JP2014037426A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】吸入投与に効果的に働き、肺における持続性が良好であること、および全身における持続時間が短いことを特徴とする、PDE4阻害剤を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)酵素の阻害剤に関する。さらに詳細には、本発明は、1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体である化合物、このような化合物を調製する方法、それを含有する組成物、およびその治療的使用に関する。
が開示されている。
Zは、
(CH2)m(m=0、1または2);
(CH2)nO(n=1、2または3);
O(CH2)p(p=0、1、2または3);
CH2SO2;
CHNR6;
CH2NR6;
NR6(R6は、H、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C4)アルキルである);
OCOR4R5;および
CR4R5
からなる群から選択され、式中、
R4は独立に、H、または(C1〜C4)シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状もしくは分枝状(C1〜C4)アルキル、好ましくはメチルから選択され、
R5は独立に、直鎖状または分枝状(C1〜C4)アルキル、好ましくはメチル;フェニル;ベンジル;NH2;およびHNCOOR’(R’は、直鎖状または分枝状(C1〜C4)アルキル、好ましくはt−ブチルである)からなる群から選択され、
R1およびR2は異なるかまたは同じであり、独立に、
−H;
−(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C5〜C7)シクロアルケニルから選択された1個または複数の置換基で場合によって置換されている直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル;
−(C3〜C7)シクロアルキル;
−(C5〜C7)シクロアルケニル;
−直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルケニル;および
−直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルキニル
からなる群から選択され、
R3は、H、CN、NO2、CF3、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択された1個または複数の置換基であり、
Aは、環系、すなわちアリール、(C3〜C8)シクロアルキル、またはヘテロアリールなど飽和、部分不飽和、または不飽和とすることができる単環式または二環式の環であり、前記環系Aは5〜10個の環原子を有し、少なくとも1個の環原子はヘテロ原子(例えば、N、S、またはO)であり、A環系上の場合による置換基RXは、1個または複数とすることができ、同じでも異なってもよく、独立に、
−1個または複数の(C3〜C7)シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル;
−1個または複数の(C3〜C7)シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルケニル;
−1個または複数の(C3〜C7)シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルキニル;
−(C5〜C7)シクロアルケニル;
−フェニル;
−(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル;
−OR7(R7は、H;1個または複数の(C3〜C7)シクロアルキルで場合によって置換されている(C1〜C10)アルキル;(C3〜C7)シクロアルキル;(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル;CO(C1〜C6)アルキル;−COO(C1〜C6)アルキル;−フェニル;−ベンジル;−(C1〜C10)アルキル−NR8R9(R8およびR9は独立に、H、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、これらは、結合している窒素原子と一緒に、飽和環、部分飽和環、または不飽和環を形成し、好ましくはNR8R9は(C1〜C10)アルキルに結合して、例えば飽和、部分飽和、または不飽和のピペリジン環、オキサジン環、イミダゾール環を形成し、これらの環は、(C1〜C4)アルキルで場合によって置換されている)、からなる群から選択される;および
−ハロゲン原子;
−CN;
−NO2;
−NR10R11(R10およびR11は、異なるかまたは同じであり、かつ独立に、
−H;
−フェニルまたは(C3〜C7)シクロアルキルで場合によって置換されている直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル;
−COC6H5;
−CO−(C1〜C4)アルキル;
−COO−(C1〜C4)アルキル;
−CONH−(C1〜C6)アルキル−R12(R12は、
−H;
−(C1〜C4)アルキル;
−OR4R5からなる群から選択される);および
−CONH(C1〜C4)アルキル−N(C1〜C4)アルキル
からなる群から選択され、
あるいは、これらは、結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する;
−(C1〜C4)アルキル−NR10R11;
−COR12(R12は、フェニル、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキルである);
−オキソ;
−HNSO2R13(R13は、(C1〜C4)アルキル、またはハロゲン原子もしくは(C1〜C4)アルキル基で場合によって置換されているフェニルである);
−SO2R14(R14は、(C1〜C4)アルキル、OH、またはNR10R11であり、R10およびR11は上記に定義した通りである);
−SOR15(R15は、フェニルまたは(C1〜C4)アルキルである);
−SR16(R16は、H、フェニルまたは(C1〜C4)アルキルである);
−COOR17(R17は、H、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルである);および
−(CH2)qOR18(q=1、2、3または4、かつR18は、Hまたは(C1〜C4)シクロアルキルである);
からなる群から選択される]
ならびにその薬学的に許容される塩およびそのピリジン環のN−オキシドを対象とする。
「ハロゲン原子」という用語は、本明細書ではフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、好ましくは塩素を包含する。
本発明は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)酵素の阻害剤として働く化合物のクラスを対象とする。
R1およびR2が上記に定義した通りであり、
Zが(CH2)nであり、式中、nは0であり、かつ
Aが上記に定義した通りであるものである。
R1およびR2が上記に定義した通りであり、
ZがCHR5であり、式中、R5は直鎖状または分枝状(C1〜C4)アルキル、好ましくはメチルであり、かつ
Aが上記に定義した通りであるものである。
R1およびR2が上記に定義する通りであり、
