KR20070047807A - 이소인돌린 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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조지 더블유. 멀러
혼-와 만
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셀진 코포레이션
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Abstract

신규의 이소인돌린 화합물이 개시되어 있다. 이 화합물을 사용하여, 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환, 및 PDE4에 의해 매개된 질병 및 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 또한 개시되어 있다.
Figure 112007016943600-PCT00035
이소인돌린 화합물, 암, 혈관신생, PDE4에 의해 매개된 질병

Description

이소인돌린 화합물 및 그의 사용 방법 {ISOINDOLINE COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE}
1. 발명의 분야
본 발명은 신규의 이소인돌린 화합물, 및 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환 및/또는 PDE4 억제에 의해 매개되는 질병 및 질환을 비제한적으로 포함하는 기타 질병 및 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에서 그들의 용도에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
2.1 암 및 기타 질병의 병리생물학
암은, 주어진 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포 수의 증가, 비정상 세포에 의한 인접한 조직의 침습, 또는 국소 림프절 및 원거리 부위(전이)까지 악성 세포의 림프 또는 혈액계 전파를 주로 특징으로 한다. 임상 데이타 및 분자 생물학 연구는, 암이 작은 종양전 변화에서 시작하는 다단계 과정이고 이것이 특정한 조건 하에서 신생물로 진행할 수도 있음을 나타낸다. 신생물 병변은 클론성으로 진화할 수 있고, 특히 신생물 세포가 숙주의 면역 감시를 피하는 조건 하에서 침습, 성장, 전이 및 이질성의 능력 증가를 발현할 수도 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J 및 Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (제3판, Mosby, 미국 미조리주 세인트루이스 1993)] 참조.
의학 문헌에 상세히 기재된 막대한 종류의 암이 존재한다. 그의 예는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암을 포함한다. 암의 발생율은 일반적인 인구가 노화됨에 따라, 새로운 암이 발생함에 따라, 그리고 감수성 인구(예, AIDS에 감염되거나 또는 태양광에 과다 노출된 사람)가 증가함에 따라 계속 상승하고 있다. 따라서, 암을 가진 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물을 위해 엄청난 수요가 존재하고 있다.
많은 종류의 암은 혈관신생으로 알려진 과정인 새로운 혈관 형성과 관련된다. 종양-유도 혈관신생에 연관된 몇가지 메카니즘이 설명되어 있다. 가장 직접적인 메카니즘은 혈관신생 성질을 가진 시토카인의 종양 세포에 의한 분비이다. 이러한 시토카인의 예는 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(a,b-FGF), 안기오게닌, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 TNF-α를 포함한다. 대안적으로, 종양 세포는 프로테아제의 생성에 이어서 일부 시토카인이 저장되는 곳인 세포외 기질의 파괴를 통하여 혈관형성 펩티드를 방출할 수 있다 (예, b-FGF). 혈관신생은 염증 세포(특히 대식세포)의 점증 및 이후의 혈관형성 시토카인(예, TNF-α, bFGF)의 방출을 통해 간접적으로 유도될 수 있다.
다양한 기타 질병 및 질환이 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 이에 한정되지 않지만 눈 신생혈관, 맥락막 신생혈관 질병, 망막 신생혈관 질병, 피부홍조 (앞방각 신생혈관증식), 바이러스성 질병, 유 전성 질병, 염증성 질병, 알러지성 질병 및 자가면역 질병을 포함하는 다수의 질병 및 의학적 상태에 향상되거나 조절되지 않은 혈관신생이 연루되어 있다. 이러한 질병 및 상태의 예는, 이에 한정되지 않지만 당뇨성 망막병증; 미숙아 망막병증; 각막 이식편 거부; 신생혈관 녹내장; 수정체 뒤 섬유증식; 및 증식 유리체 망막병증을 포함한다.
따라서, 혈관신생을 조절할 수 있거나 TNF-α를 포함한 특정한 시토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물이 다양한 질병 및 상태의 치료 및 예방에서 유용할 수 있다.
2.2 치료 방법
현재의 암 치료법은 환자에서 종양 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 요법을 포함할 수도 있다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, 항목 IV]). 최근 들어, 암 치료법은 생물학적 요법 또는 면역요법을 또한 포함할 수 있다. 이러한 모든 접근법은 환자에게 상당한 단점을 제기한다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금기될 수도 있거나, 또는 환자에게 허용되지 못할 수도 있다. 추가로, 수술은 종양 조직을 완전히 제거하지 못할 수도 있다. 방사선 요법은, 종양 조직이 정상 조직에 비해 방사선에 대해 높은 감수성을 나타낼 때 유일하게 효과적이다. 방사선 요법은 종종 심각한 부작용을 유도할 수 있다. 호르몬 요법은 좀처럼 단일 약제로서 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수 있긴 하지만, 이것은 다른 치료법이 대부분의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 횟수가 제한되고, 발진 또는 팽윤, 열, 한기 및 피로를 포함한 인플루엔자-유사 증상, 소화관 문제 또는 알러지 반응과 같은 부작용을 일으킬 수도 있다.
화학요법에 관하여, 암의 치료를 위해 이용가능한 각종 화학요법 약제가 존재한다. 대다수의 암 화학요법은, DNA 복제 및 동시의 세포 분열을 막기 위하여, DNA 합성을 억제함으로써 직접적으로 또는 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 간접적으로 작용한다. 문헌 [Gilman 등, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제10판 (McGraw Hill, New York)].
다양한 화학요법 약제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 많은 단점을 갖고 있다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds. ch12. sect. 10, 1998]. 거의 모든 화학요법 약제가 독성이고, 화학요법은 중증 구역질, 골수 기능억제 및 면역억제를 포함한 심각하고 종종 위험한 부작용을 유발한다. 추가로, 심지어 화학요법 약제의 조합을 투여하더라도, 많은 종양 세포가 내성이거나 화학요법 약제에 대해 내성을 발현한다. 사실상, 이러한 약제가 특정한 치료에서 사용되는 약물과 상이한 메카니즘으로 작용한다 하더라도, 치료 프로토콜에서 사용되는 특정한 화학요법 약제에 대해 내성인 세포는 다른 약물에 대해 내성인 것으로 입증되었다. 이러한 현상은 다면발현 약물 또는 다중약물 내성으로 일컬어진다. 약물 내성 때문에, 많은 암들은 표준 화학요법 치료 프로토콜에 대해 불응성인 것으로 입증되었다.
바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 다른 질병 또는 상태는 치료가 곤란하다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부 화합물은 특정한 질병의 치료에서 유용한 것으로 제안되었다. 문헌 [Taylor 등, Nature 297:307 (1982); Folkman 등, Science 221: 719 (1983)] 및 미국 특허 5,001,116호 및 4,994,443호. 탈리도미드 및 그의 특정한 유도체는 이러한 질병 및 상태의 치료를 위해 제안되었다. 미국 특허 5,593,990, 5,629,327, 5,712,291, 6,071,948 및 6,114,355 (D'Amato). 기록에 따라 효과적인 추가의 화합물은 미국 특허 6,380,239호 및 6,326,388호에 기재되어 있다 (양쪽 모두 그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다).
또한, 통상적인 요법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 피하면서, 암 및 기타 질병 및 상태, 특히 표준 치료에 불응성인 질병을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법, 예컨대 수술, 방사선요법, 화학요법 및 호르몬요법이 요구된다.
2.3. PDE4
아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트(cAMP)가 예컨대 천식 및 염증과 같은 많은 질병 및 상태에서 역할을 하는 또 하나의 효소이다 (Lowe 및 Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992]. 기록에 따르면, 염증성 백혈구에서 cAMP의 상승은 그들의 활성화 및 이어서 TNF-α 및 핵인자 κB(NF- κB)를 포함한 염증성 매개인자의 방출을 억제한다. 또한, 증가된 수준의 cAMP가 기도 유연근의 이완을 유도한다.
cAMP의 불활성화를 위해 주요한 세포 메카니즘은, 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)라 일컬어지는 이소효소 계에 의한 cAMP의 파괴인 것으로 생각된다 [Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990]. PDE 계통의 12개 공지된 요소가 존재한다. 염증 매개 방출의 억제 및 기도 유연근의 이완 양쪽 모두에서 PDE 유형 IV(PDE4)의 억제가 특히 효과적인 것으로 인정된다 [Verghese 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995]. 따라서, PDE4을 특이적으로 억제하는 화합물은, 심혈관 또는 항-혈소판 효과와 같은 원하지 않는 부작용을 최소로 하면서, 염증을 억제하고 기도 유연근의 이완을 도울 수 있다.
cAMP에 대해 특이적인 PDE4 계통이 현재 가장 크고, 적어도 4개 이소자임(a-d) 및 다중 스플라이스 변형체로 구성된다 [Houslay, M.D. 등, Advances in Pharmacology 44, eds. J August 등, p225, 1998]. 다수의 상이한 프로모터에 의해 조절되는 세포 특이적 패턴으로 발현되는 20종 이상의 PDE4 이소형이 존재할 수도 있다. 선택적 PDE4 억제제가 요구되는 질병 상태는 천식, 아토피성 피부염, 우울증, 재관류 손상, 패혈 쇼크, 독성 쇼크, 내독소 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 자가 면역 당뇨병, 요붕증, 다발 경색 치매, AIDS, 암, 크론병, 다발성 경화증, 뇌 허혈, 건선, 동종이식 거부, 재협착, 궤양성 대장염, 악액질, 뇌 말라리아, 알러지성 코-결막염, 골관절염, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 육아종 및 자가면역 뇌척수염을 포함한다 (Houslay 등, 1998). PDE4는 뇌 및 주요 염증 세포에 존재하고, 다른 것 중에서 아토피성 피부염 또는 습진, 천식 및 건초열을 포함한 다수의 질병에서 비정상적으로 높은 수준으로 발견되었다 (참고문헌 OHSU flyer and J. of Allergy and Clinical Immunology, 70: 452-457, 1982, Grewe 등). 아토피성 질환을 앓고 있는 개인에서 그들의 말초 혈액 단핵 백혈구, T 세포, 비만 세포, 호중구 및 호염기구에서 높은 PDE4 활성이 발견된다. 이러한 증가된 PDE 활성은 cAMP 수준을 저하시키고, 그 결과 이러한 세포에서 cAMP 대조가 붕괴된다. 그 결과 병에 걸린 환자의 혈액 및 조직에서 면역 반응이 증가된다.
일부 PDE4 억제제는 넓은 스펙트럼의 항염증 활성을 갖고, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 아토피성 피부염 및 건초열과 같은 기타 알러지성 질환의 모델에서 인상적인 활성을 갖는다. 사용되어진 PDE4 억제제는 테오필린, 롤리프람, 덴부필린, 아리플로(ARIFLO), 로플루밀라스트(ROFLUMILAST), CDP 840 (트리-아릴 에탄) 및 CP80633 (피리미돈)을 포함한다. PDE4 억제제는 호산구 반응에 영향을 미치고, 호염기구 히스타민 방출을 저하시키고, IgE, PGE2, IL10 합성을 저하시키고, 항-CD3 자극 IL-4 생성을 저하시키는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, PDE4 억제제는 호중구 기능을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 호중구는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 기타 알러지성 질환에서 중요한 역할을 한다. PDE4 억제제는, 폐의 구조를 붕괴시키고 따라서 기도 기능을 붕괴시키는 호중구와 연관된, 부착 분자, 반응성 산소 종, 인터류킨(IL)-8 및 호중구 엘라스타제의 방출을 억제하는 것으로 밝혀졌다. PDE4 억제제는 다수의 기능 경로에 영향을 미치고, 다수의 면역 및 염증 경로에 작용하고, 다수의 면역 매개인자의 합성 또는 방출에 영향을 미친다. 문헌 [J.M.Hanifin and S.C.Chan, "Atopic Dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodiesterase Inhibitors, "Monocyte Dysregulation of T Cells in AACI News, 7/2, 1995; J.M.Hanifin 등, "Type 4 Phosphodiesterase Inhibitors Have clinical and In vitro Anti-inflammatory Effects in Atopic Dermatitis" Journal of Investigative Dermatology, 1996, 107, pp51-56] 참조.
PDE4 억제제의 제1 세대의 일부는 PDE4 활성을 억제하고 이들 효소의 과다 발현에 의한 다수의 염증성 문제를 경감시키는데 효과적이다. 그러나, 이들의 유효성은 특히 전신적으로 사용될 때 구역 및 구토와 같은 부작용에 의해 제한을 받는다 [Huang 등, Curr.Opin. In Chem. Biol. 2001, 5:432-438]. 사실상, 지금까지 발생된 많은 PDE4 억제제는 중추 신경계 및 위장 부작용, 예를 들어 두통, 구역/구토 및 위선 분비를 가진 소분자 화합물이었다.
