CN103889972A - 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 - Google Patents
作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103889972A CN103889972A CN201280052004.3A CN201280052004A CN103889972A CN 103889972 A CN103889972 A CN 103889972A CN 201280052004 A CN201280052004 A CN 201280052004A CN 103889972 A CN103889972 A CN 103889972A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methoxy
- ethyl
- phenyl
- pyridine
- difluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC1(CC1)[C@@](Cc1c(C)cncc1C)(c(cc1)cc(O*)c1O*)OC1=*C1N1C*(*)CC(*)CC1 Chemical compound CC1(CC1)[C@@](Cc1c(C)cncc1C)(c(cc1)cc(O*)c1O*)OC1=*C1N1C*(*)CC(*)CC1 0.000 description 8
- WGNWUNYXVSAESD-UHFFFAOYSA-N CN(C1)NCc2c1cccc2 Chemical compound CN(C1)NCc2c1cccc2 WGNWUNYXVSAESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVLCLLZFCYRPL-UHFFFAOYSA-N CN(CNC1)c2c1cccc2 Chemical compound CN(CNC1)c2c1cccc2 BIVLCLLZFCYRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCVACUXPDLCBHF-UHFFFAOYSA-N CN1c2ccccc2OC1 Chemical compound CN1c2ccccc2OC1 VCVACUXPDLCBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQHBXNPVQOISM-UHFFFAOYSA-N Cc1cccnc1CCl Chemical compound Cc1cccnc1CCl YRQHBXNPVQOISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSBUDHXKROGPM-UHFFFAOYSA-N IN(C1)CNc2c1cccc2 Chemical compound IN(C1)CNc2c1cccc2 RPSBUDHXKROGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGULLZRGVPHZEH-UHFFFAOYSA-N OC(c1c2ccc(N=O)c1)NC2=O Chemical compound OC(c1c2ccc(N=O)c1)NC2=O BGULLZRGVPHZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Abstract
本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别，本发明涉及化合物，其是1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
Description
发明领域
本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别，本发明涉及1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
发明背景
气道阻塞是许多严重呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁水肿，增加的粘液产生和炎症。
目前，用于治疗呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的药物通过吸入给予。吸入途径相比全身性途径的优势之一是在作用位置直接递送药物的可能性，这降低全身性副作用，从而引起更快速的临床应答和更高的治疗比率。
吸入的皮质类固醇是目前对于哮喘特选的维持疗法，并且与支气管扩张药β2-激动剂一起用于缓解急性症状，它们构成对于该疾病的当前疗法的支柱。目前的COPD的治理大致是对症治疗：通过使用吸入的抗胆碱能药和吸入的β2-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张疗法。然而，皮质类固醇并不像它们在哮喘中那样减少COPD中的炎性反应。
鉴于治疗炎性呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的抗炎性效果已广泛研究的又一类治疗剂由磷酸二酯酶(PDEs)的抑制剂，尤其是磷酸二酯酶4型(此后称为PDE4)的抑制剂所代表。
充当PDE4抑制剂的各种化合物已公开于现有技术。然而，数种第一代PDE4抑制剂比如咯利普兰和吡拉米司特的有用性由于其不希望的副作用而受到限制。所述不希望的副作用包括由于其对中枢神经系统中的PDE4的作用的引起的恶心和呕吐，以及由于对肠壁细胞中的PDE4的作用的引起的胃酸分泌。
所述副作用的原因已广泛研究。
已发现PDE4存在代表不同构象的两种不同形式，所述构象指定为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4，特别是存在于中枢神经系统和壁细胞中；和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S等人Mol.Pharmacol，1996，50，891-899)，存在于免疫和炎性细胞中。虽然两种形式均显得展示催化活性，它们对于抑制剂的敏感性并不相同。尤其是，具有对LPDE4更高亲和力的化合物显得更不倾向于诱导副作用比如恶心、呕吐和增加的胃酸分泌。
靶向LPDE4的努力已经获得第二代PDE4抑制剂比如罗氟司特的选择性的轻度改善。虽然如此，罗氟司特在给药不足的情况下才实现了可接受的副作用特征。
充当PDE4抑制剂的其它类别的化合物已公开于现有技术中。
例如，尤其是EP1634606公开酮衍生物比如苯并呋喃或1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物。
尤其是，WO9402465公开下述通式的酮衍生物
其中R1是低级烷基而R2可以是烷基，烯基，环烷基，环烷基，环烯基，环烷硫基或环烯硫基。
Celltech药业的WO9535281涉及三取代的苯基衍生物。
WO2009/018909公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下述通式
用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。
WO2009/077068公开了1-苯基-2-吡啶基烷基醇的其它衍生物，其具有下述通式
WO2010/089107公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的其它衍生物，其具有下述通式
用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。
尽管上述报告迄今已经公开了数种PDE4抑制剂，仍然需要更多的PDE4抑制剂。尤其是，仍然需要其它的PDE4抑制剂，其具有对PDE4酶的高亲和力并且会显示作为吸入治疗的适当的可发展性特征，例如在降低的副作用方面的特征。
副作用的所述降低可以通过例如药物的低全身性暴露来实现；从而，在某些药代动力学特征方面的适当特征，特别是代谢清除率，对该目标来说可以是关键。
本发明通过提供本发明化合物来应对上述需要。
发明概要
本发明涉及化合物充当磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
尤其是，本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
(I)
其中：
可以是相同或不同的R1和R2独立地选自：
-(C1-C6)烷基，非必要地由(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；和
-(C3-C7)杂环烷基；
R3是氢，(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷硫基(C1-C6)烷基；
A是部分不饱和的或不饱和的双环环系，由表示如下的2个稠合的单环环系B和C组成：
其中环B含有代表环A通过-(CHR3)-基团与分子其余部分的连接点的氮原子和其中环B和C可以非必要地含有额外的杂原子；
p是0至3的整数；
Y是氧代基团；
n是0至3的整数；
K选自：
-(C1-C6)烷基，非必要地由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-(C3-C7)杂环烷基，非必要地由一个或多个(C1-C6)烷基取代；
-(C1-C4)卤代烷基；
-基团-OR4，其中R4选自：
-H；
-(C1-C10)烷基，非必要地由(C3-C7)环烷基或杂芳基取代；
-卤素原子；
-基团-CN；
-基团-NO2；
-NR5R6，其中可以是相同或不同的R5和R6独立地选自：
-H；
-基团-OH；
-(C1-C4)烷基-NR7R8，其中可以是相同或不同的R7和R8独立地选自：H；非必要地用(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；和(C1-C6)烷基-NR9R10，其中可以是相同或不同的R9和R10是H或(C1-C6)烷基；或它们和与之连接的氮原子形成非必要地由(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基取代的(C3-C7)杂环烷基环；
-(C1-C6)烷基，非必要地由(C1-C6)烷氧基或杂芳基取代，(C3-C7)杂环烷基羰基，杂芳基羰基，它们全部非必要地进一步由可以是相同或不同的和独立选择的一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)烷氧基基团取代；
-基团-SO2R11，其中R11是(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)R12，其中R12是非必要地由(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
-(C1-C4)烷基-NR13R14；其中可以是相同或不同的R13和R14独立地选自：-SO2(C1-C6)烷基，H，(C1-C6)烷基，和(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；和
--SO2NR15R16：其中可以是相同或不同的R15和R16独立地是H或(C1-C6)烷基；
其中，如果出现在多于一个基团中，基团R4至R16的各具体值可以具有相同或不同的含义；
或其吡啶N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂化物；
和其中式(I)化合物不是：3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶。
本发明也涵盖式(I)化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明还牵涉相应的吡啶N-氧化物。
在下文中，本发明的任意方面中定义的式(I)化合物、吡啶N-氧化物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物(除了描述于化学过程中的中间体化合物)称为"本发明化合物"。
本发明还包括用于制备本发明化合物的方法。
本发明也提供本发明化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体混合的组合的药物组合物。
在又一方面，本发明提供本发明化合物作为药物的用途。
在一方面，本发明提供本发明化合物用于制备药物的用途。
尤其是，本发明提供本发明化合物用于预防和/或治疗表征为磷酸二酯酶4(PDE4)过度活性和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病的用途。
尤其是，本发明化合物单独或与其它活性成分相组合可以给予用于预防和/或治疗表征为气道阻塞比如哮喘和COPD的呼吸道疾病。
在又一方面，本发明提供本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗表征为磷酸二酯酶4(PDE4)过度活性和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病。
此外，本发明提供用于预防和/或治疗其中希望PDE4抑制的任意疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物。
定义
本文适用下述定义：
"卤素原子"包括氟，氯，溴和碘，优选氯。
"(C1-Cx)烷基"，其中x是大于1的整数，意指直链的和支化的烷基，其中组分碳原子数是1至x。烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。
"(C1-Cx)烷氧基"，其中x是大于1的整数，意指直链的和支化的烷氧基基团，其中碳原子数是1至x。烷氧基的实例甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和叔丁氧基。
"(C1-Cx)卤代烷基"意指上述定义的"(C1-Cx)烷基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个能够相互相同或不同的卤素原子替换。
所述(C1-Cx)卤代烷基的实例可以包括卤化的、多卤化的和完全卤化的烷基，其中全部氢原子用卤素原子，例如三氟甲基或二氟甲基基团替换。
"(C1-Cx)烷基NRjRw"意指上述定义的"(C1-Cx)烷基"基团，其中1个氢原子用1个基团-NRjRw替换。
"(C1-Cz)烷硫基"，其中z是大于1的整数，意指直链的和支化的烷硫基基团，其中组分碳原子数是1至z和其经由硫原子连接至其它基团。烷硫基基团的实例是甲硫基，乙硫基等。
"(C1-Cz)烷硫基(C1-Cx)烷基"意指上述"(C1-Cx)烷基"基团，其中一个或多个氢原子用一个"(C1-Cz)烷硫基"基团替换。
"(C3-Cy)环烷基"，其中y是大于或等于3的整数，意指含有3至y个环碳原子的饱和的环状烃基团。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
衍生的措辞"(C3-Cy)杂环烷基"是指饱和单环(C3-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子用杂原子(例如N，NH，S或O)替换。(C3-Cy)杂环烷基的非限制性实例是：吡咯烷基，噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基。
"(C1-Cx)烷基羰基"意指(C1-Cx)烷基CO-基团，其中基团"(C1-Cx)烷基"具有上文定义的含义。
"(C3-Cy)杂环烷基羰基"意指"(C3-Cy)杂环烷基CO"-基团，其中基团"(C3-Cy)杂环烷基"具有上文定义的含义。
"(C3-Cy)杂环烷基(C1-Cx)烷基"意指上述"(C1-Cx)烷基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个"(C3-Cy)杂环烷基"基团替换。
"芳基"意指单环或双环环系，其具有6至10个环原子，其中至少一个环是芳族。
"杂芳基"意指具有5至11个环原子的单环或双环系，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个环原子是杂原子(例如N，NH，S或O)。
适宜的单环芳基或杂芳基系统的实例包括例如苯基，噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃残基等。
适宜的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘，联苯撑，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并二氧杂环庚二烯，苯并噁嗪残基等。
"杂芳基羰基"意指杂芳基CO-基团，其中基团"杂芳基"具有上文定义的含义。
"环系"意指单环或双环环系，其可以是饱和的，部分不饱和的或不饱和的，比如芳基，(C3-C8)环烷基，(C3-C7)杂环烷基或杂芳基。
发明详述
本发明涉及一类充当磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的化合物。
所述类别的化合物抑制环状核苷酸，尤其是一磷酸环状腺苷(cAMP)转化为其无活性的5’-单核苷酸形式。
在气道中，对升高的细胞内水平的环状核苷酸尤其是cAMP的生理学应答，导致免疫和促炎性细胞比如肥大细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞和中性白细胞的活性的抑制，引起炎性介导物包括细胞因子比如IL-1、IL-3和肿瘤坏死因素-α(TNF-α)的释放的减少。
其还导致气道平滑肌松弛和水肿减少。
本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其药学上可接受的盐和吡啶N-氧化物，
其中R1，R2，R3，Y，K，n，p和A如上文所定义。
术语"药学上可接受的盐"，如本文所用，是指式(I)化合物的衍生物，其中母体化合物经适宜地修饰：通过用常规期望为药学上可接受的任何碱或酸将如果存在的游离酸或碱性基团转化为相应的加成盐。
所述盐的适宜实例可以包括碱性残基比如氨基基团，以及无机或有机碱残基比如羧酸基团的无机或有机酸加成盐。
用于制备所述盐的适宜的无机碱阳离子包含碱金属或碱土金属比如钾、钠、钙或镁的离子。
通过将充当碱的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐获得的那些，包括例如盐酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，樟脑磺酸，草酸，马来酸，丁二酸和柠檬酸的盐。
通式(I)化合物含有至少一个立构中心，亦即通过下文星号表示的碳原子(1)，并因此作为旋光立体异构体存在。
在根据本发明的化合物具有至少一个立构中心的情况下，它们可以相应地作为对映体存在。在根据本发明的化合物具有两个或更多个立构中心的情况下，它们可以额外地作为非对映异构体存在。应理解全部所述异构体及其任意比例的混合物均涵盖在本发明范围内。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)’化合物，其是如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
碳(1)的绝对构型的赋予是基于Cahn-Ingold-Prelog命名，基于优选顺序基团。
在一种优选实施方式中，对于式(I)化合物，碳(1)的绝对构型是(S)。
应理解下文对式(I)化合物描述的全部优选的基团或实施方式可以相互组合并且作必要的修正后也适用于式(I)’化合物。
在优选实施方式中，本发明化合物是吡啶N-氧化物。
环A由表示如下的2个稠合的单环环系B和C组成：
其中环B含有代表环A通过-(CHR3)-基团与分子其余部分的连接点的氮原子(如上文星号指出)而环B和C可以非必要地含有额外的杂原子(例如N、NH、S或O)。
由2个稠合的单环环系B和C组成的环A可以在环B和C的任意适宜位置被上文定义的n个基团Y和/或p个基团K取代。
环A的非限制实例表示下述：
在一种实施方式中，环A选自：
在一种优选实施方式中，环A选自：
在一种优选实施方式中，环C是单环芳基或杂芳基系统。
在又一优选实施方式中，环C是苯基基团。
在一种优选实施方式中，环B仅含有1个氮原子。在又一优选实施方式中，环B含有1个可以是氮或硫的额外杂原子。
在一种优选实施方式中，环C是单环芳基或单环杂芳基环系而环B是5或6元杂环烷基基团。
在一种优选实施方式中，0个Y基团连接至环C而n个基团Y连接至环B。
在又一优选实施方式中，0个Y基团连接至环C，n个基团Y连接至环B而n是0至3的整数。在又一优选实施方式，0个Y基团连接至环C，n个基团Y连接至环B而n是1至3的整数。
在一种优选实施方式中，由n个基团Y取代的环A选自：
在一种优选实施方式中，R2是(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)烷基。
在又一优选实施方式中，R1是非必要地由(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。
在又一优选的实施方式中，R2是(C1-C6)卤代烷基而R1是(C1-C6)烷基，其被(C3-C7)环烷基取代。
在一种优选实施方式中，R3是氢或甲基。在又一优选实施方式中，R3是氢。
在一种优选实施方式中，n是0。在又一优选实施方式中，n是1或2。
在一种优选实施方式中，p是0。在又一优选实施方式中，p是1或2。
在一种优选实施方式中，K选自：
-基团-OR4，其中R4是(C1-C10)烷基；
-NR5R6，其中可以是相同或不同的R5和R6独立地选自：
-H；
-(C1-C4)烷基-NR7R8，其中可以是相同或不同的R7和R8独立地选自：H；非必要地用(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；和(C1-C6)烷基-NR9R10，其中可以是相同或不同的R9和R10是H或(C1-C6)烷基；或它们和与之连接的氮原子形成非必要地由(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基取代的(C3-C7)杂环烷基环；
-非必要地由杂芳基取代的(C1-C6)烷基；
-基团-SO2R11，其中R11是(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)R12，其中R12是非必要地由(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，式(I)化合物在由下述组成的列表中选择：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(6-氨基-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(羟基氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(羟基氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)丙酰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,7-二甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二氯-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(2-吗啉代乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶-1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,7-二氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)-4-(甲硫基)丁酰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(7-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(2-吗啉代乙基)-1,4-二氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,4-二氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(R)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(5-氰基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-
(2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-硫吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(3-吗啉代丙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(喹啉-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡啶-4-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-氧代-6-(N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰氨基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(嘧啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻唑-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡嗪-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据一种优选实施方式，式(I)化合物选自：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的一方面中，根据下述一般方案中报告的一般合成路线a)、b)或c)，提供制备本发明化合物的方法。
一般方案
技术人员可以酌情向实验部分中特别描述的条件引入适宜的变化，以调整合成路线提供其它的本发明化合物。所述变化可以包括但不限于使用适当的原料来产生不同的化合物，改变溶剂和反应温度，用类似的化学物质替换反应物，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/脱保护阶段。
另外，为了进一步官能化化学骨架而引入或除去特定合成步骤也可以预期和包括在本发明范围以内。
在下表A中提到了特定合成方案，其中详述了路线a)、b)和c)且报告于实验部分：
表A：
能够使用且描述且报告于各实施例和方案中的方法不应被视为限制能用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
通式(I)化合物2-吡啶基环上的N-氧化物可以根据于文献中可获得的和技术人员熟知的方法来制备。例如，它们可以这样制备：将通式(I)化合物溶于CH2Cl2或CHCl3，然后将氧化剂比如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)加至所得溶液。可以使用的其它氧化剂是过氧化氢，过氧苯甲酸和过氧乙酸。
另选地，尤其是对于存在对氧化敏感的官能团的那些化合物，通过在引入进一步的官能团之前进行氧化步骤来制备相应N-氧化物，例如在式(II)化合物上，从而产生式(IX)化合物。
在一种优选实施方式中，起始自式(IX)的吡啶N-氧化物化合物，进行式(I)化合物的制备，从而允许以吡啶N-氧化物形式制备式(I)化合物。
用作原料或中间体的化合物可以是可商购的，它们的制备可以特别描述于文献中或它们可以根据文献中可获得和本领域熟知的方法制备。在某些情况下，在实验部分中也可以提供用于制备中间体或原料的程序，例如在方案8，9，10，11，12，13，17，18，19，20，21，22，23，25，26，27，28，29，30，33，34，35，36，37，38，40，41，42，43，44，45，46，47，49中。
式(II)和(IX)化合物还可以如国际专利申请WO2009/018909中的描述制备。另选地，某些式(IX)化合物可以根据本申请方案1中报告的程序来制备。
所描述的过程是特别有利的，原因在于其易于通过任何合适已知变型进行适当调节，以便获得任何所希望的本发明化合物。上述变型属于本发明范围以内。
从全部上文，本领域技术人员应清楚任意所描述的基团可以原样存在或以任何适当保护的形式存在。
尤其是，在烷基化，酰化，偶联或磺酰化发生之前,存在于中间体和化合物中且能产生不希望的副反应和副产物的官能团需要进行适当保护。类似地，那些相同受保护基团的随后的脱保护可以在完成所述反应之后进行。
在本发明中，除非另有指定，术语"保护基团"指定保护性的基团，其可以保持所结合至的基团的功能。一般地，保护性的基团用来保持氨基，羟基，或羧基官能。从而，适当的保护基团可以包括例如苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等，其是本领域技术人员熟知的[参见一般参考文献T.W.Green；Protective Groups in OrganicSynthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
类似地，所述基团例如包括羰基、羟基或氨基基团中任意的选择性保护和脱保护，可以根据有机合成化学普遍使用的很熟知的方法来实现。
式(I)化合物或其吡啶N-氧化物的非必要地成盐可以这样进行：将游离酸性或氨基基团中任意适当转化为相应药学上可接受的盐。在该情况中，对于本发明化合物非必要地成盐所用的操作条件全部属于技术人员的普通知识。
因此，显然可以方便地修饰用于制备适宜本发明化合物的涵盖其全部任意变型的上述方法，从而使反应条件适应特定需要，例如选择适当的缩合剂、溶剂和保护性的基团，视情况而定。
在下述方案中，对于式(II)至(VIII)化合物，除非另有指定，基团A，R1至R3，Y，n，p和K具有上文对式(I)化合物所描述的相同含义。
路线a)
式(I)化合物，可以根据报告如下的方案A1将式(V)化合物与适当的式(VIII)化合物反应而制备：
方案A1
典型的反应条件包含于适当的温度比如室温至50℃，在适宜的极性溶剂比如DMF或乙腈中，在适当的碱比如K2CO3、碱性碳酸氢盐、TEA或DIPEA存在下，将式(V)化合物与式(VIII)化合物反应。
上文定义的式(V)化合物可以根据下文报告的方案A2将式(V)化合物与适当的式(VII)化合物反应而制备：
方案A2
典型的反应条件包含于适当的温度比如室温，在适宜的极性非质子溶剂比如DCM或氯仿中，在适当的碱比如DMAP、TEA或DIPEA存在下，将式(II)化合物与式(VII)化合物反应。
路线b)
式(I)化合物，可以根据下文报告的方案B将式(II)化合物与适当的式(III)化合物反应而制备。
方案B
典型的反应条件包含在室温下，在适宜的极性非质子溶剂比如DMF，THF，氯仿或DCM中，在适当的缩合剂比如EDC，DCC或CDI和适当试剂比如DMAP，HOBT，4-吡咯烷子基吡啶(4-PPY)或其它4-烷基氨基吡啶存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物反应。
路线c)
式(I)化合物，可以根据下文报告的方案C将式(II)化合物与适当的式(VI)化合物反应而制备。
方案C
典型的反应条件包含于适当的温度比如室温，在适宜的极性非质子溶剂比如DCM或氯仿中，在适当的碱比如DMAP，TEA或DIPEA存在下，将式(II)化合物与式(VIII)化合物反应。
本发明也提供本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合的药物组合物，例如描述于Remington’s Pharmaceutical SciencesHandbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A的那些。
本发明化合物的给药可以根据患者需要实现，例如经口，经鼻，经肠胃外(经皮下、经静脉内、经肌肉内、胸骨内和通过输注)，吸入，直肠，阴道，局部，区域，经皮，和通过眼给药。各种固体口服剂型可以用于给予本发明化合物，包括固体形式比如片剂，软胶囊，胶囊，囊片，颗粒剂，糖锭和整装粉末。本发明化合物能够单独给予或与各种本领域已知的药学上可接受的载体，稀释剂(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和赋形剂相组合给予，包括但不限于助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，香料，润滑剂等。时间释放胶囊、片剂和凝胶在给予本发明化合物中也是有利的。
各种液体口服剂型也能够用于给予本发明化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。所述剂型还能够含有本领域已知的适宜的惰性稀释剂比如水和本领域已知的适宜的赋形剂比如防腐剂，润湿剂，甜味剂，香料，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可以进行注射，例如经静脉内以等渗无菌溶液形式注射。也可能含有其它制剂。
用于直肠给药本发明化合物的栓剂能够通过将化合物与适宜的赋形剂比如可可油、水杨酸类和聚乙二醇混合而制备。
用于阴道给药的配制剂可以呈霜剂，凝胶，糊剂，沫状物，或喷雾配制剂形式，其除了活性成分之外，还含有所述本领域已知的适宜载体。
对于局部给药，药物组合物可以呈适于向皮肤、眼、耳或鼻给药的霜剂，软膏剂，搽剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉末，喷雾剂，和滴剂形式。局部给药还可以牵涉经由装置比如透皮贴剂的经皮给药。
为了治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选通过吸入给予。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
为了作为无水粉末给予，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入剂。在此情况下，可将粉末充入明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或储库中。
可以向粉化的本发明化合物加入一般对本发明化合物非毒性且化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可呼吸级分的任何其它添加剂。
含有推进剂气体比如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有溶液形式或分散形式的本发明化合物。推进剂-驱动的配制剂还可以含有其它成分比如共溶剂、稳定剂和非必要地其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以呈水、醇或水醇介质中的溶液或悬浮液并且它们可以通过现有技术已知的喷射雾化器或超声雾化器或者通过软雾雾化器比如
递送。
本发明化合物可以作为唯一活性剂给予或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如β2-激动剂，抗毒蕈碱药，皮质类固醇，丝裂原活化的蛋白质激酶类(P38MAP激酶)抑制剂，核因素κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，人类中性白细胞弹性酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白细胞三烯调节剂，非甾族抗炎剂(NSAIDs)和粘液调节剂。
本发明也提供本发明化合物与β2-激动剂的组合，所述β2-激动剂选自卡莫特罗，GSK-642444，茚达特罗，米维特罗(milveterol)，阿福特罗，福莫特罗，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林，AZD-3199，BI-1744-CL，LAS-100977，班布特罗，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克仑特罗，瑞普特罗，非诺特罗和ASF-1020及其盐。
本发明也提供本发明化合物与皮质类固醇的组合，皮质类固醇选自丙醋氟替卡松，糠酸氟替卡松，糠酸莫米松，丙酸倍氯米松，环索奈德，布地奈德，GSK685698，GSK870086。
本发明也提供本发明化合物与抗毒蕈碱药的组合，所述抗毒蕈碱药选自阿地溴铵(aclidinium)，噻托溴铵，异丙托铵，曲司铵，格隆铵和氧托品盐。
本发明也提供本发明化合物与PDE4抑制剂的组合，所述抑制剂选自AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，奥米司特，OX-914，替托司特，MEM-1414和RPL-554。
本发明也提供本发明化合物与P38MAP激酶抑制剂的组合，所述抑制剂选自塞马莫德，他美莫德，吡非尼酮，PH-797804，GSK-725，minokine和洛比莫德及其盐。
在优选的实施方式中，本发明提供本发明化合物与IKK2抑制剂的组合。
本发明也提供本发明化合物与HNE抑制剂的组合，所述抑制剂选自AAT，ADC-7828，Aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，α抗胰蛋白酶zemaira，AAT IV，PGX-100，弹性蛋白酶抑制因子，SPHD-400，吸入用的α1-蛋白酶抑制剂C和α1-蛋白酶抑制剂。
本发明也提供本发明化合物与白细胞三烯调节剂的组合，所述调节剂选自孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物，与NSAID的组合，NSAID选自布洛芬和酮洛芬。
本发明也提供本发明化合物与粘液调节剂的组合，所述调节剂选自INS-37217，地夸磷索，西贝那德，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和吉非替尼。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的特定疾病，症状的严重性，给药途径，剂量间隔频率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理学特征和药代动力学特征。
有利地，本发明化合物可以例如以包括0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。
在通过吸入途径将其给予的情况下，本发明化合物的剂量有利地包括0.01至20mg/天，优选0.1至10mg/天。
优选，本发明化合物可以单独或与其它活性成分相组合地给予用于预防和/或治疗任何梗阻性呼吸疾病比如哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
然而，本发明化合物可以给予用于预防和/或治疗其中需要PDE4抑制的任何疾病。所述疾病包括：变应性疾病状态比如特应性皮炎，荨麻疹，变应性鼻炎，变应性结膜炎，春季结膜炎，嗜曙红性肉芽肿，牛皮癣，炎性关节炎，类风湿性关节炎，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩病，心肌和脑的再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素性休克，囊性纤维化，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，角化病，风湿样脊柱炎，骨关节炎，灼热，糖尿病，尘肺，毒性和变应性接触湿疹，特应性湿疹，脂溢性湿疹，单纯性苔藓，晒斑，肛门生殖区瘙痒症，斑秃，肥厚性瘢痕，盘状红斑狼疮，系统性红斑狼疮，小囊和大面积脓皮病，内源性和外源性痤疮，痤疮酒渣鼻，Beghet’s疾病，类过敏性紫癜肾炎，炎性肠病，白血病，多发性硬化，胃肠道疾病，自身免疫性疾病等。
