KR20140078719A - 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체 Download PDF

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엘리사베타 아르마니
가브리엘 아마리
카르멜리다 카팔디
로라 카르자니가
포르타 엘레나 라
마틸데 구알라
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체인 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체{DERIVATIVES OF 1-PHENYL-2-PYRIDINYL ALKYL ALCOHOLS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함한 다수의 중증 호흡기 질환은 기도 폐쇄(airway obstruction)를 특징으로 한다. 기도 폐쇄에 이르는 사건(event)은, 기도 벽의 부종(oedema), 증가된 점액(mucous) 생성 및 염증을 포함한다.
천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하기 위한 약물은 현재 흡입(inhalation)을 통해 투여된다. 전신에 대한 흡입 경로의 이점 중 하나는, 작용 지점에 직접 약물을 전달하고, 전신성 부작용을 줄이며, 이에 따라 보다 신속한 임상적 반응 및 보다 높은 치료 계수(therapeutic ratio)를 제공할 가능성이다.
흡입용(inhaled) 코르티코스테로이드는 천식을 위한 선택의 현재의 유지 요법(maintenance therapy)이고, 그들은 급성 증상 완화를 위한 기관지 확장제 β2-아고니스트와 함께, 상기 질환을 위한 현재 요법의 근간을 형성한다. 현재 COPD의 관리(management)는 흡입용 항콜린제(anticholinergics) 및 흡입용 β2-아드레날린수용체 아고니스트(β2-adrenoceptor agonist)와 함께 기관지를 확장하는 요법에 의해 주로 증상을 보인다(symptomatic). 그러나, 코르티코스테로이드는 천식에서만큼 COPD에서의 염증성 반응을 감소시키지 않는다.
천식 및 COPD와 같은 염증성 호흡기 질환의 치료에 항-염증성 효과를 고려해서 조사 중인 다른 계열의 치료제는, 효소 포스포디에스테라제(PDEs), 특히 포스포디에스테라제 유형 4(이후, 본 명세서에서 PDE4로서 칭함)의 억제제에 의해 대표된다.
PDE4 억제제로서 작용하는 다양한 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 롤리프람(rolipram) 및 피클라밀라스트(piclamilast)와 같은 제 1 세대의 몇몇 PDE4 억제제의 유용성은, 그들의 바람직하지 않은 부작용으로 인해 제한되어 왔다. 상기 효과는 중추신경계 내 PDE4 상에서 그들의 작용으로 인한 메스꺼움(nausea) 및 구토(emesis)와 내장(gut)에서 벽세포 내 PDE4 상에서의 작용으로 인한 위산 분비를 포함한다.
상기 부작용의 원인이 널리 조사되어 왔다.
PDE4는, 특히 중추신경계 및 벽세포 내에 존재하는, 고 친화 롤리프람 결합 사이트(high affinity rolipram binding site) 또는 HPDE4, 및 면역 및 염증성 세포에서 발견되는 저 친화 롤리프람 결합 사이트 또는 LPDE4(Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899)로서 표기되는 다른 구조(conformation)를 나타내는 2개의 구별되는 형태로 존재하는 것이 발견되었다. 두 형태 모두 촉매 활성을 나타내는 반면, 억제제에 대한 민감도(sensitivity)와 관련해서는 서로 상이하다. 특히, LPDE4에 대해 보다 높은 친화도를 가지는 화합물은 메스꺼움, 구토 및 증가된 위산 분비와 같은 부작용을 덜 유발하는 경향을 나타낸다.
LPDE4를 타겟팅(targeting)하기 위한 노력은 로플루밀라스트(roflumilast)와 같은 제2세대 PDE4 억제제에 대한 선택도에 있어 약간의 향상을 가져왔다. 그럼에도 불구하고, 로플루밀라스트는 허용가능한 부작용 프로파일을 달성하기 위해 부족하게 투여된다(under dosed).
PDE4 억제제로서 작용하는 다른 계열의 화합물들이 종래 기술에 개시되어 있다.
예를 들면, EP 1634606은, 그 중에서도, 벤조푸란 또는 1,3-벤조디옥솔 유도체와 같은 케톤 유도체를 개시한다.
WO 9402465는, 그 중에서도, 일반식
Figure pct00001
(여기서, R1은 저급 알킬이고, R2는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로티오알킬 또는 시클로티오알케닐일 수 있다.)
의 케톤 유도체를 개시한다.
Celltech Therapeutics의 WO 9535281은 3개의 치환기를 갖는(tri-substituted) 페닐 유도체에 관한 것이다.
WO2009/018909는 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 하기의 일반식을 가지는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체를 개시한다.
Figure pct00002
WO2009/077068은 하기의 일반식을 가지는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체를 추가로 개시한다.
Figure pct00003
WO2010/089107은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 하기의 일반식을 가지는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체를 추가로 개시한다.
Figure pct00004
비록, 몇몇 PDE4 억제제가 상기 보고된 바와 같이 개시되어 있지만, 여전히 추가의 PDE4 억제제가 필요하다. 특히 PDE4 효소에 대한 높은 친화성(affinity)를 가지고, 흡입(inhalation) 치료로서, 예를 들면 감소된 부작용과 관련하여, 적절한 발생가능성(developability) 프로파일(profile)을 보여주는 추가의 PDE4 억제제를 위한 필요가 있다.
상기 부작용의 감소는, 하나의 예로서, 약물의 낮은 전신 노출(systemic exposure)을 통해 얻어질 수 있고; 이에 따라, 일부 약동학적(pharmacokinetic) 특성, 특히 대사 제거율(metabolic clearance)에 관한 적절한 프로파일이 상기 목적을 위한 열쇠일 수 있다.
본 발명은, 본 발명의 화합물을 제공함에 의해 상기 언급된 필요를 다룬다.
발명의 요약
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 작용하는 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 일반식 (I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체, 또는 피리딘 N-옥사이드, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다
Figure pct00005
여기서:
R1 및 R2는, 같거나 다를 수 있고,
- (C3-C7)시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬;
- (C1-C6)할로알킬;
- (C3-C7)시클로알킬; 및
- (C3-C7)헤테로시클로알킬
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알킬티오(C1-C6)알킬이고;
A는 하기에 나타내어지는 바와 같은 2개의 축합 모노시클릭 고리(two fused monocyclic ring) 시스템 B 및 C로 이루어지는 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 비시클릭(bicyclic) 고리 시스템이며
Figure pct00006
여기서, 고리 B는 -(CHR3)-기를 통해 고리 A가 분자의 나머지에 부착하는 점(point)을 나타내는 질소 원자를 함유하고, 고리 B 및 C는 선택적으로 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
p는 0 내지 3의 정수이며;
Y는 옥소기이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
K는
- 하나 이상의 (C3-C7)시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬;
- (C3-C7)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬;
- 하나 이상의 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C7)헤테로시클로알킬;
- (C1-C4)할로알킬;
- -OR4 기, 여기서 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨
- H;
- (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬;
- 할로겐 원자;
- -CN 기;
- -NO2 기;
- NR5R6, 여기서 R5 및 R6은 같거나 다를 수 있고, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨
- H;
- -OH 기;
- (C1-C4)알킬-NR7R8, 여기서 R7 및 R8은 같거나 다를 수 있고, H; (C1-C6)알콕실로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알킬-NR9R10(여기서, R9 및 R10은 같거나 다를 수 있고, H 또는 (C1-C6)알킬임);로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 연결된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬 고리를 형성함;
- (C1-C6)알콕실 또는 헤테로아릴, (C3-C7)헤테로시클로알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 이들 중 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)알콕실기(이들은 같거나 다를 수 있고, 독립적으로 선택됨)에 의해 추가로 선택적으로 치환된 것들에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
- -SO2R11 기, 여기서 R11은 (C1-C6)알킬;
- -C(O)R12 기, 여기서 R12는 (C1-C6)알콕실에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
- (C1-C4)알킬-NR13R14; 여기서 R13 및 R14는 같거나 다를 수 있고, -SO2(C1-C6)알킬, H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
- SO2NR15R16: 여기서 R15 및 R16은 같거나 다를 수 있고, 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬임;
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R4 내지 R16은, 만일 하나 이상의 기에서 존재한다면, 각각의 경우에 같거나 다를 수 있으며;
여기서 식 (I)의 화합물은, 3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3-디히드로-1H-퓨린-7(6H)-일)아세톡시)에틸)피리딘은 아니다.
본 발명은 또한 식 (I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매 화물(solvates)을 포함한다.
본 발명은 대응하는 피리미딘 N-옥사이드류를 더 포함한다.
이하, 본 발명의 임의의 형태에서 정의되는, 식 (I), 피리딘 N-옥사이드, 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(화학적 공정에 기재된 중간체 화합물을 제외)을 "본 발명의 화합물"이라고 칭한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 더 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물(admixture)에서 본 발명의 화합물을 단독 또는 조합한 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 약제로서 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 형태에서, 본 발명은 약제 제조용 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 과잉효능 및/또는 PDE4 활성(activity)의 억제를 필요로 하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 단일 또는 다른 유효성분(active ingredient)과 조합하여 천식 및 COPD와 같은 기도폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위해 투여될 수 있다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 과잉효능 및/또는 PDE4 활성 억제가 필요한 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
나아가, 본 발명은 PDE4 억제가 필요한 질환의 예방 및/또는 치료방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
정의
다음의 정의들이 적용된다:
"할로겐 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함하며, 바람직한 것은 염소이다.
"(C1-Cx)알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알킬기를 의미하고, 여기서 탄소원자의 수는 1 내지 x이다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
"(C1-Cx)알콕실"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알콕시기를 의미하고, 여기서 탄소원자의 수는 1 내지 x 이다. 알콕시기의 예는, 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실 및 t-부톡실이다.
"(C1-Cx)할로알킬"은 상기에서 정의한 "(C1-Cx)알킬"기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
상기 (C1-Cx)할로알킬기의 예로는, 할로겐화된, 폴리-할로겐화된 및 완전히(fully) 할로겐화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 여기서 모든 수소 원자는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기와 같이 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
"(C1-Cx)알킬NRjRw"는, 상기에서 정의한 "(C1-Cx)알킬"기를 의미하고, 여기서 하나의 수소원자는 하나의 -NRjRw기에 의해 치환될 수 있다.
"(C1-Cz)알킬티오"는(여기서 z는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알킬티오기를 의미하고, 여기서 탄소원자의 수는 1 내지 z이며, 황 원자를 통해 다른 기와 연결된다. 알킬티오기의 예는, 메틸티오, 에틸티오 등이다.
"(C1-Cz)알킬티오(C1-Cx)알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나의 "(C1-Cz)알킬티오"기에 의해 치환된 "(C1-Cx)알킬"기를 의미한다.
"(C3-Cy)시클로알킬"은(여기서 y는 3 이상의 정수임), 3 내지 y개의 고리 탄소원자를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소기이다. 예들은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
유도된 표현 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬"은 모노시클릭 (C3-Cy)시클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)에 의해 치환된다. (C3-Cy)헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로는, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐로 나타내어진다.
"(C1-Cx)알킬카보닐"은 (C1-Cx)알킬CO- 기를 의미하고, 여기서 “(C1-Cx)알킬”기는 상기에서 정의된 의미를 가진다.
"(C3-Cy)헤테로시클로알킬카보닐"은 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬CO"- 기를 의미하고, "(C3-Cy)헤테로시클로알킬"은 상기에서 정의된 의미를 가진다.
"(C3-Cy)헤테로시클로알킬(C1-Cx)알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬"기에 의해 치환된 상기 "(C1-Cx)알킬"기를 의미한다.
"아릴"은, 모노- 또는 비(bi)-시클릭 고리 시스템을 의미하고, 6 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다.
"헤테로아릴"은, 5 내지 11의 고리 원자를 가지는 모노- 또는 비- 고리 시스템으로, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 시스템의 예로는, 예를 들면, 페닐, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 푸란 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 비시클릭 시스템의 예로는, 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등을 포함한다.
"헤테로아릴카보닐"은 헤테로아릴CO-기를 의미하고, 여기서 "헤테로아릴"기는 상기에서 정의된 의미를 가진다.
"고리 시스템"은, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된, 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템을 의미하고, 예를 들면 아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로 작용하는 화합물 계열에 관한 것이다.
상기 계열의 화합물은, 시클릭 뉴클레오타이드류, 특히 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 그들의 불활성인 5'-모노뉴클레오타이드 형으로 전환하는 것을 억제한다.
기도(airways)에서, 시클릭 뉴클레오타이드류 특히 cAMP의 세포내 수치 증가에 대한 생리적 응답은, 비만세포, 대식세포, T-임파구, 호산구 및 호중구와 같은 면역 및 전-염증 세포의 활성 억제를 유도하는데, IL-1, IL-3 및 종양괴사인자-알파(TNF-α)와 같은 사이토킨을 포함한 염증조절제의 방출의 감소결과로 보인다.
또한, 기도평활근 이완을 유도하고, 부종을 감소시킨다.
본 발명은 일반식 (I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 피리딘 N-옥사이드류에 관한 것이다.
Figure pct00007
여기서, R1, R2, R3, Y, K, n, p 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 임의의 유리(free) 산 또는 염기성 기를, 존재한다면, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산을 가지는 대응하는 추가의 염으로 전환함에 의해 적절히 변형된다.
상기 염의 적절한 예로는, 카복실기와 같은 미네랄(mineral) 또는 유기 염기성 잔류물, 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔류물의 미네랄 또는 유기산의 부가염을 포함할 수 있다.
상기 염의 제조 시 사용을 위한 무기 염기의 적절한 양이온은, 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해, 염기로서 작용하는 주요화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어지는 것은, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포 술폰산(camphor sulfonic acid), 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은, 적어도 하나 이상의 입체 중심 (stereogenic center), 즉 하기에 별표(asterisk)를 가지는 탄소 원자(1)로 표시되는 입체 중심을 함유하며, 이에 따라, 광학적 입체이성질체로 존재한다.
Figure pct00008
본 발명에 따른 화합물들이 적어도 하나 이상의 입체 중심을 가지는 경우, 그들은, 이에 따라, 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들이 2 이상의 입체 중심을 가지는 경우, 추가적으로 그들은 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 이와 같은 모든 이성체 및 임의의 비율로의 이들의 혼합물은, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 구현예로, 본 발명은 식 (I)’의 화합물에 관한 것으로, 탄소(1)의 절대 배열(absolute configuration)이 하기에 나타내어지는 것인, 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00009
탄소 (1)의 절대 배열은, 기(groups)들의 우선순위에 기초한 칸-인골드-프리로그 명명법(Cahn-Ingold-Prelog nomenclature)에 기초하여 정해진다.
바람직한 구현예에서, 식 (I) 화합물에서, 탄소(1)에서 절대 배열은 (S)이다.
식 (I)의 화합물들을 위해 이하에 기재된 모든 바람직한 기들(groups) 또는 구현예들은 서로 함께 결합될 수 있고, 식 (I)’의 화합물에 필요에 따라 약간 수정하여 적용하는 것도 이해될 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피리딘 N-옥사이드이다.
고리 A는 하기에 나타내어지는 바와 같이, 2개의 축합 모노시클릭 고리 시스템 B 및 C로 이루어진다:
Figure pct00010
여기서, 고리 B는 -(CHR3)-기를 통해 고리 A가 분자의 나머지에 부착하는 점(상기에서 별표로 표시됨)을 나타내는 질소 원자를 함유하고, 고리 B 및 C는 선택적으로 추가의 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)를 함유할 수 있다.
2개의 축합 모노시클릭 고리 시스템 B 및 C로 이루어지는 고리 A는, 고리 B 및 C의 임의의 적절한 위치에서 상기 정의된 바와 같은, n Y기 및/또는 p K기에 의해 치환될 수 있다.
고리 A의 비제한적인 예는 하기에 나타내어진다:
Figure pct00011
일 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00012
로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 일 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00013
로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 일 구현예에서, 고리 C는 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 시스템이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 고리 C는 페닐기이다.
바람직한 구현예에서, 고리 B는 하나의 질소 원자만을 함유한다. 다른 바람직한 구현예에서, 고리 B는 질소 또는 황일 수 있는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유한다.
바람직한 일 구현예에서, 고리 C는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리 시스템이고, 고리 B는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬기이다.
바람직한 일 구현예에서, 제로(zero) Y기는 고리 C에 연결되고, n Y기는 고리 B에 연결되며, n은 0 내지 3의 정수이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 제로 Y기는 고리 C에 연결되고, n Y기는 고리 B에 연결되며, n은 1 내지 3의 정수이다.
바람직한 일 구현예에서, n Y기에 의해 치환된 고리 A는
Figure pct00014
로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 일 구현예에서, R2는 (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)알킬이다.
다른 바람직한 구현예에서, R1은 (C3-C7)시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2는 (C1-C6)할로알킬이고, R1은 (C3-C7)시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
바람직한 일 구현예에서, R3은 수소 또는 메틸이다. 다른 바람직한 구현예에서, R3은 수소이다.
바람직한 일 구현예에서, n은 0이다. 다른 바람직한 구현예에서, n은 1 또는 2이다.
바람직한 일 구현예에서, p는 0이다. 다른 바람직한 구현예에서, p는 1 또는 2이다.
바람직한 구현예에서, K는
- -OR4 기, 여기서 R4는 (C1-C10)알킬임;
- NR5R6, 여기서 R5 및 R6은 같거나 다를 수 있고, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨:
- H;
- (C1-C4)알킬-NR7R8, 여기서 R7 및 R8은 같거나 다를 수 있고, H; (C1-C6)알콕실로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알킬-NR9R10(여기서, R9 및 R10은 같거나 다를 수 있고, H 또는 (C1-C6)알킬임);로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 연결된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬 고리를 형성함;
- 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬 ;
- -SO2R11 기, 여기서 R11은 (C1-C6)알킬;
- -C(O)R12 기, 여기서 R12는 (C1-C6)알콕실에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기로 이루어지는 목록에서 선택된다:
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세톡시)-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(메틸술폰아미도)-l-옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(히드록시아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(히드록시아미노)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(5-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5- (N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3,7-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-히드록시-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2- (2-(4-(2-메톡시아세트아미도)-1 ,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(2-(4-(시클로프로필메톡시)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2,3-디옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(2-모폴리노에틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,6-디플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1-(2-모폴리노에틸)-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)아세톡시)에틸)피리딘-1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(2-모폴리노에틸)-2,3-디옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-니트로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,7-디옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-(메틸티오)부타노일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(1 H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(7-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(2-모폴리노에틸)-1,4-디옥소-3,4-디히드로프탈라진-2(1H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,4-디옥소-3,4-디히드로프탈라진-2(1H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-모폴리노-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(R)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(테트라히드로푸란-3-일옥시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2- (2-(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1 ,3-디옥소-5-(N-(피리딘-3-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(2-(5-시아노-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,6-디메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피리딘-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(2-(5-시아노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(2-(3-시아노-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-티오모폴리노에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-옥소-2-(피리딘-2-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-메톡시-6-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(3-모폴리노프로필)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(퀴놀린-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)-에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-메톡시에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피리딘-4-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)메틸술폰아미도)-1 ,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-옥소-6-(N-(피리딘-3-일메틸)메틸술폰아미도)벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피리미딘-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(티오펜-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(피리딘-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(티아졸-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피라진-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
바람직한 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(2-메톡시아세트아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸) 피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(테트라히드로푸란-3-일옥시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피리딘-3-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,6-디메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피리딘-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
본 발명의 일 형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은, 이하의 일반 반응식에서 보고된 일반 합성 루트 a), b) 또는 c)에 따라 제공된다.
일반 반응식
Figure pct00015
통상의 기술자는, 본 발명의 추가의 화합물의 제조를 위한 합성 루트에 맞추기 위해, 필요하다면 실험 내에 특별히 기재된 조건에 적절한 변화(variation)를 도입할 수 있다. 상기 변화는, 비제한적으로 다른 화합물을 생성하기 위한 적절한 출발 물질(starting material)의 사용, 용매 및 반응 온도의 변화, 유사한 화학적 역할을 가지는 반응들의 대체, 반응 조건 및 시약에 민감한 작용기의 보호/탈보호 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있다.
또한, 화학적 스캐폴드(scaffold)의 추가의 작용화(functionalisation)를 위한 특정 합성 단계의 도입 또는 제거가 고려될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하기 표 A에서, 루트 a), b) 및 c)가 보다 구체화되고 실험 영역에 보고된, 특정 합성 반응식이 참고된다:
표 A:
Figure pct00016
실시예 및 반응식에 기재되고 보고되며, 사용될 수 있는 공정들은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용할 수 있는 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안 된다.
일반식 (I)의 화합물의 2-피리디닐 고리 상의 N-옥사이드는 문헌에서 이용할 수 있고, 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 CH2Cl2 또는 CHCl3 내에 일반식 (I)의 화합물을 용해시키고, 이어서 m-클로로 과산화벤조산(m-chloro perbenzoic acid, mCPBA)과 같은 산화제를 첨가함에 의해 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 산화제들은 과산화수소, 과산화벤조산(perbenzoic acid), 과아세트산(peracetic acid)이다.
한편, 특히 산화에 민감한 작용기가 존재하는 상기 화합물들에 대해, 대응하는 N-옥사이드들이 추가의 작용기가 도입되기 전에 산화 단계를 수행함에 의해 제조되고, 예를 들면 식 (II)의 화합물 상에서, 이에 따라 식 (IX)의 화합물을 생성한다.
Figure pct00017
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정은, 식 (IX)의 피리딘 N-옥사이드 화합물로부터 출발하여, 이에 따라 피리딘 N-옥사이드 형태의 식(I)의 화합물을 제조하도록 수행된다.
출발 물질 또는 중간체로서 사용되는 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 이들의 제조는 문헌에 특별히 기재되거나 문헌에서 이용할 수 있고 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 일부 예에서, 중간체 또는 출발 물질의 제조를 위한 절차는 또한 실험들, 예를 들면, 반응식 8, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49에서 또한 제공될 수 있다.
식 (II) 및 (IX)의 화합물은 또한 국제 특허출원 WO2009/018909에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 한편, 식 (IX)의 특정 화합물은 본 출원의 반응식 1에 보고된 절차에 따라 제조될 수 있다.
기재된 공정은 특히, 본 발명의 임의의 원하는 화합물을 수득하도록, 임의의 적절히 알려진 변형(variant)을 통해 적절히 조절될 수 있기 때문에 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기로부터, 임의의 기재된 기(group)들이 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명확할 것이다.
특히, 중간체 및 화합물 내에 존재하고, 원하지 않는 부작용 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기들은 알킬화, 아실화, 커플링 또는 술포닐화가 일어나기 전에 적절히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 보호된 기들의 부가적인 탈보호는 상기 반응의 완료시 계속된다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group)"는 결합된 기의 작용을 보호하기 위해 조정된 보호하는 기를 나타낸다. 전형적으로 보호하는 기들은 아미노, 히드록실기 또는 카복실 작용을 보호하기 위해 사용된다. 따라서, 적절한 보호기는, 예를 들면, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있다[일반적인 참고를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley, N.Y. 1981)를 참조].
마찬가지로, 예를 들면 카보닐, 히드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 화합물들의 선택적인 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 사용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 N-옥사이드의 선택적인 염화(salification)는, 임의의 유리(free) 산성 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적절히 전환함에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 적용되는 작동(operative) 조건들은 통상의 기술자의 일반적인 지식 이내이다.
따라서, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해, 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정이, 반응 조건들이 특정 수요에 따르도록, 예를 들면 경우에 따라 적절한 응축제(condensing agent), 용매 및 보호기를 선택함에 의해 편리하게 수정될 수 있음은 명백하다.
식 (II) 내지 (VIII)의 화합물을 위한, 하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 기 A, R1 내지 R3, Y, n, p 및 K는 상기 식 (I)의 화합물에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
루트 a)
식 (I)의 화합물은, 식 (V)의 화합물과 식 (VIII)의 적절한 화합물과의 반응에 의해 하기에 보고된 반응식 A1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 A1
Figure pct00018
전형적인 반응 조건들은, 예를 들면 실온에서 50℃ 범위와 같은 적절한 온도에서 K2CO3, 중탄산 알칼리(alkaline bicarbonate), TEA 또는 DIPEA와 같은 적절한 염기 존재 하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 극성 용매 내에 식 (V)의 화합물을 식 (VIII)의 화합물과 반응하는 것을 포함한다.
상기 정의된 바와 같이, 식 (V)의 화합물은, 식 (V)의 화합물과 식 (VII)의 적절한 화합물과의 반응에 의해 하기에 보고된 반응식 A2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 A2
Figure pct00019
전형적인 반응 조건들은, 예를 들면 실온과 같은 적절한 온도에서, DMAP, TEA 또는 DIPEA와 같은 적절한 염기 존재 하에, DCM 또는 클로로포름과 같은 적절한 극성 비프로톤성(aprotic) 용매 내에 식 (II)의 화합물을 식 (VII)의 화합물과 반응하는 것을 포함한다.
루트 b)
식 (I)의 화합물은, 식 (II)의 화합물과 식 (III)의 적절한 화합물과의 반응에 의해 하기에 보고된 반응식 B에 따라 제조될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00020
전형적인 반응 조건들은, 실온에서, DMAP, HOBT 또는 4-피롤리디노피리딘(4-Pyrrolidinopyridine, 4-PPY) 또는 다른 4-알킬아미노 피리딘과 같은 적절한 제(agent) 및 EDC, DCC 또는 CDI와 같은 적절한 응축제(condensing agent)의 존재 하에, DMF, THF, 클로로포름 또는 DCM과 같은 적절한 극성 비프로톤성(aprotic) 용매 내에 식 (II)의 화합물을 식 (III)의 화합물과 반응하는 것을 포함한다.
루트 c)
식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물과 식 (VI)의 적절한 화합물과의 반응에 의해 하기에 보고된 반응식 C에 따라 제조될 수 있다.
반응식 C
Figure pct00021

