BRPI0814065B1 - Derivados de alcoóis de 1-fenil-2-piridinil alquila como inibidores da fosfodiesterase - Google Patents

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methoxyphenyl
ethyl
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Maurizio Delcanale
Gabriele Amari
Elisabetta Armani
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Chiesi Farmaceutici S.P.A.
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derivados de alcoóis de 1-fenil-2-piridinil alquila como inibidores da fosfodiesterase a presente invenção relaciona-se a inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (pde4). mais especificamente, a presente invenção relaciona-se a compostos derivados de álcoois de 1-fenil-2-piridinil alquila, métodos de preparo de tais compostos, composições contendo os mesmos e seu uso terapêutico.

Description

DERIVADOS DE ALCOÓIS DE 1-FENIL-2-PIRIDINIL ALQUILA COMO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
CAMPO DA INVENÇÃO [001]. A presente invenção relaciona-se a inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4). Mais especificamente, a invenção relaciona-se a compostos derivados de alcoóis de 1-fenil-2-piridinil alquila, métodos de preparo de tais compostos, composições contendo os mesmos e seu uso terapêutico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]. A obstrução das vias aéreas caracteriza uma série de doenças respiratórias graves, entre elas a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Alguns dos eventos que levam à obstrução das vias aéreas são: edema das paredes das vias aéreas, produção aumentada de muco e inflamação.
[003]. Atualmente, administram-se fármacos para o tratamento de doenças respiratórias como a asma e a DPOC através de inalação. Uma das vantagens da via inalatória em relação à via sistêmica é a possibilidade de liberação do fármaco diretamente no local de ação, evitando efeitos colaterais sistêmicos e resultando assim em uma resposta clínica mais rápida e em um índice terapêutico mais alto.
[004]. Os corticosteroides inalados são atualmente a terapia de manutenção preferencial para a asma e, juntamente com os broncodilatadores beta2-agonistas para o alívio dos sintomas agudos, compõem o alicerce da terapia atual dessa doença. O manejo atual da DPOC é principalmente sintomático, por meio de terapia broncodilatadora com anticolinérgicos inalados e beta2-agonistas do receptor adrenérgico, também inalados. No entanto, os corticosteroides não reduzem a resposta inflamatória na DPOC do mesmo modo que na asma.
[005]. Outra classe de agentes terapêuticos amplamente investigados, em vista de seus efeitos antiinflamatórios no tratamento de
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2/55 doenças respiratórias inflamatórias como asma e DPOC, é representada pelos inibidores das enzimas fosfodiesterases (PDEs), particularmente da fosfodiesterase tipo 4 (doravante referida como PDE4).
[006]. Diversos compostos que agem como inibidores da PDE4 foram revelados na técnica anterior. No entanto, vários inibidores da PDE4 da primeira geração, como o rolipram e o piclamilast, têm utilidade limitada em razão de seus efeitos colaterais indesejáveis. Alguns desses efeitos são náusea e vômito, devido à ação desses compostos sobre a PDE4 no sistema nervoso central, e secreção gástrica ácida, devido à ação sobre as células parietais do intestino.
[007]. A causa desses efeitos colaterais tem sido amplamente investigada.
[008]. Descobriu-se que a PDE4 existe sob duas formas distintas, que representam conformações diferentes, denominadas sítio de ligação do rolipram de alta afinidade ou HPDE4, presente especialmente no sistema nervoso central e nas células parietais, e sítio de ligação do rolipram de baixa afinidade ou LPDE4 (Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891899), encontrado nas células do sistema imunológico e nas células inflamatórias. Embora ambas as formas pareçam apresentar atividade catalítica, diferem quanto à sensibilidade aos inibidores. Em particular, os compostos com mais alta afinidade por LPDE4 parecem menos propensos a induzir efeitos colaterais como náusea, vômito e secreção gástrica aumentada.
[009]. O esforço de utilizar o LPDE4 como alvo resultou em uma pequena melhora na seletividade para os inibidores da PDE4 de segunda geração, como o cilomilast e o roflumilast. No entanto, mesmo esses compostos não são dotados de boa seletividade para o LPDE4.
[0010]. Outras classes de compostos que agem como inibidores da PDE4 foram reveladas na técnica anterior.
[0011]. Por exemplo, EP 1634606 revela, entre outros, derivados
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3/55 de cetona tais como benzofurano ou derivados de 1,3-benzodioxol.
[0012]. WO 9402465 revela, entre outros, derivados de cetona de fórmula geral
em que R1 é alquila inferior e R2 pode ser alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclotioalquila ou ciclotioalquenila.
[0013]. WO 9535281, em nome de Celltech Therapeutics, trata de derivados de fenila trissubstituída.
[0014]. Ambos os documentos silenciam a respeito do problema dos efeitos colaterais associados à inibição de HPDE4, e não referem dados relativos à afinidade por HPDE4 e LPDE4.
[0015]. Assim sendo, embora vários inibidores da PDE4 tenham sido revelados até o presente, persiste a necessidade de compostos mais eficazes e melhor tolerados.
[0016]. Em particular, seria altamente vantajoso prover compostos mais seletivos, por exemplo, dotados de maior afinidade por LPDE4 em relação à afinidade por HPDE4, de modo a atenuar ou evitar os efeitos colaterais associados à sua inibição.
[0017]. A presente invenção trata dessas questões, provendo inibidores da PDE4 com melhor seletividade para LPDE4.
[0018]. Na verdade, já se descobriu que, agregando-se a um inibidor da PDE4 um grupo funcional adicional interagindo com o sítio ativo da PDE4, ocorre uma melhoria na seletividade dos inibidores para LPDE4.
[0019]. Os inibidores da PDE4 da presente invenção agem de modo eficaz sobre a administração da inalação, podendo ser caracterizados por boa persistência no pulmão e curta duração sistêmica.
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RESUMO DA INVENÇÃO [0020]. A invenção é direcionada a compostos que agem como inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4), métodos de preparo de tais compostos, composições contendo os mesmos e seu uso terapêutico.
[0021]. Em particular, a invenção é direcionada a derivados de alcoóis de 1-fenil-2-piridinil alquila de fórmula geral (I) z
O) em que:
Z é selecionado entre o grupo que consiste em:
- (CH2)m, em que m = 0, 1 ou 2;
- CR4R5, em que
- R4 é selecionado independentemente entre H ou uma (C1-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente metila, opcionalmente substituída por uma (C1-C4) cicloalquila e
- R5 é selecionado independentemente entre o grupo que consiste em:
- (C1-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente metila;
- fenila;
- benzila;
- NH2; e
- HNCOOR', em que R' é (C1-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente t butila,
R1 e R2 são diferentes ou iguais, e selecionados independentemente entre o grupo que consiste em:
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- H;
- (Ci-Có) alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados entre, (C3-C7) cicloalquila ou (C5-C7) cicloalquenila;
- (C3-C7) cicloalquila;
- (C5-C7) cicloalquenila;
- (C2-Có) alquenila linear ou ramificada; e
- (C2-Có) alquinila linear ou ramificada
R3 é um ou mais substituintes selecionados independentemente entre o grupo que consiste em H, CN, NO2, CF3 e átomos de halogênio,
A é um grupo fenila, naftila, indelina, (C3-C8) cicloalquila monocíclica ou bicíclica que pode ser saturada, parcialmente insaturada ou insaturada, ou heteroarila, opcionalmente substituídos no anel com um ou mais grupos Rx, sendo que a heteroarila é selecionada do grupo que consiste em pirrole, pirazole, furano, tiofeno, imidazole, oxazole, isoxazole, tiazole, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e pirano, em que pode haver um ou mais substituintes opcionais Rx no A, os quais podem ser iguais ou diferentes, sendo selecionados independentemente entre o grupo que consiste em:
- (Ci-Có) alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
- (C2-Có) alquenila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
- (C2-Có) alquinila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
- (C5-C7) cicloalquenila;
- fenila;
- (C3-C7) heterocicloalquila;
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- OR7, em que R7 é selecionado entre o grupo que consiste em:
- H;
- (C1-C10) alquila, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
- (C3-C7) cicloalquila;
- (C1-C4) alquil-(C3-C7) heterocicloalquila;
- CO (C1-C6) alquila;
- COO (C1-C6) alquila;
- fenila;
- benzila;
- (C1-C10) alquil-NR8R9, em que R8 e R9 são selecionados independentemente entre o grupo que consiste em H, (C1-C6) alquila linear ou ramificada, e formam com o átomo de nitrogênio a que estão ligados um anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado, sendo que, preferivelmente, NR8R9 ligase a (C1-C10) alquila, formando anéis saturados, parcialmente saturados ou insaturados de piperidina, oxazina, imidazol, em que esses anéis são opcionalmente substituídos por (C1-C4) alquila; e
- átomos de halogênio;
-CN;
-NO2;
- NR10R11, em que R10 e R11 são diferentes ou iguais, e selecionados independentemente entre o grupo que consiste em:
-H;
- (C1-C6) alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por fenila ou (C3-C7) cicloalquila;
- COC6H5;
- CO-(C1-C4) alquila;
- COO-(C1-C4) alquila;
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- CONH-(Ci-C6) alquil-R12, em que R12 é selecionado entre o grupo que consiste em:
- H;
- (C1-C4) alquila; e
- CONH (C1-C4) alquil-N(C1-C4) alquila;
- ou formam com o átomo de nitrogênio a que estão ligados um anel saturado ou parcialmente saturado, preferivelmente um anel de piperidila;
- (C1-C4) alquil-NR10R11;
- COR12, em que R12 é fenila ou (C1-C6) alquila linear ou ramificada;
- oxo;
- HNSO2R13, em que R13 é (C1-C4) alquila ou uma fenila, opcionalmente substituída por átomos de halogênio ou por um grupo (C1-C4) alquila;
- SO2R14, em que R14 é (C1-C4) alquila, OH ou NR10R11, em que R10 e R11 são conforme definidos acima;
- SOR15, em que R15 é fenila ou (C1-C4) alquila;
- SR16, em que R16 é H, fenila ou (C1-C4) alquila;
- COOR17, em que R17 é H, (C1-C4) alquila, fenila ou benzila; e
- (CH2)qOR18, em que q=1, 2, 3 ou 4 e R18 é H ou (C1-C4) cicloalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos de seu anel de piridina.
