KR20050111759A - 7-아미노-이소인돌릴 화합물 및 그의 제약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 7-아미도-이소인돌릴 화합물 및 각종 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 관리를 위하여 이들 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 포함한다. 예로는 암, 염증성 장질환 및 골수형성이상 증후군을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
<화학식 I>

Description

7-아미노-이소인돌릴 화합물 및 그의 제약학적 용도{7-Amino-Isoindolyl Compounds And Their Pharmaceutical Uses}
5. 실시예
하기에서 사용된 시약 및 용매는 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워크 소재)와 같은 상업 공급처로부터 입수할 수 있다. 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 250 MHz NMR 분광기상에서 기록하였다. 유의한 피크에 대해서는 화학 이동, 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선), Hertz (Hz) 단위의 커플링 상수(들) 및 양성자수의 순으로 표로 나타냈다.
5.1. 실시예 1
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
DMF (10 mL) 중의 (3R)-3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올 (1.1 g, 4.9 mmol), 2-브로모메틸-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.4 mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 추출했다. 유기층을 HCl (1 N, 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 얻었다. 오일을 에테르 (5 mL) 및 헥산 (5 mL)에서 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (1.3 g, 64% 수율): mp, 103-105℃;
5.2. 실시예 2
(3R)-(tert-부톡시)-N-{3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로필}카르보닐아미노 (tert-부톡시)포르메이트
THF (20 mL) 중의 (3R)-N-[3-(7-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로필](tert-부톡시)카르보닐아미노 (tert-부톡시)포르메이트 (4.1 g, 7.2 mmol), 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.80 mL, 8.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.3 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열했다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL)으로 추출했다. 유기층을 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체로서 (3R)-(tert-부톡시)-N-{3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로필}카르보닐아미노 (tert-부톡시)포르메이트를 얻었다 (4.4 g, 95% 수율): mp, 153-155℃;
5.3. 실시예 3
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시아미노-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 및 트리플루오로메틸아세트산 (9 mL) 중의 (3R)-(tert-부톡시)-N-{3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로필}카르보닐아미노 (tert-부톡시)포르메이트 (4.1 g, 6.4 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL)으로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하여 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 얻었다. 오일을 에테르 (15 mL)에서 슬러리화하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 (3R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시아미노-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (2.1 g, 75% 수율): mp, 136-138℃;
5.4. 실시예 4
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술포닐아미노-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (0.45 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol)의 용액에, 메탄 술포닐 클로라이드 (0.10 mL, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 3시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 추출했다. 유기층을 HCl (1 N, 20 mL), 탄산수소나트륨 (포화, 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 고체를 얻었고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술포닐아미노-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (320 mg, 58% 수율): mp, 93-95℃;
5.5. 실시예 5
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
THF (15 mL) 중의 트리페닐 포스핀 (1.4 g, 5.2 mmol), (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (1.5 g, 3.4 mmol) 및 tert-부틸 [(tert-부톡시)카르보닐아미노]포르메이트 (2.3 g, 10 mmol)의 용액에, THF (10 mL) 중의 DIAD (1 mL, 5.1 mmol)의 용액을 실온에서 첨가했다. 1.5시간 후 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 오일로서 (3R)-tert-부틸 (N-{(3R)-3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로필}(tert-부톡시)카르보닐아미노)포르메이트를 얻었다 (2.4 g). 트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 오일을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 얻었다. 오일을 에테르 (10 mL)에서 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 CF3COOH 염을 얻었다 (1.1 g, 57% 수율). mp, 169-171℃;
5.6. 실시예 6
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-우레이도-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
HCl (10 mL, 0.5 M) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 CF3COOH 염 (0.40 g, 0.74 mmol)의 용액에, 물 (3 mL) 중의 시안산칼륨 (240 mg, 3 mmol) 용액을 첨가했다. 현탁액을 50℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 추출했다. 유기층을 HCl (1 N, 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 고체를 얻었고, 이를 프렙 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-우레이도-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (220 mg, 65% 수율): mp, 162-164℃;
5.7. 실시예 7
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-디메틸아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 히드로클로라이드
메탄올 (40 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 CF3COOH 염 (0.56 g, 1.0 mmol), Pd/C (150 mg) 및 포름알데히드 (400 mg, 5 mmol)의 혼합물을 수소 (50 psi) 하에서 밤새 진탕했다. 현탁액을 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL)으로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 고체를 얻었고, 이를 프렙 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-디메틸아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 히드로클로라이드를 얻었다 (220 mg, 44% 수율): mp, 119-121℃;
5.8. 실시예 8
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술포닐-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
THF (10 mL) 중의 트리페닐 포스핀 (0.63 g, 2.4 mmol)의 용액에 DIAD (0.47 mL, 2.4 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 10분 후, (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (0.93 mL, 2.2 mmol)를 고체로서 첨가했다. 5분 후, 소듐 티오메톡사이드 (180 mg, 2.6 mmol)를 첨가했다. 20분 후, 저온조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물에 물 (15 mL), 메탄올 (15 mL) 및 옥손 (5.4 g, 8.8 mmol)을 첨가하고 16 h 동안 유지하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 추출했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 고체를 얻었다. 고체를 프렙 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술포닐-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (50 mg, 5% 수율): mp, 148-150℃;
5.9. 실시예 9
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
THF (3 mL) 중의 (1R)-3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 (300 mg, 0.68 mmol) 및 CDI (130 mg, 0.81 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물에 히드록실아민 HCl (69 mg, 1 mmol)을 첨가하고 밤새 유지했다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가했다. 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (220 mg, 71% 수율): mp, 160-162℃;
5.10. 실시예 10
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-아세톡시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
아세토니트릴/메틸렌 클로라이드 (각각 6 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 및 아세트산 무수물 (0.09 mL, 1 mmol)의 용액을 실온에서 21시간 동안 교반했다. 에테르 (lO mL) 및 헥산 (10 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-아세톡시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (270 mg, 63% 수율): mp, 140-142℃;
5.11. 실시예 11
(3R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술피닐-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
THF (50 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (5.7 g, 13 mmol), 트리페닐 포스핀 (7.1 g, 2.4 mmol) 및 티오아세트산 (2.2 mL, 31 mmol)의 용액에, THF (50 mL) 중의 DIAD (5.5 mL, 28 mmol)의 용액을 실온에서 첨가했다. 4시간 후, 메탄올 (5 mL)을 용액에 첨가했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (3R)-티오아세트산 S-[3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필] 에스테르 (5.1 g, 79% 수율)를 얻었다. 메탄올 (40 mL) 중의 (3R)-티오아세트산 S-[3-[7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필] 에스테르 (5.0 g, 10 mmol) 및 요오드화메틸 (0.8 mL, 13 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 용액 (5 N, 4.2 mL, 21 mmol)을 실온에서 첨가했다. 2시간 후, 혼합물에 물 (40 mL), 메틸렌 클로라이드 (20 mL), 및 옥손 (18 g, 29 mmol)을 첨가하고 1.5시간 동안 유지했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 추출했다. 유기층을 Na2S2O3 (10% 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 백색 고체로서 (3R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술피닐-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (320 mg, 6% 수율): mp, 122-125℃;
5.12. 실시예 12
(3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산
THF (60 ml) 중의 (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (3.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 NaOH (10 N, 1.2 ml, 12 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 여기에 물 (50 ml)을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc (50 ml x 2)로 추출했다. 수성층을 농축 HCl로 pH = 6까지 산성화했다. 그로부터 제조된 탁한 혼합물을 EtOAc (50 ml x 2)로 추출했다. 유기층을 물 (30 ml x 2), 염수 (30 ml)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 여과 및 농축하여 백색 고체로서 (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산을 얻었다 (2.8 g, 99%): mp,118-120℃;
5.13. 실시예 13
(3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (25 ml) 중의 (3R)-3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (3.0 g, 8.7 mmol)의 용액에 2-브로모메틸-3-클로로-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 (2.2 g, 8.6 mmol) 및 트리에틸 아민 (2.4 ml, 17 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 그 결과 제조된 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (30 ml)로 추출했다. 유기층을 물 (30 ml x 2), 염수 (30 ml)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 그로부터 제조된 오일을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다 (3.5 mg, 83%): mp, 158-160℃;
5.14. 실시예 14
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
THF (5 ml) 중의 (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 (0.62 g, 1.3 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.3 g, 2 mmol)을 실온에서 첨가했다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물에 NH4OH (13.8 N, 0.3 ml, 3.9 mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 물 (20 ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. THF를 진공하에서 제거하여, 결과 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)에 첨가했다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (3 x 20 ml), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 여과하여 농축했다. 결과 오일을 2시간 동안 에테르 (5 ml)와 교반하고 여과하여, 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (0.5 g, 82%): mp 201-203℃;
5.15. 실시예 15
(1R)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[2-디메틸카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 (0.62 g, 1.3 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.3 g, 2 mmol)을 실온에서 첨가했다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물에 디메틸아민의 THF 용액 (2 M, 1.3 ml, 2.6 mmol)을 첨가했다. 결과 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 물 (20 ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. THF를 진공하에서 제거하고 결과 혼합물에 에틸 아세테이트 (30 ml)를 첨가했다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (3 x 20 ml), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 여과 및 농축했다. 결과 오일을 2시간 동안 에테르 (5 ml)와 교반하고 여과하여, 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[2-디메틸카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (0.5 g, 77%): mp 163-165℃;
5.16. 실시예 16
(1R)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 (1.3 g, 2.8 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.7 g, 4.2 mmol)을 실온에서 첨가했다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물에 히드록실아민 HCl 염 (0.4 g, 5.6 mmol)을 첨가했다. 결과 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 물 (20 ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. THF를 진공하에서 제거하고 결과 혼합물에 에틸 아세테이트 (30 ml)를 첨가했다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (3 x 20 ml), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 교반하고, 진공하에서 여과 및 농축했다. 결과 오일을 2시간 동안 에테르 (5 ml)와 교반하고 여과하여, 백색 고체로서 (1R)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (1.2 g, 86%): mp 142-144℃;
5.17. 실시예 17
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-아세톡시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
CH3CN (50 ml) 중의 시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (0.45 g, 92 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.1 ml, 92 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 결과 고체를 에테르 (10 ml)와 2시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고 고체를 오븐에서 건조시켜 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-아세톡시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (0.4 g, 80%)를 얻었다: mp 139-141℃;
5.18. 실시예 18
(1S)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
DMF (20 ml) 중의 (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸아민 (1.4 g, 5.1 mmol)의 용액에, 2-브로모메틸-3-클로로-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (1.6 g, 4.6 mmol) 및 트리에틸 아민 (2.0 ml, 14 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 결과 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (30 ml)로 추출했다. 유기층을 물 (30 ml x 2), 염수 (30 ml)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 결과 오일을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 (1S)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (650 mg, 30%): mp, 197-199℃;
5.19. 실시예 19
(1S)-시클로프로판카르복실산 {7-브로모-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
DMF (10 ml) 중의 (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸아민 (0.35 g, 1.2 mmol)의 용액에, 2-브로모메틸-3-브로모-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (0.45 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.5 ml, 3.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 결과 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (30 ml)로 추출했다. 유기층을 물 (30 ml x 2), 염수 (30 ml)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 결과 오일을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 (1S)-시클로프로판카르복실산 {7-브로모-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 얻었다 (450 mg, 74%): mp, 219-221℃;
5.20. 실시예 20
시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
THF (10 mL) 중의 7-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (1.0 g, 2.9 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.32 mL, 3.5 mmol) 용액을 40 분 동안 가열 환류하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 탄산수소나트륨 (sat, 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 백색 고체 (900 mg, 76% 수율)로 얻었다: mp, 107-109℃;
5.21. 실시예 21
시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피오니트릴 (1.55 g, 7 mmol)의 DMF 용액 (20 ml)을 Et3N (1.6 ml, 12 mmol), 이어서 2-브로모메틸-3-클로로-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (2.42 g, 7 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 12 시간 동안 가열하고, 그후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml) 및 물 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[2-시아노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드을 백색 고체 (2.4 g, 80%)로서 얻었다: mp 200-202℃;
5.22. 실시예 22
시클로프로판카르복실산 {2-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-아미드
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에탄올 (500 mg, 1.5 mmol) 및 PPh3 (0.60 g, 2.3 mmol)의 혼합물에 DIMD (0.44 mL, 2.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 5 분 후에, (PhO)2PON3를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 가온하였다. 혼합물에 PPh3 (0.9 g, 3.5 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 에테르 (25 mL) 및 1N HCl (2X25 mL)로 추출하였다. 수층을 pH=14까지 10 N 수산화나트륨으로 염기화하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (2X50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하여 오일을 얻었다. 얻어진 오일 혼합물, DMF (5 mL) 중의 2-브로모메틸-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)를 80℃에서 27 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 시클로프로판카르복실산 {2-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (130 mg, 16% 수율)를 얻었다; mp, 159-161℃;
5.23. 실시예 23
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
단계 1: THF (10 mL) 중의 (1R)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-옥소- 부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3 mmol) 용액에 메틸 리튬 (4 mL, 3M, 12 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물에 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 NH4Cl (sat, 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 14% 수율)을 얻었다.
