KR20100050501A - 포스포디에스테라아제 억제제로서의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라아제 억제제로서의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라아제 4(phosphodiesterase 4, PDE4) 효소 억제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라아제 억제제로서의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체{DERIVATIVES OF 1-PHENYL-2-PYR1DINYL ALKYL ALCOHOLS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 포스포디에스테라아제 4(phosphodiesterase 4, PDE4) 효소 억제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
기도폐쇄(Airway obstruction)는 천식과 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)를 포함하는 다소 심각한 호흡기 질환으로 특징지어진다. 기도폐쇄를 초래하는 경우에는 기도 벽의 부종, 점액 분비 증가 및 염증을 포함한다.
천식 또는 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하는 약은 현재는 흡입을 통하여 투여된다. 전신 루트(systemic route)보다는 흡입 루트의 장점 중의 하나는 작용되어져야 하는 부분에 약이 직접 전달될 수 있으며, 침투시의 부작용을 피할 수 있으므로, 좀 더 신속한 임상 반응과 높은 치료 비율을 보여준다.
코르티코스테로이드의 흡입은 천식을 위한 현상태 유지요법(current maintenance therapy)으로 사용되고 또한 선택적으로 급성 증상의 완화를 위하여 기관지 확장제 베타2-효능제(bronchodilator beta2-agonists)와 함께 사용된다. 현재 COPD 증상의 관리는 콜린억제제(anticholinergics) 흡입 및 베타2-아드레날린수용체 효능제(beta2- adrenoceptor agonists) 흡입과 함께 기관지확장요법에 의한다. 그러나, 코르티코스테로이드는 천식에서와 같이, COPD에서는 염증 반응을 감소시키지는 못한다.
천식과 COPD와 같은 염증성 호흡기 질환의 치료를 위한 항-염증 효과의 관점에서 널리 연구되어지고 있는 다른 종류의 치료제는 효소 포스포디에스테라아제, 특히 포스포디에스테라아제 타입 4(이하, 'PDE4'라 함)의 억제제를 들 수 있다.
PDE4의 억제제로서 작용하는 다양한 화합물이 공지되어 있다. 그러나 로리프램(rolipram)과 피크라킬라스트(piclamilast)와 같은 1세대의 PDE4 억제제는 이들의 원치않는 부작용 때문에 사용이 제한되었다. 상기 부작용에는 PDE4가 중추신경계에 작용하여 발생하는 매스꺼움과 구토 및 PDE4가 소화관의 벽세포에 작용하여 발생하는 위산분배를 들 수 있다.
부작용의 원인은 다양하게 조사되어왔다. PDE4는 상이한 형태를 가지는 2개의 다른 형태가 존재하는 것이 발견되었다. 즉, 특히 중추신경계와 벽세포에서 높은 친화력 로리프램 바인딩 사이트(high affinity rolipram binding site) 즉 HPDE4와 면역 및 염증 세포에서 발견되며 낮은 친화력 로리프램 바인딩 사이트 즉 LPDE4가 있다.(자코비츠, 에스 외 모이. 파마콜, 1996, 50, 891-899).
LPDE4를 목표로 하는 노력으로 킬로미라스트 및 로프루미라스트(cilomilast and roflumilast)와 같은 2세대 PDE4 억제제에서는 선택도가 다소 향상되었다. 그러나, 이러한 화합물이 LPDE4에 대하여 양호한 선택도를 제공하지는 못했다.
PDE4 억제제로서의 다른 종류의 화합물이 공개되었다. 예를들어, EP 1634606은 벤조푸란 또는 1,3-벤조디옥솔(1,3-benzodioxole) 유도체와 같은 케톤 유도체를 개시하고 있다.
WO 9402465는 아래의 화학식의 케톤 유도체를 개시하고 있다.
Figure pct00001
여기서, R1은 저급 알킬이고, R2는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로씨오알킬 또는 사이클로씨오알케닐일 수 있다.
셀테크 테라퓨틱스 명의의 WO 9535281는 트리-서브스티튜티드 페닐 유도체와 관련된다.
상기된 2개의 출원은 HPDE4의 억제와 관련된 부작용에 대한 문제는 언급하지 않고 있으며, HPDE4와 LPDE4에 대한 친화력과 관련된 데이터를 기재하고 있지 않다.
그러므로, 다수의 PDE4 억제제가 이미 공지되었지만, 좀 더 효과적이고 더욱 내성이 좋은 화합물이 필요하게 되었다. 특히, 억제와 관련된 부작용을 피하거나 줄이기 위하여, HPDE4에 대한 치밀도보다 LPDE4에 대하여 높은 친밀도를 가지는 선택적인 화합물을 제공하는 것이 가장 유리하다.
본 발명은 LPDE4에 대하여 향상된 선택도를 가지는 PDE4 억제제를 제공함으로서 이러한 문제들을 해결하고자 한다.
사실, PDE4의 활성 사이트와 추가적인 작용을 하는 PDE4 억제제를 제공한다면, LPDE4에 대한 억제제의 선택도가 증가할 수 있다는 것을 알게 되었다. 본 발명에서의 PDE4 억제제는 흡입 투여에 의해 효과적으로 작용할 수 있고, 폐에서 좋은 지속성과 짧은 신체지속성(short systemic duration)을 특징으로 한다.
본 발명은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 효소의 억제제로 작용하는 화합물, 상기 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물과 이의 치료적인 이용에 관한 것이다.
특히 본 발명은 화학식(I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜(1-phenyl-2- pyridinyl alkyl alcohols)의 유도체와 관련된다.
Figure pct00002
화학식(I)
여기서
Z는 아래의 그룹에서 선택된 것이다.
(CH2)m , 여기서 m = 0, 1 또는 2;
(CH2)nO , 여기서 n=1 , 2 또는 3;
O(CH2)p , 여기서 p=0, 1 , 2 또는 3;
CH2SO2;
CHNR6;
CH2NR6;
NR6 , 여기서 R6 는 H 또는 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬;
OCOR4R5; 과
CR4R5, 여기서
R4는 각각 독립적으로 선택되어지는 수소 또는 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬이며, 바람직하게는 메틸, 선택적으로 (C1-C4) 사이클로알킬에 의해 치환된 것이며,
R5는 아래의 그룹에서 독립적으로 선택된 것이다.
- 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸;
- 페닐;
- 벤질;
- NH2; 및
- HNCOOR', 여기서 R' 는 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 t-부틸.
R1과 R2 는 다르거나 동일할 수 있으며, 각각 아래의 그룹에서 독립적으로 선택된 것이다.
- H;
- 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬, 선택적으로 하나 또는 그 이상이 (C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C5-C7) 사이클로알케닐로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있음.
- (C3-C7) 사이클로알킬;
- (C5-C7) 사이클로알케닐;
- 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알케닐; 및
- 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알케닐.
R3는 H, CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기이다.
A는 링 시스템(ring system)이고, 이는 아릴, (C3-C8) 사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 모노 또는 비사이클릭 링(bicyclic ring)이며, 상기 링 시스템 A는 5~10 링 원자를 가지며, 그 중 적어도 하나의 링 원자는 헤테로원자(예, N, S 또는 O)이고, A 링 시스템에서의 선택 치환기 Rx는 하나 또는 그 이상이며, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 아래의 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 것이다.
- 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬;
- 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알케닐;
- 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알케닐;
- (C5-C7) 사이클로알케닐;
- 페닐;
- (C3-C7) 헤테로사이클로알킬;
- OR7, 여기서 R7 은 아래의 그룹에서 선택된 것이다.
- H;
- 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10) 알킬;
- (C3-C7) 사이클로알킬;
- (C1-C4) 알킬-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬;
- CO (C1-C6) 알킬;
- COO (C1-C6) 알킬;
- 페닐:
- 벤질;
- (C1-C10) 알킬-NR8R9, 여기서 R8와 R9는 H, 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 것이고, 이들은 이들이 연결된 질소원자와 함께 포화, 부분 포화 또는 불포화 링을 형성하며, 바람직하게는 NR8R9는 (C1-C10)알킬에 연결되어서 예를들어, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 피페리딘, 옥사진, 이미다졸 링을 형성하며, 여기서 이들 링은 선택적으로 (C1-C4) 알킬에 의해 치환된다.
- 할로겐원자;
- CN;
- NO2;
- NR10R11, 여기서 R10 과 R11은 동일하거나 서로 상이하며, 각각 아래의 그룹에서 독립적으로 선택된 것이다.
- H;
- 선택적으로 페닐 또는 (C3-C7) 사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬;
- COC6H5;
- CO-(C1-C4) 알킬;
- COO-(C1-C4) 알킬;
- CONH-(C1-C6) 알킬-R12, 여기서 R12 는 아래의 그룹에서 선택된 것이다.
- H;
- (C1-C4) 알킬;
- OR4R5; 및
- CONH (C1-C4) 알킬-N(C1-C4) 알킬;
또는 이들은 이들이 연결된 질소원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 링, 바람직하게는 피페리딜 링을 형성;
- (C1-C4) 알킬-NR10R11;
- COR12, 여기서 R12는 페닐 또는 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬;
- 옥소(oxo);
- HNSO2R13, 여기서 R13은 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4) 알킬 또는 페닐;
- SO2R14, 여기서 R14는 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NR10R11이고, 여기서의 R10과 R11은 상기에 정의된 바와 같음.
- SOR15, 여기서 R15는 페닐 또는 (C1-C4) 알킬;
- SR16, 여기서 R16 is H, 페닐 또는 (C1-C4) 알킬;
- COOR17, 여기서 R17은 H, (C1-C4) 알킬, 페닐 또는 벤질; 및
- (CH2)qOR18, 여기서 q=1 , 2, 3 또는 4 및 R18은 H 또는 (C1-C4) 사이클로알킬.
및 이들의 약학적으로 수용가능한 염 및 피페리딘 링(pyridine ring)에서의 N-옥사이드이다.
본 발명은 또한 이들의 약학적으로 수용가능한 염 및/또는 용매화합물(solvate)을 포함한다.
나아가 본 발명은 피페리딘 링에서 상응하는 N-옥사이드(corresponding N-oxides)를 포함한다.
나아가 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법도 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 단독 또는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 담체(carrier)와의 혼합에 의한 약학적 조성물을 제공한다. 나아가 본 발명은 약으로서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공함에 있다.
본 발명의 다른 측면은 약의 제조를 위한 화학식(I) 화합물의 용도를 제공함에 있다.
특히, 본 발명은 포스포디에스테라아제 4(PDE4)의 과도한 활동에 기인한 질병 및/또는 PDE4 활동의 억제가 필요한 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도로서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것에 목적이 있다.
특히, 화학식(I)의 화합물 단독 또는 다른 활성 성분들과 함께, 천식과 COPD와 같은 기도폐쇄로 특징지어지는 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다.
본 발명은 원치않는 염증성 면역 반응(undesirable inflammatory immune response)과 관련되거나 특징지어지거나 또는 TNF-α와 PDE4의 과다 분비와 관련되거나 유발되어지는 병 또는 컨디션, 염증질환의 예방 및/또는 치료용 약의 제조용으로 화학식 (I) 화합물의 용도를 제공함에 있다.
나아가 PDE4 억제제가 필요한 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공함에 있다. 상기 방법은 치료학적으로 효과가 있는 양의 화학식 (I)의 화합물을 치료용으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 LPDE4에 대하여 향상된 선택도를 가지는 PDE4 억제제를 제공한다. 본 발명에서의 PDE4 억제제는 흡입 투여에 의해 효과적으로 작용할 수 있고, 폐에서 좋은 지속성과 짧은 신체지속성(short systemic duration)을 특징으로 한다.
<정의>
‘할로겐 원자’는 불소, 염소, 브롬과 요오드이며 바람직하게는 염소이다.
본 발명에서의 ‘직쇄 또는 분기된 (C1-Cx) 알킬’, 여기서 x는 1이상의 정수이며, 탄소원자의 개수가 1~x인 직선 또는 분기된 알킬 그룹을 의미한다. 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필과 t-부틸이 있다.
선택적으로 상기 그룹에서 하나 또는 그이상의 수소원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소에 의해 치환될 수 있다.
유사한 표현인 "(C2-C6) 알케닐"과 "(C2-C6) 알키닐"은 유사한 방법으로 해석될 수 있다.
본 발명에서의 "(C3-Cx) 사이클로알킬", x가 3이상의 정수이고, 3~x 링 탄소원자(ring carbon atoms)를 포함하는 사이클로 비-아로마틱 탄화수소(cyclic non-aromatic hydrocarbon) 그룹을 의미한다. 예시로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 사이클로 헵틸을 들 수 있다. 선택적으로 상기 그룹에서 하나 또는 그 이상의 수소원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소에 의해 치환될 수 있다.
"(C3-C7) 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(예, N, S 또는 O)를 포함하는 사이클로 비-아로마틱 탄화수소 그룹을 의미하며, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 (C1-C4) 알킬에 의해 치환될 수 있다. 유사 표현인 "(C1-Cx) 사이클로알콕실(cycloalkoxyl)"도 유사한 방법으로 해석될 수 있다.
유사표현인 "(C5-Cx) 사이클로알켄일(cycloalkenyl)", x는 5 이상의 정수,도 유사한 방법으로 해석될 수 있다.
“링 시스템”은 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 모노- 또는 바이사이클릭 링 시스템(mono- or bicyclic ring systems)을 의미한다. 예를들어, 5~10 링 원자를 가지며, 그 중 적어도 하나의 링 원자는 헤테로 원자(예m N, S 또는 O)인 아릴, (C3-C8) 사이클로알킬 또는 헤테로아릴를 들 수 있다.
적당한 모노사이클릭 시스템의 예시로는 페닐, 피리딜(pyridy), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모노폴리닐(morpholinyl), 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센닐(cyclohexenyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 다이옥세인(dioxane), 이미다졸(imidazole)과 이미다졸리딘(imidazolidine)을 들 수 있다.
적당한 바이사이클릭 시스템의 예시로는 나프틸(naphthyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 아이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 인데닐(indenyl), 플루오렌(fluorene), 벤지미다졸(benzimidazole), 벤지미다졸리딘(benzimidazolidine), 잔틴(xanthine)과 이들의 부분 또는 전부 수소로 경화처리된 유도체(partially- or fully- hydrogenated derivatives)를 들 수 있다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 효소의 억제제로 작용한 화합물과 관련된다.
상기된 화합물 종류는 사이클릭 뉴클레오티드(cyclic nucleotides), 특히 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate (cAMP)),가 이들의 비활성 5‘-모노뉴클레오티드 형태(inactive 5'-mononucleotide forms)로 변환하는 것을 억제한다.
기도에서, 사이클릭 뉴클레오티드, 특히 cAMP,의 높아진 세포내 농도(elevated intracellular levels)에 대한 생리학적 반응으로 비만세포, 대식세포, T-림프구(lymphocytes), 호산백혈구(eosinophils) 및 호중성백혈구(neutrophils)와 같은 향염증세포(pro-inflammatory cell)와 면역세포의 활동을 억제하여, IL-1 , IL-3 및 종양괴사인자 -알파(tumor necrosis factor -alpha(TNF-α))와 같은 사이토카인(cytokines)을 포함하는 염증 매개물질(inflammatory mediator)의 방출을 감소시키게 된다.
이는 또한 기도 민무늬근 이완(airway smooth muscle relaxation)과 부종 감소를 유도한다. PDE4의 활성부위는 종래에 확인되어졌는데, 이는 주로 2개의 서브-포켓(sub-pocket), 예를들어 S0와 S1,이 존재하는 소수성 영역과 금속이온 Zn2 +과 Mg2 +을 포함하는 친수성 영역을 포함하며, 이는 금속이온 주위에 펼쳐진 서브-포켓 S2와 소수성 포켓의 중간으로부터 거의 90° 분기된 서브-포켓 S3을 교대로 포함한다.