它们也包括神经和精神病障碍比如阿尔茨海默病，多发性硬化，淀粉样动脉粥样硬化(ALS)，多系统萎缩(MSA)，精神分裂症，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，匹克病，抑郁，卒中，和脊髓损伤。
本发明现通过下述非限制性实施例进一步描述。
实验
化合物的化学名称用Cambridge Software的Structure To NameEnterprise10.0产生。
缩写
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOAc＝乙酸乙酯；RT或Rt＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；Et2O＝二乙醚；MeOH＝甲醇；n-butOH＝正丁醇；EtOH＝乙醇；IprOH或IPA＝异丙醇；IprO2＝二异丙基醚；TEA＝三乙胺；Py＝吡啶；MsCl＝甲烷磺酰氯；TFA＝三氟乙酸；CH3CN＝乙腈；(Boc)2O＝二碳酸二叔丁基酯；AcOH＝乙酸；CDI＝碳酰二咪唑；DIPEA＝二-异丙基乙基胺；HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBT＝羟基苯并三唑。
成盐程序
除非另有说明，描述于实验部分的三氟乙酸盐根据下述程序获得：减压蒸发自色谱法收集的清洁级分，不加任何进一步碱性处理，作为三氟乙酸盐获得含有一个或多个碱性中心且通过制备型HPLC纯化的化合物。
除非另有指出，在技术人员已知的条件下用相应酸溶液处理碱来获得任何其它盐。
如果需要，用NMR确定盐的化学计量。
NMR表征
NMR谱图用下述记录：
1H-NMR谱图在400MHz Varian AS400光谱仪上记录。化学位移报告为相对内标三甲基硅烷(TMS)的按ppm计的δ值。偶联常数(J值)按赫兹(Hz)提供而多重性用下述缩写报告(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽，nd＝未测定)。
或
1H-NMR谱图在Bruker ARX300光谱仪上，于300.13MHz(1H)，用氘化溶剂比如氘化二甲亚砜(DMSO-d6)或氘化氯仿(CDCl3)记录。设备配有多核反相探针和温度控制器。化学位移表达为相对四甲基硅烷(d单元)的低磁场方向，按百万分之一(ppm)计。多重度如下指出：(s)单峰，(d)二重峰，(dd)双二重峰，(ddd)三二重峰，(t)三重峰，(dt)双三重峰，(q)四重峰，(m)多重峰，(br s)宽信号。偶联常数J以赫兹(Hz)为单位表达。
制备型HPLC-方法1
柱：Waters Symmetry Prep C1817um19x300
流速：20ml/min
流动相：90％H2O，10％乙腈，0.05％TFA(A)，10％H2O，90％乙腈，0.05％TFA(B)
梯度：
| 时间(min) | ％A | ％B |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 5 | 95 | 5 |
| 28 | 0 | 100 |
| 30 | 0 | 100 |
流动相中不含TFA的相同梯度用于在中性条件下的制备型HPLC。
制备型HPLC-方法2
Waters Micromass ZQ；样品处理器2767；光电二极管阵列检测器2996；
柱XTerra Prep MS C18柱(5μm，19x150mm，Waters)；流速20ml/min，MS检测或设置于254nm的UV。
梯度：
| 时间(min) | ％A | ％B |
| 0.00 | 100.0 | 0.00 |
| 1.00 | 100 | 0.00 |
| 10.00 | 0.00 | 100.00 |
| 11.00 | 0.00 | 100.00 |
| 12.00 | 100.0 | 0.00 |
洗脱液
溶剂A(水：MeCN：HCOOH95:5：0.05)
溶剂B(水：MeCN：HCOOH5:95:0.05)
制备型HPLC(方法3)
Waters Micromass ZQ/样品处理器2767
光电二极管阵列检测器：2996
柱：XTERRA Prep MS C1810um19x300
流速：20ml/min
流动相：H2O，0.1％TFA(A)；乙腈，0.1％TFA(B)
梯度：
| 时间(min) | ％A | ％B |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 2 | 90 | 10 |
| 23 | 0 | 100 |
| 30 | 0 | 100 |
调理：
| 时间(min) | ％A | ％B |
| 30.5 | 90 | 10 |
| 32 | 90 | 10 |
手性HLPC：
对映体纯度在Hewlett Packard1050HPLC系统上测定，采用Chiracel OD柱(5μ4.6X250mm)，用各特定实施例中指出的不同比率的己烷和异丙醇的等度混合物洗脱。
流速＝0.8ml/min
UV检测＝230nm。
旋光(活性)确定
化合物的比旋光度用旋光仪Perkin Elmer型号241或341测量。
温度(℃)25
路径长度(dm)1
波长钠D-线(589nm)
下文报告的MS/ESI+[MH]+值可以通过MS设备Waters ZQ(或同等设备)或者UPLC Waters设备获得：
MS设备：Waters ZQ(或同等设备)
极性ES+
毛细管(kV) 3.00
锥电压(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透镜(V) 1.0
极性ES-
毛细管(kV) 3.00
锥电压(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透镜(V) 1.0
来源温度(℃) 110
去溶剂化温度(℃) 210
锥气流(L/Hr) 150
去溶剂化气流(L/Hr) 650
质量范围： 100至950
扫描时间(秒)： 0.32
扫描间延迟(秒)： 0.03
LC设备：Acquity Waters UPLC
设备：UPLC Waters与ZQ micromass联用，并且通过接口与2996PDA检测器联用
柱：Acquity UPLC BEH C181.7um50x2.1mm
方法：TFA长
条件：ESI+，3.2KV，25V，350℃
波长：PBI
| 时间(秒) | ％B | 流速(mL/min) | A | B |
| 0.00 | 5.0 | 0.6 | 95:5H2O：ACN | 5:95H2O：ACN |
| 0.50 | 5.0 | 0.6 | (0.1％TFA) | (0.1％TFA) |
| 6.00 | 100.0 | 0.6 | ||
| 7.00 | 100.0 | 0.6 | ||
| 7.10 | 5.0 | 0.6 | ||
| 8.50 | 5.0 | 0.6 |
特定实例的详述合成路线和程序描述于实施例1-49。化合物7的合成描述于WO2010/089107(化合物7)。化合物(R)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物的合成(化合物29的原料)描述于WO2010/089107(化合物9)。
在下述程序中，有时在各原料之后提供化合物编号。其目的是帮助有本领域化学家。原料不一定制备自标明的批次。
在提及使用"相似"或"类似"程序时，本领域技术人员能认识到，上述程序可以牵涉次要的变化，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件。
实施例
实施例1
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(化合物5)
方案1
步骤1：制备2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(1)
在氩气氛下将3,5-二氯-4-甲基吡啶(54g，331mmol)溶于无水THF(480mL)，并在-78℃于干冰/丙酮浴中冷却。滴加LHMDS1N THF溶液(331ml，331mmol)，将温度保持在-78℃。在-78℃搅拌混合物1小时。随后，滴加3,4-二甲氧基苯甲醛(50g，301mmol)的无水THF(120ml)溶液，将保持温度在-78℃。在加入完成的情况下，让混合物在室温温热。
将反应物倾倒入冰和水(1L)中，搅拌混合物直至大量沉淀形成。过滤固体，和溶于乙酸乙酯(500ml)，在Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。粗制品在CHCl3/己烷中结晶。过滤沉淀，用己烷洗涤，于40℃真空干燥8h，提供55g的标题化合物(45％收率)。在40℃真空蒸发母液溶液，溶于乙酸乙酯(200ml)并用200ml水萃取。有机溶液在Na2SO4上干燥，在40℃真空蒸发溶剂。粗制品在CHCl3/己烷中结晶，和获得额外的15g标题产品(70％总收率)。
步骤2：制备((R)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(2)
将2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(50g，152mmol)，(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(38.6g，168mmol)，DMAP(20.5g，168mmol)和EDC(43.8g，229mmol)溶于DMF(300ml)和在RT搅拌反应混合物2h。此后，加水(500ml)，搅拌溶液直至发生完全沉淀。过滤固体，溶于DCM(500ml)。有机溶液用含水HCl1N(2x500ml)，饱和NaHCO3水溶液(500ml)洗涤，在Na2SO4上干燥。真空蒸发溶剂，在EtOH(300ml)中超声固体残余物，研磨1小时。过滤收集所得沉淀，在40℃真空干燥4小时，提供79g(99％收率)的标题化合物，是非对映异构体的混合物。
步骤3：制备(R)-((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(3)
将((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(如实施例1步骤1的描述制备的非对映异构体的混合物，79g，146mmol)溶于CHCl3(100ml)，缓慢加入MeOH(30ml)直至持续乳白色，将混合物在RT放置2h。过滤收集形成的固体，通过CHCl3/MeOH(70ml/20ml)溶剂系统重结晶，获得35g的所希望的化合物(收率88％，ee98％)。手性HPLC分析Rt＝42.33min；洗脱液：己烷：异丙醇97:3；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm8.04(s，2H)，7.67(d，J＝8.79Hz，1H)，7.58(d，J＝8.52Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.12-7.20(m，3H)，6.95(dd，J＝8.24，1.92Hz，1H)，6.78-6.88(m，2H)，6.14(dd，J＝10.44，4.12Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.78-3.81(m，4H)，3.55(dd，J＝13.73，10.44Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.60，4.26Hz，1H)，1.44(d，J＝7.14Hz，3H)。
步骤4：制备(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇，(4)
将(R)-((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(30g，56mmol)溶于MeOH，缓慢加入甲苯。将叔丁醇钾缓慢加至悬浮液。在室温搅拌混合物24小时。反应用水(500ml)稀释，含水混合物用CHCl3(500ml)萃取。有机层在Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。残余物自CHCl3(100ml)和己烷(20ml)结晶。浓缩母液，用类似程序重结晶，提供第二批所希望的化合物。总共，获得16g的标题化合物(87％收率)。手性HPLC分析Rt＝58.03min；洗脱液：己烷：异丙醇＝95:5；
(c＝0.506，甲醇)；1H NMR(400MHz，丙酮)δppm8.47(s，2H)，6.96-7.15(m，1H)，6.87(m，2H)，4.93-5.21(m，1H)，4.50(d，J＝3.97Hz，1H)，3.78(s，6H)，3.44(dd，J＝12.79，8.38Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.01，5.51Hz，1H)。MS/ESI+[MH]+：328.19
步骤5：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(5)
将(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(4g，12mmol)溶于乙酸乙酯，将m-CPB酸加入溶液。混合物在RT搅拌5h。过滤收集形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，提供1.72g的(-)(41％收率)。手性HPLC分析Rt＝22.16min；洗脱液：己烷：异丙醇＝6:4；+68.91(c＝0.253，甲醇/CHCl31:1)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.15(s，2H)，6.99(m，1H)，6.79-6.88(m，2H)，5.03(dd，J＝8.50，5.32Hz，1H)，3.75-3.98(m，6H)，3.42(dd，J＝13.57，8.56Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.51，5.32Hz，1H)，2.06-2.15(m，1H)；MS/ESI+[MH]+：344.19
实施例2
(S)-4-(2-(2-(6-氨基-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物9)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物10)
方案2
步骤1.制备2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酸(6)
将2-(6-氨基-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酸(200mg，0.970mmol)溶于THF(5ml)，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.676ml，2.91mmol)，碳酸氢钠(122mg，1.455mmol)和水(5ml，278mmol)，反应在RT搅拌过夜。真空除去溶剂，将混合物用HCl1M稀释，用EtOAc萃取。有机相在Na2SO4上干燥，真空浓缩，提供2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酸(200mg，0.653mmol，67％收率)。MS/ESI+296.07[MH]+
步骤2.制备(S)-4-(2-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(8)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(化合物7，60mg，0.143mmol)，2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酸(65.6mg，0.214mmol)，DMAP(20.93mg，0.171mmol)和EDC(82mg，0.428mmol)溶于DMF(5ml)。在RT下搅拌反应过夜。反应混合物用水稀释，沉淀用水洗涤，溶于EtOAc，用HCl1N，Na2CO3饱和溶液和盐水萃取。有机相在Na2SO4上干燥，真空浓缩，提供(S)-4-(2-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(70mg，0.099mmol，69％收率)。MS/ESI+306.12[MH]+
步骤3.制备(S)-4-(2-(2-(6-氨基-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(9)
将(S)-4-(2-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(70mg，0.099mmol)溶于HCl的4M乙酸乙酯溶液(1.5ml，49.4mmol)。在RT搅拌反应2h。真空浓缩反应混合物，粗制产品与Et2O研磨，过滤，提供(S)-4-(2-(2-(6-氨基-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(60mg，0.099mmol，定量收率)。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm8.33(s，2H)，7.68-7.94(m，3H)，7.16-7.32(m，2H)，7.06(dd，J＝8.19，1.83Hz，1H)，6.93(t，1H，CHF2)，6.12-6.23(m，1H)，4.61(s，2H)，4.46(d，J＝3.18Hz，2H)，3.99(dd，J＝6.85，1.22Hz，2H)，3.57(d，J＝9.78Hz，1H)，3.37(d，J＝4.65Hz，1H)，1.22-1.37(m，1H)，0.54-0.68(m，2H)，0.40(d，J＝4.65Hz，2H)；MS/ESI+608.42[MH]+。
步骤4.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(10)
将(S)-4-(2-(2-(6-氨基-1-氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(50mg，0.08mmol)溶于CH2Cl2(2ml)和吡啶(50μl)，然后于0℃加入甲烷磺酰氯(11mg，0.1mmol)。混合物在RT搅拌2h，然后用CH2Cl2(20ml)稀释，用HCl1N水溶液(30ml)淬灭。两相分离，有机相用HCl1N水溶液(2x20ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，真空蒸发。粗制品通过制备型HPLC(方法2)纯化，产生41mg的标题化合物。(收率75％)。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm8.71-8.92(m，1H)，8.22(s，2H)，7.73(m，1H)，7.59(m，2H)，7.15-7.30(m，2H)，7.05(dd，J＝8.38，1.76Hz，1H)，6.93(t，1H，CHF2)，6.15(dd，J＝9.70，4.85Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.44(d，J＝3.53Hz，2H)，3.98(d，J＝7.06Hz，2H)，3.55(dd，J＝14.11，9.26Hz，1H)，3.32(dd，J＝14.11，4.85Hz，1H)，3.05(s，3H)，1.29(m，1H)，0.55-0.69(m，2H)，0.27-0.47(m，2H)。；MS/ESI+686.51[MH]+。
实施例3
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(化合物11)和
(S)-4-(2-(2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物12)
方案3
步骤1.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(11)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.238mmol)置于50ml圆底烧瓶，溶于DMF(3ml)；向其加入EDC(45.6mg，0.238mmol)，随后是DMAP(29.1mg，0.238mmol)和2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(90mg，0.357mmol)。反应在RT搅拌6hrs。通过加入30ml HCl/H2O(1M)猝灭反应，用EtOAc(30ml)萃取。有机相(EtOAc)用HCl/H2O1M(30ml；x3)萃取，随后用K2CO3/H2O(20ml；x3)萃取。所得有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，减压除去溶剂，产生120mg的标题化合物(77％收率)。1H NMR(400MHz，丙酮)ppm8.35(d，J＝7.50Hz，1H)，8.24-8.30(m，1H)，8.16-8.24(m，3H)，7.16-7.25(m，2H)，7.05(dd，J＝8.16，1.98Hz，1H)，6.94(t，1H，CHF2)，6.14(dd，J＝9.48，4.63Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.01(dd，J＝6.62，3.97Hz，2H)，3.54(dd，J＝14.33，9.48Hz，1H)，3.26-3.40(m，1H)，1.25-1.38(m，1H)，0.56-0.73(m，2H)，0.36-0.48(m，2H)；MS/ESI+652.1[MH]+
步骤2.制备(S)-4-(2-(2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(12)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(80mg，0.123mmol)溶于THF(10ml)，加入氯化锡(II)二水合物(80mg，0.355mmol)。反应在室温搅拌3天。加入K2CO3/H2O猝灭反应。过滤沉淀的固体，溶液用EtOAc(50ml)萃取。有机相用浓K2CO3/H2O(x3)洗涤，在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂，产生标题化合物(50.0mg，66％收率)。)。1H NMR(400MHz，丙酮)ppm8.20(s，2H)，7.50(d，J＝7.50Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.01-7.13(m，3H)，6.92(t，J＝75.00Hz，1H)，6.17(dd，J＝9.48，5.07Hz，3H)，4.37(d，J＝7.50Hz，2H)，4.00(dd，J＝7.06，3.09Hz，2H)，3.53(m，1H)，3.34(d，J＝4.41Hz，1H)，1.30(br.S.，2H)，0.56-0.68(m，2H)，0.41(d，J＝4.41Hz，2H)；MS/ESI+608.39[MH]+
列于表1的化合物用与实施例3中所描述的那些类似的合成步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
表1
实施例4
(S)-4-(2-(2-(1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物14)
方案4
在室温下，将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.615g，1.463mmol)，2-(1H-吲哚-1-基)乙酸(0.282g，1.610mmol)，EDC(0.842g，4.39mmol)和DMAP(0.268g，2.195mmol)在DCM(20ml)中的混合物搅拌过夜。反应用1N HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤；有机相在Na2SO4上干燥，蒸发至干。粗制品通过快速色谱法在硅胶柱(DCM/MeOH99/1至98/2)上纯化，提供(S)-4-(2-(2-(1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.615g，1.065mmol，72.8％收率)。MS/ESI+577.2[MH]+；[αD]＝+5.500，c＝0.44，DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm8.52(s，2H)，7.48-7.63(m，1H)，7.27(d，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.10(td，1H)，7.00-7.05(m，1H)，6.99(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.06(t，1H)，6.45(dd，1H)，6.02(dd，1H)，5.23(d，1H)，5.05(d，1H)，3.84(d，2H)，3.42(dd，1H)，3.20(dd，1H)，1.13-1.34(m，1H)，0.49-0.67(m，2H)，0.29-0.46(m，2H)。
列于表2的化合物用与实施例4中描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定的变化在表中指出。
实施例5
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物35)
方案5
步骤1.制备(S)-4-(2-(2-溴乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(34)。
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(500mg，1.2mmol)溶于CH2Cl2(15ml)，加入DMAP(180mg，1.8mmol)和2-溴乙酰氯(243mg，1.55mmol)。混合物在RT搅拌2h，然后用CH2Cl2(50ml)稀释，用HCl1N水溶液(50ml)淬灭。两相分离，有机相用HCl1N水溶液(2x50ml)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空蒸发。粗制品含有标题化合物(溴乙酰氧基-衍生物)和不希望的化合物(氯乙酰氧基-衍生物)的混合物，累积量为550mg。对化合物进行后续步骤，不加进一步纯化。MS/ESI+541.17[MH]+。
步骤2.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(35)
将(S)-4-(2-(2-溴乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶(如实施例5步骤1的描述获得的混合物，100mg，0.18mmol)溶于DMF(2ml)，然后加入K2CO3(30mg，0.22mmol)和2,3-二氢-3,3-二甲基-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物(71mg，0.36mmol)。混合物在RT搅拌5h。反应用水(10ml)淬灭，产品用乙酸乙酯萃取。有机层用H2O(3x15ml)洗涤，在Na2SO4上干燥和真空蒸发。粗制品通过制备型HPLC(方法2)纯化，产生100mg的标题化合物(85％收率)。MS/ESI+657.51[MH]+；1H NMR(400MHz，丙酮)ppm8.40(s，2H)，7.38(m，2H)，7.36(m，3H)，7.03(m，1H)，6.81(m，2H)，5.63(m，1H)，4.14(s，2H)，3.90(d，2H)，3.54-3.29(2H)，3.25-3.00(2m，2H)，1.27(s，6H)，0.72(m，1H)，0.30-0.05(2m，4H)。
实施例6
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(4-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物37)
方案6
步骤1.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(36)
在室温下于氮气氛下，将(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)(EDC HCl)(59mg，0.309mmol)加入化合物(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.238mmol)，2-(2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酸(63mg，0.286mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.048mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。在室温下搅拌混合物过夜。然后，将混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，用NaHCO3饱和的溶液(5mL)，HCL0.1N(5mL)和盐水(5ml)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，蒸发溶剂，产生70mg的标题化合物(80％收率)。MS/ESI+621.09[MH]+
步骤2.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-吗啉代乙基)-2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(37)
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,3-二氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(70mg，0.112mmol)溶于DMF(1mL)的溶液，加入4-(2-氯乙基)吗啉(34mg，0.225mmol)和碳酸钾(23mg，0.169mmol)。混合物在40度搅拌5hrs。然后，混合物用H2O(10mL)稀释，水相用AcOEt(2x3mL)萃取。有机相用盐水洗涤(10ml)，在Na2SO4上干燥，蒸发溶剂，产生22mg的标题化合物(收率37％)。MS/ESI+735.4[MH]+；1H NMR(400MHz，丙酮)δppm8.01(s，2H)，7.53-7.62(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，7.09-7.24(m，3H)，6.99-7.07(m，2H)，6.93(t，J＝75.00Hz，1H)，5.97-6.21(m，1H)，5.10-5.21(m，1H)，4.76-4.84(m，1H)，4.36-4.56(m，2H)，3.89-4.12(m，2H)，3.61(m，4H)，3.35-3.51(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，2.76-2.80(m，2H)，2.52-2.65(m，4H)，1.25-1.39(m，1H)，0.55-0.68(m，2H)，0.37-0.52(m，2H)。
列于表3的化合物用与实施例9中描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例7
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物42)
方案7
步骤1.制备(S)-4-(2-(2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(41)
向2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(164mg，0.583mmol)在DCM(20ml)中的混合物，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(245mg，0.583mmol)，EDC(335mg，1.749mmol)和DMAP(35.6mg，0.291mmol)，反应在室温下搅拌5hrs。有机溶液用饱和NaHCO3溶液和1N HCl洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH 99.5:0.5至98.5:1.5)纯化，提供(S)-4-(2-(2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(319mg，0.467mmol，80％收率)。MS/ESI+683.0[MH]+。
步骤2.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(42)
于50psi，将(S)-4-(2-(2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(155mg，0.227mmol)和5％Pd/BaSO4无水粉末(类型D1863Chimetspa)(290mg，0.136mmol)在20ml EtOH中的混合物氢化5小时。滤出催化剂，蒸发溶剂，粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH99.5:0.5至99:1)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(41.8mg，0.070mmol，31％收率)。MS/ESI+593.18[MH]+，[αD]＝+30.50，c＝0.6于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.67(s，1H)8.54(s，2H)7.12-7.19(m，2H)6.99(d，1H)6.93(d，1H)6.91(dd，1H)6.85(d，1H)7.05(t，1H)6.61(dd，1H)6.24(dd，1H)6.01(dd，1H)5.13(d，1H)4.94(d，1H)3.84(d，2H)3.42(dd，1H)3.20(dd，1H)1.11-1.31(m，1H)0.51-0.66(m，2H)0.27-0.44(m，2H)
实施例8
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物45)
方案8
步骤1：制备2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(43)
向在0℃冷却的5-甲氧基-1H-吲哚(500mg，3.40mmol)的无水DMF(8ml)溶液，缓慢分批加入氢化钠(60％w/w矿物油分散液，136mg，3.40mmol)，反应在0℃搅拌45分钟；然后，滴加2-溴乙酸甲酯(315μl，3.40mmol)，反应在室温下搅拌15小时。缓慢加水，产品用Et2O然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发至干。获得标题化合物，不加进一步纯化地用于后续步骤(745mg，3.40mmol，定量收率)。MS/ESI+220.1[MH]+。
步骤2：制备2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸(44)
向2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(745mg，3.40mmol)的MeOH(20ml)溶液，缓慢加入4N氢氧化钠水溶液(935μl，3.74mmol)，反应在室温下搅拌1hr。除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水间分配。水相用2.5M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。该有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发至干，提供标题化合物(510mg，2.485mmol，73％收率)。MS/ESI+206.1[MH]+。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(45)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(279mg，0.665mmol)，2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙酸(150mg，0.731mmol)，EDC(382mg，1.994mmol)和DMAP(162mg，1.329mmol)的混合物溶于DCM(20ml)，反应在室温下搅拌15hrs。混合物用1M HCl，NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。所得油状物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH98/2)纯化。获得标题化合物(296.4mg，0.488mmol，73.4％收率)。MS/ESI+607.17[MH]+；[αD]＝-3.66，c＝0.53于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.53(s，2H)7.21(d，1H)7.15(d，1H)7.02-7.07(m，2H)6.99(d，1H)6.91(dd，1H)7.05(t，1H)6.75(dd，1H)6.35(dd，1H)6.02(dd，1H)5.17(d，1H)4.99(d，1H)3.84(d，2H)3.76(s，3H)3.42(dd，1H)3.20(dd，1H)1.12-1.28(m，1H)0.54-0.65(m，2H)0.30-0.40(m，2H)
实施例9
合成(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(化合物48)
方案9
步骤1：制备2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(46)
在室温下，向6-(三氟甲基)-1H-吲哚(250mg，1.350mmol)的无水DMF(3ml)溶液，加入氢化钠(60％w/w矿物油分散液，64.8mg，1.620mmol)。在10分钟之后，加入2-溴乙酸甲酯(150μl，1.620mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(己烷/乙酸乙酯90/10)纯化，提供2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(120mg，0.467mmol，34.6％收率)。MS/ESI+258.1[MH]+。
步骤2：制备2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(47)
将2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(120mg，0.467mmol)溶于THF/H2O(4ml)混合物(1/1)和加入氢氧化锂(112mg，4.67mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。蒸发有机溶剂，向所得混合物(pH＝5)加入2N HCl。过滤收集沉淀，提供2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(90mg，0.370mmol，79％收率)。MS/ESI+244.0[MH]+。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(48)