3. 발명의 요약
본 발명은 신규의 이소인돌린 화합물 및 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 그의 입체이성질체를 포함한다.
본 발명은 또한 암의 치료 및 예방 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 원발성 및 전이 암, 뿐만 아니라 통상적인 화학요법에 대해 불응성이거나 내성인 암을 포함하여 특정한 유형의 암의 치료 및 예방 방법을 포함한다. 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물의 치료적 또는 예방적 유효량을 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 관리하는 (예를 들어 재발을 방지하거나 연기하거나, 또는 완화 시간을 장기화하는) 방법을 포함한다.
본 발명의 특정한 방법에서, 본 발명의 화합물은 암을 치료하거나, 예방하거나 관리하기 위해 통상적으로 사용되는 요법과 조합하여 투여된다. 이러한 통상적인 요법의 예는, 이에 한정되지 않지만 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물의 치료적 또는 예방적 유효량을 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 암 이외의 질병 및 질환을 치료하고, 관리하고 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물의 치료적 또는 예방적 유효량을 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PDE4에 의해 매개된 질병 및 질환의 치료, 관리 및 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 방법에서, 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하거나, 또는 PDE4에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 통상적으로 사용되는 요법과 조합되어 투여된다. 이러한 통상적인 요법의 예는, 이에 한정되지 않지만 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 임의로 제2의 또는 추가의 활성 약제를 포함한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 복용 섭생법 및 키트를 포함한다. 제2의 활성 약제는 특정한 조합 또는 약물의 "칵테일"을 포함한다.
4. 본 발명의 상세한 설명
본 발명은 여기에 기재된 신규의 이소인돌린 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 다른 구현양태는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물의 치료적 또는 예방적 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명에 의해 포함된 특정한 방법에서, 본 발명의 화합물을 다른 약리학적 활성 약제("제2의 활성 약제")와 조합하여 또는 암을 치료, 관리 또는 예방하기 위한 다른 방법과 함께 투여한다. 본 발명의 화합물의 투여와 조합하여 사용될 수 있는 방법 또는 요법은, 이에 한정되지 않지만 수술, 혈액 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해 현재 사용되는 기타 비-약물 기초 요법을 포함한다.
본 발명의 다른 구현양태는 바람직하지 않은 혈관신생을 특징으로 하는 암 이외의 질병 및 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량의 투여를 포함한다.
바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환의 예는, 이에 한정되지 않지만 염증성 질병, 자가면역 질병, 바이러스성 질병, 유전성 질병, 알러지성 질병, 세균성 질병, 눈 혈관신생 질병, 맥락막 혈관신생 질병, 망막 혈관신생 질병 및 피부홍조 (전방각 혈관신생)을 포함한다. 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환의 특정한 예는, 이에 한정되지 않지만 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행성 심부전, 콩팥 손상, 내독혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모증, 수막염, 실리카-유도 섬유증, 석면-유도 섬유증, 수의학적 질병, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 뇌졸중, 순환쇼크, 치주염, 치은염, 큰적혈구빈혈, 불응성 빈혈 및 5q-증후군을 포함한다.
본 발명의 다른 구현양태는 본 발명의 화합물을 PDE4와 접촉시키는 것을 포함하는 PDE4의 억제 또는 감소 방법을 포함한다. 본 발명은, 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자(예, 인간)에서 PDE4의 수준 또는 활성을 억제 또는 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량의 투여를 포함하는 PDE4에 의해 매개된 질병 및 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다.
PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환의 예는, 이에 한정되지 않지만 천식, 아토피성 피부염, 우울증, 재관류손상, 패혈 쇼크, 독소 쇼크, 내독소 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 자가면역 당뇨병, 요붕증, 다발경색 치매, AIDS, 암, 크론병, 다발성 경화증, 뇌 허혈, 건선, 동종이식거부, 재협착, 궤양 대장염, 악액질, 뇌 말라리아, 알러지성 비결막염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 호산구 육아종, 및 자가면역 뇌척수염을 포함한다.
이 구현양태에 의해 포함되는 특정한 방법에서, 제2의 활성 약제와 조합하여, 또는 질병 또는 상태를 치료하거나, 관리하거나 예방하는 다른 방법에 추가로 본 발명의 화합물을 투여한다. 제2의 활성 약제는 소분자 및 대분자(예, 단백질 및 항체)를 포함하고, 그의 예는 줄기 세포 뿐만 아니라 여기에 제공된다. 본 발명의 화합물의 투여와 조합하여 사용될 수 있는 방법 또는 요법은, 이에 한정되지 않지만 수술, 혈액 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 상태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 현재 사용되는 다른 비-약물 기초 요법을 포함한다.
본 발명은 또한, 여기에 개시된 방법에서 사용될 수 있는 제약 조성물 (예, 단일 단위 투여 형태)을 포함한다. 특정한 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 임의로 제2의 활성 약제를 포함한다.
4.1 본 발명의 화합물
본 발명은 여기에 기재된 신규의 이소인돌린 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다.
하나의 구현양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다:
Figure 112007016943600-PCT00001
상기 식에서, C*로 표시된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고 (n이 0이 아니고 R1이 R2와 동일하지 않을 때); X1 및 X2의 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 또는 NH-Z이고; X1 또는 X2의 다른 하나는 수소이고; R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 수소, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 할로 또는 할로알킬이고; Z은 수소, 아릴, 1 내지 6개 탄소의 알킬, 포르밀, 또는 1 내지 6개 탄소의 아실이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고, 단 X1이 아미노이고 n이 1 또는 2인 경우에, R1 및 R2는 모두 히드록시가 아니다.
다른 구현양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다:
Figure 112007016943600-PCT00002
상기 식에서, n이 0이 아니고 R1이 R2가 아닐 때 C*로 표시되는 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고; X1 및 X2의 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개 탄소의 알킬 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2의 다른 하나는 수소이고; R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 1 내지 6개 탄소의 알킬, 할로 또는 수소이고; Z은 수소, 아릴 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬 또는 아실이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.
특정한 예는, 이에 한정되지 않지만 각각 하기 구조를 갖는 2-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산 및 4-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산, 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112007016943600-PCT00003
및
Figure 112007016943600-PCT00004
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체이다:
Figure 112007016943600-PCT00005
상기 식에서, n이 0이 아니고 R1이 R2가 아닐 때 C*로 표시되는 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고; X1 및 X2의 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개 탄소의 알킬 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2의 다른 하나는 수소이고; R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 1 내지 6개 탄소의 알킬, 할로 또는 수소이고; Z은 수소, 아릴 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬 또는 아실, 또는 푸라닐알킬이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.
특정한 예는 이에 한정되지 않지만, 각각 하기 구조를 갖는 4-카르바모일-4-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 4-카르바모일-2-{4-[(푸란-2-일-메틸)아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-페닐카르바모일-부티르산, 및 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-펜탄디온산 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112007016943600-PCT00006
화합물의 다른 특정한 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007016943600-PCT00007
상기 식에서, X1 및 X2의 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2의 다른 하나는 수소이고;
R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3은 1 내지 6개 탄소의 알킬, 할로 또는 수소이고;
Z은 수소, 페닐, 1 내지 6개 탄소의 아실, 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며;
단 X1 및 X2의 하나가 니트로이고 n이 1 또는 2인 경우에, R1 및 R2는 히드록시 이외의 것이고;
-COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이하다면, C*로 나타낸 탄소 원자가 키랄성의 중심을 구성한다. 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식이다:
Figure 112007016943600-PCT00008
상기 식에서, X1 및 X2의 하나는 1 내지 6개 탄소의 알킬이고;
R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3은 1 내지 6개 탄소의 알킬, 할로 또는 수소이고;
Z은 수소, 페닐, 1 내지 6개 탄소의 아실, 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2의 값을 갖고;
-COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이하다면, C*로 표시되는 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성한다.
다른 구현양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다:
Figure 112007016943600-PCT00009
상기 식에서,
C*로 표시되는 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고;
Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;
X는 수소 또는 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬이고;
(i) R1, R2, R3 및 R4의 각각은 서로 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 니트 로, 시아노, 히드록시, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 또는 -CR8R9이거나, 또는
(ii) 인접한 탄소 원자 위에 있는 R1, R2, R3 및 R4의 어느 2개는, 이들이 결합된 벤젠 고리와 함께, 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이고;
R5 및 R6의 각각은 서로 독립적으로 수소, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 6개 탄소 원자의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 18개 이하 탄소 원자의 시클로알콕시, 18개 이하 탄소 원자의 비시클로알콕시, 18개 이하 탄소 원자의 트리시클로알콕시, 또는 18개 이하 탄소 원자의 시클로알킬알콕시이고;
(i) R8 및 R9의 각각은 서로 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, 또는
(ii) R8 및 R9의 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이고, 여기에서 R10은 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 시클로알킬, 6개 이하 탄소 원자의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR11R12 또는 CH2NR14R15이고, 여기에서 R11 및 R12은 서로 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐, 또는 벤질이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는
(iii) R8 및 R9은 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH- 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이다.
특정한 예는, 이에 한정되지 않지만 하기 화학 구조를 가진 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112007016943600-PCT00010
여기에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 이 용어가 가리키는 화합물의 비-독성 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 허용가능한 비-독성 산 부가염은, 당 기술분야에 공지된 유기 및 무기 산 또는 염기, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르빈산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼린산, 에난틴산 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
산성 성질을 가진 화합물은, 각종 제약상 허용가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 산성 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는, 비-독성 염기 부가 염, 즉 이에 한정되지 않지만 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 칼슘, 마그네슘, 소듐 또는 포타슘 염과 같은 약리학적 으로 허용가능한 양이온을 함유한 염을 형성하는 것이다. 적절한 유기 염기는, 이에 한정되지 않지만 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인을 포함한다.
일부 화합물의 중성 형태는, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수도 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 가용성에서 다양한 염 형태와 다를 수 있지만, 본 발명의 목적을 위하여 염은 전형적으로 화합물의 모 형태와 균등하다.
여기에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "전구약물"은 화합물을 제공하기 위하여 가수분해되거나, 산화되거나, 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)에서 달리 반응될 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는, 이에 한정되지 않지만 생체가수분해가능한 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체, 예컨대 생체가수분해가능한 아미드, 생체가수분해가능한 에스테르, 생체가수분해가능한 카르바메이트, 생체가수분해가능한 탄산염, 생체가수분해가능한 우레이드, 및 생체가수분해가능한 인산염 유사체를 포함한다. 전구약물의 다른 예는, -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함한 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 전구약물은 잘 알려진 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff 등, 제5판, 1995), 및 Design of Prodrugs (H.Bundgaard 등, Elselvier, New York, 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 전형적으로 제조될 수 있다.
여기에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "생체가수분해가능한 아미드", "생체가수분해가능한 에스테르", "생체가수분해가능한 카르바메이트", "생체가수분해가능한 탄산염", "생체가수분해가능한 우레이드" 및 "생체가수분해가능한 인산염"은 각각, 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않지만, 생체내에서 유리한 성질, 예컨대 흡수, 작용 지속 또는 작용의 개시를 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적 불활성이지만 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 탄산염, 우레이드 또는 인산염을 의미한다. 생체가수분해가능한 에스테르의 예는, 이에 한정되지 않지만, 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예컨대 아세톡실메틸,아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예컨대 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함한다. 생체가수분해가능한 아미드의 예는 이에 한정되지 않지만 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함한다. 생체가수분해가능한 카르바메이트의 예는, 이에 한정되지 않지만 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로고리 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민을 포함한다.
본 발명의 다양한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성 질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질적으로 순수한 형태의 용도 뿐만 아니라 이러한 형태의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체의 동일량 또는 비동일량을 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용할 수 있다. 여기에 개시된 특정한 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 거울상이성질체는 실질적으로 다른 거울상이성질체를 갖지 않은 채로 사용될 수 있다.