전형적인 반응 조건들은, 예를 들면, RT에서와 같은 적절한 온도에서, DMAP, TEA 또는 DIPEA와 같은 적절한 염기 존재 하에, DCM 또는 클로로포름과 같은 적절한 극성 비프로톤성 용매 내에 식 (VIII)의 화합물을 식 (II)의 화합물과 반응하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재된 것)와의 혼합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 필요에 따라, 예를 들면, 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육, 흉골 내 및 주입)적으로, 흡입, 직장, 질, 국소, 국부, 경피, 및 안 투여에 의해 수행될 수 있다. 다양한 고체 경구투여 형태는, 정제, 겔캅셀(gelcaps), 캅셀, 카플레츠(caplets), 과립, 로젠지 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태들을 포함하는 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에서 공지된 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(수크로스, 만니톨, 락토스, 전분 등) 및 부형제와 조합하여 또는 단독으로 투여될 수 있으며, 비제한적으로, 현탁제, 용해제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제(colorant), 향미제(flavorant), 윤활제 등을 포함할 수 있다. 또한 지속적 방출형(서방형) 캅셀, 정제 및 겔제가 본 발명의 화합물을 투여하는데 유리할 수 있다.
또한, 다양한 액체 경구 복용 형태가 본 발명의 화합물의 투여시 사용될 수 있으며, 수용성 및 비수용성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르제(elixirs)가 포함된다. 상기 복용 형태에는 또한 물과 같은 당업계에서 알려진 적절한 불활성 희석제 및, 보존제, 습윤제, 감미제, 향미제와 같은 당업계에서 알려진 적절한 부형제와 또한 본 발명의 화합물을 유화 및/또는 현탁시키기 위한 제(agent)들이 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물을 등장무균액 형태로, 예를 들면, 정맥 내로 주사할 수 있다. 다른 제제 또한 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌제는, 상기 화합물 및 코코아, 버터, 살리실레이트 및 폴리 에틸렌글리콜과 같은 적절한 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다.
질 투여 제형은, 유효 성분(active ingredient)에 추가하여, 당업계에서 공지된 적절한 담체를 포함하는, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이의 형태일 수 있다.
국소투여형 약제 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한, 크림, 연고, 리니멘트(liniment), 로션, 유화액(emulsion), 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 드롭(drop)의 형태일 수 있다. 국소투여에는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도(respiratory tract) 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 제제는, 흡입성 분말, 분사제(propellant)-함유 정량(metering) 에어로졸, 또는 분사제 없는 흡입성 제형을 포함한다.
건조 분말로서 투여를 위해, 당업계에 공지된 단일- 또는 다중-도즈 흡입기가 이용될 수 있다. 이 경우에, 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캅셀, 카트리지 또는 블릭스터(blister) 팩 또는 저장소(reservoir) 내에 충전될 수 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물에 대하여 비독성이고, 화학적으로 불활성인 희석제나 담체, 예를 들면 호흡 분율(respirable fraction)의 개선을 위해 적합한 락토스 또는 임의의 다른 첨가제를 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가할 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 포함하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 분사제-유도 제형은 또한 공용매, 안정화제 및 선택적으로 기타 부형제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입 제제는, 수용성, 알콜성 또는 히드로알콜성 매체 중에 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 종래 기술로 부터 공지된 알려진 제트 또는 초음파 분무기, 또는 레스피맷(Respimat®)과 같은 연무 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 단일 활성제(sole active agent)로서, 또는 기도 질병의 치료에 현재 사용될 수 있는 것들, 예를 들면, 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 코티코스테로이드, 미토겐-활성 단백질 키나제 (P38 MAP 키나제)억제제, 핵인자 Kappa-B 키나제 서브유닛트 베타 (IKK2)억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4)억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이성 항염증제(NSAIDs) 및 점액조절제를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 카모테롤(carmoterol), GSK-642444, 인다카테롤(indacaterol), 밀버테롤(milveterol), 알포모테롤(arformoterol), 포모테롤(formoterol), 살부타몰(salbutamol), 레브알부테롤(levalbuterol), 터부탈린(terbutaline), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤(bambuterol), 이소푸로테레놀(isoproterenol), 푸로카테롤(procaterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 레푸로테롤(reproterol), 페노테롤(fenoterol) 및 ASF-1020 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 β2-아고니스트와 본 발명의 화합물의 조합(combination)을 제공한다.
본 발명은 또한, 플루티카손 푸로피온에이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소나이드, 부데소나이드, GSK 685698, GSK 870086으로 이루어진 군으로부터 선택된 코티코스테로이드와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 아클리디늄(aclidinium), 티오트로피움, 이프라트로피움, 트로스피움(trospium), 글리코피로늄 및 옥시트로피움 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트(apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트(oglemilast), OX-914, 테토밀라스트(tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 세마피모드(semapimod), 탈마피모드(talmapimod), 피르페니돈(pirfenidone), PH-797804,GSK-725, 미노킨(minokine) 및 로스마피모드(losmapimod) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 P38 MAP 키나제 억제제와의 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 IKK2 억제제와의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, AAT, ADC-7828, 아에리바(Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바(respriva), AZD-9668, 제마이라(zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀(elafin), SPHD-400, 프롤라스틴 C 및 프롤라스틴 흡입물(inhaled)로 이루어진 군으로부터 선택된 HNE 억제제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast) 및 프란루카스트(pranlukast)로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 조절제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 이부프로펜(ibuprofen) 및 케토프로펜(ketoprofen)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 NSAID와, 본 발명의 화합물 또는 식 (II)의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, INS-37217, 디쿠아포솔(diquafosol), 시베나데트(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 게피티니브(gefitinib)로 이루어지는 군으로부터 선택된 점액 조절제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은, 치료해야할 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여경로, 복용 간격의 빈도, 사용될 특정 화합물, 효능, 독성프로파일 및 화합물의 약물동역학적 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 500mg/day에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
흡입경로에 의한 투여시, 본 발명의 화합물의 복용량은, 유리하게는 0.01 내지 20 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/day에 포함된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 단독 또는 다른 유효 성분과 조합하여, 천식, 만성기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄성 호흡기질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여할 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제가 필요한 이의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 질환은 알레르기성 질환, 예를 들면, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 호산구육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크(septic shock), 궤양결장염, 크론병, 심근 또는 뇌의 재관류(reperfusion) 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 낭성 섬유종, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증(keratosis), 강직척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독 및 알레르기 접촉성 습진(eczema), 아토피 습진, 지루습진, 단순 태선(lichen simplex), 일광화상(sunburn), 항문부위 소양증(pruritus), 원형탈모증(alopecia areata), 비대 흉터, 원판상 루프스홍반, 전신성 루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농 피부증(pyodermias), 내인 및 외인 여드름, 장미 여드름(acne rosacea), 베그헤트 질환(Beghet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자가면역병 등이 포함된다.
또한, 이들은, 알쯔하이머질환, 다발성 경화증, 아밀로측방경화증(amylolaterosclerosis, ALS), 다계통위측증(multiple system atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 픽크(Pick's) 질환, 우울, 뇌졸중(stroke), 및 척수손상과 같은 신경계 및 정신계질환이 포함된다.
본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
실험
화합물들의 화학명은 Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software로 생성되었다.
약어
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드); DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = 디메틸포름아미드; EtOAc = 에틸 아세테이트; RT 또는 Rt = 실온(room temperature); THF = 테트라히드로푸란; DCM = 디클로로메탄; Et2O = 디에틸에테르; MeOH = 메틸 알코올; n-butOH = n-부틸 알코올; EtOH = 에틸 알코올; IprOH 또는 IPA = 이소프로필 알코올; IprO2 = 디이소프로필에테르; TEA = 트리에틸아민; Py = 피리딘; MsCl= 메탄술포닐 클로라이드; TFA = 트리플루오로아세트산; CH3CN = 아세토니트릴; (Boc)2O = 디tert부틸 디카보네이트; AcOH = 아세트산; CDI = 카보닐디이미다졸; DIPEA = 디-이소프로필 에틸 아민; HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBT = 히드록시벤조트리아졸
염 형성을 위한 절차
달리 언급하지 않는 한, 실험 영역에 기재된 트리플루오로아세테이트 염은 다음의 절차에 따라 수득된다: 하나 이상의 염기 중심(basic centre)을 함유하고 분취(preparative) HPLC에 의해 정제된 화합물은, 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지고, 크로마토그래피로부터 수거된 맑은 분획(fraction)이 임의의 추가의 염기 처리(basic treatment) 없이 감압 하에 증발된다.
만일, 달리 나타내지 않는다면, 임의의 다른 염은 상기 염기를 통상의 기술자에게 알려진 조건 하에 대응하는 산의 용액으로 처리하여 수득된다.
필요하다면, 염의 화학양론(stoichiometry)은 NMR에 의해 결정된다.
NMR 특성( characterization )
NMR 스펙트럼은 다음 중 하나를 가지는 기록계(recorder)이다:
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz Varian AS400 스펙트로미터 상에 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준(internal standard)으로서 트리메틸 실란(TMS)에 대해 δ 값으로서 ppm으로 보고된다. 커플링 상수(J 값)는 헤르츠(Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(S=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined).
또는
1H-NMR 스펙트럼은 중수소화(deuterated) 디메틸술폭시드(DMSO-d6) 또는 중수소화 클로로포름(CDCl3)과 같은, 중수소화 용매를 사용하여 300.13 MHz(1H)에서 Bruker ARX300 스펙트로미터 상에 기록되었다. 상기 장비는 다핵 역 프로브(multinuclear inverse probe) 및 온도 컨트롤러가 장착되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란의 다운필드(downfield)에(d 유닛) ppm(parts per million)으로 표현된다. 다중도(multiplicity)는 다음과 같이 나타내어진다:(s) singlet, (d) doublet, (dd) double doublet, (ddd) triple doublet, (t) triplet, (dt) double triplet, (q) quartet, (m) multiplet, (br s) broad signal. 커플링 상수 J는 헤르츠(Hz) 단위로 표현된다.
분취 ( preparative ) HPLC - 방법 1
컬럼: Waters Symmetry Prep C18 17 ㎛ 19x300
유속(flow): 20 ml/분
이동상(mobile phase): 90% H2O, 10% 아세토니트릴, 0.05% TFA(A), 10% H2O, 90% 아세토니트릴, 0.05% TFA(B)
기울기(gradient):
Figure pct00022
이동상 내 TFA 없이 동일한 기울기가 중성 조건 하에 분취 HPLC를 위해 사용되었다.
분취 HPLC - 방법 2
Waters Micromass ZQ; Sample manager 2767; 광 다이오드 어레이 검출기 2996;
컬럼 XTerra Prep MS C18 컬럼(5㎛, 19 x 150 mm, Waters); 254 nm MS 검출 또는 UV 세트를 가지고 20 ml/분의 유속.
기울기:
Figure pct00023
용리액(eluent)
용매 A(물:MeCN:HCOOH 95:5:0.05)
용매 B(물:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)
분취 HPLC - 방법 3
Waters Micromass ZQ/ Sample manager 2767
광 다이오드 어레이 검출기: 2996
컬럼: XTERRA Prep MS C18 10㎛ 19x300
유속: 20 ml/분
이동상: H2O, 0.1% TFA(A); 아세토니트릴, 0.1% TFA(B)
기울기:
Figure pct00024
조건(conditioning):
Figure pct00025
키랄 HPLC :
에난티오머의 순도는 Chiracel OD 컬럼 (5 μ 4.6X250 mm)을 사용한 Hewlett Packard 1050 HPLC 시스템 상에서 측정되었고, 각 실시예에 나타내어진 바와 같이 다른 비율로 헥산과 이소프로판올의 등용매(isocratic) 혼합물은 사용하여 용리하였다.
유속 = 0.8 ml/분
UV 검출 = 230 nm
선광도(활성) 측정
화학물의 고유 광회전도(Specific rotation)를 Polarimeter Perkin Elmer 모델 241 또는 341로 측정하였다.
온도(℃) 25
패스길이(dm) 1
파장 나트륨 D-라인 (589 nm)
하기에 기재된 MS / ESI + [ MH ] + 값은 MS 기기 Waters ZQ(또는 동등한 것(equivalent)) 또는 UPLC Waters 기기에 의해 얻어질 수 있다.
MS 기기 : Waters ZQ (또는 동등한 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.00
콘(cone) (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
극성 ES -
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
소스 온도 (℃) 110
탈용매(desolvation) 온도 (℃) 210
콘 가스 유속 (L/Hr) 150
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 650
질량 범위 : 100 내지 950
스캔 시간 (초): 0.32
인터-스캔 지연(inter-scan delay) (초): 0.03
LC 기기: Acquity Waters UPLC
기기: ZQ micromass와 연결되고, 2996 PDA detector와 접속된 UPLC Waters
컬럼 : Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm
방법: TFA long
조건: ESI+, 3.2KV, 25V, 350℃
파장: PBI
Figure pct00026
특정 실시예들의 상세한 합성 경로 및 절차는 실시예 1-49에 표현된다. 화합물 7의 합성은 WO2010/089107(화합물 7)에 기재되어 있다. 화합물 (R)-3,5-디클로로-4-(2-(3-시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (화합물 29의 출발물질)의 합성은 WO2010/089107(화합물 9)에 기재되어 있다.
이하에 기재된 절차에 있어서, 각 출발물질 이후, 화합물 번호를 붙여 전형적으로 제공하였다. 이것은 단지 숙련된 화학자를 돕기 위하여 제공하는 것이다. 출발물질이, 나타내어진 배치(batch)로부터 반드시 제조될 필요는 없다.
참고적으로, "비슷한(similar)" 또는 "유사한(analogous)" 절차가 사용될 때, 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 절차는, 약간의 변화, 예를 들면, 반응온도, 시약/용매의 양, 반응시간, 작업조건 또는 크로마토그래피 정제조건을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1-옥사이드(화합물 5)
반응식 1
Figure pct00027
단계 1:2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올(1)의 제조
3,5-디클로로-4-메틸피리딘(54 g, 331 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 건조(dry) THF(480 mL) 내에 용해시키고, 건조-얼음/아세톤 욕(dry-ice/acetone bath) 내에 -78℃에서 냉각시켰다. LHMDS 1N THF 용액(331 ml, 331 mmol)을 -78℃ 온도를 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, 건조 THF(120 ml) 내 3,4-디메톡시벤즈알데히드(50 g, 301 mmol)의 용액을 -78℃ 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 가온하였다.
반응물을 얼음물(1L) 내에 붓고, 혼합물을 다량의 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(500 ml) 내에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 조물질을 CHCl3/헥산 내에 결정화시켰다(crystallize). 침전물을 여과하고, 헥산으로 세정하며, 8시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 55 g의 표제 화합물을 얻었다(45% 수율). 모액(mother liquor) 용액을 진공 하에 40℃에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(200 ml) 내에 용해시키고, 200 ml의 물로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 40℃에서 진공 하에 용매를 증발시켰다. 조물질(curde)을 CHCl3/헥산 내에 결정화시키고, 추가적인 15g의 표제 생성물을 수득하였다(70% 전체 수율).
단계 2: ((R)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일) 프로파노에이트 (2)의 제조
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올(50 g, 152 mmol), (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산(38.6 g,169 mmol), DMAP(20.5 g, 168 mmol) 및 EDC(43.8 g, 229 mmol)를 DMF(300 ml) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(500 ml)을 첨가하고, 완전한 침전물이 나타날 때까지 용액을 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM(500 ml) 내 용해시켰다. 유기 용액을 수용성 HCl 1N(2x500 ml), NaHCO3 포화 수용액(500 ml)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 고체 잔사(residue)를 EtOH(300 ml) 내에서 초음파처리하고(sonicate), 1시간 동안 분쇄(triturate)하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조하여, 부분입체이성질체 혼합물로서 79 g(99% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: (R)-((S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일) 프로파노에이트 (3)의 제조
((S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트(실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 부분입체이성질체 혼합물, 79 g, 146 mmol)를 CHCl3(100 ml) 내에 용해시키고, MeOH(30 ml)를 유색광(opalescence)이 지속될 때까지 천천히 가하며, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, CHCl3/MeOH(70 ml/20 ml) 용매 시스템에 의해 재결정화하여, 35 g의 원하는 화합물을 얻었다(수율 88%, ee 98%). 키랄 HPLC 분석 Rt=42.33 min; 용리액(eluent): 헥산:이소프로판올 97:3;
Figure pct00028
단계 4: (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올, (4)의 제조
(R)-((S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트(30 g, 56 mmol)을 MeOH 내에 용해시키고, 톨루엔을 천천히 가하였다. 칼륨 터부톡시드(potassuim terbutoxide)를 상기 현탁액에 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(500 ml)로 희석시키고, 수용성 혼합물을 CHCl3(500 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 CHCl3(100 ml) 및 헥산(20 ml)로부터 결정화하였다. 모액을 농축시키고, 유사한 방법으로 재결정화하여, 원하는 화합물의 2번째 수확물(second crop)을 얻었다. 전체로서, 16 g의 표제 화합물(87% 수율)을 얻었다. 키랄 HPLC 분석 Rt=58.03 min; 용리액: 헥산:이소프로판올 95:5;
Figure pct00029
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1-옥 사이 드 (5)의 제조
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올(4 g, 12 mmol)을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, m-CPB 산을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 1.72g의 (-)(41% 수율)를 얻었다. 키랄 HPLC 분석 Rt=22.16 min; 용리액: 헥산:이소프로판올 6:4;
Figure pct00030
실시예 2
(S)-4-(2-(2-(6-아미노-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로 필메톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (화합물 9) 및 (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6-( 메틸설폰아미도 )-1- 옥시이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 10)
반응식 2
Figure pct00031
단계 1. 2-(6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(6)의 제조
2-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트산(200 mg, 0.970 mmol)을 THF(5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트(0.676 ml, 2.91 mmol), 탄산수소나트륨(122 mg, 1.455 mmol) 및 물(5 ml, 278 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 HCl 1M로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜 2-(6-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트산(200 mg, 0.653 mmol, 67% 수율)을 얻었다.
Figure pct00032
단계 2. (S)-4-(2-(2-(6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)아세톡시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로 로피리딘 1- 옥사이드 (8)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(화합물 7, 60 mg, 0.143 mmol), 2-(6-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트산(65.6 mg, 0.214 mmol), DMAP(20.93 mg, 0.171 mmol) 및 EDC(82 mg, 0.428 mmol)를 DMF(5 ml) 내에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 물로 세정하고, EtOAc 내에 용해시키고 HCl 1N, Na2CO3 포화 용액 및 식염수(brine)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-4-(2-(2-(6-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(70 mg, 0.099 mmmol, 69% 수율)를 얻었다.
Figure pct00033
단계 3. (S)-4-(2-(2-(6-아미노-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이 드( 9)의 제조
(S)-4-(2-(2-(6-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(70 mg, 0.099 mmmol)를 에틸 아세테이트(1.5 ml, 49.4 mmol) 내 HCl 4M에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조물질인 생성물을 Et2O로 분쇄하고 여과하여 (S)-4-(2-(2-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(60 mg, 0,099 mmol, 정량적(quantitative) 수율)를 얻었다.
Figure pct00034
단계 4. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6-( 메틸설폰아미도 )-1- 옥시이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥 사이드(10)의 제조
(S)-4-(2-(2-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(50 mg, 0,08 mmol)을 CH2Cl2(2 ml) 및 피리딘(50 ㎕) 내에 용해시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다(11 mg, 0.1 mmol). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2(20 ml)로 희석시키고, HCl 1N 수용액(30 ml)으로 켄치(quench)하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 HCl 1N 수용액(2x20 ml)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 2)에 의해 정제하고 41 mg의 표제 화합물(수율 75%)을 얻었다.
Figure pct00035
실시예 3
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)-피리딘 1- 옥사이드 (화합물 11) 및 (S)-4-(2-(2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플 루오로메톡시) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (화합물 12)
반응식 3
Figure pct00036
단계 1. (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(2-(4-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사 이드( 11)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(100 mg, 0.238 mmol)를 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 놓고, DMF(3 ml) 내에 용해시켰다: EDC(45.6 mg, 0.238 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMAP(29.1 mg, 0.238 mmol) 및 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(90 mg, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 ml의 HCl/H2O (1M)를 첨가하여 켄치하고 EtOAc(30 ml)로 추출하였다. 유기상(EtOAc)을 HCl/H2O 1M(30 ml; x3)로, 이어서 K2CO3/H2O 1M(20 ml; x3)로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 120 mg의 표제 화합물(77% 수율)을 얻었다.
Figure pct00037
단계 2. (S)-4-(2-(2-(4-아미노-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5-디클로로피리딘 1- 옥사이드(12)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(80 mg, 0.123 mmol)를 THF(10 ml) 내에 용해시키고, 염화 주석(II) 2수화물(80 mg, 0.355 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 K2CO3/H2O의 첨가에 의해 켄치하였다. 유기상을 K2CO3/H2O conc.(x3)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물(50.0 mg, 66% 수율)을 얻었다.
Figure pct00038
표 1에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(precursor)(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약(reagent)과 반응시켜, 실시예 3에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 1]
실시예 4
(S)-4-(2-(2-(1H-인돌-1-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루 오로메톡시) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (화합물 14)
반응식 4
Figure pct00040
DCM(20 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.615 g, 1.463 mmol), 2-(1H-인돌-1-일)아세트산(0.282 g, 1.610 mmol), EDC(0.842 g, 4.39 mmol) 및 DMAP(0.268 g, 2.195 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl, 수용성 NaHCO3 및 식염수로 세정하였다; 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건고(evaporate to dryness)시켰다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM/MeOH 99/1 내지 98/2), (S)-4-(2-(2-(1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(0.615 g, 1.065 mmol, 72.8% 수율)를 얻었다.
Figure pct00041
표 2에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 4에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00042
Figure pct00043