종래 기술에서의 대부분의 화합물은 치환된 카테콜(catechol) 그룹과 같은 소수성 영역의 서브 포켓인 So과 S1과 상호작용하고, S2 서브-포켓의 금속 이온과 간접적으로 상호작용하는 기능을 제공하였다. 예를들면, 피리딘(pyridine) 또는 피롤리돈(pyrrolidone)과 같은 헤테로사이클을 들 수 있다.
본 발명은 치환된 카테콜 모이에티(catechol moiety)에 의해 서브-포켓 S0과 S1와 상호작용을 유지하고, 그리고 PDE4 억제제로 알려진 피리딘 링에 의해 금속 이온 부분과 상호작용을 유지할 수 있으면서도, 서브-포켓 S3와 추가적인 상호작용을 할 수 있는 추가적인 그룹을 포함하는 점에서 상이한 화합물과 관련된다.
특히, 본 발명은 화학식 (I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체와 관련된다.
Figure pct00003
화학식 (I)
약학적으로 수용가능한 염은 주 화합물을 반응시켜서, 염기로서 기능하여, 무기 또는 유기 산과 반응하여 염을 형성한다. 예를들어, 염산, 황산, 인산, 메탄 술포닉 산(methane sulfonic acid), 캠퍼 술포닉 산(camphor sulfonic acid), 옥살산, 말레산, 석신산, 시트르산의 염을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 비대칭 중심(asymmetric centers)을 포함할 수 있다는 것은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다. 그러므로, 본 발명은 또한 이들의 광학 이성질체와 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물이 적어도 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하고 있는 경우에는, 이들은 거울 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물이 둘 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우에는, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 비율로의 이들의 모든 이성질체와 혼합물은 본 발명의 범위에 속함은 자명하다 할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 nM 범위에서 PDE4 효소에 대한 인비트로 억제활동(in vitro inhibitory activity)을 보여주고, 이들은 COPD의 동물 실험에서 기관 내 투여(intra-tracheal administration)시 폐에 좋은 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
단기 전신 작용(short systemic action)의 지표인 감지할 수 있는 플라스마틱 레벨(detectable plasmatic levels)이 발견되지 않았지만, 몇몇 경우에는 폐에서 지속적인 풀모나리 레벨(sustained pulmonary levels)을 보여준다.
HPDE4와 비교하여 LPDE4에 대한 이들 화합물의 기대 이상의 높은 선택도는 치환기 A를 통하여 PDE4 효소의 활성 사이트의 S3 서브-포켓에 맞을 수 있는 모이에티(moiety)로 특징지어지는 것으로 설명될 수 있다.
실시예 13에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 대표적인 화합물은 HPDE4에 대하여 LPDE4가 약1319배 더욱 선택적인 것을 알 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 그룹은 2-피리디닐 링의 3과 5가 염소 원자로 치환되어진 화학식 (II)와 같은 형태이다.
Figure pct00004
화학식(II)
여기서, R1, R2, Z 와 A는 상기에 정의된 바와 같다.
바람직하게는 R1 또는 R2가 H이면, 카테콜 그룹의 다른 치환기는 H가 아니다.
바람직하게는 R1와 R2는 둘 다 H가 아니다.
화학식 (II)의 보다 바람직한 화합물의 첫 번째 그룹은 :
R1과 R2는 상기에 정의된 바와 같고;
Z 는 (CH2)n, 여기서 n 은 0; 및
A는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 보다 바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 :
R1과 R2는 상기에 정의된 바와 같고;
Z 는 CHR5 , 여기서 R5는 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸; 및
A는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 보다 바람직한 화합물의 세번째 그룹은 :
R1과 R2는 상기에 정의된 바와 같고;
Z 는 CR4R5, 여기서 R4와 R5는 둘다 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬이고, 이들은 이들이 연결된 탄소원자와 함께 링을 형성하며 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자, 바람직하게는 3 탄소원자를 가진다.
A는 상기에 정의된 바와 같다.
바람직한 실시예에서, A는 치환되어지고, Rx는 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬, 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알케닐, 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알키닐 또는 OR7(여기서 R7은 상기에 정의된 바와 같음)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 어느 하나이다.
다른 바람직한 실시예에서, A는 치환되어지고, Rx는 NR10R11 또는 HNSO2R13(여기서 R10, R11과 R13은 상기에 정의된 바와 같음)과 같은 전체 분자의 용액 용해도를 향상시킬 수 있는 그룹이다.
본 발명의 특정 실시예에서는 A가 헤테로아릴 링인 경우에, 링은 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 푸란(furan), 씨이오펜(thiophene), 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 이속사졸(isoxazole), 씨아졸(thiazole), 피리딘pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine)과 피란(pyran), 이미다졸(imidazole), 이미다졸리딘(imidazolidine)로 구성된 그룹에서 선택된 것이 바람직하며, 피리딘이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시에에 의하면, 본 발명은 아래의 화합물(표 11)을 제공한다.
화합물 화합물명
1 2-(4-아이소부틸-페닐)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
2 페닐-아세틱 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
3 1-페닐-사이클로프로판카르복실릭 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
4 3,4-디메톡시 벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸 에스테르
5 (S)-터어트-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
6 (R)-터어트-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
7 (S)-아미노-페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
8 (R)-아미노-페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
9 2-(4-아이소부틸-페닐)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
11 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
12 2-(4-아이소부틸-페닐)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
13 2-(4-아이소부틸-페닐)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
14 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
15 2-(4-아이소부틸-페닐)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
16 2-(4-아미노-페닐)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
17 2-(4-메탄술포닐아미노-페닐)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
25 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
26 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
27 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
28 아이소니코티닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
29 니코티닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
30 4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 1-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
31 1-(2-{4-[1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에톡시카르보닐]-페녹시}-에틸)-1-메틸-피페리디니움
32 4-(2-몰포린-4-일-에톡시)-벤조익 에시드 사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
33 4-디플루오로메톡시-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
34 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
35 4-(3,4,5-트리아세톡시-6-아세톡시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
36 3-사이클로프로필메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
37 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
38 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
39 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
40 4-아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
41 2-(4-아미노-페닐)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
42 4-아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
43 4-디메틸아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
44 테레프탈릭 에시드 모노-[1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
45 3-디메틸아미노-4-메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
46 4-이미다졸-1-일-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
47 4-디메틸아미노메틸-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
48 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
49 4-메탄술포닐아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
50 3-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
51 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사이진-7-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
52 1,2-디메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
53 퀴놀린-3-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
54 (1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-푸린-7-일)-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
55 헥사데카노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
56 57 펜타노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
58 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
59 4-(3-사이클로프로필메틸-유레이도)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
60 퀴놀린-8-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
61 3-사이클로프로필메톡시-4-디메틸아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
62 4-[3-(2-메톡시-에틸)-유레이도]-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
63 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
64 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
65 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
66 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
67 2-(6-디메틸아미노-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
68 2-(6-디메틸아미노-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
69 3-사이클로프로필메톡시-4-메탄술포닐아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
70 4-(3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트란-17-일)-펜타노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
71 4-(3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트란-17-일)-펜타노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
72 아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
73 페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
74 부티릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
75 4-페닐-부티릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
76 4-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-유레이도]-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
77 6-디메틸아미노-나프탈렌--2-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
78 아세톡시-페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
79 1-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
80 1-[3-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-4-메톡시-페닐]-사이클로프로판카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
81 옥시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
82 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사인-6-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
83 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥시졸-5-일)에틸 에스테르
84 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에틸 에스테르
85 3,4,5-트리에톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
86 4-플루오로-3-메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
87 1-메톡시-나프탈렌-2-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
88 3,4,5-트리플루오로-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
89 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
90 2-옥소-씨아조리딘-4-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
91 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
92 1-사이클로프로필메틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
93 1-(3‘,4’-디클로로-2-플루오로-비페닐-4-일)-사이클로프로판-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
94 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사인-6-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
95 6-디메틸아미노-나프탈렌-2-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
96 1-사이클로프로필메틸-1H-인도레-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
97 4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
98 2-벤질옥시-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
99 (3,4-디메톡시-페닐술파닐)-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
100 4-메탄술포닐아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
101 4-[9-(4-에틸-페녹시)-노닐옥시]-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013