여기에서 사용되고 달리 나타내지 않은 한, 용어 "입체이성질적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 갖지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 가진 화합물의 입체이성질적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 갖지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 가진 화합물의 입체이성질적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 갖지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 약 80중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 90중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 10중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 더 바람직하게는 약 95중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 5중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 3중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
여기에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질적으로 풍부한" 은 약 60중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체, 바람직하게는 약 70중량％ 초과, 더욱 바람직하게는 약 80중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
여기에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "거울상이성질적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 가진 화합물의 입체이성질적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 가진 화합물의 입체이성질적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
본 발명의 특정한 화합물은 비용매화 형태로 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하여 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태에 균등하다. 본 발명의 특정한 화합물은 다수의 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 의도되는 용도를 위해 균등하고, 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 특정한 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 또는 입체-중심) 또는 이중 결합을 갖고; 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 의해 포함되는 것으로 해석된다.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물을 방사능 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사능표지할 수도 있다. 방사능표지된 화합물은 치료제로서, 예를 들어 암 치료제, 연구용 시약, 예를 들어 분석 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 그것이 방사능이든 아니든지, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 해석된다.
도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭 간에 불일치가 존재한다면, 도시된 구조에 더 많은 비중이 주어진다는 것을 주목해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않는다면, 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
4.2. 제2의 활성 약제
본 발명의 방법 및 조성물에서, 본 발명의 화합물을 다른 약리학적 활성 화합물("제2의 활성 약제")과 조합할 수 있다. 특정한 조합은 특별한 유형의 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 특정한 질병 및 상태의 치료에서 상승적으로 작용하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 특정한 제2의 활성 약제와 연관된 부작용을 경감시키는 작용을 할 수 있고, 본 발명의 화합물과 연관될 수도 있는 부작용을 경감시키기 위하여 일부 제2의 활성 약제가 사용될 수 있다.
하나 이상의 제2의 활성 성분 또는 약제를 본 발명의 방법 및 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 제2의 활성 약제는 대분자(예, 단백질) 또는 소분자 (예, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성 약제의 예는, 이에 한정되지 않지만 조혈 성장 인자, 시토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함한다. 활성 약제의 특정한 예는 항-CD40 모노클로날 항체(예를 들어, SGN-40); 히스톤 데아세틸라제 억제제(예컨대, SAHA 및 LAQ 824); 열-쇼크 단백질-90 억제제 (예를 들어 17-AAG); 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나아제 억제제; 혈관 내피 증식 인자 수용체 키나아제 억제제 (예를 들어, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나아제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예를 들어, 제피티닙 및 에를로티닙 HCL); HER-2 항체 (예를 들어, 트라스트주맵 (헤르셉틴)(R) 및 퍼투주맵(옴니타르그TM); VEGFR 항체 (예를 들어 베바시주맵(아바스틴TM); VEGFR 억제제 (예를 들어, flk-1 특이적 키나아제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예컨대, 워트마닌); C-Met 억제제 (예를 들어 PHA-665752); 모노클로날 항체 (예를 들어, 리툭시맵(리투산(R)), 토시트모맵(벡사르(R)), 에드레콜로맵(파노렉스(R)) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체를 포함한다.
전형적인 대분자 활성 약제는 생물학적 분자, 예를 들어 천연 발생 또는 인공 단백질이다. 본 발명에서 특히 유용한 단백질은, 시험관내 또는 생체내에서 조혈 전구체 세포 및 면역학적 활성 조혈 세포의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 것은 시험관내 또는 생체내에서 세포에서 수임 적혈구 전구세포의 분할 및 분화를 자극한다. 특정한 단백질은, 이에 한정되지 않지만 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합체 IL-II("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 특정한 단백질은, 이에 한정되지 않지만 필그라스팀 (미국에서 상표명 뉴포겐(R) (캘리포니아주 사우전드 오크, 암겐)으로 시판됨); 사르그라모스팀 (미국에서 상표명 류킨(R) (워싱턴주 시애틀 이뮤넥스)로 시판됨); 및 재조합 EPO (미국에서 상표명 에포겐(R) (캘리포니아주 사우전 오크 암겐)으로 시판됨)을 포함한다.
GM-CSF의 재조합 및 변이된 형태는 미국 특허 5,391,485; 5,393,870; 및 5,229,496호 (이들은 모두 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. G-CSF의 재조합 및 변이된 형태는 미국 특허 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; 및 5,580,755호 (이들은 모두 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명은 미변성, 자연 발생 및 재조합 단백질의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한, 이들이 기초로 하는 단백질의 약리학적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 나타내는 자연 발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예, 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예는, 이에 한정되지 않지만 단백질의 자연 발생 형태에 있는 상응하는 잔기와 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 가진 단백질을 포함한다. 또한, 용어 "돌연변이체"에는 그들의 자연 발생 형태에 보통 존재하는 탄수화물 잔기가 부족한 단백질(예, 비글리코실화 형태)이 포함된다. 유도체의 예는, 이에 한 정되지 않지만 페길레이트화 유도체 및 융합 단백질, 예컨대 IgG1 또는 IgG3을 단백질 또는 주요 단백질의 활성 부위에 융합함으로써 형성되는 단백질을 포함한다. 예를 들어 문헌 [Penichet, M.L. 및 Morrison S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001)] 참조.
대분자 활성 약제는 항암 백신의 형태로 투여될 수도 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF 및 GM-CSF와 같은 시토카인을 분비하거나 분비를 유발하는 백신이 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 발명의 키트에서 사용될 수 있다. 예를 들어 [Emens, L.A. 등, Curr.Opinion Mol.Ther. 3(1): 77-84 (2001)] 참조.
본 발명의 하나의 구현양태에서, 대분자 활성 약제는 본 발명의 화합물의 투여와 관련된 부작용을 감소시키거나, 제거하거나 또는 방지한다. 특정한 화합물 및 치료되어지는 질병 또는 질환에 의존하여, 부작용은 이에 한정되지 않지만 기면 및 졸림, 현기증 및 기립 저혈압, 호중구 감소, 호중구감소로부터 일어나는 감염, 증가된 HIV-바이러스성 부하, 느린맥, 스티븐-존슨 증후군 및 독성 표피박리성 괴사융해증, 및 발작(예, 대발작 경련)을 포함할 수도 있다. 특정한 부작용은 호중구감소이다.
또한, 본 발명의 화합물의 투여와 연관된 부작용을 경감시키기 위하여 소분자인 제2의 활성 약제가 사용될 수 있다. 그러나, 일부 대분자와 유사하게, 많은 것들이 본 발명의 화합물과 함께 (예를 들어, 전, 후 또는 동시에) 투여될 때 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 생각된다. 소분자 제2 활성 약제의 예는 이에 한정되지 않지만 항암제, 항생물질, 면역억제제 및 스테로이드를 포함한다.
항암제의 예는, 이에 한정되지 않지만 세막사닙; 시클로스포린; 에타너셉트; 독시사이클린; 보르테조미브; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비스안트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르머스틴; 카르비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레코시브(COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라머스틴; 에스트라머스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일 모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로머스틴; 로족산트론 히드로클로라이드; 마조프로콜; 마이탄신; 메크롤레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토테인; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시스란; 파클리탁셀; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타머스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스테인; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니머스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 히드로클로라이드; 세머스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로머스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리조마이신; 테코갈란 소듐; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투블로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 버테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데 신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드를 포함한다.
다른 항암 약물은, 이에 한정되지 않지만 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실플벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바머스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배방화 (anti-dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조정제; 자멸자멸사 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아슬라크린; 아타메스테인; 아트리머스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 베카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 연골-유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나아제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로르린; 클로로퀴녹살린 술 폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클래드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크램베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클리시맵; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스버라파밀; 디아지퀴온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔,9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로머스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코머스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라머스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스테인; 파드로졸; 파라자빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노르니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스테인; 포스트리에신; 포테머스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레글린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티니브(예, 글리벡(R)), 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포미놀,4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용균 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 메탈로프로테인아제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A + 비오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 산화물 조정제; 니트록시드 산화방지제; 니트룰린; 오블리머젠(게나센스(R)); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니존; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기재 면역 조정제; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸리퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; 라스 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; 라스 억제제; 라스-GAP 억제제; 레텔리프틴 데메틸레이티드; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로머티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 미메틱스; 세머스틴; 세네센스 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 시그날 전달 억제제; 시조피란; 소브족산; 소듐 보로카프테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파포신산; 스피카마이신 D; 스피로머스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수 라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리머스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로머스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라필리륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리브라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포에이틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상샘 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퍼퓨린; 티라파자민; 티타노센 이클로라이드; 토프센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비교생식굴-유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 버테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 자극인자를 포함한다.
특정한 제2의 활성 약제는, 이에 한정되지 않지만 2-메톡시에스트라디올, 텔로머스타틴, 다발 골수종 세포에서의 아폽프토시스의 유도제 (예를 들어, TRAIL), 스타틴, 세막사니브, 시클로스포린, 에나너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리머젠 (게나센스(R)), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레코시브, 멜팔란, 덱사메타손 (데카드론(R)), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(R), 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페길레이트화 인터페론 알파 (예, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부슬판, 프레드니존, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신(독실(R)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라머스틴 인산나트륨 (엠시트(R)), 술린댁 및 에토포시드를 포함한다.
4.3 치료 방법 및 예방
본 발명의 방법은, 본 발명의 화합물의 유효량을 치료, 예방 및/또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다양한 유형의 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환, 및 PDE4에 의해 매개된 질병 및 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 여기에서 사용된 바와 같이, 달리 규정되지 않는 한, 용어 "치료하는"은 특정한 질병 또는 질환의 증상이 개시된 후에 본 발명의 화합물 또는 추가의 다른 활성 약제를 투여하는 것을 가리킨다. 여기에서 사용된 바와 같이 달리 규정되지 않는 한, 용어 "예방하는"은 증상의 개시에 앞서서, 특히 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 다른 질병 및 질환의 위험에 있는 환자에게 투여하는 것을 가리킨다. 용어 "예방"은 특정한 질병 또는 질환의 증상의 억제를 포함한다. 암 및 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환의 가족성 병력을 가진 환자가 예방 섭생법을 위해 바람직한 후보자이다. 여기에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하는"은 병을 앓고 있는 환자에서 특정한 질병 또는 질환의 재발을 방지하고/하거나 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자가 완화 상태를 유지하는 시간을 장기화하는 것을 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이 달리 규정되지 않는 한, 용어 "유효량"은 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발현을 방지하거나 어느 정도까지 경감시킬 뿐만 아니라 질병 상태의 원인을 경감시키거나 근절하기 위해 충분한 화합물의 양을 가리킨다.
여기에서 사용된 용어 "암"은 이에 한정되지 않지만 고형 종양 및 혈액 종양을 포함한다. 용어 "암"은 이에 한정되지 않지만, 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 두부, 신장, 간, 림프절, 폐, 구강, 경부, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁을 포함하는 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질병을 가리킨다. 암은 원발성 또는 전이성일 수 있다. 특정한 암은, 이에 한정되지 않지만 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 비정형 수막종, 혈관주위세포종, 다발 뇌 전이, 다형성 아교모세포종, 아교모세포종, 뇌 줄기 신경아교종, 불량한 예후 악성 뇌 종양, 악성 신경아교종, 재발성 악성 신경아교종, 역형성 별세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 신경내분비 종양, 직장 샘암종, 듀크스 C&D 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모세포성백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부성 T-세포 림프종, 피부성 B-세포 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 저등급 소포 림프종, 이에 한정되지 않지만 전이 흑색종 (안구 흑색종을 포함 한 국소화 흑색종)을 포함한 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 유출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장막 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 피부경화증, 피부 혈관암, 랑게르한스 세포 조직구종, 평활근육종, 진행성 섬유형성이상 근염, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 이에 한정되지 않지만 다발 골수종, 노출성 골수종 및 무통 골수종을 포함한 골수종, 자궁관 암, 안드로겐 비의존성 전립샘 암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비-전이 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 이에 한정되지 않지만 유두 갑상샘 암종, 소포 갑상샘 암종 및 수질 갑상샘 암종을 포함한 암종, 및 평활근종을 포함한다. 특정한 구현양태에서, 암은 전이성이다. 다른 구현양태에서, 암은 불응성이거나 화학요법 또는 방사선에 내성이고, 특히 탈리도미드에 대해 불응성이다.
여기에서 사용된 바와 같이 달리 규정되지 않는 한, 용어 "바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 또는 질환", "바람직하지 않은 혈관신생과 연관된 질병 또는 질환" 및 "바람직하지 않은 혈관신생을 특징으로 하는 질병 또는 질환"은, 이에 한정되지 않지만 염증성 질병, 자가면역 질병, 유전성 질병, 알러지성 질병, 세균성 질병, 안구 신혈관 질병, 맥락막 신혈관 질병 및 망막 신혈관 질병을 포함하여, 바람직하지 못하거나, 원하지 않거나 또는 조절되지 않은 혈관신생에 의해 유발되거나, 매개되거나 또는 수반되는 질병, 질환 및 상태를 가리킨다.