[0022]. A invenção também abrange seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos.
[0023]. A invenção envolve ainda os N-óxidos correspondentes do anel de piridina.
[0024]. A invenção compreende ainda um processo para o preparo de compostos de fórmula geral (I).
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8/55 [0025]. A presente invenção também provê composições farmacêuticas de compostos de fórmula geral (I), isolados ou em combinação ou mistura com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0026]. Outro aspecto da presente invenção prevê a utilização dos compostos de fórmula geral (I) como medicamento.
[0027]. Outro aspecto da presente invenção provê a utilização dos compostos de fórmula geral (I) para a produção de um medicamento.
[0028]. Em particular, a presente invenção provê a utilização dos compostos de fórmula geral (I) para prevenção e/ou tratamento de qualquer doença caracterizada por superatividade da fosfodiesterase 4 (PDE4) e/ou em que seja desejável uma inibição da atividade da PDE4.
[0029]. Em particular, os compostos de fórmula geral (I), isolados ou combinados com outros princípios ativos, podem ser administrados para prevenção e/ou tratamento de uma doença do trato respiratório caracterizada por obstrução das vias aéreas, como asma e DPOC.
[0030]. Outro aspecto da presente invenção provê a utilização de compostos de fórmula geral (I) para o preparo de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de uma doença, distúrbio ou problema inflamatório caracterizado por uma resposta inflamatória imunológica indesejável ou a ela associado, ou induzido por uma secreção excessiva de FNT-α e PDE4 ou a ela associado.
[0031]. Ademais, a presente invenção provê um método para prevenção e/ou tratamento de qualquer doença em que seja necessária a inibição da PDE4, sendo que o referido método compreende a administração, a um paciente que necessite de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I).
DEFINIÇÕES [0032]. O termo “átomos de haiogênio”, conforme aqui utilizado, inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, preferivelmente cloro.
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9/55 [0033]. Conforme aqui utilizada, a expressão “(Ci-Cx) alquila linear ou ramificada”, em que x é um número inteiro maior que 1, refere-se a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada onde número de átomos de carbono constituintes se encontra no intervalo de 1 a x. Metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila são alguns grupos alquila específicos.
[0034]. Opcionalmente nos referidos grupos, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de halogênio, preferivelmente cloro ou flúor.
[0035]. As expressões derivadas “(C2-C6) alquenila” e “(C2-C6) alquinila” devem ser interpretadas de maneira análoga.
[0036]. Conforme aqui utilizada, a expressão “(Cs-Cx) cicloalquila”, em que x é um número inteiro maior que 3, refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos não aromáticos contendo de 3 a x átomos de carbono anelar. Eis alguns exemplos: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
[0037]. Opcionalmente nos referidos grupos, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de halogênio, preferivelmente cloro ou flúor.
[0038]. Conforme aqui utilizada, a expressão “(C3-C7) heterocicloalquila”, refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos não aromáticos contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, N, S ou O), opcionalmente substituída por uma ou mais (C1-C4) alquilas.
[0039]. A expressão derivada “(Ci-Cx) cicloalcoxila” deve ser interpretada de maneira análoga.
[0040]. A expressão derivada “(C5-Cx) cicloalquenila”, em que x é um número inteiro maior que 5, deve ser interpretada de maneira análoga.
[0041]. Conforme aqui utilizada, a expressão “sistema anelar” refere-se a sistemas anelares monocíclicos ou bicíclicos que podem ser saturados, parcialmente insaturados ou insaturados, tais como arila, (C3-C3) cicloalquila ou heteroarila, possuindo 5 a 10 átomos anelares, dos quais ao
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10/55 menos um é um heteroátomo (por exemplo, N, S ou O).
[0042]. Alguns exemplos de sistemas monocíclicos apropriados são: fenila, piridila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila, dioxano, imidazol e imidazolidina.
[0043]. Alguns exemplos de sistemas bicíclicos apropriados são:
naftila, quinolinila, isoquinolinila, indenila, fluoreno, benzimidazol, benzimidazolidina, xantina e seus derivados parcial ou totalmente hidrogenados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0044]. A invenção é direcionada a uma classe de compostos que agem como inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4).
[0045]. A referida classe de compostos inibe a conversão de nucleotídeos cíclicos, particularmente de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), em suas formas inativas de 5'-mononucleotídeos.
[0046]. Nas vias aéreas, as respostas fisiológicas a níveis intracelulares elevados de nucleotídeos cíclicos, em particular de AMPc, levam à supressão da atividade de células imunológicas e proinflamatórias como mastócitos, macrófagos, linfócitos T, eosinófilos e neutrófilos, resultando em uma diminuição da liberação de mediadores inflamatórios, entre eles as citocinas como IL-1, IL-3 e fator de necrose tumoral-alfa (FNT-α).
[0047]. Levam também ao relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas e à diminuição do edema.
[0048]. O sítio catalítico da PDE4, que foi identificado anteriormente, compreende principalmente uma região hidrofóbica em que estão presentes dois sub-bolsões, por exemplo, S0 e S1, e uma região hidrofílica contendo os íons metálicos Zn2+ e Mg2+, a qual, por sua vez, compreende o sub-bolsão S2, distribuído ao redor dos íons metálicos, e um sub-bolsão S3, que se estende por aproximadamente 90° a partir do centro do bolsão hidrofóbico.
[0049]. A maioria dos compostos da técnica anterior é dotada
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11/55 de um grupo funcional capaz de interagir com os sub-bolsões So e Si da região hidrofóbica, como um grupo catecol substituído, e de outro grupo funcional capaz de interagir indiretamente com os íons metálicos do subbolsão S2, por exemplo, um composto heterocíclico como piridina ou pirrolidona.
[0050]. A presente invenção é direcionada a compostos que foram projetados para poder manter as interações com os sub-bolsões So e Si através do grupo funcional catecol substituído e a interação com a região dos íons metálicos através do anel de piridina como outros inibidores da PDE4 conhecidos, mas diferem pela presença de um outro grupo capaz de estabelecer uma interação adicional com o sub-bolsão S3.
[0051]. Particularmente, a presente invenção relaciona-se a derivados de alcoóis de 1-fenil-2-piridinil alquila de fórmula geral (I) z
(l) [0052]. Entre os sais farmaceuticamente aceitáveis encontram-se aqueles obtidos através da reação do composto principal, funcionando como base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo: sais de ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico.
[0053]. Será evidente aos técnicos no assunto que os compostos de fórmula geral (I) podem conter centros assimétricos. Portanto, a invenção inclui também seus estereoisômeros ópticos e misturas.
[0054]. Quando os compostos da invenção possuem ao menos um centro assimétrico, podem, da mesma forma, existir como
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12/55 enantiômeros. Quando os compostos da invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, podem, além disso, existir como diastereoisômeros. Fica entendido que todos esses isômeros e suas misturas em qualquer proporção são abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[0055]. Descobriu-se que os compostos de fórmula geral (I) apresentam atividade inibidora in vitro sobre a enzima PDE4 no intervalo nM, e esses compostos mostraram ser dotados de boa atividade na administração intratraqueal em um modelo animal de DPOC.
[0056]. Em alguns casos, esses compostos exibiram também níveis pulmonares sustentados, ao mesmo tempo não foram encontrados níveis plasmáticos detectáveis, o que se constitui em uma indicação de uma ação sistêmica rápida .
[0057]. Uma possível explicação para a seletividade inesperadamente alta desses compostos para LPDE4 em comparação a HPDE4 é que todos possuem um grupo funcional que poderia encaixar-se no sub-bolsão S3 do sítio catalítico da enzima PDE4 através do substituinte A.
[0058]. Como se pode observar através dos resultados apresentados no Exemplo 13, um composto representativo da invenção mostrou-se, com efeito, 1319 vezes mais seletivo para LPDE4 que para
HPDE4.
[0059]. Um grupo preferencial de compostos de fórmula geral (I) é aquele em que o anel de 2-piridinila é substituído em 3 e 5 por dois átomos de cloro, segundo a fórmula geral (II) ZA z
(II)
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13/55 em que R1, R2, Z e A são conforme definidos acima.
[0060]. Vantajosamente, quando R1 ou R2 é H, o outro substituinte no grupo catecol é diferente de H.
[0061]. Preferivelmente, R1 e R2 são ambos diferentes de H.
[0062]. Um primeiro grupo de compostos mais preferenciais de fórmula geral (II) é aquele em que:
• R1 e R2 são conforme definidos acima;
• Z é (CH2)n, em que n é 0; e • A é conforme definido acima.