본 발명에 의한 화합물은 IC50 결정에 의해 얻어지는 바와 같이, HPDE4에 대한 선택도보다 LPDE4에 대한 선택도가 높다는 특징이 있다.
LPDE4의 경우에는 IC50은 코티조 제리 DPT 알 브르 파마콜(Cortijo J et al Br J Pharmacol) 1993, 108: 562-568에 기재된 대로 평가하면, cAMP 소멸의 50% 억제시키는 테스트 화합물의 몰농도인 반면에, HPDE4의 경우에는 IC50은 듀를란티어 에이제이 에 알 메드 켐(Duplantier AJ et al J Med Chem) 1996; 39: 120-125에 기재된 대로 평가하면, [H3] 로리프람(rolipram)의 50% 결합 억제제를 생성시키는 테스트 화합물의 몰농도이다.
바람직하게는 본 발명에 의한 화합물에 대한 HPDE4/LPDE4 IC50 비율은 5 이상이며, 더욱 바람직하게는 10이상이며, 더욱 더 바람직하게는 20 이상이며, 가장 바람직하게는 100이상이다.
화학식 (I)의 화합물은 종래기술에 기술되어진 대로 생산될 수 있다. 사용되어지는 몇몇 공정은 아래에 기술되어 있으며, 아래의 개략도에 기재되어져 있고, 이는 본 발명에 의한 화합물의 제조에 적합한 중합 방법의 범위를 제한하는 것은 아니다.
개략도
Figure pct00014

