JP2006519851A - 7−アミド−イソインドリル化合物およびその薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)は、免疫刺激物質に応答して、主に炎症および単核食細胞により放出されるサイトカインである。TNF-αは、分化、補充、増殖およびタンパク質分解性分解などのたいていの細胞プロセスを増強しうる。低レベルでは、TNF-αは、感染物質、腫瘍および組織損傷に対する保護をもたらす。しかしながら、TNF-αは、多くの疾患でも役割を有する。ヒトなどの哺乳動物に投与すると、TNF-αは、急性感染およびショック状態で見られる応答と同様の炎症、熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性相応答を引き起こすか、それらを悪化させる。増強されたか、または無制御なTNF-α産生は、数多くの疾患および医学的状態、例えば、固形腫瘍および骨-血腫瘍などの癌;うっ血性心不全;およびウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患に関与している。
アデノシン3',5'-環式リン酸(cAMP)も、これらに限られないが、喘息および炎症などの多くの疾患および状態で役割を果たす(Lowe and Cheng,Drugs of the Future,17(9),799-807,1992)。炎症性白血球でのcAMPの上昇により、その活性および、TNF-αおよび核因子κB(NF-κB)を含む炎症調節物質の後続の放出が阻害される。高レベルのcAMPも、気道平滑筋の弛緩をもたらす。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、結合組織の分解およびリモデリングに関与しているプロテアーゼ(酵素)のファミリーである。MMPによる細胞外マトリックスの過剰な分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、癌、多発性硬化症、骨吸収疾患(骨粗鬆症など)、慢性閉塞性肺疾患、再狭窄、脳卒中を随伴する脳溢血、歯周病、異常な血管形成、腫瘍の侵襲および転移、角膜および胃の潰瘍、皮膚の潰瘍、動脈瘤疾患および糖尿病での合併症を含む多くの疾患の発病に関与している。したがってMMP阻害は、このタイプの疾患に治療的に介入するための良好な標的と認識されている。MMP阻害活性を示す多くの化合物が報告されている(R.A.Nigel et al,Current Opinion on Therapeutic Patents,Vol.4,7-16,(1994),R.P.Beckett et al,Drug Discovery Today,Vol.1,16-26,(1996))。しかしながら、多くは、MMPの基質を構成するコラーゲン分子中の酵素による分解部位のアミノ酸配列をベースとするペプチド誘導体である。MMPの小分子阻害剤が必要性とされている。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたはCH2NSO2-(C1〜C4-アルキル)であり;
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-O-C(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである]
一実施形態では、Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)またはCH2NSO2(C1〜C4-アルキル)である。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、CH3またはCF3であり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたは(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
Wは、C3〜C6-シクロアルキル、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜C8-アルキル)-NR7R8、(C0〜C4アルキル)-CHR9-(C0〜C4アルキル)-NR7R8であり、
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、OHまたはOC(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらに結合している原子と一緒になって、3から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環である]
他の実施形態では、Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)または(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)である。
R1、R2およびR3は独立に、HまたはC1〜C8-アルキルであるが、ただし、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1個は、Hではない。
本願明細書で使用される略語は、特に定義されていない限り、慣用的である。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における疾患および障害を治療、予防または管理するために使用することができる新規の化合物および組成物を包含する。このような疾患または障害の例には、これらに限られないが;癌;ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患;細菌感染;CNS障害;MDSおよび関連症候群;CRPSおよび関連症候群;MDおよび関連症候群;MPDおよび関連症候群;およびアスベスト関連疾患または障害が含まれる。本発明の化合物を使用して、過剰か、不十分か、制御されないレベルのPDE4、TNF-αおよび/またはMMPにより惹起または悪化される疾患を治療、予防または管理することができる。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)-、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたはCH2NSO2-(C1〜C4-アルキル)であり;
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-O-C(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである]。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、CH3またはCF3であり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたは(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
Wは、C3〜C6-シクロアルキル、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜C8-アルキル)-NR7R8、(C0〜C4アルキル)-CHR9-(C0〜C4アルキル)-NR7R8であり、
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、OHまたはOC(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらに結合している原子と一緒になって、3から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環である。
R1、R2およびR3は独立に、HまたはC1〜C8-アルキルであるが、ただし、R1、R2およびR3のうちの少なくとも1個は、Hではない。
イミドおよび2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリノンを調製するために通常は知られている方法を使用して、本化合物を調製することができる。しかしながら、本発明は、下記でさらに詳細に検討されるように、最終化合物を生じさせる際の改善に関与している。
本発明は、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤ならびに本発明の1種または複数の化合物を含有する薬剤組成物を提供する。