[0063]. Um segundo grupo de compostos mais preferenciais é aquele em que:
• R1 e R2 são conforme definidos acima;
• Z é CHR5, em que R5 é (C1-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente metila; e • A é conforme definido acima.
[0064]. Um terceiro grupo de compostos mais preferenciais é aquele em que:
• R1 e R2 são conforme definidos acima;
• Z é CR4R5, em que R4 e R5 são ambos (C1-C4) alquila linear ou ramificada e formam um anel com o átomo de carbono a que estão ligados, possuindo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, preferivelmente possuindo 3 átomos de carbono; e • A é conforme definido acima.
[0065]. Em uma das modalidades preferenciais, A é substituído e
Rx é selecionado entre o grupo que consiste em (C1-Có) alquila linear ou ramificada, (C2-C6) alquenila linear ou ramificada, (C2-C6) alquinila linear ou ramificada ou OR7, em que R7 é conforme definido acima.
[0066]. Em outra modalidade preferencial, A é substituído e Rx é um grupo capaz de melhorar a solubilidade aquosa de toda a molécula, tal como NR10R11 ou HNSO2R13, em que R10, R11 e R13 são conforme definidos
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14/55 acima.
[0067]. Em uma modalidade específica da invenção, quando A é um anel de heteroarila, o anel é preferivelmente selecionado entre o grupo que consiste em pirrol, pirazol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina e pirano, imidazol, imidazolidina e, mais preferivelmente, piridina.
[0068]. Segundo uma modalidade preferencial, a presente invenção provê os compostos apresentados a seguir:
Composto Nome químico
1 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico
2 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido fenilacético
3 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 1 -fenil-ciclopropanocarboxílico
4 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)-etílico do ácido 3,4-dimetóxi-benzoico
5 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido (S)-terc-butóxi- carbonilamino-fenilacético
6 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido (R)-terc-butóxi- carbonilamino-fenilacético
7 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido (S)-aminofenilacético
8 Éster (R)-aminofenilacético do ácido 1-(3-ciclopropilmetóxi-4difluor-metoxifenil)-2-(3, 5-dicloropiridin-4-il)etílico
9 Éster 1-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4- il)etílico do ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico
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Composto Nome químico
11 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-benzoico
12 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico
13 Éster 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico
14 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-benzoico
15 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico
16 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(4-aminofenil)-propiônico
17 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(4-metanossulfonil-aminofenil)-propiônico
25 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(2-piperidin-1-il-etóxi)- benzoico
26 Éster 1 -(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1 -oxipiridin- 4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi- benzoico
27 Éster 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-benzoico
28 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido isonicotínico
29 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido nicotínico
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Composto Nome químico
30 Éster 1 -ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1 oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(2-imidazol-1-il-etóxi)-benzoico
31 1-(2-{4-[1-(3-Ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5dicloro-1 -oxipiridin-4-il)-etoxicarbonil]-fenoxi}-etil)-1 metilpiperidínio
32 Éster ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoico
33 Éster 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 4-difluor-metóxi-3-(2-piperidin-1-il-etóxi)-benzoico
34 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico
35 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3,4,5-triacetóxi-6- acetoximetil-tetraidropiran-2-ilóxi)-benzoico
36 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5 dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-(2- piperidin-1 -il-etóxi)-benzoico
37 Éster 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico
38 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico
39 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)propiônico
40 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-amino-benzoico
41 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(4-aminofenil)-propiônico
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Composto Nome químico
42 Éster 1 -(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1 -oxipiridin4-il)etílico do ácido 4-amino-benzoico
43 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-dimetilamino-benzoico
44 Éster mono-[1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5dicloro-1-oxipiridin-4-il)etílico] do ácido tereftálico
45 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-dimetilamino-4-metóxi- benzoico
46 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-imidazol-1-il-benzoico
47 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-dimetilaminometil-benzoico
48 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-metil-1H-imidazol-4- carboxílico
49 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-metanossulfonilamino- benzoico
50 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-(ciclopropilmetil-metil- amino)-4-metóxi-benzoico
51 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazino-7-carboxílico
52 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5carboxílico
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Composto Nome químico
53 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido quinolino-3-carboxílico
54 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido (1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6tetraidro-purin-7-il)-acético
55 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido hexadecanoico
56 57 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido pentanoico
58 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-benzoico
59 Éster 1 -(3-ciclopropil-metóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloro-1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3-ciclopropilmetilureído)-benzoico
60 Éster Quinolino-8-carboxílico do ácido 1-(3-ciclopropilmetóxi- 4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)etílico
61 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4- dimetilamino-benzoico
62 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-[3-(2-metóxi-etil)-ureído]benzoico
63 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro1H-benzoimidazol-5-carboxílico
64 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(2-fluorbifenil-4-il)-propiônico
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Composto Nome químico
65 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-piridin- 4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi- benzoico
66 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-benzoico
67 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-dimetilamino-naftalen-2-il)propiônico
68 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-dimetilamino-naftalen-2-il)propiônico
69 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4- metanossulfonilamino-benzoico
70 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3,7,12-tri-hidróxi-10,13dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoico
71 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3,7,12-tri-hidróxi-10,13- dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoico
72 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido acético
73 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido fenilacético
74 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido butírico
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Composto Nome químico
75 Éster 1-(3-ciclopropilmetoxidifluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-fenilbutírico
76 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-[3-(2-dimetilamino-etil)- ureído]-benzoico
77 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 6-dimetilamino-naftaleno-2carboxílico
78 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido acetóxi-fenilacético
79 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-(3-metanossulfonilamino-4metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico
80 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-[3-(ciclopropilmetil-metil- amino)-4-metoxifenil]-ciclopropanocarboxílico
81 Éster 1-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4- il)etílico do ácido oxibenzoico
82 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxino-6-carboxílico
83 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi- benzoico
84 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi- benzoico
85 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 3,4,5-trietóxi-benzoico
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Composto Nome químico
86 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-fluor-3-metóxi-benzoico
87 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 1-metóxi-naftaleno-2- carboxílico
88 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 3,4,5-trifluor-benzoico
89 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(2-fluorbifenil-4-il)-propiônico
90 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-oxo-tiazolidino-4-carboxílico
91 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazino-7-carboxílico
92 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-ciclopropilmetil-3-metil-2-oxo2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
93 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-(3',4'-dicloro-2-fluorbifenil-4il)-ciclopropanocarboxílico
94 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxino6-carboxílico
95 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 6-dimetilamino-naftaleno-2carboxílico
96 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-ciclopropilmetil-1H-indol-5carboxílico
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Composto Nome químico
97 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
98 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-benzilóxi-propiônico
99 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido (3,4-dimetóxi-fenilsulfanil)- acético
100 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-metanossulfonilaminobenzoico
101 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-[9-(4-etil-fenóxi)-nonilóxi]benzoico
[0069]. Vantajosamente, os compostos da invenção são caracterizados por uma seletividade mais alta para LPDE4 que para HPDE4, conforme obtida pela determinação de seu IC50.
[0070]. No caso de LPDE4, o IC50 é a concentração molar do composto de teste que produz 50% de inibição do desaparecimento do AMPc, avaliado conforme descrito em Cortijo J et aí Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568, enquanto que, no caso de HPDE4, o IC50 é a concentração molar do composto de teste que produz 50% de inibição da ligação de [H3] rolipram, avaliado conforme descrito em Duplantier AJ et aí J Med Chem 1996; 39: 120-125.
[0071]. Preferivelmente, a proporção IC50 HPDE4/LPDE4 dos compostos da invenção é superior a 5, preferivelmente superior a 10, mais preferivelmente superior a 20 e, ainda mais preferivelmente, superior a 100.
[0072]. Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de maneira convencional, segundo métodos revelados na técnica. Alguns
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23/55 dos processos que podem ser utilizados são descritos abaixo e apresentados no Esquema, não devendo ser vistos como limitadores do escopo dos métodos sintéticos disponíveis para o preparo dos compostos da invenção.
Esquema
UHMDS THF via B
(3)
R3 (4)
A-Z-COOH+ uma base + um agente condensador ou
A-Z-COCI + uma base ou
A-Z-NCO + uma base
Por exemplo, [0073].
segundo uma modalidade específica da presente invenção (esquema), os compostos de fórmula geral (5) podem ser preparados segundo um processo que inclui as seguintes etapas:
Γ etapa - Redução de um derivado de etanona de fórmula geral (1) para obter um derivado de álcool de fórmula geral (2) (via A).
[0074]. A reação pode ser realizada utilizando-se borohidreto de sódio (NaBI-k) em um solvente como metanol, a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio.
2a etapa - Acréscimo de um ácido apropriado de fórmula AZCOOH a uma solução do derivado de álcool de fórmula geral (2) para obter um
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24/55 composto de fórmula geral (5).
[0075]. A reação é realizada na presença de uma base forte apropriada como diisopropilamida de lítio (LDA), NaH, dimetilaminopiridina (DMAP) e na presença de um agente condensador como cloridrato de 1etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC) e N-hidroxibenzotriazol (HOBT) em um solvente como diclorometano, sob atmosfera de nitrogênio. Podem ser usados outros solventes, como dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF), clorofórmio, dioxano e qualquer outro solvente aprótico conhecido pelos técnicos no assunto. Em uma modalidade específica, a reação pode também ser realizada na ausência de solventes.