ZがCR4R5であり、式中、R4およびR5は共に、直鎖状または分枝状(C1〜C4)アルキルであり、これらは、結合している炭素原子と一緒に、3、4、5、または6個の炭素原子、好ましくは3個の炭素原子を有する環を形成し、かつ
Aが上記に定義した通りであるものである。
ジイソプロピルアミン(70mL、500mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(THF)(500mL)に溶解し、溶液を−10℃に冷却し、撹拌下、ブチルリチウム(ヘキサン中2.5N、210mL、525mmol)を滴下した。30分後、溶液を−20℃に冷却し、テトラヒドロフラン(200mL)中3,5−ジクロロピリジン(66.6g、450mmol)を滴下した。溶液を−10℃で30分間撹拌し、−70℃に冷却し、テトラヒドロフラン(100mL)中ヨードメタン(50mL、1.6mol)を滴下した。反応混合物を室温にまで温め、水(100mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出(3回×100mL)した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム(5g)で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、含水エタノール、次いでヘキサンから2回結晶化して、3,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(49.9g、306mmol、収率68%)を白色固体として得た
MS/ESI+ 162〜164〜166 m/z [MH]+。
3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(2.06g、12.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(30ml)溶液を−78℃に冷却し、次いで撹拌下、温度を−70℃未満に維持しながら、1.8M リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(7.4ml、13.3mmol)を滴下した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いで温度を−70℃未満に維持しながら、3,4−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド(2.55g、12.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。15分間撹拌した後、氷(20g)を添加し、続いて水をさらに500mlを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出(2回×50ml)し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル、10/90から30/70(体積:体積))で精製した
2.1g(6.4mmol、収率52%)の表題化合物が白色固体として得られた。
適当な溶媒を用いて、次の中間体を前記経路で調製した。
経路A
水素化ホウ素ナトリウムNaBH4(45.2mg、2.5当量)を、窒素雰囲気下、室温で2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノン(150mg、1当量)のCH3OH(5ml)懸濁液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc:9/1(体積/体積)から石油エーテル/EtOAc:7/3(体積/体積)への勾配溶離によってシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、75mgの表題化合物を得る(収率50%)。
適当な溶媒を用いて、次の中間体を前記経路で調製した。
経路B
3,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(500mg、1当量)を、窒素雰囲気下、−60℃で乾燥THF(2mL)に溶解する。温度を−55℃未満に維持しながら、LiN(TMS)2(THF中1.0M、3.38mL、1.1当量)をシリンジで滴下する。混合物は黄色になり、−60℃で約30分間撹拌する。次いで、温度を−55℃未満に維持しながら、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(513mg、1当量)の乾燥THF(2mL)溶液をシリンジで滴下する。滴下後、混合物を室温までゆっくり温め、室温で約2時間撹拌する。次いで、これを水でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をEt2Oで粉末にし、濾過して、741mgの表題化合物を白色固体として得る(収率73%)。MS/ESI+ 328〜330〜332[MH]+。
(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)(EDC.HCl)(345mg、3当量)を、窒素雰囲気下、室温で2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノール(200mg、1当量)、(S)−2−(4−イソブチル−フェニル)−プロピオン酸(148mg、1.2当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(37mg、0.5当量)の乾燥CH2Cl2(8mL)溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでNH4Cl飽和溶液(20ml)で処理し、EtOAcで抽出(2回×20ml)する。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、勾配溶離(石油エーテル/EtOAc:9/1(体積/体積)から石油エーテル/EtOAc:7/3(体積/体積))によってシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、259mgの純粋な化合物を得る。
化合物1(51.5mg、0.1mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解する。m−クロロ過安息香酸(mCPBA、15mg、0.12mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌する。次いで、混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、1N NaOH(5ml)で抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取HPLCで精製して、37mgの表題化合物を得る。
化合物10(50mg、0.1mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)に溶解する。塩化スズ(SnCl2×2H2O、113mg、0.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で17時間撹拌する。次いで、混合物を水(15mL)で希釈し、Et2Oで抽出(2回×30mL)する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取HPLCで精製して、10mgの表題化合物を得る。
