Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.30-7.16(m,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),6.88-6.80(m,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.39(d,J＝17.5Hz,1H),4.24(d,J＝17.5Hz,1H),3.66(s,3H)。
步骤2：(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(84.6mg，35％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.57-7.45(m,3H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝4.2Hz,2H),7.03-6.93(m,2H),6.86(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),6.22-6.17(m,1H),4.52(d,J＝17.8Hz,1H),4.28(d,J＝17.9Hz,1H)。
<实施例25>(R)-2-((2-氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得(R)-2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(34mg，56％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.19(s,1H),7.57(d,J＝6.9Hz,2H),7.51-7.46(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.37-7.26(m,2H),7.23-7.07(m,4H),6.80(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.52(d,J＝17.6Hz,1H),4.30(d,J＝17.6Hz,1H),3.67(s,3H)。
步骤2：(R)-2-((2-氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(2.9mg，30％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝4.2Hz,2H),7.52(dt,J＝8.1,4.2Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.23(q,J＝8.0Hz,1H),7.13(q,J＝8.3,7.6Hz,3H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.71-6.62(m,1H),4.68(d,J＝17.4Hz,1H),4.24(d,J＝17.3Hz,1H)。
<实施例26>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((2-氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得(R)-2-((2-氟-6-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(46mg，65％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.38(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.39(ddd,J＝16.0,7.7,1.1Hz,2H),7.34-7.27(m,1H),7.27-7.09(m,6H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(dt,J＝2.0,0.9Hz,1H),4.39(d,J＝17.5Hz,1H),4.19(d,J＝17.6Hz,1H),3.63(s,3H)。
步骤2：(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(4.4mg，23％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.87-7.81(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.57-7.46(m,3H),7.37-7.31(m,1H),7.21(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.19(d,J＝1.4Hz,1H),4.52(d,J＝17.9Hz,1H),4.26(d,J＝17.9Hz,1H)。
<实施例27>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(S)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例19的步骤1中相同的方法来获得(S)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(48mg，80％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ12.05(s,1H),7.94(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.79(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.08-6.88(m,4H),6.18(t,J＝1.4Hz,1H),4.39(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H)。
步骤2：(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(5.4mg，25％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.47(dt,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.13(s,1H),7.04(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),6.80(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.61(t,J＝1.1Hz,1H),4.62(d,J＝17.6Hz,1H),4.28(d,J＝17.6Hz,1H)。
[反应式i]
Figure BDA0003017602010000771
根据反应式i，获得实施例28至30的化合物。在反应式i中，28为实施例28的化合物，29为实施例29的化合物，并且30为实施例30的化合物。
<实施例28>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮的制备
将N,N-二异丙基乙胺(4mL，19.8mmol)添加至含有(R)-(1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲胺(1g，3.96mmol)和5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.6g，5.14mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)中，然后在80℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水来萃取。将乙酸乙酯层合并、经无水硫酸镁干燥并且过滤。使用蒸发器在减压下将溶剂除去。将残余物通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/EtOAc，1:0至1:1)来纯化以得到(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮(1.1mg，绿色固体，产率：62％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.97-7.89(m,1H),7.74(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.48-7.36(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.09(ddd,J＝15.2,7.0,2.4Hz,5H),7.03-6.93(m,2H),6.13(d,J＝1.1Hz,1H),4.43(d,J＝18.2Hz,1H),4.18(d,J＝18.3Hz,1H),3.80(s,3H)。
步骤2：(R)-(4-(2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-叔丁氧基羰基氨基苯基硼酸(64mg，0.201mmol)、(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮(30mg，0.067mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg，0.003mmol)、Sphos(2.5mg，0.006mmol)和碳酸钠(21.3mg，0.201mmol)在1,4-二噁烷/H2O(0.268/0.067ml)中脱气10分钟，然后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(10％至25％EtOAc/CH2Cl2)来纯化以得到(R)-(4-(2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，黄色固体，产率：80％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.62-7.41(m,7H),7.44-7.31(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-6.93(m,7H),6.14(s,1H),4.46(d,J＝18.1Hz,1H),4.22(d,J＝18.1Hz,1H),3.80(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤3：(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(0.96mg，12％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),7.23(td,J＝7.8,7.4,1.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.12-7.04(m,2H),6.99(td,J＝7.5,7.0,1.1Hz,1H),6.93-6.82(m,2H),6.19(d,J＝1.0Hz,1H),4.59(d,J＝18.2Hz,1H),4.27(d,J＝18.3Hz,1H)；C29H23N3O2的LC-MS(M+H+)计算值：445.2，发现：446.0。