[0076]. Caso o ácido carboxílico A-Z-COOH contenha grupos reativos, tais como grupos hidroxila, carboxila, tio ou amino, podem precisar ser protegidos por grupos protetores como t-butoxicarbonila, benzila, benziloxicarbonila, metila, trimetilsilila e similares e, em uma determinada etapa da síntese, desprotegidos para obter novamente o grupo reativo livre; o grupo desprotegido pode então ser reagido com reagentes apropriados, como agentes alquilantes, acilantes, sulfonilantes ou similares.
[0077]. A proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita em “Protective Groups in Organic Chemistry” 3rd edition, T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999) e “Protecting Groups”, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).
[0078]. Os compostos de fórmula geral (5) podem também ser preparados acrescentando-se um cloreto de acila apropriado de fórmula geral A-Z-COCl ou um isocianato apropriado de fórmula geral A-Z-NCO a uma solução do derivado de álcool de fórmula geral (2), com uma base apropriada em uma quantidade estequiométrica ou catalítica, segundo procedimentos amplamente conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0079]. O derivado de álcool de fórmula geral (2) pode, alternativamente, ser preparado reagindo-se um derivado de benzaldeído de fórmula (3) com um derivado de metilpiridina de fórmula (4) (via B),
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25/55 utilizando-se bis-(trimetilsilil)-amida de lítio (LiHMDS) ou bases fortes similares e um solvente como tetraidrofurano (THF) ou outros solventes apróticos.
[0080]. Os compostos intermediários de fórmula geral (3) e (4) encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados segundo métodos disponíveis na literatura e amplamente conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0081]. Os N-óxidos no anel de 2-piridinila dos compostos de fórmula geral (5) podem ser preparados segundo métodos disponíveis na literatura e amplamente conhecidos pelos técnicos no assunto. Por exemplo, podem ser preparados dissolvendo-se o composto de fórmula geral (5) em CH2Cl2 ou CHCl3, acrescentando-se em seguida um agente oxidante como ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA) à solução resultante. Outros agentes oxidantes que podem ser utilizados são: peróxido de hidrogênio, ácido perbenzóico e ácido peracético.
[0082]. Para os compostos em que A é um anel substituído por um grupo funcional sensível à oxidação, os N-óxidos correspondentes são, alternativamente, preparados realizando-se a etapa de oxidação antes da 2a etapa da via A.
[0083]. A presente invenção também provê composições farmacêuticas de compostos de fórmula geral (I) em mistura com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
[0084]. A administração dos compostos da presente invenção pode ser realizada conforme as necessidades do paciente, por exemplo, por via oral, nasal, parenteral (subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal e por infusão), por inalação, por via retal, vaginal, tópica, local, transdérmica, e por administração ocular. Podem ser utilizadas diversas formas sólidas de dosagem oral para administrar os compostos da invenção, inclusive formas sólidas como comprimidos, cápsulas, cápsulas
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26/55 gelatinosas, cápsulas gelatinosas moles, grânulos, pastilhas e pós a granel. Os compostos da presente invenção podem ser administrados isolados ou combinados com diversos veículos, diluentes (como sacarose, manitol, lactose, amidos) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica, incluindo, entre outros, agentes de suspensão, solubilizantes, agentes tamponadores, aglutinantes, desintegrantes, preservantes, colorantes, flavorizantes, lubrificantes e assemelhados. Cápsulas, géis e tabletes de liberação controlada também são vantajosos na administração dos compostos da presente invenção.
[0085]. Podem ser utilizadas diversas formas líquidas de dosagem oral para administrar os compostos da invenção, inclusive soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires, aquosos e não aquosos. Tais formas de dosagem podem também conter diluentes inertes apropriados conhecidos na técnica, tais como água, e excipientes apropriados conhecidos na técnica, tais como conservantes, agentes umidificantes, adoçantes, flavorizantes, bem como agentes para emulsificação e/ou suspensão dos compostos da invenção. Os compostos da presente invenção podem ser injetados, por exemplo, por via intravenosa, na forma de uma solução isotônica estéril. São também possíveis outras preparações.
[0086]. Supositórios para administração retal dos compostos da presente invenção podem ser preparados misturando-se o composto com um excipiente apropriado, tal como manteiga de cacau, salicilatos e polietilenoglicóis.
[0087]. As formulações para administração vaginal podem ser na forma de creme, gel, pasta, espuma ou fórmula spray, contendo, além do princípio ativo, os veículos apropriados conhecidos na técnica.
[0088]. Para administração tópica, a composição farmacêutica pode ser na forma de cremes, pomadas, linimentos, loções, emulsões, suspensões, géis, soluções, pastas, pós, sprays, e gotas apropriados para administração na pele, olho, ouvido ou nariz. A administração tópica pode
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27/55 ainda envolver administração transdérmica através de meios como adesivos transdérmicos.
[0089]. Para o tratamento das doenças do trato respiratório, os compostos da invenção são, preferivelmente, administrados por inalação.
[0090]. Algumas preparações inaláveis são: pós inaláveis, aerossóis com medidor de dose contendo propelente ou formulações inaláveis livres de propelente.
[0091]. Para administração como pó seco, podem ser utilizados os inaladores de dose única ou multidose conhecidos a partir da técnica anterior. Nesse caso, o pó pode ser colocado em cápsulas de gelatina, plástico ou outro material, ou ainda em cartuchos, embalagens do tipo blister ou um reservatório.
[0092]. Pode-se acrescentar aos compostos da invenção na forma de pó um diluente ou veículo, geralmente não tóxico e quimicamente inerte aos compostos da invenção, por exemplo, lactose ou qualquer outro aditivo apropriado para melhorar a fração respirável, [0093]. Aerossóis para inalação contendo gases propelentes tais como hidrofluoralcanos podem conter os compostos da invenção, quer em solução ou na forma de dispersão. As formulações pressurizadas podem conter também outros ingredientes, tais como cossolventes, estabilizantes e, opcionalmente, outros excipientes.
[0094]. As formulações inaláveis livres de propelente compreendendo os compostos da invenção podem ser na forma de soluções ou suspensões em meio aquoso, alcoólico ou hidroalcoólico, podendo ser liberadas através de nebulizadores a jato ou ultrassônicos, conhecidos a partir da técnica anterior, ou por inaladores de névoa suave como o Respimat®.
[0095]. Os compostos da invenção podem ser administrados como único agente ativo ou em combinação com outros princípios farmacêuticos ativos, inclusive os que são utilizados atualmente no
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28/55 tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo, agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos.
[0096]. As dosagens dos compostos da presente invenção dependem de uma variedade de fatores, entre eles a doença específica a ser tratada, a gravidade dos sintomas, a via de administração, a frequência do intervalo de dosagem, o composto específico utilizado, e a eficácia, perfil toxicológico e perfil farmacocinético do composto.
[0097]. Vantajosamente, os compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados, por exemplo, a uma dosagem compreendida entre 0,001 e 1000 mg/dia, preferivelmente entre 0,1 e 500 mg/dia.
[0098]. Quando administrados por via inalatória, a dosagem dos compostos de fórmula geral (I) é, vantajosamente, compreendida entre 0,01 e 20 mg/dia, preferivelmente entre 0,1 e 10 mg/dia.
[0099]. Preferivelmente, os compostos de fórmula geral (I), isolados ou combinados com outros princípios ativos, podem ser administrados para prevenção e/ou tratamento de qualquer doença respiratória obstrutiva, como asma, bronquite crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
[00100]. No entanto, os compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados para prevenção e/ou tratamento de qualquer doença em que seja necessária a inibição da PDE4. Tais doenças incluem: estados alérgicos como dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite primaveril, granuloma eosinófilo, psoríase, artrite inflamatória, artrite reumatoide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, reperfusão miocárdica e cerebral, glomerulonefrite crônica, choque endotóxico, fibrose cística, reestenose arterial, arteriosclerose, ceratose, espondilite reumatoide, osteoartrite, pirexia, diabetes mellitus, pneumoconiose, eczema tóxico e alérgico de contato, eczema atópico, eczema seborreico, líquen simples, queimadura solar, prurido anogenital, alopecia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus discoide eritematoso, lúpus
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29/55 eritematoso sistêmico, foliculite, doença de Ritter, acne endógena e exógena, acne rosácea, doença de Beghet, nefrite púrpura anafilactoide, doença inflamatória intestinal, leucemia, esclerose múltipla, doenças gastrintestinais, doenças autoimunes e assemelhadas.
[00101]. Incluem também distúrbios neurológicos e psiquiátricos tais como mal de Alzheimer, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ELA), atrofia de múltiplos sistemas (AMS), esquizofrenia, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, depressão, acidente vascular cerebral e lesão da coluna vertebral.
[00102]. Descreve-se agora a presente invenção através dos exemplos não limitativos que se seguem.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Preparo de 3,5-dicloro-4-metilpiridina (Composto intermediário (4) do esquema) [00103]. Diisopropilamina (70 ml, 500 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (THF) seco (500 ml), a solução foi resfriada a -10°C, e butilítio (2,5 N em hexano, 210 ml, 525 mmol) foi adicionado gota a gota sob agitação. Após 30 minutos, a solução foi resfriada a -20°C e 3,5dicloropiridina (66,6 g, 450 mmol) em tetraidrofurano (200 ml) foi adicionada gota a gota. A solução foi agitada a -10°C por 30 minutos, resfriada a -70°C e recebeu adição gota a gota de iodometano (50 ml, 1,6 mol) em tetraidrofurano (100 ml). A mistura de reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água (100 ml) e extraída com éter dietílico (3 * 100 ml); as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio (5 g) e evaporadas até a secagem. O produto bruto foi cristalizado duas vezes a partir de etanol aquoso e em seguida a partir de hexano para produzir 3,5-dicloro-4-metilpiridina (49,9 g, 306 mmol, rendimento de 68%) como sólido branco.