예를들어, 본 발명의 특정 실시예(개략도)에 의하며, 화학식 (5)의 화합물은 아래의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
1단계 - 화학식 (1)의 에탄온 유도체(ethanone derivativ)를 감소시켜서 화학식 (2)의 알콜 유도체를 생성시킨다(루트 A)
이 반응은 실온의 질소 환경하에서 메탄올과 같은 용매에 소디움 브론 하이드라이드(NaBH4)를 사용하는 방법으로 실시될 수 있다.
2단계 - 화학식 (2)의 알콜 유도체 용액에 화학식 AZCOOH의 적당한 산을 첨가하여, 화학식 (5)의 화합물을 생성한다. 이 반응은 질소환경에서 디클로로메탄과 같은 용매에 리튬 디이소프로필아마이드(LDA), NaH, 디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적당한 강염기와 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드(1-Ethyl-3-[3- dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride, EDC)와 N-하이드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole, HOBT)과 같은 축합제(condensing agent)의 존재하에 실시될 수 있다. 다른 용매도 사용될 수 있는데, 예를들어 디메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran,THF), 클로로폼, 디옥산(dioxane)과 공지된 아프로틱 솔벤트(aprotic solvent)를 들 수 있다. 또한 특정한 실시예에서는 본 반응은 용매가 없이도 행해질 수 있다.
카르복실 산 A-Z-COOH가 하이드록실, 카르복실, 씨오 또는 아미노 그룹과 같은 반응성 그룹을 가지고 있는 경우에는, t-부톡시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 메틸, 트리메틸실릴(t-butoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, methyl, trimethylsilyl)과 같은 보호기에 의해 보호되고, 합성의 특정단계에서는 다시 자유 반응 그룹(free reactive group)을 얻기 위하여 보호를 제거할 필요가 있다. 보호제거 그룹은 아킬레이팅, 아실레이팅, 술폰닐레이팅 에이전트 또는 유사한 것과 같은 적당한 리에이전트(reagent)와 반응할 수 있다.
기능기의 보호 및 보호제거는 “유기화학에서의 보호그룹(Protective Groups in Organic Chemistry)” 3판, 티.더블유.그린네와 피.지.엠.윳트스, 위레이-인커사이언스(1999)와 “보호 그룹(Protecting Groups)” 피.제이. 코시엔스키, 게오르그 시에메 베르라그(1994)에 기재되어 있다.
당업자에게 알려진 대로, 화학식(5)의 화합물은 화학식 (2)의 알콜 유도체 용액에 화학식량적 또는 촉매량으로 적당한 염기와 함께 화학식 A-Z-COCI 형태의 적당한 아실 클로라이드 또는 화학식 A-Z-NCO 형태의 적당한 아이소시아네이트를 첨가함으로서 제조되어질 수 있다.
화학식 (2)의 알콜 유도체는 리튬-비스-(트리메틸실릴)-아마이드(lithium-bis-(trimethylsilyl)-amide, LiHMDS)와 같은 강염기와 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran, THF) 또는 다른 아프로틱 솔벤트와 같은 용매를 사용(루트 B)하여 화학식 (3)의 벤즈알데히드 유도체(benzaldheyde derivative)를 화학식 (4)의 메틸리피딘 유도체와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화학식 (3)과 (4)의 중간자는 상업적으로 구할 수 있거나 또는 문헌에 기재된 방법과 당업자에게 알려진 사실에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (5) 화합물의 2-피리디닐 링에서의 N-옥사이드는 당업자에게 알려진 방법 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 준비될 수 있다. 예를들어, 화학식 (5)의 화합물은 CH2Cl2 또는 CHCl3에 용해시키고, m-클로로 페르벤조익 산(m-chloro perbenzoic acid, mCPBA)과 같은 산화제를 첨가시켜서 목표 용액을 얻는다. 사용될 수 있는 다른 산화제로는 하이드로겐 페로사이드, 페르벤조익 산과 페르아세틱 산을 들 수 있다.
A가 산화에 민감한 기능기에 의해 치환된 링인 화합물의 경우에, 이에 상응하는 N-옥사이드는 루트 A의 2단계 이전에 산화단계를 수행함으로서 준비될 수도 있다.
본 발명은 또한, 예를들어 레밍톤 파마슈티컬 사이언스 핸드북,XVII판, 마크 퍼브, 뉴욕, 미국(Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N. Y., U.S.A)에 기재된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 혼합된 화학식 (I)의 중합물의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는 환자의 필요에 따라 달라질 수 있다. 예를들어, 구강, 코, 비경구(피하, 정맥, 근육, 인트라스테날리(intrasternally) 및 정맥주입(infusion)), 흡입, 직장, 질, 국부, 피부와 눈을 통한 투여를 들 수 있다. 정제(tablet), 젤캡, 캡슐, 캐플릿, 미립, 정제(lozenge)와 벌크 파우더(bulk powder)과 같은 고형을 포함하는 여러 가지 고형 구강 사용 형태로 본 발명의 중합물은 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독 또는 공지된 다양한 약학적으로 수용가능한 담체, 희석액(예를들어, 수크로오스, 마니톨, 락토제, 녹말) 및 현탁화제, 용해화제, 완충제(buffering agent), 바인더, 붕해제(disintegrant), 방부제, 색소, 향효, 윤활제와 이와 유사한 것을 포함하는 제한되지 않는 첨가제와 함께 투여될 수 있다. 시간 방출 캡슐(Time release capsules), 정제와 겔도 또한 본 발명에 의한 화합물을 투여할 수 있는 방법이다.
본 발명에 의한 중합물은 수성 및 비수성용액, 이멀젼, 서스펜전, 시럽과 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 구강 투여 형태로 사용될 수 있다. 이러한 사용 형태는 물과 같이 공지된 적당한 불활성 희석제와 본 발명에 의한 중합물의 에멀젼 및/또는 서스펜전을 위한 물질뿐만 아니라, 방부제, 습윤제, 감미료, 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를들어 이소토닉 스테릴 용액(isotonic sterile solution)의 형태로 예를들어 정맥주사로 주입될 수 있다. 다른 제재도 가능함은 물론이다.
본 발명에 의한 화합물의 직장 투여를 위한 좌약은 화합물을 코코아 버터, 살리실산염 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 첨가제와 혼합하여 제조될 수 있다. 질 투여를 위한 제제는 활성 성분이외에 공지된 적당한 담체를 포함하는 크림, 겔, 연고, 폼 또는 스프레이 형태일 수 있다.
국소투여(topical administration)의 경우에는, 본 발명에 의한 약학 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 크림, 연고(ointments), 바르는 약(liniment), 로션, 에멀젼, 서스펜젼, 겔, 용액, 연고(paste), 파우더, 스프레이와 액적의 형태를 가질 수 있다. 국소투여는 또한 피부에 붙이는 패치와 같은 수단을 이용한 피부를 통한 투여를 포함한다. 기도와 관련된 질병의 치료를 위하여, 본 발명에 의한 화합물은 흡입에 의해 투여되는 것이 바람직하다. 흡입할 수 있는 제제는 흡입용 파우더, 추진제 포함하는 미터링 에어로졸(propellant-containing metering aerosols) 또는 추진제가 없는 흡입용 제제를 포함한다.
건조된 파아더로서의 투여를 위해서는, 종래부터 알려진 1회 또는 다회 흡입기가 사용될 수 있다. 이 경우에 파우더는 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister packs) 또는 저장기에 채워질 수 있다. 예를들어 락토제 또는 흡입되는 비율을 높일 수 있는 다른 적당한 첨가제와 같은, 본 발명에 의한 화합물에 대해 화학적으로 불활성이고 비독성인 희석제 또는 담체가 본 발명에 의한 파우더 형태의 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알칸과 같은 추진체 가스를 포함하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태중의 하나로 본 발명에 의한 화합물을 포함할 수 있다. 추진체를 포함하는 제제는 코-솔벤트, 안정화제와 선택적으로 다른 첨가제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 중합물을 포함하는 추진체가 없는 흡입용 제제는 수용, 알콜 또는 하이드로알콜 매개체에서의 서스펜젼 또는 용액의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 공지된 제트 또는 초음파 네블라이저(nebulizer) 또는 레스피맷트(Respimat)와 같은 소프트-미스트 네블라이저에 의해 만들어질 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 유일한 활성인자(active agent)로 사용되거나 또는 베타2-효능제(beta2-agonists), 코르티코스테로이드(corticosteroids)와 항콜린제 또는 항무스카린제(anticholinergic or antimuscarinic agents)와 같은 호흡기 질환을 치료하기 위하여 사용되어지는 다른 약학적으로 활성 첨가제와 함께 사용되어질 수 도 있다. 본 발명에 의한 화합물의 투여는 치료되어질 질병, 증상의 심각성, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되어지는 화합물, 효능, 독성 프로파일과 사용되어지는 중합물의 파마코키네틱 프로파일(pharmacokinetic profile)을 포함하는 다양한 변수에 의해 달라질 수 있다. 바람직하게는 화학식(I)의 화합물은 바람직하게는 예를들어 0.001~1000 mg/일의 양, 더욱 바람직하게는 0.1~500mg/일의 용량으로 투여될 수 있다.
이들이 흡입에 방법으로 투여될 경우에는, 화학식 (I)의 화합물의 사용량은 바람직하게는 0.01 ~ 20 mg/일, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 10 mg/일이다.
단독 또는 다른 활성 성분과 함께 사용되어지는 화학식(I)의 화합물은 천식, 만성기관지염과 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)와 같은 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료용으로 사용될 수 있다. 그러나, 화학식(I)의 화합물은 PDE4 억제제를 필요로 하는 질병의 예방 및/또는 치료용으로 투어될 수 있다. 상기 질병으로는 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 봄철 결막염(vernal onjunctivitis), 호산구성육아종(eosinophilic granuloma), 건선, 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 류마티스 관절염, 패혈성 쇽(septic shock), 궤양성 대장염, 크론씨병, 심근과 뇌의 재관류 손상 (reperfusion injury), 만성 사구체신염 (chronic glomerulonephritis), 내독소쇼크(endotoxic shock), 낭포성 섬유종(cystic fibrosis), 동맥 재발협착증(arterial restenosis), 죽상 경화증 (artherosclerosis), 각화증, 류마티스양척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 부전마비(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독성 및 알러지 접촉 습진(toxic and allergic contact eczema), 아토피 습진(atopic eczema), 지루습진(seborrheic eczema), 리첸 심플렉스(lichen simplex), 화상, 아노제니탈 부분의 가려움증(pruritus in the anogenital area), 원형탈모증, 비후성 반흔(Hypertrophic Scars), 원판상홍반성루푸스(discoid lupus erythematosus), 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 폴리큘러 및 넓은 면적의 피오데미아스(follicular and wide-area pyodermias), 내생성 및 외생성 여드름(endogenous and exogenous acne), 딸기코(acne rosacea), 베젯병(Beghet's disease), 아나피락토이드 푸르푸라 네프리티스(anaphylactoid purpura nephritis), 대장염, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관 질환(gastrointestinal diseases), 자기면역질환 등을 들 수 있다.
이들은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 루게릭병(ALS), 다계통위축증(multiple systems atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병(Pick's disease), 우울증, 죄졸증과 척수손상과 같은 신경 또는 정신 질환도 포함한다.
본 발명은 아래의 예시에 의해 자세히 설명되지만, 이는 권리범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
3,5-디클로로-4-메틸피리딘(개략도에서 중간체 (4))의 제조
디이소프로필아민(70mL, 500 mmol)이 드라이 테트라하이드로푸란(dry tetrahydrofuran, THF)(500 mL)에 용해되고, 용액은 -100C까지 냉각되고, 부틸 리튬(헥산에서 2.5N, 210 mL, 525 mmol)을 방울 방울 첨가하면서 젓는다. 30분 후에 용액이 -200C까지 냉각되고, 테트라하이드로푸란(200 mL)에 3,5-디클로로피리딘(66.6 g, 450 mmol)이 방울 방울 투입된다. 용액은 -100C에서 30분간 젓고, -70°C로 냉각되어, 테트라하이드로푸란(100 mL)에 아이오도메탄(iodomethane)(50 mL, 1.6 mol)이 방울방울 첨가된다. 이 반응 혼합물은 실온까지 온도를 올리며, 물(100 mL)로 반응이 중단되고, 디에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출한다. 결합된 유기층(combined organic layers)을 소디움 설페이트(5g)으로 건조시키고 증발시켜서 건조상태가 되도록 한다. 미정제품은 수용액 에탄올로부터 헥산으로부터 2차례 정제되어서 하얀 고체로서의 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(3,5-dichloro-4- methylpyridine)(49.9 g, 306 mmol, 68 % 수율)을 얻는다.
MS/ESI+ 162-164-166 m/z [MH] +.
실시예 2
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에탄온(2-(3,5-dichloro-pyridin-4-yl)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethanone)(개략도의 중간체 (1))의 제조
드라이 테트라하이드로푸란(30 ml)에서 3,5-디클로로-4-메틸-피리딘(2.06 g, 12.7 mmol) 용액이 -78°C까지 냉각되고, 테트라하이드로푸란(7.4 ml, 13.3 mmol)에서의 리튬 디이아이소프로필아마이드 1.8M 용액이 방울방울 추가되면서 젓는데, 온도는 -700C 미만을 유지한다. 얻은 용액을 30분동안 젓고, 드라이 테트라하이드로푸란(20 ml)에서의 3,4-디메톡시-벤조일 클로라이드(2.55 g, 12.7 mmol) 용액이 방울방울 투여되면서, 온도는 -700C미만을 유지한다. 15분동안 젓고서, 얼음(20 g)을 투여하고 물 500ml를 투여한다. 혼합물은 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출되고, 유기상은 소디움 설페이트에 의해 건조되고, 감압하에서 증발되어서 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 정제된 오일을 생성한다.(용매(Eluent):에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 10/90 ~ 30/70v:v). 제목 화합물 2.1그램(6.4 mmol, 52% yield)이 하얀 고체로서 얻어졌다.
MS/ESI+ 326-328-330 m/z [MH] +; 1H NMR (CDCI3 calibrated at 7.26 ppm) 3.91 and 3.95 (2s, 6H), 4.62 (s, 2H), 6.91-6.95 (d, 1 H), 7.53-7.54 (d, 1 H), 7.67-7.75 (dd, 1H), 8.49 (s, 2H).
아래의 중간체가 적당한 용매로 상기된 루트를 사용하여 준비된다.
표 1
Figure pct00015