在室温下，将2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(90mg，0.370mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(130mg，0.308mmol)，EDC(83mg，0.432mmol)和DMAP(75mg，0.617mmol)在无水DCM(5ml)中的混合物搅拌过夜。向反应混合物加入1N HCl水溶液，有机相分离，用盐水洗涤和在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM/MeOH96/4)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(95mg，0.147mmol，48％收率)。MS/ESI+645.03[MH]+；[αD]＝-2.157，c＝0.510；DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.45(s，2H)，7.67-7.85(m，2H)，7.51(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.97(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.03(t，1H)，6.61(dd，1H)，5.98(dd，1H)，5.38(d，1H)，5.25(d，1H)，3.82(d，2H)，3.39(dd，1H)，3.19(dd，1H)，1.10-1.22(m，1H)，0.46-0.70(m，2H)，0.15-0.46(m，2H)
列于表4的化合物用与实施例9中所描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定的变化在表中指出。
实施例10
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物52)
方案10
步骤1：制备2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(50)
在室温下向7-硝基-1H-吲哚(0.5g，3.08mmol)的无水CH3CN(20ml)溶液，加入K2CO3(0.511g，3.70mmol)。在10分钟之后，滴加2-溴乙酸甲酯(0.343ml，3.70mmol)，回流反应24小时。加入额外的K2CO3(0.511g，3.70mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.343ml，3.70mmol)，再延长搅拌16小时。在室温下冷却反应，真空蒸发溶剂。所得粗制品在水和DCM间分配；有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发。粗制品通过硅胶上的快速柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝9:1)，提供2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯，放置结晶(0.37g，1.580mmol，51％收率)。MS/ESI+234.9[MH]+。
步骤2：制备2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸(51)
在室温下向2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.37g，1.580mmol)的THF(20ml)溶液，加入LiOH1N(3.16ml，3.16mmol)。在相同温度搅拌反应16小时。加入2N HCl水溶液，真空除去部分溶剂。剩余水相用乙酸乙酯萃取；有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂，提供2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.33g，1.499mmol，95％收率)。MS/ESI+220.9[MH]+。不加任意额外纯化地使用该化合物。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(52)
在室温下，将2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸(0.15g，0.681mmol)，EDC(0.131g，0.681mmol)，DMAP(0.128g，1.048mmol)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.220g，0.524mmol)在无水DCM(15ml)中的混合物搅拌16小时。加入2N HCl水溶液，分离有机相，在硫酸钠上干燥；除去溶剂，粗制品与MeOH研磨。过滤沉淀，用MeOH洗涤，干燥，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.066g，0.106mmol，20％收率)。MS/ESI+622.1[MH]+；[αD]＝-112.6，c＝0.22，MeOH；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，2H)，8.00(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.22(t，1H)，7.16(d，1H)，7.05(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.06(t，1H)，6.76(d，1H)，5.95(dd，1H)，5.30(d，1H)，5.17(d，1H)，3.90(d，2H)，3.33-3.54(m，1H)，3.18(dd，1H)，0.99-1.39(m，1H)，0.48-0.72(m，2H)，0.36(q，2H)。
列于表5的化合物与实施例10中所描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定的变化在表中指出。
实施例11
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(化合物57)
方案11
步骤1a：制备2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(55)
于氮气氛下，将5-甲氧基吲哚满-2,3-二酮(0.5g，2.82mmol)的无水DMF(7ml)溶液冷却至0℃，分批加入氢化钠(60％w/w矿物油分散液，0.135g，3.39mmol)。混合物在0℃搅拌1hr，滴加2-溴乙酸叔丁酯(0.458ml，3.10mmol)。然后，反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯，混合物用盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发。粗制品通过硅胶上的快速色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝8:2)纯化，提供2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.650g，2.231mmol，79％收率)。MS/ESI+235.8[MH-叔-Bu]+。
步骤2：制备2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(56)
向2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.65g，2.231mmol)的DCM(20ml)溶液，加入TFA(2.58ml，33.5mmol)。在室温下搅拌反应72小时，然后蒸发溶剂至干，提供2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸，将其不加进一步纯化地用于后续步骤(0.48g，2.041mmol，91％收率)。MS/ESI+235.9[MH]+
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(57)
在室温下，将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.2g，0.476mmol)，2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.112g，0.476mmol)，DMAP(0.029g，0.238mmol)和EDC(0.274g，1.428mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌过夜。反应用1N HCl，5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发至干。粗制品通过硅胶上的快速色谱法(乙酸乙酯：DCM＝7:3)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.18635g，0.292mmol，61％收率)。MS/ESI+637.19[MH]+；[αD]＝+60.39c＝0.155于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.41(s，2H)，7.22(dd，1H)，7.19-7.21(m，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.89-6.98(m，2H)，7.07(t，1H)，6.03(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.54(d，1H)，3.89(d，2H)，3.81(s，3H)，3.40(dd，1H)，3.21(dd，1H)，1.09-1.37(m，1H)，0.51-0.67(m，2H)，0.28-0.47(m，2H)
列于表6的化合物用与实施例11中所描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例12
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(化合物64)
方案12
步骤1：制备2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(62)
向6-甲氧基吲哚满-2,3-二酮(350mg，1.976mmol)的乙腈(10ml)溶液，加入K2CO3(328mg，2.371mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(350μl，2.371mmol)，混合物在室温下反应过夜。滤出不溶的无机盐，蒸发溶剂，获得粗制标题化合物(550mg，1.888mmol，96％收率)。MS/ESI+292.1[MH]+。该粗制品不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤2：制备2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(63)
向2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.245g，0.841mmol)的DCM(10ml)溶液，加入TFA(0.648ml，8.41mmol)。反应在室温下搅拌过夜。进行另外两次加入TFA(0.648ml，8.41mmol和0.324ml，4.21mmol)。蒸发溶剂至干，提供粗制2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸，将其不加进一步纯化地用于后续步骤(0.198g，0.842mmol，定量收率)。MS/ESI+235.8[MH]+。
制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(64)
在室温下，将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.200g，0.476mmol)，2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.112g，0.476mmol)，DMAP(0.029g，0.238mmol)和EDC(0.274g，1.428mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌4小时；然后反应混合物用1N HCl，5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发至干。粗制品通过硅胶上的快速色谱法(乙酸乙酯：DCM＝7:3)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.166g，0.260mmol，55％收率)。MS/ESI+637.19[MH]+；[αD]＝+67.91c＝0.22于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.37(s，2H)，7.61(d，1H)，7.17(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.69(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.02(dd，1H)，4.60(s，2H)，3.89(d，2H)，3.86(s，3H)，3.38(dd，1H)，3.19(dd，1H)，1.07-1.33(m，1H)，0.48-0.67(m，2H)，0.18-0.48(m，2H)
实施例13
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(4-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物68)
方案13
步骤1：制备2-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(65)
将4-羟基异苯并呋喃-1,3-二酮(600mg，3.66mmol)和2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(505mg，4.02mmol)细分散在蒙脱石K10(粉末，Sigma-Aldrich)(1.2g)上，在微波辐射下于150℃固体混合物反应30min。蒙脱石用MeOH洗涤，真空蒸发溶剂。粗制品通过制备型HPLC(方法1)纯化，回收标题化合物(160mg，0.680mmol，19％收率)。MS/ESI+236.1[MH]+。
步骤2：制备2-(4-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(66)
向2-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(160mg，0.680mmol)的DMF(5ml)溶液，加入K2CO3(94mg，0.680mmol)和碘甲烷(88μl，1.361mmol)，混合物在微波辐射下于100℃搅拌1hr。滤出不溶的无机盐，除去溶剂，所得粗制产品(130mg，0.522mmol，77％收率)不加进一步纯化地用于后续步骤。MS/ESI+250.1[MH]+。
步骤3。制备2-(4-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(67)
向2-(4-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(130mg，0.522mmol)的二噁烷(15ml)溶液，加入12N HCl水溶液(15ml)，混合物在室温下反应过夜。蒸发有机层，所希望的化合物用EtOAc(2x20ml)萃取，获得标题化合物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤(57mg，0.242mmol，47％收率)。MS/ESI+236.1[MH]+。
步骤4.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(68)
向2-(4-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(30mg，0.128mmol)的DCM(3ml)溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(53.6mg，0.128mmol)，EDC(73.4mg，0.383mmol)和DMAP(15.58mg，0.128mmol)，混合物在室温下反应过夜。除去溶剂，所得粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM：MeOH＝98:2)纯化，回收标题化合物(33.7mg，0.053mmol，41％收率)。MS/ESI+637.34[MH]+；[αD]＝-12.96，c＝0.25于DCM。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.43(s，2H)，7.85(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.08(t，1H)，5.99(dd，1H)，4.36(s，2H)，3.99(s，3H)，3.94(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.22(dd，1H)，1.07-1.36(m，1H)，0.50-0.68(m，2H)，0.24-0.45(m，2H)。
列于表7的化合物用与实施例13中所描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例14
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶
1-氧化物(化合物76)
方案14
步骤1：制备2-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(70)
向5-硝基-1H-吲哚(1g，6.17mmol)的DMF(15ml)溶液，加入K2CO3(1.023g，7.40mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.686ml，7.40mmol)，混合物在MW辐射下于100℃反应1小时。滤出不溶的无机盐，除去溶剂，所得粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝8:2)纯化，提供2-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(830mg，3.54mmol，58％收率)。MS/ESI+234.2[MH]+。
步骤2：制备2-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(71)
向2-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(830mg，3.54mmol)的MeOH(50ml)溶液加入催化量PtO2，混合物在H2气氛下于Parr设备中于30psi反应15min。滤出催化剂，除去溶剂，获得粗制2-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯，不加任意额外的纯化地用于后续步骤(730mg，3.54mmol，定量收率)。MS/ESI+205.2[MH]+。
步骤3：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(72)
向2-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(730mg，3.54mmol)的吡啶(15ml)溶液，加入甲烷磺酰氯(418μl，5.36mmol)，混合物在室温下反应2hrs。蒸发溶剂，所得粗制品在1N HCl和乙酸乙酯间分配；水相用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，在硫酸钠上干燥。除去溶剂获得粗制2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯，将其不加任意额外纯化地用于后续步骤(1g，3.54mmol，定量收率)。MS/ESI+283.3[MH]+。
步骤4：制备2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(73)
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1g，3.54mmol)的DCM溶液，加入二碳酸二叔丁酯(1.160g，5.31mmol)和DMAP(0.649g，5.31mmol)，混合物在室温下反应过夜。蒸发溶剂，所得粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2/8)纯化，获得2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.0g，2.61mmol，74％2步收率)MS/ESI+383.0[MH]+。
步骤5：制备2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(74)
向2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(520mg，1.360mmol)在THF和水1:1混合物中的溶液(20ml)，加入氢氧化锂(326mg，13.60mmol)，混合物在室温下反应2小时。蒸发有机层，将1N HCl加入反应混合物(pH5)；滤出所得固体，提供2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸，将其不加任意额外纯化地用于后续步骤(450mg，1.221mmol，90％收率)。MS/ESI+369.2[MH]+。
步骤6：制备(S)-4-(2-(2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(75)
向2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(120mg，0.326mmol)的DCM(10ml)溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(137mg，0.326mmol)，EDC(187mg，0.977mmol)和DMAP(19.90mg，0.163mmol)，混合物在室温下反应6小时。混合物在DCM和1N HCl(50ml)之间分配，所希望的化合物用DCM(3x50ml)萃取。获得粗制(S)-4-(2-(2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物，不加任意额外纯化地用于后续步骤(170mg，0.221mmol，68％收率)。MS/ESI+770.1[MH]+。
步骤7：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(76)
向(S)-4-(2-(2-(5-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(170mg，0.221mmol)的DCM(10ml)溶液，加入4M HCl二噁烷溶液(552μl，2.206mmol)，混合物在室温下反应过夜。蒸发溶剂，所得粗制品通过制备型HPLC(方法1)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(63mg，0.094mmol，43％收率)。MS/ESI+670.09[MH]+，[αD]＝7.68，c＝0.5于DCM。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.27(s，1H)8.51(s，2H)7.42(d，1H)7.29(d，1H)7.13-7.22(m，2H)7.02(d，1H)7.02(dd，1H)6.91(dd，1H)7.05(t，1H)6.44(dd，1H)6.01(dd，1H)5.21(d，1H)5.06(d，1H)3.87(d，2H)3.41(dd，1H)3.21(dd，1H)2.87(s，3H)1.13-1.32(m，1H)0.50-0.71(m，2H)0.22-0.48(m，2H)
列于表8的化合物用与实施例14中描述的那些类似的合成的步骤(排除步骤4和7)和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例15
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物84)
方案15
步骤1：制备2-(4-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(78)
向4-硝基-1H-吲哚(500mg，3.08mmol)的DMF(10ml)溶液，加入K2CO3(511mg，3.70mmol)和2-溴乙酸甲酯(343μl，3.70mmol)，混合物在100℃在MW辐射下搅拌30min。滤出不溶的无机盐，蒸发溶剂，回收粗制的希望的2-(4-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯，将其不加进一步纯化地用于后续步骤(810mg)。MS/ESI+235.1[MH]+。
步骤2：制备2-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(79)
向粗制的2-(4-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(如实施例15步骤1的报告而获得的，理论量3.08mmol)的THF(15ml)溶液，加入氯化锡(II)二水合物(6.243g，27.7mmol)，混合物在50℃反应5小时，在室温下过夜。将NaHCO3(120ml)饱和溶液加入冷却的反应混合物，在C盐垫上滤出所得的沉淀。滤液用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。在蒸发溶剂之后，获得粗制的2-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯，不加任意额外纯化地用于后续步骤(810mg)。MS/ESI+205.0[MH]+。
步骤3：制备2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(80)
向粗制的2-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(如实施例15步骤2中的报告而获得的，理论量3.08mmol)的吡啶(10ml)溶液，加入甲烷磺酰氯(464μl，5.95mmol)，混合物在室温下反应过夜。蒸发溶剂，残余物在1N HCl(10ml)和乙酸乙酯(20ml)间分配；水相用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。在蒸发溶剂之后，获得粗制的2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯，不加任意额外纯化地用于后续步骤(620mg，2.196mmol，71％3步收率)。MS/ESI+283.1[MH]+。
步骤4：制备2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(81)
向2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(620mg，2.196mmol)在H2O和THF1:1混合物中的溶液(10ml)，加入氢氧化锂(526mg，21.96mmol)，混合物在室温下反应1hr。蒸发有机溶剂，将1N HCl加入含水残余物(pH＝2)；水相用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM：MeOH＝95:5)纯化，提供2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(530mg，1.975mmol，90％收率)。MS/ESI+269.1[MH]+。
步骤5：制备2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(82)
向2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(230mg，0.857mmol)在THF/H2O1/1混合物中的溶液(10ml)，加入氢氧化钠(51.4mg，1.286mmol)和二碳酸二叔丁酯(281mg，1.286mmol)，混合物在室温下反应3小时。蒸发有机溶剂，将1N HCl加入(pH＝4)含水残余物；所希望的化合物用EtOAc(3x20ml)萃取，有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂，提供2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(250mg，0.679mmol，79％收率)。MS/ESI+368.1[MH]+。该产品不加任意额外纯化地用于后续步骤。
步骤6：制备(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(83)
向2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(250mg，0.679mmol)的DCM(10ml)溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(285mg，0.679mmol)，EDC(390mg，2.036mmol)和DMAP(41.5mg，0.339mmol)，混合物在室温下反应过夜。混合物在DCM和1N HCl间分配，水相用DCM(3x20ml)萃取；除去溶剂，提供(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(420mg，0.545mmol，80％收率)。MS/ESI+770.9[MH]+。该中间体不加纯化地用于后续步骤。
步骤7：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(84)
向(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(420mg，0.545mmol)的DCM(10ml)溶液，加入4M HCl二噁烷溶液(1.363ml，5.45mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，所得粗制品通过HPLC制备型(方法3)纯化，回收(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(180mg，0.268mmol，49％收率)。MS/ESI+670.09[MH]+；[αD]＝-14.56，c＝0.5于DCM中；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm9.51(s，1H)8.52(s，2H)7.24(d，1H)7.16(d，1H)6.96-7.12(m，4H)6.92(dd，1H)7.06(t，1H)6.76(d，1H)6.02(dd，1H)5.22(d，1H)5.05(d，1H)3.89(d，2H)3.41(dd，1H)3.21(dd，1H)2.95(s，3H)1.10-1.33(m，1H)0.51-0.69(m，2H)0.27-0.44(m，2H)。
实施例16
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物93)
方案16
步骤1：制备3-硝基-1H-吲哚(85)
向在氮下于0℃冷却的1H-吲哚(2g，17.07mmol)和硝酸银(I)(3.1g，18.25mmol)的乙腈(16ml)溶液，滴加苯甲酰氯(2.066ml，17.79mmol)。反应在0℃搅拌1小时30分钟。混合物在Et2O和水间分配；水层用Et2O萃取数次，合并的有机层用盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂，残余物通过硅胶上的快速色谱法(石油醚：Et2O1:1至4:6)纯化，提供3-硝基-1H-吲哚(1.651g，10.18mmol，60％收率)。MS/ESI+163.1[MH]+。
步骤2：制备2-(3-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(86)
在氮下，向3-硝基-1H-吲哚(1g，6.17mmol)的无水DMF(10ml)溶液，加入氢化钠(60％w/w矿物油分散液，0.259g，6.48mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入2-溴乙酸乙酯(0.723ml，6.17mmol)。在相同温度搅拌45分钟之后，混合物在饱和NaHCO3水溶液和Et2O间分配；水层用Et2O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。除去溶剂，所得粗制固体通过硅胶上的快速色谱法(石油醚：Et2O6:4至1:1)纯化，提供2-(3-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(983mg，3.96mmol，64％收率)。MS/ESI+249.1[MH]+。
步骤3：制备2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(87)
在Parr设备中于40psi，将2-(3-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(578mg，2.328mmol)，二碳酸二叔丁酯(1525mg，6.99mmol)和催化量的10％w/w Pd/C在无水MeOH(20ml)中的混合物氢化过夜。滤出催化剂，蒸发滤液(30℃，100毫巴)，提供粗制品，将其通过硅胶上的快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯90:10至85:15)纯化，提供2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(452mg，1.420mmol，61％收率)。MS/ESI+341.1[MNa]+。
步骤4：制备2-(3-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(88)
向在氮下于0℃冷却的2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(275mg，0.864mmol)的无水DCM(8ml)溶液，加入4N HCl二噁烷溶液(2.159ml，8.64mmol)，混合物在室温下搅拌36小时。减压而不加热地除去溶剂，提供2-(3-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(220mg，0.864mmol，定量收率)。MS/ESI+219.1[MH]+。
步骤5：制备2-(3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(89)
向在氮下于0℃冷却的2-(3-氨基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(220mg，0.864mmol)的无水DCM(4ml)悬浮液，加入甲烷磺酰氯(67.3μl，0.864mmol)和无水吡啶(559μl，6.91mmol)。在0℃搅拌4小时之后，混合物在5％柠檬酸水溶液和DCM间分配；有机相用水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发，提供2-(3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(221mg，0.746mmol，86％收率)。MS/ESI+319.0[MNa]+。该产品不加任意额外纯化地用于后续步骤。
步骤6：制备2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(90)
在室温下，将2-(3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(256mg，0.864mmol)，二碳酸二叔丁酯(283mg，1.296mmol)和DMAP(158mg，1.296mmol)在无水DCM(20ml)中的溶液搅拌2小时30分钟。除去溶剂，粗制品通过硅胶上的快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝7:3)纯化，提供2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(248mg，0.626mmol，72％收率)。MS/ESI+318.9[MNa]+。
步骤7：制备2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(91)
在室温下，将2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(248mg，0.626mmol)和LiOH(74.9mg，3.13mmol)在THF/水1/1(10ml)中的悬浮液搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，通过缓慢加入1N HCl(pH＝1)仔细地酸化。分相，水层用乙酸乙酯萃取；合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干，提供2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸，是黄色固体(220mg，0.597mmol，95％收率)。MS/ESI+369.1[MH]+。
步骤8：制备(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(92)
在氮下，将2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(220mg，0.597mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(228mg，0.543mmol)，EDC(312mg，1.629mmol)和DMAP(66.3mg，0.543mmol)的无水DCM(10ml)溶液在室温下搅拌24小时。混合物用5％柠檬酸水溶液，用水然后用盐水洗涤；有机相在Na2SO4上干燥，蒸发至干。粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM：乙酸乙酯＝6:4)纯化，提供(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(297mg，0.385mmol，71％收率)。MS/ESI+770.0[MH]+。
步骤9：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(93)