[00104]. MS/ESI+ 162-164-166 m/z [MH] +.
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EXEMPLO 2
Preparo de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)-etanona (Composto intermediário (1) do esquema) [00105]. Uma solução de 3,5-dicloro-4-metilpiridina (2,06 g, 12,7 mmol) em tetraidrofurano seco (30 ml) foi resfriada a -78°C, em seguida uma solução 1,8 M de diisopropilamida de lítio em tetraidrofurano (7,4 ml, 13,3 mmol) foi adicionada gota a gota sob agitação, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. A solução resultante foi agitada por 30 min., em seguida uma solução de cloreto de 3,4-dimetoxibenzoíla (2,55 g, 12,7 mmol) em tetraidrofurano seco (20 ml) foi adicionada gota a gota, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. Após agitação por 15 min., foi adicionado gelo (20 g), seguido por mais 500 ml de água. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter um óleo que foi purificado por cromatografia flash (Eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 10/90 para 30/70 v:v).
[00106]. 2,1 gramas (6,4 mmol, rendimento de 52%) do composto do título foram obtidos como sólido branco.
[00107]. MS/ESI+ 326-328-330 m/z [MH] +; 1H RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm) 3,91 e 3,95 (2s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,91-6,95 (d, 1H), 7,53-7,54 (d, 1 H), 7,67-7,75 (dd, 1 H), 8,49 (s, 2H).
[00108]. Os compostos intermediários que se seguem foram preparados utilizando essa via com solventes apropriados:
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Tabela 1
R2 O r^N II T R3 R1-oA^
Composto intermediário RI R2 R3 Análise
l Me ciclopentila 3,5 dicloro MS/ESE 326-328-330 [MH]+
la Me ciclopropilmetila 3,5 dicloro MS/ESI+ 366-368-370 [MH] +
Ib difluormetila ciclopropilmetila 3,5 dicloro MS/ESE 402-404-406 [MH] +
Ic difluormetila difluormetila 3,5 dicloro MS/ESI+ 398-400-402 [MH] +
Id difluormetila Me 3,5 dicloro MS/ESI+ 362-366-368 [MH] +
le difluormetila ciclopentila 3,5 dicloro MS/ESE 416-418-420 [MH] +
EXEMPLO 3
Preparo de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-l -(3,4-dimetoxifenil)-etanol (Composto intermediário (2) do esquema)
Via A [00109]. Borohidreto de sódio NaBH4 (45,2 mg, 2,5 eq.) é adicionado a uma suspensão de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-l-(3,4dimetoxifenil)-etanona (150 mg, 1 eq.) em CH3OH (5 ml), a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida a reação é resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel em eluição gradiente de éter de petróleo/EtOAc 9/1 v/v para éter de petróleo/EtOAc 7/3 v/v, para obter 75
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32/55 mg do composto do título (rendimento de 50%).
[00110]. MS/ESH 328-330-332[MH] + [00111]. Os compostos intermediários que se seguem foram preparados utilizando essa via com solventes apropriados:
Tabela 2
R2 HO r^N II T R3
Composto intermediário RI R2 R3 Análise
2 Me ciclopentila 3,5-dicloro MS/ESI+ 328-330-332 [MH] +
2a Me ciclopropilmetila 3,5-dicloro MS/ESI+ 368-370-372 [MH] +
2b difluormetila ciclopropilmetila 3,5-dicloro MS/ESI+ 404-406-408 [MH] +
2c difluormetila difluormetila 3,5-dicloro MS/ESI+ 400-402-404 [MH] +
2d difluormetila Me 3,5-dicloro MS/ESI+ 364-368-370 [MH] +
EXEMPLO 4
Preparo de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-l -(3,4-dimetoxifenil)-etanol (Composto intermediário (2) do esquema)
Via B [00112]. 3,5-Dicloro-4-metilpiridina (500 mg, 1 eq.) é dissolvida em THE seco (2 ml) sob atmosfera de nitrogênio a -60°C. LIN(TMS)2 (l,0M em THF,
3,38 ml, 1,1 eq.) é adicionado gota a gota através de uma seringa, mantendo-se a temperatura abaixo de -55°C. A mistura torna-se amarela e é agitada a -60°C por aproximadamente 30 minutos. Em seguida, uma solução de 3,4-dimetoxibenzaldeído (513 mg, 1 eq.) em THF seco (2 ml) é adicionada gota a gota através de uma seringa, mantendo-se a
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33/55 temperatura abaixo de -55°C. Após a adição, a mistura é aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 2h. Em seguida, é resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é triturado com Et2O, e filtrado para obter 741 mg do composto do título como sólido branco (rendimento de 73%). MS/ESI+ 328-330-332 [MH] +
EXEMPLO 5
Preparo de éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido (S)-2-(4-isobutilfenil)-propiônico (composto 1) [00113]. (Cloridrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida) (EDC.HCI) (345 mg, 3 eq.) é adicionado a uma solução de 2-(3,5dicloropiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)-etanol (200 mg, 1 eq.), ácido (S)-2-(4isobutilfenil)-propiônico (148 mg, 1,2 eq.) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0,5 eq.) em CH2Cl2 seco (8 ml), a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro, sendo em seguida tratada com uma solução saturada de NH4O (20 ml) e extraída com EtOAc (2*20 ml). As camadas orgânicas são secas sobre Na2SO4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel em eluição gradiente (de éter de petróleo/EtOAc 9/1 v/v para éter de petróleo/EtOAc 7/3 v/v) para render 259 mg de composto puro.
[00114]. Os compostos que se seguem foram preparados utilizando essa via com reagentes apropriados:
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Tabela 3
z'A R2 oAjV'N
R1-C ci
Composto RI R2 Z-A Análise
1 Me Me MS/ESI+ 516-518-520 [MH] +; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm, mist, de diast.) 6: 8.47 e 8,31 (s*, 1H); 7,05(m*, 4H); 6,96-6,63(m*, 3H); 6,10(m*, 1H); 3,89 e 3,86 (s*, 3H); 3,86 e 3,70(s*, 3H); 3,693,49(m*, 2H); 3,24(m*, 1H); 2.48 e 2,46(d*, 2H); l,88(m*, 1H); l,39(d*, 3H); 0,94 e 0,92(d*,3H).
2 Me Me MS/ESI+ 446-448-450 [MH] +; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm) 6: 8,42(s*, 2H); 7,26(m*, 3H); 7,17(m*, 2H); 6,89(dd*, 1H); 6,82(d*, 1H); 6,79(d*, 1H); 6,14(dd*, 1H); 3,89(s*, 3H); 3,80(s*, 3H); 3,61 (dd*, 1H); 3,58 e 3,55(ABq, 2H); 3,29(dd*, 1H).
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z'A R2 O^O^N RKOXJ ci
Composto RI R2 Z-A Análise
3 Me Me MS/ESIM72-474-476 [MH] +; Ή RMN (CDCE calibrado a 7,26 ppm) 6: 8,45(s*, 2H); 7,34- 7,26(m*, 5H); 6,79(m*, 2H); 6,68(m*, 1H); 6,15(dd*, 1H); 3,89(s*, 3H); 3,80(s*, 3H); 3,49(dd*, 1H); 3,15(dd*, 1H); l,54(m*, 1H); l,43(m*, 1H); l,22(m*, 1H); l,10(m*, 1H).
4 Me Me o— -Ck MS/ESI+ 492-494-496 [MH] +; Ή RMN (CDCI3 calibrado a 7,26 ppm) 6: 8,47(s*, 1H); 7,72(dd*, 1H); 7,54(d*, 1H); 7,04(dd*, 1H); 7,01 (d*, 1H); 6,89(d*, 1H); 6,88(d*, 1H); 6,34(dd*, 1H); 3,95(s*, 3H); 3,93(s*, 3H); 3,91 (s*, 3H); 3,89(s*, 3H); 3,82(dd*, 1H); 3,41 (dd*, 1 H).
5 CHF2 ciclopropilmetilo HN'b°C *χΛχΟ MS/ESI+ 637-639-641 [MH]+; Ή RMN (CDCE calibrado a 7,26 ppm) 6: 8,21 (s*, 2H), 7,36-7,22(m*, 3H), 7,16(m*, 3H), 7,00(m*, 2H), 6,65(dd*, 1H), 6,09(dd*, 1H), 5,31 (sl* s*, 2H), 3,93(d*, 2H), 3,54 (dd*, 1H), 3,17(dd*, 1H), l,40(s*, 9H), l,30(m*, 1H); 0,68(m*, 2H),0,42(m*, 2H).
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z'A R2 0^OCIYn ci
Composto RI R2 Z-A Análise
6 CHF2 ciclopropilmetila HN'b°C MS/ESI+ 637-639-641 [MH]+; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm) 6: 8,21 (s*, 2H), 7,36-7,22(m*, 3H), 7,16(m*, 3H), 7,00(ηΤ, 2H), 6,65(dd*, 1H), 6,09(dd*, 1H), 5,31 (sl* s*, 2H), 3,93(d*, 2H), 3,54 (dd*, 1H), 3,17(dd*, 1H), l,40(s*, 9H), l,30(m*, 1H); 0,68(m*, 2H),0,42(m*, 2H).