本発明では、本発明の化合物または組成物を、疾患または医学的状態、例えば、固形腫瘍または血液由来腫瘍などの癌を伴うか、そのリスクを有する哺乳動物、好ましくはヒトに投与する。本発明の化合物を投与することにより治療可能か、予防可能か、管理可能な癌の具体的な例には、これらに限られないが、膀胱、骨または血液、脳、乳、子宮頸、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉および子宮の癌を含む、これらに限られないが、皮膚組織、臓器、血液および血管の疾患が含まれる。具体的な癌には、これらに限られないが、進行性悪性疾患、アミロイドーシス、神経芽腫、髄膜腫、血管周皮細胞腫、多発性脳転移、多形性神経膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性膠腫、再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、Dukes C & D結腸直腸癌、切除不可能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ(karotype)急性顆粒球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、小型濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫(これらに限られないが、眼黒色腫を含む局所黒色腫)、悪性中皮腫、悪性供水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、即時型脈管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応性前立腺癌、切除ハイリスク軟部組織癌、切除不可能な肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、内向性(smoldering)骨髄腫、無痛性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV期非転移性前立腺癌、ホルモン不感受性前立腺癌、化学療法不感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、随様甲状腺癌および平滑筋腫が含まれる。具体的な実施形態では、癌は、転移性である。他の実施形態では、癌は、化学療法または放射線に対して無反応性または抵抗性であり;特に、サリドマイドに対して不応性である。
本発明の化合物の投与は、全身的または局所的であってよい。多くの場合、哺乳動物への投与は、本発明の化合物の全身的な放出をもたらす(すなわち、血流に)。投与方法には、経口、頬、舌下および直腸などの腸内経路;経皮および皮内などの局所投与;および非経口投与が含まれる。適切な非経口経路には、皮下針またはカテーテルを介しての注射、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、心室内、くも膜下および房内注射および膣内、直腸または鼻腔投与などの非注射経路が含まれる。好ましくは、本発明の化合物および組成物を経口で投与する。具体的な実施形態では、本発明の1種または複数の化合物を局所的に、治療を必要とする部分に投与することが望ましいこともある。これは例えば、手術の間の局所注入、例えば、手術の後の創傷ドレッシングと組み合わせた局所塗布により、注射により、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントは、シアラスト(sialastic)膜などの膜または繊維を含む多孔性、非多孔性またはゼラチン様物質からなる。
一定の実施形態では、本発明の化合物を1種または複数の他の治療薬と、または1種または複数の本発明の他の化合物と、またはそれら両方と同時に、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与することができる。「同時に」とは、本発明の化合物が他の薬剤と共に作用して、それらが別の方法で投与された場合よりも高いか、相乗的な利点をもたらしうるような時間間隔の範囲内で連続して、本発明の化合物および他の薬剤を哺乳動物に投与することを意味している。例えば、各成分を同時に、または何らかの順序で異なる時点で連続して投与することができるが;しかしながら、同時に投与しない場合には、これらを、所望の治療効果が得られるような十分に近接した時間で投与すべきである。好ましくは、全ての成分を同時に投与し、同時に投与しない場合には、好ましくは、これらを全て、相互に約6から約12時間空けて、投与する。
in);オキサウノマイシン(oxaunomycin);パクリタクセル;パクリタクセル類似体;パクリタクセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン;パミドロン(pamidronic)酸;パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペガスパルガーゼ(pegaspargase);ペルデシン(peldesine);多硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン(perflubron);ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ビシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム(piritrexim);プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマー(porfimer)ナトリウム;ポルフィロマイシン(porfiromycin);プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベースの免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガール(microalgal);プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ホモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド(raltitrexed);ラモセトロン(ramosetron);rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine);エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド(romurtide);ロキニメクス(roquinimex);ルビギノン(rubiginone)B1;ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴール(safingol);サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトール(sarcophytol)A;サルグラモスチム(sargramostim);Sdi1模倣物質;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル変換阻害剤;シゾフィラン;ソブゾキサン(sobuzoxane);ホウカプト酸(borocaptate)ナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルフォシ(sparfosic)酸;スピカマイシン(spicamycin)D;スピロムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンギスタチン(spongistatin)1;スクアラミン(squalamine);スチピアミド(stipiamide);ストロメリシン(stromelysin)阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);過度活動性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン(swainsonine);タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン(tauromustine);タザロテン(tazarotene);テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン(temoporfin);テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣物質;チマルファシン(thymalfasin);チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン(thymotrinan);チロイド刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン(etiopurpurin);チラパザミン(tirapazamine);二塩化チタノセン(titanocene);トプセンチン(topsentin);トレミフェン(toremifene);翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトトレキセート;トリプトレリン(triptorelin);トロピセトロン(tropisetron);ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン(tyrphostin);UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベラレソール(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン;ベルテポルフィン(verteporfin);ビノレルビン(vinorelbine);ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール(vorozole);ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);およびジノスタチンスチマラマー(stimalamer)が含まれる。
これらに限られないが、酵素イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動法および親和性標識を含む当技術分野で一般に知られている方法を使用して、PDE4、TNF-αおよびMMP阻害活性を有する化合物をアッセイすることができる。使用することができる他のアッセイには、LPS誘発TNFおよびPDE4酵素アッセイおよびそれぞれそのまま参照により本願明細書に援用される国際特許出願WO01/90076A1号パンフレット、WO01/34606A1号パンフレットに記載されている方法が含まれる。
下記で使用される試薬および溶剤は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)などの市販源から得ることができる。1H-NMRおよび13C-NMRスペクトルを、Bruker AC 250 MHz NMRスペクトロメーターで記録した。有効なピークを順番に表にする:化学シフト、多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロードの一重項)、ヘルツ(Hz)での結合定数およびプロトンの数)。
融点、146〜148℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.87〜0.89 (m, 4H, 2CH2)、1.19 (s, 9H, 3CH3)、1.30 (t, J = 7Hz, 3H, CH3)、1.76〜1.82 (m, 1H, CH)、3.04 (d, J = 8Hz, 2H, CH2)、3.73 (s, 3H, CH3)、3.97〜4.05 (m, 2H; CH2)、4.19 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、4.58 (d, J = 18Hz, 1H, NCHH)、5.66 (t, J = 8Hz, 1H, NCH)、6.87〜6.94 (m, 3H, Ar)、7.19 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、7.50 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、8.23 (d, J = 8Hz, 1H, Ar)、10.55 (s, 1H, NH)、11.82 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ7.77、14.69、15.46、26.71、34.63、37.63、46.61、51.03、55.46、63.78、111.91、112.07、116.82、117.32、117.51、119.24、131.24、132.76、136.96、142.24、147.92、148.55、166.66、168.00、171.71、175.41; 元素分析: C29H35N3O7の計算値: C, 64.79; H, 6.56; N, 7.82。実測値: C, 64.91; H, 6.50; N, 7.84。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド50mgをそれぞれ含有する錠剤を、次のように調製することができる。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
50.0g、
ラクトース 50.7g、
小麦デンプン 7.5g、
ポリエチレングリコール6000 5.0g、
タルク 5.0g、
ステアリン酸マグネシウム 1.8g、
脱塩水 適量
固体成分を初めに、0.6mmメッシュ幅のふるいに掛ける。次いで、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半量のデンプンを混合する。別の半量のデンプンを、水40mLに懸濁し、この懸濁液を、水100mL中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える。生じたペーストを粉末状の物質に加え、この混合物を、必要な場合には水を加えて、顆粒化する。顆粒を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅のふるいに掛け、圧縮して、両面がくぼんだ直径約6mmの錠剤を成形する。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド100mgをそれぞれ含有する錠剤を、次のように調製することができる。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
100.0g、
ラクトース 100.0g、
小麦デンプン 47.0g、
ステアリン酸マグネシウム 3.0g、
全ての固体成分を初めに、0.6mmメッシュ幅のふるいに掛ける。次いで、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび半量のデンプンを混合する。別の半量のデンプンを、水40mLに懸濁し、この懸濁液を、沸騰水100mLに加える。生じたペーストを粉末状の物質に加え、この混合物を、必要な場合には水を加えて、顆粒化する。顆粒を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅のふるいに掛け、圧縮して、両面がくぼんだ直径約6mmの錠剤を成形する。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド75mgをそれぞれ含有する咀嚼用錠剤を、次のように調製することができる。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
75.0g、
マンニトール 230.0g
ラクトース 150.0g、
タルク 21.0g、
グリシン 12.5g、
ステアリン酸 10.0g、
サッカリン 1.5g、
5%ゼラチン溶液 適量
全ての固体成分を初めに、0.25mmメッシュ幅のふるいに掛ける。マンニトールおよびラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えて顆粒化し、2mmメッシュ幅のふるいに掛け、50℃で乾燥させ、再び、1.7mmメッシュ幅のふるいに掛け、(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、グリシンおよびサッカリンを慎重に混合し、マンニトール、ラクトース顆粒、ステアリン酸およびタルクを加え、全体を十分に混合し、圧縮して、両面がくぼんでおり、上面に分離溝を有する直径約10mmの錠剤を成形する。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド10mgをそれぞれ含有する錠剤を、次のように調製することができる。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
10.0g、
ラクトース 328.5g、
トウモロコシデンプン 17.5g、
ポリエチレングリコール6000 5.0g、
タルク 25.0g、
ステアリン酸マグネシウム 4.0g、
脱塩水 適量
