JP2001501927A - ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造式（Ｉ）[式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、アリール、Ｃ_2-15アルケニル又はＣ_1-15アルキルであり、非置換であるか、又は１個もしくは３個の置換基で置換されており、置換基は同一であるか、又は異なることができ、Ｒ^aからなる群から選択される；Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ハロ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＯＲ³、−Ｃ_3-6シクロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ³）、−ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³及び−ＳＲ³からなる群に属する；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル及びアリールからなる群に属し、該アルキル、アルケニル又はアリールはＲ^aの１〜３個の基で場合によっては置換されている]の化合物である重要な抗喘息薬の新規製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホジエステラーゼIV阻害剤の製造法 発明の背景 本出願は、ＷＯ９４／１４７４２（1994年７月７日公開） に記載のもののようなホスホジエステラーゼ阻害剤の改良製造法に関する。 多くのホルモン及び神経伝達物質は、アデノシン３’，５’−サイクリック一 リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることによって、組織機能を調節 する。第二メッセンジャーとしてのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の役割は十 分に認識されている。ｃＡＭＰがホルモン及び神経伝達物質を含む種々の細胞外 シグナルの効果の伝達の原因である。細胞内ｃＡＭＰのレベルは、アデニルシク ラーゼによるその合成とサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤ Ｅ）によるその分解の両方によって調節される。ＰＤＥは少なくとも７種の酵素 アイソ型（Ｉ−VII）の一ファミリーをなすが、それらは、ｃＡＭＰ及び／又は ｃＧＭＰに対する親和性、細胞下局在、及び調節の点で異なる（Beavo J.A．and Reifsnyder D.H.（1990） Trends Pharmacol.Sci．11 150-155；Conti M.(1991)ら，Endocrine Rev．12 21 8-234）。幾つかの薬剤の臨床効果は、特定のＰＤＥアイソ型に対するそれらの 選択性に基づき理論的に説明できる。例えば、強心薬であるミルリノンとザプリ ナストはそれそれＰＤＥIIIとＰＤＥＶの阻害剤である（Harrison S.A.ら，（19 86）Mol.Pharmacol.29 506-514；Gillespie P.G.and Beavo J.（1989）Mol．Pha rmacol．36 773-781）。抗心抑制剤であるロリプラムは選択的ＰＤＥIV阻害剤と して働く（Schneider H.H.ら,（1986）Eur.J.Pharmacol．127 105-115）。 ＰＤＥアイソ型選択的阻害剤が利用できるので、種々の細胞型でＰＤＥの役割 が研究できるようになっている。特に、ＰＤＥIVは、多くの炎症性細胞、例えば 、好塩基球（Peachell P.T.ら,（1992）J.Immunol．148 2503-1510）及び好酸球 （DentG.ら,（1991）Br.J.Pharmacol．103 1339-1346）でｃＡＭＰの分解を制御 し、このアイソ型の阻害は細胞活性化の阻害と関連することが確立されている。 それ故、ＰＤＥIV阻害剤は、特に喘息の予防と治療のために、可能性のある抗炎 症剤として現在開発されている。 ビニルピリジンへの求核共役付加は過去数十年間かなり注目 されてきた（Heo，C.K.M.ら，J.Org.Chem．1992，57，3570）。この複素環の高 い求電子二重結合は、オンラインペプチドシークエンサーでのシステイン残基の 同定及び／又は精製のためのピリジン−エチレン化剤(Kruft,V.ら,Anal.Biochem ．1991，193，306）；チオール保護基（Katritzky,A.R.ら，J.Org.Chem.1986，5 1，4914）；ゴム産業で有用な重合反応での基質（Abraham,T.ら，特許ＷＯ９１ ０９０６１ Ａ２ ９１０６２７）；及び重要な医薬の合成での基質（Chung,J. Y.L.ら，J.Org.Chem.1996，61，3176）；などの種々の適用で用いられてきた。 マロネートアニオン、エステル及びアミドアニオンなどの軟求核剤からアリー ルパラジウム試薬までの範囲の、４−ビニルピリジン（又は２−置換誘導体）と よく反応する幾つかの求核剤かある(Boekelheide,V.ら,J.Am．Chem．Soc.，1949 ,71,879；Boekelheide,V.ら，J.Am．Chem．Soc.，1951，73，2356；Frank，W.C. ら，J.Org.Chem．1978，43，2947参照）。対照的に、置換のある４−ビニルピリ ジンへの求核剤の付加はあまり注目されなかった。 従来法では、以下に示すようにキラル助剤として２Ｓ−ボルナン−０１０，２ −スルタンを用いる合成戦略を使用する。 