7 chf2 ciclopropilmetila nh2 MS/ESI+ 537-539-541 [MH] +; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm, mist, de diast.) 6: 8,49 e 8,19(s* 2H); 7,407,22(m*, 3H); 7,17(m*, 2H); 6,97(m*, 2H); 6,63 e 6,57(dd*, 1H); 6,53(m*, 1H); 6,08 e 6,04(dd*, 1H); 3,90(d*, 2H); 3,64-3,44(m*, 2H); 3,24 e 3,13(dd*, 1H); l,22(m*, 1H); 0,66(m*, 2H); 0,36(m*, 2H).
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z'A R2 oACIAN Cl
Composto RI R2 Z-A Análise
8 CHF2 ciclopropilmetila nh2 MS/ESI+ 537-539-541 [MH] +; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm) 6: 8,25 (s*, 2 H), 7,35 - 7,22 (m*, 3 H), 7,18 (m*, 3 H), 6,99 (dd*, 1 H), 6,94 (d*, 1 H), 6,64 (dd*, 1 H),
6,10 (dd*, 1 H), 4,52 (s*, 1 H), 3,87 (m*, 2 H), 3,55 (dd*, 1 H), 3,13 (dd*, 1 H), 1,74 (sl* s*, 2 H), 1,30 (m*, 1 H), 0,69 (m*, 2 H), 0,40 (m*, 2 H).
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38/55
z'A R2 Cl
Composto RI R2 Z-A Análise
9 Me ciclopentila MS/ESI+ 570-572-574 [MH] +; Ή RMN (CDCE calibrado a 7,26 ppm) δ: 8,46(s*, 2H), 7,04(m*, 4H), 6,72(d*, 1H), 6,71 (d*, 1H), 6,67(dd*, 1H), 6,06(dd*, 1H), 4,60(m*, 1H), 3,82(s*, 3H), 3,65(q*, 1H), 3,56(dd*, 1H), 3,26(dd*, 1H), 2,45(d*, 2H), l,95-l,75(m*, 7H), l,70-l,54(m*, 2H), l,39(d*, 3H), 0,91 (d*, 6H) e 8,30(s*, 2H), 7,04(m*, 4H), 6,89(dd*, 1H), 6,88(d*, 1H), 6,82(d*, 1H), 6,10(dd*, 1H), 4,75(m*, 1H), 3,85(s*, 3H), 3,63(q*, 1H), 3,56(dd*, 1H), 3,19(dd*, 1H), 2,47(d*, 2H), l,95-l,75(m*, 7H), 1,70- l,54(m*, 2H), l,38(d*, 3H), 0,93(d*, 6H).
10 Me Me MS/ESI+ 505-507-509 [MH] +
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z'A R2 cAo ‘Y'N Ογ-γ/χΑό ci
Composto RI R2 Z-A Análise
11 CHF2 ciclopropilmetila F MS/ESI+ 644-646-648 [MN]+; Ή RMN (CDCb calibrado a 7,26 ppm): 8,48(s*, 2H); 7,66(dd*, 1H); 7,58(d*, 1H); 7,21 (d*, 1H); 7,19(d*, 1H); 7,08(dd*, 1H); 7,04(dd*, 1H); 6,72(dd*, 1 H); 6,63(dd*, 1H); 6,30(dd*, 1H); 3,92(d*, 2H); 3,90(d*, 2H); 3,73(dd*, 1H); 3,39(dd*, 1H); l,29(m*, 2H); 0,68(m*, 4H); 0,38(m*, 4H).
12 chf2 ciclopropilmetila MS/ESI+ 593-595-597 [MH] +
EXEMPLO 6
Preparo de éster 2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-1 -(3,4dimetoxifenil)etílico do ácido (S)-2-(4-isobutilfenil)-propiônico (composto 13) [00115]. O composto 1 (51,5 mg, 0,1 mmol) é dissolvido em CH2CL2 (1 ml). Ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA, 15 mg, 0,12 mmol) é adicionado e a solução resultante é agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é, em seguida, diluída com CH2CI2 (5 ml) e extraída com 1 N NaOH (5 ml). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para render 37 mg do composto do título.
[00116]. Os compostos que se seguem foram preparados seguindo a mesma via, utilizando reagentes apropriados:
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Tabela 4
z'A R2 <Yo CIV<rxN-O R1.OXJ Cl
Composto RI R2 Z-A Análise
13 Me Me MS/ESI+ 532-534-536 [MH] +; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm, mist, de diast.), 8: 8,11 e 7,89 (s*, 2 H), 6,97 - 7,10 (m*, 4 H), 6,79 - 6,94 e 6,53 - 6,76 (m*, 3 H), 5,96 e 6,05 (dd*, 1 H), 3,82 e 3,82(s*, 3 H), 3,67 e 3,82(s*, 3 H), 3,60 (m*, 1 H), 3,41 e 3,46(dd*, 1 H), 3,08 e 3,17(dd*, 1 H), 2,43 e 2,49 (d*, 2 H), 1,74 - 1,93 (m*, 1 H), 1,36 e l,39(d*, 3 H), 0,88 e 0,90 (d*, 6 H)
14 CHF2 ciclopropilmetila *—C^~O)-F F MS/ESI+ 660-662-664 [MH]+; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm): 8,25 (s*, 2 H), 7,65 (dd*, 1 H), 7,57 (d*, 1 H), 7,22 (d*, 1 H), 7,21 (d*, 1 H), 7,01 - 7,10 (m*, 2 H), 6,73 (t*, 1 H), 6,63 (t*, 1 H), 6,29 (dd*, 1 H), 3,92 (d*, 2 H), 3,91 (d*, 2 H), 3,73 (dd*, 1 H), 3,36 (dd*, 1 H), 1,18 1,43 (m*, 2 H), 0,56 - 0,77 (m*, 4 H), 0,23 - 0,50 (m*, 4 H)
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z'A
R2 <jO CIXXN-O
R1.0X ο
Composto RI R2 Z-A Análise
15 CHF2 ciclopropilmetila MS/ESI+ 609-611-613 [MH]+
[00117]. Os compostos que se seguem foram preparados de maneira análoga aos métodos já descritos nos Exemplos anteriores, com seleção adequada de reagentes e de acordo com a síntese geral anteriormente descrita:
Composto Nome químico
26 Éster 1 -(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l -oxipiridin- 4-il) etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxibenzoico
27 Éster 2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-l-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-benzoico
28 Éster l-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1 -oxipiridin-4-il)etílico do ácido isonicotínico
29 Éster l-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1 -oxipiridin-4-il)etílico do ácido nicotínico
30 Éster 1 -ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(2-imidazol-l-il-etóxi)-benzoico
31 l-(2-{4-[l-(3-Ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5dicloro-1 -oxipiridin-4-il)-etoxicarbonil]-fenoxi}-etil)-l metilpiperidínio
32 Éster ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-loxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoico
33 Éster 2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-l-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 4-difluor-metóxi-3-(2-piperidin-l-il-etóxi)-benzoico
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Composto Nome químico
34 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico
35 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3,4,5-triacetóxi-6- acetoximetil-tetraidropiran-2-ilóxi)-benzoico
36 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5 dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-(2- piperidin-1 -il-etóxi)-benzoico
37 Éster 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico
38 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxifenil)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico
39 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)propiônico
40 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-amino-benzoico
41 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(4-aminofenil)-propiônico
42 Éster 1 -(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1 -oxipiridin4-il)etílico do ácido 4-amino-benzoico
43 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-dimetilamino-benzoico
44 Éster mono-[1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5dicloro-1-oxipiridin-4-il)etílico] do ácido tereftálico
45 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-dimetilamino-4-metóxi- benzoico
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Composto Nome químico
46 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-imidazol-1-il-benzoico
47 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-dimetilaminometil-benzoico
48 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-metil-1H-imidazol-4- carboxílico
49 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-metanossulfonilamino- benzoico
50 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-(ciclopropilmetil-metil- amino)-4-metóxi-benzoico
51 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazino-7-carboxílico
52 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5carboxílico
53 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido quinolino-3-carboxílico
54 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido (1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6tetraidro-purin-7-il)-acético
55 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido hexadecanoico
56 57 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido pentanoico
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Composto Nome químico
58 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-benzoico
59 Éster 1-(3-ciclopropil-metóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3-ciclopropilmetil-ureído)benzoico
60 Éster Quinolino-8-carboxílico do ácido 1-(3-ciclopropilmetóxi-4difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)etílico
61 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4- dimetilamino-benzoico
62 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-[3-(2-metóxi-etil)-ureído]benzoico
63 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro1H-benzoimidazol-5-carboxílico
64 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(2-fluorbifenil-4-il)-propiônico
65 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-piridin- 4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi- benzoico
66 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-benzoico
67 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-dimetilamino-naftalen-2-il)propiônico
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Composto Nome químico
68 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(6-dimetilamino-naftalen-2-il)propiônico
69 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4- metanossulfonilamino-benzoico
70 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3,7,12-tri-hidróxi-10,13dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoico
71 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(3,7,12-tri-hidróxi-10,13-dimetilhexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
72 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido acético
73 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido fenilacético
74 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido butírico
75 Éster 1-(3-ciclopropilmetoxidifluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-fenilbutírico
76 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-[3-(2-dimetilamino-etil)- ureído]-benzoico
77 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 6-dimetilamino-naftaleno-2carboxílico
78 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido acetóxi-fenilacético
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Composto Nome químico
79 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-(3-metanossulfonilamino-4metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico
80 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-[3-(ciclopropilmetil-metil- amino)-4-metoxifenil]-ciclopropanocarboxílico
81 Éster 1-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4- il)etílico do ácido oxibenzoico
82 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxino-6-carboxílico
83 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1 -(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5- il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi- benzoico
84 Éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi- benzoico
85 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 3,4,5-trietóxi-benzoico
86 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-fluor-3-metóxi-benzoico
87 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 1-metóxi-naftaleno-2- carboxílico
88 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 3,4,5-trifluor-benzoico
89 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-(2-fluorbifenil-4-il)-propiônico
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Composto Nome químico
90 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-oxo-tiazolidino-4-carboxílico
91 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazino-7-carboxílico
92 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-ciclopropilmetil-3-metil-2-oxo2,3-di-hidro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
93 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-(3',4'-dicloro-2-fluorbifenil-4il)-ciclopropanocarboxílico
94 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxino6-carboxílico
95 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 6-dimetilamino-naftaleno-2carboxílico
96 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 1-ciclopropilmetil-1H-indol-5carboxílico
97 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
98 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 2-benzilóxi-propiônico
99 Éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)etílico do ácido (3,4-dimetóxi-fenilsulfanil)- acético
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Composto Nome químico
100 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il) etílico do ácido 4-metanossulfonilaminobenzoico
101 Éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5- dicloropiridin-4-il)etílico do ácido 4-[9-(4-etil-fenóxi)-nonilóxi]benzoico
EXEMPLO 7
Preparo de éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-l-(3,4-dimetoxitenil)etílico do ácido 2-(4-aminofenil)-propiônico (composto 16) [00118]. O composto 10 (50 mg, 0,1 mmol) é dissolvido em dimetilformamida (DMF) (3 ml). Cloreto de estanho (SnCL x 2H2O, 113 mg, 0,5 mmol) é adicionado, e a mistura resultante é agitada a temperatura ambiente por 17 horas. A mistura é, em seguida, diluída com água (15 ml) e extraída com Et2O (2 χ 30 ml). A fase orgânica é seca sobre Νθ2$θ4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para render 10 mg do composto do título.