固体成分を初めに、0.6mmメッシュ幅のふるいに掛ける。次いで、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半量のデンプンを十分に混合する。別の半量のデンプンを、65mLに懸濁し、この懸濁液を、水260mL中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える。生じたペーストを粉末状の物質に加え、全体を混合し、必要な場合には水を加えて、顆粒化する。顆粒を35℃で一晩乾燥させ、1.2mmメッシュ幅のふるいに掛け、圧縮して、両面がくぼんでいて、上面に分離ノッチを有する直径約10mmの錠剤を成形する。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド100をそれぞれ含有するゼラチン乾燥重点カプセルを、次のように調製することができる。
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
100.0g、
微結晶性セルロース 30.0g、
ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g
ステアリン酸マグネシウム 8.0g、
ラウリル硫酸ナトリウムを、0.2mmメッシュ幅のふるいを介して(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドに装入し、この2種の成分を10分間十分に混合する。次いで、微結晶性セルロースを、0.9mmメッシュ幅のふるいを介して加えて、再び全体を、10分間十分に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mm幅のふるいを介して加え、さらに3分間混合した後に、混合物を、0サイズ(伸張)ゼラチン乾燥充填カプセルにそれぞれ140mgずつ導入する。
0.2%注射または注入用溶液を、例えば次のように調製することができる。
5.0g、
塩化ナトリウム 22.5g、
リン酸緩衝液(pH7.4) 300.0g、
脱塩水 2500.0mL
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドを、水1000mLに溶かし、マイクロフィルターで濾過する。緩衝液を加え、水を用いて、全体を2500mLにした。単位剤形を調製するために、それぞれ1.0または2.5mLを、ガラスアンプルに導入した(それぞれアミド2.0または5.0mgを含有する)。
Claims (45)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたはCH2NSO2-(C1〜C4-アルキル)であり;
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-O-C(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである] - Zが、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)またはCH2NSO2(C1〜C4-アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、CH3またはCF3であり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたは(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
Wは、C3〜C6-シクロアルキル、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜C8-アルキル)-NR7R8、(C0〜C4アルキル)-CHR9-(C0〜C4アルキル)-NR7R8であり、
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、OHまたはOC(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらに結合している原子と一緒になって、3から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環であり;R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環である] - R1が、CH3である、請求項1または3に記載の化合物。
- R2が、CH2CH3、CH3、CH2-シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項1または3に記載の化合物。
- Yが、-C(O)-または-CH2-である、請求項1または3に記載の化合物。
- Xが、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、Hであり、R2およびR3が両方とも、メチルである、請求項9に記載の化合物。
- R異性体を実質的に含まない、請求項1、3または9に記載の化合物の鏡像異性的に純粋なS異性体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグ。
- S異性体を実質的に含まない、請求項1、3または9に記載の化合物の鏡像異性的に純粋なR異性体またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグ。
- (1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(3R)-(tert-ブトキシ)-N-{3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピル}カルボニルアミノ(tert-ブトキシ)ホルメート;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニルアミノ-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-アミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ウレイド-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[3-ジメチルアミノ-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド塩酸塩;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルホニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(3R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-メタンスルフィニル-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
(3R)-3-[4-クロロ-7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[2-ジメチルカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-アセトキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{7-ブロモ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-シクロプロパンカルボニルオキシカルバモイル-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-イソブチリルオキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-アミド;
(1R)-シクロプロパンカルボン酸{2-[2-(3,3-ジメチル-ブチリルオキシカルバモイル)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
(1S)-3-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-1,1-ジメチル-尿素;
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド塩酸塩;または
(1S)-N-{7-クロロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-2-ジメチルアミノ-アセトアミド塩酸塩;