<实施例29>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-6-溴-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例28的步骤1中相同的方法来获得(R)-6-溴-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(3.3g，63％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.66-7.53(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.00(m,5H),6.84(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.37(d,J＝3.1Hz,2H),3.70-3.64(m,3H)。
步骤2：(R)-(4-(2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例28的步骤2中相同的方法来获得(R)-(4-(2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(27.9mg，75％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(td,J＝8.0,2.6Hz,2H),6.87-6.83(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,0H),6.59(s,1H),6.29-6.24(m,1H),4.39(d,J＝17.4Hz,1H),4.24(d,J＝17.5Hz,1H),3.70(s,3H),1.57(s,9H)。
步骤3：(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(3.6mg，2％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.05-6.94(m,2H),6.87(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),6.80(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.22(s,1H),4.57(d,J＝18.0Hz,1H),4.32(d,J＝18.0Hz,1H))；C29H22FN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：463，发现：464.1。
<实施例30>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-6-溴-2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例28的步骤1中相同的方法来获得(R)-6-溴-2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(1.2g，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝5.7,2.1Hz,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.11(s,1H),4.29(s,2H),3.76(s,3H)。
步骤2：(R)-(4-(2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例28的步骤2中相同的方法来获得(R)-(4-(2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，71％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.68-7.56(m,3H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.17-7.07(m,4H),7.07-6.98(m,1H),6.19(d,J＝1.1Hz,1H),4.51(d,J＝18.0Hz,1H),4.30(d,J＝18.0Hz,1H),3.83(s,3H)。
步骤3：(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(0.57mg，12％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ6.51(s,1H),6.36-6.34(m,1H),6.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(d,J＝7.9Hz,1H),5.82(d,J＝8.2Hz,1H),5.71-5.68(m,3H),5.60-5.55(m,2H),5.49-5.46(m,2H),5.36(d,J＝8.6Hz,1H),4.69(s,1H),3.05(d,J＝17.9Hz,1H),2.79(d,J＝18.0Hz,1H)；C29H22ClN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：479.14，发现：480.0。
[反应式j]
Figure BDA0003017602010000811
根据反应式j，获得实施例31至33的化合物。在反应式j中，31为实施例31的化合物，32为实施例32的化合物，并且33为实施例33的化合物。
<实施例31>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-4-(4-(2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(4-Boc-哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(78mg，0.201mmol)、(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮(30mg，0.067mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg，0.003mmol)、Sphos(2.5mg，0.006mmol)和碳酸钠(21.3mg，0.201mmol)在1,4-二噁烷/H2O(0.268/0.067ml)中脱气10分钟，然后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(10％至25％EtOAc/CH2Cl2)来纯化以得到(R)-4-(4-(2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(25mg，黄色固体，产率：59％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.39(td,J＝7.9,7.4,1.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.15-7.05(m,5H),7.02-6.94(m,2H),6.14(d,J＝0.9Hz,1H),4.47(d,J＝18.0Hz,1H),4.22(d,J＝18.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.60(t,J＝5.1Hz,4H),3.20(dd,J＝6.3,4.1Hz,4H),1.51(s,9H)。
步骤2：(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(1mg，13％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,3H),7.08(dq,J＝7.2,3.9,3.3Hz,2H),7.02-6.95(m,1H),6.93-6.83(m,2H),6.19(s,1H),4.57(d,J＝18.1Hz,1H),4.26(d,J＝18.1Hz,1H),3.53-3.48(m,5H),3.45-3.39(m,4H)；C33H30N4O2的LC-MS(M+H+)计算值：514.2，发现：515.1。
<实施例32>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-4-(4-(2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例31的步骤1中相同的方法来获得(R)-4-(4-(2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.6mg，50％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(td,J＝8.0,7.3,5.3Hz,5H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),6.18(d,J＝1.0Hz,1H),4.49(d,J＝17.9Hz,1H),4.31(d,J＝17.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.62(d,J＝5.4Hz,4H),3.24(t,J＝5.2Hz,4H),1.51(s,8H)。
步骤2：(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(1.1mg，9.3％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.04-8.00(m,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),7.04-6.94(m,2H),6.87(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.22(t,J＝0.9Hz,1H),4.56(d,J＝18.0Hz,1H),4.31(d,J＝17.9Hz,1H),3.50(dd,J＝7.0,3.6Hz,4H),3.44-3.38(m,4H)；C33H29FN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：532.23，发现：533.1。
<实施例33>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-4-(4-(2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例31的步骤1中相同的方法来获得(R)-4-(4-(2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(38mg，57％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.09(td,J＝5.3,4.5,3.1Hz,6H),7.04-6.98(m,1H),6.18(s,1H),4.48(d,J＝17.9Hz,1H),4.28(d,J＝17.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.21(t,J＝5.2Hz,4H)。