Tabela 5
Composto Estrutura Análise
16 -^.NH2 tmo θΥΥ MS/ESI+ 475-477-479 [MN] +; Ή RMN (CDCh calibrado a 7,26 ppm, mist, de diast.), 8: 8,31 e 8,47 (s*, 2H); 6,58 e 6,90 (m*, 6H); 6,76(m*, 1H); 6,05 e 6,ll(dd*, 1H); 3,87 e 3,89 (s*, 3H); 3,72 e 3,87 (s*, 3H); 3,58(m*, 2H); 3,18 e 3,26(dd*, 1H); l,33e l,34(d*, 3H).
EXEMPLO 8
Preparo de éster 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-l-(3,4-dimetoxitenil)etílico do ácido 2-(4-metanossulfonil-aminofenil)-propiônico (composto 17) [00119]. O composto 16 (26 mg, 0,05 mmol) é dissolvido em CH2CI2
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49/55 seco (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A solução é resfriada a 0°C e trietilamina (0,009 ml, 0,066 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,0052 ml, 0,06 mmol) são adicionados. A mistura é, em seguida, deixada para reagira temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação é, em seguida, diluída com água (15 ml) e extraída com AcOEt (2 χ 30 ml). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória para render 10 mg do composto do título como uma mistura de diastereoisômeros.
Tabela 6
Composto Estrutura Análise
17 H 1 r T i o C)O CIY^N M/ESI+ 553-555-557 [MH] +; ]H RMN (CDCI3 calibrado a 7,26 ppm, mist, de diast.) ppm 8,28 (s*, 2 H) 7,06 7,12 (m*, 4 H) 6,97 (dd*, 1 H) 6,89 (d*, 1 H) 6.87 (d*, 1 H) 6,43 (sl, s„ 1 H) 6,12 (dd*, 1 H) 3,90 (s*, 6 H) 3,59 - 3,70 (m*, 2 H) 3,19 (dd*, 1 H) 3,08 (s*, 3 Η) 1,36 (d*, 3 H) e 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 8,47 (s*, 2 H), 7,05 - 7,21 (m*, 4 H), 6,74 - 6,79 (m*, 2 H), 6,64 - 6,70 (m*, 1 H), 6,30 - 6,38 (m*, 1 H), 6,03 - 6,18 (m*, 1 H), 3.87 (s*, 3 H), 3,77 (s*, 3 H), 3,51 - 3,64 (m*, 2 H), 3,27 (dd*, 1 H), 3,02 (s*, 3 H), 1,34 1,41 (d*, 3 H)
EXEMPLO 9
Preparo de 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2(3,5-dicloro1-oxipiridin-4-il)-etanol (composto 18)
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50/55 [00120]. O composto intermediário 2b (100 mg, 0,25 mmol) é dissolvido em CHCL3 (3 ml). Ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA, 80 mg, 0,46 mmol) é adicionado e a solução resultante é mantida a 0°C de um dia para o outro.
[00121]. A mistura é, em seguida, diluída com CHCb (5 ml) e lavada com IN NaOH (5 ml). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4 e o solvente é evaporado.
[00122]. O produto bruto é purificado por cristalização com etanol. O sólido branco é filtrado e lavado com éter de petróleo para render 70 mg do composto do título.
[00123]. Os compostos que se seguem foram preparados seguindo a mesma via, utilizando reagentes apropriados:
Tabela 7
R2 HO θ'γ^Ν-Ο R1.OÁJ α
Composto RI R2 Análise
18 difluormetilo ciclopropilmetilo MS/ESI+ 420-422-424 [MH] +
19 Me ciclopropilmetilo MS/ESI+ 384-386-388 [MH] +
20 Me ciclopentilo MS/ESI+ 398-400-402 [MH] +
21 difluormetilo difluormetilo MS/ESI+ 416-418-420 [MH] +
22 difluormetilo Me MS/ESI+ 380-382-384 [MH] +
23 difluormetilo ciclopentilo MS/ESI+ 434-436-438 [MH] +
24 Me Me MS/ESI+ 344-346-348 [MH] +
EXEMPLO 10
Preparo de cloridrato do éster 1-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)etílico do ácido 4-(2-piperidin-lil-etóxi)-benzoico (composto 25) [00124]. (Cloridrato de l-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida) (EDC.HCI) (55 mg, eq.) é adicionado a uma solução do composto 18 (60
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51/55 mg, 0,14 mmol), ácido 4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-benzoico (81 mg, 0,28 eq.) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0,5 eq.) em DMF seco (4 ml), a temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro, sendo em seguida tratada com uma solução saturada de NH4CI (20 ml) e extraída com EtOAc (2><20 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória. O resíduo oleoso é dissolvido em acetato de etila (2 ml) e recebe adição de um leve excesso de uma solução 1 M de HCl seco em acetato de etila. Após a evaporação do solvente, o resíduo é cristalizado a partir de metanol/éter dietílico para obter 14 mg do sal de cloridrato.
Tabela 8
132 cXo Cy^N-O RKOU O
Composto RI R2 Z-A Análise
25 CHF2 ciclopropilmetila o MS/ESP 651-653-655 [MH] + 1H RMN (CD3OD calibrado a 3,31 ppm) ppm 0,33-0,40 (m, 2H), 0,57-0,64 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,80-2,01 (m, 6H), 3,03-3,14 (m, 2H), 3,42-3,82 (m, 6H), 3,91-3,94 (d, 2H), 4,44-4,49 (t, 2H), 6,31-6,37 (m, 1H), 6,37-7,13 (t, 1H, CHF2), 7,08-7,17 (m, 5H), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,42 (s,2H).
Legenda * RMN (Ressonância Magnética Nuclear) s = simpleto d = dupleto
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52/55 t = tripleto q = quarteto dd = duplo dupleto m = multipleto sl = simpleto largo
ESI = eletrospray
ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
EXEMPLO 11
Determinação in vitro da atividade inibidora da PDE4 na análise de células livres [00125]. A linha de células monocíticas humanas U937 foi utilizada como fonte de enzima PDE4. O cultivo e colheita das células, bem como o preparo da fração sobrenadante, foram efetuados essencialmente conforme descrito em Torphy TJ et aí J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:11951205.
[00126]. A atividade da PDE4 foi determinada nos sobrenadantes de células pela análise do desaparecimento do AMPc das misturas de incubação. 50 pl de sobrenadante de células foram incubados a 30°C por 30 minutos em um volume final de 200 μΙ na presença de 1,6 μΜ de AMPc com ou sem o composto de teste (50 μΙ).
[00127]. A concentração dos compostos de teste variou entre
10-12 M e 10-6 M. As reações foram interrompidas por inativação através de calor (2,5 minutos a 100°C) e o AMPc residual foi mensurado com o uso de uma imunoanálise à base de eletroquimiluminescência (ECL).
[00128]. Os resultados, expressos como a média ± 95% dos limites de confiança da concentração molar do composto de teste que produz 50% de inibição do desaparecimento do AMPc (IC50), são apresentados na Tabela 9 do Exemplo 12.