실시예 3
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에탄올(2-(3,5-dichloro-pyridin-4-yl)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethanol)(개략도의 중간체(2))의 제조
루트 A
상온의 질소환경에서 CH3OH (5 ml)에서의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에탄온(2-(3,5-dichloro-pyridin-4-yl)-1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethanone) (150 mg, 1 eq.)의 서스펜젼에 소디움 브롬 하이드라이드(Sodium boron hydride, NaBH4 ) (45.2 mg, 2.5 eq.)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 젓는다. 반응을 물로 중단시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층이 Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시킨다. 미정제품은 페트롤륨 에테르/EtOAc(petroleum ether/EtOAc) 9/1 v/v 에서 페트롤륨 에테르/EtOAc 7/3 v/v의 기울기 용리(gradient elution)에서의 실리카 겔에서 플래스 크로마토그래피에 의해 정제하여, 75mg의 제목의 화합물을 얻었다.(50% 수율)
MS/ESI+ 328-330-332[MH] +
아래의 중간체는 적당한 용매로 상기된 루트를 사용하여 제조되었다.
표 2
Figure pct00016
실시예 4
2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-1-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-에탄올(2-(3,5- dichloro -pyridin-4-yl)-1 -(3,4- dimethoxy - phenyl )- ethanol )(개략도의 중간체(2))의 제조
루트 B
3,5-디클로로-4-메틸피리딘(500 mg, 1 eq.)가 드라이THF (2 ml)에 -600C 질소환경하에서 용해된다. LiN(TMS)2 (1.0M in THF, 3.38 mL, 1.1 eq.)가 실린지를 이용하여 -55°C 미만의 온도를 유지하면서 방울방울 투여된다. 혼합물은 노란색으로 변하고 -600C에서 30분동안 젓는다. 드라이 THF (2 mL)에서의 3,4-디메톡시벤잘데히드(3,4-dimethoxybenzaldehyde)(513 mg, 1 eq.) 용액이 -55°C 미만의 온도를 유지하면서 실린지를 이용하여 방울방울 투여된다. 투여후 혼합물을 실온까지 천천히 올리고, 약 2시간동안 실온에서 젓는다. 물로 중단시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층은 Na2SO4로 증방시키고, 용매를 증발시킨다. 미정제품은 Et2O와 가루로 만들고, 정제하여 하얀고체로서의 제목 화합물 741 mg을 얻었다(73% 수율).
MS/ESI+ 328-330-332 [MH] +
실시예 5
(S)-2-(4- 아이소부틸 - 페닐 )- 프로피오닉 에시드 2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시- 페닐 )에틸 에스테르((S)-2-(4- isobutyl - phenyl )- propionic acid 2-(3,5- dichloro - pyridin -4- yl )-1-(3,4- dimethoxy - phenyl ) ethyl ester )(화합물 1)의 제조
1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드(1 -Ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride, EDC.HCI) (345 mg, 3 eq.)이 드라이 CH2CI2 (8 ml)에서의 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에탄올(2-(3,5-dichloro-pyridin-4- yl)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethanol) (200 mg, 1 eq.), (S)-2-(4-아이소부틸-페닐)-프로피오닉 에시드((S)-2-(4-isobutyl- phenyl)-propionic acid) (148 mg, 1.2 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP) (37 mg, 0.5 eq.)의 용액에 질소환경의 실온에서 투여한다. 혼합물은 밤새 실온에서 젓고, NH4CI (20 ml) 포화 용액으로 처리된 후에 EtOAc (2x20 ml)로 추출한다. 결합된 유기층은 Na2SO4로 건조되고 용매는 증발시킨다. 미정제품은 기울기 용리(페트롤륨 에테르/EtOAc(petroleum ether/EtOAc) 9/1 v/v 에서 페트롤륨 에테르/EtOAc 7/3 v/v)에서 실리카 겔의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 화합물 259 mg을 얻었다.
아래의 화합물은 적당한 반응물로 상기된 루트를 이용하여 제조된다.
표 3
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020