步骤2：(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮(1mg，12％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.04-7.99(m,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝5.9Hz,2H),7.06-6.98(m,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(d,J＝1.0Hz,1H),4.56(d,J＝17.9Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),3.50(dd,J＝6.9,3.7Hz,4H),3.41(dd,J＝6.9,3.7Hz,4H)；C33H29ClN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：548.2，发现：549.1。
[反应式k]
Figure BDA0003017602010000851
根据反应式k，获得实施例34至36的化合物。在反应式k中，34为实施例34的化合物，35为实施例35的化合物，并且36为实施例36的化合物。
<实施例34>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-4-(2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(63mg，0.201mmol)、(R)-2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-6-溴异吲哚啉-1-酮(30mg，0.067mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg，0.003mmol)、Sphos(2.5mg，0.006mmol)和碳酸钠(21.3mg，0.201mmol)在1,4-二噁烷/H2O(0.268/0.067ml)中脱气10分钟，然后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(10％至25％EtOAc/CH2Cl2)来纯化以得到(R)-4-(2-((1H-吲哚-2-基)(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(20mg，黄色固体，产率：56％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.83(s,1H),7.71-7.64(m,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.17-7.04(m,4H),7.02-6.93(m,2H),6.19(s,1H),6.12(d,J＝1.0Hz,1H),4.43(d,J＝18.1Hz,1H),4.20(d,J＝18.1Hz,1H),4.12-4.07(m,2H),3.80(s,3H),3.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.57(s,2H)。
步骤2：(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(0.9mg，11％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.76(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝6.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),6.29(s,1H),6.16(s,1H),4.56(d,J＝18.3Hz,1H),4.24(d,J＝18.2Hz,1H),3.87(s,2H),3.48(d,J＝5.8Hz,1H),2.87(s,2H)；C28H25N3O2的LC-MS(M+H+)计算值：435.2，发现：436.1。
<实施例35>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-4-(2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例34的步骤1中相同的方法来获得(R)-4-(2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(21mg，57％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.63(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝6.9Hz,1H),7.08-6.93(m,3H),6.86(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),6.24(s,1H),5.85(s,1H),4.35(d,J＝17.6Hz,1H),4.05(d,J＝29.1Hz,3H),3.72(s,3H),3.56(s,2H),2.33(s,2H),1.52(s,9H)。
步骤2：(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(1mg，12％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),7.04-6.93(m,2H),6.87(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.77(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.29(s,1H),6.20(s,1H),4.55(d,J＝18.1Hz,1H),4.29(d,J＝18.2Hz,1H),3.90(d,J＝3.2Hz,2H),3.52(t,J＝6.1Hz,2H),2.89(s,2H)；C28H24FN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：453.2，发现：454.0。
<实施例36>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-4-(2-((5-氯-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
通过进行与实施例34的步骤1中相同的方法来获得(R)-4-(2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(40mg，57％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.14-7.05(m,4H),7.01(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.23(s,1H),6.17(d,J＝1.6Hz,1H),4.46(d,J＝17.9Hz,1H),4.26(d,J＝18.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.81(s,3H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.61(s,2H)。
步骤2：(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(0.8mg，8％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ10.68(s,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),7.07-6.97(m,3H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.29(s,1H),6.20(d,J＝1.4Hz,1H),4.55(d,J＝18.1Hz,1H),4.29(d,J＝18.1Hz,1H),3.90(d,J＝3.1Hz,2H),3.52(t,J＝6.1Hz,2H),2.89(s,2H).；C28H24FN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：469.2，发现：470.0。
[反应式l]
Figure BDA0003017602010000881
根据反应式l，获得实施例37和38的化合物。在反应式l中，37为实施例37的化合物，并且38为实施例38的化合物。
<实施例37>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮的制备
将哌嗪(5.12mg，0.06mmol)、(R)-6-溴-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(10mg，0.022mmol)、tBuXPhos Pd G1(0.21mg，0.0003mmol)、叔丁醇钠(5.8mg，0.06mmol)在甲苯(0.11ml)中脱气10分钟。将经搅拌的悬浮液在100℃下加热过夜，在乙酸乙酯中稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物通过HPLC来纯化以得到(R)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮(2mg，白色固体，产率：19％)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.50-7.40(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.14-7.05(m,4H),7.00(t,J＝7.7Hz,1H),6.82(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.15(s,1H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),4.21(d,J＝17.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.48(s,4H),3.41(s,4H)；C28H27FN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：470.2，发现：471.1。
步骤2：(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮(0.5mg，27％)。
C27H25FN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：456.2，发现：457.0。
<实施例38>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮的制备
步骤1：(R)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例37的步骤1中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮(5mg，16％)。
C29H30FN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：484.2，发现：485.0。
步骤2：(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮的制备
通过进行与实施例1的步骤3中相同的方法来获得(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮(0.4mg，17％)。
C28H27FN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：470.2，发现：471.1。