Figure pct00044

Figure pct00045

Figure pct00046

Figure pct00047

Figure pct00048

Figure pct00049

Figure pct00050

Figure pct00051

실시예 5
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(3,3-디메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸 -2(3H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 35)
반응식 5
Figure pct00052
단계 1. (S)-4-(2-(2- 브로모아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루 오로메톡시) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드(34)의 제조.
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(500 mg, 1.2 mmol)를 CH2Cl2(15 ml) 내에 용해시키고, DMAP(180 mg, 1.8 mmol) 및 2-브로모아세틸 클로라이드(243 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2(50 ml)로 희석시키고 HCl 1N 수용액(50 ml)으로 켄치하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기상을 HCl 1N 수용액(2x50 ml)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조물질은, 550 mg의 누적량으로, 표제 화합물(브로모아세톡시-유도체) 및 원하지 않는 화합물(클로로아세톡시-유도체)의 혼합물을 함유한다. 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 진행한다.
Figure pct00053
단계 2. (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(3,3-디메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸 -2(3H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (35)의 제조.
(S)-4-(2-(2-브로모아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 (실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 같이 수득된 혼합물, 100 mg, 0.18 mmol)을 DMF(2 ml) 내에 용해시키고, 이어서 K2CO3(30 mg, 0.22 mmol) 및 2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸 1,1-디옥사이드(71 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 ml)로 켄치하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O(3x15 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 2)에 의해 정제하여, 100 mg의 표제 화합물(85% 수율)을 얻었다.
Figure pct00054
실시예 6
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4-(2- 모폴리노에틸 )-2,3- 디옥소 -3,5- 디히드로퀴녹살 린-1(2H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 37)
반응식 6
Figure pct00055
단계 1. (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(2,3- 디옥소 -3,5- 디히드로퀴녹살린 -1(2H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥 사이드(36)의 제조
(1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 히드로클로라이드)(EDC HCl)(59 mg, 0.309 mmol)을 CH2Cl2(1 ml) 내 화합물 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(100 mg, 0.238 mmol), 2-(2,3-디옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세트산(63 mg, 0.286 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(6 mg, 0.048 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이어서 CH2Cl2(5 mL)로 희석시키고, NaHCO3 포화 용액(5 ml), HCl 0.1N(5 mL) 및 식염수(5 ml)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 70 mg의 표제 화합물(80% 수율)을 얻었다.
Figure pct00056
단계 2. (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(4-(2- 모폴리노에틸 )-2,3- 디옥소 -3,5- 디히드로퀴녹살린 -1(2H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (37)의 제조
DMF(1 mL) 내 용해된 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2,3-디옥소-3,5-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(70 mg, 0.112 mmol)의 용액에, 4-(2-클로로에틸)모폴린(34 mg, 0.225 mmol) 및 탄산칼륨(23 mg, 0.169 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 40도에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 H2O(10 mL)로 희석시키고, 수용상을 AcOEt(2x3 mL)로 추출하였다. 유기상을 식염수(10 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 22 mg의 표제 화합물(37% 수율)을 얻었다.
Figure pct00057
표 3에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 9에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00058
Figure pct00059

실시예 7
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-히드록시-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥사이드(화합물 42)
반응식 7
Figure pct00060
단계 1. (S)-4-(2-(2-(5-( 벤질옥시 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프 로필메톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (41)의 제조
DCM(20 ml) 내 2-(5-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일)아세트산(164 mg, 0.583 mmol)의 혼합물에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(245 mg, 0.583 mmol), EDC(335 mg, 1.749 mmol) 및 DMAP(35.6 mg, 0.291 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 NaHCO3 포화 용액 및 1N HCl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하여 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5 내지 98.5:1.5)에 의해 정제하여 (S)-4-(2-(2-(5-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 얻었다(319 mg, 0.467 mmol, 80% 수율).
Figure pct00061
단계 2. (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(2-(5-히드록시-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (42)의 제조
20 ml의 EtOH 내 (S)-4-(2-(2-(5-(벤질옥시)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(155 mg, 0.227 mmol) 및 5% Pd/BaSO4 건조 분말(type D1863 Chimet spa)(290 mg, 0.136 mmol)의 혼합물을, 5시간 동안 50 psi에서 수소화하였다(hydrogenated). 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시키고, 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5 내지 99:1)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-히드록시-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(41.8 mg, 0.070 mmol, 31% 수율)를 얻었다.
Figure pct00062
실시예 8
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥 사이드(화합물 45)
반응식 8
Figure pct00063
단계 1: 메틸 2-(5- 메톡시 -1H-인돌-1-일)아세테이트(43)의 제조
0℃에서 냉각된, 건조 DMF(8 ml) 내 5-메톡시-1H-인돌(500 mg, 3.40 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨(60% w/w 미네랄 오일 내 분산, 136 mg, 3.40 mmol)을 천천히 부분씩(portionwise) 첨가하고 반응물을 0℃에서 45분동안 교반하였다; 이어서, 메틸 2-브로모아세테이트(315 ㎕, 3.40 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 물을 천천히 첨가하고, 생성물을 Et2O로, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된(combined) 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 증발건고시켰다. 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다(745 mg, 3.40 mmol, 정량적 수율).
Figure pct00064
단계 2: 2-(5- 메톡시 -1H-인돌-1-일)아세트산(44)의 제조
MeOH(20 ml) 내 메틸 2-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)아세테이트(745 mg, 3.40 mmol)의 용액에, 수용성 4N 수산화 나트륨(935 ㎕, 3.74 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다(partition). 수용상을 2.5M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기상을 식염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 증발건고시켜, 표제 화합물을 얻었다(510 mg, 2.485 mmol, 73% 수율).
Figure pct00065
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (45)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(279 mg, 0.665 mmol), 2-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)아세트(150 mg, 0.731 mmol), EDC(382 mg, 1.994 mmol) 및 DMAP(162 mg, 1.329 mmol)의 혼합물을 DCM(20 ml) 내에 용해시키고, 반응물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl, NaHCO3 포화 용액 및 식염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 98/2)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다(296.4 mg, 0.488 mmol, 73.4% 수율).
Figure pct00066
실시예 9
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(화합물 48)의 합성
반응식 9
Figure pct00067
단계 1: 메틸 2-(6-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일)아세테이트(46)의 제조
건조 DMF(3 ml) 내 6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(250 mg, 1.350 mmol)의 용액에, 수소화나트륨(60% w/w 미네랄 오일 내에 분산, 64.8 mg, 1.620 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 메틸 2-브로모아세테이트(150 ㎕, 1.620 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조물질을 실리카 겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 90/10)에 의해 정제하여 메틸 2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세테이트(120 mg, 0.467 mmol, 34.6% 수율)를 얻었다.
Figure pct00068
단계 2: 2-(6-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일)아세트산(47)의 제조
메틸 2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세테이트(120 mg, 0.467 mmol)를 THF/H2O(4 ml)의 혼합물(1/1)에 용해시키고, 수산화리튬(112 mg, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고 2N HCl을 생성된 혼합물에 첨가하였다(pH=5). 침전물을 여과에 의해 수거하여 2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세트산(90 mg, 0.370 mmol, 79% 수율)을 얻었다.
Figure pct00069
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 48)의 제조
건조 DCM(5 ml) 내 2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세트산(90 mg, 0.370 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(130 mg, 0.308 mmol), EDC(83 mg, 0.432 mmol) 및 DMAP(75 mg, 0.617 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수용성 1N HCl을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조물질을 실리카 겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 96/4)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(95 mg, 0.147 mmol, 48% 수율)를 얻었다.
Figure pct00070
표 4에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능한)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 9에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 4]
Figure pct00071
실시예 10
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(7-니트로-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥 사이드(화합물 52)
반응식 10
Figure pct00072
단계 1: 메틸 2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(50)의 제조
건조 CH3CN(20 ml) 내 7-니트로-1H-인돌(0.5 g, 3.08 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 메틸-2-브로모아세테이트(0.343 g, 3.70 mmol)를 적가하였고, 반응물을 24시간 동안 환류(reflux)하였다. 추가의 K2CO3(0.511 g, 3.70 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(0.343 ml, 3.70 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 16시간 동안 연장하였다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조물질을 물 및 DCM 사이에 분배하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=9:1)에 의해 정제하여, 지속적으로 결정화한 메틸 2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트를 얻었다(0.37 g, 1.580 mmol, 51% 수율).
Figure pct00073
단계 2: 2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세트산(51)의 제조
THF(20 ml) 내 메틸 2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.37 g, 1.580 mmol)의 용액에 LiOH 1N(3.16 ml, 3.16 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 수용성의 2N HCl을 첨가하고, 용매를 부분적으로 진공 하에 제거하였다. 남아있는 수용상을 에틸 아세테이트로 추출하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세트산(0.33 g, 1.499 mmol, 95% 수율)을 얻었다.
Figure pct00074
. 상기 화합물을 임의의 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(7-니트로-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (52)의 제조
건조 DCM(15 ml) 내 2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세트산(0.15 g, 0.681 mmol), EDC(0.131 g, 0.681 mmol), DMAP(0.128 g, 1.048 mmol) 및 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.220 g, 0.524 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수용성 2N HCl을 첨가하고, 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하였다; 용매를 제거하고 조물질을 MeOH와 함께 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세정하고 건조하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(7-니트로-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.066 g, 0.106 mmol, 20% 수율)를 얻었다.
Figure pct00075
표 5에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 10에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 5]
Figure pct00076

실시예 11
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 57)
반응식 11
Figure pct00077
단계 1a: tert -부틸 2-(5- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세테이트(55)의 제조
건조 DMF(7 ml) 내 5-메톡시옥시인돌린-2,3-디온(0.5 g, 2.82 mmol)의 용액을, 질소 분위기 하에, 0℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(60% w/w 미네랄 오일 내 분산, 0.135 g, 3.39 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, tert-부틸 2-브로모아세테이트(0.458 ml, 3.10 mmol)를 적가하였다. 반응물을 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 식염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 8:2)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(5-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.650 g, 2.231 mmol, 79% 수율)를 얻었다.
Figure pct00078
단계 2: 2-(5- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세트산(56)의 제조
DCM(20 ml) 내 tert-부틸 2-(5-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.65 g, 2.231 mmol)의 용액에, TFA(2.58 ml, 33.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발건고시켜 2-(5-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(0.48 g, 2.041 mmol, 91% 수율).
Figure pct00079
Figure pct00080
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이 드( 57)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.2 g, 0.476 mmol), 2-(5-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(0.112 g, 0.476 mmol), DMAP(0.029 g, 0.238 mmol) 및 EDC(0.274 g, 1.428 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl, 수용성 5% NaHCO3 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건고시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:DCM = 7:3)에 의해 정제하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.18635 g, 0.292 mmol, 61% 수율)를 얻었다.
Figure pct00081
표 6에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 11에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 6]
Figure pct00082
Figure pct00083