この方法は、ａ）多数の工程が必要である；ｂ）スルタムが高価格であること ；ｃ）酸クロリドの製造及びスルタムとのカップリング反応中、酸クロリドが容 易に異性体化すること；及びｄ）エタンチオールを用いるスルタム開裂中、極度 の臭いの問題；のためにスケールアップしにくい。 別の従来技術法では、オレフィン２と触媒であるニッケルアセチルアセトネー トＮｉ（ａｃａｃ）₂を、亜鉛酸塩Ｒ¹ ₃Ｍ（式中、ＭはＺｎＬｉ又はＺｎＭｇＢ ｒである）のスラリーで処理し、次いでスルフィニル基の還元的除去を行う。 Ｒ¹は、フェニル、置換のあるフェニル、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケニルで ある。この方法でも多くの工程が必要である。 今、本発明によって、高収率で化合物Ｉを製造する容易な合成を提供する。本 法は、活性化基を導入する必要性無く数工程で行うことができる。発明の概要 本発明は、構造式Ｉ ［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、アリール、Ｃ_2-15アルケニル又はＣ_1-15アルキル であり、非置換であるか、又は１個もしくは３個の置換基で置換されており、置 換基は同一であるか、又は異なることができ、Ｒ^aからなる群から選択される； Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ハロ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、− ＯＲ³、−Ｃ_3-6シクロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ³）、−ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³及び −ＳＲ³からなる群 に属する；及び Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル及びアリールからなる群から選 択され、該アルキル、アルケニル又はアリールはＲ^aの１〜３個の基で場合によ っては置換されている］ の化合物である重要な抗喘息薬の新規製造法に関する。 本発明の方法は、式Ｉの化合物を製造するために必要な工程数を減らし、高収 率で式Ｉの化合物を提供する。発明の詳細な説明 本発明の新規方法は、下記のスキーム１で一般的に表される。 スキーム１ ［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記のとおりである］ 本発明の一面では、構造式Ｉ の化合物の製造は、中間体２ ［式中、Ｒ¹は、上記のとおりである］；グリニャール試薬（Ｒ²ＭｇＸ）、有機 亜鉛酸塩試薬［（Ｒ²）₃ＺｎＸ］、ＮａＢＨ₄及びＨｇＣｌ［Ｒ²は上記のとおり であり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、Ｌｉ（Ｃｌ）、又はＭｇＣｌ である）からなる群に属する有機金属試薬；及びＣｌ₂Ｎｉ［Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₂ ＰＰｈ₂］、Ｃｌ₂Ｎｉ（ＰＰｈ₃）₂、Ｎｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂、Ｎｉ（ステアレート ）₂、Ｎｉ（シクロヘキサンブチレート）₂、及びＮｉ（ａｃａｃ）₂からなる群 に属するニッケル触媒；を、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、グリン、又 はジグリムからなる群に属する溶媒中で処理し、得られた溶液を温度約０℃〜約 ６５℃で混合し、化合物Ｉを産生させ、化合物Ｉを単離することを含む［式中、 Ｒ¹及びＲ²は独立に、アリール、Ｃ_2-15アルケニル又はＣ_1-15アルキルであり、 非置換であるか、又は１個もしくは３個の置換基で置換されており、置換基は同 一であるか、又は異なることができ、Ｒ^aからなる群から選択される； Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ハロ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、− ＯＲ³、−Ｃ_3-6シクロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ³）、−ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³及び −ＳＲ³からなる群に属する；及び Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル及びアリールからなる群から選 択され、該アルキル、アルケニル又はアリールはＲ^aの１〜３個の基で場合によ っては置換されている］。 本発明の別の面は、溶媒はＴＨＦであり、溶液の温度を約１０℃〜約５５℃に 加熱するとき、実現される。 本発明の更なる面は、溶液の温度を約３０℃〜約５２℃に加熱し、溶媒はＴＨ Ｆであるとき、実現される。 本発明の更に別の面は、得られた溶液を直ちに加熱するとき実現される。 本発明の更に別の面は、グリニャール試薬はβ−水素を含まないとき実現され る。 本発明の好適な面では、有機亜鉛酸塩試薬を用いるとき、Ｎｉ（ａｃａｃ）₂ 又はＮｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂のみを用いる。 本出願では、“アルキル”は、示した数の炭素原子を有する直鎖、環式、又は 分岐鎖のアルキルを意味する。“ハロ”は、 クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードを意味する。アリールは、置換のある、 又は非置換の芳香環、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニ ル、フラニル、イミダゾリル、及び類似の基、並びに融合した環、例えば、ナフ チルなどを指す。