通过进行与反应式d至m类似的方法来制备实施例38至71的化合物。
<实施例39>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),7.70-7.59(m,5H),7.26-7.16(m,5H),7.01(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.83(s,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),3.93-3.89(m,6H),3.31-3.27(m,4H)。
<实施例40>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.02(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.13-7.07(m,4H),7.05-7.00(m,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.55(d,J＝17.9Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),3.91-3.84(m,4H),3.26-3.20(m,4H)。
<实施例41>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.87(d,J＝5.6Hz,2H),8.45-8.38(m,2H),8.24(s,1H),8.18-8.07(m,3H),8.01(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.75(qd,J＝5.7,3.7,2.3Hz,3H),7.60(dt,J＝6.0,2.8Hz,2H),7.26-7.16(m,3H),7.01(t,J＝6.5Hz,1H),4.48(d,J＝17.5Hz,1H)。
<实施例42>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.85(d,J＝6.0Hz,2H),8.36(d,J＝6.1Hz,2H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),8.17-8.05(m,3H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.79-7.70(m,3H),7.57(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.20(s,1H),7.04-6.97(m,1H),4.46(d,J＝17.5Hz,1H)。
<实施例43>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.02(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),7.04-6.94(m,2H),6.87(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.22(t,J＝0.9Hz,1H),4.56(d,J＝18.0Hz,1H),4.31(d,J＝18.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.63(d,J＝10.8Hz,2H),3.14(d,J＝12.6Hz,2H),3.00(s,3H)。
<实施例44>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.92-6.86(m,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,1H),4.45(d,J＝17.9Hz,1H),4.19(d,J＝18.0Hz,1H),3.85(s,2H),3.51(d,J＝11.6Hz,2H),3.03(d,J＝1.8Hz,0H),2.89(s,3H)。
<实施例45>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.01(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.65-7.54(m,3H),7.49(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.13-7.06(m,3H),7.04-6.93(m,2H),6.88(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.54(d,J＝18.0Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),3.91-3.84(m,4H),3.26-3.19(m,4H)。
<实施例46>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.02(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.14-7.06(m,4H),7.04-7.00(m,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.55(d,J＝17.9Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),3.93-3.83(m,4H),3.26-3.20(m,4H)。
<实施例47>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.80(d,J＝5.8Hz,2H),8.26(d,J＝5.9Hz,2H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),8.04-7.93(m,3H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.88(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.81(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.23(d,J＝1.1Hz,1H),4.61(d,J＝18.1Hz,1H),4.36(d,J＝18.1Hz,1H)。
<实施例48>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
C34H24ClN3O2的LC-MS(M+H+)计算值：541.16，发现：542.0。
<实施例49>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.39(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.31(dd,J＝5.6,1.3Hz,1H),8.03(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.9,5.6Hz,1H),7.20-7.13(m,3H),7.04(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.81(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.56(d,J＝1.2Hz,1H),4.64(d,J＝17.8Hz,1H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),3.51(dd,J＝6.8,3.7Hz,4H),3.45-3.39(m,4H)。
<实施例50>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.30-8.24(m,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝14.6,8.3Hz,3H),7.34(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.20-7.11(m,3H),7.01(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝1.1Hz,1H),4.63(d,J＝17.8Hz,1H),4.30(d,J＝17.7Hz,1H),3.54-3.48(m,4H),3.46-3.39(m,4H)。
<实施例51>(R)-2-((5-氟-1H-吲哚-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ6.49(s,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),5.63(d,J＝8.8Hz,3H),5.56(s,1H),5.45(t,J＝8.9Hz,1H),5.37-5.31(m,2H),5.26(d,J＝9.2Hz,1H),4.69(s,1H),3.02(d,J＝17.6Hz,1H),2.77(d,J＝17.9Hz,1H),1.97(d,J＝5.5Hz,4H),1.88(t,J＝5.0Hz,4H)。
<实施例52>(R)-2-((5-氟-1H-吲哚-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.14(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.07(s,1H),6.97(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.77(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.27-6.23(m,1H),6.20(d,J＝1.1Hz,1H),4.53(d,J＝18.1Hz,1H),4.27(d,J＝18.1Hz,1H),3.89(d,J＝3.0Hz,2H),3.51(t,J＝6.1Hz,2H),2.90-2.82(m,2H)。
<实施例53>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.87(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.56(d,J＝17.8Hz,1H),4.31(d,J＝18.0Hz,1H),3.50(dd,J＝6.7,3.5Hz,4H),3.41(dd,J＝6.6,3.5Hz,4H)。
<实施例54>(R)-6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮的制备
C35H31FN4O3的LC-MS(M-H+)计算值：574.24，发现：573.0。
<实施例55>(R)-6-(4-(4-氨基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.17-7.06(m,3H),7.04-6.94(m,2H),6.87(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.22(d,J＝1.4Hz,1H),4.55(d,J＝17.9Hz,1H),4.30(d,J＝17.9Hz,1H),3.91(d,J＝13.0Hz,2H),2.91(t,J＝11.8Hz,2H),2.12(d,J＝12.5Hz,2H),1.80(td,J＝12.1,4.0Hz,2H),1.43-1.36(m,1H)。