실시예 6
(S)-2-(4- 아이소부틸 - 페닐 )- 프로피오닉 에시드 2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시 -피리딘-4-일)-1-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )에틸 에스테르((S)-2-(4- isobutyl - phenyl )- propionic acid 2-(3,5- dichloro - 1- oxy - pyridin -4- yl )-1-(3,4- dimethoxy - phenyl ) ethyl ester)(화합물 13)의 제조
화합물 1(51.5 mg, 0.1 mmoles)이 CH2CL2 (1 ml)에 용해된다. m-클로로 페르벤조익 에시드(m-Chloro perbenzoic acid, mCPBA, 15 mg, 0.12 mmoles)가 투여되고 얻은 용액을 2시간동안 실온에서 젓는다. 혼합물은 CH2CI2 (5 ml)로 희석되고, 1N NaOH (5 ml)로 추출한다. 유기상은 Na2SO4로 건조되고, 용매는 증발시킨다. 미정제품은 예비의 HPLC(preparative HPLC)에 의해 정제되어서 제목상의 화합물을 37 mg 얻었다.
아래의 화합물은 적당한 반응자를 이용하여 동일한 방법으로 제조된다.
표 4
Figure pct00021
Figure pct00022

아래의 화합물(표 12)은 적당한 반응자를 선택하여 상술된 일반적인 합성방법에 따라서, 상기된 실시예들에 기재된 방법들과 유사한 방법으로 제조된다.
화합물 화합물명
26 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
27 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
28 아이소니코티닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
29 니코티닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
30 4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 1-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
31 1-(2-{4-[1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에톡시카르보닐]-페녹시}-에틸)-1-메틸-피페리디니움
32 4-(2-몰포린-4-일-에톡시)-벤조익 에시드 사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
33 4-디플루오로메톡시-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
34 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
35 4-(3,4,5-트리아세톡시-6-아세톡시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
36 3-사이클로프로필메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
37 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
38 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르
39 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
40 4-아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
41 2-(4-아미노-페닐)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
42 4-아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
43 4-디메틸아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
44 테레프탈릭 에시드 모노-[1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
45 3-디메틸아미노-4-메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
46 4-이미다졸-1-일-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
47 4-디메틸아미노메틸-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
48 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
49 4-메탄술포닐아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
50 3-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-4-메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
51 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사이진-7-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
52 1,2-디메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
53 퀴놀린-3-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
54 (1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-푸린-7-일)-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
55 헥사데카노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
56 57 펜타노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
58 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
59 4-(3-사이클로프로필메틸-유레이도)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
60 퀴놀린-8-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
61 3-사이클로프로필메톡시-4-디메틸아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
62 4-[3-(2-메톡시-에틸)-유레이도]-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
63 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
64 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
65 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
66 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
67 2-(6-디메틸아미노-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
68 2-(6-디메틸아미노-나프탈렌-2-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
69 3-사이클로프로필메톡시-4-메탄술포닐아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
70 4-(3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트란-17-일)-펜타노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
71 4-(3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트란-17-일)-펜타노익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
72 아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
73 페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
74 부티릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
75 4-페닐-부티릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
76 4-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-유레이도]-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
77 6-디메틸아미노-나프탈렌--2-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
78 아세톡시-페닐-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
79 1-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
80 1-[3-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-4-메톡시-페닐]-사이클로프로판카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
81 옥시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
82 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사인-6-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
83 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥시졸-5-일)에틸 에스테르
84 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에틸 에스테르
85 3,4,5-트리에톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
86 4-플루오로-3-메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
87 1-메톡시-나프탈렌-2-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
88 3,4,5-트리플루오로-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
89 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
90 2-옥소-씨아조리딘-4-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
91 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
92 1-사이클로프로필메틸-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
93 1-(3‘,4’-디클로로-2-플루오로-비페닐-4-일)-사이클로프로판-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
94 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사인-6-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
95 6-디메틸아미노-나프탈렌-2-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
96 1-사이클로프로필메틸-1H-인도레-5-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
97 4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실릭 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
98 2-벤질옥시-프로피오닉 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
99 (3,4-디메톡시-페닐술파닐)-아세틱 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르
100 4-메탄술포닐아미노-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
101 4-[9-(4-에틸-페녹시)-노닐옥시]-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르
실시예 7
2-(4-아미노-페닐)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르(2-(4-amino-phenyl)-propionic acid 2-(3,5-dichloro- pyridin-4-yl)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)ethyl ester)(화합물 16)의 제조
화합물10(50 mg, 0.1 mmoles)이 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF) (3 mL)에 용해된다. 틴 클로라이드(Tin chloride,SnCl2 x 2H2O, 113 mg, 0.5 mmoles)가 투여되고, 얻은 혼합물은 실온에서 17시간동안 젓는다. 혼합물은 물(15 mL)로 희석되고, Et2O (2 x 30 mL)로 추출한다. 유기상은 Na2SO4로 건조시키고 용매는 증발시킨다. 미정제품은 예비의 HPLC에 의해 정제되어서 제목 화합물 10mg을 얻었다.
표 5
Figure pct00023