단계 2: 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 (1R)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.42 mmol) 용액에 디옥산 중의 HCl 용액 (0.5 mL, 4N, 2 mmol)을 첨가하였따. 2 시간 후에, 용매를 제거하고, 조 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 얻어진 오일 혼합물, DMF (3 mL) 중의 2-브로모메틸-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.12 mL, 0.86 mmol)을 80℃에서 27 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 1N HCl (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 1N HCl (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (100 mg, 51% 수율)를 얻었다; mp, 90-92℃;
5.24. 실시예 24
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-시클로프로판카르보닐옥시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
아세토니트릴 (5 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (500 mg, 1.1 mmol) 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.15 mL, 1.7 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24 시간 동안 유지시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 탄산수소나트륨 (50 mL, sat)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 제거하여 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-시클로프로판카르보닐옥시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (380 mg, 66% 수율)를 얻었다: mp, 130-132℃;
5.25. 실시예 25
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-이소부티릴옥시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
아세토니트릴 (5 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (500 mg, 1.1 mmol) 용액에 실온에서 이소부티릴 클로라이드 (0.15 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 24 시간 동안 유지시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 탄산수소나트륨 (50 mL, sat)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 제거하여 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-이소부티릴옥시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (380 mg, 66% 수율)를 얻었다: mp, 107-109℃;
5.26. 실시예 26
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시카르바모일- )-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
아세토니트릴 (2 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (180 mg, 0.4 mmol) 용액에 실온에서 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (0.064 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고 24 시간 동안 유지시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 탄산수소나트륨 (15 mL, sat)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 제거하여 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시카르바모일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (90 mg, 42% 수율)를 얻었다: mp, 146-148℃;
5.27. 실시예 27
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-(3,3-디메틸-부티릴옥시카르바모일)--1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
아세토니트릴 (5 mL) 중의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[l-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (500 mg, 1.1 mmol) 용액에 실온에서 3,3-디메틸-부티릴 클로라이드 (0.2 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 24 시간 동안 유지시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 탄산수소나트륨 (50 mL, sat)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 제거하여 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-(3,3-디메틸-부티릴옥시카르바모일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (360 mg, 59% 수율)를 얻었다: mp, 118-120℃;
5.28. 실시예 28
(1S)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
DMF (10 ml) 중의 2-브로모메틸-6-(시클로프로판카르보닐-아미노)-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 3 mmol) 및 Et3N (1.25 ml, 9 mmol) 용액에 (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸아민 (870 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 백색 고체 (800 mg, 55% 수율)로 얻었다: mp, 176-178℃;
5.29. 실시예 29
(1S)-3-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-1,1-디메틸-우레아
(1S)-7-아미노-4-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄- 술포닐-에틸]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (800 mg, 1.82 mmol)에 디메틸카르바밀 클로라이드 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-3-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-1,1-디메틸-우레아를 백색 고체 (600 mg, 70% 수율)로 얻었다: mp, 205-207℃;
5.30. 실시예 30
(1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
CH3CN (10 ml) 중의 (1S)-2-클로로-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아세트아미드 (250 mg, 0.48 mmol) 용액에 1-메틸피페라진 (0.21 ml, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 로타-바프 (rota-vap)에서 농축하고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 ml)로 세척하였다. 유기층을 물 (50 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드를 백색 고체 (70 mg, 25% 수율)로 얻었다: mp, 205-207℃;
5.31. 실시예 31
(1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-모르폴린-4-yl-아세트아미드; 히드로클로라이드
CH3CN (10 ml) 중의 (1S)-2-클로로-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아세트아미드 (250 mg, 0.48 mmol) 용액에 모르폴린 (0.17 ml, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 로타-바프 상에서 농축하고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 크로마토그래피로 정제하여 에테르 (3 ml) 중의 HCl로 교반된 오일을 얻어 (1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-모르폴린-4-일-아세트아미드; 히드로클로라이드를 백색 고체 (200 mg, 68% 수율)로 얻었다: mp, 198-200℃;
5.32. 실시예 32
(1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-디메틸아미노-아세트아미드; 히드로클로라이드
CH3CN (10 ml) 중의 (1S)-2-클로로-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아세트아미드 (400 mg, 0.78 mmol) 용액에 디메틸아민 (MeOH 중 2N , 1.6 ml, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 로타-바프 상에서 농축하고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 크로마토그래피로 정제하여 에테르 (3 ml) 중의 HCl로 교반된 오일을 얻어 (1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-디메틸아미노-아세트아미드; 히드로클로라이드를 백색 고체 (300 mg, 68% 수율)로 얻었다: mp, 198-200℃;
5.33. 실시예 33: 50 mg 고체 정제
각각 50 mg의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 함유하는 정제를 하기 방법으로 제조하였다:
성분 (1000개의 정제 당)
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드.....50.0 g
락토오스 ...................................................50.7 g
밀 전분 ....................................................7.5 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 ......................................5.0 g
탈크 ........................................................5.0 g
마그네슘 스테아레이트 .......................................1.8 g
탈염수 ...................................................... q.s.
고체 성분을 우선 0.6 mm 메쉬 폭의 체를 통과시켰다. 그후, 활성 성분, 락토오스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 혼합하였다. 전분의 나머지 반을 40 mL의 물 중에 현탁하고, 이 현탁액을 100 mL의 물 중의 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가하였다. 결과 페이스트를 분말 물질에 첨가하고, 필요한 경우 물을 첨가하며 혼합물을 과립화하였다. 과립을 35℃에서 밤새 건조하고, 1.2 mm 메쉬 폭을 갖는 체를 통과시키고, 양측이 오목한 대략 6 mm 직경의 정제를 형성하도록 압축하였다.
5.34. 실시예 34: 100mg 고체 정제
각각 100 mg의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 함유하는 정제를 하기 방법으로 제조하였다:
성분 (1000개의 정제 당)
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3- 옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 .....100.0 g
락토오스 .....................................................100.0 g
밀 전분 ......................................................47.0 g
마그네슘 스테아레이트 ........................................3.0 g
고체 성분을 우선 0.6 mm 메쉬 폭의 체를 강제로 통과시켰다. 그후, 활성 성분, 락토오스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 혼합하였다. 전분의 나머지 반을 40 mL의 물 중에 현탁하고, 이 현탁액을 100 mL의 물 중의 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가하였다. 결과 페이스트를 분말 물질에 첨가하고, 필요한 경우 물을 첨가하며 혼합물을 과립화하였다. 과립을 35℃에서 밤새 건조하고, 1.2 mm 메쉬 폭을 갖는 체를 통과시키고, 양측이 오목한 대략 6 mm 직경의 정제를 형성하도록 압축하였다.
5.35. 실시예 35: 75 mg 츄어블 정제
각각 75 mg의 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 함유하는 츄잉 정제를 하기 방법으로 제조하였다:
조성 (1000개의 정제 당)
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 .......75.0 g
만니톨 ........................................................230.0 g
락토오스 ......................................................150.0 g
탈크 ...........................................................21.0 g
글리신 .........................................................12.5 g
스테아르산 .....................................................10.0 g
사카린 ..........................................................1.5 g
5% 젤라틴 용액 ..................................................q.s.
모든 고체 성분을 우선 0.25 mm 메쉬 폭의 체를 통과시켰다. 만니톨 및 락토오스를 혼합하고, 젤라틴 용액을 첨가하여 과립화하고, 2 mm 메쉬 폭의 체를 통과시키고, 50℃에서 건조하고, 1.7 mm 메쉬 폭의 체를 다시 통과시켰다. (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드, 글리신 및 사카린을 조심스럽게 혼합하고, 만니톨, 락토오스 과립, 스테아르산 및 탈크를 첨가하고, 전체를 완전히 혼합하고, 양측이 오목하고 상부측에 파단 홈을 갖는 대략 10 mm 직경의 정제를 형성하도록 압축하였다.
5.36. 실시예 36: 10 mg 정제
각각 10 mg (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 함유하는 정제를 하기 방법으로 제조하였다:
조성 (1000개의 정제 당)
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 .......10.0 g
락토오스 ......................................................328.5 g
옥수수 전분 ....................................................17.5 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 .........................................5.0 g
탈크 ...........................................................25.0 g
마그네슘 스테아레이트 ..........................................4.0 g
탈염수 .........................................................q.s.
고체 성분을 우선 0.6 mm 메쉬 폭의 체를 강제로 통과시켰다. 그후, 활성 성분, 락토오스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 친밀하게 혼합하였다. 전분의 나머지 반을 65 mL의 물 중에 현탁하고, 이 현탁액을 260 mL의 물 중의 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가하였다. 결과 페이스트를 분말 물질에 첨가하고, 필요한 경우 물을 첨가하며 혼합물을 과립화하였다. 과립을 35℃에서 밤새 건조하고, 1.2 mm 메쉬 폭을 갖는 체를 통과시키고, 양측이 오목한 대략 10 mm 직경을 갖고, 상부측에 파단 노치 (notch)를 갖는 정제를 형성하도록 압축하였다.
5.37. 실시예 37: 100 mg 젤라틴 캡슐
각각 100 mg (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 함유하는 젤라틴 건조-충전 캡슐을 하기 방법으로 제조하였다:
조성 (1000개의 정제 당)
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 .......100.0 g
미세결정질 셀룰로오스 .........................................30.0 g
소듐 라우릴 술페이트 ...........................................2.0 g
마그네슘 스테아레이트 ..........................................8.0 g
소듐 라우릴 술페이트를 0.2 mm 메쉬 폭의 체를 통하여 (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드로 통과키고, 두 성분을 10 분 동안 친밀하게 혼합하였다. 그후, 미세결정질 셀룰로오스를 0.9 mm 메쉬 폭의 체를 통하여 첨가하고, 전체를 다시 10 분 동안 친밀하게 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8 mm 폭의 체를 통하여 첨가하고, 추가의 3 분 동안 혼합한 후에, 혼합물을 각각 140 mg 부분으로 크기 0 (신장된) 젤라틴 건조-충전 캡슐로 도입하였다.
5.38. 실시예 27: 주사용 용액
0.2% 주사 또는 주입 용액을 예를 들어 하기 방법으로 제조할 수 있다:
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 ....5.0 g
염화나트륨 .................................................22.5 g
포스페이트 완충액 pH 7.4 ...................................300.0 g
탈염수로 ...................................................2500.0 mL로
(1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드를 1000 mL의 물에 용해시키고, 마이크로필터를 통하여 여과하였다. 완충 용액을 첨가하고, 전체를 물로 2500 mL로 채웠다. 투여 단위 형태를 제조하기 위하여, 각각 1.0 또는 2.5 mL 부분을 유리 앰플로 도입시켰다 (각각 2.0 또는 5.0 mg의 아미드 함유).
각각의 공개 또는 특허 출원이 상세하고 개별적으로 참조문헌으로 삽입된 것과 같이 본 명세서에 인용된 모든 공개 및 특허 출원은 참조 문헌으로 삽입되었다. 상술한 발명을 명백한 이해를 위하여 예시 및 보기로서 상세하게 기재하였으나, 당업자라면 첨부된 청구항의 본질 또는 범위에서 벗어나지 않고 임의의 변화 및 변형을 가할 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본 출원은 2003년 3월 12일 출원된 미국 가출원 제60/454,155호의 이익을 주장하며, 이는 인용에 의하여 본원에 전체로서 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 신규 7-아미도-치환된 이소인돌릴 화합물, 이 화합물의 제약 조성물, 및 포유동물에서 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 PDE4 억제, 비정상적 TNF-α 수준 및(또는) MMP 억제와 관련된 질환을 치료, 예방 및 관리(management)하는 방법을 포함한다.
2. 발명의 배경
2.1 TNF-α
종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)는 염증, 및 면역자극제에 반응하는 단핵 포식세포에 의해 주로 유리되는 시토킨이다. TNF-α는 대부분의 세포 프로세스, 예컨대 분화, 점증, 증식, 및 단백질용해성 분해를 강화할 수 있다. 낮은 수준에서, TNF-α는 감염인자, 종양, 및 조직 손상에 대한 보호를 부여한다. 그러나, TNF-α는 또한 다수의 질환에서 역할을 수행한다. 포유동물, 예컨대 인간에게 투여되는 경우에, TNF-α는 염증, 열병, 심장혈관 영향, 출혈, 응고, 및 급성 감염 및 쇼크 상태 동안 관찰되는 것과 유사한 급성기 반응을 유발시키거나 악화시킨다. 강화되거나 또는 제어되지 않은 TNF-α 생성은 다수의 질환 및 의학적 상태, 예를 들어, 암, 예컨대 고형 종양 및 혈액 매개 종양; 심장 질환, 예컨대 울혈성 심부전증; 및 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성, 및 자가면역성 질환에 관련되어 있다.
암은 특히 파괴적 질환이고, 혈중 TNF-α 수준의 증가는 암의 위험 및 전이와 관련된다. 정상적으로, 건강한 대상체에서, 암 세포는 순환계에서 생존할 수 없으며, 그 이유 중 하나는 혈관의 내층이 종양-세포 유출에 대한 장벽으로서 작용하기 때문이다. 그러나, 시토킨의 증가된 수준은 내피에 대한 암 세포의 시험관내 부착을 실질적으로 증가시키는 것으로 보여지고 있다. 하나의 설명은 시토킨, 예컨대 TNF-α가 ELAM-1 (내피 백혈구 부착 분자)이라는 세포 표면 수용체의 생합성 및 발현을 자극시키는 것이다. ELAM-1은 LECAM-1 및 GMP-140을 포함하는, LEC-CAM으로 알려진 칼슘-의존 세포 부착 수용체의 패밀리의 일원이다. 염증 반응 동안, 내피 세포 상의 ELAM-1은 백혈구에 대한 "귀소 수용체"로서 기능한다. 내피 세포 상의 ELAM-1은 시토킨으로 처리된 내피에 대한 결장 암 세포의 증가된 부착을 매개하는 것으로 나타났다 [Rice et al., 1989, Science 246: 1303-1306].
염증성 질환, 예컨대 관절염, 관련된 관절염 증상 (예컨대, 골관절염 및 류마티스성 관절염), 염증성 장 질환, 패혈증, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 염증성 폐 질환은 또한 일반적으로 유행하고, 문제시 되는 병이다. TNF-α는 염증 반응에서 중심적인 역할을 수행하고, 그의 안타고니스트의 투여는 염증성 질환의 동물 모델에서 만성 및 급성 반응을 차단한다.
