KR20130025860A - Ｔｇｆ-베타 수용체 키나아제 저해제로서의 헤테로아릴아미노퀴놀린 - Google Patents

Abstract

하기식 (I) 의 신규의 헤트아릴아미노퀴놀린 유도체는 ATP 소모 단백질의 저해제이고, 특히 종양 치료에 활용될 수 있다:

[식 중, X, Z, Het, R1, R2, R3 및 R4 는 청구항 제 1 항에 따른 의미를 가짐].

Description

ＴＧＦ-베타 수용체 키나아제 저해제로서의 헤테로아릴아미노퀴놀린 {HETEROARYLAMINOQUINOLINES AS TGF-BETA RECEPTOR KINASE INHIBITORS}

본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 것이다.

본 발명은 화합물 및 키나아제와 같은 ATP 소모 단백질에 의한 신호 변환의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 화합물의 용도, 특히 TGF-베타 수용체 키나아제의 저해제에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 키나아제-유도된 질환의 치료를 위한 화합물의 용도이다.

변환 성장 인자 베타는 TGF-베타 수퍼패밀리, 고도로 보존된 다면발현성 성장 인자의 패밀리의 원형이며, 이는 배아 발달 동안 및 또한 성체 유기체에서 모두 중요한 기능을 수행한다. 포유류에서, TGF-베타의 3 개의 아이소형 (isoform) (TGF-베타 1, 2 및 3) 이 동정되었고, TGF-베타 1 은 가장 통상적인 아이소형이다 (Kingsley (1994) Genes Dev 8:133-146). TGF-베타 3 은, 예를 들어 단지 간엽 세포에서 발현되는 반면, TGF-베타 1 은 간엽 및 상피 세포에서 발견된다. TGF-베타는 예비-프로단백질로서 합성되고, 불활성 형태로 세포외 매트릭스 내로 방출된다 (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882). 또한 잠재 관련 펩티드 (LAP) 및 성숙 부위와 관련된 그 나머지로서 공지되어 있는 프로서열이 절단되는 것 이외에, 잠재 TGF-베타 결합 단백질의 4 개의 아이소형 (LTBP 1-4) 중 하나가 또한 TGF-베타에 결합될 수 있다 (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51 : 1376-1382). TGF-베타의 생물학적 작용의 발달에 필수적인 불활성 착물의 활성화는 아직 완전하게 명확해지지는 않았다. 그러나, 예를 들어 플라스민, 플라스마 트랜스글루타미나아제 또는 트롬보스폰딘에 의한 단백질 가수분해 과정은 틀림없이 필수적이다 (Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382). 활성화 리간드 TGF-베타는 막에서의 3 개의 TGF-베타 수용체, 편재 발현된 유형 I, 및 유형 II 수용체, 및 유형 III 수용체 베타글리칸 및 엔도글린을 통해 그 생물학적 작용을 매개하는데, 후자는 단지 내피 세포에서 발현된다 (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124:557-568). 유형 III TGF-베타 수용체 둘 모두는 세포로의 신호 전달을 촉진하는 세포간 키나아제 도메인이 결핍되어 있다. 유형 III TGF-베타 수용체가 3 개의 TGF-베타 아이소형 모두와 높은 친화도로 결합하고, 유형 II TGF-베타 수용체가 또한 유형 III 수용체에 결합된 리간드에 대해 더 높은 친화도를 갖기 때문에, 생물학적 기능은 유형 I 및 유형 II TGF-베타 수용체를 위한 리간드의 이용가능성의 조절로 이루어진 것으로 여겨진다 (Lastres (1996) J Cell Biol 133: 1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344). 구조적으로 밀접하게 관련된 유형 I 및 유형 II 수용체는 세포질 영역에서 신호 전달의 역할을 수행하는 세린/트레오닌 키나아제 도메인을 갖는다. 유형 II TGF-베타 수용체가 TGF-베타를 결합한 후, 유형 I TGF-베타 수용체는 상기 신호-전달 착물에 모집된다. 유형 II 수용체의 세린/트레오닌 키나아제 도메인은 구성적으로 활성이고, 소위 유형 I 수용체의 GS 도메인에서 상기 착물 중의 세릴 라디칼을 인산화할 수 있다. 상기 인산화는 현재 그 자체로 세포간 신호 매개체, 즉 SMAD 단백질을 인산화할 수 있는 유형 I 수용체의 키나아제를 활성화시키고, 따라서 세포간 신호 전달을 개시한다 (Derynck (1997) Biochim Biophys Acta 1333: F105-F150 에 요약되어 있음).