실시예 8
2-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-프로피오닉 에시드 2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)에틸 에스테르(2-(4-methanesulphonylamino-phenyl)-propionic acid 2- (3,5-dichloro-pyridin-4-yl)-1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)ethyl ester)(화합물 17)의 제조
화합물 16(26 mg, 0.05 mmoles)이 질소환경에서 드라이 CH2CI2 (10 ml)에 용해된다. 용액은 00C 로 냉각되고, 트리에틸아민(0.009 mL, 0.066 mmoles)과 메탄설포닐 클로라이드(methanesulphonyl chloride)(0.0052 mL, 0.06 mmoles)가 투여된다. 혼합물은 17시간동안 실온에서 반응을 하게 된다. 반응 혼합물은 물(15 mL)에 의해 희석되고, AcOEt (2 x 30 mL)로 추출한다. 유기상은 Na2SO4로 건조시키고 용매는 증발시킨다. 미정제품은 예비의 HPLC에 의해 정제되어서 부분입체이성질체의 혼합물로서의 제목 화합물 10mg을 얻었다.
표 6
Figure pct00024
실시예 9
1-(3- 사이클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시 -피리딘-4-일)-에탄올(1-(3- cyclopropylmethoxy -4- difluoromethoxy - phenyl )-2- (3,5-dichloro-1-oxy-pyridin-4-yl)-ethanol)(화합물 18)의 제조
중간체 2b (100 mg, 0.25 mmoles)가 CHCL3 (3 mL)에 용해된다. m-클로로 페르벤조익 에시드(mCPBA, 80 mg, 0.46 mmoles)가 투여되고, 얻은 용액을 00C에서 밤새 놓아둔다. 혼합물은 CHCl3 (5 mL)에 의해 희석되고, 1 N NaOH (5 ml)로 씻는다. 유기상은 Na2SO4로 건조되고 용매는 증발시킨다. 미정제품은 에탄올을 가지고 결정화(crystallization)시켜 정제한다. 하얀 고체는 정제되고 페트롤륨 에테르로 씻어서 70mg의 제목 화합물을 얻었다.
아래의 화합물은 적당한 반응자를 사용하여 동일한 방법으로 제조된다.
표 7
Figure pct00025

실시예 10
4-(2-피레리딘-1-일-메톡시)-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르 하이드로클로라이드(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzoic acid 1-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-phenyl)-2-(3,5-dichloro-1-oxy-pyridin- 4-yl)ethyl ester hydrochloride)(화합물 25)의 제조
1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드(1-Ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride, EDCHCI) (55 mg, eq.)가 질소환경의 실온에서 드라이 DMF (4 ml)에서의 화합물 18(60 mg, 0.14 mmol), 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조익 에시드(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzoic acid) (81 mg, 0.28 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP) (37 mg, 0.5 eq.) 용액에 투여된다. 혼합물은 밤새 실온에서 저은 후에 NH4CI (20 ml)의 포화 용액에 의해 처리되고, EtOAc (2x20 ml)로 추출한다. 결합된 유기상은 Na2SO4로 건조되고 용매는 증발된다. 미정제품은 예비의 HPLC로 정제된다. 유분(oily residue)는 에틸 아세테이트(2 ml)에 용해하고 에틸 아세테이트에서 드라이 HCl 1M 용액을 약간 과하게 투여한다. 용매가 증발된 후에 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 하이드로클로라이드 염 14mg을 얻었다.
표 8
Figure pct00026

범례
* NMR
s = 싱글렛(singlet)
d = 더블렛(doublet)
t = 트리플렛(triplet)
q = 쿼터렛(quartet)
dd = 더블렛의 더블렛(doublet of doublets)
m = 멀티플렛(multiplet)
br = 브로드(broad)
ESI=전기분무(electrospray)
본 발명에 의한 화합물의 약리학적 작용
실시예 11
셀 프리 어세이(cell free assay)에서 PDE4 억제력의 인비트로 측정( In vitro determination )
U937 인간 단핵 백혈구 셀 라인(U937 human monocytic cell line)은 PDE4 효소의 소스(SOURCE)로서 사용된다. 셀은 배양되고, 채취되고,
토르피 티제이 외 제이, 파르마콜.엑스프. 테르. 1992;263:1195-1205(Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205)에 기재된 대로 상청 조각(supernatant fraction)이 준비된다.
셀 상청액(cells supernatants)에서의 PDE4 작용은 배양 혼합물로부터 cAMP의 소멸을 평가함으로서 측정된다. 셀 상청액 50 μl는 테스트 화합물(50μl)이 있거나 또는 없이 1.6 μM cAMP의 존해하에 최종 부피 200 μl에서 300C에서 30분동안 배양된다.
테스트 화합물의 농도는 10"12 M - 10"6 M이다. 반응은 열 비동화(heat inactivation)(2.5 분, 1000C)에 의해 중단되고, 잔류 cAMP는 면역학적 검정에 근거한 전기화학발광(electro-chemiluminescence (ECL) -based immunoassay)을 사용하여 측정한다.
cAMP 소멸의 50% 억제를 유발시키는 테스트 화합물의 몰 농도의 ± 95% 신뢰 한계치로 표시되는 결과치(IC50)는 실시예 12의 표 9에 기재되어 있다. PDE4 작용의 억제 퍼센트는 억제제가 없는 경우의 cAMP 소멸을 100%로 보고, 열 비동화 샘플의 cAMP 소멸을 0%로 가정하고 계산된다. 본 발명의 대표적인 테스트된 화합물의 모든 IC50 값은 0.2microM 보다 적다.
실시예 12
말초혈 단핵 세포 어세이 ( peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs ) assay )에서의 PDE4 억제 활동의 인 비트로 결정
말초혈 단핵 세포(PBMCs)에서 지질다당류-유도된 종양괴사인자-알파 방출(lipopolyshaccarides (LPS)-induced tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) release)에서 PDE4 억제제에 의해 발현되는 억제력으로 알려진 것에 근거한 어세이는 핫젤만 에이 외 제이, 파마콜, 엑스프. 테르.2001 ; 297:267-279(Hatzelmann A et al J. Pharmacol. Exp. Ther.); 드라헤임 알 외 제이, 파마콜, 엑스프, 테르 2004; 308:555-563(Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308:555-56)에 기재된 방법에 의해 준비된다..
저온보존(Cryopreserved)된 인간 PBMCs, (100 μl/웰(well))이 10 12 M - 106 M의 농도의 테스트 화합물의 존재 또는 부존재(50 microl)하에 96-웰 플레이트 (105 셀/웰)에서 30분동안 배양된다. 계속해서 LPS(3 ng/ml)가 추가된다.
95% 공기와 5% CO2의 대기환경에서 습한 배양기(humidified incubator)에서 37°C에서 18시간동안 배양된 후에, 배지(culture medium)는 회수되고, ELISA에 의해 TNF-α가 측정된다.
LPS-유도된 TNF-a 방출(LPS-induced TNF-a release) 50% 억제시키는 테스트 화합물의 몰농도의 ± 95% 신뢰 범위로서 표시된 결과(IC50)가 표 9에 기재되어 있다.
테스트 화합물의 영향력은 억제제 화합물이 없는 경우의 LPS-유도된 TNF-a 생성을 100%이고 LPS 없는 경우의 PBMCs의 기본 TNF-α 생성(basal TNF-α production)을 0%로 가정할 때, TNF-α 방출 억제 퍼센트(percentage of inhibition of TNF-α release)로서 계산된다.
표 9 - 본 발명에 의한 대표적인 화합물의 인 비트로 PDE4 억제 활동
Figure pct00027