<实施例56>(R)-6-(4-(4-氨基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝12.0,8.4Hz,3H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.16-7.07(m,3H),7.05-7.00(m,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.56(d,J＝17.9Hz,1H),4.30(d,J＝17.9Hz,1H),3.92(d,J＝12.8Hz,2H),2.92(t,J＝12.3Hz,2H),2.11(d,J＝12.5Hz,2H),1.89-1.70(m,2H),1.44-1.26(m,1H)。
<实施例57>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.07-8.01(m,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.39-7.32(m,3H),7.15-7.06(m,3H),7.05-6.94(m,2H),6.88(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.57(d,J＝18.1Hz,1H),4.32(d,J＝18.1Hz,1H),3.90(d,J＝12.8Hz,2H),3.18(t,J＝11.6Hz,6H),2.89(s,3H),2.18(d,J＝12.8Hz,2H),1.91(q,J＝12.8,12.1Hz,2H),1.62(s,2H),1.33-1.10(m,2H)。
<实施例58>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(dd,J＝10.9,8.6Hz,3H),7.23(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(t,J＝0.9Hz,1H),4.58(d,J＝18.0Hz,1H),4.30(d,J＝18.0Hz,1H),3.91(d,J＝12.5Hz,2H),3.11(t,J＝11.7Hz,5H),2.87(s,3H),2.16(d,J＝11.6Hz,2H),1.96-1.80(m,3H),1.63(s,1H),1.21(s,2H),0.91(s,1H)。
<实施例59>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.14-7.07(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.87(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.79(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.22(t,J＝0.9Hz,1H),4.57(d,J＝18.0Hz,1H),4.31(d,J＝18.0Hz,1H),3.92(d,J＝12.4Hz,2H),3.37(d,J＝5.3Hz,4H),3.14(s,3H),3.05(t,J＝12.7Hz,2H),2.14(d,J＝12.5Hz,2H),1.86(d,J＝12.6Hz,1H),1.63(s,1H),1.20(s,1H)。
<实施例60>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03-8.00(m,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.23(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.17-7.09(m,4H),7.05-6.98(m,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.57(d,J＝17.9Hz,1H),4.29(d,J＝18.0Hz,1H),3.73(d,J＝13.1Hz,3H),3.55(s,8H),3.12(d,J＝12.6Hz,2H),2.93(s,3H),2.51(d,J＝13.6Hz,3H),2.13(d,J＝13.2Hz,2H)。
<实施例61>(R)-6-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03-8.00(m,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.15-7.07(m,3H),7.04-6.94(m,2H),6.87(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.56(d,J＝17.9Hz,1H),4.30(d,J＝17.9Hz,1H),4.00(d,J＝12.9Hz,2H),3.46-3.39(m,1H),2.93(s,6H),2.86(d,J＝12.2Hz,1H),2.20(d,J＝11.9Hz,2H),1.96-1.76(m,3H)。
<实施例62>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-异吲哚啉-1-酮的制备
C36H35ClN4O2的LC-MS(M+H+)计算值：590.24，发现：591.1。
<实施例63>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.04-7.98(m,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.13-7.06(m,1H),7.05-6.94(m,2H),6.87(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.80(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.56(d,J＝18.1Hz,1H),4.31(d,J＝18.0Hz,1H),3.70-3.49(m,11H),3.20-3.07(m,2H),2.48(d,J＝13.4Hz,2H),2.11-1.93(m,1H),1.65-1.20(m,2H)。
<实施例64>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.05-7.98(m,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.19-7.07(m,4H),7.05-6.98(m,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.26-6.16(m,1H),4.57(d,J＝18.0Hz,1H),4.29(d,J＝18.0Hz,1H),3.71-3.48(m,11H),3.13(t,J＝12.9Hz,2H),2.48(d,J＝13.2Hz,2H),2.10-1.95(m,2H)。
<实施例65>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,4H),7.04-6.94(m,2H),6.88(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.79(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.22(s,1H),4.54(d,J＝17.9Hz,1H),4.28(d,J＝18.0Hz,1H),3.71(d,J＝12.7Hz,2H),3.53(d,J＝18.4Hz,9H),3.13(d,J＝13.2Hz,2H),2.92(s,3H),2.48(d,J＝13.4Hz,2H),2.16(d,J＝13.4Hz,2H)。
<实施例66>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03-8.00(m,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.23(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.12(ddd,J＝12.6,7.3,1.9Hz,4H),7.05-6.98(m,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(t,J＝1.0Hz,1H),4.57(d,J＝17.9Hz,1H),4.29(d,J＝18.0Hz,1H),3.73(d,J＝13.1Hz,3H),3.55(s,9H),3.12(d,J＝12.6Hz,2H),2.93(s,3H),2.51(d,J＝13.6Hz,3H),2.13(d,J＝13.2Hz,2H)。
<实施例67>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03-7.97(m,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.34(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.87(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),6.80(dd,J＝9.2,2.7Hz,3H),6.22(d,J＝1.0Hz,1H),4.54(d,J＝17.8Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),3.46-3.37(m,4H),2.17-2.05(m,4H)。
<实施例68>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03-7.97(m,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.34(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.87(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),6.80(dd,J＝9.2,2.7Hz,3H),6.22(d,J＝1.0Hz,1H),4.54(d,J＝17.8Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),3.46-3.37(m,4H),2.17-2.05(m,4H)。
<实施例69>6-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.51(dd,J＝17.7,7.9Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),7.05-6.93(m,2H),6.87(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.79(td,J＝6.1,2.7Hz,2H),6.21(s,1H),4.54(d,J＝17.9Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),4.07(s,1H),3.71-3.59(m,2H),3.47(ddd,J＝20.7,10.0,3.8Hz,2H),2.51(dq,J＝14.8,7.1Hz,1H),2.20(ddt,J＝12.8,8.1,4.5Hz,1H)。