在室温下，将(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(297mg，0.385mmol)和4N HCl二噁烷溶液(2ml，8.00mmol)的DCM(4ml)溶液搅拌18小时。真空除去挥发物，粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM：EtOAc＝6:4)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(210mg，0.313mmol，81％收率)。MS/ESI+670.36[MH]+；[αD]＝+7.7，c＝0.6，MeOH；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm9.18(br.s.，1H)，8.51(s，2H)，7.67(d，1H)，7.29(s，1H)，7.04-7.20(m，4H)，7.02(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.06(t，1H)，6.01(dd，1H)，5.23(d，1H)，5.06(d，1H)，3.85(d，2H)，3.42(dd，1H)，3.20(dd，1H)，2.86(s，3H)，1.08-1.31(m，1H)，0.54-0.68(m，2H)，0.30-0.48(m，2H))
实施例17
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(化合物99)
方案17
步骤1.制备5,5-二甲基-5'-硝基螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-2'-酮(94)
在回流下温度，将5-硝基吲哚满-2,3-二酮(305mg，1.587mmol)，2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(165mg，1.587mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(催化量)在环己烷(9ml)中的混合物搅拌(通过Dean-Stark设备除水)6小时。反应冷却至室温，过滤回收固体，用石油醚洗涤，提供5,5-二甲基-5'-硝基螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-2'-酮(481mg)。将其原样用于后续步骤。MS/ESI+279.0[MH]+。
步骤2.制备2-(5,5-二甲基-5'-硝基-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(95)
将粗制5,5-二甲基-5'-硝基螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-2'-酮(按实施例17步骤1的描述获得的)(361mg)溶于无水DMF(11ml)和冷却至0℃；加入NaH(60％w/w矿物油分散液，83mg，2.076mmol)，混合物在0℃搅拌10min(反应变深橙色)。然后加入2-溴乙酸甲酯(0.144ml，1.557mmol)，将反应温热至室温并搅拌3小时。蒸发溶剂，加水和用EtOAc萃取；合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚：EtOAc95:5至85:15)纯化，提供2-(5,5-二甲基-5'-硝基-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(344mg，0.982mmol，84％收率)。MS/ESI+351.0[MH]+。
步骤3.制备2-(5'-氨基-5,5-二甲基-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(96)
在Parr设备中于15psi，将2-(5,5-二甲基-5'-硝基-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(344mg，0.982mmol)和10％w/wPd/C(催化量)在MeOH/EtOAc1:1(50ml)中的混合物氢化2小时。过滤除去催化剂，蒸发残余物，提供粗制2-(5'-氨基-5,5-二甲基-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(307mg，0.958mmol，98％收率)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。MS/ESI+321.0[MH]+
步骤4.制备2-(5,5-二甲基-5'-(甲基磺酰氨基)-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(97)
将2-(5'-氨基-5,5-二甲基-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(307mg，0.958mmol)的吡啶(15ml)溶液冷却至0℃，加入甲烷磺酰氯(0.090ml，1.150mmol)；将反应温热至室温和搅拌25min。蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯和1N HCl间分配；有机相在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM：MeOH99.5:0.5至98.75:1.25)纯化，提供2-(5,5-二甲基-5'-(甲基磺酰氨基)-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(351mg，0.881mmol，92％收率)。MS/ESI+398.9[MH]+。
步骤5.制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(98)
在80℃，将2-(5,5-二甲基-5'-(甲基磺酰氨基)-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(200mg，0.502mmol)的二噁烷/水1:1(7ml)和TFA(0.193ml，2.510mmol)溶液搅拌过夜。新鲜加入TFA(0.271ml，3.51mmol)并在80℃继续搅拌24小时。然后，新鲜加入TFA(0.155ml，2.008mmol)，在80℃继续搅拌额外的48小时。真空除去挥发物，粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM：MeOH99.5:0.5至7:3+0.5％AcOH)纯化，提供2-(5-(甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(143mg，0.479mmol，96％收率)。MS/ESI+298.9[MH]+。
步骤6.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(99)
在室温下，将2-(5-(甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(141mg，0.473mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(166mg，0.394mmol)，EDC(227mg，1.182mmol)和DMAP(24.06mg，0.197mmol)在DCM(25ml)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，加入DMF(10ml)，所得溶液在80℃搅拌6小时。加入DMAP(48.1mg，0.394mmol)，在80℃继续搅拌2天。蒸发溶剂，加入DCM，混合物用NaHCO35％和1N HCl洗涤；有机层在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发，提供粗制品，将其通过硅胶上的快速色谱法(DCM：乙酸乙酯50：50至30：70；然后100％DCM然后DCM：MeOH99：1至97：3)纯化。产品通过制备型HPLC(方法3)进一步纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.012g，0.017mmol，4％收率)。MS/ESI+700.16[MH]+；[αD]＝+63.50，c＝0.12于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.75(br.s.，1H)，8.43(s，2H)，7.45(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.18(d，1H)，7.07(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.03(dd，1H)，4.64(d，1H)，4.56(d，1H)，3.91(d，2H)，3.40(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.02(s，3H)，1.12-1.31(m，1H)，0.54-0.63(m，2H)，0.31-0.44(m，2H)。
实施例18
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物102)
方案18
步骤1：制备1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物-3(2H)-酮-2-基-烷酸乙基酯(100)
向搅拌中的1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(2.5g，13.65mmol)的乙腈(50ml)悬浮液，加入碳酸钾(2.263g，16.38mmol)。沉淀开始发生，加入2-溴乙酸乙酯(2.266ml，20.47mmol)，随后是N-苄基-N,N-二乙基乙铵氯化物(0.200g，0.878mmol)。所得混合物在回流下搅拌。在3小时之后真空除去溶剂，粗制品在水和乙酸乙酯间分配，有机层用水、盐水洗涤，最终在Na2SO4上干燥。蒸发有机溶液，所得粗制品自乙醇结晶，提供所希望的化合物，是白色固体(2.9g，10.77mmol，79％收率)。MS/ESI+292.0[MNa]+。
步骤2：制备1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物-3(2H)-酮-2-基-烷酸(101)
将1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物-3(2H)-酮-2-基-烷酸乙酯(2.9g，10.77mmol)悬浮于HClaq37％(7ml，84mmol)。在100℃搅拌混合物2小时。在额外的30min之后，白色固体开始沉淀。混合物在100℃保持额外的90min。然后，将混合物冷却至室温，用水稀释，过滤回收固体。自EtOH重结晶，提供标题化合物，是白色固体(1.9g，0.79mmol，73％收率)。MS/ESI+263.9[MNa]+。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(102)
将1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物-3(2H)-酮-2-基-烷酸(965mg，3.998mmol)悬浮于无水的DCM(20ml)；加入EDC(767mg，3.998mmol)和DMAP(545mg，4.462mmol)，混合物在室温下搅拌30min，然后一批加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(1.250g，2.975mmol)。在室温下搅拌48小时之后，真空除去溶剂，粗制品通过硅胶快速色谱法(DCM：MeOH10:0.2)纯化。获得的无定形物从iPrOH结晶；过滤收集固体，用冷iPrOH、用石油醚洗涤，真空干燥。获得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮-2-乙氧基)羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(1.038g，1.613mmol，54％收率)。MS/ESI+642.96[MH]+；[αD]＝-12.46，c＝0.560于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm8.43(s，2H)，8.30-8.38(m，1H)，8.12-8.18(m，1H)，8.10(dd，1H)，8.05(td，1H)，7.18(d，1H)，7.11(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.04(dd，1H)，4.63(s，2H)，3.90(d，2H)，3.40(dd，1H)，3.21(dd，1H)，1.01-1.33(m，1H)，0.49-0.67(m，2H)，0.22-0.45(m，2H)。
实施例19
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物105)
方案19
步骤1：制备2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸甲酯(103)
将6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(3g，13.06mmol)悬浮于乙腈(40ml)；加入碳酸钾(3.61g，26.1mmol)和2-溴乙酸甲酯(3.00g，19.59mmol)，反应混合物在微波辐射下于100℃搅拌1小时。然后混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。蒸发有机层，所得粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM：MeOH：TEA100:1：1)纯化，提供标题化合物(2.6g，9.81mmol，75％收率)。MS/ESI+266.1[MH]+。
步骤2：制备2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸盐酸盐(104)
将2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸甲酯(2.5g，9.42mmol)溶于二噁烷(20ml)，加入12M HCl(6ml，72.0mmol)水溶液。混合物在回流下搅拌8小时，然后真空除去挥发物，将所得固体悬浮于CH3CN，过滤回收，提供标题化合物(2.2g，7.65mmol，81％收率)。MS/ESI+252.1[MH]+。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(105)
向搅拌中的2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸盐酸盐(822mg，2.86mmol)的无水DCM(30ml)悬浮液，加入DMAP(523mg，4.28mmol)和EDC(712mg，3.71mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(1.200g，2.86mmol)。混合物在室温下搅拌48小时，然后用DCM稀释，用1N HCl洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发。所希望的产品首先通过硅胶上的快速色谱法(DCM：MeOH10:0.2)，随后通过制备型HPLC(方法2)纯化。获得标题化合物(1.354g，73％收率)。MS/ESI+653.18[MH]+；[αD]＝-43.91，c＝0.69于MeOH)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.60(s，2H)7.20(d，1H)7.13(d，1H)7.01(dd，1H)7.07(t，1H)6.64(s，1H)6.58(s，1H)6.10(dd，1H)3.81-3.99(m，2H)3.70(s，3H)3.71(s，3H)3.35-3.56(m，4H)3.19-3.28(m，2H)2.57-2.81(m，4H)1.11-1.34(m，1H)0.49-0.67(m，2H)0.16-0.44(m，2H)。
列于表9的化合物用与实施例19中描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例20
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物112)
方案20
步骤1：制备2-(5-硝基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(107)
将5-硝基吲哚满-2,3-二酮(1g，5.20mmol)的DMF(20ml)溶液冷却至0℃，分批加入NaH(60％w/w矿物油分散液，0.208g，5.20mmol)。混合物在0℃搅拌1小时，加入2-溴乙酸甲酯(0.483ml，5.20mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，然后将其在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。有机相用盐水洗涤两次，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂，粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM：EtOAc＝95:5)纯化，提供2-(5-硝基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.976g，3.69mmol，71％收率)MS/ESI+264.9[MH]+。
步骤2：制备2-(3,3-二氯-5-硝基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(108)
将2-(5-硝基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.676g，2.56mmol)和PCl5(1.226g，5.89mmol)在甲苯(60ml)中的混合物在55℃加热48小时。新鲜加入PCl5(0.533g，2.56mmol)，混合物在60℃加热5小时。然后，除去溶剂，粗制品通过硅胶上的快速色谱法纯化。获得2-(3,3-二氯-5-硝基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.340g，1.066mmol，42％收率)。MS/ESI+318.9[MH]+。
步骤3：制备2-(5-氨基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(109)
在室温下，向2-(3,3-二氯-5-硝基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.314g，0.984mmol)的乙酸(10ml)悬浮液，分批加入锌粉(0.901g，13.78mmol)，搅拌混合物2小时。然后混合物用乙酸乙酯稀释，滤出固体，用乙酸乙酯和水洗涤。滤液用固体K2CO3(pH＝8)碱化，分相。水相用DCM萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。除去溶剂，粗制品通过硅胶柱上过滤(DCM：EtOAc80:20至50:50)纯化，提供2-(5-氨基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.120g，0.545mmol，55％收率)。MS/ESI+220.9[MH]+。
步骤4：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(110)
向冷却至0℃的2-(5-氨基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.120g，0.545mmol)的吡啶(8ml)溶液，加入甲烷磺酰氯(0.047ml，0.599mmol)，让混合物温热至室温，搅拌1.5小时。除去溶剂，粗制品在DCM和1N HCl之间分配。有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过在硅胶柱上过滤纯化(DCM：MeOH99:1至97:3)提供，2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.133g，0.446mmol，82％收率)。MS/ESI+298.9[MH]+。
步骤5：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸(111)
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.133g，0.446mmol)的二噁烷(5ml)溶液，加入12M HCl(4ml，48.0mmol)，混合物在室温下搅拌24小时。蒸发挥发物级分，真空干燥残余物。粗制品2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.130g，0.446mmol，100％收率)不加任何进一步纯化地用于后续步骤。MS/ESI+284.9[MH]+。
步骤6：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(112)
在室温下，将2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.130g，0.457mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.192g，0.457mmol)，EDC(0.263g，1.372mmol)和DMAP(0.028g，0.229mmol)在DCM(15ml)中的混合物搅拌过夜。混合物用DCM稀释，用1N HCl和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过硅胶柱上的过滤纯化(DCM：EtOAc80:20至60:40，然后DCM，然后DCM：MeOH99:1至98:2)，提供0.080g的产品，将其通过与少量EtOAc研磨进一步纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.054g，0.079mmol，17％收率)。MS/ESI+686.18[MH]+；[αD]＝-11.10c＝0.49于MeOH。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.43(br.s.，1H)，8.46(s，2H)，7.12-7.26(m，2H)，7.01-7.12(m，2H)，6.95(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.78(d，1H)，6.01(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.49(d，1H)，3.92(d，2H)，3.64(s，2H)，3.40(dd，1H)，3.22(dd，1H)，2.93(s，3H)，1.13-1.38(m，1H)，0.51-0.70(m，2H)，0.29-0.45(m，2H)。
实施例21
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物117)
方案21
步骤1：制备2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(113)
向5-甲氧基吲哚满-2,3-二酮(1g，5.64mmol)的DMF(15ml)溶液，加入K2CO3(0.936g，6.77mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.628ml，6.77mmol)，混合物在微波辐射下于100℃反应1小时。然后滤出不溶的无机盐，获得的产生的粗制标题化合物(1.6g)，不加进一步纯化地用于后续步骤。MS/ESI+250.1[MH]+。
步骤2：制备2-(3,3-二氯-5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(114)
向粗制2-(5-甲氧基-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(如实施例21步骤1的描述获得的，1.6g，理论量5.64mmol)的甲苯(50ml)溶液，加入PCl5(3.07g，14.77mmol)，混合物在70℃反应2小时。蒸发溶剂，所得粗制品悬浮于DCM；滤出不溶的盐，粗制的希望产品(-)不加任何进一步纯化地用于后续步骤(1.3g，4.27mmol，76％2步收率)。MS/ESI+304.8[MH]+。
步骤3：制备2-(5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(115)
向2-(3,3-二氯-5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(1.3g，4.27mmol)的乙酸(30ml)溶液，加入锌粉(1.118g，17.10mmol)，混合物在室温下反应15分钟；然后滤出不溶的无机物，用MeOH洗涤。在减压蒸发之后获得粗制标题化合物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤(760mg，3.23mmol，76％收率)。MS/ESI+236.0[MH]+。
步骤4：制备2-(5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸(116)
向2-(5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(350mg，1.488mmol)的二噁烷(10ml)溶液，加入12N HCl(10ml)，混合物在室温下搅拌24小时。然后蒸发溶剂，所得粗制品溶于MeOH(5ml)；加入iPrO2(50ml)沉淀标题化合物，过滤，不加进一步纯化地用于后续步骤(200mg，0.904mmol，61％收率)。MS/ESI+222.2[MH]+。
步骤5：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(117)
向2-(5-甲氧基-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸(200mg，0.904mmol)的DCM(30ml)溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(380mg，0.904mmol)，EDC(520mg，2.71mmol)和DMAP(55.2mg，0.452mmol)，混合物在室温下反应过夜。蒸发溶剂，所得粗制品在DCM(20ml)和1N HCl(20ml)间分配，所希望的化合物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过硅胶上的快速色谱法纯化(DCM：MeOH98:2)，回收标题化合物(149.2mg，0.239mmol，27％收率)。MS/ESI+623.12[MH]+；[αD]＝+19.12c＝0.5于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm8.45(s，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.07(t，1H)，6.76(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.02(dd，1H)，4.54(d，1H)，4.46(d，1H)，3.91(d，2H)，3.74(s，3H)，3.59(s，2H)，3.40(dd，1H)，3.21(dd，1H)，1.03-1.41(m，1H)，0.50-0.70(m，2H)，0.21-0.50(m，2H)。
实施例22
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物126)
方案22
步骤1：制备2-(5,6-二氯-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(118)
向5,6-二氯异苯并呋喃-1,3-二酮(2g，9.22mmol)的二甲苯(10ml)溶液，加入2-氨基乙酸(0.761g，10.14mmol)，反应在160℃加热40小时。过滤在反应期间形成的沉淀，用水和己烷洗涤，干燥，提供2-(5,6-二氯-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(2.33g，8.50mmol，92％收率)。
步骤2：制备2-(5,6-二氯-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(119)
向2-(5,6-二氯-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(2.33g，8.50mmol)的MeOH(35ml)溶液，于0℃加入浓H2SO4(3ml)。反应在室温下温热，搅拌16小时。将混合物倾至冰/水混合物中，用NaHCO3水溶液中和。过滤回收所得沉淀，用水洗涤，干燥，提供2-(5,6-二氯-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(2.42g，8.40mmol，99％收率)。MS/ESI+288.0[MH]+。
步骤3：制备2-(5-羟基-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(120)
将2-(5,6-二氯-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(1.420g，4.927mmol)和亚硝酸钾(1.678g，19.72mmol)在无水DMF(23ml)中的混合物加热至回流5小时。反应冷却至室温，倾至0.5N HCl(100ml)中，用二乙醚(2x100ml)萃取两次。合并的有机层用0.5N HCl(120ml)，用盐水(100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，粗产品用硅胶柱上的色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯90:10至100％乙酸乙酯)。希望化合物的2种不同不纯级分得以分离。第一级分通过与MeOH研磨纯化，提供0.250g的标题化合物。第二级分通过硅胶柱上的快速色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯：TFA80:20:0.2至乙酸乙酯：TFA＝100:0.2)，获得0.160g的标题化合物。混合希望化合物的2种澄清部分，提供2-(5-羟基-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.410g，1.463mmol，30％收率)。MS/ESI+281.1[MH]+。
步骤4：制备2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-5-醇钾(121)
向搅拌中的碳酸氢钾(0.324g，3.23mmol)水(7ml)溶液加入2-(5-羟基-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.410g，1.463mmol)，混合物在室温下搅拌。在起泡停止时，过滤沉淀，用冷水(2ml)洗涤，提供2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-5-醇钾(0.380g，1.194mmol，82％收率)MS/ESI+281.1[MH]+。
步骤5：制备2-(5-甲氧基-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(122)
向2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-5-醇钾(0.380g，1.194mmol)的DMF(10ml)溶液，加入硫酸二甲酯(0.324ml，3.34mmol)，混合物在60℃加热6小时，然后在40℃搅拌过夜。加入额外的硫酸二甲酯(0.116ml，1.194mmol)，反应混合物在60℃加热4小时。混合物在1N NaHCO3(150ml)和二乙醚(100ml)间分配。有机相用1NNaHCO3(100ml)洗涤，合并的水层用二乙醚(2x100ml)萃取。混合有机层，用盐水(2x100ml)洗涤两次，在硫酸钠上干燥；真空除去溶剂，提供2-(5-甲氧基-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.225g，0.765mmol，64％收率)。MS/ESI+294.9[MH]+)。该产品不加进一步纯化地使用。
步骤6：制备2-(5-氨基-6-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(123)
在Parr设备中于15psi，将2-(5-甲氧基-6-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.225g，0.765mmol)和10％w/w Pd/C(催化量)在MeOH(20ml)和乙酸乙酯(10ml)中的混合物氢化1小时。混合物用DCM稀释直至黄色沉淀完全溶解，滤出催化剂，滤液蒸发至干，提供2-(5-氨基-6-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.202g，0.764mmol，100％收率)。MS/ESI+265.0[MH]+。
步骤7：制备2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(124)
将2-(5-氨基-6-甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.202g，0.764mmol)的吡啶(10ml)溶液冷却至0℃，加入甲烷磺酰氯(0.071ml，0.917mmol)。混合物温热至室温，搅拌1小时。在30小时内加入额外的甲烷磺酰氯(0.090ml，1.146mmol)，冷却至0℃，在室温下搅拌。真空除去溶剂，粗制品在乙酸乙酯和1N HCl间分配。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，粗产品用硅胶柱上的色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯6:4至100％乙酸乙酯)提供2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.200g，0.584mmol，76％收率)。MS/ESI+342.9[MH]+。
步骤8：制备2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(125)
向2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(0.200g，0.584mmol)的二噁烷(10ml)溶液，加入含水37％HCl(3.5ml)，混合物在室温下搅拌过夜。在30小时内加入额外的含水37％HCl(4ml)，在室温下搅拌反应。真空除去挥发物，提供2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(0.183g，0.557mmol，95％收率)。MS/ESI+328.9[MH]+。该产品不加纯化地使用。
步骤9：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(126)
在室温下，将2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(0.183g，0.557mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.234g，0.557mmol)，EDC(0.321g，1.672mmol)和DMAP(0.034g，0.279mmol)在DCM(20ml)中的混合物搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用1N HCl，5％NaHCO3和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂，通过硅胶柱上的快速色谱法纯化粗制品(DCM：乙酸乙酯1:1至4:1)提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，是淡橙色固体(0.097g，0.133mmol，24％收率)。MS/ESI+730.13[MH]+；[αD]＝-33.40，c＝0.43，DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm9.54(br.s.，1H)，8.44(s，2H)，7.77(s，1H)，7.55(s，1H)，7.19(d，1H)，7.08(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.01(dd，1H)，4.39(s，2H)，4.04(s，3H)，3.93(d，2H)，3.39(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.15(s，3H)，1.01-1.37(m，1H)，0.50-0.72(m，2H)，0.25-0.45(m，2H)
实施例23
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物131)
方案23
步骤1：制备2-(5-硝基吲哚满-1-基)乙酸苄酯(127)
向5-硝基吲哚满(1g，6.09mmol)的无水DMF(20ml)溶液，加入K2CO3(1.094g，7.92mmol)和2-溴乙酸苄酯(1.242ml，7.92mmol)，所得悬浮液在65℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，除去溶剂。残余物通过硅胶柱上的快速色谱法纯化(DCM：石油醚＝60:40)，提供2-(5-硝基吲哚满-1-基)乙酸苄酯(0.782g，2.504mmol，41％收率)。MS/ESI+312.9[MH]+。
步骤2：制备2-(5-氨基吲哚满-1-基)乙酸苄酯(128)
向2-(5-硝基吲哚满-1-基)乙酸苄酯(0.700g，2.241mmol)在乙醇(20ml)和水(10ml)混合物中的悬浮液，加入铁粉(0.751g，13.45mmol)和氯化铵(0.084g，1.569mmol)，加热所得混合物至回流1小时15分钟。滤出不溶物，真空浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，蒸发至干，提供2-(5-氨基吲哚满-1-基)乙酸苄酯(0.626g，2.217mmol，99％收率)。MS/ESI+283.0[MH]+。
步骤3：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酸苄酯(129)
在0℃，向2-(5-氨基吲哚满-1-基)乙酸苄酯(0.610g，2.161mmol)的吡啶(15ml)溶液，加入甲烷磺酰氯(0.251ml，3.24mmol)。让混合物温热至室温和搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物在DCM和水间分配；有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发至干。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝70：30至60：40)纯化，提供2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酸苄酯(0.565g，1.568mmol，73％收率)。MS/ESI+361.0[MH]+。
步骤4：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酸(130)