실시예 13
고 친화력 HPDE4 에 대한 능력 대 저 친화력 LPDE4 를 억제할 수 있는 능력의 평가( Evaluation of the ability to inhibit the low affinity LPDE4 versus the ability to compete for the high affinity HPDE4 )
LPDE4와 HPDE4에 대한 친화력은 코르티조 제이 외 브르 제이 파마콜(Cortijo J et al Br J Pharmacol) 1993, 108: 562-568 및 듀프란티어 에이제이 외 제이 메드 켐(Duplantier AJ et al J Med Chem )1996; 39: 120-125에 각각 기재된 대로 평가된다.
테스트 화합물의 농도는 10-12 M and 10-5 M의 범위에 있다..
IC50의 관점에서의 결과가 표 10에 기재되어 있다.
HPDE4의 경우에는, IC50은 [H3] 로리프램의 결합의 50% 억제시키는 테스트 화합물의 몰 농도인 반면에, LPDE4의 경우에는, IC50은 cAMP 소멸의 50% 억제시키는 테스트 화합물의 몰 농도이다.
결과는 본 발명의 화합물들은 서브나노모랄 친화력이 있는 LPDE4(LPDE4 with subnanomolar affinity)를 억제하고, HPDE4에 대하여 LPDE4에 대해 상당한 선택도를 가지고 있음을 보여준다.
표 10- 본 발명의 대표적인 화합물의 액티비티 프로파일
Figure pct00028

Claims (22)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00029

    화학식 (I)

    여기서:
    Z 는 아래의 그룹에서 선택된 것
    (CH2)m, 여기서 m = 0, 1 또는 2;
    (CH2)nO, 여기서 n=1, 2 또는 3;
    O(CH2)p, 여기서 p=0, 1 , 2 또는 3;
    CH2SO2;
    CHNR6;
    CH2NR6;
    NR6, 여기서 R6는 H 또는 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬;
    OCOR4R5; 및
    CR4R5, 여기서
    R4는 H 또는 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸, 선택적으로 (C1-C4) 사이클로알킬에 의해 치환된 것으로부터 독립적으로 선택된 것이고,
    R5는 아래의 그룹으로무터 독립적으로 선택된 것.
    - 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸;
    - 페닐;
    - 벤질;
    - NH2; 및
    - HNCOOR', 여기서 R'는 직쇄 또는 분기된 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 t-부틸.

    R1과 R2는 서로 다르거나 동일하며, 아래의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것.
    - H;
    - 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬, 선택적으로 (C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C5-C7) 사이클로알케닐로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환된 것;
    - (C3-C7) 사이클로알킬;
    - (C5-C7) 사이클로알케닐;
    - 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알케닐; 및
    - 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알키닐.

    R3 는 H, CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기이다.
    A는 링 시스템이고, 이들은 아릴, (C3-C8) 사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 모노- 또는 바이사이클릭 링이며, 상기 링 시스템 A는 5-10의 링 원자를 가지고 최소 하나의 링 원자는 N, S 또는 O를 포함하는 헤테로원자이며, A 링 시스템에서의 선택적인 치환자 Rx는 하나 또는 그 이상의, 동일하거나 또는 상이하며, 아래의 그룹에서 독립적으로 선택된 것.
    - 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬;
    - 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알케닐;
    - 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C2-C6) 알키닐;
    - (C5-C7) 사이클로알케닐;
    - 페닐;
    - (C3-C7) 헤테로사이클로알킬;
    - OR7, 여기서 R7은 아래의 그룹으로부터 선택된 것.
    - H;
    - 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10) 알킬;
    - (C3-C7) 사이클로알킬;
    - (C1-C4) 알킬-(C3-C7) 헤테로사이클로알킬;
    - CO (C1-C6) 알킬;
    - COO (C1-C6) 알킬;
    - 페닐;
    - 벤질;
    - (C1-C10) 알킬-NR8R9, 여기서 R8과 R9는 H, 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬로 구성된 그룹으로부터 개별적으로 선택된 것이고, 이들은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 포화, 부분 포화 또는 불포화 링을 형성하며, 바람직하게는 NR8R9이 (C1-C10) 알킬에 연결되어서 예를들어 포화, 부분 포화 또는 불포화된 피레피딘, 옥사이진, 이미다졸 링을 형성하며, 여기서 이들 링은 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음;
    - 할로겐 원자;
    - CN;
    - NO2;
    - NR10R11, 여기서 R10과 R11은 서로 상이하거나 동일하며, 아래의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것.
    - H;
    - 페닐 또는 (C3-C7) 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분기된 (C1-C6) 알킬;
    - COC6H5;
    - CO-(C1-C4) 알킬;
    - COO-(C1-C4) 알킬;
    - CONH-(C1-C6) 알킬-R12, 여기서 R12는 아래의 그룹에서 선택된 것.
    - H;
    - (C1-C4) 알킬;
    - OR4R5; 및
    - CONH (C1-C4) 알킬-N(C1-C4) 알킬;
    또는 이들은 이들이 연결된 질소원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 링, 바람직하게는 피페리딜 링을 형성;
    - (C1-C4) 알킬-NR10R11;
    - COR12, 여기서 R12는 페닐 또는 직쇄 또는 분쇄된 (C1-C6) 알킬;
    - 옥소(oxo);
    - HNSO2R13, 여기서 R13은 선택적으로 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬 그룹으로 치환된 페닐 또는 (C1-C4) 알킬;
    - SO2R14, 여기서 R14는 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NR10R11, 여기서 R10과 R11은 상기에 정의와 같음;
    - SOR15, 여기서 R15는 페닐 또는 (C1-C4) 알킬;
    - SR16, 여기서 R16는 H, 페닐 또는 (C1-C4) 알킬;
    - COOR17, 여기서 R17은 H, (C1-C4) 알킬, 페닐 또는 벤질; 및
    - (CH2)qOR18, 여기서 q=1 , 2, 3 또는 4이고 R18은 H 또는 (C1-C4) 사이클로알킬.
    및 이들의 약학적으로 수용가능한 염과 피리딘 링에서 N-옥사이드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 A는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 Rx 그룹으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 A는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 Rx 그룹으로 치환된 헤테로아릴 링인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 A는 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 푸란(furan), 씨이오펜(thiophene), 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 이속사졸(isoxazole), 씨아졸(thiazole), 피리딘pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine)과 피란(pyran)으로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로아릴 링인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3는 염소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(II)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00030

    화학식(II)
  8. 제7항에 있어서, 상기 Z는 (CH2)m이고, m이 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)에틸 에스테르(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxy-benzoic acid 1-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)-2-(3,5-dichloro-1-oxy-pyridin-4-yl)ethyl ester)(화합물 14)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤조익 에시드 1-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)에틸 에스테르(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxy-benzoic acid 1-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)-2-(3,5-dichloro-pyridin-4-yl)ethyl ester)(화합물11)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제7항에 있어서, Z는 CHR5이고, 여기서 R5는 직쇄 또는 분기된 C1-C4 알킬이고 바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제7항에 있어서, Z는 CR4R5이고, 여기서 R4와 R5는 둘다 직쇄 또는 분기된 C1-C4 알킬이고 이들은 이들이 연결된 탄소원자와 함께 링을 형성하며, 3, 4, 5 또는 6 탄소원자, 바람직하게는 3 탄소원자를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 화학식 AZCOOH의 산 또는 화학식 AZCOCI의 아실 클로라이드 또는 화학식 AZNCO의 이소시아네이트, 여기서 A와 Z는 상기에 정의됨,를 화학식 (2)의 알콜 유도체 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에서의 화합물을 제조방법.
    Figure pct00031

    여기서 R1, R2와 R3는 상기에 정의됨
  14. 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 담체 및/또는 첨가제와 혼합되어진 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에 의한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 것읕 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 흡입에 의한 투여가 적당한 제20항에서의 약학 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 베타2-효능제(beta2-agonists), 코르티코스테로이드(corticosteroids)와 항콜린제 또는 항무스카린제(anticholinergic or antimuscarinic agents)로부터 선택된 추가적인 활성 요소를 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 약제로서의 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에서의 화합물의 용도.
  18. 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 화합물의 용도.
  19. 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 과도한 작용으로 특징지어지는 질병 및/또는 PDE4 작용의 억제가 필요한 것으로 특징지어지는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에 의한 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질병은 기도폐쇄에 의해 특징지어지는 기도 질병인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제20항에 있어서, 천식 또는 만성기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제1항 내지 제12항에 의한 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 것을 포함하는 원치않는 염증성 면역 반응과 관련되거나 특징지어지는 또는 PDE4와 TNF-α의 과도한 분비와 연관되거나 유발되는 염증성 질환, 병 또는 컨디션의 치료방법.
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