실시예 12
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 64)
반응식 12
Figure pct00084
단계 1: tert -부틸 2-(6- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세테이트(62)의 제조
아세토니트릴(10 ml) 내 6-메톡시옥시인돌린-2,3-디온(350 mg, 1.976 mmol)의 용액에, K2CO3(328 mg, 2.371 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(350 ㎕, 2.371 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 불용성 무기염을 여과 제거하고 용매를 증발시켜 조물질의 표제 화합물(550 mg, 1.888 mmol, 96% 수율)을 얻었다.
Figure pct00085
. 조물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-(6- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세트산(63)의 제조
DCM(10 ml) 내 tert-부틸 2-(6-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.245 g, 0.841 mmol)의 용액에, TFA(0.648 ml, 8.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이외에 TFA의 첨가를 2회(0.648 ml, 8.41 mmol 및 0.324 ml, 4.21 mmol) 수행하였다. 용매를 증발건고시키고 조물질의 2-(6-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(0.198 g, 0.842 mmol, 정량적 수율).
Figure pct00086
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6-메톡시-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (64)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.200 g, 0.476 mmol), 2-(6-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(0.112 g, 0.476 mmol), DMAP(0.029 g, 0.238 mmol) 및 EDC(0.274 g, 1.428 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다; 이어서 반응 혼합물을 1N HCl, 수용성 5% NaHCO3 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건고시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:DCM = 7:3)에 의해 정제하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.166 g, 0.260 mmol, 55% 수율)를 얻었다.
Figure pct00087
실시예 13
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4- 메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 68)
반응식 13
Figure pct00088
단계 1: 메틸 2-(4-히드록시-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(65)의 제조
4-히드록시이소벤조푸란-1,3-디온(600 mg, 3.66 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드(505 mg, 4.02 mmol)를 몬모릴로나이트 K10(분말, 시그마-알드리치)(1.2 g) 상에 미세하게 분산하고, 고체 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 몬모릴로나이트(montmorillonite)를 MeOH로 세정하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(160 mg, 0.680 mmol, 19% 수율)을 얻었다.
Figure pct00089
단계 2: 메틸 2-(4- 메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(66)의 제조
DMF(5 ml) 내 메틸 2-(4-히드록시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(160 mg, 0.680 mmol)의 용액에, K2CO3(94 mg, 0.680 mmol) 및 요오도메탄(88 ㎕, 1.361 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 불용성 무기염을 여과 제거하고 용매를 제거하여, 생성된 조물질의 생성물(130 mg, 0.522 mmol, 77% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
단계 3. 2-(4- 메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(67)의 제조
디옥산(15 ml) 내 메틸 2-(4-메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(130 mg, 0.522 mmol)의 용액에, 12N HCl 수용액(15 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 유기층을 증발시키고 원하는 화합물을 EtOAc(2x20 ml)로 추출하여, 표제 화합물을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(57 mg, 0.242 mmol, 47% 수율).
Figure pct00092
단계 4. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4- 메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 68)의 제조
DCM(3 ml) 내 2-(4-메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(30 mg, 0.128 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(53.6 mg, 0.128 mmol), EDC(73.4 mg, 0.383 mmol) 및 DMAP(15.58 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 생성된 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH = 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(33.7 mg, 0.053 mmol, 41% 수율)을 얻었다.
Figure pct00093
표 7에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 7]
Figure pct00094
실시예 14
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 76)
반응식 14
Figure pct00095
단계 1: 메틸 2-(5-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(70)의 제조
DMF(15 ml) 내 5-니트로-1H-인돌(1 g, 6.17 mmol)의 용액에, K2CO3(1.023 g, 7.40 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(0.686 ml, 7.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 MW 조사 하에 1시간 동안 100℃에서 반응시켰다. 불용성 무기염을 여과제거하고, 용매를 제거하여 생성된 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:2)에 의해 정제하여, 메틸 2-(5-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(830 mg, 3.54 mmol, 58% 수율)를 얻었다.
Figure pct00096
단계 2: 메틸 2-(5-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트(71)의 제조
MeOH(50 ml) 내 메틸 2-(5-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(830 mg, 3.54 mmol)의 용액에, 촉매량(catalytic amount)의 PtO2를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기 하에 파르(Parr) 장치 내에서 30 psi에서 15분 동안 반응시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 제거하고, 조물질의 메틸 2-(5-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트를 수득하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(730 mg, 3.54 mmol, 정량적 수율).
단계 3. 메틸 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세테이트(72)의 제조
피리딘(15 ml) 내 메틸 2-(5-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트(730 mg, 3.54 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(418 ㎕, 5.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고 생성된 조물질을 1N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다; 수용상을 에틸 아세테이트(3x30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 조물질의 메틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트를 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(1 g, 3.54 mmol, 정량적 수율).
Figure pct00098
단계 4: 메틸 2-(5-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세테이트( 73)의 제조
DCM 내 2-(5-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1 g, 3.54 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.160 g, 5.31 mmol) 및 DMAP(0.649 g, 5.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 용매를 증발시키고 생성된 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:8)에 의해 정제하여 메틸 2-(5-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.0 g, 2.61 mmol, 2 단계에 대해 74% 수율)을 얻었다.
Figure pct00099
단계 5: 2-(5-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세트산(74)의 제조
1:1 THF 및 물의 혼합물(20 ml) 내 메틸 2-(5-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(520 mg, 1.360 mmol)의 용액에, 수산화리튬(326 mg, 13.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 유기층을 증발시키고 1N HCl을 반응 혼합물(pH 5)에 첨가하였다; 생성된 고체를 여과 제거하여 2-(5-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(450 mg, 1.221 mmol, 90% 수율).
Figure pct00100
단계 6: (S)-4-(2-(2-(5-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5-디 클로로피리딘 1- 옥사이드(75)의 제조
DCM(10 ml) 내 2-(5-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산(120 mg, 0.326 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(137 mg, 0.326 mmol), EDC(187 mg, 0.977 mmol) 및 DMAP(19.90 mg, 0.163 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 DCM 및 1N HCl(50 ml) 사이에 분배하고, 원하는 화합물을 DCM(3x50 ml)으로 추출하였다. 조물질 (S)-4-(2-(2-(5-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(170 mg, 0.221 mmol, 68% 수율).
Figure pct00101
단계 7: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 76)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-4-(2-(2-(5-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(170 mg, 0.221 mmol)의 용액에, 디옥산(552 ㎕, 2.206 mmol) 내 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시키고 생성된 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(63 mg, 0.094 mmol, 43% 수율)를 얻었다.
Figure pct00102
Figure pct00103
표 8에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 14에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 8]
Figure pct00104
실시예 15
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 84)
반응식 15
Figure pct00105
단계 1: 메틸 2-(4-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(78)의 제조
DMF(10 ml) 내 4-니트로-1H-인돌(500 mg, 3.08 mmol)의 용액에, K2CO3(511 mg, 3.70 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(343 ㎕, 3.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 MW 조사 하에 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 불용성 무기염을 여과제거하고, 용매를 제거하여, 조물질인 원하는 메틸 2-(4-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(810 mg)를 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00106
단계 2: 메틸 2-(4-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트(79)의 제조
THF(15 ml) 내 조물질인 메틸 2-(4-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(실시예 15, 단계 1에 보고된 바와 같이 수득, 이론적인 양 3.08 mmol)의 용액에, 염화 주석(II) 2수화물(6.243 g, 27.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 및 실온에서 밤새 반응시켰다. 포화용액 NaHCO3(120 ml)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 셀라이트(celite) 패드 상에서 여과 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(3x20 ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 조물질의 메틸 2-(4-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트를 수득하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(810 mg).
Figure pct00107
단계 3. 메틸 2-(4-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세테이트(80)의 제조
피리딘(10 ml) 내 조물질의 메틸 2-(4-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트(실시예 15, 단계 2에서 보고된 바와 같이 수득, 이론적인 양 3.08 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(464 ㎕, 5.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사(residue)를 1N HCl(10 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml) 사이에 분배하였다; 수용상을 에틸 아세테이트(3x20 ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 증발 후, 조물질의 메틸 2-(4-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트를 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(620 mg, 2.196 mmol, 3 단계에 대해 71% 수율).
Figure pct00108
단계 4: 2-(4-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세트산(81)의 제조
1:1 H2O 및 THF(10 ml)의 혼합물 내에 메틸 2-(4-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(620 mg, 2.196 mmol)의 용액에, 수산화리튬(526 mg, 21.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 유기 용매를 증발시키고 1N HCl을 수용성 잔사에 첨가하였다(pH=2); 수용 상을 에틸 아세테이트(3x20 ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)에 의해 정제하여 2-(4-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산(530 mg, 1.975 mmol, 90% 수율)을 얻었다.
Figure pct00109
단계 5: 2-(4-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세트산(82)의 제조
THF/H2O 1/1(10 ml)의 혼합물 내 2-(4-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산(230 mg, 0.857 mmol)의 용액에, 수산화나트륨(51.4 mg, 1.286 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(281 mg, 1.286 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 반응시켰다. 유기 용매를 증발시키고 1N HCl을 수용성 잔사에 첨가하였다(pH=4); 원하는 화합물을 EtOAc(3x20 ml)로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산을 얻었다(250 mg, 0.679 mmol, 79% 수율).
Figure pct00110
이 생성물을 임의의 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: (S)-4-(2-(2-(4-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5-디클로로피리딘 1- 옥사이드(83)의 제조
DCM(10 ml) 내 2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산(250 mg, 0.679 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(285 mg, 0.679 mmol), EDC(390 mg, 2.036 mmol) 및 DMAP(41.5 mg, 0.339 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 DCM 및 1N HCl 사이에 분배하고, 수용 상을 DCM(3x20 ml)으로 추출하였다; 용매를 제거하여, (S)-4-(2-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 얻었다(420 mg, 0.545 mmol, 80% 수율).
Figure pct00111
이 중간체를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(2-(4-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 84)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-4-(2-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(420 mg, 0.545 mmol)의 용액에, 디옥산(1.363 ml, 5.45 mmol) 내 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 조물질을 분취 HPLC(방법 3)에 의해 정제하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(180 mg, 0.268 mmol, 49% 수율)를 얻었다.
Figure pct00112
실시예 16
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(3-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 93)
반응식 16
Figure pct00113
단계 1: 3-니트로-1H- 인돌(85)의 제조
질소 하에 0℃로 냉각된, 아세토니트릴(16 ml) 내 1H-인돌(2 g, 17.07 mmol) 및 질산은(I)(3.1 g, 18.25 mmol)의 용액에, 벤조일 클로라이드(2.066 ml, 17.79 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O 및 물 사이에 분배하였다; 수용층을 Et2O로 수 회 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:Et2O 1:1 내지 4:6)에 의해 정제하여 3-니트로-1H-인돌(1.651 g, 10.18 mmol, 60% 수율)을 얻었다.
Figure pct00114
단계 2: 에틸 2-(3-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(86)의 제조
질소 하에, 건조 DMF(10 ml) 내 3-니트로-1H-인돌(1 g, 6.17 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨(60% w/w 미네랄 오일 내에 분산, 0.259 g, 6.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 에틸 2-브로모아세테이트(0.723 ml, 6.17 mmol)를 첨가하였다. 45분 동안 동일한 온도에서 교반 후, 혼합물을 수용성 포화 NaHCO3 및 Et2O 사이에 분배하였다; 수용층을 Et2O로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세정하며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 조물질 고체를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:Et2O 6:4 내지 1:1)로 정제하여 에틸 2-(3-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(983 mg, 3.96 mmol, 64% 수율)를 얻었다.
Figure pct00115
단계 3: 2-(3-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-1H-인돌-1-일)아세테이트(87)의 제조
건조 MeOH(20 ml) 내 에틸 2-(3-니트로-1H-인돌-1-일)아세테이트(578 mg, 2.328 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(1525 mg, 6.99 mmol) 및 촉매량의 10% w/w Pd/C의 혼합물을 파르 장치 내에서 40 psi에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜(30℃, 100 mBar), 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 90:10 내지 85:15)로 정제하여 에틸 2-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)-1H-인돌-1-일)아세테이트(452 mg, 1.420 mmol, 61% 수율)를 얻었다.
Figure pct00116
단계 4: 에틸 2-(3-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트 히드로클로라이드(88)의 제조
0℃에서 질소 하에 냉각된, 건조 DCM(8 ml) 내 에틸 2-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)-1H-인돌-1-일)아세테이트(275 mg, 0.864 mmol)의 용액에, 디옥산(2.159 ml, 8.64 mmol) 내 4N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 가열 없이 감압 하에 제거하여 에틸 2-(3-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트 히드로클로라이드(220 mg, 0.864 mmol, 정량적 수율)를 얻었다.
Figure pct00117
단계 5: 에틸 2-(3-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세테이트(89)의 제조
질소 하에 0℃에서 냉각된, 건조 DCM(4 ml) 내 에틸 2-(3-아미노-1H-인돌-1-일)아세테이트 히드로클로라이드(220 mg, 0.864 mmol)의 현탁액에, 메탄술포닐 클로라이드(67.3 ㎕, 0.864 mmol) 및 건조 피리딘(559 ㎕, 6.91 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반 후, 혼합물을 5% 수용성 시트르산 및 DCM 사이에 분배하였다; 유기상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 에틸 2-(3-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(221 mg, 0.746 mmol, 86% 수율)를 얻었다.
Figure pct00118
이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 에틸 2-(3-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세테이트( 90)의 제조
건조 DCM(20 ml) 내 에틸 2-(3-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(256 mg, 0.864 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(283 mg, 1.296 mmol) 및 DMAP(158 mg, 1.296 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여 에틸 2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.626 mmol, 72% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00119
단계 7: 2-(3-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세트산(91)의 제조
THF/물 1/1(10 ml) 내 에틸 2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(248 mg, 0.626 mmol) 및 LiOH(74.9 mg, 3.13 mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl을 천천히 첨가하여 신중히 산성화하였다(pH=1). 상을 분리하고 수용층을 에틸 아세테이트로 추출하였다; 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건고시켜, 노란색 고체로서 2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산을 얻었다(220 mg, 0.597 mmol, 95% 수율).
Figure pct00120
단계 8: (S)-4-(2-(2-(3-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드(92)의 제조
질소 하에, 건조 DCM(10 ml) 내 2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산(220 mg, 0.597 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(228 mg, 0.543 mmol), EDC(312 mg, 1.629 mmol) 및 DMAP(66.3 mg, 0.543 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수용성 5% 시트르산, 물, 이어서 식염수로 세정하였다; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건고시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:에틸 아세테이트=6:4)로 정제하여 (S)-4-(2-(2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(297 mg, 0.385 mmol, 71% 수율)를 얻었다.
Figure pct00121
단계 9: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(2-(3-( 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 93)의 제조
DCM(4 ml) 내 (S)-4-(2-(2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(297 mg, 0.385 mmol) 및 디옥산(2 ml, 8.00 mmol) 내 4N HCl의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:EtOAc=6:4)로 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(210 mg, 0.313 mmol, 81% 수율)를 얻었다.
Figure pct00122
실시예 17
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡 시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 99)
반응식 17
Figure pct00123
단계 1. 5,5-디메틸-5'- 니트로스피로 [[1,3]디옥산-2,3'- 인돌린 ]-2'-온(94)의 제조
시클로헥산(9 ml) 내 5-니트로인돌린-2,3-디온(305 mg, 1.587 mmol), 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(165 mg, 1.587 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(촉매량)의 혼합물을, 환류(reflux) 온도에서(딘-스탁[Dean-Stark] 장치에 의해 물을 제거하면서) 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 회수하며, 석유 에테르로 세정하여, 5,5-디메틸-5'-니트로스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-2'-온(481 mg)을 얻었고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00124
단계 2. 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-니트로-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'- 인돌린 ]-1'-일)아세테이트(95)의 제조
조물질인 5,5-디메틸-5'-니트로스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-2'-온(실시예 17, 단계 1에서 기재된 바와 같이 수득)(361 mg)을 건조 DMF(11 ml) 내에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다; NaH(60% w/w 미네랄 오일 내에 분산, 83 mg, 2.076 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반하였다(반응물이 어두운 오렌지색이 되었다). 메틸 2-브로모아세테이트(0.144 ml, 1.557 mmol)를 이어서 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하며, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다; 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc 95:5 내지 85:15)에 의해 정제하여 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-니트로-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(344 mg, 0.982 mmol, 84% 수율)를 얻었다.
Figure pct00125
단계 3. 메틸 2-(5'-아미노-5,5-디메틸-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'- 인돌린 ]-1'-일)아세테이트(96)의 제조
MeOH/EtOAc 1:1(50 ml) 내 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-니트로-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(344 mg, 0.982 mmol) 및 10% w/w Pd/C(촉매량)의 혼합물을, 파르 장치 내 15 psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 잔사를 증발시켜 조물질인 메틸 2-(5'-아미노-5,5-디메틸-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(307 mg, 0.958 mmol, 98% 수율)를 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00126
단계 4. 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-( 메틸술폰아미도 )-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'- 인돌린 ]-1'-일)아세테이트(97)의 제조
피리딘(15 ml) 내 메틸 2-(5'-아미노-5,5-디메틸-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(307 mg, 0.958 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드(0.090 ml, 1.150 mmol)를 첨가하였다; 반응물을 실온까지 가온하고 25분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 99.5:0.5 내지 98.75:1.25)에 의해 정제하여 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-(메틸술폰아미도)-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(351 mg, 0.881 mmol, 92% 수율)를 얻었다.
Figure pct00127
단계 5. 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세트산(98)의 제조
디옥산/물 1:1(7 ml) 및 TFA(0.193 ml, 2.510 mmol) 내 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-(메틸술폰아미도)-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(200 mg, 0.502 mmol)의 용액을, 80℃에서 밤새 교반하였다. TFA(0.271 ml, 3.51 mmol)를 새롭게 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서 TFA(0.155 ml, 2.008 mmol)를 새롭게 첨가하고, 80℃에서 추가로 48시간 동안 계속하여 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 99.5:0.5 내지 7:3 + 0.5% AcOH)에 의해 정제하여, 2-(5-(메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(143 mg, 0.479 mmol, 96% 수율)을 얻었다.
Figure pct00128
단계 6. (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥 사이드(99)의 제조
DCM(25 ml) 내 2-(5-(메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(141 mg, 0.473 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(166 mg, 0.394 mmol), EDC(227 mg, 1.182 mmol) 및 DMAP(24.06 mg, 0.197 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, DMF(10 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. DMAP(48.1 mg, 0.394 mmol)를 첨가하고 80℃에서 교반하며 2일 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고, DCM을 첨가하고 혼합물을 NaHCO3 5% 및 1N HCl로 세정하였다; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:에틸 아세테이트 50:50 내지 30:70; 이어서 100% DCM, 이어서 DCM:MeOH 99:1 내지 97:3)에 의해 정제된 조물질을 얻었다. 생성물을 추가로 분취 HPLC(방법 3)에 의해 정제하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.012 g, 0.017 mmol, 4% 수율)를 얻었다.
Figure pct00129
실시예 18
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(1,1- 디옥시도 -3- 옥소벤조[d]이소티아졸 -2(3H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 102)
반응식 18
Figure pct00130
단계 1: 1,2- 벤조이소티아졸 -1,1- 디옥사이드 -3(2H)-온-2-일- 알칸산 에틸 에스터( 100)의 제조
아세토니트릴(50 ml) 내 1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온(2.5 g, 13.65 mml)의 교반된 현탁액에, 탄산칼륨(2.263 g, 16.38 mmol)을 첨가하였다. 침전물이 발생하기 시작하고, 에틸 2-브로모아세테이트(2.266 ml, 20.47 mmol)를 첨가하고, 이어서 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드(0.200 g, 0.878 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 3시간 후 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하며, 유기층을 물, 식염수로 세정하고, 최종적으로 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 용액을 증발시키고, 생성된 조물질을 에탄올로부터 결정화하여, 백색 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(2.9 g, 10.77 mmol, 79% 수율).
Figure pct00131
단계 2. 1,2- 벤조이소티아졸 -1,1- 디옥사이드 -3(2H)-온-2-일- 알칸산(101)의 제조
1,2-벤조이소티아졸-1,1-디옥사이드-3(2H)-온-2-일-알칸산 에틸 에스터(2.9 g, 10.77 mmol)를 HClaq 37%(7 ml, 84 mmol) 현탁하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 30분 후, 백색 고체가 침전되기 시작했다. 혼합물을 100℃에서 추가로 90분 동안 유지했다. 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 고체를 여과에 의해 수거하였다. EtOH로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.9 g, 0.79 mmol, 73% 수율).
Figure pct00132
단계 3. (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(1,1- 디옥시도 -3- 옥소벤조[d]이소티아졸 -2(3H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(102)의 제조
1,2-벤조이소티아졸-1,1-디옥사이드-3(2H)-온-2-일-알칸산(965 mg, 3.998 mmol)을 무수 DCM(20 ml) 내에 현탁시켰다; EDC(767 mg, 3.998 mmol) 및 DMAP(545 mg, 4.462 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하며, 이어서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(1.250 g, 2.975 mmol)를 한 부분(portion)에 첨가하였다. 실온에서 48시간 교반 후, 용매를 진공 하에 제거하고 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 10:0.2)에 의해 정제하였다. 수득된 비결정성(amorphous) 물질을 iPrOH로부터 결정화하였다; 고체를 여과에 의해 수거하고 차가운 iPrOH, 석유 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(1.038 g, 1.613 mmol, 54% 수율).
Figure pct00133
실시예 19
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 아 세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 105)
반응식 19
Figure pct00134
단계 1: 메틸 2-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)아세테이트( 103)의 제조
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드(3 g, 13.06 mmol)를 아세토니트릴(40 ml) 내에 현탁시켰다; 탄산칼륨(3.61 g, 26.1 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(3.00 g, 19.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 식염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기층을 증발시키고, 생성된 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH:TEA 100:1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 9.81 mmol, 75% 수율)를 얻었다.
Figure pct00135
단계 2: 2-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)아세트산 히드로클로라이드(104)의 제조
메틸 2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트(2.5 g, 9.42 mmol)를 디옥산(20 ml) 내에 용해시키고, 수용성 12M HCl(6 ml, 72.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하고, 이어서 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 CH3CN 내에 현탁하며, 여과에 의해 회수하여 표제 화합물을 얻었다(2.2 g, 7.65 mmol, 81% 수율).
Figure pct00136
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(105)의 제조
무수 DCM(30 ml) 내 2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 히드로클로라이드(822 mg, 2.86 mmol)의 교반된 현탁액에, DMAP(523 mg, 4.28 mmol) 및 EDC(712 mg, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며, 이어서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(1.200 g, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 희석하고, 1N HCl로 세정하며, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 원하는 생성물을 우선 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 10:0.2)에 의해, 이어서 분취 HPLC(방법 2)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다(1.354 g, 73% 수율).
Figure pct00137
표 9에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 19에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 9]
Figure pct00138
실시예 20
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 112)
반응식 20
Figure pct00139
단계 1: 메틸 2-(5-니트로-2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세테이트(107)의 제조
DMF(20 ml) 내 5-니트로인돌린-2,3-디온(1 g, 5.20 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaH(60% w/w 미네랄 오일 내 분산, 0.208 g, 5.20 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 메틸 2-브로모아세테이트(0.483 ml, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:EtOAc=95:5)에 의해 정제하여 메틸 2-(5-니트로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.976 g, 3.69 mmol, 71% 수율)를 얻었다.
Figure pct00140
단계 2: 메틸 2-(3,3- 디클로로 -5-니트로-2- 옥소인돌린 -1-일)아세테이트(108)의 제조
톨루엔(60 ml) 내 메틸 2-(5-니트로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.676 g, 2.56 mmol) 및 PCl5(1.226 g, 5.89 mmol)의 혼합물을 55℃에서 48시간동안 가열하였다. PCl5(0.533 g, 2.56 mmol)를 새롭게 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간동안 가열하였다. 이어서 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메틸 2-(3,3-디클로로-5-니트로-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.340 g, 1.066 mmol, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00141
단계 3. 메틸 2-(5-아미노-2- 옥소인돌린 -1-일)아세테이트(109)의 제조
아세트산(10 ml) 내 메틸 2-(3,3-디클로로-5-니트로-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.314 g, 0.984 mmol)의 현탁액에, 아연 분말(0.901 g, 13.78 mmol)을 실온에서 부분씩 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체를 여과제거하여 에틸 아세테이트 및 물로 세정하였다. 여과액을 고체 K2CO3로 염기성화하고(pH=8), 상을 분리하였다. 수용상을 DCM으로 추출하고, 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 카트리지 상(DCM:EtOAc 80:20 내지 50:50)에서 여과에 의해 정제하여, 메틸 2-(5-아미노-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트를 얻었다(0.120 g, 0.545 mmol, 55% 수율).
Figure pct00142
단계 4: 메틸 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소인돌린 -1-일)아세테이트(110)의 제조
0℃까지 냉각된 피리딘(8 ml) 내 메틸 2-(5-아미노-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.120 g, 0.545 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.047 ml, 0.599 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하며, 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조물질을 DCM과 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지(DCM:MeOH 99:1 내지 97:3) 상에서 여과에 의해 정제하여, 메틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.133 g, 0.446 mmol, 82% 수율)를 얻었다.
Figure pct00143
단계 5: 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소인돌린 -1-일)아세트산(111)의 제조
디옥산(5 ml) 내 메틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.133 g, 0.446 mmol)의 용액에, 12M HCl(4 ml, 48.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발물질 부분(fraction)을 증발시키고, 잔사를 진공 하에서 건조하였다. 조물질의 2-(5-(메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세트산(0.130 g, 0.446 mmol, 100% 수율)을 임의의 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00145
단계 6: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (112)의 제조
DCM(15 ml) 내 2-(5-(메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세트산(0.130 g, 0.457 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.192 g, 0.457 mmol), EDC(0.263 g, 1.372 mmol) 및 DMAP(0.028 g, 0.229 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하엿다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N HCl 및 식염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상(DCM:EtOAc 80:20 내지 60:40, 이어서, DCM, 이어서 DCM:MeOH 99:1 내지 98:2)에서 여과에 의해 정제하여 0.080 g의 생성물을 얻었고, 소량의 EtOAc와 함께 분쇄에 의해 추가로 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.054 g, 0.079 mmol, 17.9%)를 얻었다.
Figure pct00146
실시예 21
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -2- 옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥 사이 드(화합물 117)
반응식 21
Figure pct00147
단계 1: 메틸 2-(5- 메톡시 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세테이트(113)의 제조
DMF(15 ml) 내 5-메톡시인돌린-2,3-디온(1 g, 5.64 mmol)의 용액에, K2CO3(0.936 g, 6.77 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(0.628 ml, 6.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 100℃에서 반응시켰다. 이어서 불용성 무기염을 여과제거하고 생성된 조물질의 표제 화합물을 수득하였으며(1.6 g), 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00148
단계 2: 메틸 2-(3,3- 디클로로 -5- 메톡시 -2- 옥소인돌린 -1-일)아세테이트(114)의 제조
톨루엔(50 ml) 내 조물질 메틸 2-(5-메톡시-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(실시예 21 단계 1에 기재된 바와 같이 수득됨, 1.6 g, 이론적인 양 5.64 mmol)의 용액에, PCl5(3.07 g, 14.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 DCM 내에 현탁시켰다; 불용성 염을 여과제거하고, 조물질의 원하는 생성물(-)을 임의의 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(1.3 g, 4.27 mmol, 2 단계에 대해 76% 수율).
Figure pct00149
단계 3: 메틸 2-(5- 메톡시 -2- 옥소인돌린 -1-일)아세테이트(115)의 제조
아세트산(30 ml) 내 메틸 2-(3,3-디클로로-5-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(1.3 g, 4.27 mmol)의 용액에, 아연 분말(1.118 g, 17.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 반응시켰다; 이어서 불용성 무기물을 여과 제거하고 MeOH로 세정하였다. 조물질인 표제 화합물을 감압 하에 증발 후 수득하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(760 mg, 3.23 mmol, 76% 수율).
Figure pct00150
Figure pct00151
단계 4: 2-(5- 메톡시 -2- 옥소인돌린 -1-일)아세트산(116)의 제조
디옥산(10 ml) 내 메틸 2-(5-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(350 mg, 1.488 mmol)의 용액에, 12N HCl(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 MeOH(5 ml) 내에 용해시켰다; iPrO2(50 ml)의 첨가에 의해 표제 화합물을 침전시키고, 여과하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(200 mg, 0.904 mmol, 61% 수율).
Figure pct00152
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -2- 옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 117)의 제조
DCM(30 ml) 내 2-(5-메톡시-2-옥소인돌린-1-일)아세트산(200 mg, 0.904 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(380 mg, 0.904 mmol), EDC(520 mg, 2.71 mmol) 및 DMAP(55.2 mg, 0.452 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시키고 생성된 조물질을 DCM(20 ml) 및 1N HCl(20 ml) 사이에 분배시키고, 원하는 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 20ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(149.2 mg, 0.239 mmol, 27% 수율)을 얻었다.
Figure pct00153
실시예 22
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -6-( 메틸술폰아미도 )-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 126)
반응식 22
Figure pct00154
단계 1: 2-(5,6- 디클로로 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(118)의 제조
크실렌(10 ml) 내 5,6-디클로로이소벤조푸란-1,3-디온(2 g, 9.22 mmol)의 용액에, 2-아미노아세트산(0.761 g, 10.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 160℃에서 40분동안 가열하였다. 반응 동안 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세정하고, 건조시켜, 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(2.33 g, 8.50 mmol, 92% 수율)을 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(5,6- 디클로로 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(119)의 제조
MeOH(35 ml) 내 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(2.33 g, 8.50 mmol)의 용액에, conc. H2SO4(3 ml)를 0℃에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 혼합물 내로 붓고, 수용성 NaHCO3로 중화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세정하고 건조시켜, 메틸 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(2.42 g, 8.40 mmol, 99% 수율)를 얻었다.
Figure pct00155
단계 3: 메틸 2-(5-히드록시-6-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 120)의 제조
건조 DMF(23 ml) 내 메틸 2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(1.420 g, 4.927 mmol) 및 질산 칼륨(1.678 g, 19.72 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 가열하고 환류하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 0.5N HCl(100 ml) 내에 붓고, 디에틸 에테르(2x100 ml)로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 0.5N HCl(120 ml), 식염수(100 ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 90:10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물의 2개의 다른 불순물이 섞인(impure) 부분(fraction)을 단리하였다. 첫번째 부분을 MeOH와 함께 분쇄에 의해 정제하여 0.250 g의 표제 화합물을 얻었다. 두번째 부분을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트:TFA 80:20:0.2 내지 에틸 아세테이트:TFA=100:0.2)에 의해 정제하여 0.160 g의 표제 화합물을 얻었다. 원하는 화합물의 2개의 깨끗한 부분을 혼합하여 메틸 2-(5-히드록시-6-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.410 g, 1.463 mmol, 30% 수율)를 얻었다.
Figure pct00156
단계 4: 칼륨 2-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-6-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -5- 올 레이트( 121)의 제조
물(7 ml) 내 탄산수소칼륨(0.324 g, 3.23 mmol)의 교반 용액에, 메틸 2-(5-히드록시-6-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.410 g, 1.463 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 거품이 중단될 때, 침전물을 여과하고 냉수(2 ml)로 세정하여, 칼륨 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-5-올레이트(0.380 g, 1.194 mmol, 82% 수율)를 얻었다.
Figure pct00157
단계 5: 메틸 2-(5- 메톡시 -6-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 122)의 제조
DMF(10 ml) 내 칼륨 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-5-올레이트(0.380 g, 1.194 mmol)의 용액에, 디메틸 설페이트(0.324 ml, 3.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안, 이어서 40℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 디메틸 설페이트(0.116 ml, 1.194 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1N NaHCO3(150 ml) 및 디에틸 에테르(100 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 1N NaHCO3(100 ml)로 세정하고, 결합된 수용층을 디에틸 에테르(2x100 ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 식염수(2x100 ml)로 2회 세정하며, 황산나트륨 상에서 건조하였다; 용매를 진공 하에 제거하여 메틸 2-(5-메톡시-6-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.225 g, 0.765 mmol, 64% 수율)를 얻었다.
Figure pct00158
Figure pct00159
이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 메틸 2-(5-아미노-6- 메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 123)의 제조