である、化合物。 - 薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤および式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有する、薬剤組成物。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C1〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C1〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたはCH2NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-O-C(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、C3〜C6-シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはアリールである] - 薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤および式(II)の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有する、薬剤組成物。
Yは、-C(O)-、-CH2-、-CH2C(O)-または-SO2-であり;
Xは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、CH3またはCF3であり;
Zは、(C0〜C4-アルキル)-SO2(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-CN、(C0〜C4-アルキル)-C(O)R3、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-OH、(C0〜C4-アルキル)-O-(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-SO(C1〜C4-アルキル)、(C0〜C4-アルキル)-NH2、(C0〜C4-アルキル)-N(C1〜C8-アルキル)2、(C0〜C4-アルキル)-N(H)(OH)、(C0〜C4-アルキル)-ジクロロピリジンまたは(C0〜C4-アルキル)-NSO2(C1〜C4-アルキル)であり;
Wは、C3〜C6-シクロアルキル、(C1〜C8-アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜C8-アルキル)-NR7R8、(C0〜C4アルキル)-CHR9-(C0〜C4アルキル)-NR7R8、であり、
R1およびR2は独立に、C1〜C8-アルキル、シクロアルキルまたは(C1〜C4-アルキル)-シクロアルキルであり;
R3は、C1〜C8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜C8-アルキル)であり;
R4およびR5は独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、OHまたはOC(O)R6であり;
R6は、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、アミノ-(C1〜C8-アルキル)、フェニル、ベンジルまたはアリールであり;
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜C8-アルキル、(C0〜C8-アルキル)-(C3〜C6シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらに結合している原子と一緒になって、3から7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく;
R9は、C1〜C4-アルキル、(C0〜C4-アルキル)-アリール、(C0〜C4アルキル)-(C3〜C6-シクロアルキル)、(C0〜C4-アルキル)-複素環である] - 他の治療薬をさらに含有する、請求項14、15または16に記載の薬剤組成物。
- 前記他の治療薬が、抗癌剤または抗炎症剤である、請求項19に記載の薬剤組成物。
- 前記抗癌剤が、パクリタクセル、シスプラチン、タモキシフェン、ドセタキセル、ピルビシン、ドキソルビシン、イリノテカン、ロイプロリド、ビカルタミド、ゴセレリンインプラント、ゲムシタビン、サルグラモスチムまたはステロイドである、請求項20に記載の薬剤組成物。
- 有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のPDE4を阻害する方法。
- 有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のTNF-αの産生をモジュレートする方法。
- 有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のMMPを阻害する方法。
- 患者の望ましくない血管形成を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の癌を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記癌が、固形腫瘍または血液由来腫瘍である、請求項26に記載の方法。
- 前記癌が、皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;子宮頚癌;子宮癌;胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口腔癌;脳癌;頭頚部癌;咽頭癌;精巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;または鼻道癌である、請求項27に記載の方法。
- 患者の疾患を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、パーキンソン病、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、移植片対宿主疾患、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、肺炎、うつ病、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬または後天性免疫不全症候群である方法。
- 患者の喘息を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 化合物を吸入器を介して投与する、請求項30に記載の方法。
- 患者の多発性硬化症を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の心疾患を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の慢性閉塞性肺疾患を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の炎症性腸疾患を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者のアトピー性皮膚炎を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者のクローン病を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者のリウマチ性関節炎を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の複合性局所疼痛症候群を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の骨髄増殖性疾患を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の骨髄異形成症候群を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の中枢神経障害を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者の黄斑変性症を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 患者のアスベスト関連疾患または障害を治療、予防または管理する方法において、このような治療、予防または管理を必要とする患者に、有効量の請求項1、3または9に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記患者、前記哺乳動物または哺乳動物細胞が、ヒトである、請求項22から44までのいずれか一項に記載の方法。
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