将2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酸苄酯(0.565g，1.568mmol)的甲醇溶液加入10％w/w Pd/C(催化量)的水悬浮液，在Parr设备于30psi氢化混合物过夜。滤出催化剂，蒸发滤液至干，提供2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酸(0.351g，1.299mmol，83％收率)。MS/ESI+271.0[MH]+。
步骤5：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(131)
在室温下，将2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酸(0.154g，0.571mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.200g，0.476mmol)，EDC(0.128g，0.666mmol)和DMAP(0.116g，0.952mmol)在无水DCM(10ml)中的混合物搅拌2.5小时。加入额外的2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酸(0.072g，0.267mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM：MeOH＝98:2)纯化。需要通过在中性条件下的制备型HPLC(方法1)进一步纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(0.0817g，0.121mmol，26％收率)。MS/ESI+672.05[MH]+；[αD]＝+10.81，c＝0.518；DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.84(br.s.，1H)，8.55(s，2H)，7.17(d，1H)，7.08(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.06(t，1H)，6.81(dd，1H)，6.22(d，1H)，6.03(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.90(d，2H)，3.92(d，1H)，3.43(dd，1H)，3.32-3.39(m，2H)，3.22(dd，1H)，2.89(t，2H)，2.83(s，3H)，1.08-1.31(m，1H)，0.49-0.68(m，2H)，0.18-0.46(m，2H)。
实施例24
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物138)
方案24
步骤1：制备2-(6-硝基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(132)
将6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.500g，2.78mmol)的DMF(10ml)溶液冷却至0℃。加入NaH(60％w/w矿物油分散液，0.133g，3.33mmol)，让反应温热至室温和搅拌15分钟。将混合物冷却至0℃，加入2-溴乙酸甲酯(0.309ml，3.33mmol)，将反应温热至室温和搅拌4小时。将混合物在乙酸乙酯和1N HCl间分配。有机相用盐水洗涤数次，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，粗制品通过与二乙醚(50ml)研磨纯化，提供2-(6-硝基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.570g，2.260mmol，81％收率)。MS/ESI+252.9[MH]+。
步骤2：制备2-(6-氨基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(133)
在Parr设备中于20psi，将2-(6-硝基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.570g，2.260mmol)和10％w/w Pd/C(催化量)在MeOH(30ml)和乙酸乙酯(30ml)中的混合物氢化1小时。滤出催化剂，除去溶剂，提供2-(6-氨基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.497g，2.237mmol，99％收率)。MS/ESI+222.9[MH]+。
步骤3：制备2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(134)
将2-(6-氨基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.497g，2.237mmol)的吡啶(15ml)的溶液冷却至0℃，加入甲烷磺酰氯(0.209ml，2.68mmol)。将混合物温热至室温和搅拌1小时。除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。有机相用盐水洗涤和在硫酸钠上干燥；除去溶剂和粗制品通过与二乙醚研磨纯化，提供2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.523g，1.742mmol，78％收率)。MS/ESI+300.9[MH]+。
步骤4：制备2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(135)
在室温下，将2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.523g，1.742mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.494g，2.264mmol)和DMAP(0.277g，2.264mmol)在DCM(50ml)中的混合物搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用含水5％NaHCO3洗涤两次，用1N HCl洗涤两次。有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂，提供2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.660g，1.648mmol，95％收率)。MS/ESI+422.8[MNa]+。该产品不加纯化地使用。
步骤5：制备2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸(136)
向2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(0.300g，0.749mmol)的THF(5ml)溶液，加入含水1N LiOH(1.124ml，1.124mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取；有机相用1N HCl洗涤数次，在硫酸钠上干燥，蒸发至干，提供2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸(0.234g，0.606mmol，81％收率)。MS/ESI+386.9[MH]+。该产品不加进一步纯化地使用。
步骤6：制备(S)-4-(2-(2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(137)
在室温下，将2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸(0.234g，0.606mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.212g，0.505mmol)，EDC(0.290g，1.514mmol)和DMAP(0.031g，0.252mmol)在DCM(15ml)中的混合物搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用1N HCl，1N NaHCO3和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM：MeOH＝99:1)纯化，提供(S)-4-(2-(2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.200g，0.254mmol，50％收率)。MS/ESI+787.8[MH]+。
步骤7：制备((S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(138)
向冷却至0℃的(S)-4-(2-(2-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.200g，0.254mmol)的DCM(10ml)溶液，加入HCl的4M THF溶液(0.634ml，2.54mmol)，将混合物温热至室温，搅拌48小时。白色固体沉淀。过滤收集沉淀，用DCM洗涤，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.140g，0.203mmol，80％收率)。MS/ESI+688.1[MH]+；[αD]＝-31.04，c＝0.46，MeOH；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.66(br.s.，1H)，8.43(s，2H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.04(dd，1H)，4.82(d，1H)，4.70(d，1H)，3.92(d，2H)，3.40(dd，1H)，3.22(dd，1H)，2.99(s，3H)，1.07-1.41(m，1H)，0.48-0.70(m，2H)，0.25-0.44(m，2H)。
实施例25
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物142)
方案25
步骤1：制备2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(139)
将6-氟吲哚满-2,3-二酮(2g，12.11mmol)的无水DMF(100ml)溶液冷却至0℃，在10分钟内分批加入NaH(60％w/w矿物油分散液；0.484g，12.11mmol)。在相同温度搅拌混合物10分钟，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(1.788ml，12.11mmol)。让混合物温热至室温，搅拌2小时。真空蒸发DMF，将粗制品在乙酸乙酯(50ml)和含水1N HCl(40ml)之间分配。水相用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)，提供2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(2.21g，7.91mmol，65％收率)。
步骤2：制备2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(140)
在室温下向2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.400g，1.432mmol)的DMSO(10ml)溶液，滴加吗啉(1.248ml，14.32mmol)。在室温下搅拌所得橙色混合物24小时。加入乙酸乙酯(50ml)，溶液用盐水洗涤(3x30ml)；有机相在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗制品通过硅胶快速色谱法(DCM：MeOH＝98:2)纯化，提供2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.400g，1.155mmol，81％yield0。MS/ESI+347.1[MH]+。
步骤3：制备2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(141)
向2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.400g，1.155mmol)的DCM(10ml)溶液，滴加TFA(1.716ml，23.10mmol)。在室温下搅拌所得红色溶液过夜。真空蒸发挥发物，提供2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.330g，1.137mmol，98％收率)。MS/ESI+291.1[MH]+。
步骤4：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(142)
在室温下，向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.200g，0.476mmol)的DCM(15ml)溶液，一批加入DMAP(0.070g，0.571mmol)，EDC(0.274g，1.428mmol)和2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.166g，0.571mmol)，搅拌所得溶液过夜。真空除去溶剂，粗制品通过硅胶快速色谱法(DCM：MeOH＝98:2)纯化，提供红色固体。在与二乙醚研磨之后，获得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(6-吗啉代-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.145mg，0.209mmol，44％收率)。MS/ESI+692.31[MH]+；[αD]＝+227.4，c＝0.25，MeOH；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.33(s，2H)，7.44(d，1H)，7.17(d，1H)，7.04(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.59(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.01(dd，1H)，4.56(s，2H)，3.90(d，2H)，3.63-3.80(m，4H)，3.43-3.55(m，4H)，3.37(dd，1H)，3.18(dd，1H)，1.13-1.35(m，1H)，0.50-0.66(m，2H)，0.23-0.48(m，2H)
列于表10的化合物用与实施例25中描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例26
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(145)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(146)
方案26
步骤1：制备苄基2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(144)
向按实施例25方案25步骤1获得的2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.300g，1.074mmol)的DCM(10ml)溶液，加入TFA(1.655ml，21.49mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。除去挥发物，获得粗制2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸，其不加进一步纯化地用于后续步骤(0.240g，1.075mmol，100％收率)。
步骤2：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(145)
在室温下，向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.200g，0.476mmol)的DCM(15ml)溶液，一批加入DMAP(0.058.g，0.476mmol)，EDC(0.274g，1.428mmol)和2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.127g，0.571mmol)。在室温下搅拌所得溶液24小时；真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)，用NaHCO3(20ml)饱和溶液，用1N HCl(20ml)和最终用盐水(20ml)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，真空蒸发溶剂。粗制品通过制备型HPLC(方法1)纯化，分离2种纯级分：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-氟-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(145)(0.020g，0.032mmol，7％收率)。MS/ESI+625.22[MH]+；[αD]＝-15.60，c＝0.05，MeOH；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.41(s，2H)，7.73(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.89-7.03(m，2H)，7.07(t，1H)，6.01(dd，1H)，4.61(s，2H)，3.89(dd，2H)，3.40(dd，1H)，3.21(dd，1H)，1.05-1.34(m，1H)，0.49-0.70(m，2H)，0.26-0.46(m，2H)；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(146)(0.030g，0.035mmol，8％收率)。MS/ESI+727.25[MH]+；[αD]＝+54.20，c＝0.1，DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.48-8.59(m，2H)，8.28(s，2H)，7.91(d，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.06(t，1H)，5.99(dd，1H)，4.68(d，1H)，4.60(d，1H)，3.91(d，2H)，3.43-3.56(m，1H)，3.20(dd，1H)，1.13-1.50(m，1H)，0.46-0.67(m，2H)，0.25-0.47(m，2H)
实施例27
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物151)
方案27
步骤1：制备2,3-二氧代吲哚满-5-磺酰氯(147)
在60℃，将2,3-二氧代吲哚满-5-磺酸钠二水合物(5.0g，17.53mmol)和POCl3(8.17ml，88mmol)的环丁砜(25ml，264mmol)悬浮液加热3小时。冷却溶液至0℃，滴加水(60ml)；过滤绿色沉淀，用少量水洗涤。将固体溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次；然后在硫酸钠上干燥有机相，蒸发，提供粗制固体，通过自己烷/乙酸乙酯1:1结晶将其纯化，提供2,3-二氧代吲哚满-5-磺酰氯(3.52g，14.33mmol，82％收率)。
步骤2：制备N,N-二甲基-2,3-二氧代吲哚满-5-磺酰胺(148)
向在氮下于0℃冷却的2,3-二氧代吲哚满-5-磺酰氯(0.800g，3.26mmol)在无水THF(10ml)中的混合物，加入DIPEA(1.138ml，6.51mmol)和二甲胺的2M THF溶液(2.117ml，4.23mmol)，让混合物在室温下搅拌2.5小时。混合物在乙酸乙酯和水间分配，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层在硫酸钠上干燥，蒸发至干，提供N,N-二甲基-2,3-二氧代吲哚满-5-磺酰胺(0.639g，2.51mmol，77％收率)。MS/ESI+254.9[MH]+。
步骤3：制备2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(149)
向在氮下于0℃冷却的N,N-二甲基-2,3-二氧代吲哚满-5-磺酰胺(0.639g，2.51mmol)的无水DMF(10ml)溶液加入，NaH(60％矿物油分散液，0.111g，2.76mmol)。混合物变为深蓝色。在0℃搅拌30分钟之后，加入溴乙酸叔丁酯(0.446ml，3.02mmol)，混合物在室温下搅拌36小时。混合物在乙酸乙酯和盐水间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层在硫酸钠上干燥，蒸发至干，提供2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.926g，2.51mmol)。MS/ESI+368.9[MH]+。
步骤4：制备2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(150)
在室温下，将2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸叔丁酯(0.926g，2.51mmol)和TFA(3ml，38.9mmol)的DCM(10ml)溶液搅拌4小时。真空除去挥发物，提供2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸，其原样用于后续步骤中(1.29g，4.13mmol)。MS/ESI+312.9[MH]+。
步骤5：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(151)
在室温下，将粗制2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸(0.178g，0.57mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.200g，0.476mmol)，EDC(0.274g，1.428mmol)和DMAP(0.029g，0.238mmol)在无水DCM(10ml)中的混合物搅拌过夜。混合物用1N HCl，含水5％NaHCO3和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥和真空浓缩。粗制品通过硅胶快速色谱法(DCM：MeOH99.5:0.5至98:2)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.128g，0.179mmol，37％收率)。该产品通过自乙酸乙酯/己烷1/1结晶进一步纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.052g，0.179mmol，15％收率)。MS/ESI+714.11[MH]+；[αD]＝-37.09，c＝0.488；MeOH；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm8.15(s，2H)，8.06(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.83-7.01(m，2H)，6.74(d，1H)，6.67(t，1H)，6.13(dd，1H)，4.53(d，2H)，3.91(d，2H)，3.58(dd，1H)，3.28(dd，1H)，2.79(s，6H)，1.09-1.43(m，1H)，0.55-0.84(m，2H)，0.18-0.52(m，2H)
实施例28
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物156)
方案28
步骤1：制备5,6-二甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(152)
将3,4-二甲氧基苯甲酸(10g，54.9mmol)的含水37％HCl(126ml，1522mmol)悬浮液和37％的甲醛水溶液(25ml，54.9mmol)加热至90-100℃持续6小时。在室温下继续搅拌过夜，然后过滤除去获得的不溶物。滤液用水(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(200ml x3)萃取。合并的有机层用含水1N NaOH(100ml)然后用盐水(2x100ml)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发至干。获得的黄色固体与乙酸乙酯研磨，提供5,6-二甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮，是白色固体(3.171g，16.33mmol，30％收率)。MS/ESI+195.0[MH]+。
步骤2：制备4,5-二甲氧基邻苯二甲酸(153)
将5,6-二甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3.171g，16.33mmol)用KMnO4(2.57g，16.26mmol)和Na2CO3(1.542g，14.55mmol)的水溶液(110ml)处理。在室温下搅拌溶液24小时，然后过滤除去不溶物。滤液用冰-水浴冷却，用浓HCl水溶液酸化。酸性溶液用乙酸乙酯(500ml)萃取三次。合并的有机层在硫酸钠上干燥，蒸发至干，提供600mg的希望的化合物。然后将水相浓缩至20ml，白色固体沉淀。在过滤之后，回收500mg的希望化合物。收集2个部分，提供4,5-二甲氧基邻苯二甲酸，是白色粉末(1.1g，4.87mmol，30％收率)。MS/ESI+不可检测的[MH]+。
步骤3：制备5,6-二甲氧基异苯并呋喃-1,3-二酮(154)
将4,5-二甲氧基邻苯二甲酸(600mg，2.65mmol)的乙酸酐(5ml)悬浮液加热至120℃持续1小时。然后真空除去溶剂，提供5,6-二甲氧基异苯并呋喃-1,3-二酮，是黄色固体(552mg，2.65mmol，定量收率)。MS/ESI+208.9[MH]+。该化合物原样用于后续步骤。
步骤4：制备2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(155)
在MW辐射下于180℃，将5,6-二甲氧基异苯并呋喃-1,3-二酮(491mg，2.359mmol)和2-氨基乙酸(195mg，2.59mmol)的甲苯(10ml)悬浮液加热7小时。过滤收集沉淀，用甲苯(5ml)洗涤，干燥，提供2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸，是灰白粉末(335mg，1.263mmol，54％收率)。MS/ESI+265.9[MH]+。
步骤5：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(156)
在室温下，向2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(151mg，0.571mmol)的DCM(25ml)悬浮液，一批加入DMAP(69.8mg，0.571mmol)，EDC(274mg，1.428mmol)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(200mg，0.476mmol)，搅拌所得混合物4小时。溶液用DCM(40ml)稀释，用NaHCO3(40ml)饱和溶液，用1N HCl(30ml)和最终用盐水(30ml)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发至干。粗制品通过自乙酸乙酯(40ml)结晶纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，是白色固体(130mg，0.195mmol，40.9％收率)。MS/ESI+667.16[MH]+；[αD]＝-42.80，c＝0.25，DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm8.43(s，2H)，7.43(s，2H)，7.19(d，1H)，7.02-7.13(m，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.01(dd，1H)，4.37(s，2H)，3.96(s，6H)，3.92(d，2H)，3.39(dd，1H)，3.22(dd，1H)，1.12-1.34(m，1H)，0.52-0.67(m，2H)，0.29-0.46(m，2H)。
实施例29
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物162)
方案29
步骤1：制备2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(157)
向在冰浴中冷却的3-硝基邻苯二甲酰亚胺(1g，5.20mmol)的无水DMF(35ml)溶液，加入NaH(60％w/w矿物油分散液，0.250g，6.25mmol)，15分钟之后加入溴乙酸叔丁酯(0.845ml，5.73mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将混合物倾至水中，所得沉淀用水和用少量Et2O洗涤；在干燥之后，获得2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(1.44g，4.70mmol，90％收率，MS/ESI+328.9[MNa]+)。
步骤2：制备2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(158)
在Parr设备中于25psi，将2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(1.44g，4.70mmol)和10％w/w Pd/C(催化量)在MeOH(150ml)中的混合物氢化3小时。滤出催化剂，蒸发滤液；残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(己烷/EtOAc1/1)，获得2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(712mg，2.58mmol，54.8％收率，MS/ESI+299.0[MNa]+)。
步骤3：制备2-(4-(N-(甲磺酰基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(159)
在室温下，将2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(712mg，2.58mmol)，三乙胺(1029μl，7.73mmol)和甲烷磺酰氯(602μl，7.73mmol)在20ml DCM中的混合物搅拌过夜。混合物用1N HCl、盐水洗涤，最终在硫酸钠上干燥，蒸发；残余物通过快速色谱法(己烷/EtOAc3/1至1/1)纯化，产生2-(4-(N-(甲磺酰基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯，是灰白沫状物(0.96g，2.220mmol，86％收率，MS/ESI+454.8[MNa]+)，不加进一步纯化地用于后续反应。
步骤4：制备2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(160)
向2-(4-(N-(甲磺酰基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(548mg，1.267mmol)的MeCN(5ml)溶液，加入含水2N NaOH(1457μl，2.91mmol)，在室温下搅拌混合物24小时。蒸发溶剂，残余物用水稀释，酸化，用乙酸乙酯萃取两次；有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发。残余物通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc/己烷8/2)纯化，获得2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯，是灰白固体(196mg，0.553mmol，43.6％收率，MS/ESI+376.8[MNa]+)。
步骤5：制备2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(161)
在室温下，将2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(85mg，0.240mmol)和TFA(370μl，4.80mmol)在5ml DCM中混合物搅拌过夜。蒸发混合物，获得2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(72mg，0.240mmol，100％收率，MS/ESI+298.9[MH]+)，不加进一步纯化地原样用于后续反应。
步骤6：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(162)
在室温下，将2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(78mg，0.262mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(110mg，0.262mmol)，DMAP(15.97mg，0.131mmol)和EDC(125mg，0.654mmol)在15ml THF中的混合物搅拌2天。混合物用水稀释，酸化，用EtOAc萃取两次；然后有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发。残余物与甲醇研磨，获得标题化合物，是淡黄色固体(39mg，0.056mmol，21.29％收率，MS/ESI+700.11[MH]+，[αD]＝-63.94，c＝0.355于DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.29(br.s.，1H)，8.47(s，2H)，7.86(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.10(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.02(dd，1H)，4.46(d，1H)，4.38(d，1H)，3.93(d，2H)，3.41(dd，1H)，3.30(s，3H)，3.24(dd，1H)，1.10-1.31(m，1H)，0.48-0.66(m，2H)，0.27-0.48(m，2H)
实施例30
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物167)
方案30
步骤1：制备2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(163)
向5-硝基异吲哚满-1,3-二酮(2g，10.41mmol)的DMF(10ml)溶液，加入K2CO3(1.439g，10.41mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.930ml,20.82mmol)，混合物在MW辐射下于140℃反应2hr。然后滤出固体K2CO3，蒸发溶剂，所得粗制品与EtOH研磨，获得标题化合物，是淡褐色固体(1.8g，6.82mmol，65.5％收率，UPLC-MS纯度90％，MS/ESI+265.1[MH]+)，将其不加任意额外纯化地使用。
步骤2：制备2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(164)
向2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(500mg，1.893mmol)的MeOH(10ml)溶液加入催化量的PtO2，在Parr设备中于H2气氛(15psi)下反应混合物15分钟。滤出催化剂，在蒸发溶剂之后获得所希望的产品，是黄色固体(380mg，1.62mmol，86％收率，MS/ESI+235.0[MH]+)，不加任意额外纯化地用于后续步骤。
步骤3：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(165)
在室温下，向2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(380mg，1.622mmol)的吡啶(10ml)溶液，加入甲烷磺酰氯(190μl，2.434mmol)，将混合物反应过夜。蒸发溶剂，所得粗制品在1N HCl(10ml)和EtOAc(10ml)间分配；水相用EtOAc(3x20ml)萃取，有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂，提供标题化合物，是褐色固体(550mg，MS/ESI+312.9[MH]+)。将其用于后续步骤，不加任意额外纯化。
步骤4：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(166)
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(如实施例30步骤3的描述获得，理论量1.622mmol)的二噁烷(10ml)溶液，加入HCl的36％水溶液(10ml)，在室温下将混合物搅拌3小时。蒸发挥发物，所得粗制品通过硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱液：DCM/MeOH95:5)。获得标题化合物，是淡黄色固体(230mg，0.772mmol，47.6％2步收率，MS/ESI+299.1[MH]+)。
步骤5：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(167)
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(130mg，0.436mmol)的DCM(10ml)溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(183mg，0.436mmol)，EDC(251mg，1.308mmol)和DMAP(26.6mg，0.218mmol)，在室温下反应混合物过夜。蒸发溶剂，所得粗制品在1N HCl(10ml)和EtOAc(10ml)间分配。所希望的化合物用EtOAc(3x20ml)萃取，有机相在硫酸钠上干燥，蒸发至干。所得粗制品通过与MeOH研磨纯化，获得(111mg，0.158mmol，36％收率)。MS/ESI+700.14[MH]+；[αD]＝-70.16，c＝0.25于DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.68(br.s.，1H)8.45(s，2H)7.88(d，1H)7.64(d，1H)7.58(dd，1H)7.19(d，1H)7.06-7.09(m，1H)6.96(dd，1H)7.08(t，1H)6.01(dd，1H)4.43(d，1H)4.37(d，1H)3.93(d，2H)3.40(dd，1H)3.23-3.27(m，1H)3.20(s，3H)1.15-1.31(m，1H)0.53-0.65(m，2H)0.32-0.42(m，2H)
实施例31
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(羟基氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物169)
方案31