MeOH(20 ml) 및 에틸 아세테이트(10 ml) 내 메틸 2-(5-메톡시-6-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.225 g, 0.765 mmol) 및 10% w/w Pd/C(촉매량)의 혼합물을 파르 장치에서 15 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 노란색 침전물의 완전한 용해까지 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발건고시켜 메틸 2-(5-아미노-6-메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.202 g, 0.764 mmol, 100% 수율)를 얻었다.
Figure pct00160
단계 7: 메틸 2-(5- 메톡시 -6-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(124)의 제조
피리딘(10 ml) 내 메틸 2-(5-아미노-6-메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.202 g, 0.764 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드(0.071 ml, 0.917 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술포닐 클로라이드(0.090 ml, 1.146 mmol)를 30시간에 걸쳐 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고, 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 조물질을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 6:4 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 메틸 2-(5-메톡시-6-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.200 g, 0.584 mmol, 76% 수율)를 얻었다.
Figure pct00161
단계 8: 2-(5- 메톡시 -6-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(125)의 제조
디옥산(10 ml) 내 메틸 2-(5-메톡시-6-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.200 g, 0.584 mmol)의 용액에, 수용성 37% HCl(3.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 수용성 37% HCl(4 ml)을 30시간에 걸쳐 첨가하고 실온에서 반응물을 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하여, 2-(5-메톡시-6-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(0.183 g, 0.557 mmol, 95% 수율)을 얻었다.
Figure pct00162
이 생성물을 정제 없이 사용하였다.
단계 9: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5- 메톡시 -6-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡 시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (126)의 제조
DCM(20 ml) 내 2-(5-메톡시-6-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(0.183 g, 0.557 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.234 g, 0.557 mmol), EDC(0.321 g, 1.672 mmol) 및 DMAP(0.034 g, 0.279 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N HCl, 5% NaHCO3 및 식염수로 세정하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:에틸 아세테이트 1:1 내지 4:1)에 의해 정제하여, 엷은 오렌지색 고체로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-메톡시-6-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.097 g, 0.133 mmol, 24% 수율).
Figure pct00163
실시예 23
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 ) 인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 131)
반응식 23
Figure pct00164
단계 1: 벤질 2-(5- 니트로인돌린 -1-일)아세테이트(127)의 제조
건조 DMF(20 ml) 내 5-니트로인돌린(1 g, 6.09 mmol)의 용액에, K2CO3(1.094 g, 7.92 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트(1.242 ml, 7.92 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:석유 에테르 = 60:40)에 의해 정제하여 벤질 2-(5-니트로인돌린-1-일)아세테이트(0.782 g, 2.504 mmol, 41% 수율)를 얻었다.
Figure pct00165
단계 2: 벤질 2-(5- 아미노인돌린 -1-일)아세테이트(128)의 제조
에탄올(20 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물 내 벤질 2-(5-니트로인돌린-1-일)아세테이트(0.700 g, 2.241 mmol)의 현탁액에, 철 분말(0.751 g, 13.45 mmol) 및 염화암모늄(0.084 g, 1.569 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 15분 동안 가열하고 환류하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 물 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜, 벤질 2-(5-아미노인돌린-1-일)아세테이트(0.626 g, 2.217 mmol, 99% 수율)를 얻었다.
Figure pct00166
단계 3: 벤질 2-(5-( 메틸술폰아미도 ) 인돌린 -1-일)아세테이트(129)의 제조
피리딘(15 ml) 내 벤질 2-(5-아미노인돌린-1-일)아세테이트(0.610 g, 2.161 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.251 ml, 3.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다; 유기상을 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하며, 증발건고시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=70:30 내지 60:40)에 의해 정제하여 벤질 2-(5-(메틸술폰아미도)인돌린-1-일)아세테이트(0.565 g, 1.568 mmol, 73% 수율)를 얻었다.
Figure pct00167
단계 4: 2-(5-( 메틸술폰아미도 ) 인돌린 -1-일)아세트산(130)의 제조
메탄올 내 벤질 2-(5-(메틸술폰아미도)인돌린-1-일)아세테이트(0.565 g, 1.568 mmol)의 용액을, 물 내 10% w/w Pd/C(촉매량)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 파르 장치에서 30 psi에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발건고시켜, 2-(5-(메틸술폰아미도)인돌린-1-일)아세트산(0.351g, 1.299 mmol, 83% 수율).
Figure pct00168
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 ) 인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 131)의 제조
건조 DCM(10 ml) 내 2-(5-(메틸술폰아미도)인돌린-1-일)아세트산(0.154 g, 0.571 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.200 g, 0.476 mmol), EDC(0.128 g, 0.666 mmol) 및 DMAP(0.116 g, 0.952 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가의 2-(5-(메틸술폰아미도)인돌린-1-일)아세트산(0.072 g, 0.267 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 98:2)에 의해 정제하였다. 중성 조건 하에 분취 HPLC(방법 1)에 의한 추가의 정제가 요구되어 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.0817 g, 0.121 mmol, 26% 수율)를 얻었다.
Figure pct00169
실시예 24
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d] 옥사졸-3(2H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 138)
반응식 24
Figure pct00170
단계 1: 메틸 2-(6-니트로-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일)아세테이트(132)의 제조
DMF(10 ml) 내 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.500 g, 2.78 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. NaH(60% w/w 미네랄 오일 내 분산, 0.133 g, 3.33 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온까지 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메틸 2-브로모아세테이트(0.309 ml, 3.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 수 회 식염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트(50 ml)와 함께 분쇄에 의해 정제하여, 메틸 2-(6-니트로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.570 g, 2.260 mmol, 81% 수율)를 제공한다.
Figure pct00171
단계 2: 메틸 2-(6-아미노-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일)아세테이트(133)의 제조
MeOH(30 ml) 및 에틸 아세테이트(30 ml) 내 메틸 2-(6-니트로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.570 g, 2.260 mmol) 및 10% w/w Pd/C(촉매량)의 혼합물을 파르 장치 내에서 20 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 여과 제거하고 용매를 제거하여 메틸 2-(6-아미노-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.497 g, 2.237 mmol, 99% 수율)를 얻었다.
Figure pct00172
Figure pct00173
단계 3: 메틸 2-(6-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일)아세테이트( 134)의 제조
피리딘(15 ml) 내 메틸 2-(6-아미노-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.497 g, 2.237 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드(0.209 ml, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하였다; 용매를 제거하고 조물질을 디에틸에테르와 함께 분쇄에 의해 정제하여, 메틸 2-(6-(메틸술폰아미도)-2-옥사벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.523 g, 1.742 mmol, 78% 수율)를 얻었다.
Figure pct00174
Figure pct00175
단계 4: 메틸 2-(6-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일)아세테이트(135)의 제조
DCM(50 ml) 내 메틸 2-(6-(메틸술폰아미도)-2-옥사벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.523 g, 1.742 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(0.494 g, 2.264 mmol) 및 DMAP(0.277 g, 2.264 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수용성 5% NaHCO3로 2회, 1N HCl로 2회 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 메틸 2-(6-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.660 g, 1.648 mmol, 95% 수율)를 얻었다.
Figure pct00176
이 생성물을 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 2-(6-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일)아세트산(136)의 제조
THF(5 ml) 내 메틸 2-(6-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(0.300 g, 0.749 mmol)의 용액에, 수용성 1N LiOH(1.124 ml, 1.124 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 유기상을 1N HCl로 수회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발건고시켜, 2-(6-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세트산(0.234 g, 0.606 mmol, 81% 수율)을 얻었다.
Figure pct00177
이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 6: (S)-4-(2-(2-(6-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드(137)의 제조
DCM(15 ml) 내 2-(6-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세트산(0.234 g, 0.606 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.212 g, 0.505 mmol), EDC(0.290 g, 1.514 mmol) 및 DMAP(0.031 g, 0.252 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N HCl, 1N NaHCO3 및 식염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)에 의해 정제하여, (S)-4-(2-(2-(6-(N-(tert-부톡시카보닐)-메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(0.200 g, 0.254 mmol, 50% 수율)를 얻었다.
Figure pct00178
단계 7: ((S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(138)의 제조
0℃까지 냉각된, DCM(10 ml) 내 (S)-4-(2-(2-(6-(N-(tert-부톡시카보닐)-메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(0.200 g, 0.254 mmol)의 용액에, THF(0.634 ml, 2.54 mmol) 내 HCl 4M을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, DCM으로 세정하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.140 g, 0.203 mmol, 80% 수율)를 얻었다.
Figure pct00179
실시예 25
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6- 모폴리노 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 142)
반응식 25
Figure pct00180
단계 1: tert -부틸 2-(6- 플루오로 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세테이트(139)의 제조
건조 DMF(100 ml) 내 6-플루오로인돌린-2,3-디온(2 g, 12.11 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 NaH(60% w/w 미네랄 오일 내 분산; 0.484 g, 12.11 mmol)를 10분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 이어서 tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.788 ml, 12.11 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온해두고, 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 조물질을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 수용성 1N HCl(40 ml) 사이에 분배하였다. 수용상을 에틸 아세테이트(2x50 ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=80:20)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(6-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(2.21 g, 7.91 mmol, 65% 수율)를 얻었다.
단계 2: tert -부틸 2-(6- 모폴리노 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세테이트(140)의 제조
DMSO(10 ml) 내 tert-부틸 2-(6-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.400 g, 1.432 mmol)의 용액에, 모폴린(1.248 ml, 14.32 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하고, 용액을 식염수(3x30 ml)로 세정하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=98;2)에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(6-모폴리노-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.400 g, 1.155 mmol, 81% 수율)를 얻었다.
Figure pct00181
단계 3: 2-(6- 모폴리노 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세트산(141)의 제조
DCM(10 ml) 내 tert-부틸 2-(6-모폴리노-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.400 g, 1.155 mmol)의 용액에, TFA(1.716 ml, 23.10 mmol)를 적가하였다. 생성된 적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 증발시켜 2-(6-모폴리노-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(0.330 g, 1.137 mmol, 98% 수율)을 얻었다.
Figure pct00182
단계 4: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6- 모폴리노 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 142)의 제조
DCM(15 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.200 g, 0.476 mmol)의 용액에, DMAP(0.070 g, 0.571 mmol), EDC(0.274 g, 1.428 mmol) 및 2-(6-모폴리노-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(0.166 g, 0.571 mmol)을 실온에서 하나의 부분에 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)에 의해 정제하여 적색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르와 분쇄 후, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-모폴리노-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(0.145 mg, 0.209 mmol, 44% 수율).
Figure pct00183
표 10에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 25에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 10]
Figure pct00184
실시예 26
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6-플루오로-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (145) 및 (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6-(4-(디메틸아미노) 피리디늄 -1-일)-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (146)
반응식 26
Figure pct00185
단계 1: 벤질 2-(6- 플루오로 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세트산(144)의 제조
DCM(10 ml) 내, 실시예 25, 반응식 25, 단계 1에 기재되어 있는 바와 같이 얻어진 tert-부틸 2-(6-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.300 g, 1.074 mmol)의 용액에, TFA(1.655 ml, 21.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 수득된 조물질의 2-(6-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다(0.240 g, 1.075 mmol, 100% 수율).
단계 2: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6- 플루오로 -2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이 드( 145)의 제조
DCM(15 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.200 g, 0.476 mmol)의 용액에, DMAP(0.058 g, 0.476 mmol), EDC(0.274 g, 1.428 mmol) 및 2-(6-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(0.127 g, 0.571 mmol)을 실온에서 한 부분(portion)에 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다; 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(40 ml) 내에 용해시키고, NaHCO3(20 ml)의 포화용액, 1N HCl(20 ml) 및 마지막으로 식염수(20 ml)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하고, 2개의 순수한 부분을 단리하였다:
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-플루오로-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(145)(0.020 g, 0.032 mmol, 7% 수율)
Figure pct00186
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(4-(디메틸아미노)피리디늄-1-일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트(146)(0.030 g, 0.035 mmol, 8% 수율)
Figure pct00187
실시예 27
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N,N- 디메틸술파모일 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 151)
반응식 27
Figure pct00188
단계 1: 2,3- 디옥소인돌린 -5- 술포닐 클로라이드(147)의 제조
술포란(25 ml, 264 mmol) 내 나트륨 2,3-디옥소인돌린-5-술포네이트 2수화물(5.0 g, 17.53 mmol) 및 POCl3(8.17 ml, 88 mmol)의 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 물(60 ml)을 적가하였다; 녹색 침전물을 여과하고 소량의 물로 세정하였다. 고체를 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 물로 3회 세정하였다; 유기상을 이어서 황산나트륨 상에 건조시키고 증발시켜, 조물질 고체를 얻었고, 헥산/에틸 아세테이트 1:1로부터 결정화에 의해 정제하여 2,3-디옥소인돌린-5-술포닐 클로라이드(3.52 g, 14.33 mmol, 82% 수율)를 얻었다.
단계 2: N,N-디메틸-2,3- 디옥소인돌린 -5-술폰아미드(148)의 제조
질소 하에 0℃에서 냉각된, 건조 THF(10 ml) 내 2,3-디옥소인돌린-5-술포닐 클로라이드(0.800 g, 3.26 mmol)의 혼합물에, DIPEA(1.138 ml, 6.51 mmol) 및 THF 내 디메틸아민 2M(2.117 ml, 4.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 수용층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발건고시켜, N,N-디메틸-2,3-디옥소인돌린-5-술폰아미드(0.639 g, 2.51 mmol, 77% 수율)를 얻었다.
Figure pct00189
단계 3: tert -부틸 2-(5-(N,N- 디메틸술파모일 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세테이트( 149)의 제조
질소 하에 0℃에서 냉각된, 건조 THF(10 ml) 내 N,N-디메틸-2,3-디옥소인돌린-5-술폰아미드(0.639 g, 2.51 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 내 60% 분산, 0.111 g, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 어두운 청색으로 변했다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 브로모아세테이트(0.446 ml, 3.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 식염수 사이에 분배하고, 수용상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발건고시켜, tert-부틸 2-(5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.926 g, 2.51 mmol)를 얻었다.
Figure pct00190
단계 4: 2-(5-(N,N- 디메틸술파모일 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세트산(150)의 제조
DCM(10 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.926 g, 2.51 mmol) 및 TFA(3 ml, 38.9 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하여 2-(5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산을 얻었고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다(1.29 g, 4.13 mmol).
Figure pct00191
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5-(N,N- 디메틸술파모일 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(151)의 제조
건조 DCM(10 ml) 내 조물질의 2-(5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산(0.178 g, 0.57 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.200 g, 0.476 mmol), EDC(0.274 g, 1.428 mmol) 및 DMAP(0.029 g, 0.238 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl, 수용성 5% NaHCO3 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 99.5:0.5 내지 98:2)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.128 g, 0.179 mmol, 37% 수율)를 얻었다. 이 생성물을 추가로 에틸 아세테이트/헥산 1/1로부터 결정화에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N,N-디메틸술파모일)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.052 g, 0.179 mmol, 15% 수율)를 얻었다.
Figure pct00192
실시예 28
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5,6- 디메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 156)
반응식 28
Figure pct00193
단계 1: 5,6- 디메톡시이소벤조푸란 -1(3H)-온(152)의 제조
포름알데히드의 물(25 ml, 54.9 mmol) 내 37% 용액 및 수용성 37% HCl(126 ml, 1522 mmol) 내 3,4-디메톡시벤조산(10 g, 54.9 mmol)의 현탁액을 90-100℃까지 6시간 동안 가열하였다. 교반을 실온에서 밤새 연장하고, 이어서 수득된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물(200 ml)로 켄치하고, 에틸 아세테이트(200 ml x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 수용성 1N NaOH(100 ml)로, 이어서 식염수(2x100 ml)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발건고시켰다. 수득된 노란색 고체를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하여 백색 고체로서 5,6-디메톡시이소벤조푸란-1(3H)-온(3.171 g, 16.33 mmol, 30% 수율)을 얻었다.
Figure pct00194
단계 2: 4,5- 디메톡시프탈산(153)의 제조
5,6-디메톡시이소벤조푸란-1(3H)-온(3.171 g, 16.33 mmol)을 물(110 ml) 내에 KMnO4(2.57 g, 16.26 mmol) 및 Na2CO3(1.542 g, 14.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 얼음-물 욕(bath)으로 냉각시키고, 농축된 수용성 HCl로 산성화하였다. 산성 용액을 에틸 아세테이트(500 ml)로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발건고시켜, 600 mg의 원하는 화합물을 얻었다. 수용상을 이어서 20 ml까지 농축시키고 백색 고체를 침전시켰다. 여과 후, 500 mg의 원하는 화합물을 얻었다. 2 부분을 수거하여 백색 분말로서 4,5-디메톡시프탈산을 얻었다(1.1 g, 4.87 mmol, 30% 수율).
Figure pct00195
단계 3: 5,6- 디메톡시이소벤조푸란 -1,3- 디온(154)의 제조
아세트산 무수물(5 ml) 내 4,5-디메톡시프탈산(600 mg, 2.65 mmol)의 현탁액을 120℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 진공 하에 제거하여 노란색 고체로서 5,6-디메톡시이소벤조푸란-1,3-디온을 얻었다(552 mg, 2.65 mmol, 정량적 수율).
Figure pct00196
이 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4: 2-(5,6- 디메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(155)의 제조
톨루엔(10 ml) 내 5,6-디메톡시이소벤조푸란-1,3-디온(491 mg, 2.359 mmol) 및 2-아미노아세트산(195 mg, 2.59 mmol)의 현탁액을 MW 조사 하에 180℃에서 7시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 톨루엔(5 ml)으로 세정하고, 건조하여, 황백색(off-white) 분말로서 2-(5,6-디메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(335 mg, 1.263 mmol, 54% 수율)을 얻었다.
Figure pct00197
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5,6- 디메톡시 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥사이드( 156)의 제조
DCM(25 ml) 내 2-(5,6-디메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(151 mg, 0.571 mmol)의 현탁액에, DMAP(69.8 mg, 0.571 mmol), EDC(274 mg, 1.428 mmol) 및 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(200 mg, 0.476 mmol)을 실온에서 한 부분에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM(40 ml)로 희석시키고, NaHCO3 (40 ml)의 포화 용액, 1N HCl(30 ml) 및 마지막으로 식염수(30 ml)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건고시켰다. 조물질을 에틸 아세테이트(40 ml)로 부터 결정화에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,6-디메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(130 mg, 0.195 mmol, 40.9% 수율)를 얻었다.
Figure pct00198
실시예 29
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아 세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 162)
반응식 29
Figure pct00199
단계 1: tert -부틸 2-(4-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(157)의 제조
얼음욕으로 냉각된, 건조 DMF(35 ml) 내 3-니트로프탈이미드(1 g, 5.20 mmol)의 용액에, NaH(60% w/w 미네랄 오일 내 분산, 0.250 g, 6.25 mmol)를 첨가하고, 이어서 15분 후, t-부틸 브로모아세테이트(0.845 ml, 5.73 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 안으로 붓고, 생성된 침전물을 물 및 소량의 Et2O로 세정하였다; 건조 후, tert-부틸 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트를 수득하였다(1.44 g, 4.70 mmol, 90% 수율,
Figure pct00200
).
단계 2: tert -부틸 2-(4-아미노-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(158)의 제조
MeOH(150 ml) 내 tert-부틸 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(1.44 g, 4.70 mmol) 및 10% w/w Pd/C(촉매량)의 혼합물을, 파르 장치에서 25 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발시켰다; 잔사를 실리카겔 상의 빠른(quick) 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(712 mg, 2.58 mmol, 54.8% 수율,
Figure pct00201
)를 얻었다.
단계 3: tert -부틸 2-(4-(N-( 메틸술포닐 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(159)의 제조
20 ml의 DCM 내 tert-부틸 2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(712 mg, 2.58 mmol), 트리에틸아민(1029 ㎕, 7.73 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(602 ㎕, 7.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl, 식염수로 세정하고, 마지막으로 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다; 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 3/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 황백색 폼(foam)으로서 tert-부틸 2-(4-(N-(메틸술포닐)-메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.96 g, 2.220 mmol, 86% 수율,
Figure pct00202
)를 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 4: tert -부틸 2-(4-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 160)의 제조
MeCN(5 ml) 내 tert-부틸 2-(4-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(548 mg, 1.267 mmol)의 용액에, 수용성 2N NaOH(1457 ㎕, 2.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 희석시키고, 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다; 유기상을 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 8/2)에 의해 정제하여 황백색 고체로서 tert-부틸 2-(4-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(196 mg, 0.553 mmol, 43.6% 수율,
Figure pct00203
)를 얻었다.
단계 5: 2-(4-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(161)의 제조
5 ml의 DCM 내 tert-부틸 2-(4-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(85 mg, 0.240 mmol) 및 TFA(370 ㎕, 4.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 2-(4-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(72 mg, 0.240 mmol, 100% 수율,
Figure pct00204
)을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 6: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드(162)의 제조
15 ml의 THF 내 2-(4-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(78 mg, 0.262 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(110 mg, 0.262 mmol), DMAP(15.97 mg, 0.131 mmol) 및 EDC(125 mg, 0.654 mmol)의 혼합물을, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 산성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다; 이어서 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 메탄올과 함께 분쇄하고, 표제 화합물을 엷은 노란색 고체로서 수득하였다(39 mg, 0.056 mmol, 21.29% 수율,
Figure pct00205
실시예 30
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아 세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 167)
반응식 30
Figure pct00206
단계 1: 메틸 2-(5-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(163)의 제조
DMF(10 ml) 내 5-니트로이소인돌린-1,3-디온(2 g, 10.41 mmol)의 용액에, K2CO3(1.439 g, 10.41 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(1.930 ml, 20.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 MW 조사 하에 2시간 동안 140℃에서 반응시켰다. 이어서, 고체 K2CO3를 여과 제거하고, 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 EtOH와 함께 분쇄하여 엷은(pale) 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었고(1.8 g, 6.82 mmol, 65.5% 수율, UPLC-MS 순도 90%,
Figure pct00207
Figure pct00208
), 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-(5-아미노-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(164)의 제조
MeOH(10 ml) 내 메틸 2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(500 mg, 1.893 mmol)의 용액에, 촉매량의 PtO2를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기(15 psi) 하에 파르 장치 내에서 15분 동안 반응시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매의 증발 후, 원하는 생성물을 노란색 고체로서 수득하였고(380 mg, 1.62 mmol, 86% 수율,
Figure pct00209
), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 165)의 제조
피리딘(10 ml) 내 메틸 2-(5-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(380 mg, 1.622 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(190 ㎕, 2.434 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 1N HCl(10 ml) 및 EtOAc(10 ml) 사이에 분배하였다; 수용상을 EtOAc(3x20 ml)로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(550 mg,
Figure pct00210
). 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(166)의 제조
디옥산(10 ml) 내 메틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(실시예 30, 단계 3에 기재된 바와 같이 수득됨, 이론적인 양, 1.622 mmol)의 용액에, 물(10 ml) 내 HCl의 36% 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 생성된 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 엷은 노란색 고체로서 수득하였다(230 mg, 0.772 mmol, 2단계에 대해 47.6% 수율,
Figure pct00211
).
단계 5: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드(167)의 제조
DCM(10 ml) 내 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(130 mg, 0.436 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(183 mg, 0.436 mmol), EDC(251 mg, 1.308 mmol) 및 DMAP(26.6 mg, 0.218 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 1N HCl(10 ml) 및 EtOAc(10 ml) 사이에 분배하였다. 원하는 화합물을 EtOAc(3x20 ml)로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발건고시켰다. 생성된 조물질을 MeOH와 함께 분쇄에 의해 정제하여, 수득하였다(111 mg, 0.158 mmol, 36% 수율).
Figure pct00212
실시예 31
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 히드록시아미노 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 169)
반응식 31
Figure pct00213
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(2-(5-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 168)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(100 mg, 0.238 mmol)를 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 놓고, DMF(3 ml)로 용해시키고, 2-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(60 mg, 0.238 mmol) 및 EDC(45.6 mg, 0.238 mmol)를, 이어서 DMAP(29.1 mg, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30 ml의 HCl/H2O(1M)를 첨가함에 의해, 실온에서 6시간 동안 교반하고, EtOAc(30 ml)와 함께 추출하였다. 유기상(EtOAc)을 HCl/H2O(1M; 30 ml; x3)로, 이어서 K2CO3/H2O(15% w/w; 20 ml; x3)로 100 ml 추출 깔때기를 사용하여, 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 종이로 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 오일 잔사를 분취 HPLC(방법 2)에 의해 정제하여 120 mg의 표제 화합물(0.184 mmo, 77% 수율)을 얻었다.
단계 2: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5-( 히드록시아미노 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(169)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(60 mg, 0.092 mmol)를 THF(5 ml) 내에 용해시키고, 염화 주석(II) 2수화물(25.0 mg, 0.111 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, THF를 실온에서 진공 하에 증발시키고, 잔사를 K2CO3/H2O(15% w/w; 50 ml)의 첨가에 의해 켄치하고, EtOAc(50 ml)로 추출하였다. 유기상을 K2CO3/H2O(15% w/w)(x3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 얻었다(35.0 mg, 0.055 mmol, 60% 수율).
Figure pct00214
표 11에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 31에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 11]
Figure pct00215
실시예 32
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 171),
(S)-4-(2-(2-(4-아미노-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로 프로필메톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (화합물 172) 및
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4-(2- 메톡시아세트아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 173)
반응식 32
Figure pct00216
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥사 이드 ( 171)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(100 mg, 0.238 mmol)을 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 놓고, DMF(3 ml)로 용해시키고, EDC(45.6 mg, 0.238 mmol) 및 2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(60 mg, 0.238 mmol)를, 이어서 DMAP(29.1 mg, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 ml의 HCl/H2O(1M)를 첨가함에 의해 켄치하고, EtOAc(30 ml)로 추출하였다. 유기상(EtOAc)을 HCl/H2O(1M; 30 ml; x3)로, 이어서 K2CO3/H2O(15% w/w; 20 ml; x3)로 100 ml 추출 깔때기를 사용하여, 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 (0.5 g)상에서 건조하고, 여과 종이로 여과하며, 용매를 감압 하에 제거하였다. 오일 잔사를 분취 HPLC(방법 2)에 의해 정제하여 120 mg의 원하는 생성물(수율 = 77%)을 얻었다.
Figure pct00217
단계 2: (S)-4-(2-(2-(4-아미노-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드(화합물 172)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(80 mg, 0.123 mmol)를 THF(10 ml) 내에 용해시키고, 염화 주석(II) 2수화물(80.0 mg, 0.355 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 K2CO3/H2O(15% w/w; 50 ml)의 첨가에 의해 켄치하였다. 침전된 고체를 종이 상에 여과하고, 용액을 EtOAc(50 ml)로 추출하였다. 유기상을 K2CO3/H2O conc. (x3)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(수율=66%).
Figure pct00218
Figure pct00219
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(2-메톡시아세트아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (173)의 제조
(S)-4-(2-(2-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(20.0 mg; 0.032 mmol)를 DMF(2 ml) 내에 용해시키고, 얼음 욕으로 0℃까지 냉각시켰다. 2-메톡시아세틸 클로라이드(20.0 mg,; 0.184 mmol) 및 DMAP(0.048 mmol;5.89 mg)를 반응 용액에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 수용성 HCl(1M)(20 ml)로 켄치하고, EtOAc(20 ml)로 추출하였다. 유기상을 추가로 HCl(1M) (3x20 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다(15.0 mg; 67% 수율).
Figure pct00220
실시예 33
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소 이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (화합물 176)
반응식 33
Figure pct00221
단계 1: tert -부틸 2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(174)의 제조
아세토니트릴(10 ml) 내 tert-부틸 2-(4-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(196 mg, 0.553 mmol)(화합물 160의 제조를 위해 실시예 29, 반응식 29, 단계 1,2,3,4에 기재된 바와 유사한 절차로 제조됨), 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(108 mg, 0.581 mmol) 및 K2CO3(168 mg, 1.217 mmol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 EtOAc/DCM/Et2O 혼합물에 채우고, Na2SO4를 통해 여과하고 무기염을 제거하였다. 용매의 증발 후, tert-부틸 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트가 수득되었다(256 mg, 0.548 mmol, 99% 수율,
Figure pct00222
).
단계 2: 2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (175)의 제조
DCM(5 ml) 내 tert-부틸 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(256 mg, 0.548 mmol) 및 TFA(844 ㎕, 10.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 얻어진 조물질 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(
Figure pct00223
)을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (176)의 제조
건조 THF(15 ml) 내 조물질인 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)-메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(-)(실시예 33, 단계 2에 기재된 바와 같이 수득됨, 이론적인 양 0.548 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(192 mg, 0.457 mmol), EDC(219 mg, 1.142 mmol) 및 DMAP(84 mg, 0.685 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 EDC(175 mg, 0.917 mmol), DMAP(83.7, 0.685 mmol) 및 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(57.6 mg, 0.137 mmol)를 24시간에 걸쳐 첨가하고,이어서 혼합물을 DCM(10 ml)로 희석시키고, 70℃까지 7시간 동안 가열하였다: 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N HCl 및 식염수로 세정하고, 이어서 황산나트륨 상에 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트(204 mg, 0.220 mmol, 48% 수율,
Figure pct00224
)를 얻었다.
Figure pct00225
실시예 34
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (화합물 182)
반응식 34
Figure pct00226
단계 1: tert -부틸 2-(5-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(177)의 제조
아세토니트릴(80 ml) 및 DMF(20 ml)의 혼합물 내 5-니트로이소인돌린-1,3-디온(10.5 g, 53.6 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(9.99 g, 72.3 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(10.29 ml, 69.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 가열하고 환류하였다. 불용성 무기염을 여과제거하고, 여과액을 증발건고시켰다. 잔사를 EtOH(60 ml)로 희석시키고, 원하는 생성물의 침전을 관찰하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 tert-부틸 2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(15.7 g, 51.3 mmol, 96% 수율,
Figure pct00227
)를 얻었다.
단계 2: tert -부틸 2-(5-아미노-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(178)의 제조
에틸 아세테이트(400 ml) 및 MeOH(200 ml)의 혼합물 내 tert-부틸 2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(15.7 g, 51.3 mmol)의 용액에, 10% w/w Pd/C(0.900 g)를 첨가하고, 혼합물을 30 psi에서 파르 장치 내에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발건고시켜, tert-부틸 2-(5-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(14 g, 50.7 mmol, 99% 수율,
Figure pct00228
)를 얻었다. 이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: tert -부틸 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 179)의 제조
THF(100 ml) 내 tert-부틸 2-(5-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(14 g, 50.7 mmol)의 용액에, 피리딘(8.20 ml, 101 mmol)을 첨가하고, 이어 메탄술포닐 클로라이드(7.74 ml, 101 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 가열하고 환류하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 DCM(200 ml) 내에 용해시키고, 0.2M HCl(3x50ml) 및 식염수로 세정하였다; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발건고시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 표제 화합물을 여과에 의해 회수하였다(12.5 g). 모액을 진공 하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(DCM:AcOEt 10:1)에 의해 정제하여 추가로 2.6 g의 표제 화합물을 얻었다. 이들 2개의 배치(batch)를 DCM 내에 용해시키고, 결합시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜, tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(15.1 g, 42.6 mmol, 84% 수율,
Figure pct00229
)를 얻었다.
단계 4: tert -부틸 2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(180)의 제조
질소 분위기 하에서 유지된, 건조 DMF(15 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(501 mg, 1.414 mmol)의 용액에, K2CO3(391 mg, 2.83 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(526 mg, 2.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 실리카겔 카트리지(DCM/MeOH 9/1) 상의 여과에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(570 mg, 1.22 mmol, 86% 수율,
Figure pct00230
)를 얻었다.
단계 5: 2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (181)의 제조
DCM(15 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(570 mg, 1.219 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(939 ㎕, 12.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 조물질인 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염을 얻었고(408 mg, 0.776 mmol, 64% 수율,
Figure pct00231
Figure pct00232
)정제 없이 사용하였다.
단계 6: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (182)의 제조
DCM(10 ml) 내 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(230 mg, 0.438 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(184 mg, 0.438 mmol), EDC(252 mg, 1.313 mmol) 및 DMAP(80 mg, 0.657 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세트산염을 얻었다(116 mg, 28.6% 수율,
Figure pct00233
표 12에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 34에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 12]
Figure pct00234
Figure pct00235