[00129]. A porcentagem de inibição da atividade da PDE4 foi calculada, supondo 100% de desaparecimento do AMPc na ausência de
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53/55 inibidores e 0% de desaparecimento do AMPc em amostras inativadas através de calor.
[00130]. Todos os valores de IC50 dos compostos testados, representativos da invenção, foram inferiores a 0,2 microM.
EXEMPLO 12
Determinação in vitro da atividade inibidora da PDE4 na análise de células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMCs) [00131]. A análise, que se baseia na atividade inibidora conhecida exercida por inibidores da PDE4 sobre a liberação induzida por lipossacarídeos (LPS) do fator de necrose tumoral-alfa (FNT-α) nas células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMCs), foi realizada segundo um método descrito anteriormente (Hatzelmann A et aí J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297:267-279; Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308:555-563.
[00132]. PBMCs humanas criopreservadas (100 pl/poço) foram incubadas em placas de cultura com 96 poços (105 células/poço), por 30 min., na presença ou na ausência (50 pl) dos compostos de teste, cujas concentrações variaram de 10-12 M a 10-6 M. Posteriormente, LPS (3 ng/ml) foram adicionados.
[00133]. Após 18 h de incubação a 37°C em uma incubadora umidificada, sob uma atmosfera de 95% de ar e 5% de CO2, o meio de cultura foi coletado e o FNT-α foi mensurado através de ELISA.
[00134]. Os resultados, expressos como a média ± 95% dos limites de confiança da concentração molar do composto de teste que produz 50% inibição da liberação de FNT-α induzida por LPS (IC50), são apresentados na Tabela 9.
[00135]. Os efeitos dos compostos testados foram calculados como porcentagem de inibição da liberação de FNT-α, supondo 100% de produção de FNT-α induzida por LPS na ausência do composto inibidor e 0% de produção basal de FNT-α pelas PBMCs na ausência de LPS.
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54/55
Tabela 9 - Atividade inibidora da PDE4 in vitro de compostos representativos da invenção
Composto IC50 - células livres (nM) IC50 - PBMCs (nM)
1 118 69
2 - 89
3 118 52
4 3,4 34,2
6 9 95
7 7 99
8 22 -
9 22 85
11 12 51
12 12 456
13 1,5 13
14 0,2 2
15 8,6 15
16 6,3 36
EXEMPLO 13
Avaliação da capacidade de inibir LPDE4 de baixa afinidade versus a capacidade de competir por HPDE4 de alta afinidade [00136]. A afinidade por LPDE4 e HPDE4 foi avaliada conforme descrito anteriormente, respectivamente em Cortijo J et aí Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568 e Duplantier AJ et aí J Med Chem 1996; 39: 120-125.
[00137]. A concentração do composto de teste variou entre 10-12
M e 10-5 M.
[00138]. Os resultados em termos de IC50 são apresentados na
Tabela 10.
[00139]. No caso de LPDE4, o IC50 é a concentração molar do composto de teste que produz 50% de inibição do desaparecimento do
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AMPc, enquanto que, no caso de HPDE4, o IC50 é a concentração molar do composto de teste que produz 50% de inibição da ligação de [H3] rolipram.
[00140]. Os resultados indicam que os compostos da invenção inibiram LPDE4 com afinidade subnanomolar e são consideravelmente mais seletivos para LPDE4 que para HPDE4.
Tabela 10 - Perfil de atividade de compostos representativos da invenção
Composto HPDE4 IC50 (nM) LPDE4 IC50 (nM) HPDE4/LPDE4
14 13,9 0,0881 158
15 2,17 0,169 273
20 299 0,759 394
9 399 0,738 541
11 153 0,116 1319
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Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMPOSTO de fórmula geral (I) /A z
    O) caracterizado por:
    Z é selecionado entre o grupo que consiste em:
    - (CH2)m, em que m = 0, 1 ou 2;
    - CR4R5, em que
    - R4 é selecionado independentemente entre H ou uma (C1-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente metila, opcionalmente substituída por uma (C1-C4) cicloalquila e
    - R5 é selecionado independentemente entre o grupo que consiste em:
    - (C1-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente metila;
    - fenila;
    - benzila;
    - NH2 e
    - HNCOOR', em que R' é (C1-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente t butila,
    R1 e R2 são diferentes ou iguais, e selecionados independentemente entre o grupo que consiste em:
    - H;
    - (C1-C6) alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados entre, (C3-C7) cicloalquila ou (C5-C7) cicloalquenila;
    - (C3-C7) cicloalquila;
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  2. 2/5
    - (C5-C7) cicloalquenila;
    - (C2-Có) alquenila linear ou ramificada; e
    - (C2-C6) alquinila linear ou ramificada
    R3 é um ou mais substituintes selecionados independentemente entre o grupo que consiste em H, CN, NO2, CF3 e átomos de halogênio,
    A é um grupo fenila, naftila, indelina, (C3-C8) cicloalquila monocíclica ou bicíclica que pode ser saturada, parcialmente insaturada ou insaturada, ou heteroarila, opcionalmente substituídos no anel com um ou mais grupos Rx, sendo que a heteroarila é selecionada do grupo que consiste em pirrole, pirazole, furano, tiofeno, imidazole, oxazole, isoxazole, tiazole, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e pirano, em que pode haver um ou mais substituintes opcionais Rx no A, os quais podem ser iguais ou diferentes, sendo selecionados independentemente entre o grupo que consiste em:
    - (C1-C6) alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
    - (C2-C6) alquenila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
    - (C2-C6) alquinila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
    - (C5-C7) cicloalquenila;
    - fenila;
    - (C3-C7) heterocicloalquila;
    - OR7, em que R7 é selecionado entre o grupo que consiste em:
    - H;
    - (C1-C10) alquila, opcionalmente substituída por uma ou mais (C3-C7) cicloalquilas;
    - (C3-C7) cicloalquila;
    - (C1-C4) alquil-(C3-C7) heterocicloalquila;
    - CO (C1-C6) alquila;
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  3. 3/5
    - COO (Ci-Có) alquila;
    - fenila;
    - benzila;
    - (C1-C10) alquil-NR8R9, em que R8 e R9 são selecionados independentemente entre o grupo que consiste em H, (C1-Có) alquila linear ou ramificada, e formam com o átomo de nitrogênio a que estão ligados um anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado, sendo que, preferivelmente, NR8R9 ligase a (C1-C10) alquila, formando anéis saturados, parcialmente saturados ou insaturados de piperidina, oxazina, imidazol, em que esses anéis são opcionalmente substituídos por (C1-C4) alquila; e
    - átomos de halogênio;
    -CN;
    -NO2;
    - NR10R11, em que R10 e R11 são diferentes ou iguais, e selecionados independentemente entre o grupo que consiste em:
    -H;
    - (C1-Có) alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por fenila ou (C3-C7) cicloalquila;
    - COC6H5;
    - CO-(C1-C4) alquila;
    - COO-(C1-C4) alquila;
    - CONH-(C1-Có) alquil-R12, em que R12 é selecionado entre o grupo que consiste em:
    - H;
    - (C1-C4) alquila; e
    - CONH (C1-C4) alquil-N(C1-C4) alquila;
    - ou formam com o átomo de nitrogênio a que estão ligados um anel saturado ou parcialmente saturado, preferivelmente um
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  4. 4/5 anel de piperidila;
    - (C1-C4) alquil-NR10R11;
    - COR12, em que R12 é fenila ou (C1-C6) alquila linear ou ramificada;
    - oxo;
    - HNSO2R13, em que R13 é (C1-C4) alquila ou uma fenila, opcionalmente substituída por átomos de halogênio ou por um grupo (C1-C4) alquila;
    - SO2R14, em que R14 é (C1-C4) alquila, OH ou NR10R11, em que R10 e R11 são conforme definidos acima;
    - SOR15, em que R15 é fenila ou (C1-C4) alquila;
    - SR16, em que R16 é H, fenila ou (C1-C4) alquila;
    - COOR17, em que R17 é H, (C1-C4) alquila, fenila ou benzila; e
    - (CH2)qOR18, em que q=1, 2, 3 ou 4 e R18 é H ou (C1-C4) cicloalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos de seu anel de piridina.
    2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser uma fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos Rx.
    3. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser um anel, opcionalmente substituída por um ou mais grupos Rx.
    4. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por A ser um anel selecionado entre o grupo que consiste em pirrol, pirazol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e pirano.
  5. 5. COMPOSTO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por R3 ser um átomo de halogênio.
  6. 6. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 ser cloro.
  7. 7. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por
    Petição 870190102373, de 11/10/2019, pág. 69/70
    5/5 fera fórmula geral (II) χΑ z
    (II)
  8. 8. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Z ser (CHhlm com m igual a 0.
  9. 9. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l oxipiridin-4-il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi-benzoico.
  10. 10. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser éster 1 -(3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4il)etílico do ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-difluor-metóxi-benzoico.
  11. 11. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Z ser CHR5, onde R5 é uma (Ci-C4) alquila linear ou ramificada, preferivelmente metila.
  12. 12. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Z ser CR4R5, onde R4 e R5 são ambos (C1-C4) alquila linear ou ramificada.
  13. 13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender um composto, conforme definido por uma das reivindicações de 1 a 12, como princípio ativo em mistura com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  14. 14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por ser apropriada para administração por inalação.
  15. 15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizada por compreender ainda um princípio ativo adicional, selecionado entre as classes dos beta2-agonistas, corticosteroides e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínico.
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