步骤1.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(168)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.238mmol)置于50ml圆底烧瓶中，溶于DMF(3ml)，向其加入2-(4-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(60mg，0.238mmol)和EDC(45.6mg，0.238mmol)，随后加入DMAP(29.1mg，0.238mmol)。反应在RT搅拌6hrs，加入30ml HCl/H2O(1M)，用EtOAc(30ml)萃取。有机相(EtOAc)用HCl/H2O(1M；30ml；x3)，随后用K2CO3/H2O(15％w/w；20ml；x3)萃取，使用100ml萃取漏斗。所得有机萃取物在Na2SO4上干燥，在滤纸上过滤，真空除去溶剂。油状物残余物通过制备型HPLC(方法2)纯化，产生120mg的标题化合物(0.184mmol，77％收率)
步骤2.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(羟基氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(169)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(60mg，0.092mmol)溶于THF(5ml)，加入氯化锡(II)二水合物(25.0mg，0.111mmol)。反应在RT搅拌18hrs，于RT真空蒸发THF，残余物通过加入K2CO3/H2O(15％w/w；50ml)猝灭，用EtOAc(50ml)萃取。有机相用K2CO3/H2O(15％w/w)(x3)萃取，在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂，产生标题化合物(35.0mg，0.055mmol，60％收率)。1H NMR(400MHz，丙酮)ppm8.80(bs，1H)，8.32(bs，1H)，8.18(s，2H)，7.70(d，J＝8.38Hz，1H)，7.36(d，J＝1.76Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.16，1.98Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.03(dd，J＝8.38，1.76Hz，1H)，6.93(t，1H，CHF2)，6.13(dd，J＝9.48，4.63Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.00(dd，J＝7.06，3.09Hz，2H)，3.51(dd，J＝14.33，9.48Hz，1H)，3.31(dd，J＝14.11，4.41Hz，1H)，1.24-1.36(m，1H)，0.53-0.71(m，2H)，0.31-0.49(m，2H)。MS/ESI+[MH]+＝637.9
列于表11的化合物用与实施例31描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例32
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物171)，
(S)-4-(2-(2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(化合物172)和
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物173)
方案32
步骤1.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(171)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.238mmol)置于50ml圆底烧瓶中并溶于DMF(3ml)，向其加入EDC(45.6mg，0.238mmol)和2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(60mg，0.238mmol)，随后加入DMAP(29.1mg，0.238mmol)。反应在RT搅拌6hrs。反应通过加入30mlHCl/H2O(1M)猝灭，用EtOAc(30ml)萃取。有机相(EtOAc)用HCl/H2O(1M；30ml；x3)和随后用K2CO3/H2O(15％w/w；20ml；x3)萃取，使用100ml萃取漏斗。所得有机萃取物在Na2SO4上干燥(0.5g)，在滤纸上过滤，减压除去溶剂。油残余物通过制备型HPLC(方法2)纯化，产生120mg的希望产品(收率77％)。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm8.35(d，J＝7.50Hz，1H)，8.24-8.30(m，1H)，8.16-8.24(m，3H)，7.16-7.25(m，2H)，7.05(dd，J＝8.16，1.98Hz，1H)，6.94(t，1H，CHF2)，6.14(dd，J＝9.48，4.63Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.01(dd，J＝6.62，3.97Hz，2H)，3.54(dd，J＝14.33，9.48Hz，1H)，3.26-3.40(m，1H)，1.25-1.38(m，1H)，0.56-0.73(m，2H)，0.36-0.48(m，2H)。MS/ESI+[MH]+＝652.1
步骤2.制备(S)-4-(2-(2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(172)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(80mg，0.123mmol)溶于THF(10ml)，加入氯化锡(II)二水合物(80.0mg，0.355mmol)。反应物在室温搅拌3天。反应通过加入K2CO3/H2O(15％w/w；50ml)猝灭。在纸上过滤沉淀的固体，溶液用EtOAc(50ml)萃取。有机相用浓K2CO3/H2O(x3)洗涤，在Na2SO4上干燥，除去溶剂，产生标题化合物(50.0mg)，是黄色油状物(收率＝66％)。1H NMR(400MHz，丙酮)ppm8.20(s，2H)，7.50(d，J＝7.50Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.01-7.13(m，3H)，6.92(t，J＝75.00Hz，1H)，6.17(dd，J＝9.48，5.07Hz，3H)，4.37(d，J＝7.50Hz，2H)，4.00(dd，J＝7.06，3.09Hz，2H)，3.53(m，1H)，3.34(d，J＝4.41Hz，1H)，1.30(br.s.，2H)，0.56-0.68(m，2H)，0.41(d，J＝4.41Hz，2H)。MS/ESI+[MH]+＝608.39。
步骤3.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(173)
将(S)-4-(2-(2-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(20.0mg；0.032mmol)溶于DMF(2ml)，在冰浴中冷却至0℃。将2-甲氧基乙酰氯(20.0mg；0.184mmol)和DMAP(0.048mmol；5.89mg)加入在0℃搅拌2hrs的反应溶液。在此时间之后，反应用含水HCl(1M)(20ml)淬灭，用EtOAc(20ml)萃取。有机相进一步用HCl(1M)(3x20ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂，提供标题化合物(15.0mg；67％收率)。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm10.33-10.47(m，1H)，8.80-8.93(m，1H)，8.22(s，2H)，7.83-7.95(m，1H)，7.57-7.67(m，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.04-7.11(m，1H)，6.94(t，J＝75.00Hz，1H)，6.13-6.22(m，1H)，4.46(s，2H)，4.14(d，J＝3.09Hz，2H)，3.91-4.06(m，2H)，3.65(s，3H)，3.49-3.58(m，1H)，3.26-3.38(m，1H)，1.17-1.39(m，1H)，0.54-0.69(m，2H)，0.36-0.48(m，2H)。MS/ESI+[MH]+＝694.1。
实施例33
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(化合物176)
方案33
步骤1：制备2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(174)
在75℃，将2-(4-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(196mg，0.553mmol)(用制备化合物160的实施例29方案29步骤1、2、3、4中描述的那些类似的程序制备)，4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(108mg，0.581mmol)和K2CO3(168mg，1.217mmol)在乙腈(10ml)中的混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物分散在EtOAc/DCM/Et2O混合物中，过滤通过Na2SO4除去无机盐。在蒸发溶剂之后，获得2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(256mg，0.548mmol，99％收率，MS/ESI+467[MH]+)。
步骤2：制备2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(175)
在室温下，将2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(256mg，0.548mmol)和TFA(844μl，10.95mmol)在DCM(5ml)中的混合物搅拌48小时。蒸发混合物，将如此获得的粗制2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(MS/ESI+412[MH]+)原样用于后续反应中。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(176)
在室温下，将粗制2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(-)(如实施例33步骤2的描述获得的，理论量0.548mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(192mg，0.457mmol)，EDC(219mg，1.142mmol)和DMAP(84mg，0.685mmol)在无水THF(15ml)中的混合物搅拌过夜。在24小时内，加入额外的EDC(175mg，0.917mmol)，DMAP(83.7，0.685mmol)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(57.6mg，0.137mmol)，然后将混合物用DCM(10ml)稀释，加热至70℃持续7小时：混合物用EtOAc稀释，用1N HCl和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，蒸发。残余物通过制备型HPLC(方法1)纯化，获得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(204mg，0.220mmol，48％收率，MS/ESI+813.34[MH]+，[αD]＝-51.5，c＝0.465于DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.38(br.s.，1H)8.54(s，2H)7.91-8.05(m，2H)7.81-7.91(m，1H)7.22(d，1H)7.15(d，1H)7.02(dd，1H)7.08(t，1H)6.09(dd，1H)4.57(d，1H)4.33(d，1H)3.95(d，2H)3.83-4.24(m，8H)3.47(dd，1H)3.27(dd，1H)3.14(s，3H)2.99-3.53(m，4H)1.21-1.28(m，1H)0.52-0.68(m，2H)0.28-0.45(m，2H)。
实施例34
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2三氟乙酸盐(化合物182)
方案34
步骤1：制备2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(177)：
向5-硝基异吲哚满-1,3-二酮(10.5g，53.6mmol)在乙腈(80ml)和DMF(20ml)混合物中的溶液，加入碳酸钾(9.99g，72.3mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(10.29ml，69.6mmol)，将反应加热至回流3小时。滤出不溶无机盐，将滤液蒸发至干。残余物用EtOH(60ml)稀释，观察到所希望产品的沉淀。过滤收集沉淀，提供2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(15.7g，51.3mmol，96％收率，MS/ESI+328.9[MNa]+)。
步骤2：制备2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(178)：
向2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(15.7g，51.3mmol)在乙酸乙酯(400ml)和MeOH(200ml)混合物中的溶液，加入10％w/w Pd/C(0.900g)，在Parr设备中于30psi氢化混合物2小时。滤出催化剂，将滤液蒸发至干，提供2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(14g，50.7mmol，99％收率，MS/ESI+276.9[MH]+)。该产品不加任何进一步纯化地用于后续步骤。
步骤3：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(179)：
向2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(14g，50.7mmol)的THF(100ml)溶液，加入吡啶(8.20ml，101mmol)随后甲烷磺酰氯(7.74ml，101mmol)，将所得混合物加热至回流5小时。真空除去挥发物，将残余物溶于DCM(200ml)，用0.2M HCl(3x50ml)和盐水洗涤；有机相在Na2SO4上干燥，蒸发至干。所得固体与乙酸乙酯研磨，过滤回收标题化合物(12.5g)。真空蒸发母液，通过硅胶色谱法纯化(DCM：AcOEt10:1)，提供额外的2.6g的标题化合物。将这2个批次溶于DCM，合并，真空蒸发溶剂，提供2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(15.1g，42.6mmol，84％收率，MS/ESI+354.9[MH]+)。
步骤4：制备2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(180)：
向保持于氮气氛下的2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(501mg，1.414mmol)的无水DMF(15ml)溶液，加入K2CO3(391mg，2.83mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(526mg，2.83mmol)，将混合物在60℃搅拌3小时。滤出固体，蒸发溶剂，所得粗制品通过在硅胶柱(DCM/MeOH9/1)上过滤纯化，获得2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(570mg，1.22mmol，86％收率，MS/ESI+468.2[MH]+)。
步骤5：制备2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(181)：
向2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(570mg，1.219mmol)的DCM(15ml)溶液，加入三氟乙酸(939μl，12.19mmol)，混合物在室温下反应1小时。蒸发溶剂，获得粗制2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(408mg，0.776mmol，64％收率)。MS/ESI+411.8[MH]+)，不加纯化地使用。
步骤6：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2三氟乙酸盐(182)：
向2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(230mg，0.438mmol)的DCM(10ml)溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(184mg，0.438mmol)，EDC(252mg，1.313mmol)和DMAP(80mg，0.657mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，所得粗制品通过制备型HPLC(方法1)纯化，获得(S)-(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(116mg，28.6％收率，MS/ESI+813.19[MH]+，[αD]＝-7.37，c＝0.6于DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.77(br.s.，1H)，8.44(s，2H)，8.08(d，1H)，8.03(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.12(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.02(dd，1H)，4.46(s，2H)，4.20(t，2H)，3.86-4.08(m，2H)，3.41(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.16(s，3H)，2.98-4.13(m，10H)，1.04-1.40(m，1H)，0.50-0.71(m，2H)，0.31-0.50(m，2H)
列于表12的化合物用与实施例34描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例35
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物189)
方案35
步骤1：制备2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(187)：
向搅拌中的2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(以与实施例34方案34步骤1、2、3预先描述的那些类似的方式制备)(400mg，1.129mmol)的乙腈(10ml)溶液，加入碳酸钾(312mg，2.257mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(249mg，1.354mmol)。在微波辐射下于90℃加热反应2小时。滤出固体无机盐，将滤液蒸发至干。所得粗制品自EtOH结晶，提供2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(450mg，0.967mmol，86％收率，MS/ESI+465.9[MH]+)。
步骤2：制备2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(188)：
向搅拌中的2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(450mg，0.967mmol)的二噁烷(7ml)溶液，加入4M HCl二噁烷溶液(2.5m l，10.00mmol)。在微波辐射下于100℃加热反应4小时。真空除去挥发物，所得固体与Et2O研磨，过滤回收，提供2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(407mg，0.913mmol，94％收率，MS/ESI+409.8[MH]+)。
步骤3：制备CHD-026420，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(189)：
向搅拌中的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(188mg，0.449mmol)，DMAP(110mg，0.897mmol)和EDC(129mg，0.673mmol)的DCM(10ml)溶液，在5小时内分批加入2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(200mg，0.449mmol)，在室温搅拌所得混合物96小时。除去溶剂，粗制品通过硅胶色谱法(EtOAc/DCM2/1然后DCM/MeOH100/3)纯化。所得白色固体与EtOH研磨，过滤回收，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(190mg，0.234mmol，52.2％收率，LC-MS纯度(BPI)：98.3％，MS/ESI+811.21[MH]+，[αD]＝+28.12，c＝0.653DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，2H)，7.97(d，1H)，7.95(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.09(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.02(dd，1H)，4.43(s，2H)，3.91-4.04(m，2H)，3.88(t，2H)，3.38(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.15(s，3H)，2.35(t，2H)，2.17-2.31(m，4H)，1.03-1.53(m，7H)，0.49-0.68(m，2H)，0.28-0.46(m，2H)。
列于表13的化合物用与实施例35描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例36
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)-异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物205)
方案36
步骤1：制备2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(203)：
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(500mg，1.411mmol)(以与预先描述于实施例34方案34步骤1、2、3的那些类似的方式制备)的乙腈(10ml)溶液，加入K2CO3(390mg，2.82mmol)和2-(氯甲基)噻吩(281mg，2.116mmol)(如US5716943的描述获得)，在微波辐射下于120℃加热反应3小时。过滤混合物，将滤液蒸发至干。所得粗制品通过硅胶上的快速色谱法纯化(己烷/EtOAc2/1)，提供2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(600mg，1.332mmol，94％收率，MS/ESI+472.9[MNa]+)。
步骤2：制备2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)-甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸(204)：
向搅拌中的2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(580mg，1.287mmol)的二噁烷(15ml)溶液，滴加含水12M HCl(1ml，12.00mmol)。所得混合物在50℃搅拌4小时。真空除去挥发物，粗制2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸(490mg，1.242mmol，97％收率，MS/ESI+395.0[MH]+)，不加进一步纯化地使用。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(205)：
向搅拌中的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(200mg，0.476mmol)，DMAP(116mg，0.952mmol)和EDC(182mg，0.952mmol)的DCM(10ml)溶液，分批加入2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酸(225mg，0.571mmol)，所得混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，粗制品通过硅胶上的快速色谱法纯化(DCM/MeOH10/0.5)。所得产品与iPr2O研磨，在过滤之后提供227mg的粗制的希望产品。通过硅胶上的快速色谱法(DCM/丙酮8/1)进行进一步纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155mg，0.195mmol，40.9％收率，MS/ESI+796.02[MH]+，[αD]＝-30.31，c＝0.415，DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.38(s，2H)，7.96(d，1H)，7.91(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.08(d，1H)，6.92-6.99(m，1H)，7.08(t，1H)，6.86(d，1H)，6.84(d，1H)，6.00(dd，1H)，5.25(s，2H)，4.39(s，2H)，3.81-4.09(m，2H)，3.37(dd，1H)，3.21(s，3H)，3.21(dd，1H)，1.17-1.37(m，1H)，0.50-0.69(m，2H)，0.21-0.46(m，2H)
实施例37
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物208)
方案37
步骤1：制备2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)-乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(206)：
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(600mg，1.693mmol)(以与实施例34方案34步骤1、2、3所预先描述的那些类似的方式制备)的丙酮(20ml)溶液加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(366mg，2.54mmol)，碳酸钾(468mg，3.39mmol)和碘化钾(281mg，1.693mmol)。所得混合物在50℃搅拌48小时。滤出不溶的无机盐，蒸发滤液。粗制品通过自EtOH结晶纯化，提供2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(300mg，0.705mmol，41.6％收率，MS/ESI+426.0[MH]+)。
步骤2：制备2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(207)：
向2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(300mg，0.705mmol)的二噁烷(8ml)溶液，加入4MHCl的二噁烷溶液(1.763ml，7.05mmol)，混合物在微波辐射下于100℃加热2小时。真空除去挥发物，粗制品通过与Et2O研磨纯化，在过滤后提供2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(250mg，0.616mmol，87％收率)，MS/ESI+370.0[MH]+)。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(208)：
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(180mg，0.428mmol)，DMAP(52.3mg，0.428mmol)和EDC(164mg，0.857mmol)的DCM(10ml)溶液在4小时内分批加入2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(191mg，0.471mmol)，反应在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，粗制品通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH10/0.2)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，是白色固体(253mg，0.328mmol，77％收率)。MS/ESI+771.15[MH]+，[αD]＝-32.18，c＝0.353，DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.43(s，2H)，7.93-8.00(m，2H)，7.89(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.09(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.02(dd，1H)，4.43(s，2H)，3.92-4.05(m，2H)，3.88(t，2H)，3.39(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.13(s，3H)，2.31(t，2H)，2.10(s，6H)，1.07-1.33(m，1H)，0.49-0.71(m，2H)，0.27-0.49(m，2H)
实施例38
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物213)
方案38
步骤1：制备2-(5-(N-(2-羟基乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(209)：
向搅拌中的2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(1g，2.82mmol)(以与实施例34方案34步骤1、2、3所预先描述的那些类似的方式制备)的乙腈(15ml)溶液，加入K2CO3(0.585g，4.23mmol)和2-溴乙醇(0.500ml，7.05mmol)，反应在MW辐射下于110℃加热3小时。滤出不溶的无机盐，将滤液蒸发至干。所得粗制2-(5-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(1.12g，2.81mmol，100％收率，MS/ESI+[MH]+不可检测)不加进一步纯化地使用。
步骤2：制备2-(5-(N-(2-溴乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(210)：
向搅拌中的2-(5-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(得自实施例38步骤1，1.12g，2.81mmol)的DCM(20ml)溶液，加入三苯基膦(0.958g，3.65mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，加入CBr4(1.212g，3.65mmol)，混合物在相同温度再搅拌14小时。真空除去挥发物，粗产品用硅胶柱上的色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝7：3)，提供2-(5-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯，经放置结晶(0.980g，2.124mmol，76％收率)。
步骤3：制备2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(211)：
向2-(5-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(300mg，0.650mmol)的乙腈(15ml)溶液，加入K2CO3(135mg，0.975mmol)和1-甲基哌嗪(0.080ml，0.715mmol)，所得混合物在MW辐射下于130℃加热1小时。加入额外的K2CO3(44.8mg，0.325mmol)和1-甲基哌嗪(0.036ml，0.325mmol)，于130℃对反应进行第二微波循环持续1小时。混合物用乙腈稀释，滤出不溶的无机盐，真空蒸发滤液。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH95/5)，提供2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(149mg，0.310mmol，47.7％收率，MS/ESI+480.9[MH]+)。
步骤4：制备2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(212)：
向冷却至0℃的2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(140mg，0.291mmol)的无水DCM(4ml)溶液，加入TFA(0.449ml，5.83mmol)，混合物在室温下搅拌24小时。真空除去挥发物，干燥粗制残余物，提供2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(152mg，0.282mmol，97％收率，MS/ESI+424.8[MH]+)。
步骤5：制备((S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(213)：
在室温下，将2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(128mg，0.237mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(83mg，0.198mmol)，EDC(53.0mg，0.277mmol)和DMAP(48.3mg，0.395mmol)在DCM(4ml)中的混合物搅拌过夜。加入额外的EDC(18.93mg，0.099mmol)，反应在相同温度再搅拌4小时。混合物用DCM稀释，用1N HCl和盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发。粗制品通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH96/4，然后DCM/MeOH92/8)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物，是白色固体(29mg，0.035mmol，17.76％收率，MS/ESI+826.03[MH]+，[αD]＝-23.91，c＝0.466，MeOH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.88(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.09(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.02(dd，1H)，4.43(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.80-3.92(m，2H)，3.32-3.45(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.15(s，3H)，2.39(t，2H)，2.25-2.34(m，4H)，2.12-2.22(m，4H)，2.07(s，3H)，1.15-1.32(m，1H)，0.53-0.67(m，2H)，0.31-0.45(m，2H)。
列于表14中的化合物用与实施例38描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例39
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物227)
方案39
步骤1：制备2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(218)：
将5-硝基异吲哚满-1,3-二酮(1.00g，5.20mmol)，2-溴乙酸苄酯(1.225ml，7.81mmol)和K2CO3(1.079g，7.81mmol)的DMF(10ml)溶液在90℃加热2小时。滤出不溶的无机盐，滤液用乙酸乙酯稀释，用1NHCl和用盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，真空除去溶剂。残余物通过自MeOH结晶纯化，提供2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(1.39g，4.08mmol，78％收率，MS/ESI+[MH]+不可检测)。
步骤2：制备2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(219)：
向2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(1.2g，3.528mmol)在乙醇(23ml)和水(11.5ml)混合物中的悬浮液，加入铁粉(1.182g，21.16mmol)和氯化铵(0.132g，2.468mmol)，将混合物加热至回流1小时。滤出不溶物，蒸发滤液至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水(x3)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，除去溶剂，提供2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(1.035g，3.335mmol，94.5％收率，MS/ESI+310.9[MH]+)。该产品不加进一步纯化地用于后续步骤。
步骤3：制备2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(220)：