好適なアリール基はフェニル及びナフチルである。 “アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖の立体配置で指定した長さのそ の基を指し、鎖に２個以上の炭素原子があるとき、二重結合又は三重結合を含み うる。このようなアルコキシの典型は、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソ プロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペン トキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなど である。 出発材料２は以下の反応スキームにより得る。 スキーム２ ［式中、Ｒ¹は上記のとおりである］ ２の製造の完全な詳細は、後述の非限定例で提供するが、スキーム１と２で表 される。 実施例１ 置換のある４−ビニルピリジン（オレフィン２）の合成 乾燥ＴＨＦ６００ｍＬ中のカリウムｔ−ブトキシド（６６．７ｇ，０．６０ｍ ｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ピコリン３（５８ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を−３ ０℃で加えた。１５分後、１００ｍＬ中のアルデヒド４（ここで、Ｒ¹はｐ−Ｍ ｅＯ；ｍ−ＣｐＯ−フェニル）（６６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をカニューレを通し ４５分で加えた（反応温度は−３０℃に保った）。反応液を１．５時間この温度 で更に攪拌した（内部反応温度は約−３０℃〜約−２０℃）。この時点で、反応 を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）の添加で止めた。混合液を酢酸エチルで 抽出し（２回）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。４−ピコリンのｎ−ヘプ タンとの共沸除去、次いで酢酸エチル−ヘキサンによる残渣の結晶化により、カ ルビノール５を７０ｇ得た。 得られたカルビノールを酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解し、 ＭｅＳＯ₂ＯＨ（外界温度で５０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を６５℃に 加熱し、この温度で１５分間維持した。２３℃に冷却後、反応混合液を飽和Ｎａ ＨＣＯ₃水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ（注意：ＣＯ₂発生）、得られた混合液を酢 酸エチルで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃 縮した。酢酸エチル−ヘキサンからの残渣の再結晶化により、オレフィン２（６ ０ｇ，収率６８％）を得た。スキーム２参照。４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（フェ ニル）エチル］ピリジンの合成 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオレフィン２（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）と［１．３， −ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（II）クロリド（１３０ｍ ｇ，６モル％）の攪拌溶液に、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ， ４．６ｍＬ）を室温で加えた。２分後、反応液を４８℃で１６時間攪拌した。こ の時点で、混合液を室温に冷却した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液を加え、得られた混合 液を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルでのＣＨ₂Ｃｌ₂中２．５％ＭｅＯＨ による残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、指定化合物を １．４１７ｇ（９５％）得た。亜鉛酸塩の合成 Ｐｈ₃ＺｎＭｇＣｌ ＴＨＦ中ＺｎＣｌ₂の溶液（０．５Ｍ；４ｍＬ；２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し 、内部温度が１０℃を超えないようにしながらＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ；３ ｍＬ；６ｍｍｏｌ）で処理した。次いでスラリーを外界温度に温め、３０分間放 置した。この時点でＴＨＦを更に１ｍＬ加えた。オレフィン２（２８８ｍｇ；０ ．９８ｍｍｏｌ）とＮｉ（ａｃａｃ）₂（１８ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を固体 で順次加え、得られた黒色溶液を直ちに４９〜５０℃に１８時間加熱した。反応 液をＨＰＬＣでモニターし、完了時点で、１ＮＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応を止めた 。得られた混合液を酢酸エチルで分配し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃 縮した。残渣のクロマトグラフィーを行い、生成物を３４８ｍｇ（９３％）得た 。 同様に、Ｐｈ₃ＺｎＬｉも、上記と同様の方法を用いて製造できる。 本発明の方法は、このような式Ｉの化合物又は同様の化合物を得るために適用 できる。以下の化合物も、それそれの触媒と金属によって、実施例１に従い製造 された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年８月２６日（１９９８．８．２６） 【補正内容】発明の詳細な説明 本発明の新規方法は、下記のスキーム１で一般的に表される。 スキーム１ ［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記のとおりである］ 本発明の一面では、構造式Ｉ の化合物の製造は、中間体２ ［式中、Ｒ¹は、上記のとおりである］；グリニャール試薬（Ｒ²ＭｇＸ）、有機 亜鉛酸塩試薬［（Ｒ²）₃ＺｎＸ］、ＮａＢＨ₄及びＨｇＣｌ［Ｒ²は上記のとおり であり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、Ｌｉ（Ｃｌ）、又はＭｇＣｌ である）か らなる群に属する有機金属試薬；及びＣｌ₂Ｎｉ［Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₃ＰＰｈ₂］ 、Ｃｌ₂Ｎｉ（ＰＰｈ₃）₂、Ｎｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂、Ｎｉ（ステアレート）₂、Ｎｉ （シクロヘキサンブチレート）₂、及びＮｉ（ａｃａｃ）₂からなる群に属するニ ッケル触媒；を、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、グリム、又はジグリム からなる群に属する溶媒中で処理し、得られた溶液を温度約０℃〜約６５℃で混 合し、化合物Ｉを産生させ、化合物Ｉを単離することを含む［式中、Ｒ¹及びＲ² は独立に、アリール、Ｃ_2-15アルケニル又はＣ_1-15アルキルであり、非置換であ るか、又は１個もしくは３個の置換基で置換されており、置換基は同一であるか 、又は異なることができ、Ｒ^aからなる群から選択される； Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ハロ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、− ＯＲ³、−Ｃ_3-6シタロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ³）、−ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³及び −ＳＲ³からなる群に属する；及び Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル及びアリールからなる群から選 択され、該アルキル、アルケニル又はアリールはＲ^aの１〜３個の基で場台によ っては置換されている］。 本発明の別の面は、溶媒はＴＨＦであり、溶液の温度を約１０℃〜約５５℃に 加熱するとき、実現される。 本発明の更なる面は、溶液の温度を約３０℃〜約５２℃に加熱し、溶媒はＴＨ Ｆであるとき、実現される。 本発明の更に別の面は、得られた溶液を直ちに加熱するとき実現される。 本発明の更に別の面は、グリニャール試薬はβ−水素を含まないとき実現され る。 本発明の好適な面では、有機亜鉛酸塩試薬を用いるとき、Ｎｉ（ａｃａｃ）₂ 又はＮｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂のみを用いる。 本出願では、“アルキル”は、示した数の炭素原子を有する直鎖、環式、又は 分岐鎖のアルキルを意味する。“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨ ードを意味する。アリールは、置換のある、又は非置換の芳香環、例えば、フェ ニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、並び に融合した環、例えば、ナフチルなどを指す。好適なアリール基はフェニル及び ナフチルである。 “アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖の立体配置で指定した長さのそ の基を指し、鎖に２個以上の炭素原子がある とき、二重結合又は三重結合を含みうる。このようなアルコキシの典型は、メト キシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ 級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリ ルオキシ、プロパルギルオキシなどである。 出発材料２は以下の反応スキームにより得る。 スキーム２ ［式中、Ｒ¹は上記のとおりである］ ２の製造の完全な詳細は、後述の非限定例で提供するが、スキーム１と２で表 される。 請求の範囲 １． 構造式Ｉ の化合物の製造方法であって、 中間体２［式中、Ｒ¹は、下記のとおりである］；グリニャール試薬（Ｒ²ＭｇＸ）、有機 亜鉛酸塩試薬［（Ｒ²）₃ＺｎＸ］、ＮａＢＨ₄及びＨｇＣｌ［Ｒ²は下記のとおり であり、Ｘは、Ｃ１、Ｂｒ、Ｉ、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、Ｌｉ（Ｃｌ）、又はＭｇＣｌ である）からなる群に属する有機金属試薬；及びＣｌ₂Ｎｉ［Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₃ ＰＰｈ₂］、Ｃｌ₂Ｎｉ（ＰＰｈ₃）₂、Ｎｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂、Ｎｉ（ステアレート ）₂、Ｎｉ（シタロヘキサンブチレート）₂、及びＮｉ（ａｃａｃ）₂からなる群 に属するニッケル触媒；を、 トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、グリム、又はジグリムからなる群に属す る溶媒中で処理し、得られた溶液を温度約０℃〜約６５℃で混合し、化合物Ｉを 産生させ、化合物Ｉを単離することを特徴とする該方法［式中、Ｒ¹及びＲ²は独 立に、アリール、Ｃ_2-15アルケニル又はＣ_1-15アルキルであり、非置換であるか 、又は１個もしくは３個の置換基で置換されており、置換基は同一であるか、又 は異なることができ、Ｒ^aからなる群から選択される； Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ハロ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、− ＯＲ³、−Ｃ_3-6シクロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ³）、−ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³及び −ＳＲ³からなる群に属する；及び Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル及びアリールからなる群から選 択され、該アルキル、アルケニル又はアリールはＲ^aの１〜３個の基で場合によ っては置換されている］。 ２． 溶媒はＴＨＦであり、溶液の温度は約１０℃〜約５５℃に直ちに加熱する ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３． 溶液の温度は約３０℃〜約５２℃に直ちに加熱することを特徴とする請求 項１に記載の方法。 ４． 得られた溶液を直ちに加熱することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５． グリニャール試薬はβ−水素を含まないことを特徴とする請求項１に記載 の方法。 ６． 有機亜鉛酸塩を用いるとき、Ｎｉ（ａｃａｃ）₂又はＮｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂を 用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ホウピス，イオアニス・エヌ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リー，ジエムーン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ボラント，ラルフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 構造式Ｉ の化合物の製造方法であって、 中間体２ [式中、Ｒ¹は、上記のとおりである]；グリニャール試薬（Ｒ²ＭｇＸ）、有機亜 鉛酸塩試薬［（Ｒ²）₃ＺｎＸ］、ＮａＢＨ₄及びＨｇＣｌ［Ｒ²は上記のとおりで あり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、Ｌｉ（Ｃｌ）、又はＭｇＣｌで ある）からなる群に属する有機金属試薬；及びＣｌ₂Ｎｉ［Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₂Ｐ Ｐｈ₂］、Ｃｌ₂Ｎｉ（ＰＰｈ₃）₂、Ｎｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂、Ｎｉ（ステアレート）₂ 、Ｎｉ（シクロヘキサンブチレート）₂、及びＮｉ（ａｃａｃ）₂からなる群に属 するニッケル触媒；を、 トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、グリン、又はジグリムからなる群に属す る溶媒中で処理し、得られた溶液を温度約０℃〜約６５℃で混合し、化合物Ｉを 産生させ、化合物Ｉを単離することを特徴とする該方法［式中、Ｒ¹及びＲ²は独 立に、アリール、Ｃ_2-15アルケニル又はＣ_1-15アルキルであり、非置換であるか 、又は１個もしくは３個の置換基で置換されており、置換基は同一であるか、又 は異なることができ、Ｒ^aからなる群から選択される； Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ハロ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、− ＯＲ³、−Ｃ_3-6シクロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ³）、−ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂Ｒ³及び −ＳＲ³からなる群に属する；及び Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル及びアリールからなる群から選 択され、該アルキル、アルケニル又はアリールはＲ^aの１〜３個の基で場合によ っては置換されている］。 ２． 溶媒はＴＨＦであり、溶液の温度は約１０℃〜約５５℃に直ちに加熱する ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３． 溶液の温度は約３０℃〜約５２℃に直ちに加熱することを特徴とする請求 項１に記載の方法。 ４． 得られた溶液を直ちに加熱することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５． グリニャール試薬はβ−水素を含まないことを特徴とする請求項１に記載 の方法。 ６． 有機亜鉛酸塩を用いるとき、Ｎｉ（ａｃａｃ）₂又はＮｉ（ＣＯ₂Ｒ²）₂を 用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。