바람직하지 않은 혈관신생과 연관된 이러한 질병 또는 질환의 예는, 이에 한 정되지 않지만 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행된 심부전, 신장 장애, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식거부, 신생혈관 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 증식성 유리체망막병증, 트라코마, 근시, 시신경유두소와, 유행성 각막결막염, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건조각막염, 쇼그렌, 주사성 여드름, 소수포증, 매독, 지질 변형, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순 헤르페스 감염, 대상포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리언 변연 퇴행, 가장자리 각질용해증, 골수형성이상 증후군, 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 다발동맥염, 외상, 베게너 사르코이드증, 공막염, 스티븐 존슨 질병, 페리피고이드(periphigoid) 방사상 각막절개, 겸상적혈구 빈혈, 사르코이드증, 탄력섬유 가황색종, 파제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임스병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리, 과다 점성 증후군, 톡소포자충증, 피부홍조, 사르코이드증, 경화증, 소리아티스(soriatis), 건선, 원발성 경화 쓸개관염, 직장염, 원발성 담즙성 경화증, 특발성 폐 섬유증, 알콜성 간염, 내독소혈증, 독소 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유발 섬유증, 석면-유발 섬유증, 악성종양-연관 고칼슘증, 뇌졸중, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 5q-증후군, 및 고양이 면역결핍 바이러스, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 양 바이러스, 마에디 바이러스 또는 렌티 바이러스에 의해 유발된 수의학적 질환을 포함한다.
본 발명의 특정한 구현양태에서, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관된 질병 또는 질환은, 울혈성 심부전, 심근병증, 폐부종, 내독소-매개 패혈 쇼크, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부, 심근 경색증, HIV, 간염, 성인 호흡곤란 증후군, 골-흡수 질병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 폐 감염증, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈행역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 섬유증 질병, 악액질, 이식편 거부, 강직 척추염, 골다공증, 궤양 대장염, 염증성 창자 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 나병에서의 나병 결절홍반, 방사선 손상, 천식, 고산소혈증 치조 손상, 말라리아, 항산균병 감염, 및 HIV로부터 기인한 기회감염을 포함하지 않는다.
여기에서 사용된 바와 같이, 달리 규정되지 않는 한, 용어 "PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환"은 PDE4 활성의 조절, 예를 들어 감소(예, 억제)에 유리하게 반응하는 상태 또는 질병을 의미한다. PDE4 조절에 대해 유리한 반응은 질병 및/또는 그의 수반하는 증상의 경감 또는 폐지, 질병의 억제 (즉, 질병 발생의 저지 또는 감소), 또는 그의 임상적 증상, 및 질병 또는 그의 임상적 증상의 퇴화를 포함한다. PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환은 PDE4 조절에 대해 완전히 또는 부분적으로 반응성일 수도 있다. PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환은 부적절한, 예를 들어 정상보다 적거나 많은 PDE4 활성과 연관될 수도 있다. 부적절한 PDE4 기능적 활성은, 일반적으로 PDE4를 발현하지 않거나, PDE4 발현을 감소시키거나 (예를 들어 지질 및 대사성 질환 및 질병 유도) 또는 PDE4 발현을 증가시키는 세포에서 PDE4 발현의 결과로서 일어날 수도 있다.
여기에서 사용된 바와 같이, 달리 규정되지 않는 한, 용어 "조절하다" 및 " 조절"은 조절되어지는 분자(예, 효소)의 활성 또는 발현이 증가되거나 저하됨을 의미한다. 일부 구현양태에서, 조절되어지는 분자의 활성 또는 발현은, 조절되지 않은 분자의 활성 또는 발현에 비하여, 10％, 20％, 50％, 100％ 또는 200％ 이상 만큼 증가된다. 다른 구현양태에서, 조절되어지는 분자의 활성 또는 발현은, 조절되지 않은 분자의 활성 또는 발현에 비하여, 10％, 20％, 50％, 70％, 80％ 또는 90％ 이상 만큼 저하된다.
PDE4에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 예는, 이에 한정되지 않지만, 천식, 아토피성 피부염, 우울증, 재관류 손상, 패혈 쇼크, 독성 쇼크, 내독소 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 자가면역 당뇨병, 요붕증, 다발 경색 치매, AIDS, 암, 크론병, 다발성 경화증, 뇌 경색, 건선, 동종이식 거부, 재협착, 궤양성 대장염, 악액질, 뇌 말라리아, 알러지성 코-결막염, 골관절염, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 호산구 육아종, 및 자가면역 뇌척수염을 포함한다.
본 발명은 암, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 또는 질환, 또는 PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환을 위해 미리 치료되어지지만 표준 요법에 비-반응성인 환자 뿐만 아니라 미리 치료되지 않은 환자의 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 일부 질병 또는 질환이 특정한 연령 군에서 더욱 일반적이긴 하지만, 환자의 연령과는 무관하게 환자의 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 문제가 되는 질병 또는 상태를 치료하기 위한 시도에서 수술을 받은 환자 뿐만 아니라 수술을 받지 않은 환자의 치료 방법을 더 포함한다. 암 및 바람직하지 않은 혈관신생을 특징으로 하는 질병 및 질환 또는 PDE4에 의해 매개되 는 질병을 가진 환자는, 이종적인 임상 소견 및 다양한 임상적 결과를 갖고 있기 때문에, 환자의 예후에 의존하여 환자에 주어진 치료가 다양할 수도 있다. 숙련된 임상의사라면, 부당한 실험 없이, 암 및 기타 질병 또는 질환을 가진 환자를 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 특정한 이차 약제, 수술 유형, 비-약물성 표준 요법의 유형을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 의해 포함되는 방법은, 암 및 바람직하지 않은 혈관신생에 의해 매개된 기타 질병 또는 질환, 또는 PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있는 환자(예, 인간)에게 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현양태에서, 여기에 기재된 상태를 위해 본 발명의 화합물의 추천된 1일 복용량 범위는 약 1mg 내지 약 10000mg/일의 범위 내이고, 이것을 1일 당 한번의 복용으로, 또는 바람직하게는 1일 동안 여러번 분할 복용으로 제공한다. 더욱 특별하게는, 1일 복용량은 동일하게 나뉘어진 복용량으로 1일 2회 투여된다. 특별하게는, 1일 복용량 범위는 1일당 약 1mg 내지 약 5000mg, 더욱 특별하게는 1일당 약 10mg 내지 약 2500mg, 1일당 약 100mg 내지 약 800mg, 1일당 약 100mg 내지 약 1200mg, 또는 1일당 약 25mg 내지 약 2500mg이어야 한다. 환자를 관리함에 있어서, 치료법은 낮은 복용량으로, 아마도 약 1mg 내지 약 2500mg의 복용량으로 시작해야 하고, 필요하다면 환자의 전체적인 반응에 의존하여 단일 복용으로 또는 분할 복용으로 1일당 약 200mg 내지 약 5000mg 까지 증가시켜야 한다.
4.3.1. 제2의 활성 약제와의 조합 요법
본 발명의 특정한 방법은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 하나 이상의 제2의 활성 약제와 조합하여 및/또는 방사선 요법, 혈액 수혈 또는 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 제2의 활성 약제의 예는 여기에 개시되어 있다 (예를 들어 항목 4.2 참조).
본 발명의 화합물 및 제2의 활성 약제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 연속적으로 발생할 수 있다. 특정한 활성 약제를 위해 사용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 활성 약제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되어지는 질병에 의존될 것이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구 또는 안구를 통해서이다. 본 발명의 제2의 활성 약제 또는 성분을 위해 바람직한 투여 경로는 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Physician's Desk Reference, 1755-1760 (제56판, 2002)] 참조.
본 발명의 하나의 구현양태에서, 제2의 활성 약제를 약 1 내지 약 1000mg, 약 5 내지 약 500mg, 약 10 내지 약 350mg, 또는 약 50 내지 약 200mg의 양으로 하루 한번 또는 두번 정맥내 또는 피하 투여한다. 제2의 활성 약제의 특정한 양은 사용되는 특정한 약제, 치료되거나 관리되는 질병의 유형, 질병의 중증도 및 단계, 및 본 발명의 화합물 및 환자에게 동시 투여되는 임의의 추가의 활성 약제의 양에 의존할 것이다. 특정한 구현양태에서, 제2의 활성 약제는 오블리머센(게나센스 (R)), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테레, 이리노테칸, 다카르바진, 트랜스레티논산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, 콕스-2 억제제, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 이들의 조합이다.
특정한 구현양태에서, GM-CSF, G-CSF 또는 EPO를 약 1 내지 약 750mg/m2/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 내지 약 500mg/m2/일의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 250mg/m2/일의 양으로, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 양으로 4 또는 6주 주기로 약 5일동안 피하 투여한다. 특정한 구현양태에서, GM-CSF를 약 60 내지 약 500mcg/m2의 양으로 2시간에 걸쳐 정맥내 투여하거나, 약 5 내지 약 12mcg/m2/일의 양으로 피하 투여할 수도 있다. 특정한 구현양태에서, G-CSF를 초기에 약 1mcg/kg/일의 양으로 피하 투여할 수 있고, 전체 과립구 수의 증가에 의존하여 조절될 수 있다. G-CSF의 지속 복용은 약 300 (더 작은 환자에서) 또는 480mcg의 양으로 피하 투여될 수도 있다. 특정한 구현양태에서, EPO를 1주 3회 10,000단위의 양으로 피하 투여할 수도 있다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물은 약 20mg 내지 약 1,200mg/일의 양으로 단독으로 또는 제2의 활성 약제와 조합하여 전이성 흑색종(이에 한정되지 않지만 안 흑색종을 포함한 국소 흑색종)을 가진 환자에게 투여된다. 하나의 구현양태에서, 전이성 흑색종 (이에 한정되지 않지만 안 흑색종을 포함한 국소 흑색종)을 가진 환자에게 본 발명의 화합물을 약 800 내지 약 1,200mg/일의 양으로, 다카르바진(DTIC)을 약 200 내지 약 1000mg/m2/일의 양으로 투여한다. 다른 구현양태에서, 800 내지 1200mg/일의 양의 본 발명의 화합물 및 테모졸로미드를 전이성 흑색종 (이에 한정되지 않지만 안 흑색종을 포함한 국소 흑색종)을 가진 환자에게 투여한다. 다른 구현양태에서, 테모졸로미드, 다카르바진(DTIC), IL-2 및/또는 IFN으로의 처리 시에 질병이 진행된 전이성 흑색종 또는 국소화 흑색종을 가진 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 특정한 구현양태에서, 재발되거나 불응성 다발 골수종을 가진 환자에게 본 발명의 화합물을 덱사메타손과 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 아밀로이드증을 가진 환자에게 멜팔란 및 덱사메타손과 함께 투여한다. 특정한 구현양태에서, 본 발명의 화합물 및 스테로이드를 아밀로이드증을 가진 환자에게 투여할 수 있다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 국소적으로 진행되거나 전이성의 이행세포 방광 암을 가진 환자에게 겜시타빈 및 시스플라티눔과 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 다음과 같은 제2의 활성 성분과 조합하여 투여한다: 재발되거나 진행성의 뇌 종양 또는 재발성 신경모세포종을 가진 소아 환자에게 테모졸로미드; 재발되거나 진행성의 CNS 암을 위해 셀레콕시브, 에토포시드 및 시클로포스파미드; 재발성 또는 진행성 수막종, 악성 수막종, 혈관주위세포종, 다발 뇌 전이, 재발된 뇌 종양, 또는 새로 진단된 다형성 아교모세포종을 가진 환자에게 테모다르; 재발성 아교모세포종을 가진 환자에게 이리노테칸; 뇌 줄기 신경아교종을 가진 소아 환자에게 카르보플라틴; 진행성 악성 신경아교종을 가진 소아 환자에게 프로카르바진; 불량한 예후 악성 뇌 종양, 새로 진단되거나 재발성의 다형성 아교모세포종을 가진 환자에게 시클로포스파미드; 고등급 재발성 악성 신경아교종을 위한 글리아델(R); 역형성 별세포종을 위한 테모졸로미드 및 타목시펜; 또는 신경아교종, 아교모세포종, 역형성 별세포종 또는 역형성 희소돌기아교세포종을 위한 토포테칸.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 전이성 유방암을 가진 환자에게 메토트렉세이트 및 시클로포스파미드와 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 신경내분비 종양을 가진 환자에게 테모졸로미드와 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 재발성 또는 전이성 머리 또는 목 암을 가진 환자에게 겜시타빈과 함께 투여한다. 다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 췌장암을 가진 환자에게 겜시타빈과 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 아리사(R), 탁솔 및/또는 탁소테레와 조합하여 결장 암을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 불응성 결직장 암을 가진 환자 또는 제1 라인 요법에 실패하거나 결장 또는 직장 샘암종을 가진 환자에게 카페시타빈과 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 플루오로우라실, 류코보린 및 이리 노테칸과 조합하여 듀크 C&D 결직장 암을 가진 환자 또는 전이성 결직장 암을 위해 미리 치료된 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 카페시타빈, 젤로다 및/또는 CPT-11과 조합하여 불응성 결직장 암을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 불응성 결직장 암을 가진 환자에게 또는 절제될 수 없거나 전이성 결직장 암종을 가진 환자에게 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 절제될 수 없거나 전이성 간세포 암종을 가진 환자에게 단독으로 또는 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 조합하여; 또는 원발성 또는 전이성 간암을 가진 환자에게 시스플라틴 및 티오테파와 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 페길레이트화 인터페론 알파와 조합하여 카포시 육종을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 불응성 또는 재발성 또는 고-위험 급성 골수백혈병을 가진 환자에게 플루다라빈, 카르보플라틴, 및/또는 토포테칸과 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 불안정 핵형 급성 골수모세포성 백혈병을 가진 환자에게 리포좀 다우노루비신, 토포테칸 및/도는 시타라빈과 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 비-소세포 폐암을 가진 환자에게 겜 시타빈 및 이리노테칸과 조합하여 투여한다. 