向冷却至0℃的2-(5-氨基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(1.0g，3.22mmol)的吡啶(8ml)溶液，滴加甲烷磺酰氯(0.377ml，4.83mmol)，所得混合物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物在2N HCl和DCM间分配；水相用DCM萃取，合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干。粗制品与Et2O(15ml)研磨，提供2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(1.1g，2.83mmol，88％收率，MS/ESI+388.8[MH]+)。
步骤4：制备2-(5-(N-(2-羟基乙基)-甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(221)：
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.700g，1.802mmol)的乙腈(20ml)溶液，进一步加入K2CO3(0.498g，3.605mmol)和2-溴乙醇(0.509ml，7.21mmol)。混合物在MW辐射下于110℃加热2小时。加入2-溴乙醇(0.272ml，3.734mmol)和K2CO3(0.268g，1.931mmol)，反应在MW辐射下于110℃加热额外的3小时。然后，将混合物用乙腈稀释，滤出不溶的无机盐，蒸发滤液至干。粗制品通过与Et2O研磨纯化，提供2-(5-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.746g，1.725mmol，96％收率，MS/ESI+432.9[MH]+)。
步骤5：制备2-(5-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(222)：
在室温搅拌下，向2-(5-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.690g，1.595mmol)的DCM(18ml)溶液，加入CBr4(0.688g，2.075mmol)。在数分钟之后，加入三苯基膦(0.544g，2.075mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂，粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝60：40)纯化，提供2-(5-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.759g，1.532mmol，96％收率，MS/ESI+494.8-496.7[MH]+)。
步骤6：制备2-(5-(N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)-乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(223)：
向2-(5-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.300g，0.606mmol)的乙腈(6ml)溶液，加入K2CO3(0.126g，0.908mmol)和2-甲氧基乙胺(0.079ml，0.908mmol)，所得混合物在MW辐射下于130℃加热1小时。滤出不溶的无机盐，蒸发滤液至干。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法纯化(DCM：MeOH＝95：5)，提供2-(5-(N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.154g，0.315mmol，52.0％收率，MS/ESI+490.0[MH]+)。
步骤7：制备2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(224)：
向2-(5-(N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.154g，0.315mmol)的无水THF(2ml)溶液，加入二碳酸二叔丁酯(0.103g，0.472mmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂至干，残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，除去溶剂，提供2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.166g，0.282mmol，89％收率,)。该产品不加进一步纯化地使用。
步骤8：制备2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)-氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(225)：
在Parr设备中于30psi，将2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)-氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸苄酯(0.166g，0.282mmol)和10％w/w Pd/C(催化量)在MeOH中的混合物氢化3小时。滤出催化剂，滤液蒸发至干，提供2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(0.138g，0.276mmol，98％收率，MS/ESI+522.0[MNa]+)。
步骤9：制备(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(226)：
在室温下在氮下，将2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(0.138g，0.276mmol)，DMAP(0.0675g，0.553mmol)，EDC(0.079g，0.414mmol)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.116g，0.276mmol)在无水DCM(4ml)中的混合物搅拌过夜。加入额外的EDC(0.106g，0.552mmol)和DMAP(0.034g，0.276mmol)，在室温下搅拌混合物额外的24小时。反应混合物用1N HCl和盐水洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM：MeOH＝98：2)纯化，提供(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.078g，0.086mmol，31.3％收率，MS/ESI+901.2[MH]+)。
步骤10：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(227)：
向(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.078g，0.086mmol)的无水DCM(3ml)溶液，加入4M HCl二噁烷溶液(0.103ml，0.412mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的4M HCl二噁烷溶液(0.086ml，0.344ml)，反应在相同温度搅拌72小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，是黄色固体(54.72mg，0.068mmol，79％收率，MS/ESI+801.13[MH]+，[αD]＝-20.82，c＝0.512，MeOH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm8.43(s，2H)，7.98(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.09(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.02(dd，1H)，4.43(s，2H)，3.91-4.02(m，2H)，3.86(t，2H)，3.39(dd，1H)，3.30(t，2H)，3.23(dd，1H)，3.19(s，3H)，3.13(s，3H)，2.56-2.67(m，4H)，1.05-1.38(m，1H)，0.48-0.69(m，2H)，0.27-0.48(m，2H)。
实施例40
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(化合物230)
方案40
步骤1：制备2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(228)：
向2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.8g，6.38mmol)(以与实施例14方案14步骤1、2、3描述的那些类似的方式制备)的CH3CN(30ml)溶液，加入K2CO3(1.762g，12.75mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.186g，6.38mmol)，混合物加热至回流3小时。除去溶剂，残余物通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH99:1至97:3)纯化，回收2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.5g，3.79mmol，59.5％收率，UPLC-MS纯度：96％，MS/ESI+396.2[MH]+)。
步骤2：制备2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(229)：
向2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.5g，3.79mmol)的二噁烷(30ml)溶液，加入含水12N HCl，混合物在室温下反应3小时。真空除去挥发物，回收粗制的希望产品，是盐酸盐(1.5g，3.60mmol，95％粗制品收率)。该褐色粗制品的一部分(300mg，0.719mmol)通过制备型HPLC(方法2)纯化，提供2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(150mg，0.303mmol，42％纯化收率，MS/ESI+381.9[MH]+)。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(230)：
向粗制2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(150mg，0.303mmol)的DCM溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(165mg，0.393mmol)，EDC(226mg，1.180mmol)和DMAP(24.02mg，0.197mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(DCM/MeOH95/5)。获得的化合物用4N HCl二噁烷溶液(30ml)处理，在蒸发挥发物后提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(76.3mg，0.093mmol，32％收率，MS/ESI+783.47[MH]+，[αD]＝-17.52，c＝0.25于DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+Na2CO3)δppm8.50(s，2H)，7.34(d，1H)，7.07-7.23(m，5H)，6.89(dd，1H)，7.06(t，1H)，6.55(d，1H)，6.02(dd，1H)，5.25(d，1H)，5.10(d，1H)，3.91(d，2H)，3.77-3.85(m，2H)，3.46-3.52(m，4H)，3.39-3.47(m，1H)，3.16-3.25(m，1H)，3.09(s，3H)，2.30-2.36(m，2H)，2.24-2.31(m，4H)，1.10-1.24(m，1H)，0.52-0.67(m，2H)，0.23-0.47(m，2H)。
实施例41
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物233)
方案41
步骤1：制备2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(231)：
向2-(4-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.0g，3.54mmol)(以与实施例15方案15步骤1、2、3描述的那些类似的方式制备)的CH3CN(30ml)溶液，加入K2CO3(0.734g，5.31mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.989g，5.31mmol)，所得混合物加热至回流3小时。滤出不溶的无机盐，滤液蒸发至干，提供2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.08g，2.73mmol，77％收率，MS/ESI+395.9[MH]+)，将其不加任意额外纯化地使用。
步骤2：制备2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(232)：
向2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.08g，2.73mmol)在THF和水(30ml)1/1混合物中的溶液，加入氢氧化锂(0.654g，27.3mmol)，混合物在室温下反应1小时。混合物用含水12N HCl(pH＝5)酸化，所希望的化合物用EtOAc(3x50ml)萃取。有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂；残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH9/1)纯化，回收2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(650mg，1.704mmol62.4％收率，MS/ESI+381.9[MH]+)。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(233)：
向2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(100mg，0.262mmol)的DCM(5ml)溶液，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(110mg，0.262mmol)，EDC(151mg，0.786mmol)和DMAP(64.1mg，0.524mmol)，混合物在室温下反应过夜。蒸发溶剂，残余物在1N HCl(10ml)和EtOAc间分配；水相用EtOAc萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥，真空除去溶剂。需要硅胶上的3个快速色谱柱(DCM/MeOH97/3)，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(21.4mg，0.027mmol，10.4％收率，MS/ESI+783.19[MH]+，[αD]＝+14.1，c＝0.2DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.50(s，2H)，7.34(d，1H)，7.07-7.21(m，5H)，6.90(dd，1H)，7.06(t，1H)，6.55(d，1H)，6.02(dd，1H)，5.25(d，1H)，5.10(d，1H)，3.91(d，2H)，3.80(t，2H)，3.46-3.54(m，4H)，3.41(dd，1H)，3.21(dd，1H)，3.09(s，3H)，2.32(dd，2H)，2.23-2.31(m，4H)，1.07-1.36(m，1H)，0.54-0.65(m，2H)，0.29-0.47(m，2H)。
实施例42
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物236)
方案42
步骤1：制备2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(234)：
向2-(6-(甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(300mg，0.999mmol)(以与实施例24方案24步骤1、2、3描述的那些类似的方式制备)的CH3CN(15ml)溶液，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(186mg，0.999mmol)和K2CO3(138mg，0.999mmol)。混合物于100℃在微波辐射下加热1小时。真空除去溶剂，残余物在EtOAc和水间分配。有机相用盐水洗涤数次，在硫酸钠上干燥；蒸发溶剂至干，粗制品通过硅胶上的快速色谱法纯化(DCM/MeOH98/2)，提供2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(340mg，0.822mmol，82％收率，MS/ESI+414.0[MH]+)。
步骤2：制备2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸盐酸盐(235)：
向2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸甲酯(340mg，0.822mmol)的二噁烷(6ml)溶液加入含水6N HCl(1.645ml，9.870mmol)，反应混合物在100℃加热2小时。减压除去全部挥发物，残余物用甲苯处理，干燥，提供2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸盐酸盐(350mg，0.803mmol，98％收率，MS/ESI+400.0[MH]+)。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(236)：
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(281mg，0.669mmol)，2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酸盐酸盐(350mg，0.803mmol)，EDC(192mg，1.004mmol)和DMAP(204mg，1.673mmol)溶于无水DCM(8ml)，混合物在室温下反应5小时。加入额外的EDC(128mg，0.669mmol)和DMAP(82mg，0.669mmol)，反应在相同温度搅拌过夜。从而，混合物用1N HCl(30ml)处理，用DCM(2x100ml)萃取。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥；减压除去溶剂，所得粗制品通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH98/2至90/10)，产生(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(203mg，0.253mmol，37.8％收率，MS/ESI+801.15[MH]+，[αD]＝-20.63，c＝0.505，DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.39(s，2H)，7.52(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.20(d，1H)，7.11(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.04(dd，1H)，4.86(d，1H)，4.72(d，1H)，3.94(d，2H)，3.74(t，2H)，3.46-3.57(m，4H)，3.38(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.09(s，3H)，2.22-2.44(m，6H)，1.16-1.31(m，1H)，0.50-0.66(m，2H)，0.28-0.46(m，2H)。
列于表15的化合物用与实施例42描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例43
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物240)
方案43
步骤1：制备2-(5,5-二甲基-5'-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-2'-氧代螺[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(238)：
在70℃，将2-(5,5-二甲基-5'-(甲基磺酰氨基)-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(0.400g，1.004mmol)，4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.224g，1.204mmol)(以与实施例17方案17步骤1,2,3,4的描述类似的方式制备)和K2CO3(0.306g，2.208mmol)在DMF(8ml)中的混合物加热3小时。混合物在乙酸乙酯和水间分配，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤数次，在硫酸钠上干燥；除去溶剂，粗产品用色谱法在硅胶柱上(DCM：MeOH＝99：1至97：3)纯化，提供2-(5,5-二甲基-5'-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(0.453g，0.885mmol，88％收率，MS/ESI+512.1[MH]+)。
步骤2：制备2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(239)：
将2-(5,5-二甲基-5'-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-2'-氧代螺[[1,3]二噁烷-2,3'-吲哚满]-1'-基)乙酸甲酯(0.450g，0.880mmol)和TFA(0.678ml，8.80mmol)在二噁烷/水1/1(15ml)中的混合物在80℃加热24小时。在5天内加入额外的TFA(1.356ml，17.6mmol)，在相同温度搅拌。真空除去挥发物，粗制品与二乙醚研磨。过滤收集不溶物，真空干燥，提供2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(0.319g，0.607mmol，69.0％收率，MS/ESI+412.0[MH]+)。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(240)：
2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(0.319g，0.607mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.170g，0.405mmol)，EDC(0.233g，1.214mmol)和DMAP(0.099g，0.809mmol)在DCM(25ml)中的混合物在室温下搅拌3天。混合物用DCM稀释，用含水5％NaHCO3和用饱和NH4Cl洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法纯化(DCM：MeOH＝99：1至95：5)。进行硅胶柱上的色谱法(DCM：MeOH＝98：2至97：3)的额外纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.113g，0.139mmol，34.3％收率，MS/ESI+813.19[MH]+，[αD]＝-26.83，c＝0.24，MeOH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.43(s，2H)，7.69(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.10(d，1H)，7.09(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.04(dd，1H)，4.69(d，1H)，4.58(d，1H)，3.93(d，2H)，3.74(t，2H)，3.46-3.55(m，4H)，3.40(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.08(s，3H)，2.37(t，2H)，2.28-2.34(m，4H)，1.08-1.36(m，1H)，0.47-0.66(m，2H)，0.27-0.49(m，2H)。
实施例44
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物243)
方案44
步骤1：制备2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(241)：
将2-(5-(甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.500g，1.607mmol)(以与实施例20方案20步骤1,2,3,4的描述类似的方式制备)，4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.393g，2.112mmol)和K2CO3(0.524g，3.788mmol)在DMF(25ml)中的混合物在65℃加热2小时。混合物在乙酸乙酯和含水5％NaHCO3间分配；有机相用盐水洗涤数次，在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，深色粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法纯化(DCM：MeOH＝99：1至97：3)，提供2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.100g，0.243mmol，14.5％收率，MS/ESI+412.0[MH]+)。
步骤2：制备2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸盐酸盐(242)：
向2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸甲酯(0.100g，0.243mmol)的二噁烷(5ml)溶液，加入含水37％HCl(5ml)，混合物在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，粗制2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸盐酸盐(0.105g，0.242mmol，100％收率，MS/ESI+398.0[MH]+)，原样用于后续步骤。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(243)：
在室温下，将2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酸盐酸盐(0.105g，0.242mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.092g，0.220mmol)，EDC(0.127g，0.660mmol)和DMAP(0.054g，0.440mmol)在DCM(15ml)中的混合物搅拌24小时。混合物用DCM稀释，用饱和含水NH4Cl和含水5％NaHCO3洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM：MeOH＝99：1至96：4)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-2-氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.070g，0.088mmol，39.8％收率，MS/ESI+799.46[MH]+，[αD]＝-40.88，c＝0.25，MeOH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，2H)，7.32(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.11(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.07(t，1H)，6.03(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.50(d，1H)，3.95(d，2H)，3.70(t，2H)，3.67(s，2H)，3.48-3.57(m，4H)，3.39(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.07(s，3H)，2.30-2.43(m，6H)，1.14-1.34(m，1H)，0.50-0.69(m，2H)，0.25-0.46(m，2H)。
实施例45
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(化合物248)
方案45
步骤1：制备5-羟基异苯并呋喃-1,3-二酮(244)：
在220℃于真空(约10毫巴)升华4-羟基邻苯二甲酸(1g，5.49mmol)。收集获得的白色固体5-羟基异苯并呋喃-1,3-二酮(675mg，4.11mmol，74.9％收率，MS/ESI+164.9[MH]+)，真空储存，原样用于后续步骤中。
步骤2：制备2-(5-羟基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(245)：
在MW小瓶中，将5-羟基异苯并呋喃-1,3-二酮(561mg，3.42mmol)和2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(386mg，3.08mmol)悬浮于甲苯(15ml)。在微波辐射下于200℃，加热获得的混合物5小时。获得所希望的化合物与不希望的副产物(约1:2比率)的混合物。在过滤之后，获得的米白色固体通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚/EtOAc1/1相对EtOAc)，提供72-(5-羟基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(78mg，0.332mmol，9.70％收率，MS/ESI+235.9[MH]+)。
步骤3：制备2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)-异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(246)：
在室温下，向2-(5-羟基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(78mg，0.332mmol)的CH3CN(20mL)溶液，加入K2CO3(115mg，0.829mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(126mg，0.497mmol)。在80℃加热反应2小时。滤出不溶物，用DCM洗涤；真空蒸发过滤物，粗制品在Na2CO3饱和溶液和DCM间分配。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发至干。粗制品通过在硅胶柱上的过滤纯化(石油醚/EtOAc1/1至石油醚/EtOAc2/8)，提供2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(60mg，0.184mmol，55.4％收率，MS/ESI+327.0[MH]+)。
步骤4：制备2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(247)：
向2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酸甲酯(56mg，0.172mmol)的THF(3ml)溶液，加入含水6N HCl(2002μL，12.01mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在50℃加热5小时。真空除去挥发物，干燥粗制品，产生2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(54mg，0.155mmol，90％收率，MS/ESI+313.0[MH]+)。
步骤5：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(248)：
在室温下，将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(65.1mg，0.155mmol)，2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酸盐酸盐(54mg，0.155mmol)，EDC(89mg，0.465mmol)和DMAP(37.8mg，0.310mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌5小时。混合物用DCM稀释，用Na2CO3饱和溶液，最终用盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和减压蒸发。粗制品通过制备型HPLC(方法1)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(吡啶-3-基甲氧基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(65mg，0.080mmol，50.6％收率，MS/ESI+714.09[MH]+，[αD]＝-25.80，c＝0.4，DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.78(d，1H)，8.63(dd，1H)，8.44(s，2H)，7.98-8.09(m，1H)，7.87(d，1H)，7.56(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.07(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.01(dd，1H)，5.43(s，2H)，4.40(s，2H)，3.92(d，2H)，3.39(dd，1H)，3.22(dd，1H)，1.15-1.33(m，1H)，0.51-0.70(m，2H)，0.30-0.47(m，2H)。
实施例46
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物254)：
方案46
步骤1：制备1,3-二氧代异吲哚满-5-腈(249)：
将5-溴异吲哚满-1,3-二酮(2.5g，11.06mmol)和Pd(Ph3P)4(1.406g，1.217mmol)在DMF(50ml)中的混合物用氮精确地脱气，然后加入Zn(CN)2(1.299g，11.06mmol)，将溶液分入5小瓶中，在微波辐射下于200℃加热1小时。加入3％NH4OH水溶液(200ml)，有机相用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩至干。粗制品通过硅胶快速色谱法纯化(100％DCM至DCM：MeOH＝99：1)，提供1,3-二氧代异吲哚满-5-腈，是(0.522g，3.03mmol，27.4％收率，MS/ESI+172.9[MH]+)。
步骤2：制备2-(5-氰基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(250)：
将1,3-二氧代异吲哚满-5-腈(0.522g，3.03mmol)溶于无水DMF(10ml)，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.672ml，4.55mmol)和K2CO3(0.629g，4.55mmol)。在90℃将所得悬浮液搅拌3小时。真空蒸发溶剂，将粗制品溶于乙酸乙酯。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤；真空蒸发滤液，残余物通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝9：1至70：30)，提供2-(5-氰基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(0.507g，1.771mmol，58.4％收率，MS/ESI+[MH]+不可检测)。
步骤3：制备2-(5-(氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯盐酸盐(251)：
在Parr设备中于40psi，将2-(5-氰基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(0.440g，1.537mmol)，含水1M HCl(0.768ml，0.768mmol)和10％w/w Pd/C(催化量)的MeOH(30ml)混合物氢化4小时。加入37％HCl水溶液(0.0316ml，0.384mmol)，在45psi将混合物氢化额外的4小时。过滤混合物，真空蒸发溶液。粗制品溶于MeOH(25ml)并加入新的10％w/w Pd/C(催化量)的MeOH(5ml)悬浮液；于0℃加入37％HCl(0.0316ml，0.384mmol)，在45psi氢化混合物3小时。滤出催化剂，真空浓缩溶液。粗制品与二乙醚研磨，提供2-(5-(氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯盐酸盐(0.409g，1.252mmol，81％收率，MS/ESI+291.1[MH]+)。
步骤4：制备2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(252)：
向冷却至0℃的2-(5-(氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯盐酸盐(0.409g，1.252mmol)的无水吡啶(10ml)溶液，加入甲烷磺酰氯(0.117ml，1.502mmol)。将反应温热至室温，搅拌过夜。在24小时内加入额外的甲烷磺酰氯(0.148ml，1.878mmol)，在0℃冷却，在室温下搅拌。真空除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂至干，提供2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(0.461g，1.251mmol，MS/ESI+390.9[MNa]+)。该粗制品不加纯化地用于后续步骤。
步骤5：制备2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(253)：