강화되거나 또는 제어되지 않은 TNF-α 생성은 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성, 및 자가면역성 질환과 관련되어 있다. 상기 질환의 예에는 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈 후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식편 대 숙주 질환 (GVHD); 이식 거부; 자가면역성 질환; 류마티스성 척추염; 관절염 증상, 예컨대 류마티스성 관절염, 류마티스양 척추염 및 골관절염; 골다공증; 염증-장 질환; 크론병; 궤양성 결장염; 다발성 경화증; 전신성 홍반성 루프스; 나병에서의 ENL; 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다 [Tracey et al., 1987, Nature 330: 662-664 and Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30: 279-292] (내독소성 쇼크); [Dezube et al., 1990, Lancet, 335: 662] (악액질); [Millar et al., 1989, Lancet 2: 712-714 and Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124: 1400-1405] (성인 호흡 곤란 증후군); [Bertolini et al., 1986, Nature 319: 516-518, Johnson et al., 1989, Endocrinology 124: 1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75: 1011-1016, and Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586-1591] (골 흡수 질환); [Pignet et al., 1990, Nature, 344: 245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13: 329-339 and Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36-42] (만성 폐 염증성 질환); [Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141-145] (류마티스성 관절염); [von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109: 129-135] (크론병); [Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 782-785, Monto et al., 1990, Blood 79: 2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-784, Folks et al., 1989, PNAS 86: 2365-2368] (HIV 및 HIV로부터 발생하는 기회 감염).
2.2 PDE4
아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)도 다수의 질환 및 상태, 예컨대 천식 및 염증 (이에 제한되지 않음)에서 역할을 수행한다 [Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992]. 염증 백혈구에서 cAMP의 상승은 그의 활성화 및 TNF-α 및 핵 인자 κB (NF-κB)를 비롯한 염증 매개체의 추후 유리를 억제하는 것으로 나타나고 있다. cAMP의 증가된 수준도 또한 기도 평활근의 이완을 유도한다.
cAMP의 불활성화에 대한 1차 세포 메카니즘이 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)로서 칭하는 동종효소의 패밀리에 의한 cAMP의 파괴로 여겨진다 [Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990]. PDE의 패밀리에는 12개의 공지된 구성원이 있다. 제IV형 PDE (PDE4)의 억제가 염증 매개 유리의 억제 및 기도 평활근의 이완 모두에 특히 유효한 것으로 인정된다 [Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995]. 따라서, PDE4를 특이적으로 억제하는 화합물은 최소의 원치않는 역효과, 예컨대 심장혈관 또는 항혈소판 효과와 함께 염증을 억제하고, 기도 평활근의 이완을 돕는다.
cAMP에 대해 특이적인 PDE4 패밀리가 현재 가장 크며, 4종 이상의 동종효소(a-d) 및 다수의 스플라이스 변이체로 구성된다 [Houslay, M.D. et al. in Advances in Pharmacology 44, eds. J. August et al., p.225, 1998]. 전체적으로는 다수의 상이한 프로모터에 의해 조절되는 세포 특이적 패턴으로 발현되는 20종을 넘는 PDE4 이소폼들이 존재할 수 있다. 선택적 PDE4 억제제가 필요한 질환 상태로는 천식, 아토피성 피부염, 우울증, 재관류 손상, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크, 내독소성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 자가면역성 당뇨병, 요붕증, 다발-경색성 치매, AIDS, 암, 크론병, 다발성 경화증, 뇌 허혈증, 건선, 동종이식 거부, 재협착증, 궤양성 결장염, 악액질, 뇌 말라리아, 알레르기성 비(rhino)-결막염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 호산구 육아종 및 자가면역성 뇌척수염을 들 수 있다 [Houslay et al., 1998]. PDE4는 뇌 및 주요 염증 세포에 존재하며, 특히 아토피성 피부염 또는 습진, 천식 및 건초열을 비롯한 다수의 질환에서 비정상적으로 증가된 수준으로 나타난다 (문헌 [OHSU flyer and J. of Allergy and Clinical Immunology, 70: 452-457, 1982 by Grewe et.al.]). 아토피성 질환으로 고통받는 개체에서, 상승된 PDE-4 활성은 상기 개체의 말초혈 단핵 백혈구, T 세포, 비만 세포, 호중구 및 호염기구에서 나타난다. 이와 같이 증가된 PDE 활성은 cAMP 수준을 감소시키며, 상기 세포에서 cAMP 조절을 파괴한다. 그 결과, 질환에 걸린 상기 개체의 혈액 및 조직에서 면역 반응이 증가한다.
몇몇 PDE4 억제제는 임상적 사용에서 천식, 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD) 및 기타 알레르기성 장애, 예를 들어 아토피성 피부염 및 건초열의 모델에서 인상적인 활성을 갖는 넓은 작용범위의 항염증제인 것으로 밝혀졌다. 사용되어 온 PDE4 억제제로는 테오필린, 롤리프람, 덴부필린, ARIFLO, ROFLUMILAST, CDP 840 (트리-아릴 에탄) 및 CP80633 (피리미돈)를 들 수 있다. PDE4 억제제는 호산성 반응에 영향을 주고, 호염기구 히스타민 유리를 감소시키고, IgE, PGE2, IL10 합성을 감소시키고, 항-CD3 자극된 IL-4 생성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, PDE4 억제제는 호중구 기능을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 호중구는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD) 및 기타 알레르기성 장애에서 중요한 작용을 한다. PDE4 억제제는, 폐의 구조, 따라서 기도 기능을 파괴하는 호중구와 관련되는 부착 분자, 반응성 산소 종, 인터루킨(IL)-8 및 호중구 엘라스타제의 유리를 억제하는 것으로 밝혀졌다. PDE 억제제는 다수의 기능성 경로에 영향을 주고, 다수의 면역 및 염증 경로에서 작용하며, 다수의 면역 매개자의 합성 또는 유리에 영향을 준다 [J. M. Hanifin and S.C. Chan, Atopic Dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodiesterase Inhibitors, Monocyte Dysregulation of T Cells in AACI News, 7/2,1995; J.M. Hanifin et al., Type 4 Phosphodiesterase Inhibitors Have clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effects in Atopic Dermatitis, Journal of Investigative Dermatology, 1996, 107, pp51-56].
몇몇 제1 세대 PDE-4 억제제는 PDE4 활성의 억제 및 이 효소의 과발현으로 야기되는 수많은 염증성 문제들의 완화에 효과적이었다. 그러나, 이들의 유효성은 부작용, 특히 전신 사용시에 발생하는 구역 및 구토라는 부작용으로 인한 한계가 있었다 [Huang et al. Curr. Opin. In Chem. Biol. 2001, 5:432-438]. 사실, 지금까지 개발된 모든 PDE-4 억제제는 중추 신경계 및 위장 부작용, 즉, 두통, 구역/구토 및 위선 분비를 수반하는 소분자 화합물이었다.
2.3 MMP
매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 연결 조직의 분해와 리모델링에 관여하는 프로테아제 (효소) 족이다. MMP에 의한 세포외 매트릭스의 과도한 분해는 류마티스성 관절염, 골관절염, 암, 다발성 경화증, 골 흡수 질환 (예컨대 골다공증), 만성 패쇄성 폐 질환, 재발협착증, 졸중과 관련한 뇌출혈, 치주 질환, 이상 혈관신생, 종양 침윤 및 전이, 각막 궤양, 위 궤양, 피부 궤양, 동맥류 질환 및 당뇨병의 합병증 등을 비롯한 많은 질환의 발병에 연루되어 있다. 따라서, MMP 억제는 이러한 유형의 질환의 치료적 개입을 위한 우수한 표적이라고 인식된다. MMP 억제 활성을 갖는 많은 화합물들이 보고되었다 ([R. A. Nigel et al, Current Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 4, 7-16, (1994)], [R. P. Beckett et al, Drug Discovery Today, Vol. 1, 16-26, (1996)]). 그러나, 이들 대부분이 MMP의 기질을 구성하는 콜라겐 분자에 존재하는 효소 절단 부위의 아미노산 서열에 기초하여 고안된 펩티드 유도체이기 때문에, MMP의 소분자 억제제가 요구된다.
3. 발명의 요약
본 발명은 PDE4, TNF-α 및/또는 MMP의 억제로 매개되는 질환 및 기타 다양한 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들 화합물의 사용 방법 및 각종 질환의 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다:
여기서,
Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -S02-이고;
X는 H이고;
Z는 (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C1 -4-알킬)-O-(C1 -4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH), (C0 -4-알킬)-디클로로피리딘 또는 CH2NSO2-(C1 -4-알킬)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)-시클로알킬이고;
R3은 NR4R5, OH 또는 0-(C1 -8-알킬)이고;
R4는 H이고;
R5는 -OH 또는 -O-C(O)R6이고;
R6은 C1 -8-알킬, 아미노-(C1 -8-알킬), (C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), C3 -6-시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.
특정 실시양태에서, Z는 (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C1-4-알킬)-O(C1-4-알킬), (C1 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH) 또는 CH2NS02(C1 -4-알킬)이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다:
여기서,
Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -SO2-이고;
X는 할로겐, CN, NR7R8, NO2, CH3 또는 CF3이고;
Z는 (C0 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-CN, (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C0 -4-알킬)-O-(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH), (C0 -4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C0 -4-알킬)-NSO2(C1 -4-알킬)이고;
W는 C3 -6-시클로알킬, (C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -8-알킬)-(C3 - 6시클로알킬)-NR7R8, (C0 -8-알킬)-NR7R8, (C0 - 4알킬)-CHR9-(C0 - 4알킬)-NR7R8이고,
R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)-시클로알킬이고;
R3은 C1 -8-알킬, NR4R5, OH 또는 0-(C1 -8-알킬)이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), OH 또는 OC(O)R6이고;
R6은 C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 아미노-(C1 -8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 그에 결합된 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고,
R9는 C1 - 4알킬, (C0 -4-알킬)-아릴, (C0 -4-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 - 4알킬)-헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, Z는 (C0 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-CN, (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C0 -4-알킬)-O-(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH) 또는 (C0 -4-알킬)-NSO2(C1 -4-알킬)이다.
다른 실시양태에서 W는
이다.
다른 실시양태에서 W는
이 아니다.
다른 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다:
여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1 -8-알킬이며, 단 R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다.
화학식 III과 관련한 일 실시양태에서, R1은 H이고 R2 및 R3은 공히 메틸이다.
화학식 III과 관련한 일 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 메틸이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, II 또는 III의 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 또는 포유동물 세포에서 PDE4의 생성을 조정(예: 억제)하는 방법, 또는 PDE4의 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 또는 포유동물 세포에서 TNF-α의 생성을 조정하는 방법 또는 TNF-α의 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 또는 포유동물 세포에서 MMP의 생성을 조정하는 방법, 또는 MMP의 수준을 억제하거나 저하시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태들은 여러가지 질병 또는 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함하고, 상기 질병 또는 장애는 중추신경계(CNS) 장애, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 관련 증후군, 복합부위 통증 증후군(CRPS) 및 관련 증후군, 암 및 관련 질병, 황반 변성(macular degeneration: MD) 및 관련 증후군, 척수증식성 질병(MPD) 및 관련 증후군, 및 석면-관련 질병 및 장애가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 화합물을 단독으로 사용하거나 조합하여 사용하는 제약 조성물, 투여 방식, 제형 및 사용 방법에 대해서는 하기에 더욱 상세하게 기재한다.
3.1 약어 및 정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용하는 약어는 통상적인 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 특정 질병 또는 장애를 앓고 있을 때 일어나는 작용으로서 상기 질병 또는 장애의 심각성을 감소시킨다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 환자가 특정 질병 또는 장애를 앓기 전에 일어나는 작용으로서, 상기 질병 또는 장애의 심각성을 억제하거나 감소시킨다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "관리하다(manage)", "관리하는" 및 "관리"는 이미 특정 질병 또는 장애를 앓은 적이 있는 환자에게서 그러한 질병 또는 장애가 재발하는 것을 방지하는 것 및/또는 상기 질병 또는 장애를 앓고 있는 환자가 완화 상태에 머물러 있는 시간을 증가시키는 것을 포함한다. 상기 용어들은 질병 또는 장애의 역치, 진전 및/또는 지속을 조정하는 것 또는 환자가 질병 또는 장애에 반응하는 방식을 변경하는 것을 포함한다.
용어 "치료 유효량"은 치료될 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 어느 정도까지 예방하거나 어느 정도까지 완화시키는데 충분한 화합물의 투여량 및 상기 질환의 원인 자체를 완화시키거나 근절하는데 충분한 화합물의 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PDE4-반응성 상태 또는 장애" 또는 "PDE4 억제에 의해 매개되는" 또는 "PDE4를 억제함으로써 매개되는"은 PDE4 활성의 조정에 유리하게 반응하는 상태 또는 장애를 지칭한다. PDE4 조정에 대한 유리한 반응으로는, 질환 및(또는) 그에 수반되는 증상의 완화 또는 제거, 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상의 발병의 정지 또는 감소, 및 질환 또는 그의 임상적 증상의 퇴행 등이 있다. PDE4-반응성 상태 또는 질환은 PDE4 조정에 완벽하게 또는 부분적으로 반응성일 수 있다. PDE4-반응성 상태 또는 장애는 부적절한 PDE4-활성, 즉 정상보다 적거나 과도한 PDE4-활성과 관련이 있을 수 있다. PDE4의 부적절한 기능적 활성은 정상적으로는 PDE4를 발현하지 않는 세포에서의 PDE4 발현, PDE4 발현의 감소 (예를 들어 지질 및 대사 장애 및 질환을 초래함) 또는 PDE4 발현의 증가로 인해 야기되는 것일 수 있다. PDE4-반응성 상태 또는 질환은 PDE4-매개된 상태 또는 질환을 포함한다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 달리 언급하지 않는다면, 직쇄 또는 분지쇄, 비환형 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하며, 이는 완전 포화, 일포화 또는 다포화될 수 있고, 탄소 원자의 수가 명시된 (즉, C0-10은 1 내지 10개 탄소를 의미하거나, 존재하지 않음, 즉 C가 0인 경우에는 직접 결합을 의미함) 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체를 들 수 있다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 이들의 고급 동족체 및 이성질체를 들 수 있다. 용어 "알킬"은 또한 달리 언급하지 않는다면, "헤테로알킬", "시클로알킬" 및 "알킬렌"으로서 하기에 보다 상세하게 정의된 알킬 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 알킬로부터 유래된 2가 라디칼, 예를 들어 -CH2CH2CH2CH2-을 의미한다. 전형적으로, 알킬기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 보다 단쇄인, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알킬렌기이다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 용어와 조합되어 달리 언급하지 않는다면, 명시된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 비환형 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하며, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 존재할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 비롯하여 헤테로알킬기의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 들 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자가 연속해서 존재할 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3가 있다. 또한 용어 "헤테로알킬"에는 "헤테로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬"로서 하기에 보다 상세하게 기재된 라디칼이 포함된다. 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼, 예를 들어 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-을 의미한다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 한쪽 또는 양쪽 다를 차지할 수 있다. 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 상기 연결기의 배향은 제시되지 않는다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 달리 언급하지 않는다면, 각각 환형의 "알킬" 및 "헤테로알킬"을 나타낸다. 따라서, 용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 각각 용어 "알킬" 및 "헤테로알킬"에 포함되는 것을 의미한다. 또한, 용어 "C3-18 시클로알킬"은 3 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 또한, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 헤테로원자가 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 들 수 있다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 달리 언급하지 않는다면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 "할로알킬"은 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 (2m' + 1) 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 (m'는 알킬기 중 탄소 원자의 총수임)을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "할로알킬"에는 모노할로알킬 (1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬 (2 내지 (2m' + 1) 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 여기서, m'는 알킬기 중 탄소 원자의 총수임)이 포함된다. 용어 "퍼할로알킬"은 달리 언급하지 않는다면, (2m' + 1) 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 (m'는 알킬기 중 탄소 원자의 총수임)을 의미한다. 예를 들어, 용어 "퍼할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어 (예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)과 조합되어 달리 언급하지 않는다면, 단일 고리, 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. 상기 고리는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자를 함유하는 알킬기는 "헤테로아릴"로 지칭될 수 있으며, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예로 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 트리아졸릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 들 수 있다. 상기 언급한 아릴 고리계 각각에 대한 치환기는 하기 기재된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택된다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등) 또는 아릴기가 헤테로알킬기에 부착된 라디칼 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)을 포함하는 것을 의미한다.