하나의 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 카르보플라틴 및 이리노테칸과 조합하여 비-소세포 폐암을 가진 환자에게 투여한다. 하나의 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 카르보/VP16 및 방사능요법으로 미리 치료된 비-소세포 폐암을 가진 환자에게 독세탁솔과 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 비-소세포 폐암을 가진 환자에게 카르보플라틴 및/또는 탁소테레와 조합하여, 또는 카르보플라틴, 파실리탁셀 및/또는 토라신 방사능요법과 조합하여 투여한다. 특정한 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 탁소테레와 조합하여 단계 IIIB 또는 IV 비-소세포 폐암을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 소세포 폐암을 가진 환자에게 오블리머센(게나센스(R))과 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 이에 한정되지 않지만 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 확산 대 B-세포 림프종 또는 재발 또는 불응성 저등급 소포 림프종을 포함한 다양한 유형의 림프종을 가진 환자에게 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제2의 활성 성분, 예컨대 빈블라스틴 또는 플루다라빈과 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 탁소테레, IL-2, IFN, GM-CSF 및/또는 다카르바진과 조합하여 이에 한정되지 않지만 국소화 흑색종 또는 전이성 흑색종, 예컨대 안 흑색종을 포함한 다양한 유형 또는 단계의 흑색종을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 악성 중피종 환자에게, 또는 흉막 이식 또는 악성 흉막유출 중피종 증후군을 가진 단계 IIIB 비-소세포 폐암을 가진 환자에게 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 비노렐빈과 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 덱사메타손, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 비악신, 빈블라스틴, 멜팔란, 부술판, 시클로포스파미드, IFN, 팔미드로네이트, 프레드니존, 비포스포네이트, 셀레코시브, 삼산화비소, PEG INTRON-A, 빈크리스틴, 독실, 데카드론 또는 이들의 조합과 조합하여 다양한 종류 또는 단계의 다발 골수종을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 독소로비신(독실(R)), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타손(데카드론(R))과 조합하여 재발성 또는 불응성 다발성 경화증을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 탁솔, 카르보플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사메타손 또는 이들의 조합과 조합하여 복막 암종, 유두 장액 암종, 불응성 난소암 또는 재발성 난소 암과 같은 다양한 유형 또는 단계의 난소암을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 젤로다, 5FU/LV, 겜시타빈, 이리노테칸 + 겜시타빈, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀레콕시브, 탁소테레, 간시클로비르, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라머 스틴, 엠시트 또는 이들의 조합과 함께 다양한 유형 또는 단계의 전립선암을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 셀레브렉스(R) 또는 이들의 조합과 함께 다양한 유형 또는 단계의 콩팥 세포 암을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 다양한 유형 또는 단계의 부인과, 자궁 또는 연조직 육종 암을 가진 환자에게 IFN, COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스(R), 및/또는 술린댁과 조합하여 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 셀레브렉스, 에토포시드, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합과 조합하여 다양한 유형 또는 단계의 고형 종양을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 셀레브렉스, 에토포시드, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF 또는 이들의 조합과 함께 공피증 또는 피부 혈관염을 가진 환자에게 투여한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 환자(예, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암 약물 또는 약제의 투여량을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법에 의해 이익을 얻을 수 있는 환자는 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 소장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결직장 또는 이들의 조합의 특정한 암을 치료하기 위한 항암 약물과 연관된 부작용을 앓을 가능성이 있는 환자이다. 본 발명의 화합물을 투여하는 것은, 그렇지 않을 경우 항암 약물의 양을 제한해야 하는 부작용을 경감하거나 감소시킨다.
하나의 구현양태에서, 항암 약물을 환자에게 투여하는 것과 연관된 부작용이 발생하기 전, 동안 또는 후에, 본 발명의 화합물을 1일당 약 1 내지 약 5000mg, 약 10 내지 약 2500mg, 약 25 내지 약 2500mg, 약 100 내지 약 1200mg, 또는 약 100 내지 약 800mg의 양으로 경구 투여할 수 있다. 특정한 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 호중성백혈구감소증 또는 저혈소판증과 같은 항암 약물과 연관된 부작용을 피하기 위하여 헤파린, 아스피린, 코우마딘, 또는 G-CSF와 같은 특정한 약제와 조합하여 투여한다.
하나의 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 임의로 이에 한정되지 않지만 항암 약물, 항염증제, 항히스타민, 항생물질 및 스테로이드를 포함한 추가의 활성 성분과 조합하여, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환을 가진 환자에게 투여할 수 있다.
다른 구현양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 임의로 이에 한정되지 않지만, 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 현재 사용되는 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 또는 다른 비-약물 기초 요법을 포함한 통상적인 요법과 함께 (예, 전, 동안 또는 후) 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물과 통상적인 요법의 조합 사용은, 특정한 환자에서 예기치 않게 효과적인 특유의 치료 섭생법을 제공할 수 있다. 어떠한 이론에 의해 한정되지 않으면서, 본 발명의 화합물은 통상적인 요법과 함께 주어질 때 추가의 또는 상승적인 효과를 제공할 수도 있다.
다른 구현양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 임의로 이에 한정되지 않지만 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 현재 사용되는 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 또는 다른 비-약물 기초 요법을 포함한 통상적인 요법과 함께 (예, 전, 동안 또는 후) 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물과 통상적인 요법의 조합 사용은, 특정한 환자에서 예기치 않게 효과적인 특유의 치료 섭생법을 제공할 수 있다. 어떠한 이론에 의해 한정되지 않으면서, 본 발명의 화합물은 통상적인 요법과 함께 주어질 때 추가의 또는 상승적인 효과를 제공할 수도 있는 것으로 생각된다.
여기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 이에 한정되지 않지만 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하는 통상적인 요법과 연관된 부작용 또는 바람직하지 않은 효과를 감소, 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 통상적인 요법과 연관된 부작용의 발생 전, 동안 또는 후에, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 임의로 다른 활성 성분과 함께 환자에게 투여할 수도 있다.
하나의 구현양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 요법의 사용 전, 동안 또는 후에, 단독으로 또는 여기에 개시된(항목 4.2 참조) 제2의 활성제와 조합하여 1일당 약 1 내지 약 5000mg, 약 10 내지 약 2500mg, 약 25 내지 약 2500mg, 약 100 내지 약 1200mg, 또는 약 100 내지 약 800mg의 양으로 경구 투여될 수 있다.
이 방법의 특정한 구현양태에서, 본 발명의 화합물 및 독세탁솔을 카르보/VP16 및 방사능요법으로 미리 치료된 비-소세포 폐암을 가진 환자에게 투여한다.
4.3.2. 이식 요법과의 사용
이식편 대 숙주 질병(GVHD)의 위험을 감소시키기 위해 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 임의로 이식 요법과 함께 투여하는 것을 포함하는 암의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
당업자라면 이해할 수 있듯이, 암의 치료는 종종 질병의 단계 및 메카니즘을 기초로 한다. 예를 들어, 특정한 단계의 암에서 불가피한 백혈병 전환이 발생하기 때문에, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수도 있다. 본 발명의 화합물 및 이식 요법의 조합 사용은 특유의 예기치 못한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 암을 가진 환자에서 이식 요법과 동시에 주어질 때 추가의 또는 상승 효과를 제공할 수도 있는 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이식의 침습 과정 및 GVHD의 위험과 연관된 합병증을 감소시키는 이식 요법과 조합되어 작용할 수 있다. 본 발명은 제대혈, 태반혈, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 표본 또는 골수의 이식 전, 동안 또는 후에, 본 발명의 화합물을 환자(예, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위해 적절한 줄기 세포의 예는 미국 특허출원 10/411,655 (2003년 4월 11일 출원, R.Hariri 등, 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)에 개시되어 있다.
다른 구현양태에서, 본 발명은 제대혈, 태반혈, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기세포 표본 또는 골수의 이식 전, 동안 또는 후에, 본 발명의 화합물을 환자(예, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질병 및 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현양태에서, 자가 말초 혈액 선조 세포의 이식 전에, 동안에 또는 후에 본 발명의 화합물을 다발 골수종을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 줄기 세포 이식 후에 재발하는 다발 골수종을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물 및 프레드니존을 자가 줄기 세포의 이식 후에 다발 골수종을 가진 환자에게 지속 요법으로서 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물 및 덱사메타손을 다발 골수종을 가진 환자에게 이식 후 저위험을 위한 구조 요법으로서 투여한다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물 및 덱사메타손을 자가 골수의 이식 후 다발 골수종을 가진 환자에게 지속 요법으로서 투여한다.
다른 구현양태에서, 고투여량의 멜팔란의 투여 및 자가 줄기 세포의 이식 후에, 본 발명의 화합물을 화학요법 반응성 다발 골수종을 가진 환자에게 투여한다.
다른 구현양태에서, 자가 CD34-선택된 말초 줄기 세포의 이식 후에 다발 골수종을 가진 환자에게 본 발명의 화합물 및 PEG INTRO-A를 지속 요법으로 투여한다.
다른 구현양태에서, 항-혈관신생을 평가하기 위하여, 본 발명의 화합물을 새 로 진단된 다발 골수종을 가진 환자에게 이식 후 경화 화학요법과 함께 투여한다.
다른 구현양태에서, 다발 골수종을 가진 65세 이상의 환자에게 고복용량의 멜팔란 및 말초 혈액 줄기 세포의 이식으로의 치료 후에, 본 발명의 화합물 및 덱사메타손을 DCEP 경화 후에 지속 요법으로서 투여한다.
4.3.3. 주기적 요법
특정한 구현양태에서, 본 발명의 예방 또는 치료제가 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 활성 약제를 일정 기간동안 투여한 다음, 일정 기간동안 쉬고, 이러한 연쇄 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성 발생을 감소시킬 수 있고, 요법의 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있고, 및/또는 치료 효능을 개선할 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 하나의 특정한 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 대략 1주 또는 2주의 휴지기와 함께 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 복용으로 매일 투여한다. 본 발명은 투여 빈도, 투여 수, 투여 주기의 길이를 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 특정한 구현양태는 단독으로 투여될 때 전형적인 것보다 더 많은 주기동안 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 본 발명의 다른 특정한 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 전형적으로 제2의 활성 성분을 투여하지 않은 환자에서 용량-제한적 독성을 유발하는 더욱 많은 수의 주기 동안 투여한다.
하나의 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 약 1 내지 약 5000mg/일의 투여량으로 3 또는 4주 동안 매일 연속적으로 투여한 다음 1 또는 2주간 쉰다. 본 발명의 화합물을 바람직하게는 매일 및 연속적으로 1 내지 5mg/일의 초기 복용량에서 시작하여, 요법이 허용되는 이상, 10 내지 100mg/일 만큼씩 5000mg/일의 최대 복용량까지 복용량을 증가(매 주)시키면서 투여한다. 특정한 구현양태에서, 화합물을 약 400, 800 또는 1200mg/일, 바람직하게는 약 800mg/일의 양으로 3 내지 4주일 동안 투여한 다음, 4 또는 6주 주기에서 1주 또는 2주 휴식한다.