向冷却至0℃的2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(0.200g，0.543mmol)的DCM(10ml)溶液，滴加TFA(0.418ml，5.43mmol)，在室温下搅拌溶液24小时，真空除去溶剂，干燥，提供2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸，是黄色固体(0.170g，0.544mmol，收率视为定量的，MS/ESI+312.9[MH]+)。该产品不加进一步纯化地使用。
步骤6：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(254)：
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.229g，0.544mmol)，2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸(0.170g，0.544mmol)，EDC(0.313g，1.633mmol)和DMAP(0.133g，1.089mmol)溶于DCM(20ml)，在室温下搅拌溶液20hrs。混合物用DCM稀释，用0.5N HCl，含水5％NaHCO3和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，真空除去溶剂。粗制品通过制备型HPLC(方法1)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.120g，0.168mmol，30.9％收率，MS/ESI+714.06[MH]+，[αD]＝-27.89，c＝0.9，DCM；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，2H)，7.88-7.94(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.77(t，1H)，7.19(d，1H)，7.08(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.01(dd，1H)，4.42(s，2H)，4.23-4.56(m，2H)，3.83-4.00(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.22(dd，1H)，2.95(s，3H)，1.10-1.34(m，1H)，0.49-0.67(m，2H)，0.30-0.46(m，2H)
列于表16的化合物用与实施例46步骤1,2,5和6描述的那些类似的合成的步骤和程序制备：将适当的前体(可商购的或本领域技术人员合成的)与适宜的试剂反应。实验部分或纯化方法中的特定变化在表中指出。
实施例47
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物258)：
方案47
步骤1：制备2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(256)：
在DMF(10ml)中，将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.195g，1.050mmol)，K2CO3(0.242g，1.751mmol)和2-(5-(甲基磺酰氨基甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(0.258g，0.700mmol)，(以与实施例46方案46步骤1,2,3,4的描述类似的方式制备)的混合物加热至80℃持续5小时，然后在室温下搅拌过夜。滤出不溶的无机盐，然后用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液至干，所得粗制品通过经硅胶柱过滤纯化(100％DCM相对DCM：MeOH＝98:2)，提供2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(0.200g，0.415mmol，59.3％收率，MS/ESI+482.1[MH]+)。
步骤2：制备2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(257)：
向2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸叔丁酯(0.200g，0.415mmol)的DCM(10ml)溶液，在0℃滴加TFA(0.320ml，4.15mmol)。让反应温热至室温，搅拌2小时。在24小时内分两批加入额外的TFA(1.280ml，16.62mmol)，在0℃冷却，在室温下搅拌。真空除去挥发物，提供2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(0.224g，0.415mmol，100％收率，MS/ESI+426.0[MH]+)。
步骤3：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)-甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(258)：
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.174g，0.415mmol)，2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酸2,2,2三氟乙酸盐(0.224g，0.415mmol)，EDC(0.239g，1.246mmol)和DMAP(0.101g，0.830mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。混合物用DCM稀释，用0.5N HCl，5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，真空除去溶剂。粗制品通过经二氧化硅柱体过滤纯化(DCM：MeOH＝98：2)；通过硅胶柱上的快速色谱法进一步纯化(DCM：MeOH＝99＝1)，提供S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-((N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.125g，0.151mmol，36.4％收率，MS/ESI+827.03[MH]+，[αD]＝-28.63，c＝0.8，DCM)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，2H)，7.70-8.09(m，3H)，7.19(d，1H)，7.03-7.13(m，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.02(dd，1H)，4.59(s，2H)，4.21-4.52(m，2H)，3.75-4.03(m，2H)，3.44-3.54(m，4H)，3.30-3.44(m，3H)，3.17-3.23(m，1H)，3.12(s，3H)，2.37(t，2H)，2.16-2.32(m，4H)，1.13-1.33(m，1H)，0.48-0.72(m，2H)，0.16-0.48(m，2H)
实施例48
3,5-二氯-4-((2S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物261)：
方案48
步骤1：制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(259)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(500mg，0.823mmol)(以与实施例4方案4的描述类似的方式制备)的2,2,2-三氟乙酸(7.5ml，0.823mmol)溶液在RT搅拌8h。然后，真空蒸发溶剂，残余物用AcOEt/Et2O吸收数次，减压蒸发，提供302mg的标题化合物(66％收率)。
步骤2：制备四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(260)
向四氢呋喃-3-醇(500mg，5.68mmol)的Py(5ml)溶液，加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1623mg，8.51mmol)，混合物在Rt搅拌1h。将混合物倾至HCl1M中，用AcOEt(2x)萃取。有机相在Na2SO4上干燥，减压蒸发，提供350mg的标题化合物(26％收率)
步骤3：制备3,5-二氯-4-((2S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(261)
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155mg，0.280mmol)的DMF(3.8ml)溶液加入碳酸钾(46.5mg，0.336mmol)，混合物在RT搅拌30min。加入四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(224mg，0.924mmol)，混合物在RT搅拌过夜。加水，水相用AcOEt(2x)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，减压蒸发。粗制品通过制备型HPLC(方法2)纯化，提供17mg的标题化合物(收率10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.45(s，2H)，7.92(d，J＝4.41Hz，4H)，7.18-7.27(m，1H)，7.05(m，2H)，6.98(d，J＝7.94Hz，1H)，6.02(dd，J＝8.38，4.85Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.30-4.58(m，2H)，3.62-4.06(m，4H)，3.14-3.43(m，2H)，2.20(ddd，J＝13.56，6.73，6.62Hz，1H)，1.86-2.05(m，1H)。MS/ESI+[M+H]+＝622.7
实施例49
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(263)：
方案49
步骤1.制备(2-(1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氯(262)
向2-(1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸(150mg，0.684mmol)的CHCl3(3ml)溶液，加入(二氯甲氧基)乙烷(1ml，0.684mmol)，回流混合物3hrs。减压蒸发溶剂，粗制品用CHCl3分散，再次蒸发溶剂，提供标题化合物(163mg，定量收率)。
步骤2.制备(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(263)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-硝基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(40mg，0.062mmol)溶于DCM(2ml)，加入2-(1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氯(163mg，0.686mmol)和DMAP(84mg，0.686mmol)。反应在RT搅拌过夜，加入HCl猝灭。溶液用DCM萃取，用NaHCO3饱和溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂。粗制品通过制备型HPLC(方法2)纯化，产生标题化合物(30.0mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，丙酮)ppm8.19(s，2H)，8.09-8.15(m，1H)，7.67-7.79(m，1H)，7.44-7.61(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.01-7.09(m，1H)，6.94(t，J＝75.00Hz，1H)，6.01-6.25(m，1H)，4.68(s，2H)，4.24(s，2H)，4.03(dd，J＝6.84，2.87Hz，2H)，3.42-3.60(m，1H)，3.20-3.38(m，1H)，1.24-1.46(m，1H)，0.65(dd，J＝8.16，1.54Hz，2H)，0.43(d，J＝5.73Hz，2H)；MS/ESI+621.3[MH]+
本发明化合物的药理学活性
实施例50
在细胞游离测试中，在体外确定PDE4抑制性活性
在U937人类单核细胞的上清液细胞裂解液中，测定PDE4活性。基本上按照Torphy TJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263:1195-1205的描述，培养细胞、收获并制备上清液级分。
在含GlutaMAXTM-I培养基的RPMI1640中，在37℃，5％CO2生长U937细胞(Cell Bank,Interlab Cell Line Collection，ICLCHTL94002)，所述培养基补充有10％胎牛血清和100μg/ml Pen-strep(Gibco)。
收获细胞，通过离心(150x g，8分钟)在冷PBS中洗涤两次。将经洗涤的细胞再悬浮于冷Krebs-Ringer-Henseleit缓冲剂，最终浓度为20X106细胞/ml，并且超声。于15000x g离心20分钟之后，汇集上清液，分为等分试样并在-80℃储存。
通过测试cAMP从温育混合物的消失，在细胞上清液中确定PDE4活性。
试验化合物的浓度为10-12M至10-6M。通过酶热灭活(2.5分钟，在100℃)停止反应，用PerkinElmer的‘LANCE cAMP测试’，遵照提供商的说明，来测定残余cAMP含量。
作为本发明代表的测试化合物的结果示于下表，表示为产生50％cAMP消失抑制的试验化合物的nM浓度(IC50)的平均值±标准偏差：
在上表中，PDE4结合能力(IC50值)所指如下：>10nM‘+‘；10-1nM‘++’；1-0.1nM‘+++’；<0.1nM‘++++’。
PDE4活性的抑制百分比这样计算：假定不存在抑制剂的cAMP消失为100％，而热灭活样品中的cAMP消失为0％。
实施例51
在外周血液单核细胞(PBMCs)测试中，在体外确定PDE4抑制性活性
根据前文描述(Hatzelmann A等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2001；297:267-279；Draheim R等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；308:555-563)的方法进行测试，该测试基于PDE4抑制剂对脂多糖(LPS)-诱导的肿瘤坏死因子-α(外周血液单核细胞(PBMCs)中的TNF-α释放)所发挥的已知的抑制性活性。
在存在或不存在(50microl)试验化合物的情况下，将冷冻保存的人类PBMCs(100μl/孔)在96-孔板(105细胞/孔)中温育30分钟，试验化合物的浓度范围是10-12M至10-6M或10-13M至10-7M。随后加入LPS(3ng/ml)。
在加湿的温育器中，于95％空气和5％CO2气氛下，于37℃温育18小时之后，收集培养基，通过ELISA测量TNF-α。
作为本发明代表的测试化合物的结果示于下表：表示为产生50％LPS-诱导的TNF-α释放抑制的试验化合物摩尔浓度(IC50)的平均值±95％置信度边界：
在上表中，PDE4结合能力(IC50值)所指如下：>10nM‘+‘；10-1nM‘++’；<1nM‘+++’。
测试化合物的效果计算为TNF-α释放的抑制百分比：假定不存在抑制剂化合物的情况下，LPS-诱导的TNF-α产生为100％而在不存在LPS的情况下，PBMCs的基础TNF-α产生为0％。
实施例52
在人肝微粒体中的固有清除率的体外测定
方法a)
以重复试样，将最终浓度1μM的试验化合物溶于DMSO(DMSO最终浓度0.5％v/v)，在37℃于磷酸钾缓冲剂pH7.4，3mM MgCl2中，与最终浓度0.5mg/ml的肝微粒体预温育10min。
在预温育时间段之后，加入辅助因子混合物(NADP，Glc6P，Glc6P-DH)开始反应；在时间0，5，10，15，20和30min取得样品，加入乙腈停止反应，并离心。分析上清液，并通过LC-MS/MS定量。
总是加入不含辅助因子的对照样品，以检查试验化合物在基质中的稳定性。
加入7-乙氧基香豆素作为参照标准。
在每个样品中加入固定浓度的维拉帕米作为LC-MS/MS内标。
0时间温育用作100％值。测定底物在温育中的百分比损失，以估计化合物的体外半衰期和体外固有清除率。
指数衰减公式(峰面积vs时间)推演出的速率常数k(min-1)用来计算化合物的固有清除率(CLi)的速率，采用下述公式：
CLi(mL/min/g肝)＝k x V x y
其中：
k计算自面积值的指数拟合衰减
V＝温育体积(mL)/mg蛋白质
y＝微粒体蛋白质收率＝52.5mg/g肝
方法b)
以重复试样，在KHB缓冲剂(pH7.4)中于37℃在1mM NADPH存在下，温育浓度1μM的试验化合物与肝微粒体(0.8mg蛋白质/mL)。在不同时间点(0，5，10，20，30和60min)取得温育的50μL等分试样，加入80μL冰-冷的乙腈和20μL1μM华法林乙腈溶液(注射抑制)以停止反应，并离心样品。通过LC-MS/MS分析上清液的未改变化合物。
试验化合物与肝微粒体在不存在NADPH的KHB缓冲剂中温育0和60分钟，作为对照。浓度1μM的咪达唑仑与微粒体温育，作为微粒体阶段I活性的阳性对照。对照样品按试验化合物样品那样处理。
固有清除率用半衰期方法进行测定。
半衰期计算自下述关系：
斜率基于将剩余的化合物峰面积的自然对数(LN)值相对时间作图获得的曲线，并通过线性回归分析计算。
结果报告为按分钟计的半衰期，并表示为μL/min/mg蛋白质(与微粒体温育)的体外固有清除率值，表示为mL/min/kg的按比例的固有清除率值。
某些代表性的本发明化合物(也即化合物105，102，17，12，35，45，25，14，18，258，162，30，19，167，76，176，69，38，39，37，240，243，40，142，143，261，24，186，183，156，189，190，215，192，217，216，184，200)，在根据所报告的方案测试时，显示的固有清除率>15mL/min/g。
本发明化合物具有高或适中的固有代谢性清除率。
Claims (17)
1.通式(I)化合物
(I)
其中：
可以是相同或不同的R1和R2独立地选自：
-(C1-C6)烷基，非必要地由(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；和
-(C3-C7)杂环烷基；
R3是氢，(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷硫基(C1-C6)烷基；
A是部分不饱和的或不饱和的双环环系，由表示如下的2个稠合单环环系B和C组成：
其中环B含有代表环A通过-(CHR3)-基团与分子其余部分的连接点的氮原子和其中环B和C可以非必要地含有额外的杂原子；
p是0至3的整数；
Y是氧代基团；
n是0至3的整数；
K选自：
-(C1-C6)烷基，非必要地由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-(C3-C7)杂环烷基，非必要地由一个或多个(C1-C6)烷基取代；
-(C1-C4)卤代烷基；
-基团-OR4，其中R4选自：
-H；
-(C1-C10)烷基，非必要地由(C3-C7)环烷基或杂芳基取代；
-卤素原子；
-基团-CN；
-基团-NO2；
-NR5R6其中可以是相同或不同的R5和R6独立地选自：
-H；
-基团-OH；
-(C1-C4)烷基-NR7R8，其中可以是相同或不同的R7和R8独立地选自：H；非必要地用(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；和(C1-C6)烷基-NR9R10，其中可以是相同或不同的R9和R10是H或(C1-C6)烷基；或它们和与之连接的氮原子形成非必要地由(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)杂环烷基环或基团(C1-C6)烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，非必要地由(C1-C6)烷氧基或杂芳基取代，(C3-C7)杂环烷基羰基，杂芳基羰基，它们全部非必要地进一步由可以是相同或不同的且独立选择的一个或多个基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)烷氧基取代；
-基团-SO2R11，其中R11是(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)R12，其中R12是非必要地由(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
-(C1-C4)烷基-NR13R14；其中可以是相同或不同的R13和R14独立地选自：-SO2(C1-C6)烷基，H，(C1-C6)烷基，和(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；和
--SO2NR15R16：其中可以是相同或不同的R15和R16独立地是H或(C1-C6)烷基；
其中，如果出现在多于一个基团中，基团R4至R16的各具体值可以具有相同或不同的含义；
或其吡啶N-氧化物，药学上可接受的盐或溶剂化物；
和其中式(I)化合物不是：3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R2是(C1-C6)卤代烷基和R1是由(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物，其中R3是氢或甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中环C是单环芳基或单环杂芳基环系，环B是5或6元杂环烷基基团，0个Y基团连接至环C，n个基团Y连接至环B和n是1至3的整数。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其是吡啶N-氧化物。
6.根据权利要求1至5中任一项的式(I)’化合物，其是如下的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
7.根据权利要求1至6的式(I)化合物，其选自：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-甲氧基乙酰氨基)-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-2,3-二氧代吲哚满-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5,6-二甲氧基-1,3-二氧代异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,3-二氧代-5-(N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚满-2-基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,1-二氧代(dioxide)-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.如权利要求1至7任一项中所定义的式(I)化合物与第二药物活性组分的组合，所述第二药物活性组分选自β2-激动剂，皮质类固醇和抗毒蕈碱药类别。
9.药物组合物，包含如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物，或根据权利要求6的组合，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物，用作药物。
11.如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗表征为气道阻塞比如哮喘或COPD的呼吸道疾病。
12.如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗变应性鼻炎。
13.如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗特应性皮炎。
14.如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗表征为气道阻塞比如哮喘或COPD的呼吸道疾病。
15.预防和/或治疗表征为气道阻塞比如哮喘或COPD呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者给予治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物。
16.装置，包括根据权利要求9的药物组合物。
17.包括权利要求9的药物组合物和装置的试剂盒，所述装置可以是单剂量或多剂量干粉吸入器，定量吸入器或软雾雾化器。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11186056 | 2011-10-21 | ||
| EP11186056.5 | 2011-10-21 | ||
| PCT/EP2012/069999 WO2013057013A2 (en) | 2011-10-21 | 2012-10-10 | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103889972A true CN103889972A (zh) | 2014-06-25 |
Family
ID=47080475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280052004.3A Pending CN103889972A (zh) | 2011-10-21 | 2012-10-10 | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9024027B2 (zh) |
| EP (1) | EP2768822B1 (zh) |
| KR (1) | KR20140078719A (zh) |
| CN (1) | CN103889972A (zh) |
| AR (1) | AR088474A1 (zh) |
| BR (1) | BR112014009471A2 (zh) |
| CA (1) | CA2852723A1 (zh) |
| HK (1) | HK1198251A1 (zh) |
| RU (1) | RU2617401C2 (zh) |
| WO (1) | WO2013057013A2 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105061404A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-11-18 | 广东炜林纳新材料科技股份有限公司 | 一种亚酰胺类聚丙烯β晶型成核剂及其制备方法 |
| CN115466169A (zh) * | 2021-06-10 | 2022-12-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
| EP2216327A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
| US20130005716A1 (en) * | 2011-06-06 | 2013-01-03 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
| CN103827088B (zh) | 2011-09-26 | 2017-10-13 | 奇斯药制品公司 | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物 |
| EP2855450B1 (en) | 2012-06-04 | 2016-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
| RU2016121854A (ru) | 2013-12-05 | 2017-12-07 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные гетероарила |
| KR20160085350A (ko) * | 2013-12-05 | 2016-07-15 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 호흡기 질환의 치료를 위한 벤즈히드릴 유도체 |
| EP3087069B1 (en) * | 2013-12-23 | 2019-01-30 | Norgine B.V. | Compounds useful as ccr9 modulators |
| AR104829A1 (es) * | 2015-06-01 | 2017-08-16 | Chiesi Farm Spa | Derivados de aminoésteres |
| AR104822A1 (es) * | 2015-06-01 | 2017-08-16 | Chiesi Farm Spa | Derivado de aminoésteres |
| CN106084465B (zh) * | 2016-06-30 | 2019-03-01 | 广东炜林纳新材料科技股份有限公司 | 一种稀土类聚丙烯增刚成核剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101796028A (zh) * | 2007-08-08 | 2010-08-04 | 奇斯药制品公司 | 1-苯基-2-吡啶基烷醇的衍生物作为磷酸二酯酶抑制剂 |
| WO2010089107A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT72656A (en) | 1992-07-28 | 1996-05-28 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use |
| CA2165192C (en) * | 1993-07-02 | 2001-04-24 | Hermann Amschler | Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors |
| US5786354A (en) | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
| IT1276710B1 (it) | 1995-06-14 | 1997-11-03 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| TW200420554A (en) | 2003-03-31 | 2004-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | A intra-airway administrating preparation |
| EP2044023B1 (en) * | 2006-07-14 | 2011-01-19 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2070913A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
-
2012
- 2012-10-10 KR KR1020147011974A patent/KR20140078719A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-10-10 RU RU2014115290A patent/RU2617401C2/ru active
- 2012-10-10 BR BR112014009471A patent/BR112014009471A2/pt active Search and Examination
- 2012-10-10 EP EP12778683.8A patent/EP2768822B1/en active Active
- 2012-10-10 CA CA2852723A patent/CA2852723A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-10 CN CN201280052004.3A patent/CN103889972A/zh active Pending
- 2012-10-10 WO PCT/EP2012/069999 patent/WO2013057013A2/en active Application Filing
- 2012-10-19 US US13/655,903 patent/US9024027B2/en active Active
- 2012-10-19 AR ARP120103932A patent/AR088474A1/es unknown
-
2014
- 2014-11-21 HK HK14111796.7A patent/HK1198251A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101796028A (zh) * | 2007-08-08 | 2010-08-04 | 奇斯药制品公司 | 1-苯基-2-吡啶基烷醇的衍生物作为磷酸二酯酶抑制剂 |
| WO2010089107A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOSHUA O ODINGO: "Inhibitors of PDE4: a review of recent patent literature", 《EXPERT OPIN. THER. PATENTS》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105061404A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-11-18 | 广东炜林纳新材料科技股份有限公司 | 一种亚酰胺类聚丙烯β晶型成核剂及其制备方法 |
| CN105061404B (zh) * | 2015-07-21 | 2017-07-11 | 广东炜林纳新材料科技股份有限公司 | 一种亚酰胺类聚丙烯β晶型成核剂及其制备方法 |
| CN115466169A (zh) * | 2021-06-10 | 2022-12-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用 |
| CN115466169B (zh) * | 2021-06-10 | 2024-03-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112014009471A2 (pt) | 2017-04-18 |
| CA2852723A1 (en) | 2013-04-25 |
| RU2014115290A (ru) | 2015-11-27 |
| WO2013057013A3 (en) | 2013-06-20 |
| WO2013057013A2 (en) | 2013-04-25 |
| KR20140078719A (ko) | 2014-06-25 |
| HK1198251A1 (zh) | 2015-03-20 |
| US20130102576A1 (en) | 2013-04-25 |
| RU2617401C2 (ru) | 2017-04-25 |
| EP2768822B1 (en) | 2017-12-06 |
| US9024027B2 (en) | 2015-05-05 |
| EP2768822A2 (en) | 2014-08-27 |
| AR088474A1 (es) | 2014-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103889972A (zh) | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 | |
| CN101678011B (zh) | 螺氮茚酮化合物 | |
| CN101679401B (zh) | 用于治疗肿瘤的作为met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并*唑-2-酮衍生物及相关化合物 | |
| CN103562185A (zh) | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 | |
| CN1993361B (zh) | 用于治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的吡咯并三嗪衍生物 | |
| CN104039784B (zh) | 取代的增环嘧啶及其用途 | |
| CN102036981B (zh) | 取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺 | |
| CN114615981A (zh) | Kras g12d抑制剂 | |
| CN102264727B (zh) | 哒嗪酮衍生物 | |
| CN107108672B (zh) | 稠合的五环咪唑衍生物 | |
| CN110156772B (zh) | 一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物 | |
| CN107820494B (zh) | 核受体调节剂 | |
| CA3078230A1 (en) | Compounds, compositions and methods for increasing cftr activity | |
| TW201718561A (zh) | 苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN103582637A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN101720318A (zh) | 用作Hsp90抑制剂的喹唑啉-肟衍生物 | |
| CN101687875A (zh) | 吡咯并嘧啶-7-酮衍生物和它们作为药物的用途 | |
| CA2951516C (en) | Polyene macrolide derivative | |
| CN103717599A (zh) | 吲唑 | |
| CN111138458A (zh) | 具有hiv复制抑制作用的含氮三环性衍生物 | |
| WO2007020936A1 (ja) | 抗真菌作用二環性複素環化合物 | |
| CN111285874A (zh) | Ret抑制剂、其药物组合物及其用途 | |
| WO2020102575A1 (en) | Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof | |
| CN112004816A (zh) | Prc2抑制剂 | |
| WO2019046316A1 (en) | PIKFYVE KINASE INHIBITORS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1198251 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140625 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1198251 Country of ref document: HK |