상기 용어 (예를 들어, "알킬", "헤테로알킬" 및 "아릴") 각각은 상기 지적한 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 둘다를 포함하는 것을 의미한다. 각 유형의 라디칼을 위한 바람직한 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (뿐만 아니라, 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 종종 언급되는 기들)을 위한 치환기는 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 (2N + 1)개의 (N은 상기 라디칼 중의 탄소 원자의 총수임) 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬기를 나타낸다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 함께 그들이 부착된 탄소 원자와 합쳐서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당업자라면 용어 "알킬"이 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하는 치환된 알킬기를 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
유사하게, 아릴기를 위한 치환기는 다양하며, 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 0개 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총수로 선택되고, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상의 특정 치환기에 따라 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 중성 형태의 상기 화합물과 충분량의 목적하는 염기를 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기 아미노염 또는 마그네슘염, 또는 유사한 염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가염은 용매없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 중성 형태의 상기 화합물과 충분량의 목적하는 산을 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 무독성인 유기 산으로부터 유래된 염을 들 수 있다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염을 들 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 본 발명의 특정한 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되게 하는 염기성 및 산성 관능기 둘 다를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 상기 염과 염기 또는 산을 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 모 화합물 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정한 물리적 특성의 면에서 다양한 염 형태와는 상이하지만, 본 발명의 목적을 위해 상기 염은 모 화합물 형태와 동등하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다결정질 또는 무정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 등가이며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며, 라세미, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비자연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 방사성이든지 아니든지 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명은 포유동물(예: 인간)의 질환을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용한 신규한 화합물 및 그의 조성물을 포함한다. 상기 질병 또는 장애로는 암; 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성, 및 자가면역성 질환; 박테리아 감염; CNS 장애; MDS 및 관련 증후군; CRPS 및 관련 증후군; MD 및 관련 증후군; MPD 및 관련 증후군; 및 석면-관련 질병 및 장애가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다:
<화학식 I>
여기서,
Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -S02-이고;
X는 H이고;
Z는 (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C1 -4-알킬)-O-(C1 -4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH), (C0 -4-알킬)-디클로로피리딘 또는 CH2NSO2-(C1 -4-알킬)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)-시클로알킬이고;
R3은 NR4R5, OH 또는 0-(C1 -8-알킬)이고;
R4는 H이고;
R5는 -OH 또는 -O-C(O)R6이고;
R6은 C1 -8-알킬, 아미노-(C1 -8-알킬), (C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), C3 -6-시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.
특정 실시양태에서, Z는 (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C1 -4-알킬)-O(C1-4-알킬), (C1 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH) 또는 CH2NS02(C1 -4-알킬)이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다:
<화학식 II>
여기서,
Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -SO2-이고;
X는 할로겐, CN, NR7R8, NO2, CH3 또는 CF3이고;
Z는 (C0 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-CN, (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C0 -4-알킬)-O-(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH), (C0 -4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C0 -4-알킬)-NSO2(C1 -4-알킬)이고;
W는 C3 -6-시클로알킬, (C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -8-알킬)-(C3 - 6시클로알킬)-NR7R8, (C0 -8-알킬)-NR7R8, (C0 - 4알킬)-CHR9-(C0 - 4알킬)-NR7R8이고,
R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)-시클로알킬이고;
R3은 C1 -8-알킬, NR4R5, OH 또는 0-(C1 -8-알킬)이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), OH 또는 OC(O)R6이고;
R6은 C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 아미노-(C1 -8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 그에 결합된 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고,
R9는 C1 - 4알킬, (C0 -4-알킬)-아릴, (C0 -4-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 - 4알킬)-헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, Z는 (C0 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-CN, (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C0 -4-알킬)-O-(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH) 또는 (C0 -4-알킬)-NSO2(C1 -4-알킬)이다.
다른 실시양태에서 W는
이다.
다른 실시양태에서 W는
이 아니다.
다른 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다:
<화학식 III>
여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1 -8-알킬이며, 단 R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다.
화학식 III과 관련한 일실시양태에서, R1은 H이고 R2 및 R3은 공히 메틸이다.
화학식 III과 관련한 일실시양태에서, R1, R2 및 R3은 메틸이다.
본 발명의 화합물들의 예는 하기 표 1에 개시된 것을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 고체 형태로 존재하며, 잘 알려진 방법에 따라 재결정화시켜 고순도 결정체, 바람직하게는 95％ 초과의 순도, 보다 바람직하게는 98％ 초과의 순도를 얻을 수 있다. 좁은 융점 범위는 종종 순도의 지표이며, 따라서 본 발명의 화합물은 일반적으로 3℃ 내지 4℃ 범위내, 보다 바람직하게는 2℃ 범위내의 융점을 갖는다.
본 발명의 다양한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체상 순수한 형태의 용도 뿐만 아니라 상기 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 동등 또는 비동등 양의 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물은 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 상기 이성질체는 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제와 같은 표준 기술을 이용하여 비대칭 합성하거나 분할할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및(또는) 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체이성질체 및 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 입체 화학을 표시하지 않은 상태로 본원에 개시된 화학 구조 및 화학 구조의 일부분은 그들의 모든 거울상이성질체 및 입체이성질체(예: 입체적으로 순수한 형태들 및 입체이성질체 혼합물)를 포함한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "입체이성질체 혼합물"은 거울상이성질체 측면에서 농축된 혼합물(예: R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 65/35 및 70/30)뿐만 아니라 라세미 혼합물도 포함한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "입체적으로 순수한" 또는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 입체이성질체로서 실질적으로 그에 대응하는 입체이성질체 또는 거울상이성질체가 없는 것을 의미한다. 예를 들어 특정 화합물이 하나의 입체이성질체를 80, 90 또는 95% 이상 함유하고, 그에 대응하는 입체이성질체를 20, 10 또는 5% 이하로 함유하는 경우에 그 화합물은 입체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수하다. 특정 경우에, 본 발명의 화합물이 특정 키랄 중심에 대해 80％ ee (거울상이성질체상 과잉률) 이상, 바람직하게는 90％ ee 이상, 보다 바람직하게는 95％ ee일 때, 키랄 중심에 대해 광학 활성이거나 거울상이성질체적으로 순수한 (즉, 실질적으로 R-형태이거나 실질적으로 S-형태인) 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 모든 거울상이성질체적으로 순수한 혼합물, 거울상이성질체적으로 농축된 혼합물, 그리고 라세미 혼합물을 포함한다.
일실시양태에서, 본 발명은 S 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 거울상 R 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다.
일실시양태에서, 본 발명은 R 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 거울상 S 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 잘 알려진 방법, 예를 들어 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 키랄 염 착물로서의 화합물을 결정화함으로써, 또는 키랄 용매 중의 화합물을 결정화함으로써 그의 성분 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할될 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 또한 잘 알려진 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체상 순수한 또는 거울상이성질체상 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I, II 및 III의 화합물의 전구약물을 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 생체 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 다른 방식으로 반응하여 상기 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 전형적으로 문헌 1 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 것과 같은 잘 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는다면, 용어 "생가수분해성 아미드," "생가수분해성 에스테르," "생가수분해성 카르바메이트," "생가수분해성 카르보네이트," "생가수분해성 우레이드," "생가수분해성 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않으면서 예를 들어 흡수, 작용 지속 또는 작용 개시와 같은 이로운 생체내 특성을 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, -아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 아민 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본원에서 그의 화학식 및(또는) 화학명으로써 정의된다. 화합물이 화학식 및 화학명 둘 다에 의해 지칭되는데 화학식과 화학명이 상충될 경우에는, 화학식이 화합물 확인의 결정요인이다.
본 발명은 치료 유효량 또는 예방 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 비히클 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용가능한 비히클 또는 담체는 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 용어 "치료 유효량"은 수의사 또는 의사에 의해 치료될 포유동물에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하게 될 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 수의사 또는 의사가 예방, 억제 또는 완화하고자 하는 의학적 증상을 갖는 포유동물의 고통을 예방 또는 억제하거나 완화하게 될 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 PDE4 억제 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 TNF-α의 생성을 조절하거나 TNF-α의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 MMP를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 바람직하지 못한 혈관신생을 치료하는 방법에 관한 것이다. 혈관신생과 관련된 질병들은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 골수형성이상 증후군(MDS)의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수형성이상 증후군(MDS)의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. MDS는 조혈 줄기 세포 질환의 다양한 군을 나타낸다. MDS는 비효율적인 혈액 세포 생성에 기인하는, 형태가 손상된 미성숙 세포내 골수(골수성 조혈 이상증), 말초 혈액 혈구감소증, 및 급성 백혈병으로 진행되는 다수의 위험한 증상을 특징으로 한다 (문헌 [The Merck Manual 953(17th ed. 1999)] 및 [List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424]).
본 발명의 또다른 실시양태는 황반 변성(MD)의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다. MD는 황반을 손상시킴에 의해 중심시(central vision)가 파괴되는 눈병을 말한다.
본 발명의 다른 실시양태는 골수증식성 질환(MPD)의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 질환(MPD)의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다. 골수증식성 질환(MPD)은 조혈 줄기 세포의 복제 이상을 특징으로 하는 질환 군을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Current Medical Diagnosis ＆ Treatment, pp. 499 (37th ed., Tierney et al. ed, Appleton ＆ Lange, 1998)] 참조).
본 발명은 또한 복합부위 통증 증후군(CRPS)의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 환자에게 복합부위 통증 증후군의 증상을 감소시키거나 피하기 위한 수술 또는 물리적 치료법의 전, 중 또는 후에, 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 복합부위 통증 증후군의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계(CNS) 장애의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 석면 관련 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 석면 관련 질병 또는 장애의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다. 석면 관련 질병 또는 장애는 석면에의 노출에 의해 유발되는 질병 또는 장애를 말한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 임의의 암, 예를 들어 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방가능한 암의 구체적인 예로는, 피부암 (예컨대, 흑색종); 임프절암; 유방암; 자궁경부암; 자궁암; 위장관암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두경부암; 인후암; 고환암; 신장암; 췌장암; 골암; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비도암; 및 AIDS-관련 암이 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 다발성 골수종, 및 급성 및 만성 백혈병 (예를 들어, 림프모구성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병)과 같은 혈액 및 골수암을 치료하는 데 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 원발성 또는 전이성 종양을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수도 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물과 다른 치료제를 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 관절염 증상 (예컨대, 류마티스성 관절염 및 골관절염); 류마티스성 척추염; 건선; 허혈 후 재관류 손상; 염증성 장 질환; 및 만성 염증성 폐 질환 등을 비롯한 TNF-α의 상향-조절과 관련된 염증성 질환을 치료하거나 예방하는 데 특히 유효하다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물과 다른 항염증제를 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심장 질환을 치료, 예방 및 관리하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전증, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개 패혈성 쇼크, 급성 바이러스 심근염, 심장 동종이식 거부 및 심근 경색증을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 골다공증을 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 바이러스성, 유전성, 알레르기성 및 자가면역성 질환을 치료, 예방 및 관리하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐 염증성 질환; 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈 후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식편 대 숙주 질환; 이식 거부; 자가면역성 질환; 류마티스성 척추염; 크론병; 궤양성 결장염; 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 전신성 홍반성 루프스; 나병 중 ENL; 방사선 손상; 암; 천식; 및 고산소성 폐포 손상을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 질환을 치료하거나 예방하는 데 유용하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 말라리아, 미코박테리아 감염, 및 HIV로부터 발생하는 기회 감염을 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 증상을 하나 이상 앓고 있는 포유동물을 치료, 예방 또는 관리하는 것에 관한 것이다.
상기 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리를 요하는 포유동물, 즉 본 발명의 화합물을 사용하여 치료, 예방 또는 관리할 수 있는 의학적 증상을 실제로 앓고 있거나 이러한 증상에 걸릴 위험이 높은 포유동물이 바람직할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 이와 같은 치료, 예방 또는 관리를 반드시 필요로 하지 않는 시험 동물에게 투여할 수도 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물의 세포 또는 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 세포 또는 조직에서 PDE4의 생성을 조절(바람직하게는, 억제)하거나 PDE4의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물의 세포 또는 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 세포 또는 조직에서 TNF-α의 생성을 조절하거나 TNF-α의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물의 세포 또는 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 세포 또는 조직에서 MMP의 생성을 조절하거나 MMP의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
상기 실시양태에서, 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 전문의 또는 임상의에 의해 조사되는 생물학적 반응을 유도할 화합물의 양을 의미한다. 세포는 세포 배양액 또는 조직 배양액 (시험관내), 또는 인간을 비롯한 유기체 (생체내)에 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 본 발명의 비제한적 실시양태를 예시하고자 하는 것인 발명의 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 이해될 수 있다.