본 발명의 하나의 구현양태에서, 4 내지 6주의 주기 동안에 제2의 활성 성분에 앞서서 30 내지 60분에 본 발명의 화합물을 투여하는 것과 함께, 본 발명의 화합물 및 제2의 활성 성분을 경구 투여한다. 본 발명의 다른 구현양태에서, 본 발명의 화합물 및 제2의 활성 성분의 조합은 매 주기당 약 90분에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정한 구현양태에서, 하나의 주기는 3 내지 4주 동안에 약 400 내지 약 800mg/일의 본 발명의 화합물 및 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 제2의 활성 성분을 투여하는데 이어서 1 또는 2주간 휴식하는 것을 포함한다. 다른 특정한 구현양태에서, 각각의 주기는 약 200 내지 약 400mg/일의 본 발명의 화합물 및 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 제2의 활성 성분을 3 내지 4주간 투여한 다음 1 또는 2주간 휴식하는 것을 포함한다. 전형적으로, 조합 치료를 환자에게 투여하는 동안의 주기의 수는 약 1 내지 약 24회 주기, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 16회 주기, 더욱 더 전형적으로 약 4 내지약 8회 주기일 것이다.
4.4. 제약 조성물
제약 조성물을 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에서 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 결론적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 여기에 개시된 활성 성분(예, 본 발명의 화합물 및 임의로 제2의 활성 약제)을 포함한다. 임의의 제2, 또는 추가의 활성 성분의 예를 여기에 기재한다 (항목 4.2참조).
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막(예, 비내, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예, 피하, 정맥내, 일시 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예, 점안 또는 기타 안과 제제), 경피(transdermal) 또는 경피(transcutaneous) 투여를 위해 적절하다. 투여 형태의 예는, 이에 한정되지 않지만, 정제; 카플렛; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 구내정; 함당정제; 분산액; 좌약; 분말; 에어로졸 (예, 비내 분무 또는 흡입제); 겔; 환자에게 경구 또는 점막 투여를 위해 적절한 액체 투여 형태; 현탁액(예, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 오일 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르; 환자에게 비경구 투여를 위해 적절한 액체 투여 형태; 점안액 또는 국소 투여를 위해 적절한 기타 안과 제제; 및 환자에게 비경구 투여를 위해 적절한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 살균 고형물 (예, 결정성 또는 비결정성 고체)을 포함한다.
본 발명의 조성물, 형태 및 투여 형태의 유형은 전형적으로 그의 용도에 의존하여 변할 것이다. 예를 들어, 질병의 급성 치료를 위해 사용되는 투여 형태는, 동일한 질병의 만성 치료를 위해 사용되는 투여 형태보다, 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 더 많은 양으로 함유할 수도 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태에 비하여 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유할 수도 있다. 본 발명에 의해 포함되는 특정한 투여 형태가 서로로부터 변화하는 상기 및 기타 방식은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스톤 (1990)] 참조.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 제약업자에게 잘 알려져 있고, 적절한 부형제의 비-제한적인 예가 여기에 제공된다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태 내에 혼입하기 위해 적절한지의 여부는, 이에 한정되지 않지만 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하여 당 기술분야에 잘 알려진 여러 요인에 의존된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수도 있다. 특정한 부형제의 적합성은 투여 형태에서 특정한 활성 성분에 의존할 수도 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수도 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 쉽게 가속화 분해될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 제약 조성물 및 존재한다면 아주 적은 양의 락토스, 기타 단당류 또는 이당류를 함유하는 투여 형태를 포함한다. 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "무-락토스"는 존재하는 락토스의 양이, 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분함을 의미한다.
본 발명의 무-락토스 조성물은 당 기술분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [U.S.Pharmacopenia (USP) 25-NF20 (2002)]에 기재된 부형제를 포함할 수도 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 제약상 상용가능하고 제약상 허용가능한 양으로 포함한다. 바람직한 무-락토스 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 시간에 걸친 제제의 저장수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 모방하기 위한 수단으로서, 물의 첨가(예, 5％)가 제약 기술에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T.Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 제2판, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp 379-80] 참조. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 사용 동안에 일반적으로 수분 및/또는 습도를 마주치게 되기 때문에 제제에 미치는 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.
무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여, 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 동안에 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 1차 또는 2차 아민을 포함한 적어도 하나의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 무수 상태이다.
이것의 무수 성질이 유지되도록 무수 제약 조성물을 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 이들이 적절한 제형 키트에 포함될 수 있도록 물로의 노출을 막는 것으로 알려진 재료를 사용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적절한 포장의 예는 이에 한정되지 않지만, 용접 밀폐된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. "안정화제"로 일컬어지는 이러한 화합물들은, 이에 한정되지 않지만 아스코르브산과 같은 산화방지제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함한다.
부형제의 양 및 유형과 유사하게, 투여 형태 중의 활성 성분의 양 및 특정한 유형은, 이에 한정되지 않지만 환자에게 투여되어지는 경로와 같은 요인에 의존하여 다를 수도 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 약 0.10 내지 약 150mg의 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다. 전형적인 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200mg의 양으로 포함한다. 특정한 구현양태에서, 바람직한 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 5, 10, 25 또는 50mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 제2의 활성 성분을 1 내지 약 1000mg, 약 5 내지 약 500mg, 약 10 내지 약 350mg, 또는 약 50 내지 약 200mg의 양으로 포함한다. 물론, 항암 약물의 특정한 양은 사용되는 특정한 약제, 처리되거나 관리되는 암의 유형, 및 본 발명의 화합물의 양(들), 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가의 활성 약제에 의존될 것이다.
4.4.1 경구 투여 형태
경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 제약 조성물은 별개의 투여 형태로, 예컨대 이에 한정되지 않지만 정제(예, 씹을 수 있는 정제), 카플렛, 캡슐 및 액체(예, 향미 시럽)로서 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 알려진 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스턴 (1990)] 참조.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는, 활성 성분을 통상적인 제약 배합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와의 긴밀한 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여를 위해 바람직한 제조 형태에 의존하여 다양한 종류의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기 위해 적절한 부형제는, 이에 한정되지 않지만 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함한다. 고체 경구 투여 형태(예, 분말, 정제, 캡슐 및 카플렛)에서 사용하기 위해 적절한 부형제의 예는, 이에 한정되지 않지만, 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우에 고체 부형제가 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는, 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 양쪽 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합한 다음, 필요하 다면 원하는 형태로 생성물을 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 압축 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압축된 정제는 활성 성분을 임의로 부형제와 혼합된 상태로 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 적절한 기계에서 압축함으로써 제조된다. 성형된 정제는, 불활성 액체 희석제로 수분화된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는, 이에 한정되지 않지만 결합제, 충진제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기 위해 적절한 결합제는, 이에 한정되지 않지만 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산염, 분말화 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함한다.
미세결정성 셀룰로스의 적절한 형태는 이에 한정되지 않지만 아비셀-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC 코포레이션으로부터 입수가능함, 미국 펜실바니아주 마르커스 훅, 아비셀 세일즈, 아메리칸 비스코스 디비젼) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정한 결합제는 미세결정성 셀룰로스 및 아비셀 RC-581로 시판되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103TM 및 전분 1500LM을 포함한다.
여기에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기 위해 적절한 충진제의 예는, 이에 한정되지 않지만, 탈크, 탄산칼슘(예, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충진제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99중량％로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물 중에서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관시에 붕해될 수도 있는 반면, 너무 적은 붕해제를 함유하는 것은 바람직한 속도로 또는 바람직한 조건 하에서 붕해되지 않을 수도 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하기 위해서는, 활성 성분의 방출을 해롭게 변형시키도록 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제가 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형을 기초로 하여 변하고, 당업자에게 쉽게 판단될 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량％의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는, 이에 한정되지 않지만 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 고무, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 윤활제는, 이에 한정되지 않지만 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 경질 광물유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 유 (예, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물을 포함한다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (에어로실 200, 미국 미들랜드주 발티모어의 더블유.알.그레이스 컴퍼니), 합성 실리카의 응결된 에어로졸(미국 텍사스주 플라노의 데구사 컴퍼니에 의해 시판됨), 카브-오-실 (미국 메사츄세츠주 보스톤의 카봇 컴퍼니에 의해 시판된 발열성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일단 사용된다면, 윤활제는 전형적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투여 형태는 본 발명의 화합물, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2. 지연 방출 투여 형태
본 발명의 활성 성분은 당업자에게 공지된 조절 방출 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그의 예는 이에 한정되지 않지만 미국 특허 3,845,770호; 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호 및 4,008,719호, 5,674,533호, 5,059,595호, 5,591,767호, 5,120,548호, 5,073,543호, 5,639,476호, 5,354,556호 및 5,733,566호 (이들은 각각 참고문헌으로 포함된다)에 기재된 것을 포함한다. 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 기질, 겔, 투과성 막, 삼투압 체계, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구, 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 서방성 또는 조절방출성을 제공하기 위하여 이러한 투여 형태가 사용될 수 있다. 여기에 기재된 것을 포함하여, 당업자에게 공지된 적절한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명은 이에 한정되지 않지만 조절 방출을 위해 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 카플렛과 같은 경구 투여를 위해 적절한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 조절-방출 제약 제품은, 조절되지 않은 대응물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선시키는 일반적인 목적을 갖고 있다. 이상적으로, 약물 치료에서 최적으로 설계된 조절-방출 제제의 사용은, 최소의 시간에 상태를 치료하거나 조절하기 위해 최소량의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 장점은 약물의 장기간 활성, 복용 빈도의 감소 및 환자 순응성의 증가를 포함한다. 또한, 조절 방출 제제는 작용 개시 시간 또는 기타 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는, 원하는 치료 효과를 신속히 발생하도록 하는 약 물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위해 약물의 다른 양을 점진적 및 계속적으로 방출하도록 설계된다. 체내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위하여, 신체로부터 대사되거나 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절-방출은 이에 한정되지 않지만 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함한 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
4.4.3. 비경구적 투여 형태
이에 한정되지 않지만 피하, 정맥내 (일시 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함한 각종 경로에 의해 비경구적 투여 형태를 환자에게 투여할 수 있다. 그들의 투여는 전형적으로 오염물에 대항한 환자의 자연적 방어를 회피할 수 있기 때문에, 비경구적 투여 형태는 바람직하게는 무균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구적 투여 형태의 예는 이에 한정되지 않지만 주사를 위해 준비된 용액, 주사를 위해 제약상 허용가능한 부형제에 용해되거나 현탁될 준비된 건조 제품, 주사를 위해 준비된 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제는 당업자에게 공지되어 있다. 그의 예는, 이에 한정되지 않지만, 주사용수 USP; 이에 한정되지 않지만 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 이에 한정되지 않지만 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 수-혼화성 부형제; 및 이에 한정되지 않지만 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 비-수성 부형제를 포함한다.
여기에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 본 발명의 비경구 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용해도를 증가시키기 위하여 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용할 수 있다. 예를 들어 미국 특허 5,134,127호 참조 (여기에서 참고문헌으로 포함됨).
4.4.4. 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태는, 이에 한정되지 않지만 분무, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안액 또는 기타 안 제제, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판 및 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스턴 (1980 & 1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 제4판, Lea & Febiger, 필라델피아 (1985)] 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하기 위해 적절한 투여 형태는 구강세척제 또는 경구 겔로서 제형될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제 (예, 담체 및 희석제) 및 기타 물질이 제약 기술의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되어지는 특정한 조직에 의존된다. 이 사실을 염두에 두면서, 비독성이고 제약상 허용가능한 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위하여, 전형적인 부형제는 이에 한정되지 않지만 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물을 포함한다. 원한다면, 보습제 또는 습윤화제가 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 당 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판 및 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스턴 (1980 & 1990)] 참조.
하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위하여 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH가 조절될 수도 있다. 유사하게, 전달을 개선하기 위하여 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 탄력성이 조절될 수 있다. 전달을 개선하기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시키기 위하여 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가할 수 있다. 이 점에 관해서, 스테아레이트가 제제를 위한 지질 부형제로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달-향상 또는 침투-향상 제로서 작용할 수 있다. 얻어지는 조성물의 성질을 더욱 조절하기 위하여 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
4.4.5. 키트
전형적으로, 본 발명의 활성 성분을 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 환자에게 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 개업의사에 의해 사용될 때 환자에게 적절한 양의 활성 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 화합물의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 의해 포함되는 키트는 추가의 활성 성분, 예컨대 오블리머센(게나센스(R)), 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 데카르바진, 이리노테칸, 탁소테레, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레티논산, 또는 이들의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다. 추가의 활성 성분의 예는, 이에 한정되지 않지만 여기에 기재된 것을 포함한다 (예를 들어, 항목 5.2 참조).