化合物16(26mg、0.05mmol)を、窒素雰囲気下、乾燥CH2Cl2(10mL)に溶解する。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.009mL、0.066mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.0052mL、0.06mmol)を添加する。次いで、混合物を室温で17時間反応させる。次いで、反応混合物を水(15mL)で希釈し、AcOEt(2回×30mL)で抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取HPLCで精製して、10mgの表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得る。
中間体2b(100mg、0.25mmol)をCHCL3(3mL)に溶解する。m−クロロ過安息香酸(mCPBA、80mg、0.46mmol)を添加し、得られた溶液を終夜、0℃に維持する。
(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)(EDC.HCl)(55mg、当量)を、窒素雰囲気下、室温で化合物18(60mg、0.14mmol)、4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−安息香酸(81mg、0.28当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(37mg、0.5当量)の乾燥DMF(4mL)溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでNH4Cl飽和溶液(20ml)で処理し、EtOAcで抽出(2回×20ml)する。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取HPLCで精製する。油状残渣を酢酸エチル(2ml)に溶解し、わずかに過剰の1M 乾燥HClの酢酸エチル溶液を添加する。溶媒が蒸発した後、残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、14mgの塩酸塩を得る。
*NMR
s=一重線
d=二重線
t=三重線
q=四重線
dd=二重線の二重線
m=多重線
br=ブロード
ESI=エレクトロスプレー。
(実施例11) 無細胞アッセイにおけるPDE4阻害活性のin vitro測定
U937ヒト単球細胞株をPDE4酵素の供給源として使用した。基本的にTorphy TJら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1992年、263巻、1195〜1205頁に記載されているように、細胞を培養し、収穫し、上清画分を調製した。
PDE4阻害剤がリポ多糖(LPS)誘導性腫瘍壊死因子αに及ぼすことが知られている阻害活性(末梢血単核細胞(PBMC)でのTNF−α放出)に基づくアッセイは、以前に述べられた方法(Hatzelmann Aら、J.Pharmacol.Exp. Ther.、2001年、297巻、267〜279頁; Draheim Rら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2004年、308巻、555〜563頁)に従って行った。
LPDE4およびHPDE4への親和性を、それぞれCortijo Jら、Br J Pharmacol、1993年、108巻、562〜568頁、およびDuplantier AJら、J Med Chem、1996年、39巻、120〜125頁に以前述べられたように評価した。
Claims (22)
- 一般式(I)の化合物
[式中、
Zは、
(CH2)m(m=0、1、または2);
(CH2)nO(n=1、2、または3);
O(CH2)p(p=0、1、2、または3);
CH2SO2;
CHNR6;
CH2NR6;
NR6(R6は、H、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C4)アルキルであり、該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい);
OCOR4R5;および
CR4R5
からなる群から選択され、式中、
R4は独立に、H、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C4)アルキルであり、該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子または(C1〜C4)シクロアルキルで置換されていてもよい、
R5は独立に、直鎖状または分枝状(C1〜C4)アルキル(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい);フェニル;ベンジル;NH2;およびHNCOOR’(R’は、直鎖状または分枝状(C1〜C4)アルキル(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい))からなる群から選択され、
R1およびR2は異なるかまたは同じであり、独立に、
H;
ハロゲン原子、(C3〜C7)シクロアルキルまたは(C5〜C7)シクロアルケニルから選択された1個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル;
(C3〜C7)シクロアルキル;
(C5〜C7)シクロアルケニル;
直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルケニル;および
直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルキニル
からなる群から選択され、
R3は、H、CN、NO2、CF3、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択された1個または複数の置換基であり、
Aは、飽和、部分不飽和、または不飽和とすることができる単環式または二環式の環であり、前記環系Aは5〜10個の環原子を有し、少なくとも1個の環原子はN、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、A環系上の場合による置換基RXは、1個または複数とすることができ、同じでも異なってもよく、独立に、
1個または複数のハロゲン原子または(C3〜C7)シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル;
1個または複数の(C3〜C7)シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルケニル;
1個または複数の(C3〜C7)シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状(C2〜C6)アルキニル;
(C5〜C7)シクロアルケニル;
フェニル;
(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル;
OR7(R7は、H;1個または複数のハロゲン原子もしくは(C3〜C7)シクロアルキルで置換されていてもよい(C1〜C10)アルキル;(C3〜C7)シクロアルキル;(C1〜C4)アルキレン−(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル;CO(C1〜C6)アルキル(該(C1〜C6)アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい);COO(C1〜C6)アルキル(該(C1〜C6)アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい);フェニル;ベンジル;(C1〜C10)アルキル−NR8R9(R8およびR9は独立に、H、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキルから選択され、該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよく、R8およびR9は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和環、部分飽和環、または不飽和環を形成してもよい)からなる群から選択される);