4.1 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 이미드 및 2,3-디히드로-1H-이소인돌리논 제조에 대해 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 하기에서 보다 상세하게 논의하고 있는 바와 같이 최종 화합물의 형성을 개선시키는 방법도 포함하고 있다.
이에 따라, N-알콕시카르보닐이미드 및 아민을, 실질적으로는 문헌 [Shealy et al., Chem. ＆ Ind., (1965) 1030-1031] 및 [Shealy et al., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968)]에 기재된 바와 같이, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 반응시켜 N-치환된 이미드를 수득한다. 별법으로, 시클릭 산 무수물을 적절한 아민과 반응시켜 이미드를 형성할 수 있다. 또한, 무수 테트라히드로푸란 중 적절하게 치환된 디카르복실산 모노아미드의 용액을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 함께 환류시켜 시클릭 이미드를 형성할 수 있다. 또한, 하기와 같이 2-브로모메틸-벤조산 에스테르를 적절한 아민과 반응시켜 2,3-디히드로-1H-이소인돌리논을 형성할 수 있다.
다른 제조 방법들이 미국 특허 제5,605,914호 및 국제 특허 출원 공개 제WO 01/34606 A1호에 기재되어 있고, 이들은 본원에 그의 전문이 참고로 인용된다.
4.2 제약 조성물
본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 제약상 허용가능한 부형제, 예컨대 멸균 염수, 메틸셀룰로스 용액, 계면활성제 용액 또는 다른 매질, 물, 젤라틴, 오일 등과 혼합된 본 발명의 화합물을 제공한다. 화합물 또는 조성물은 임의의 적절한 담체, 희석제 등과 함께 또는 단독으로 투여될 수 있고, 상기 투여는 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 특히 비경구 전달을 위해 사용하는 경우에, 조성물은 멸균된다. 그러나, 경구 단위 투여 형태는 멸균할 필요가 없다. 유용한 담체에는 수성 용액 및 비독성 유기 용매를 비롯하여 수용성 및 수불용성 고체, 지방산, 마이셀(micelle), 역 마이셀, 리포솜 및 반고체 또는 액체 매질이 포함된다. 제약상 허용가능한 조성물을 제조하기 위해 상기 모든 제제를 초음파로 처리하고, 교반, 혼합, 고 전단 혼합, 가열, 연마, 분쇄, 분무, 미분, 동결건조 등을 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 제제에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과 혼합된다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 가진 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양과 크기로 압축된다.
산제 및 정제는 바람직하게는 5％ 또는 10％ 내지 70％의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는, 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 활성 화합물을 제형화하여 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 없이 담체에 의해 둘러싸여 이와 함께 있게 되는 캡슐을 제공하는 것을 포함한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제, 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하게 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 처음에 녹이고 활성 성분을 그 내부에 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 이어서 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 형틀 내에 붓고, 냉각시켜서 고형화시킨다.
액체 형태 제제에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 비경구 주입을 위해, 액체 제제를 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액 내에 제형화할 수 있다.
경구 용도에 적합한 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 원하는 경우 적합한 색소, 향료, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 고무 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 잘 알려진 현탁제와 함께 미분된 활성 성분을 물 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 경구 투여를 위해 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환되는 고체 형태 제제도 포함된다. 그러한 액체 형태에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함된다. 상기 제제는 활성 성분 이외에도, 색소, 향료, 안정화제, 완충액, 인공 감미료 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단일 투여 형태로 존재한다. 상기 투여 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여 형태는 패키지 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있으며, 상기 패키지는 개별량의 제제를 함유한다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제, 또는 로젠지제 자체이거나, 패키지 형태의 적절한 개수의 상기 임의 형태일 수 있다.
단위 투여량 제제 중의 활성 성분의 양은, 활성 성분의 효능 및 특정한 용도에 따라, 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1.0 mg 내지 100 mg으로 조절되거나 다양할 수 있다. 원하는 경우, 조성물은 다른 상용가능한 치료제를 함유한다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같이, 대사 장애, 심혈관 질환, 염증성 상태 또는 종양 질환 및 그밖의 관련된 병 (예를 들어, 당뇨병성 신경병) 또는 다른 아주반트의 치료에서 유용한 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물 및 대체 제제를 포함한 조성물은 투여시 부가 또는 상승 효과를 갖는다.
4.3 치료, 예방 및 관리 방법
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 질환 또는 의학적 상태, 예를 들어, 암, 예컨대 고형 종양 및 혈액 매개 종양이 있거나 그런 위험이 있는 포유동물, 바람직하게는, 인간에게 투여된다. 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 암의 특정한 예에는, 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 가슴, 경부, 유방, 결장, 자궁 내막, 식도, 눈, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁을 포함하는(이에 제한되지 않음) 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질병들이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 암으로는 진행된 악성 종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관외피세포종, 다발 뇌전이암, 다형성 교모세포증, 교모세포증, 뇌간 신경교종, 나쁜 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 역형성별세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비종, 직장샘암종, 듀크스(Dukes) C & D 대장암, 절제불가능한 결장직장암, 전이 간세포암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 비-피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 B-대세포 림프종, 양성 소포림프종, 전이성 흑색종(안구 흑색종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막유출 중피종 증후군, 복막암, 유두 장액성 암, 부인과 육종, 연조직 육종, 피부경화증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근 육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 치료 저항성 전립선암, 절제성 고위험 연조직 육종, 절제 불가능 간암, 왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 아급성 골수종, 무통성 골수종, 안드로젠 비의존성 전립선암, 안드로젠 의존성 단계 IV 비전이성 전립선암, 호르몬 불감성 전립선암, 화학요법 불감성 전립선암, 유두암종, 소포암종, 수질암종 및 평활근종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 전이성이다. 또다른 실시양태에서, 상기 암은 화학요법 또는 방사선요법에 난치성 또는 저항성이고, 특히 탈리도마이드에 저항성이다.
본 발명의 화합물은 또한 심장 질환, 예컨대 울혈성 심부전, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개된 패혈성 쇼크, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부 및 심근 경색증을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성, 및 자가면역성 질환을 치료, 예방 또는 관리하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골흡수 질환, 만성폐쇄 폐 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학성 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유성 질환, 악액질, 이식편거부, 자가면역성 질환, 류마티스성 척추염, 관절염 증상(예컨대,류마티스성 관절염 및 골관절염), 골다공증, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루프스, 나병 중 ENL, 방사선 손상, 천식, 및 고산소성 폐포 손상을 치료 또는 예방하는데 유용하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 말라리아, 미코박테리아 감염, 및 HIV로부터 발생하는 기회 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 박테리아 감염을 치료, 예방 또는 관리하기에 유용하다.
본 발명의 다른 실시양태는 원치않는 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 치료, 관리 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 및 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
원치않는 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예로는, 원치않거나 제어되지 않는 혈관신생으로 매개되는 염증성 질환, 자가면역성 질환, 바이러스성 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환, 박테리아성 질환, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 및 피부홍조 (교각부(angle)의 신생혈관증)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 예로는, 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 증식성 초자체망막병증, 트라코마, 근시, 시신경유두소와, 유행성 각결막염, 아토피 결막염, 상윤부 각결막염, 익상편 건성 결막염, 쇼그렌, 주사비, 필렉테눌로시스(phylectenulosis), 매독, 지질 변성, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 각질 융해, 류마티스 관절염, 전신성 루프스, 결절다발 동맥염, 외상, 웨게너 유육종증, 공막염, 스티븐스 존슨 병, 방사상 각막 절개술, 겸상적혈구 빈혈증, 사르코이드, 탄력섬유성 가황색종, 파제트 병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐색성 질환, 만성 포도막염, 만성 유리체염(vitritis), 라임병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정 안구 히스토플라스마증, 베스트병, 스타가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라스마증, 혈관신생(rubeosis), 유육종증, 경화증, 소리아티스(soriatis), 건선, 원발성 경화성 담관염, 직장염, 원발성 담관 경화증, 특발성 폐섬유증, 알콜성 간염, 내독혈증, 독성 쇼크 증후군, 골다공증, 레트로바이러스 복제, 소모성 질환, 수막염, 실리카 유발 섬유증, 석면 유발 섬유증, 악성종양으로 인한 고칼슘혈증, 졸중, 순환성 쇼크, 치주염, 치육염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 5q 증후군, 및 고양이 면역결핍 바이러스, 말 전염성 빈혈 바이러스, 산양 관절염 바이러스, 비스나 바이러스, 메디 바이러스 및 렌티 바이러스에 의해 유발되는 동물 질병이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 특정 질병은 울혈성 심부전증, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개 패혈성 쇼크, 급성 바이러스 심근염, 심장 동종이식 거부, 심근 경색증, HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학성 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 류마티스성 척추염, 골다공증, 파킨슨병, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성-장 질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루프스, 나병에서의 나병결절홍반, 방사선 손상, 천식, 고산소성 폐포 손상, 말라리아 및 미코박테리아 감염이 포함되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 심장 질환, 예컨대 울혈성 심부전증, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개 패혈성 쇼크, 급성 바이러스 심근염, 심장 동종이식 거부, 및 심근 경색증을 예방하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 MDS 및 관련 증후군들, 예컨대 불응성 빈혈(RA), 환상 철적모구를 갖는 RA(RARS), 과다 모세포를 갖는 RA(RAEB), 변형중 RAEB(RAEB-T), 만성 골수성 백혈병(CMML) 및 빈혈, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 혈구 감소증, 두종류 혈구 감소증(두종류의 결핍 세포주) 및 범혈구 감소증(세종류 결핍 세포주)와 같은 증후군(이에 제한되지 않음)을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 CRPS 및 관련 증후군들을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 지적되지 않으면, 용어 "CRPS"는 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 말한다: 이질통(통상적이지 않은 고통스런 자극에 대한 통증 반응) 및 통각과민(일반적으로 단지 약한 통증 자극에 대한 과장된 반응)을 포함하는 통증(자발적 또는 유도된); 사고에 대한 불균형적인 통증 (예를 들어, 발목염좌 후 수년간의 심한 통증); 단일 말초신경 분포에 한정되지 않는 국소 통증; 및 영양성 피부 변화(모발 및 손톱의 비정상적 성장 및 피부 궤양)와 관련된 자율신경 조절장애(예를 들어, 부종, 혈류 변화 및 다한증). 달리 지적되지 않으면, 용어 "복합부위 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"은 반사성 교감신경성 퇴행 위축 (RSD)으로 알려진 증상을 포함하는 I형(신경 손상과 다른 초기 유해성 사건 후 발생함); 작열통으로 알려진 증상을 포함하는 II형(신경 손상 후 발생); 급성기(일반적으로 2-3개월의 고온 상); 이영양기(수개월간의 혈관운동 불안정을 보임); 위축기(일반적으로 위축성 변화를 갖는 사지 냉증); 반사성 신경혈관 이영양증; 반사성 이영양증; 교감신경 유지 통증 증후군; 슈덱 골 위축; 동통성 신경발육이상; 견수 증후군; 외상후 위축; 삼차신경통; 대상포진후 신경통; 암 관련 통증; 환상지 통증; 섬유근통; 만성 피로 증후군; 신경근증; 및 기타 통증이 있는 신경장애 증상, 예컨대 당뇨병성 신경장애, 매독성 신경장애, 또는 빈크리스틴, 벨케이드 및 탈리도마이드와 같은 약물에 의해 의사의 부주의로 유발된 통증성 신경장애 증상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 CRPS I형, CRPS II형, 반사성 교감신경 이영양증(RSD), 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 교감신경 유지 통증 증후군, 작열통, 슈덱 골 위축, 동통성 신경발육이상, 견수 증후군, 외상 후 위축, 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상지 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 수술후 통증, 척수 손상 통증, 중추성 발작후 통증, 신경근증, 및 기타 통증성 신경장애 증상들(예를 들어 당뇨병성 신경장애)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 형태의 CRPS 및 관련 증후군들을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 위축성 (건성) MD, 젖은형 (습성) MD, 노화로 인한 황반병증(ARM), 맥락막 신생혈관(CNVM), 망막색소상피 박리(PED), 및 망막색소상피(RPE)의 위축을 포함하지만 이에 제한되지 않는, MD 및 관련 증후군들을 치료, 예방 및 관리하는데 있어서 유용하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 황반 변성(MD)은, 일부 황반 변성 질병이 특정 연령층에서 더 보편적이지만 환자의 연령과 무관하게 황반이 변성되는 질병들의 모든 형태를 포함한다. 이러한 것들로는, 베스트병 또는 비텔리폼(vitelliform)(약 7세 미만의 환자에게 가장 보편적); 스타가르트병, 유년형 황반 이영양증 또는 노란점 안저(약 5 내지 약 20세 사이의 환자에게서 가장 보편적); 베르병, 소르스비병, 도인병(Doyne's disease) 또는 봉소상 이영양증(honeycomb dystropy) (약 30 내지 50세 사이의 환자에게서 가장 보편적); 및 노화 관련 황반 변성(60세 이상의 환자에게서 가장 보편적)이 있지만, 이에 제한되지 않는다.