Figure pct00236

실시예 35
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(2-(피페리딘-1일)에틸) 메틸술폰아미도 ) 이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )피리딘 1- 옥사이드 (화합물 189)
반응식 35
Figure pct00237
단계 1: tert -부틸 2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 메틸술폰아미도 ) 이소인돌린 -2-일)아세테이트(187)의 제조
아세토니트릴(10 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(실시예 34, 반응식 34, 단계 1,2,3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)(400 mg, 1.129 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨(312 mg, 2.257 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드(249 mg, 1.354 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 조사 하에 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 고체 무기 염을 여과 제거하고, 여과액을 증발건고시켰다. 생성된 조물질을 EtOH로부터 결정화하여 tert-부틸 2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세테이트(450 mg, 0.967 mmol, 86% 수율,
Figure pct00238
)를 얻었다.
단계 2: 2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 메틸술폰아미도 ) 이소인돌린 -2-일)아세트산 히드로클로라이드 (188)의 제조
디옥산(7 ml) 내 tert-부틸 2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세테이트(450 mg, 0.967 mmol)의 교반 용액에, 디옥산 내 4M HCl(2.5 ml, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O와 함께 분쇄하며, 여과에 의해 회수하여, 2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드(407 mg, 0.913 mmol, 94% 수율,
Figure pct00239
)을 얻었다.
단계 3: CHD-026420, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(2-(피페리딘-1일)에틸) 메틸술폰아미도 ) 이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )피리딘 1- 옥사이드 (189)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(188 mg, 0.449 mmol), DMAP(110 mg, 0.897 mmol) 및 EDC(129 mg, 0.673 mmol)의 교반 용액에, 2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드(200 mg, 0.449 mmol)를 부분씩 5 시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/DCM 2/1 이어서 DCM/MeOH 100/3)에 의해 정제하였다. 생성된 백색 고체를 EtOH와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 회수하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피페리딘-1일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(190 mg, 0.234 mmol, 52.2% 수율,
Figure pct00240
표 13에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 35에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 13]
Figure pct00241