ハロゲン原子;
CN;
NO2;
NR10R11(R10およびR11は、異なるかまたは同じであり、かつ独立に、H;フェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、または1または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル;COC6H5;CO−(C1〜C4)アルキル(該(C1〜C4)アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい);COO−(C1〜C4)アルキル(該(C1〜C4)アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい);CONH−(C1〜C6)アルキル−R12(R12は、H、(C1〜C4)アルキル(該(C1〜C4)アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびOR4R5からなる群から選択される);およびCONH(C1〜C4)アルキル−N(C1〜C4)アルキル(該N−(C1〜C4)アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択され、あるいは、R10およびR11は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和環を形成する);
(C1〜C4)アルキル−NR10R11;
COR12(R12は、フェニル、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキルであり、該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい);
オキソ;
HNSO2R13(R13は、(C1〜C4)アルキル(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはハロゲン原子もしくは(C1〜C4)アルキル基(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い)で置換されていてもよいフェニルである);
SO2R14(R14は、(C1〜C4)アルキル(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い)、OH、またはNR10R11である);
SOR15(R15は、フェニルまたは(C1〜C4)アルキル(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い)である);
SR16(R16は、H、フェニルまたは(C1〜C4)アルキル(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い)である);
COOR17(R17は、H、(C1〜C4)アルキル(該アルキルの1個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い)、フェニルまたはベンジルである);および
(CH2)qOR18、(式中、q=1、2、3または4、かつR18は、Hまたは(C1〜C4)シクロアルキルである);
からなる群から選択される]
ならびにその薬学的に許容される塩およびそのピリジン環のN−オキシド。 - Aが、1個または複数のRX基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、1個または複数のRX基で置換されていてもよいヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピランからなる群から選択されたヘテロアリール環である、請求項3に記載の化合物。
- 前記(C1〜C4)アルキル、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C10)アルキルの1個または複数の水素原子を置換する前記ハロゲン原子が、塩素原子またはフッ素原子である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R3がハロゲン原子である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R3が塩素である請求項6に記載の化合物。
- Zが(CH2)mであり、式中、mは0に等しい、請求項8に記載の化合物。
- 3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−安息香酸1−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)エチルエステル(化合物14)である、請求項9に記載の化合物。
- 3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−安息香酸1−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)エチルエステル(化合物11)である、請求項9に記載の化合物。
- ZがCHR5であり、式中、R5は直鎖状または分枝状C1〜C4アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- ZがCR4R5であり、式中、R4およびR5は共に、直鎖状または分枝状C1〜C4アルキルであり、これらは、結合している炭素原子と一緒に、3、4、5、または6個の炭素原子を有する環を形成する、請求項7に記載の化合物。
- 有効成分として請求項1から13のいずれかに記載の化合物を1種または複数の薬学的に許容される担体および/または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
- 吸入投与に適している請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、β2−アゴニスト、コルチコステロイド、および抗コリン剤または抗ムスカリン剤のクラスから選択された追加の有効成分をさらに含む、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 医薬品を製造するための請求項1から13のいずれかに記載の化合物の使用。
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の過活性を特徴とし、かつ/またはPDE4活性の阻害が望ましい任意の疾患の予防および/または治療用の医薬品を製造するための請求項1から13のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、気道閉塞を特徴とする気道の疾患である、請求項20に記載の使用。
- 前記疾患が、喘息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項21に記載の使用。
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