MD 및 관련 증후군과 관련된 증상들은, 기저부의 드루센 원형 백색-황색 반점, 황반하 원판상 반흔 조직, 맥락막 신생혈관, 망막색소상피박리, 망막색소상피의 위축, 맥락막(망막 바로 아래의 혈관 풍부 조직층)으로부터의 비정상적 혈관 막힘, 흐릿하거나 왜곡된 시각 영역, 중심 망점, 색소 비정상성, 브루크막(Bruch's membrane)의 내부에 침착된 미세 입상 물질의 연속층, 및 브루크막의 밀하고 감소된 투과성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
MD의 원인은, 유전적, 물리적 외상, 당뇨병과 같은 질병, 및 세균성 감염(예를 들어, 나병 및 특히 ENL)과 같은 감염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 그 원인과 관계없이 모든 형태의 MD 및 관련 증후군들을 효과적으로 치료, 예방 또는 관리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 모든 형태의 MPD 및 관련 증후군들 또는 증상들을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다. 본 발명의 화합물에 의해 치료, 예방 및 관리될 수 있는 MPD의 예는 진성 적혈구 증가증(PRV), 원발성 혈소판증가증(PT), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 특발성 골수섬유화증(AMM)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된, 용어 "골수증식성 질병" 또는 "MPD"는 다음과 같은 증상의 하나 이상을 특징으로 하는 조혈 줄기 세포 장애를 의미한다: 혈액의 형성된 요소들 중 하나 이상의 과다 증식(예를 들어, 증가된 적혈구 수, 증가된 백혈구 수 및(또는) 증가된 혈소판 수)을 갖는 중복성 조혈 전기 세포의 비정상적 증식(clonal expansion), 필라델피아 염색체 또는 bcr-abl 유전자의 존재, 말초혈액도말 상의 눈물모양 변형적혈구 증가증, 백적아구 혈액 픽투어(pictuer), 거대 비정상 혈소판, 망상 또는 콜라겐 섬유증을 갖는 세포과다 골수, 낮은 퍼센트의 전골수세포 및 모세포를 갖는 두드러지게 좌측편이된 골수 시리즈, 비장 비대증, 혈전증, 손상된 형태를 갖는 급성 백혈구 또는 세포성 골수로의 진행 위험. 용어 "골수증식성 질병" 또는 "MPD"는, 달리 지적하지 않는다면, 진성 적혈구 과다증(PRV), 원발성 혈소판증가증(PT), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 특발성 골수섬유화증(AMM)을 포함한다.
MPD와 연관된 증상은, 두통, 어지러움, 이명, 시력 불선명, 피로, 도한, 미열, 전신 소양증, 비출혈, 비종대, 복부 팽만감, 혈전증, 증가 출혈, 빈혈, 비장 경색, 극심한 뼈 통증, 간의 조혈, 복수증, 식도 정맥류, 간기능부전, 호흡부전 및 지속발기증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. MPD와 관련된 실험실 발견들로는, 혈액의 형성된 요소들 중 하나 이상의 과다 증식(예를 들어, 증가된 적혈구 수, 증가된 백혈구 수 및(또는) 증가된 혈소판 수)을 갖는 중복성 조혈 전기 세포의 비정상적 증식(clonal expansion), 필라델피아 염색체 또는 bcr-abl 유전자의 존재, 말초혈액도말 상의 눈물모양 변형적혈구 증가증, 백적아구 혈액 픽투어, 거대 비정상 혈소판, 망상 또는 콜라겐 섬유증을 갖는 세포과다 골수, 낮은 퍼센트의 전골수세포 및 모세포를 갖는 두드러지게 좌측편이된 골수 시리즈가 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 모든 형태의 CNS 장애를 치료, 예방 및 관리하는데 유용하다. CNS의 예는 파킨슨병; 알츠하이머병; 경증 인지 장애; 우울증; 장기기억 손상; 근위축성 측삭 경화증(ALS); CNS 외상; 운동저하 장애; 서동증; 운동 완서; 운동 불능; 손가락 운동 손상; 발성부전; 단조로운 음성(monotonic speech); 근육 경직; 얼굴 표정 굳음; 깜박거림 감소; 굽은 자세; 보행시 팔 휘두름 감소; 미서증; 파킨슨증 진전; 파킨슨증 보행; 자세 불안정; 총총걸음; 동작경화증; 인지, 기분, 감각, 수면 또는 자율신경 기능 장애; 치매; 및 수면 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 예방, 치료 및(또는) 관리될 중추신경계 장애는 파킨슨병, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 치매, 우울증, 장기 기억력 손상, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 CNS 외상이다.
본 발명은 중추신경계 장애, 바람직하게는 파킨슨병 또는 알츠하이머병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 운동 완서 또는 서동증, 운동 불능 또는 무동증, 소근육 운동 제어 및 손가락 운동을 손상시키는 운동 장애, 및 기타 서동증의 징후, 예컨대, 발성 부전 및 단조로운 음성(이에 제한되지 않음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 운동 관련 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 수동적 움직임에 대한 저항의 균일한 증가, 수동적 움직임에 대한 방해, 및 격직성 및 긴장 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 근육 경직과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 파킨슨 또는 관련 질병과 관련된 염증을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, 본 발명의 방법에 의해 안면, 턱, 혀, 자세의 진전 및 운동 동안 약화되고 쉬는 동안 존재하는 기타 진전을 포함하지만 이에 제한되지 않는 파킨슨증 진전과 유사한 질병이 치료, 예방 또는 관리된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 파킨슨증 보행과 유사한 것들, 셔플링, 짧은 걸음, 전체적으로 도는 경향 및 총총걸음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 보행 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 이용된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, 기분, 인지, 장기기억 손상, 감각, 수면, 치매 및 우울증의 장애들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무운동(nonmotor) 증후군이 본 발명의 방법을 이용하여 치료, 예방 또는 관리된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 약물 유도 파킨슨증, 혈관성 파킨슨증, 다발성뇌신경계 위축, 진행성 핵상 마비, 원발성 타우 병리를 갖는 장애, 피질 기저신경절 변성, 치매를 갖는 파킨슨병, 운동과다 장애, 무도병, 헌팅톤병, 근육긴장이상, 윌슨병, 투렛 증후군, 본태성 진전, 간대성근경련증, 및 운동지연장애를 포함하지만 이에 한하지 않는 파킨슨증의 이차 형태들이 본 발명의 방법에 의해 치료, 예방 또는 관리된다. 본 발명의 다른 실시양태에서는, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 CNS 외상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 중추신경계 장애들이 본 발명의 방법에 의해 치료, 예방 또는 관리된다.
본 발명의 화합물은 또한 석면 관련 질병 또는 장애 및 관련 증후군들을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다. 석면 관련 질병 또는 장애의 예로는 악성중피종, 석면증, 악성 흉막삼출증, 양성 흉막삼출증, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 비만성 흉막 비후, 원형 무기폐 및 기관지암이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 석면 관련 질병 또는 장애를 사전에 치료하였지만 충분히 듣지 않거나 아예 치료되지 않은 환자 및 상기 질병 또는 장애를 사전에 치료받지 않은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 환자들이 이질적 입상 징후 및 다양한 입장 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 그의 전개과정에 따라 변할 수 있다. 숙련된 임상의라면 개별 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 물리적 치료의 형태 및 특정 이차 제제를 과도한 실험 없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
석면 관련 질병 또는 장애의 증상은 호흡곤란, 격막 폐색, 흉막의 방사선 투과성 시트상 피막화, 흉막삼출증, 흉막 비후, 가슴 크기 감소, 가슴의 불편함, 가슴 통증, 용이 피로성, 열, 땀 및 체중 감소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 석면 관련 질병 또는 장애의 위험이 있는 환자의 예로는 작업장에서 석면에 노출되는 자 및 작업복에 묻힌 석면에 노출된 그의 가족을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 석면 관련 질병 또는 장애의 가족병력을 갖는 환자들도 예방적 처방에 바람직한 후보군이다.
4.4 제약 제형(formulation)
본 발명의 화합물의 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 대부분의 사례에서, 포유동물로의 투여는 본 발명의 화합물의 전신적 (즉, 혈류로의) 방출을 야기할 것이다. 투여 방법에는 경구, 협측, 설하 및 직장과 같은 장관내 경로, 경피 및 피내와 같은 국소 투여, 및 비장관내 투여가 포함된다. 적합한 비장관내 경로로는 피하 니들 또는 카테터를 통한 주사, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 정맥내, 경막내 및 전방내 주사 및 비주사 경로, 예를 들어 질내, 직장, 또는 비측 투여가 포함된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구로 투여하는 것이 바람직하다. 구체적인 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 치료를 요하는 영역으로 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 상기 국소 투여는 카테터, 좌제 또는 임플란트 (상기 임플란트는 실라스틱 막과 같은 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질임)를 이용하여 주사에 의해 수술 중의 국소 주입, 예를 들어 수술 후 상처 드레싱과 병용하는 국소 적용으로 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적인 전달 시스템 뿐만 아니라 비-표준적인 전달 시스템, 예컨대 리포솜, 미세입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등으로의 캡슐화를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조성물은 소포, 특히 리포솜 (문헌 [Langer, 1990, Science 249: 1527-1533], [Treat et al., in Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)], [Lopez-Berestein, 상기 문헌, pp. 317-327] 참조, 일반적으로 상기 문헌 참조)으로 전달될 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다 (문헌 [Langer, 상기 문헌], [Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201], [Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507], [Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574] 참조). 다른 예에서, 중합체 물질을 사용할 수 있다 (문헌 [Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974)], [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)], [Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61] 참조; 또한 [Levy et al., 1985, Science 228: 190], [During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351], [Howard et al., 1989, J. Neurosurg 71: 105] 참조). 또다른 예에서, 제어 방출 시스템을 치료할 표적 영역, 예컨대 간의 근처에 위치시킬 수 있고, 이로써 전신적 투여량의 오직 일부만이 요구된다 (예를 들어 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기 문헌, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 랑거에 의한 검토 [Langer, 1990, Science 249: 1527-1533]에서 논의된 다른 제어 방출 시스템을 사용할 수 있다.
조성물로서 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 포유동물로의 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해, 적합한 양의 제약상 허용가능한 비히클 또는 담체와 함께 제제화될 수 있다. 용어 "제약상 허용가능한"은 포유동물, 더욱 특히 인간에 사용하기 위해 미 연방의 관리기관 또는 주 정부에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미한다. 용어 "비히클"은 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기 위해 함께 제제화되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 의미한다. 이러한 제약 비히클은 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성적 출처의 것을 비롯한 물 및 오일과 같은 액체일 수 있다. 제약 비히클은 염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 포유동물에 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 및 조성물 및 제약상 허용가능한 비히클, 부형제 또는 희석제는 멸균이다. 본 발명의 화합물을 정맥내로 투여하는 경우, 물, 염수 용액, 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액과 같은 수성 매질이 바람직한 비히클이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 펠렛제, 로젠지제, 산제, 과립제, 시럽제, 엘릭서제, 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 좌제 또는 그의 서방성 제제의 형태 또는 포유동물에게 투여하기에 적합한 임의의 다른 형태를 가질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 인간에게 경구 또는 정맥내 투여하기 위해 개조된 제약 조성물로서 일상적인 절차에 따라 투여하기 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용가능한 비히클은 경질 젤라틴 캡슐이다. 적합한 제약 비히클의 예 및 그의 제제화 방법은 본원에 참조로 인용되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19th ed., 1995, Chapters 86, 87, 88, 91, and 92]에 기재되어 있다.
경구 전달을 위해 제제화된 본 발명의 화합물 및 조성물은 캡슐제, 정제, 환제의 형태 또는 임의의 압착된 제약 형태인 것이 바람직하다. 더욱이, 정제 또는 환제 형태로 존재하는 경우, 화합물 및 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 연장된 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 삼투적 활성의 유도 화합물을 둘러싸는 선택적 투과 막도 또한 경구 투여되는 본 발명의 화합물 및 조성물에 적합하다. 상기 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유액은 팽창되어 구경을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 이동시키는 유도 화합물에 의해 흡수된다. 상기 전달 플랫폼은 속방성 제제의 급격상승 프로파일과는 반대로, 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질도 또한 사용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 비히클, 부형제 및 희석제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비탈, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리디논, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함할 수 있고, 상기 제제는 부가적으로 윤활제, 예를 들어 활석, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트를 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 제약 등급인 것이 바람직하다. 경구로 투여되는 본 발명의 화합물 및 조성물은 제약상 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 임의로 1종 이상의 감미제, 예를 들어 프룩토스, 아스파르탐 또는 사카린, 1종 이상의 향미제, 예를 들어 박하, 노루발풀유 또는 체리, 또는 1종 이상의 착색제를 포함할 수 있다.
특정 장애 또는 상태의 치료를 위한 치료적 유효 투여 섭생은 상기 장애 또는 상태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이고, 의사의 판단에 따라 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적 투여량 확인을 보조하기 위하여 시험관내 또는 생체내 분석을 이용할 수 있다. 물론, 치료적 유효 투여량을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 또한 투여 경로에 따라 달라진다. 일반적으로, 경구 투여를 위해 적합한 투여량 범위는 1 일 당 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.001 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 0.7 mg 내지 약 6 mg, 더욱 바람직하게는 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg이다. 바람직한 실시양태에서, 포유동물, 바람직하게는 인간은 단일 또는 분할 투여량으로 1 일 당 본 발명의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 1 일 당 약 0.1 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg 경구 투여된다. 본원에 기재된 투여량은 투여되는 총량을 의미하는데, 즉, 1종 이상의 본 발명의 화합물이 투여된다면, 바람직한 투여량은 투여되는 본 발명의 화합물의 총량에 상응한다. 경구 조성물은 본 발명의 화합물의 10 중량％ 내지 95 중량％를 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 단위 경구-투여 형태로는 환제, 정제 및 캡슐제, 더욱 바람직하게는 캡슐제가 포함된다. 전형적으로 이러한 단위-투여 형태는 본 발명의 화합물 약 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 또는 500 mg을, 바람직하게는 단위 투여량 당 화합물 약 5 mg 내지 약 200 mg을 함유할 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 비경구 (예를 들어, 근육내, 수막강내, 정맥내 및 동맥내 경로), 바람직하게는 정맥내 투여될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 본 발명의 화합물 및 조성물은 멸균 등장성 수성 비히클, 예컨대 물, 식염수, 링거액 또는 덱스트로스 용액 중 용액이다. 필요할 경우, 상기 조성물은 용해제도 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위의 통증을 완화시키기 위하여 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 임의로 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위하여, 본 발명의 화합물 및 조성물은 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 또는 사세트 중의 멸균 무수 동결건조된 분말 또는 물-무함유 농축물로서 공급될 수 있으며, 상기 용기는 소정량의 활성제를 지시할 수 있다. 그 후 이러한 분말 또는 농축물을 적절한 수성 매질로 희석한 후 정맥내 투여한다. 멸균수, 식염수 또는 다른 적합한 수성 매질의 앰플은 투여 전에 희석을 위하여 분말 또는 농축물과 함께 제공될 수 있다. 또는 상기 조성물은 즉시 투여에 용이하도록 미리 혼합된 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 정맥내 주입할 경우, 예를 들어 멸균 제약-등급 수, 식염수 또는 다른 적합한 매질을 함유하는 주입병으로 분배될 수 있다.