<实施例70>6-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(s,1H),4.55(d,J＝17.9Hz,1H),4.28(d,J＝17.9Hz,1H),4.08(s,1H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),3.56-3.41(m,2H),2.53(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),2.21(s,1H)。
<实施例71>6-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮的制备
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.01-7.97(m,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.04-6.93(m,2H),6.87(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),6.82-6.76(m,3H),6.21(t,J＝1.0Hz,1H),4.54(d,J＝17.9Hz,1H),4.29(d,J＝17.9Hz,1H),4.06(d,J＝3.4Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.47(ddd,J＝19.7,10.1,3.8Hz,2H),2.52(ddt,J＝13.6,8.8,6.7Hz,1H),2.20(ddt,J＝12.9,8.4,4.7Hz,1H)。
将在实施例1-38中制备的化合物的化学式总结并且示于下表1中。
[表1]
Figure BDA0003017602010001001
Figure BDA0003017602010001011
Figure BDA0003017602010001021
Figure BDA0003017602010001031
将在实施例39-71中制备的化合物的化学式总结并且示于下表2中。
[表2]
Figure BDA0003017602010001041
Figure BDA0003017602010001051
Figure BDA0003017602010001061
<实验例1>根据本发明的由式1表示的化合物对EGFR突变的抑制活性的测量
为了评价根据本发明的由式1表示的化合物对EGFR突变的抑制活性，进行以下实验。结果在下表3中示出。
使用Cisbio Co的HTRF系统来测量本发明的化合物对EGFR突变酶的活性。作为EGFR L858R/T790M/C797S突变酶，购买由SignalChem提供的蛋白并且使用其作为酶源(enzyme source)。
用于活性测量的检测缓冲液的组成如下：50mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、7.5mM MgCl2、3mM KCl、0.01％吐温20、0.1％BSA和1mM DTT。在本文中，使用用浓度为1mM的ATP和浓度为0.5μM的生物素标记的肽底物来进行酶反应。根据以下分析反应配方来进行化合物的EGFR活性抑制作用的分析。
组分1：4μl EGFR突变酶
组分2：2μl化合物溶液
组分3：4μl的ATP和生物素标记的肽混合物
通过首先将组分1和组分2混合然后向其中添加组分3来引发酶反应。在使混合物在37℃下反应2小时之后，将10μl由Cisbio提供的链霉亲和素-XL665和铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体构成的测量溶液添加至酶反应溶液中，然后在室温下反应1小时。最后，使用Perkin-Elmer的Envision仪器来计算在615nm和665nm处的荧光值的比率，从而定量地测量酶活性并且确认化合物的抑制能力。使用Prism程序(版本5.01，Graphpad Software,Inc.)来分析在7个化合物浓度下测得的值，并且计算IC50值(化合物的抑制能力的指标)。
[表3]
Figure BDA0003017602010001071
Figure BDA0003017602010001081
Figure BDA0003017602010001091
如表3中所示，本发明的实施例化合物显示高的对EGFR L858R/T790M/C797S(EGFR的三重突变体)抑制能力。
因此，确认到本发明的由式1表示的化合物具有优异的抑制EGFR L858R/T790M/C797S(EGFR的三重突变体)的作用，并且因此可以有效地用于癌症(与EGFR突变相关的疾病)的治疗，并且特别是用于表达EGFR L858R/T790M/C797S的癌症的治疗。
<实验例2>根据本发明的由式1表示的化合物对Ba/F3细胞系中的EGFR野生型和突变体的变构抑制作用的评价和共同给药时的细胞活性的评价
为了确认根据本发明的由式1表示的化合物起到针对EGFR野生型和突变体的变构抑制剂的作用，评价对Ba/F3细胞系中的EGFR野生型和突变体的抑制作用。此外，为了评价当将根据本发明的化合物与现有药物共同给药时的细胞活性，在转移性结直肠癌和转移性鳞状头颈癌中使用单独使用或与化学疗法组合使用的西妥昔单抗来评价联合给药时的细胞活性。结果在图1至7中示出。
作为比较对照，使用公知为针对EGFR L858R/T790M的变构抑制剂的EAI045(变构EGFR L858R/T790M抑制剂，CAS No.1942114-09-1，2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(3-氧代-1H-异吲哚-2-基)-N-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺)。
特别地，使用Promega的CellTiter-Glo系统如下来测量本发明的化合物针对野生型和突变Ba/F3 EGFR细胞系的活性。CellTiter-Glo检测为通过测量存在于处于细胞培养状态下的细胞中的ATP来确认细胞活力的方法。从Crown Bioscience购买并且使用Ba/F3EGFR野生型以及Ba/F3 EGFR L858R、Ba/F3EGFR L858R/T790M和Ba/F3 L858R/T790M/C797S突变细胞系。将Ba/F3 EGFR野生型以及Ba/F3 EGFR L858R、Ba/F3 EGFR L858R/T790M和Ba/F3 L858R/T790M/C797S突变细胞系在37℃、5％CO2培养箱中、在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素和1μg/ml嘌呤霉素的RPMI中进行培养。
根据以下分析反应配方来进行化合物对各EGFR突变体的细胞存活抑制作用的分析。
将BaF3细胞等分至96孔细胞培养板的每个孔(2500个细胞/50μl)中并且培养24小时，其中用50μl浓度为0、0.03、0.1、0.3和1μM的由式1表示的化合物进行处理。使用化合物处理的板在37℃培养箱中反应72小时，然后根据CellTiter-Glo检测说明将板在室温下放置30分钟以将板温度保持在室温。此后，用100μl CellTiter-Glo试剂处理板的各个孔，然后在室温下振摇温育10分钟。最后，使用光度计定量地测量在570nm处的荧光值的比率，并且确认化合物抑制细胞活力的能力。使用Prism program(版本5.01，Graphpad Software,Inc.)来分析在5个化合物浓度下测得的值，并且计算IC50值(化合物的抑制能力的指标)。
图1-4为分别示出实施例9、13、32和33的变构抑制剂对EGFR野生型和突变体的细胞活力抑制作用的评价结果的图。上方的图示出当仅使用根据本发明的化合物作为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)来处理时的Ba/F3细胞的存活率。下方的图示出当使用西妥昔单抗(Cet.)与本发明的化合物(图中的TKI)组合来处理时的Ba/F3细胞的存活率。图1a、图2a、图3a、图4a：仅用TKI处理，图1b、图2b、图3b、图4b：与西妥昔单抗组合来进行处理。
图5为一组示出EAI045对EGFR野生型和突变体的变构抑制作用的评价结果的图。图5a：仅用TKI处理，图5b：与西妥昔单抗组合来进行处理。
图6为一组示出当用30nM或100nM的实施例9、13、32和33的化合物和EAI045(图中的EAI)处理EGFR L858R/T790M突变体时的Ba/F3细胞的存活率的图。图6a：用30nM处理，图6b：用100nM处理。
图7为一组示出当用30nM或100nM的实施例9、13、32和33的化合物和EAI045(图中的EAI)处理EGFR L858R/T790M/C797S突变体时的Ba/F3细胞的存活率的图。图7a：用30nM处理，图7b：用100nM处理。
如图1至4中所示，当将本发明的实施例9、13、32和33的化合物单独给药时，表达EGFR野生型和突变体(EGFR L858R、EGFR L858R/T790M、EGFR del19/T790M/C797S、和EGFRL858R/T790M/C797S)的Ba/F3细胞显示类似程度的细胞活力，并且表达EGFR L858R/T790M的Ba/F3细胞在给药后显示增加的细胞活力。
另一方面，当将本发明的化合物与西妥昔单抗共同给药时，表达EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S的Ba/F3细胞的细胞活力显著降低。
即，与野生型相比，本发明的实施例化合物显示对EGFR突变体的选择性抑制作用，并且，特别地，在突变体中，对EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S显示显著优异的抑制作用。
比较图5和图1至4的结果，当与西妥昔单抗共同给药时，与EAI045(公知的EGFRL858R/T790M的变构抑制剂)相比，本发明的化合物使表达EGFR L858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S的Ba/F3细胞的细胞活力显著降低。因此，确认到本发明的化合物显示比常规抑制剂优异的效果。
如图6和7中所示，当将本发明的实施例9、32和33的化合物与西妥昔单抗共同给药时，与EAI045(公知的EGFR L858R/T790M的变构抑制剂)相比，本发明的化合物使表达EGFRL858R/T790M的Ba/F3细胞的细胞活力显著降低。因此，确认到本发明的化合物显示比常规抑制剂优异的效果。
因此，与EGFR野生型相比，根据本发明的由式1表示的化合物显示更高的对EGFR突变的抑制能力，并且，特别地，对EGFR L858R/T790M/C797S显示显著优异的抑制作用。在各种EGFR突变中，本发明的化合物对EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S选择性地显示优异的抑制作用，因此本发明的化合物可以有效地用于表达EGFR L858R/T790M或EGFRL858R/T790M/C797S的癌症的治疗。
此外，本发明的化合物在共同给药时显示显著的协同作用，并且因此可以有益地用于联合疗法。
<制造例1>散剂的制备
由式1表示的衍生物 2g
乳糖 1g
通过将所有以上组分混合来制备散剂，根据常规的用于制备散剂的方法将所述组分填充在密封包装中。
<制造例2>片剂的制备
Figure BDA0003017602010001121
通过借助常规的用于制备片剂的方法将所有以上组分混合来制备片剂。
<制造例3>胶囊剂的制备
Figure BDA0003017602010001122
Figure BDA0003017602010001131
通过将所有以上组分混合来制备胶囊剂，根据常规的用于制备胶囊剂的方法将所述组分填充在明胶胶囊中。