본 발명의 키트는 또한 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 이에 한정되지 않지만 주사기, 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함한다.
본 발명의 키트는 이식을 위한 세포 또는 혈액 뿐만 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 제약상 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 활성 성분이 제공된다면, 키트는 적절한 부형제의 밀봉된 용기를 포함할 수 있으며, 여기에서 비경구 투여를 위해 적절한 무-입자 멸균 용액을 형성하기 위해 활성 성분이 용해될 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제의 예는 이에 한정되지 않지만 주사용수 USP; 수성 부형제, 예컨대 이에 한정되지 않지만 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수-혼화성 부형제, 예컨대 이에 한정되지 않지만 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 부형제, 예컨대 옥수수유, 면실유, 땅 콩유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
5. 실시예
본 발명의 특정한 구현양태를 하기 비-제한적 실시예에 의해 예증한다.
5.1 2-(4-아미노-1-옥소-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-4- 카르바모일 -부티르산
Figure 112007016943600-PCT00011
단계 1: THF(92mL) 중의 메틸-2-브로모메틸-3-니트로벤조에이트 (10.6g, 39mmol) 및 L-글루타민 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(9.2g, 39mmol)의 현탁액에 교반하면서 TEA(12mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12시간동안 환류한 다음, 주변 온도로 냉각하였다. 혼합물을 건조상태로 농축하고, 물(100mL) 및 MTBE(100mL)로 충진하였다. 슬러리를 주위 온도에서 30분동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 0.2N 수성 HCl (30mL), DI 수 (30mL x 2), MTBE (30mL x 3)으로 세척하고, 밤새 진공 하에 60℃에서 건조하여, 9.37g (67％ 수율)의 4-카르바모일-2-(4-노트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 t-부틸 에스테르를 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112007016943600-PCT00012
단계 2: -15℃에서 55분에 걸쳐 DCM (47mL) 중의 4-카르바모일-2-(4-니트로- 1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 t-부틸에스테르(9.4g, 26mmol)의 교반된 슬러리에 TFA(47ml)를 첨가하였다. TFA의 첨가 후에 혼합물을 -15℃에서 추가 5분동안 교반하였다. 이어서, 주위 온도로 가온하고, 주위 온도에서 추가로 5 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 용액을 진공하에 농축하고, 95mL의 에틸 아세테이트와 함께 주위 온도에서 16시간동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, EtOAc(10mL x 2)로 세척하고, 진공하에 60℃에서 15시간동안 건조시켜, 4-카르바모일-2-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인도-2-일)-부티르산의 7.60g (95％ 수율)의 연한 갈색 분말을 수득하였다.
Figure 112007016943600-PCT00013
단계 3: 4-카르바모일-2-(4-니트로-1-옥소-1,3-이소인돌-2-일)부티르산 (9.8g, 32mmol), 10％ Pd/C (1g), 메탄올 (150mL) 및 DI 수 (50mL)를 합하고, 주위 온도에서 45-50 psi H2 하에 6시간동안 진탕하였다. 반응 슬러리를 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 80mL의 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척액 및 여액을 합하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DI 수 (200mL)에 용해시키고, 드라이아이스 욕에서 동결시키고, 1주일동안 동결건조시켜 8.30g의 회백색 고체 2-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산을 90％ 수율로 수득하였다: mp 158-160℃;
Figure 112007016943600-PCT00014
Figure 112007016943600-PCT00015
5.2 4-(4-아미노-1-옥소-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-4- 카르바모일 -부티르산
Figure 112007016943600-PCT00016
단계 1: THF(50mL) 중의 메틸-2-브로모메틸-3-니트로벤조에이트 (5.8g, 21mmol) 및 L-이소글루타민 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(5g, 21mmol)의 현탁액에 교반하면서 TEA(6.5mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간동안 환류한 다음, 주변 온도로 냉각하였다. 혼합물을 건조상태로 농축하고, 물(75mL) 및 MTBE(75mL)로 충진하였다. 슬러리를 주위 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 0.2N 수성 HCl (15mL), DI 수 (중성 pH 까지 20mL x 7) 및 MTBE (20mL)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 주변 온도에서 16.5시간동안 MTBE(100mL)와 DI수 (50mL)를 함유하는 용매 혼합물 중에 재슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, MTBE(65ml)로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 15시간동안 건조하여, 5.30g (70％ 수율)의 4-카르바모일-4-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 t-부틸 에스테르를 연한 갈색 분말로 수득하였다.
Figure 112007016943600-PCT00017
단계 2: -15℃에서 25분에 걸쳐 DCM (26mL) 중의 4-카르바모일-4-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 t-부틸에스테르(5.2g, 14mmol)의 교반된 슬러리에 TFA(26ml)를 첨가하였다. TFA의 첨가 후에 혼합물을 -15℃에서 추가 5분동안 교반하였다. 이어서, 주위 온도로 가온하고, 주위 온도에서 추가로 4 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 용액을 진공하에 농축하고, 52mL의 에틸 아세테이트와 함께 주위 온도에서 15시간동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 2회 (14+21mL) 세척하고, 주위 온도에서 2시간동안 아세톤(20mL) 중에 재슬러리화하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 아세톤(27ml x 2)으로 세척하였다. 고체를 진공하에 60℃에서 2시간동안 건조시켜, 4.17g (95％ 수율)의 4-카르바모일-4-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산을 연한 갈색 분말로서 수득하였다. mp 219-221℃;
Figure 112007016943600-PCT00018
단계 3: 4-카르바모일-4-(4-니트로-1-옥소-1,3-이소인돌-2-일)부티르산 (8.8g, 29mmol), 10％ Pd/C (0.88g), 메탄올 (132mL) 및 DI 수 (44mL)를 합하고, 주위 온도에서 45-50 psi H2 하에 6시간동안 진탕하였다. 반응 슬러리를 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 75mL의 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척액 및 여액을 합하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 DI 수 (100mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축 건조시켰다. 잔류 유성 물질을 DI 수 (200mL)에 용해시키고, 드라이아이스 욕에서 동결시키고, 8일동안 동결건조시켜 7.30g의 회백색 고체 4-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산을 92％ 수율로 수득하였다: mp 334-336℃;
Figure 112007016943600-PCT00019
5.3. 4- 카르바모일 -4-{4-[(푸란-2-일- 메틸 )아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이 소인돌 -2-일}-부티르산
5.3.1. 3-[(푸란-2- 일메틸 )-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르
Figure 112007016943600-PCT00020
질소 대기 하에 염화메틸렌(200ml) 중의 3-아미노-프탈산 디메틸 에스테르 (8.23g, 39.32mmol)의 교반된 용액에, 2-푸르알데히드 (8.14ml, 98.30mmol) 및 아세트산 (13.57ml, 235.92mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 다음 트리아세톡시붕수소화나트륨 (25g, 117.96mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하고, 물(2 x 200ml), 중탄산나트륨 포화 수용액 (2 x 200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 오일(12.42g)을 수득하고, 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
5.3.2 3-[(푸란-2-일- 메틸 )아미노]프탈산
Figure 112007016943600-PCT00021
메탄올(100ml) 중의 조 3-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-프탈산 디메틸 에스테르의 교반 용액에 5N 수산화칼륨(79mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물(50ml)에 용해시켰다. 물을 디에틸 에테르(2 x 100ml)로 세척하였다. 수성 분획을 빙욕에서 냉각시키고, 진한 염산의 적가에 의해 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100ml) 내에 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수(150ml)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 추가의 정제 없이 이산 및 모노메틸 에스테르의 혼합물을 함유하는 잔류물을 사용하였다.
5.3.3. 4-카르바모일-4-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로- 이소인돌 -2-일}-부티르산
Figure 112007016943600-PCT00022
피리딘(20ml) 중의 3-[(푸란-2-일-에틸)-아미노]-프탈산 (0.5g, 1.93mmol)의 교반 용액에, 4-아미노-4-카르바모일-부티르산(0.31g, 2.12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (50ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 세척하였다. 수성 분획을 빙욕에서 냉각시키고, 진한 염산의 적가에 의해 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50ml) 내에 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발하여 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(60％ 에틸 아세테이트/39％ 헥산/1％ 포름산)에 의해 정제하여, 오일을 수득하고, 이것을 디에틸에테르(30ml)에서 분쇄하였다. 얻어진 황색 고체를 여과하고, 건조하였다 (0.14g, 20％): mp 120-122℃;
Figure 112007016943600-PCT00023
5.4 4- 카르바모일 -2-{4-[(푸란-2-일- 메틸 )-아미노]-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드 로- 이소인돌 -2-일}-부티르산
Figure 112007016943600-PCT00024
4-카르바모일-2-{4-[(푸란-2-일-메틸)아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산의 합성을 위해 상기 항목 5.3에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여, 2-아미노-4-카르바모일-부티르산 (0.31g, 2.11mmol)을 처리하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (66％ 에틸 아세테이트/33％ 헥산/1％ 포름산)로 정제하여 오일(0.44g)을 수득하였다. 조제 역상 HPLC (38％ 아세토니트릴/62％ 물, 이소크래틱)에 의해 추가로 정제하여 오일을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르(30ml)에서 분쇄하였다. 얻어진 황색 고체를 여과하고 건조하였다 (0.31g, 44％): mp 114-116℃;
Figure 112007016943600-PCT00025
5.5. 2-{4-[(푸란-2-일- 메틸 )아미노]-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일}-4- 페닐카르바모일 -부티르산
Figure 112007016943600-PCT00026
2-{4-[(푸란-2-일-메틸)아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-페닐카르바모일-부티르산의 합성을 위해 상기 항목 5.3에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여, 2-아미노-4-페닐카르바모일-부티르산 (0.49g, 2.20mmol) 을 처리하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (45％ 에틸 아세테이트/54％ 헥산/1％ 포름산)로 정제하여 황색 고체(0.48g, 53.6％)를 수득하였다: mp 146-148℃;
Figure 112007016943600-PCT00027
5.6. 2-{4-[(푸란-2-일- 메틸 )-아미노]-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일}- 펜탄디온산
Figure 112007016943600-PCT00028
2-{4-[(푸란-2-일-메틸)아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-펜탄디온산의 합성을 위해 상기 항목 5.3에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여, 2-아미노-펜탄디온산 (0.32g, 2.18mmol)을 처리하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (42.5％ 에틸 아세테이트/56.5％ 헥산/1％ 포름산)로 정제하여 황색 오일(0.54g, 73％)을 수득하였다: mp 150-152℃;
Figure 112007016943600-PCT00029
5.7. 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일-에틸]-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일}-아미드
Figure 112007016943600-PCT00030
3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로피온산 (400mg, 0.9mmol), CDI (160mg, 1.0mmol) 및 포름 히드라지드 (0.09g, 1.5mmol)을 THF (5mL) 중에서 반응시킴으로써, 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}아미드를 제조하였다. 이어서, 원료를 아세토니트릴(15mL) 중에서 옥시염화인 (0.18mL, 1.9mmol)과 반응시켰다. 생성물을 백색 고체(60mg, 15％ 수율)로 수득하였다: mp 181-183℃;
Figure 112007016943600-PCT00031
5.8. MM 세포 증식의 억제
다발 골수종(MM) 세포 주의 증식에 영향을 미치는 본 발명의 화합물의 능력을 시험관내 연구에서 조사하였다. 상이한 MM 세포주 (MM.1S, Hs Sultan, U266 및 RPMI-8226)에 의한 흡수 [3H]-티미딘을 세포 증식의 표시인자로서 측정한다. 화합물의 존재하에서 48시간동안 세포를 배양하고; 마지막 8시간의 배양 기간을 위해 [3H]-티미딘이 포함된다.