직장 투여는 통상적인 담체, 예컨대 코코아 버터, 개질된 식물유 및 다른 지방성 베이스로부터 제제화된 좌제의 사용을 통해 수행될 수 있다. 좌제는 널리 공지된 제제를 사용하는 널리 공지되어 있는 방법에 의해 제제화될 수 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌 [Remington: The Sciences and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing, Co. Easton, PA, 19th ed., 1995, pp. 1591-1597] 참조).
국소 투여 형태를 제제화하고 투여하기 위해서, 널리 공지된 경피 및 피내 전달 매질, 예컨대 로션, 크림 및 연고, 및 경피 전달 장치, 예컨대 패치를 사용할 수 있다 (본원에 참고로 인용된 문헌 [Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Deliver Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297] 참조). 예를 들어, 저장형 패치 설계는 접착제로 코팅된 이장 필름 및 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 저장 구획을 포함하며, 이는 반투막에 의해 피부와 분리될 수 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,615,699호 참조). 접착제 코팅된 이장 필름층을 저장소의 경계선 둘레로 확장시켜 피부에 동심 밀봉하고, 저장소를 피부에 인접하게 유지시킨다.
본 발명의 점막 투여 형태는 안과 용액제, 스프레이제 및 에어로졸제 또는 당업자에게 공지된 기타 형태를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조). 구강 공동 내의 점막 조직 치료에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 젤로서 제제화될 수 있다. 일 실시양태에서, 에어로졸제는 담체를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 에어로졸제는 담체가 없다.
본 발명의 화합물은 또한 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 수많은 여러가지 장치에 의해 폐로 용이하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적합한 저비점 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 함유하는 캐니스터를 이용하는 계량흡입기 (Metered Dose Inhaler)를 사용하여 화학식 I의 화합물을 폐로 직접 전달할 수 있다. MDI 장치는 수많은 공급처, 예컨대 3M 코포레이션 (3M Corporation), 아벤티스 (Aventis), 보링거 인글레하임 (Boehringer Ingleheim), 포레스트 래버러터리즈 (Forest Laboratories), 글락소-웰컴 (Glaxo-Wellcome), 쉐링 플로우 (Schering Plough) 및 벡투라 (Vectura)로부터 입수할 수 있다.
대안적으로, 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐에 투여할 수 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌 [Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397] 참조). DPI 장치는 전형적으로 가스 폭발과 같은 메카니즘을 이용하여 용기 내부에 이후에 환자에 의해 흡입될 수 있는 건조 분말운을 형성한다. DPI 장치는 또한 당업계에 널리 공지되어 있으며 수많은 업체로부터 구입할 수 있으며, 이러한 업체로는, 예를 들어 피슨즈 (Fisons), 글락소-웰컴, 인헤일 쎄라퓨틱 시스템즈 (Inhale Therapeutic Systems), 엠엘 래버러터리즈 (ML Laboratories), 큐도즈 (Qdose) 및 벡투라를 들 수 있다. 대중적인 변형물은 다회 투여 DPI ("MDDPI")계이며, 이것은 단일 치료 투여보다 많은 전달을 허용한다. MDDPI 장치는 아스트라제네카 (AstraZeneca), 글락소 웰컴, 이박스 (IVAX), 쉐링 플로우, 스키에파마 (SkyePharma) 및 벡투라와 같은 회사로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 화합물과 이들 계에 적합한 락토스 또는 전분과 같은 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물을 폐에 전달하기 위해 사용될 수 있는 장치의 또다른 유형은, 예를 들어 아라다임 코포레이션 (Aradigm Corporation)에 의해 공급되는 액체 스프레이 장치이다. 액체 스프레이계는 매우 작은 노즐 구멍을 사용하여 액체 약물 제제를 분무하며, 이는 이후에 폐에 직접 흡입될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 분무기를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐에 전달한다. 분무기는, 예를 들어 초음파 에너지를 사용하여 쉽게 흡입될 수 있는 미립자를 형성함으로써 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 형성한다 (예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌 [Verschoyle et al., British J Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96] 참조). 분무기의 예로는 쉐필드/시스테믹 풀모너리 딜리버리 리미티드 (Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.) (아머 (Armer) 등의 미국 특허 제5,954,047호; 반 데어 린덴 (van der Linden) 등의 미국 특허 제5,950,619호; 반 데어 린덴 등의 미국 특허 제5,970,974호 참조; 상기 문헌 모두는 본원에 참고로 인용됨), 아벤티스 및 바텔 풀모너리 쎄라퓨틱스 (Batelle Pulmonary Therapeutics)에 의해 공급되는 장치를 들 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐에 전달한다. EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 사용하여 액체 약물 용액제 또는 현탁액제를 분무한다 (노아케스 (Noakes) 등의 미국 특허 제4,765,539호; 커피 (Coffee)의 미국 특허 제4,962,885호, 커피의 PCT 출원 WO 94/12285호; 커피의 PCT 출원 WO 94/14543호; 커피의 PCT 출원 WO 95/26234호; 커피의 PCT 출원 WO 95/26235호; 커피의 PCT 출원 WO 95/32807호 참조; 상기 문헌 모두는 본원에 참고로 인용됨). 본 발명의 화합물을 함유하는 제제의 전기화학적 특성은 이 약물을 EHD 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달할 때 최적화하기 위한 중요한 매개변수일 수 있으며, 이러한 최적화는 전형적으로 당업자에 의해 수행된다. EHD 에어로졸 장치는 현존하는 폐 전달 기술보다 더 효과적으로 약물을 폐에 전달할 수 있다. 기타 폐내 전달 방법이 당업자에게 공지될 것이며 이는 본 발명의 영역에 포함된다.
분무기 및 액체 스프레이 장치 및 EHD 에어로졸 장치와 함께 사용하기에 적합한 액체 약물 제제는 전형적으로 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 바람직하게, 제약상 허용되는 담체는 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로탄소와 같은 액체이다. 임의로, 또다른 물질을 첨가하여 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변경할 수 있다. 바람직하게, 이러한 물질은 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 용액제 또는 현탁액제를 제제화하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 비살스키 (Biesalski)의 미국 특허 제5,112,598호; 비살스키의 미국 특허 제5,556,611호 참조; 상기 문헌 모두는 본원에 참고로 인용됨). 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 정체관장과 같은 직장 또는 질용 조성물로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 저장 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀전) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 제한적 가용성 유도체로서, 예를 들어 제한적 가용성 염으로서 제제화될 수 있다.
대안적으로, 다른 제약학적 전달계를 사용할 수 있다. 리포솜 및 에멀전은 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있는 널리 공지된 전달 비히클의 예이다. 보통 높은 독성의 위험이 있기는 하지만, 특정 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드를 또한 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제어 방출계로 전달될 수도 있다. 일 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201]; [Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507]; [Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574] 참조). 또다른 실시양태에서, 중합체 물질을 사용할 수 있다 (문헌 [Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)]; [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)]; [Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61]; [Levy et al., Science 1985, 228, 190]; [During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351]; [Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105] 참조). 또다른 실시양태에서, 제어-방출계를 본 발명의 화합물의 표적, 예를 들어 폐에 근접하게 둘 수 있으므로, 단지 소량의 전신 투여량만이 요구될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기한 바와 같음, vol. 2, pp. 115(1984)] 참조). 다른 제어-방출계를 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Langer, Science, 1990, 249, 1527] 참조).
본 발명에 포함되는 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 기술 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 특정 제약 조성물 또는 투여 형태가 투여되는 특정 부위 또는 방법에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하여, 전형적인 부형제로는 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물 (이들은 무독성이며 제약상 허용됨)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 추가 성분의 예들은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH도 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 조절될 수 있다. 마찬가지로, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조절할 수 있다. 스테아르산염과 같은 화합물도 전달을 개선하기 위해 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하도록 제약 조성물 또는 투여 형태에 가할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아르산염은 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달향상 또는 침투향상제로서 제공될 수 있다. 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해 활성 성분들의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물로 충전된 1종 이상의 용기를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 정부 기관에 의한 승인을 반영한, 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 정해진 형태에 있어서의 경고문이 임의로 이러한 용기(들)와 함께 있을 수 있다. 일 실시양태에서, 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유한다. 또다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 및 또다른 생물학적 활성 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 목적하는 치료 또는 예방 활성에 대해 시험관내에서 및 생체내에서 분석된 후 인간에게 사용된다. 예를 들어, 시험관내 분석은 본 발명의 특정 화합물 또는 본 발명의 화합물의 조합물의 어떤 투여가 바람직한 지를 결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 동물 모델계를 사용하여 효과적이고 안전하다는 것이 증명될 수 있다. 다른 방법이 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 범위에 포함된다.
4.5 병용 요법
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 1종 이상의 다른 치료제, 또는 1종 이상의 본 발명의 다른 화합물, 또는 이들 모두와 동시에 투여된다. "동시에"란 본 발명의 화합물이 다른 작용제와 함께 작용하여 이와 다르게 투여되는 경우보다 향상되거나 상승적인 이점을 제공할 수 있도록 본 발명의 화합물 및 다른 작용제가 순차적으로 시간 간격 내에 포유동물에게 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 각 성분은 동시에 또는 다른 시간대에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있으나, 동시에 투여되지 않는 경우에는 원하는 치료 효과가 제공되도록 충분히 짧은 시간 간격으로 투여되어야 한다. 모든 성분이 동시에 투여되는 것이 바람직하나, 동시에 투여되지 않는 경우에는 이들 모두가 약 6 내지 약 12 시간에 걸쳐 개별적으로 투여되는 것이 바람직하다.
다른 치료체와 조합하여 사용되는 경우에는 본 발명의 화합물 및 치료제가 부가적으로, 보다 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다른 치료제와 동시에 동일한 제약 조성물로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다른 치료제와 동시에 별개의 제약 조성물로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다른 치료제를 투여되기 전이나 투여된 후에 투여된다. 본 발명의 화합물 및 조성물이 치료에 유용한 질환들 중 대다수가 만성 질환이기 때문에, 한 실시양태에서 병용 요법은 본 발명의 화합물 또는 조성물 및 예를 들어, 특정 약물과 관련된 독성을 최소화하기 위한 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 교차 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물이, 독성 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 부작용을 잠재적으로 발생시키는 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우에 치료제가 유리하게는 부작용이 유도되는 역치의 미만으로 낮춘 투여량으로 투여될 수 있다. 추가의 치료제로는 조혈 성장 인자, 시토킨, 항암제, 항생제, 면역억제제, 스테로이드, 항히스타민, 류카트리엔 (leukatriene) 억제제 및 본원에서 언급된 다른 치료제들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 추가의 치료제로는 레미케이드 (Remicade™), 도세탁셀, 셀레콕시브 (Celecoxib™), 멜팔란, 덱사메타손, 스테로이드, 겜시타빈, 시스플래티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사 (Arisa), 탁솔™ (Taxol™), 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 크셀로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페길화 인터페론 알파, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포솜 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, PEG INTRON-A, 독실, 빈크리스틴, 데카드론, 독소루비신, 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴, 엠시트 (Emcyt), 술린닥 및 에토포시드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 기재 단백질의 약리 활성을 생체내에서 어느 정도 이상으로 나타내는 자연 발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체 (예를 들어, 변이 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예로는 단백질의 자연 발생 형태 중의 상응하는 잔기와는 다른 1종 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "돌연변이체"에는 보통 자연 발생 형태 (예를 들어, 글리코실화되지 않은 형태)로 존재하는, 탄수화물 잔기가 부족한 단백질이 포함된다. 유도체의 예로는 페길화 유도체 및 융합 단백질, 예를 들어 IgG1 또는 IgG3을 단백질 또는 단백질의 관심 활성 부분에 융합시켜 형성된 단백질이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)]을 참조한다.
재조합 및 돌연변이 형태의 G-CSF는 미국 특허 제4,810,643호; 제4,999,291호; 제5,528,823호; 및 제5,580,755호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된다. 재조합 및 돌연변이 형태의 GM-CSF는 미국 특허 제5,391,485호; 제5,393,870호; 및 제5,229,496호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 참고문헌으로 포함된다. 실제로, 재조합 형태의 G-CSF 및 GM-CSF는 미국에서 특정 화학 요법과 관련된 증상의 치료용으로 시판되고 있다. 필그라스팀으로 알려져 있는 재조합 형태의 G-CSF는 미국에서 상표명 뉴포겐 (NEUPOGEN)으로 시판되고 있으며, 중증 열성 호중구감소증의 유의한 발생률과 관련된 골수억제성 항암 약물을 복용하는 비골수성 악성종양 환자에서 열성 호중구감소증에 의해 나타나는 감염의 발생률을 낮추는 데 효능이 있다 [Physicians' Desk Reference, 587-592 (56th ed., 2002)]. 사르그라모스팀으로 알려져 있는 재조합 형태의 GM-CSF도 미국에서 상표명 류킨 (LEUKINE)으로 시판되고 있다. 류킨은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 앓는 노년층 환자에서 호중구 회복 시간을 단축하기 위한 유도 화학요법에 따른 용도로 효능이 있다 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)]. 에포에틴 알파로 알려져 있는 재조합 형태의 EPO는 미국에서 상표명 에포겐 (EPOGEN)으로 시판되고 있다. 에포겐은 수임 적혈구 전구체 세포의 분할 및 성숙을 자극함으로써 적혈구의 생성을 자극하는 데 사용된다 [Physicians' Desk Reference, 582-587 (56th ed., 2002)].