<制造例4>注射剂的制备
Figure BDA0003017602010001132
通过根据常规的用于制备注射剂的方法以指定的量包含所有以上组分来制备注射剂。
<制造例5>保健功能食品的制备
Figure BDA0003017602010001133
Figure BDA0003017602010001141
根据优选的混合比将适合于保健功能食品的维生素和矿物质混合，但是可以任意调整组成比。在根据常规的用于制备保健功能食品的方法将以上组分混合之后，制备颗粒剂并且将颗粒剂用于根据常规的方法制备保健功能食品。
<制造例6>保健饮料的制备
Figure BDA0003017602010001142
根据常规的用于制备保健饮料的方法将以上成分混合。将混合物在搅拌下在85℃加热1小时然后过滤。将滤液装入无菌容器中，将无菌容器密封并且再次灭菌，储存在冰箱中直至将它们用于制备保健饮料组合物。
根据优选的混合比来将适合于喜爱的饮料的成分混合，但是可以根据例如需求分类、需求国家和使用目的等地区和民族偏好来调整组成比。
产业上的可利用性
本发明的异吲哚啉-1-酮衍生物可以有效地用于发生EGFR突变的癌症的治疗，并且也可以有益地用于联合疗法。

Claims (20)

1.一种由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0003017601000000011
(在式1中，
A1为CH或N；
A2为CH或N；
R1为氢，C3-10环烷基，C6-10芳基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的3元至10元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元至10元杂芳基，其中所述环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-6烷基；乙酰基；直链或支链C1-6烷基羰基；直链或支链C1-6烷基氨基羰基；直链或支链C1-6烷基羰基氨基；直链或支链C1-6烷基磺酰基；饱和C3-7环烷基或包括一个双键的不饱和C3-7环烷基，所述C3-7环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷基羰基，直链或支链C1-6烷基氨基羰基，直链或支链C1-6烷基羰基氨基，直链或支链C1-6烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；包含选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和3元至7元杂环烷基或者包括一个双键的不饱和3元至7元杂环烷基，所述3元至7元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷基羰基，直链或支链C1-6烷基氨基羰基，直链或支链C1-6烷基羰基氨基，直链或支链C1-6烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-6烷基、或者直链或支链C1-6烷基磺酰基；
R2、R3和R4独立地为氢、卤素或者直链或支链C1-6烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-6烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代)。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢，C3-7环烷基，苯基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的3元至7元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元至8元杂芳基，其中所述环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；饱和C3-6环烷基或包括一个双键的不饱和C3-6环烷基，所述C3-6环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；包含选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和5元或6元杂环烷基或者包括一个双键的不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢，C5-6环烷基，苯基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代的饱和或不饱和C5-6环烷基：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、环己基、苯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中所述环己基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环己基、苯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；饱和环己基或者包括一个双键的不饱和环己基，所述环己基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、和直链或支链C1-4烷基磺酰基；含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和5元或6元杂环烷基或者含有一个双键的不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、直链或支链C1-4烷基磺酰基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、直链或支链C1-4烷基磺酰基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、苯基、哌啶基或哌嗪基，其中所述哌啶基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
苯基、哌啶基和哌嗪基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；和吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基，
其中Ra、Rb、Re和Rf独立地为氢或者直链或支链C1-4烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、
Figure FDA0003017601000000061
R8独立地为氢、-NH2、直链或支链C1-4烷基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、未取代的或者被一个或多个C1-2烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个C1-2烷基取代的哌嗪基，其中Re和Rf独立地为氢或者直链或支链C1-4烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、
Figure FDA0003017601000000071
Figure FDA0003017601000000072
Figure FDA0003017601000000081
8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3和R4独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-4烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-4烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代。
9.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3和R4独立地为氢、卤素或C1-2烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素或C1-2烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代。
10.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3和R4独立地为氢、F、Cl、CH3或CF3；和
R5和R6独立地为氢、F或Cl。
11.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中所述由式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组：
<1>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<2>2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<3>2-((2-羟基苯基)(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<4>2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<5>2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<6>2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<7>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<8>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<9>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<10>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<11>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<12>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮；
<13>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮；
<14>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-氨基苯基)异吲哚啉-1-酮；