Figure pct00242
Figure pct00243

Figure pct00244

Figure pct00245

Figure pct00246

Figure pct00247

실시예 36
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(티오펜-2- 일메틸 ) 메틸술폰아미도 )이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 205)
반응식 36
Figure pct00248
단계 1: tert -부틸 2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(티오펜-2- 일메틸 ) 메틸술폰아미도 ) 이소인돌린 -2-일)아세테이트(203)의 제조
아세토니트릴(10 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(500 mg, 1.411 mmol)(실시예 34, 반응식 34, 단계 1,2,3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액에, K2CO3(390 mg, 2.82 mmol) 및 2-(클로로메틸)티오펜(281 mg, 2.116 mmol)(US5716943에 기재된 바와 같이 얻을 수 있음)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파 조사 하에 3시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발건고시켰다. 생성된 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 2/1)에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(1,3-디옥소-5-(N-(티오펜-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세테이트(600 mg, 1.332 mmol, 94% 수율,
Figure pct00249
)를 얻었다.
단계 2: 2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(티오펜-2-일메틸) 메틸술폰아미도 ) 이소인돌린 -2-일)아세트산(204)의 제조
디옥산(15 ml) 내 tert-부틸 2-(1,3-디옥소-5-(N-(티오펜-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세테이트(580 mg, 1.287 mmol)의 교반 용액에, 수용성 12M HCl(1 ml, 12.00 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 조물질의 2-(1,3-디옥소-5-(N-(티오펜-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세트산을 얻었고(490 mg, 1.242 mmol, 97% 수율,
Figure pct00250
), 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소 -5-(N-(티오펜-2- 일메틸 ) 메틸술폰아미도 ) 이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (205)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(200 mg, 0.476 mmol), DMAP(116 mg, 0.952 mmol) 및 EDC(182 mg, 0.952 mmol)의 교반 용액에, 2-(1,3-디옥소-5-(N-(티오펜-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세트산(225 mg, 0.571 mmol)를 부분씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 10/0.5)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 iPr2O와 함께 분쇄하고, 여과 후 227 mg의 조물질의 원하는 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 8/1)에 의한 추가의 정제를 수행하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(티오펜-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(155 mg, 0.195 mmol, 40.9% 수율,
Figure pct00251
실시예 37
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 208)
반응식 37
Figure pct00252
단계 1: tert -부틸 2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(206)의 제조
아세톤(20 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(600 mg, 1.693 mmol)(실시예 34, 반응식 34, 단계 1,2,3에 전술한 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액에, 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 히드로클로라이드(366 mg, 2.54 mmol), 탄산칼륨(468 mg, 3.39 mmol) 및 요오드화 칼륨(281 mg, 1.693 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 불용성 무기 염을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 조물질을 EtOH로부터 결정화함에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(300 mg, 0.705 mmol, 41.6% 수율,
Figure pct00253
)를 얻었다.
단계 2: 2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인 돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드 (207)의 제조
디옥산(8 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(300 mg, 0.705 mmol)의 용액에, 디옥산 내 4M HCl(1.763 ml, 7.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 조물질을 Et2O와 함께 분쇄함에 의해 정제하여, 여과 후 2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드(250 mg, 0.616 mmol, 87% 수율,
Figure pct00254
)를 얻었다.
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (208)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(180 mg, 0.428 mmol), DMAP(52.3 mg, 0.428 mmol) 및 EDC(164 mg, 0.857 mmol)의 용액에, 2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드(191 mg, 0.471 mmol)를 4시간 이내에 부분씩 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조물질을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10/0.2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(253 mg, 0.328 mmol, 77% 수율)를 얻었다.
Figure pct00255
실시예 38
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 213)
반응식 38
Figure pct00256
단계 1: tert -부틸 2-(5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이 소인돌린-2-일)아세테이트(209)의 제조
아세토니트릴(15 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(1 g, 2.82 mmol)(실시예 34, 반응식 34, 단계 1,2,3에 전술한 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 교반 용액에, K2CO3(0.585 g, 4.23 mmol) 및 2-브로모에탄올(0.500 ml, 7.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 MW 조사 하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 불용성 무기 염을 여과 제거하고, 여과액을 증발건고시켰다. 생성된 조물질 tert-부틸 2-(5-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(1.12 g, 2.81 mmol, 100% 수율,
Figure pct00257
)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: tert -부틸 2-(5-(N-(2- 브로모에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(210)의 제조
DCM(20 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(실시예 38, 단계 1로부터 수득됨, 1.12 g, 2.81 mmol)의 교반 용액에, 트리페닐포스핀(0.958 g, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, CBr4(1.212 g, 3.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 14시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=7:3)에 의해 정제하여, 지속적으로 결정화된, tert-부틸 2-(5-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트를 얻었다(0.980 g, 2.214 mmol, 76% 수율).
단계 3: tert -부틸 2-(5-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(211)의 제조
아세토니트릴(15 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(300 mg, 0.650 mmol)의 용액에, K2CO3(135 mg, 0.975 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.080 ml, 0.715 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 MW 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 K2CO3(44.8 mg, 0.325 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.036 ml, 0.325 mmol)을 첨가하고, 반응물을 130℃에서 1시간 동안 두번째 마이크로파 사이클을 수행하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석시키고, 불용성 무기 염을 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 95/5)에 의한 정제로, tert-부틸 2-(5-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(149 mg, 0.310 mmol, 47.7% 수율,
Figure pct00258
)를 얻었다.
단계 4: 2-(5-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소 이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (212)의 제조
0℃까지 냉각된, 건조 DCM(4 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(140 mg, 0.291 mmol)의 용액에, TFA(0.449 ml, 5.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 조물질 잔사를 건조하여, 2-(5-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(152 mg, 0.282 mmol, 97% 수율,
Figure pct00259
)를 얻었다.
단계 5: ((S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (213)의 제조
DCM(4 ml) 내 2-(5-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(128 mg, 0.237 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(83 mg, 0.198 mmol), EDC(530 mg, 0.277 mmol) 및 DMAP(48.3 mg, 0.395 mmol)의 혼합물을, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 EDC(18.93 mg, 0.099 mmol)를 첨가하고 반응물을 추가의 4시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N HCl 및 식염수로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 96/4, 이어서 DCM/MeOH 92/8)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(29 mg, 0.035 mmol, 17.76% 수율, ).
Figure pct00260
표 14에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 38에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 14]
Figure pct00261
Figure pct00262

Figure pct00263

실시예 39
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 227)
반응식 39
Figure pct00264
단계 1: 벤질 2-(5-니트로-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(218)의 제조
DMF(10 ml) 내 5-니트로이소인돌린-1,3-디온(1.00 g, 5.20 mmol), 벤질 2-브로모아세테이트(1.225 ml, 7.81 mmol) 및 K2CO3(1.079 g, 7.81 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 불용성 무기 염을 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl 및 식염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MeOH로부터 결정화에 의해 정제하여 벤질 2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트를 얻었다(1.39 g, 4.08 mmol, 78% 수율,
Figure pct00265
).
단계 2: 벤질 2-(5-아미노-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(219)의 제조
에탄올(23 ml) 및 물(11.5 ml)의 혼합물 내 벤질 2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(1.2 g, 3.528 mmol)의 현탁액에, 철 분말(1.182 g, 21.16 mmol) 및 염화암모늄(0.132 g, 2.468 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열하고 환류하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발건고시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 물 및 식염수(x3)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여, 벤질 2-(5-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트를 얻었다(1.035 g, 3.335 mmol, 94.5% 수율,
Figure pct00266
). 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 벤질 2-(5-( 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 220)의 제조
0℃까지 냉각된, 피리딘(8 ml) 내 벤질 2-(5-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(1.0 g, 3.22 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.377 ml, 4.83 mmol)를 적가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 2N HCl 및 DCM 사이에 분배하였다; 수용상을 DCM으로 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건고시켰다. 조물질을 Et2O(15 ml)와 함께 분쇄하여, 벤질 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(1.1 g, 2.83 mmol, 88% 수율,
Figure pct00267
)를 얻었다.
단계 4: 벤질 2-(5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(221)의 제조
아세토니트릴(20 ml) 내 벤질 2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.700 g, 1.802 mmol)의 용액에, K2CO3(0.498 g, 3.605 mmol) 및 2-브로모에탄올(0.509 ml, 7.21 mmol)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 MW 조사 하에 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2-브로모에탄올(0.272 ml, 3.734 mmol) 및 K2CO3(0.268 g, 1.931 mmol)를 첨가하고, 반응물을 MW 조사 하에 110℃에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 아세토니트릴로 희석시키고, 불용성 무기 염을 여과 제거하고, 여과액을 증발건고시켰다. 조물질을 Et2O와 함께 분쇄하여 정제하고, 벤질 2-(5-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.746 g, 1.725 mmol, 96% 수율,
Figure pct00268
)를 얻었다.
단계 5: 벤질 2-(5-(N-(2- 브로모에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(222)의 제조
DCM(18 ml) 내 벤질 2-(5-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.690 g, 1.595 mmol)의 용액에, CBr4(0.688 g, 2.075 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 수 분 후에 트리페닐포스핀(0.544 g, 2.075 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=60:40)에 의해 정제하여 벤질 2-(5-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.759 g, 1.532 mmol, 96% 수율,
Figure pct00269
)를 얻었다.
단계 6: 벤질 2-(5-(N-(2-(2- 메톡시에틸아미노 )에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(223)의 제조
아세토니트릴(6 ml) 내 벤질 2-(5-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.300 g, 0.606 mmol)의 용액에, K2CO3(0.126 g, 0.908 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(0.079 ml, 0.908 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 MW 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 불용성 무기 염을 여과제거하고, 여과액을 증발건고시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)에 의해 정제하여, 벤질 2-(5-(N-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.154 g, 0.315 mmol, 52.0% 수율,
Figure pct00270
)를 얻었다.
단계 7: 벤질 2-(5-(N-(2-( tert - 부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노 )에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(224)의 제조
건조 THF(2 ml) 내 벤질 2-(5-(N-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.154 g, 0.315 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카보네이트(0.103 g, 0.472 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발건고시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수용성 sat. NaHCO3로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여, 벤질 2-(5-(N-(2-(tert-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.166 g, 0.282 mmol, 89% 수율)를 얻었다. 이 생성물을 임의의 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 8: 2-(5-(N-(2-( tert - 부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노 )에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(225)의 제조
MeOH 내 벤질 2-(5-(N-(2-(tert-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.166 g, 0.282 mmol) 및 10% w/w Pd/C(촉매량)의 혼합물을, 파르 장치에서 30 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발건고시켜, 2-(5-(N-(2-(tert-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(0.138g, 0.276 mmol, 98% 수율,
Figure pct00271
)을 얻었다.
단계 9: (S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-( tert - 부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노 )에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드(226)의 제조
건조 DCM(4 ml) 내 2-(5-(N-(2-(tert-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(0.138g, 0.276 mmol), DMAP(0.0675 g, 0.553 mmol), EDC(0.079 g, 0.414 mmol) 및 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.116 g, 0.276 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 추가의 EDC(0.106 g, 0.552 mmol) 및 DMAP(0.034 g, 0.276 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 및 식염수로 세정하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 98:2)에 의해 정제하여, (S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(tert-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(0.078 g, 0.086 mmol, 31.3% 수율,
Figure pct00272
)를 얻었다.
단계 10: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2-(2- 메톡시에틸아미노 )에틸) 메틸술폰아미도 )-1,3- 디옥소 이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (227)의 제조
건조 DCM(3 ml) 내 (S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(tert-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(0.078 g, 0.086 mmol)의 용액에, 디옥산 내 4M HCl(0.103 ml, 0.412 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디옥산 내 4M HCl(0.086 ml, 0.344 mol)을 첨가하고 반응물을 동일한 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수용성의 sat. NaHCO3로 세정하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 노란색 고체로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(54.72 mg, 0.068 mmol, 79% 수율,
Figure pct00273
Figure pct00274
).
Figure pct00275
실시예 40
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (화합물 230)
반응식 40
Figure pct00276
단계 1: 메틸 2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세테이트( 228)의 제조
CH3CN(30 ml) 내 메틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.8 g, 6.38 mmol)(실시예 14, 반응식 14, 단계 1,2,3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액에, K2CO3(1.762 g, 12.75 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(1.186 g, 6.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열하고 환류하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1 내지 97:3)에 의해 정제하여 메틸 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.5 g, 3.79 mmol, 59.5% 수율, UPLC-MS 순도:96%,
Figure pct00277
Figure pct00278
)를 얻었다.
단계 2: 2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세트산 2,2,2-트 리플루오로아세트산염( 229)의 제조
디옥산(30 ml) 내 메틸 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.5 g, 3.79 mmol)의 용액에, 수용성 12N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 히드로클로라이드(hydrochloride) 염으로서 조물질의 원하는 생성물을 얻었다(1.5 g, 3.60 mmol, 95% 수율의 조물질). 이 갈색 조물질의 한 부분을(300 mg, 0.719 mmol) 분취 HPLC(방법 2)에 의해 정제하여 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(150 mg, 0.303 mmol, 42% 수율의 정제,
Figure pct00279
)을 얻었다.
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (230)의 제조
DCM 내 조물질 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세테이트(150 mg, 0.303 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(165 mg, 0.393 mmol), EDC(226 mg, 1.180 mmol) 및 DMAP(24.02 mg, 0.197 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 디옥산 내 4N HCl(30 ml)로 처리하여 휘발 물질의 증발 후, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드(76.3 mg, 0.093 mmol, 32% 수율,
Figure pct00280
)를 얻었다.
Figure pct00281
Figure pct00282
실시예 41
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 233)
반응식 41
Figure pct00283
단계 1: 메틸 2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세테이트( 231)의 제조
CH3CN(30 ml) 내 메틸 2-(4-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.0 g, 3.54 mmol)(실시예 15, 반응식 15, 단계 1,2,3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액에, K2CO3(0.734 g, 5.31 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(0.989 g, 5.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열하고 환류하였다. 불용성 무기 염을 여과 제거하고 여과액을 증발건고시켜 메틸 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.08 g, 2.73 mmol, 77% 수율,
Figure pct00284
)를 얻었고, 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-1H-인돌-1-일)아세트산 (232)의 제조
THF 및 물의 1/1 혼합물(30 ml) 내 메틸 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.08 g, 2.73 mmol)의 용액에, 수산화리튬(0.654 g, 27.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 수용성 12N HCl로 산성화하고(pH=5), 원하는 화합물을 EtOAc(3x50 ml)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하였다; 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산(650 mg, 1.704 mmol, 62.4% 수율,
Figure pct00285
)를 얻었다.
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (233)의 제조
DCM(5 ml) 내 2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세트산(100 mg, 0.262 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(110 mg, 0.262 mmol), EDC(151 mg, 0.786 mmol) 및 DMAP(64.1 mg, 0.524 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 1N HCl(10 ml) 및 EtOAc 사이에 분배하였다; 수용상을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 상의 3개의 플래시 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH 97/3)을 사용하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(21.4 mg, 0.027 mmol, 10.4% 수율,
Figure pct00286
Figure pct00287
)를 얻었다.
Figure pct00288
실시예 42
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(6-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2-옥소벤조[ d]옥사졸 -3(2H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 236)
반응식 42
Figure pct00289
단계 1: 메틸 2-(6-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d]옥사졸 -3(2H)-일)아세테이트(234)의 제조
CH3CN(15 ml) 내 메틸 2-(6-(메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(300 mg, 0.999 mmol)(실시예 24, 반응식 24, 단계 1,2,3에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액에, 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(186 mg, 0.999 mmol) 및 K2CO3(138 mg, 0.999 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 수회 식염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하였다; 용매를 증발건고시키고, 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 98/2)에 의해 정제하여 메틸 2-(6-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(340 mg, 0.822 mmol, 82% 수율,
Figure pct00290
Figure pct00291
)를 얻었다.
단계 2: 2-(6-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2- 옥소벤조[d] 옥사졸-3(2H)-일)아세트산 히드로클로라이드 (235)의 제조
디옥산(6 ml) 내 메틸 2-(6-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세테이트(340 mg, 0.822 mmol)의 용액에, 수용성 6N HCl(1.645 ml, 9.870 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 톨루엔으로 처리하고 건조하여, 2-(6-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세트산 히드로클로라이드(350 mg, 0.803 mmol, 98% 수율,
Figure pct00292
)를 얻었다.
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (236)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(281 mg, 0.669 mmol), 2-(6-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세트산(350 mg, 0.803 mmol), EDC(192 mg, 1.004 mmol) 및 DMAP(204 mg, 1.673 mmol)를 건조 DCM(8 ml) 내 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 추가의 EDC(128 mg, 0.669 mmol) 및 DMAP(82 mg, 0.669 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 이에 따라 혼합물을 1N HCl(30 ml)로 처리하고, DCM(2x100 ml)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다; 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 조물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 98/2 내지 90/10)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(203 mg, 0.253 mmol, 37.8% 수율,
Figure pct00293
Figure pct00294
)를 얻었다.
Figure pct00295
표 15에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 42에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 15]
Figure pct00296
실시예 43
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 240)
반응식 43
단계 1: 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2'- 옥소스피로[1,3]디옥산 -2,3'- 인돌린 ]-1'-일)아세테이트(238)의 제조
DMF(8 ml) 내 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-(메틸술폰아미도)-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(0.400 g, 1.004 mmol), 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(0.224 g, 1.204 mmol)(실시예 17, 반응식 17, 단계 1,2,3,4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨) 및 K2CO3(0.306 g, 2.208 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 수용상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 수 회 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다; 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 카트리지(dartridge) 상의 크로마토그래피(DCM/MeOH=99:1 내지 97:3)에 의해 정제하여, 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(0.453 g, 0.885 mmol, 88% 수율,
Figure pct00298
)를 얻었다.
단계 2: 2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2,3- 디옥소인돌린 -1-일)아세트산 2,2,2- 트리플루오로아세트산염(239)의 제조
디옥산/물 1/1(15 ml) 내 메틸 2-(5,5-디메틸-5'-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2'-옥소스피로[[1,3]디옥산-2,3'-인돌린]-1'-일)아세테이트(0.450 g, 0.880 mmol) 및 TFA(0.678 ml, 8.80 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가로 TFA(1.356 ml, 17.6 mmol)를 5일에 걸쳐 첨가하면서 동일한 온도로 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 조물질을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에 건조시켜, 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(0.319 g, 0.607 mmol, 69.0%,
Figure pct00299
)를 얻었다.
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (240)의 제조
DCM(25 ml) 내 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(0.319 g, 0.607 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.170 g, 0.405 mmol), EDC(0.233 g, 1.214 mmol) 및 DMAP(0.099 mg, 0.809 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수용성 5% NaHCO3 및 sat. NH4Cl로 세정하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=99:1 내지 95:5)에 의해 정제하였다. 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피(DCM/MeOH=98:2 내지 97:3)에 의해 추가 정제를 수행하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.113 g, 0.139 mmol, 34.3% 수율,
Figure pct00300
Figure pct00301
)를 얻었다.
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 44
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2-옥 소인돌린 -1-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 243)
반응식 44
Figure pct00304
단계 1: 메틸 2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(241)의 제조
DMF(25 ml) 내 메틸 2-(5-(메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.500 g, 1.607 mmol)(실시예 20, 반응식 20, 단계 1,2,3,4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨), 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(0.393 g, 2.112 mmol) 및 K2CO3(0.524 g, 3.788 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수용성 5% NaHCO3 사이에 분배하였다; 유기상을 수 회 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 어두운 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1 내지 97:3)에 의해 정제하여, 메틸 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.100 g, 0.243 mmol, 14.5% 수율,
Figure pct00305
)를 얻었다.
단계 2: 2-(5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-2- 옥소인돌린 -1-일)아세트산 히드로클로라이드(242)의 제조
디옥산(5 ml) 내 메틸 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세테이트(0.100 g, 0.243 mmol)의 용액에, 수용성 37% HCl(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 조물질 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세트산 히드로클로라이드(0.105 g, 0.242 mmol, 100% 수율,
Figure pct00306
)를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (243)의 제조
DCM(15 ml) 내 2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세트산 히드로클로라이드(0.105 g, 0.242 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.092 g, 0.220 mmol), EDC(0.127 g, 0.660 mmol) 및 DMAP(0.054 mg, 0.440 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, sat. NH4Cl 및 수용성 5% NaHCO3로 세정하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=99:1 내지 96:4)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.070 g, 0.088 mmol, 39.8% 수율,
Figure pct00307
)를 얻었다.
Figure pct00308
실시예 45
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소 -5-(피리딘-3-일메톡시) 이소인돌린 -2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (화합물 248)
반응식 45
Figure pct00309
단계 1: 5- 히드록시이소벤조푸란 -1,3- 디온(244)의 제조
4-히드록시프탈산(1 g, 5.49 mmol)을 진공 하(약 10 mbar)에 220℃에서 승화시켰다(sublimate). 수득된 백색 고체 5-히드록시이소벤조푸란-1,3-디온(675 mg, 4.11 mmol, 74.9% 수율,
Figure pct00310
)을 수거하여, 진공 하에 저장하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-(5-히드록시-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(245)의 제조
MW 바이알에서, 5-히드록시이소벤조푸란-1,3-디온(561 mg, 3.42 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드(386 mg, 3.08 mmol)를 톨루엔(15 ml) 내에 현탁하였다. 수득된 혼합물을 마이크로파 조사 하에 200℃에서 5시간 동안 가열하였다. 원하는 화합물과 원하지 않는 부산물의 혼합물(약 1:2 비율)을 수득하였다. 여과 후, 수득된 베이지색(beige) 고체를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 1/1 내지 EtOAc)에 의해 정제하여 7 메틸 2-(5-히드록시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(78 mg, 0.332 mmol, 9.70% 수율,
Figure pct00311
)를 얻었다.
단계 3: 메틸 2-(1,3- 디옥소 -5-(피리딘-3- 일메톡시 ) 이소인돌린 -2-일)아세테이트( 246)의 제조
CH3CN(20 ml) 내 메틸 2-(5-히드록시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(78 mg, 0.332 mmol)의 용액에, K2CO3(115 mg, 0.829 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드(126 mg, 0.497 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, DCM으로 세정하였다; 여과액을 진공 하에 증발시키고, 조물질을 DCM 및 Na2CO3의 포화용액 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발건고시켰다. 조물질을 실리카겔 카트리지(석유 에테르/EtOAc 1/1 내지 석유 에테르/EtOAc 2/8) 상에서 여과에 의해 정제하여, 메틸 2-(1,3-디옥소-5-(피리딘-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)아세테이트(60 mg, 0.184 mmol, 55.4% 수율,
Figure pct00312
)를 얻었다.
단계 4: 2-(1,3- 디옥소 -5-(피리딘-3- 일메톡시 ) 이소인돌린 -2-일)아세트산 히드로클로라이드(247)의 제조
THF(3 ml) 내 메틸 2-(1,3-디옥소-5-(피리딘-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)아세테이트(56 mg, 0.172 mmol)의 용액에, 수용성 6N HCl(2002 ㎕, 12.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 조물질을 건조하여, 2-(1,3-디옥소-5-(피리딘-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드(54 mg, 0.155 mmol, 90% 수율,
Figure pct00313
)을 얻었다.
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소 -5-(피리딘-3- 일메톡시 ) 이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염(248)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(65.1 mg, 0.155 mmol), 2-(1,3-디옥소-5-(피리딘-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)아세트산 히드로클로라이드(54 mg, 0.155 mmol), EDC(89 mg, 0.465 mmol) 및 DMAP(37.8 mg, 0.310 mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Na2CO3의 포화용액 및 최종적으로 식염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(피리딘-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세트산염(65 mg, 0.080 mmol, 50.6% 수율,
Figure pct00314
Figure pct00315
)을 얻었다.
Figure pct00316
실시예 46
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도메틸 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 254)
반응식 46
Figure pct00317
단계 1: 1,3- 디옥소이소인돌린 -5- 카보니트릴(249)의 제조
DMF(50 ml) 내 5-브로모이소인돌린-1,3-디온(2.5 g, 11.06 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(1.406 g, 1.217 mmol)의 혼합물을 질소와 함께 정밀하게(accurately) 가스를 제거하고(degassed), 이어서 Zn(CN)2(1.299 g, 11.06 mmol)를 첨가하고, 5개의 바이알로 나누어진, 용액을 마이크로파 조사 하에 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 3% NH4OH 수용액(200 ml)을 첨가하고, 유기상을 에틸 아세테이트(3x150 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수(150 ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축건조시켰다. 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(100% DCM 내지 DCM:MeOH=99:1)에 의해 정제하여, 1,3-디옥소이소인돌린-5-카보니트릴(0.522 g, 3.03 mmol, 27.4% 수율,
Figure pct00318
Figure pct00319
)
단계 2: tert -부틸 2-(5- 시아노 -1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(250)의 제조
1,3-디옥소이소인돌린-5-카보니트릴(0.522 g, 3.03 mmol)를 건조 DMF(10 ml) 내에 용해시키고, 이어서 tert-부틸 2-브로모아세테이트(0.672 ml, 4.55 mmol) 및 K2CO3(0.629 g, 4.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 조물질을 에틸 아세테이트 내에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하였다; 여과액을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=9:1 내지 70:30)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(5-시아노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.507 g, 1.771 mmol, 58.4% 수율,
Figure pct00320
)를 얻었다.
단계 3: tert -부틸 2-(5-( 아미노메틸 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트( 251)의 제조
MeOH(30 ml) 내 tert-부틸 2-(5-시아노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.440 g, 1.537 mmol), 1M HCl(0.768 ml, 0.768 mmol) 및 10% w/w Pd/C(촉매량)의 혼합물을 파르 장치에서 40 psi에서 4시간 동안 수소화하였다. 37% HCl 수용액(0.0316 ml, 0.384 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 45 psi에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 MeOH(25 ml) 내에 용해시키고, MeOH(5 ml) 내 새로운 10% w/w Pd/C(촉매량)의 현탁액에 첨가하였다; 37% HCl(0.0316 ml, 0.384 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 45 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 디에틸에테르로 분쇄하여, tert-부틸 2-(5-(아미노메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트 히드로클로라이드(0,409 g, 1.252 mmol, 81% 수율,
Figure pct00321
)를 얻었다.
단계 4: tert -부틸 2-(5-( 메틸술폰아미도메틸 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(252)의 제조
0℃까지 냉각된, 건조 피리딘(10 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(아미노메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트 히드로클로라이드(0.409 g, 1.252 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.117 ml, 1.502 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 추가로 메탄술포닐 클로라이드(0.148 ml, 1.878 mmol)를 0℃에서 냉각하면서 24시간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발건고시켜, tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.461 g, 1.251 mmol,
Figure pct00322
)를 얻었다. 이 조물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 2-(5-( 메틸술폰아미도메틸 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세트산(253)의 제조
0℃까지 냉각된, DCM(10 ml) 내 tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.200 g, 0.543 mmol)의 용액에, TFA(0.418 ml, 5.43 mmol)을 적가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 건조하여, 노란색 고체로서 2-(5-(메틸술폰아미도메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(0.170 g, 0.544 mmol, 정량적인 것으로 여겨지는 수율,
Figure pct00323
)을 얻었다. 이 생성물을 임의의 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 6: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-( 메틸술폰아미도메틸 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (254)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.229 g, 0.544 mmol), 2-(5-(메틸술폰아미도메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(0.170 g, 0.544 mmol), EDC(0.313 g, 1.633 mmol) 및 DMAP(0.133 g, 1.089 mmol)를 DCM(20 ml) 내에 용해시키고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 0.5N HCl, 수용성 5% NaHCO3 및 식염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.120 g, 0.168 mmol, 30.9% 수율,
Figure pct00324
Figure pct00325
)를 얻었다.
Figure pct00326
표 16에 기재된 화합물을, 적절한 전구체(당업계의 통상의 기술자에 의해 합성되거나 상업적으로 입수가능)를 적절한 시약과 반응시켜, 실시예 46, 단계 1,2,5 및 6에 기재된 바와 유사한 합성 단계 및 절차로 제조하였다. 실험 또는 정제 방법에서 구체적인 변화는 표에 나타내었다.
[표 16]
Figure pct00327