시토킨, 예를 들어 G-CSF, GM-CSF 및 EPO의 성장 인자도 백신 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, G-CSF 및 GM-CSF 등의 시토킨을 분비하거나 이들의 분비를 유발하는 백신이 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 키트로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)]을 참조한다.
본 발명의 방법, 투약 요법, 칵테일, 제약 조성물 및 투여 형태 및 키트를 비롯한 본 발명의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있는 항암 약물의 예로는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 다카르바진; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈레우로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 항암 약물로는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 안타고니스트; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 안타고니스트 D; 안타고니스트 G; 안타렐릭스; 항-등쪽 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아포프토시스 유전자 조정자; 아포프토시스 조절자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 안타고니스트; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카르틸리지 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세타셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 안타고니스트; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용균성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스(Erbitux), 인간 융모막 생식선자극호르몬; 모피다몰; 무스타드 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 산화물 조정자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강 시토킨 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조정자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 안타고니스트; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 감각 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관작용 장 펩티드 안타고니스트; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 아고니스트; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유도 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 안타고니스트; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 장애를 직접 치료하는 데 사용될 뿐만 아니라, 다른 화학치료제의 투여량 또는 독성을 감소시키기 위해서도 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 이리노테칸과 관련된 위장 독성을 감소시키기 위해 투여될 수 있다.
4.6 생물학적 분석법
PDE4, TNF-α 및 MMP 억제 활성을 갖는 화합물을 효소 면역검사법, 방사능 면역검사법, 면역전기영동법 및 친화 표지를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 당업계에 일반적으로 공지된 방법을 이용하여 분석할 수 있다. 또한, 사용될 수 있는 분석법에는 LPS-유도 TNF 및 PDE4 효소 분석법이 포함되고, 상기 방법들은 국제 특허 공개 WO 01/90076 A1호 및 WO 01/34606 A1호에 언급되어 있으며, 이들 문헌은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
정상 공여체로부터의 PBMC를 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10％ AB+ 혈청, 2 mM L-글루타민, 페니실린 100 U/mL 및 스트렙토마이신 100 mg/mL를 보충한 RPMI 중에서 배양하였다.
시험 화합물을 디메틸술폭시드 (시그마 케미칼) 중에 용해시키고, 이후 보충된 RPMI로 희석하였다. 약물의 존재하에 또는 부재하에서 PBMC 현탁액 중 최종 디메틸술폭시드의 농도는 0.25 중량％였다. 시험 화합물을 50 mg/mL에서 출발하는 반(half)-로그 희석에서 분석하였다. 시험 화합물을 96웰 플레이트내의 PBMC (106개의 세포/mL)에 첨가하고, 1 시간 후에 LPS를 첨가하였다.
시험 화합물의 존재하 또는 부재하에 PBMC (106개의 세포/mL)를 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota) R595 (미국 캘리포니아주 캠벨 소재의 리스트 바이올로지칼 랩스(List Biological Labs))로부터의 LPS 1 mg/mL로 처리함으로써 자극하였다. 이후, 세포를 37℃에서 18 내지 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 수집하고, TNFα 수준을 즉시 분석하거나 또는 분석할 때까지 -70℃에서 동결 유지하였다 (4 일 이하).
상청액 중 TNFα의 농도는 제조자 지침에 따라 인간 TNFα ELISA 키트 (미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 엔도겐(ENDOGEN))로 측정하였다.
통상의 모델에서 포스포디에스테라제를 측정할 수 있다. 예를 들어, 힐 앤드 미첼(Hill and Mitchell) 방법을 이용하여, 인간 전단핵구 세포주의 U937 세포를 1 x 106개의 세포/mL로 성장시키고, 원심분리로 수집하였다. 세포 펠렛 (1 x 109 세포)을 포스페이트 완충된 염수로 세척하고, 이어서 추후 정제를 위해 -70℃에서 동결시키거나, 저온의 균질화 완충액 (20 mM 트리스-HCl, pH 7.1, 3 mM 2-머캅토에탄올, 1 mM 염화마그네슘, 0.1 mM 에틸렌 글리콜-비스-(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1 μM 페닐=메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 및 1 ㎍/mL 류펩틴) 중에 즉시 용균시켰다. 다운스(Dounce) 균질화기에서 20회의 스트로크 (stroke)로 세포를 균질화시키고, 세포질 분획을 함유한 상청액을 원심분리로 수득하였다. 이어서, 상기 상청액을 균질화 완충액 중 평형을 이룬 세파크릴(Sephacryl) S-200 칼럼 상에 로딩하였다. 포스포디에스테라제를 대략 0.5 mL/분의 속도로 균질화 용매로 용출시키고, 상기 분획을 포스포디에스테라제 활성 -/+ 롤리프람에 대해 분석하였다. 포스포디에스테라제 활성을 갖는 분획 (롤리프람 민감성)을 모으고, 추후 사용을 위해 분취하였다.
다양한 농도의 시험 화합물, 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM 염화마그네슘 및 1 μM cAMP (1％가 3H cAMP임)를 함유한 총 부피 100 ㎕ 중에서 포스포디에스테라제 분석을 수행하였다. 반응을 30℃에서 30 분 동안 인큐베이션하고, 2 분 동안 끓임으로써 종결하였다. 반응이 선형 범위내에 있고, 총 기질의 15％ 미만을 소비하도록 이 실험에 사용되는 포스포디에스테라제 IV 함유 추출물의 양을 미리 측정한다. 반응 종결 후에, 샘플을 4℃에서 급랭시킨 다음, 1O ㎕의 10 mg/mL 뱀독으로 15 분 동안 30℃에서 처리하였다. 이어서, 사용되지 않은 기질을 4급 암모늄 이온 교환 수지 (AG1-X8, 바이오래드(BioRad)) 200 ㎕를 첨가함으로써 15 분 동안 제거하였다. 이어서, 샘플을 3000 rpm에서 5 분 동안 회전시키고, 수성 상 50 ㎕을 취하여 카운팅하였다. 각 데이타는 2회 측정되었고, 활성은 대조군에 대한 백분율로 표현하였다. 이어서, 화합물의 IC50을 3회의 독립적인 실험의 최소치에 대한 투여량 반응 곡선으로부터 측정하였다.
하기 실시예는 설명을 위해 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    여기서,
    Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -S02-이고;
    X는 H이고;
    Z는 (C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)-OH, (C1-4-알킬)-O-(C1-4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-SO(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0-4-알킬)-N(H)(OH), (C0-4-알킬)-디클로로피리딘 또는 CH2NSO2-(C1-4-알킬)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1-4-알킬)-시클로알킬이고;
    R3은 NR4R5, OH 또는 0-(C1-8-알킬)이고;
    R4는 H이고;
    R5는 -OH 또는 -O-C(O)R6이고;
    R6은 C1-8-알킬, 아미노-(C1-8-알킬), (C1-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), C3-6-시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 (C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)-OH, (C1-4-알킬)-O(C1-4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-SO(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0-4-알킬)-N(H)(OH) 또는 CH2NS02(C1-4-알킬)인 화합물.
  3. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    여기서,
    Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -SO2-이고;
    X는 할로겐, CN, NR7R8, NO2, CH3 또는 CF3이고;
    Z는 (C0-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-CN, (C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)-OH, (C0-4-알킬)-O-(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-SO(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0-4-알킬)-N(H)(OH), (C0-4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C0-4-알킬)-NSO2(C1-4-알킬)이고;
    W는 C3-6-시클로알킬, (C1-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-8-알킬)-(C3-6시클로알킬)-NR7R8, (C0-8-알킬)-NR7R8, (C0-4알킬)-CHR9-(C0-4알킬)-NR7R8이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1-4-알킬)-시클로알킬이고;
    R3은 C1-8-알킬, NR4R5, OH 또는 0-(C1-8-알킬)이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), OH 또는 OC(O)R6이고;
    R6은 C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), 아미노-(C1-8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 그에 결합된 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고,
    R9는 C1-4알킬, (C0-4-알킬)-아릴, (C0-4-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-4알킬)-헤테로사이클이다.
  4. 제3항에 있어서, W가
    인 화합물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, R2가 CH2CH3, CH3, CH2-시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화합물.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, Y가 -C(O)- 또는 -CH2-인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, X가 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화합물.
  9. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-8-알킬이며, 단 R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다.
  10. 제9항에 있어서, R1이 H이고, R2와 R3은 둘다 메틸인 화합물.
  11. 그 R 이성질체가 실질적으로 없는 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 거울상이성질체상 순수한 S 이성질체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화물, 또는 전구약물.
  12. 그 S 이성질체가 실질적으로 없는 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 거울상이성질체상 순수한 R 이성질체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화물, 또는 전구약물.
  13. 하기 화합물인 화합물:
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (3R)-(tert-부톡시)-N-{3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로필}카르보닐아미노 (tert-부톡시)포르메이트;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시아미노-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술포닐아미노-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-우레이도-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[3-디메틸아미노-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 히드로클로라이드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술포닐-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-아세트옥시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (3R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메탄술피닐-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산;
    (3R)-3-[4-클로로-7-(시클로프로판카르보닐-아미노)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[2-디메틸카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-히드록시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-아세트옥시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-7-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1S)-시클로프로판카르복실산 {7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    (1S)-시클로프로판카르복실산 {7-브로모-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드;
    시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-프로필]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    시클로프로판카르복실산 {2-[2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-시클로프로판카르보닐옥시카르바모일-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-이소부티릴옥시카르바모일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시카르바모일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    (1R)-시클로프로판카르복실산 {2-[2-(3,3-디메틸-부티릴옥시카르바모일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    (1S)-시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드
    (1S)-3-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-1,1-디메틸-우레아
    (1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
    (1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-모르폴린-4-일-아세트아미드; 히드로클로라이드
    (1S)-N-{7-클로로-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄-술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-2-디메틸아미노-아세트아미드; 히드로클로라이드.
  14. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제약학상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제 및 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    여기서,
    Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -S02-이고;
    X는 H이고;
    Z는 (C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)-OH, (C1-4-알킬)-O-(C1-4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-SO(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0-4-알킬)-N(H)(OH), (C0-4-알킬)-디클로로피리딘 또는 CH2NSO2-(C1-4-알킬)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1-4-알킬)-시클로알킬이고;
    R3은 NR4R5, OH 또는 0-(C1-8-알킬)이고;
    R4는 H이고;
    R5는 -OH 또는 -O-C(O)R6이고;
    R6은 C1-8-알킬, 아미노-(C1-8-알킬), (C1-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), C3-6-시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.
  17. 제약학상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제 및 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 II>
    여기서,
    Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -SO2-이고;
    X는 할로겐, CN, NR7R8, NO2, CH3 또는 CF3이고;
    Z는 (C0-4-알킬)-SO2(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-CN, (C0-4-알킬)-C(O)R3, C1-4-알킬, (C0-4-알킬)-OH, (C0-4-알킬)-O-(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-SO(C1-4-알킬), (C0-4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0-4-알킬)-N(H)(OH), (C0-4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C0-4-알킬)-NSO2(C1-4-알킬)이고;
    W는 C3-6-시클로알킬, (C1-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-8-알킬)-(C3-6시클로알킬)-NR7R8, (C0-8-알킬)-NR7R8, (C0-4알킬)-CHR9-(C0-4알킬)-NR7R8이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1-4-알킬)-시클로알킬이고;
    R3은 C1-8-알킬, NR4R5, OH 또는 0-(C1-8-알킬)이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), OH, 또는 OC(O)R6이고;
    R6은 C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), 아미노-(C1-8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-8-알킬, (C0-8-알킬)-(C3-6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 그에 결합된 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고,
    R9는 C1-4알킬, (C0-4-알킬)-아릴, (C0-4-알킬)-(C3-6-시클로알킬), (C0-4알킬)-헤테로사이클이다.
  18. 제약학상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제 및 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 III>
    여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-8-알킬이며, 단 R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다.
  19. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 치료제가 항암제 또는 항염증제인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 항암제가 파클리탁셀, 시스플라틴, 타목시펜, 도세탁셀, 피루비신, 독소루비신, 이리노테칸, 류프로라이드, 비칼루트아미드, 고세르린 이식, 겜시타빈, 사르그라모스팀 또는 스테로이드인 제약 조성물.
  22. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 PDE4 억제 방법.
  23. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 TNF-α 생산 조절 방법.
  24. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 MMP 억제 방법.
  25. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 원치 않는 혈관신생의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 원치 않는 혈관신생의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  26. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  27. 제26항에 있어서, 암이 고체 종양 또는 혈액-유래 종양인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 암이 피부; 림프절; 유방; 자궁경부; 자궁; 위장관; 폐; 난소; 전립샘; 결장; 직장; 입; 뇌; 머리 및 목; 인후; 고환; 신장; 이자; 뼈; 비장; 간; 방광; 후두; 또는 비관의 암인 방법.
  29. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 염증성 질환, 자가면역 질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 파킨슨병, 크론병, 아프타 궤양, 악액질, 이식편대숙주병, 천식, 성인성 호흡곤란증후군, 폐 염증, 우울증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 장질환, 아토피 피부염, 건선 또는 후천성 면역결핍 증후군의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 상기 질환의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  30. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 천식의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 천식의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화합물을 흡입기를 통하여 투여하는 것인 방법.
  32. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 다발성 경화증의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 다발성 경화증의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  33. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 심장병의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 심장병의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  34. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  35. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 염증성 장질환의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 염증성 장질환의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  36. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 아토피 피부염의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 아토피 피부염의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  37. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 크론병의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 크론병의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  38. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 류마티스성 관절염의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 류마티스성 관절염의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  39. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 복합 국소 동통 증후군의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 복합 국소 동통 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  40. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 골수증식성 질환의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 골수증식성 질환의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  41. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 골수형성이상 증후군의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 골수형성이상 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  42. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 중추신경 질환의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 중추신경 질환의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  43. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  44. 제1항, 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 석면-관련 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 석면-관련 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  45. 제22항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자, 포유동물 또는 포유동물 세포가 인간인 방법.
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