<15>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<16>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<17>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<18>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<19>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<20>(R)-2-((2-羟基-5-甲基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<21>(R)-2-((2,3-二氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<22>(R)-2-((4,5-二氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<23>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<24>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<25>(R)-2-((2-氟-6-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<26>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<27>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<28>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<29>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<30>(R)-6-(4-氨基苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<31>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<32>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<33>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<34>(R)-2-((2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<35>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<36>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮；
<37>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮；
<38>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮；
<39>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<40>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<41>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<42>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<43>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<44>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<45>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<46>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-吗啉代苯基)异吲哚啉-1-酮；
<47>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<48>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<49>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<50>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<51>(R)-2-((5-氟-1H-吲哚-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<52>(R)-2-((5-氟-1H-吲哚-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<53>(S)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<54>(R)-6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<55>(R)-6-(4-(4-氨基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<56>(R)-6-(4-(4-氨基哌嗪-1-基)苯基)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<57>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<58>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<59>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<60>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<61>(R)-6-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-异吲哚啉-1-酮；
<62>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-异吲哚啉-1-酮；
<63>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<64>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<65>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<66>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<67>(R)-2-((5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<68>(R)-2-((5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<69>6-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<70>6-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氯-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；和
<71>6-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-(5-氟-2-羟基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮。
12.一种用于制备由式1a表示的化合物的方法，其包括以下反应式1中所示的以下步骤：
通过使由式5表示的化合物与由式4表示的化合物反应来制备由式3表示的化合物(步骤1)；
通过所述由式3表示的化合物的环化来制备由式2表示的化合物(步骤2)；和
通过使所述由式2表示的化合物反应来制备由式1a表示的化合物(步骤3)：
[反应式1]
Figure FDA0003017601000000141
(在反应式1中，
A2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1的式1中所定义；
R7为直链或支链C1-6烷基；和
所述由式1a表示的化合物为在权利要求1的由式1表示的化合物中当A1为N时的衍生物)。
13.一种用于制备由式1b表示的化合物的方法，其包括以下反应式2中所示的以下步骤：
通过使由式8表示的化合物与由式7表示的化合物反应来制备由式6表示的化合物(步骤1)；和
通过使所述由式6表示的化合物反应来制备由式1b表示的化合物(步骤2)：
[反应式2]
Figure FDA0003017601000000151
(在反应式2中，
A2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1的式1中所定义；
R7为直链或支链C1-6烷基；
X1为卤素；和
所述由式1b表示的化合物为在权利要求1的由式1表示的化合物中当A1为CH时的衍生物)。
14.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含权利要求1的由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
15.根据权利要求14使用的药物组合物，其中所述化合物抑制EGFR(表皮生长因子受体)突变。
16.根据权利要求15使用的药物组合物，其中所述EGFR突变为选自由以下组成的组中的至少一种：EGFR del19、EGFR del19/T790M、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR L858R、EGFRL858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S。
17.根据权利要求14使用的药物组合物，其中所述癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：假粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞癌、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结直肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、法特壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脑膜瘤、食管癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾细胞癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明的癌症、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌瘤、胃肠道间质肿瘤、维尔姆斯癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、鼻咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠肿瘤、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌和胸腺癌。
18.根据权利要求14使用的药物组合物，其中所述化合物用作EGFR(表皮生长因子受体)的变构抑制剂。
19.根据权利要求14使用的药物组合物，其中将所述药物组合物与抗癌剂组合给药以增强抗癌作用。
20.一种用于预防或改善癌症的保健功能食品，其包含权利要求1的由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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