실시예 47
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(5-((N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 258)
반응식 47
Figure pct00328
단계 1: tert -부틸 2-(5-((N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)아세테이트(256)의 제조
4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(0.195 g, 1.050 mmol) 및 K2CO3(0.242 g, 1.751 mmol) 및 tert-부틸 2-(5-(메틸술폰아미도메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.258 g, 0.700 mmol)(실시예 46, 반응식 46, 단계 1,2,3,4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 혼합물을 DMF(10 ml) 내 85℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 무기 염을 여과 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축건조시키고, 생성된 조물질을 실리카겔 카트리지(100% DCM 내지 DCM:MeOH=98:2)를 통한 여과에 의해 정제하여, tert-부틸 2-(5-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.200 g, 0.415 mmol, 59.3% 수율,
Figure pct00329
)를 얻었다.
단계 2: 2-(5-((N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 (257)의 제조
DCM(10 ml) 내 tert-부틸 2-(5-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)-1,3-디옥소인돌린-2-일)아세테이트(0.200 g, 0.415 mmol)의 용액에, TFA(0.320 ml, 4.15 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA(1.280 ml, 16.62 mmol)를 0℃로 냉각하면서 24시간에 걸쳐 두 부분으로 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하여 2-(5-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.224 g, 0.415 mmol, 100% 수율,
Figure pct00330
)을 얻었다.
단계 3: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (258)의 제조
DCM(10 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.174 g, 0.415 mmol), 2-(5-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산염(0.224 g, 0.415 mmol), EDC(0.239 g, 1.246 mmol) 및 DMAP(0.101 mg, 0.830 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 0.5N HCl, 수용성 5% NaHCO3 및 식염수로 세정하였다; 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 실리카 카트리지(DCM:MeOH=98:2)를 통해 여과에 의해 정제하고, 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=99=1)에 의한 추가의 정제를 수행하여 S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(0.125 g, 0.151 mmol, 36.4% 수율,
Figure pct00331
Figure pct00332
)를 얻었다.
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 48
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(테트라히드로푸란-3- 일옥시 ) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 261):
반응식 48
Figure pct00335
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-히드록시페닐)-2-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1-옥사이드( 259)의 제조
2,2,2-트리플루오로아세트산(7.5 ml, 0.823 mmol) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(500 mg, 0.823 mmol)(실시 예 4, 반응식 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 하에 증발시키고 잔사를 수회 AcOEt/Et2O로 채우고 감압 하에 증발시켜 302 mg의 표제 화합물(66% 수율)을 얻었다.
단계 2: 테트라히드로푸란-3-일 4- 메틸벤젠술포네이트(260)의 제조
Py(5 ml) 내 테트라히드로푸란-3-올(500 mg, 5.68 mmol)의 용액에, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(1623 mg, 8.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 1M 내에 붓고 AcOEt(2x)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 350 mg의 표제 화합물(26% 수율)을 얻었다.
단계 3: 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(테트라히드로푸란-3- 일옥시 ) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 ( 261)의 제조
DMF(3.8 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시페닐페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(155 mg, 0.280 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(46.5 mg, 0.336 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트(224 mg, 0.924 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수용상을 AcOEt(2x)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 2)를 통해 정제하여, 17 mg의 표제 화합물을 얻었다(수율 10%).
Figure pct00336
실시예 49
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-(1,3- 디옥소 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (263):
반응식 49
Figure pct00337
단계 1: (2-(1,3- 디옥소 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)아세틸 클로라이드( 262)의 제조
CHCl3(3 ml) 내 2-(1,3-디옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산(150 mg, 0.684 mmol)의 용액에, (디클로로메톡시)에탄(1 ml, 0.684 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조물질을 CHCl3로 채우고, 용매를 다시 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다(163 mg, 정량적 수율).
단계 2: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1- 옥사이드(263)의 제조
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드(40 mg, 0.062 mmol)를 DCM(2 ml) 내에 용해시키고, 2-(1,3-디옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸 클로라이드(163 mg, 0.686 mmol) 및 DMAP(84 mg, 0.686 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, HCl의 첨가에 의해 켄치하였다. 용액을 DCM으로 추출하고, NaHCO3 포화용액으로 세정하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하며, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질을 분취 HPLC(방법 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(30.0 mg, 52% 수율).
Figure pct00338
본 발명의 화합물의 약제학적 활성
실시예 50
무세포 분석( cell free assay )에서 PDE4 억제 활성의 생체외 측정
PDE4 활성을 U937 인간 단핵세포 상등액 세포용해질 중에서 측정하였다. 세포를 배양시키고, 회수하여, 상등액 분획물을 Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205에 기재된 대로 제조하였다.
U937 세포 (Cell Bank, Interlab Cell Line Collection, ICLC HTL94002)를, 10 % 우태아혈청과 10 ㎍/ml 펜스트렙(Pen-strep, Gibco)이 첨가된 GlutaMAX™-I 배지와 함께 RPMI 1640에서 37 ℃, 5 % CO2에서 성장시켰다.
세포를 회수하고, 차가운 PBS 에서 원심분리 (150 x g, 8 분)를 2 회하여 세척하였다. 세척된 세포를 최종농도 20 x 106 세포/ml에서 차가운 Krebs-Ringer Henseleit 완충액 내에 재현탁시키고, 초음파 처리하였다. 15000 x g에서 20 분 동안 원심분리한 후, 상등액을 모으고, 분취하여 나누며, -80 ℃로 저장하였다.
PDE4 활성을, 배양 혼합물로부터 cAMP가 소멸되는 것을 분석하여 세포 상등액 내에서 측정하였다.
시험 화합물의 농도는 10-12M과 10-6M 사이의 범위였다. 반응을 효소가열 불활성화로 중지시키고 (100 ℃에서 2.5 분), 잔여(residual) cAMP 함량을 제공자 지시에 따라 PerkinElmer로부터의 'LANCE cAMP Assay'를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 대표적인, 시험 화합물의 결과는, cAMP 소멸 50 % 억제 (IC50)를 갖는 시험화합물의 nM 농도의 평균±표준편차로 나타내었으며, 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00339
상기 표에서, PDE4 결합능(IC50 값)을 다음과 같이 표시하였다: > 10 nM '+'; 10-1 nM '++'; 1-0.1 nM '+++'; < 0.1 nM '++++'.
PDE4 활성의 억제 퍼센트를 계산하였고, 억제제의 부재시 cAMP 소멸을 100 %로서 가정하고, 가열 불활성 시료 내 cAMP 소멸을 0 %로서 가정하였다.
실시예 51
말초 혈액 단핵세포 ( peripheral blood mononuclear cells , PBMCs ) 분석에서 PDE4 억제 활성의 생체외 측정
지질다당류 (LPS)-유발 종양괴사인자-알파(TNF-α는 말초혈액단핵세포(PBMCs)에서 방출된다)에 대한 PDE4 억제제에 의해 나타나는 공지된 억제 활성에 기초한 분석은 전술한 방법에 따라 수행되었다(Hatzelmann A et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297:267-279; Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308:555-563).
동결보존된 인간 PBMCs (100 μl/웰)를, 10-12M 내지 10-6M 또는 10-13M 내지 10-7 M 범위의 농도를 갖는 시험 화합물의 존재 또는 부재(50 microl) 하에, 96-웰 평판(105세포/웰)에서 30 분간 배양시켰다. 계속하여, LPS(3 ng/ml)를 첨가하였다.
95 % 공기와 5 % CO2의 분위기 하에, 흡습 배양기 내에서 37 ℃에서 18 시간 배양한 후, 배양 배지를 수거하고, TNF-α를 ELISA로 측정하였다.
발명의 대표적인 화합물의 시험결과를, LPS-유발 TNF-α 방출의 50 % 억제 (IC50)를 갖는 시험화합물의 몰 농도의 평균±95% 신뢰한계로 나타내었고, 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00340
상기 표에서, PDE4 결합능 (IC50 값)을 다음과 같이 표시하였다: > 10 nM '+'; 10-1 nM '++'; < 1 nM '+++'.
시험화합물의 효과를 TNF-α 방출의 억제 퍼센트로 계산하였고, 억제제 화합물의 부재시 LPS-유도된 TNF-α 생산을 100 %로 가정하고, LPS 부재에서 PBMCs의 기초 TNF-α 생산을 0 %로 가정하였다.
실시예 52
인간 간 마이크로솜 내 내인성 클리어런스(intrinsic clearance)의 생체외 측정
방법 a)
1 μM의 최종 농도에서 시험 화합물을, 두 세트로 하여 DMSO(DMSO 최종 농도 0.5% v/v) 내에 용해시키고, 0.5 mg/ml의 최종 농도에서 간 마이크로솜(microsome)과 함께, 인산칼륨 완충액 pH 7.4 3 mM MgCl2 내에 37℃에서 10분동안 전배양한다(pre-incubate).
전배양 후, 반응은 보조인자 혼합물(NADP, Glc6P, Glc6P-DH)을 첨가함에 의해 시작한다; 시료를 0, 5, 10, 15, 20 및 30 분에 취하고, 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 중단시키고 원심분리한다. 상등액을 분석하고 LC-MS/MS에 의해 정량화한다.
보조인자(cofactor) 없는 대조 시료가 항상 매트릭스 내 시험 화합물의 안정성을 확인하기 위해 추가된다.
7-에톡시쿠마린이 표준시료(reference standard)로서 첨가된다.
고정 농도의 베라파밀(verapamil)이 모든 시료에 LC-MS/MS를 위한 내부 표준으로서 첨가된다.
제로 타임(zero-time) 배양이 100% 값으로서 사용된다. 배양시 기질의 퍼센트 손실은 화합물의 세포외 내인성 클리어런스 및 세포외 반감기를 추산하여 계산된다.
지수 감쇠(exponential dacay) 방정식(피크 영역 vs 시간)에 대해 유도된 속도 상수, k(min-1)는 하기 방정식을 사용하는 화합물의 내인성 클리어런스(CLi)의 비율을 계산하기 위해 사용된다:
CLi(mL/min/g 간)=k x V x y
여기서:
k는 영역 값의 지수 피팅 감쇠(exponential fitting dacay)로부터 계산된다
V = 배양 부피(mL)/mg 단백질
y = 마이크로솜의 단백질 수율=52.5 mg/g 간
방법 b)
시험 화합물이, 두 세트로 하여, 1 mM NADPH의 존재 하에 37℃에서 KHB 완충액(pH 7.4) 내 간 마이크로솜(0.8 mg 단백질/mL)과 함께 1μM의 농도에서 배양된다. 다른 시간 포인트(0, 5, 10, 20, 30 및 60 분)에서, 50 μL 분취량의 배양물을 취하고, 80 μL의 얼음 냉각된 아세토니트릴 및 20 μL의 아세토니트릴 내 1μM 와파린(warfarin)에 첨가하여(주입(injection) 체크), 반응을 중단시키고 시료를 원심분리한다. 상등액을 비변화된 화합물에 대해 LC-MS/MS에 의해 분석한다.
시험 화합물을, 대조군으로서, NADPH 부재 하에 0 및 60분 동안 KHB 완충액 내 간 마이크로솜과 함께 배양한다. 1 μM의 농도에서 미다졸람(midazolam)을 마이크로솜의 상(phase) I 활성을 위한 양성 대조군으로서 마이크로솜과 함께 배양한다. 대조 시료들을 시험 화합물 시료와 같이 처리한다.
내인성 클리어런스가 반감기 접근법을 사용하여 측정된다.
반감기(half-life)는 관계식:
Figure pct00341
로부터 계산된다.
기울기는 시간에 대해 남아있는 화합물의 피크 영역의 자연로그(LN) 값을 플롯함에 의해 얻어진 곡선에 관한 것이고, 선형 회귀 분석에 의해 계산된다.
결과는 반감기로서 분으로, 그리고 (마이크로솜과 함께 배양에 대한) μL/min/mg 단백질로서 표현되는 생체외 내인성 클리어런스로서 보고되고, 내인성 클리어런스 값을 mL/min/kg으로 조정했다.
본 발명의 대표적인 화합물 중 일부(즉, 화합물 105, 102, 17, 12, 35, 45, 25, 14, 18, 258, 162, 30, 19, 167, 76, 176, 69, 38, 39, 37, 240, 243, 40, 142, 143, 261, 24, 186, 183, 156, 189, 190, 215, 192, 217, 216, 184, 200)가, 보고된 프로토콜에 따라 테스트 시, 내인성 클리어런스>15 mL/min/g를 나타내었다.
본 발명의 화합물들은 높은 또는 중간의(moderate) 내인성 대사 클리어런스가 있다.

Claims (17)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 또는 피리딘 N-옥사이드, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물,
    Figure pct00342

    여기서:
    R1 및 R2는, 같거나 다를 수 있고,
    - (C3-C7)시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬;
    - (C1-C6)할로알킬;
    - (C3-C7)시클로알킬; 및
    - (C3-C7)헤테로시클로알킬
    로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알킬티오(C1-C6)알킬이고;
    A는 하기에 나타내어지는 바와 같은 2개의 축합 모노시클릭 고리(two fused monocyclic ring) 시스템 B 및 C로 이루어지는 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 비시클릭(bicyclic) 고리 시스템이며
    Figure pct00343

    여기서, 고리 B는 -(CHR3)-기를 통해 고리 A가 분자의 나머지에 부착하는 점(point)을 나타내는 질소 원자를 함유하고, 고리 B 및 C는 선택적으로 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
    p는 0 내지 3의 정수이며;
    Y는 옥소기이고;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    K는
    - 하나 이상의 (C3-C7)시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬;
    - (C3-C7)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬;
    - 하나 이상의 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C7)헤테로시클로알킬;
    - (C1-C4)할로알킬;
    - -OR4 기, 여기서 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨
    - H;
    - (C3-C7)시클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10)알킬;
    - 할로겐 원자;
    - -CN 기;
    - -NO2 기;
    - NR5R6, 여기서 R5 및 R6은 같거나 다를 수 있고, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨
    - H;
    - -OH 기;
    - (C1-C4)알킬-NR7R8, 여기서 R7 및 R8은 같거나 다를 수 있고, H; (C1-C6)알콕실로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알킬-NR9R10(여기서, R9 및 R10은 같거나 다를 수 있고, H 또는 (C1-C6)알킬임);로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 연결된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로시클로알킬 고리를 형성함;
    - (C1-C6)알콕실 또는 헤테로아릴, (C3-C7)헤테로시클로알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 이들 중 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)알콕실기(이들은 같거나 다를 수 있고, 독립적으로 선택됨)에 의해 추가로 선택적으로 치환된 것들에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬;
    - -SO2R11 기, 여기서 R11은 (C1-C6)알킬;
    - -C(O)R12 기, 여기서 R12는 (C1-C6)알콕실에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
    - (C1-C4)알킬-NR13R14; 여기서 R13 및 R14는 같거나 다를 수 있고, -SO2(C1-C6)알킬, H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C7)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
    - SO2NR15R16; 여기서 R15 및 R16은 같거나 다를 수 있고, 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬임;
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R4 내지 R16은, 만일 하나 이상의 기에서 존재한다면, 각각의 경우에 같거나 다를 수 있으며;
    여기서 식 (I)의 화합물은, 3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3-디히드로-1H-퓨린-7(6H)-일)아세톡시)에틸)피리딘은 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 (C1-C6)할로알킬이고, R1은 (C3-C7)시클로알킬에 의해 치환된 (C1-C6)알킬인, 식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 수소 또는 메틸인, 식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리 시스템이고, 고리 B는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬기이며, 제로 Y 기들은 고리 C에 연결되고, n Y기는 고리 B와 연결되며, n은 1 내지 3의 정수인, 식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    피리딘 N-옥사이드인, 식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    탄소(1)의 절대 배열이 하기에 나타내어지는 것인 식 (I)의 화합물인, 식 (I)'의 화합물:
    Figure pct00344
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(2-메톡시아세트아미도)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1H-인돌-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2,3-디옥소인돌린-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(테트라히드로푸란-3-일옥시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피리딘-3-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5,6-디메톡시-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소-5-(N-(피리딘-2-일메틸)메틸술폰아미도)이소인돌린-2-일)아세톡시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    로 이루어진 군에서 선택되는 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물과, 베타 2-아고니스트, 코르티코스테로이드 및 항무스카린제의 계열로부터 선택된 제2의 약제학적 활성성분과의 조합.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물, 또는 제6항에 따른 조합, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 용도를 위한 식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    천식 또는 COPD와 같은, 기도폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 식 (I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    알레르기 비염의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 식 (I)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    아토피 피부염의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 식 (I)의 화합물.
  14. 천식 또는 COPD와 같은 기도폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물의 용도.
  15. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물을 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 천식 또는 COPD와 같은 기도폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  16. 제9항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 장치(device).
  17. 제9항의 약제학적 조성물과, 단일- 또는 다중 도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트(kit).



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