5.9. 생체내 LPS -유도 TNF -α 생성 분석
7주령의 수컷 CD 쥐 (찰스 리버 래버러토리즈로부터 획득됨)를 사용 전 1주일 동안 순응시켰다. 잠깐의 이소프루란 마취 하에, 뒤 꼬리 정맥을 22-게이지 오버-니들 카테터로 경피적으로 카룰라삽입하였다. 0.05mg/kg LPS (이.콜리 055:B5)의 주사 전 15 내지 180분에, 꼬리 정맥 카테터 또는 경구 위관영양법을 통해 정맥내 주입에 의해 본 발명의 화합물을 쥐에게 투여하였다. 카테터를 2.5mL/kg의 표준 주사 염수로 카테터를 씻어내었다. LPS 검사 후 90분에 심장 천자를 통해 혈액을 수집하였다. 리튬 헤파린 분리 관을 사용하여 혈장을 준비하고, 분석때까지 -80℃에서 동결하였다. 쥐 특이적 TNF-α ELISA 키트 (버지워크)를 사용하여 TNF-α 수준을 결정하였다. ED50 값을, TNF-α 생성이 대조 값의 50％로 감소되는 본 발명의 화합물의 투여량으로서 계산하였다.
5.10. 환자에서의 주기적 요법
특정한 구현양태에서, 본 발명의 화합물을 암을 가진 환자에게 주기적으로 투여하였다. 주기적 요법은, 일정 기간 동안 제1 약제를 투여한 다음, 일정 기간 동안 휴지하고, 이러한 연속 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성 발현을 감소시킬 수 있고, 요법의 하나의 부작용을 피하 거나 감소시키고, 및/또는 치료의 효능을 개선할 수 있다.
특정한 구현양태에서, 예방 또는 치료제를 매일 약 1회 또는 2회로 약 4 내지 6주의 주기로 투여하였다. 1회 주기는 3 내지 4주 동안 예방 약제에 대한 치료제의 투여 및 적어도 1주 또는 2주의 휴지를 포함할 수 있다. 투여된 주기의 수는 약 1 내지 약 24회 주기이고, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 16회 주기이고, 더욱 전형적으로 약 4 내지 약 8회 주기이다.
5.11. 재발된 다발 골수종을 가진 환자에서의 임상 연구
적어도 3회의 사전 섭생을 실패하거나 또는 불량한 활동도, 호중성백혈구감소증 또는 저혈소판증을 나타내는 재발 및 불응성 둔-새먼(Dune-Salmon) 단계 III 다발 골수종을 가진 환자를, 4회 이하의 주기로 멜팔란 (정맥내 50mg), 본 발명의 화합물 (매일 경구 약 1 내지 5,000mg), 및 덱사메타손(40mg/일, 1 내지 4일에 경구) 조합으로 매 4 내지 6주 마다 처리하였다. 질병 진행까지, 매일 본 발명의 화합물 및 매달 덱사메타손으로 구성된 지속 치료를 계속하였다. 멜팔란 및 덱사메타손과 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 요법은 매우 활성적이며, 일반적으로 예후가 불량한 상당히 전치료된 다발 골수종 환자에서 견딜 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 구현양태는 단순히 예증을 위한 것으로 해석되고, 당업자라면 단지 일상적인 실험, 특정한 화합물의 다수의 균등물, 물질 및 절차를 사용하여 인식하거나 확인할 수 있다. 모든 균등물은 본 발명의 범위 내인 것으로 간주되고, 첨부된 청구범위에 의해 포함된다.
여기에 인용된 모든 특허, 특허공보 및 참고문헌은 그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다. 그러나, 이러한 참고문헌을 인용하는 것이, 이러한 참고문헌이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다. 본 발명은 하기 청구범위에 의해 더욱 잘 예증될 수 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    Figure 112007016943600-PCT00032
  2. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물.
    Figure 112007016943600-PCT00033
  3. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 입체이성질체.
    Figure 112007016943600-PCT00034
  4. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 암의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  5. 제4항에 있어서, 암이 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 두부, 신장, 간, 림프절, 폐, 구강, 경부, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 비제한적으로 포함하는 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 암인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 암이 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발 뇌 전이, 다형성 아교모세포종, 아교모세포종, 뇌 줄기 신경아교종, 불량한 예후 악성 뇌 종양, 악성 신경아교종, 역형성 별세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 신경내분비 종양, 직장 샘암종, 듀크스 C&D 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모세포성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부성 T-세포 림프종, 피부성 B-세포 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 저등급 소포 림프종, 흑색종, 전이 흑색종, 국소화 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 유출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장막 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 피부경화증, 피부 혈관암, 랑게르한스 세포 조직구종, 평활근육종, 진행성 섬유형성이상 근염, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 다발 골수종, 노출성 골수종, 무통 골수종, 자궁관 암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비-전이 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유도 갑상샘 암종, 소포 갑상샘 암종, 및 수질 갑상샘 암종 또는 평활근종인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 화합물을 1일당 1mg 내지 약 10,000mg의 양으로 투여하는 방법.
  8. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2의 활성 성분, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법을 암의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  9. 제8항에 있어서, 암이 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 두부, 신장, 간, 림프절, 폐, 구강, 경부, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 비제한적으로 포함하는 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 암인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 암이 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 국소 진행성 방광암, 전이성 이행 세포 방광암, 재발 뇌 종양, 진행성 뇌 종양, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발 뇌 전이, 다형성 아교모세포종, 아교모세포종, 뇌 줄기 신경아교종, 불량한 예후 악성 뇌 종양, 악성 신경아교종, 역형성 별세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 전이 유방암, 신경내분비 종양, 직장 샘암종, 듀크스 C&D 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모세포성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부성 T-세포 림프종, 피부성 B-세포 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 저등급 소포 림프종, 흑색종, 전이 흑색종, 국소화 흑색종, 악성 중피종, 단계 IIIB 비-소세포 폐암, 악성 흉막 유출 중피종 증후군, 다발 골수종, 복막 암종, 유두상 장막 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 피부경화증, 피부 혈관암, 랑게르한스 세포 조직구종, 평활근육종, 진행성 섬유형성이상 근염, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 노출성 골수종, 무통 골 수종, 자궁관 암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비-전이 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유도 갑상샘 암종, 소포 갑상샘 암종, 수질 갑상샘 암종 또는 평활근종인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 화합물을 1일당 약 1mg 내지 약 10,000mg의 양으로 투여하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 제2의 활성 성분, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법의 투여 전, 동안 또는 후에 화합물을 투여하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 제2의 활성 성분이 항-CD40 모노클로날 항체, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 열-쇼크 단백질-90 억제제, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 증식 인자 수용체 키나아제 억제제, 다발 골수종 세포에서의 아폽프토시스의 유도제, 스타틴, 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제, IkB 키나아제 억제제, p38MAPK 억제제, EGFR 억제제, HER-2 항체, VEGFR 항체, VEGFR 억제제, P13K 억제제, C-Met 억제제, 모노클로날 항체, 항-TNF-α 항체, 조혈 성장 인자, 시토카인, 항암제, 항생물질, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 그의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 제2의 활성 성분이 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 게피티닙, 에를로티닙 HCL, 트라스투주맵, 퍼투주맵, 베바시주맵, 워트만닌, 리툭시맵, 토시투모맵, 에드레콜로맵, 세막사닙, 시클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리머센, 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 탁소테레, 이리노테칸, COX-2 억제제, 시프로플록사신, 덱사메타손, 독소루비신, 빈크리스틴, IL2, IFN, 다카르바진, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 방법.
  15. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 바람직하지 않은 혈관신생과 연관된 질병의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관된 질병의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  16. 제15항에 있어서, 질병 또는 질환이 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행된 심부전, 신장 장애, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식거부, 신생혈관 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 증식성 유리체망막병증, 트라코마, 근시, 골수형성이상 증후군, 시신경유두소와, 유행성 각막결막염, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건조각막염, 쇼그렌, 주사성 여드름, 소수포증, 매독, 지질 변형, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순 헤르페스 감염, 대상포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리언 변연 퇴행, 가장자리 각질용해증, 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 다발동맥염, 외상, 베게너 사르코이드증, 공막염, 스티븐 존슨 질병, 페리피고이드 방사상 각막절개, 겸상적혈구 빈혈, 사르코이드증, 탄력섬유 가황색종, 파제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄 질병, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임스병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정 눈 히스토플라스마종, 베스트병, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리, 과다 점성 증후군, 톡소포자충증, 경화 담관염, 피부홍조, 내독소증, 독소 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유발 섬유증, 석면-유발 섬유증, 수의학적 질병, 악성종양-연관 고칼슘증, 뇌졸중, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 또는 5q-증후군인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 화합물을 1일 당 약 1mg 내지 약 10,000mg의 양으로 투여하는 방법.
  18. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2의 활성 성분을 바람직하지 않은 혈관신생과 연관된 질병의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관된 질병의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  19. 제18항에 있어서, 질병 또는 질환이 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행된 심 부전, 신장 장애, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식거부, 신생혈관 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 증식성 유리체망막병증, 트라코마, 근시, 골수형성이상 증후군, 시신경유두소와, 유행성 각막결막염, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건조각막염, 쇼그렌, 주사성 여드름, 소수포증, 매독, 지질 변형, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순 헤르페스 감염, 대상포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리언 변연 퇴행, 가장자리 각질용해증, 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 다발동맥염, 외상, 베게너 사르코이드증, 공막염, 스티븐 존슨 질병, 페리피고이드 방사상 각막절개, 겸상적혈구 빈혈, 사르코이드증, 탄력섬유 가황색종, 파제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄 질병, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임스병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정 눈 히스토플라스마종, 베스트병, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리, 과다 점성 증후군, 톡소포자충증, 경화 담관염, 피부홍조, 내독소증, 독소 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유발 섬유증, 석면-유발 섬유증, 수의학적 질병, 악성종양-연관 고칼슘증, 뇌졸중, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 또는 5q-증후군인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 화합물을 1일당 약 1mg 내지 약 10,000mg의 양으로 투여하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 제2의 활성 성분이 항-CD40 모노클로날 항체, 히스톤 데아 세틸라제 억제제, 열-쇼크 단백질-90 억제제, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 증식 인자 수용체 키나아제 억제제, 다발 골수종 세포에서의 아폽프토시스의 유도제, 스타틴, 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제, IkB 키나아제 억제제, p38MAPK 억제제, EGFR 억제제, HER-2 항체, VEGFR 항체, VEGFR 억제제, P13K 억제제, C-Met 억제제, 모노클로날 항체, 항-TNF-α 항체, 조혈 성장 인자, 시토카인, 항암제, 항생물질, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 그의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 방법.
  22. 제18항에 있어서, 제2의 활성 성분이 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 게피티닙, 에를로티닙 HCL, 트라스투주맵, 퍼투주맵, 베바시주맵, 워트만닌, 리툭시맵, 토시투모맵, 에드레콜로맵, 세막사닙, 시클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리머센, 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 탁소테레, 이리노테칸, COX-2 억제제, 시프로플록사신, 덱사메타손, 독소루비신, 빈크리스틴, IL2, IFN, 다카르바진, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 방법.
  23. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PDE4의 수준 또는 활성을 감소하거나 억제하는 방법.
  24. 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PDE4에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  25. 제24항에 있어서, 질병 또는 질환이 천식, 아토피성 피부염, 우울증, 재관류손상, 패혈 쇼크, 독소 쇼크, 내독소 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 자가면역 당뇨병, 요붕증, 다발경색 치매, AIDS, 암, 크론병, 다발성 경화증, 뇌 허혈, 건선, 동종이식거부, 재협착, 궤양 대장염, 악액질, 뇌 말라리아, 알러지 비결막염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 호산구 육아종, 또는 자가면역 뇌척수염인 방법.
  26. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 제2의 활성 성분을 더 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 제2의 활성 성분이 항-CD40 모노클로날 항체, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 열-쇼크 단백질-90 억제제, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 증식 인자 수용체 키나아제 억제제, 다발 골수종 세포에 서의 아폽프토시스의 유도제, 스타틴, 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제, IkB 키나아제 억제제, p38MAPK 억제제, EGFR 억제제, HER-2 항체, VEGFR 항체, VEGFR 억제제, P13K 억제제, C-Met 억제제, 모노클로날 항체, 항-TNF-α 항체, 조혈 성장 인자, 시토카인, 항암제, 항생물질, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 그의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체인 제약 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 제2의 활성 성분이 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 게피티닙, 에를로티닙 HCL, 트라스투주맵, 퍼투주맵, 베바시주맵, 워트만닌, 리툭시맵, 토시투모맵, 에드레콜로맵, 세막사닙, 시클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리머센, 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, cox-2 억제제, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 탁소테레, 이리노테칸, 덱사메타손, 독소루비신, 빈크리스틴, IL2, IFN, 다카르바진, Ara-C, 비놀레빈, 이소트레티노인, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약리학적 활성 변이체 또는 유도체인 제약 조성물.
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