SMAD 패밀리의 단백질은 모든 TGF-베타 패밀리 수용체 키나아제를 위한 기질로서 기여한다. 지금까지, 8 개의 SMAD 단백질이 동정되었으며, 이를 3 개의 군으로 나눌 수 있다: (1) 수용체-관련 SMAD (R-SMAD) 는 TGF-β 수용체 키나아제의 직접적인 기질임 (SMAD1, 2, 3, 5, 8); (2) 신호 캐스케이드 (cascade) 동안 R-Smad 와 관련 있는 코-SMAD (SMAD4); 및 (3) 상기 언급된 SMAD 단백질의 활성을 저해하는 저해 SMAD (SMAD6, 7). 다양한 R-SMAD 중에서, SMAD2 및 SMAD3 은 TGF-베타-특이적 신호 매개체이다. 따라서, TGF-베타 신호 캐스케이드에서, SMAD2/SMAD3 은 유형 I TGF-베타 수용체에 의해 인산화되며, 이는 상기가 SMAD4 와 결합하는 것을 가능하게 한다. 현재, SMAD2/SMAD3 및 SMAD4 의 수득한 착물을 세포 핵 내로 이동시킬 수 있는데, 여기서 직접적으로 또는 기타 단백질을 통해 TGF-베타-조절된 유전자의 전사를 개시할 수 있다 (Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700 에 요약되어 있음).

TGF-베타의 기능들의 범위는 광범위하고, 세포 유형 및 분화 상태에 따라 다르다 (Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology: 419-472). TGF-베타에 의해 영향받는 세포 기능은 하기를 포함한다: 세포자멸사, 증식, 분화, 이동 및 세포 부착. 따라서, TGF-베타는 매우 넓고 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 배아 발달시, 형태발생의 위치에서, 특히 상피-간엽 상호작용을 하는 영역에서 발현되며, 여기서 중요한 분화 과정을 유도한다 (Pelton (1991) J Cell Biol 115:1091-1105). TGF-베타는 또한 줄기 세포의 미분화 상태의 유지 및 자기-재생에서 중요한 기능을 수행한다 (Mishra (2005) Science 310: 68-71). 또한, TGF-베타는 또한 면역계의 조절에서 중요한 기능을 이행한다. 일반적으로, 상기는 림프구의 증식을 저해하고, 조직 대식세포의 활성을 제한하기 때문에 면역억제 작용을 갖는다. 따라서, TGF-베타는 염증 반응을 다시 가라앉게 하고, 따라서 과도한 면역 반응을 막는 것을 돕는다 (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739, Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161 에 요약되어 있음). TGF-베타의 또 다른 기능은 세포 증식의 조절이다. TGF-베타는 내피, 상피 및 조혈 기원의 세포의 성장을 저해하나, 간엽 기원의 세포의 성장을 촉진한다 (Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46:2068-2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151). TGF-베타의 추가의 중요한 기능은 세포 부착 및 세포-세포 상호작용의 조절이다. TGF-베타는, 예를 들어 피브로넥틴 및 콜라겐과 같은 세포외 매트릭스의 단백질을 유도하여 세포외 매트릭스의 빌드-업 (build-up) 을 촉진한다. 또한, TGF-베타는 금속단백질분해효소의 저해제 및 매트릭스-퇴화 금속단백질분해효소의 발현을 저하시킨다 (Roberts (1990) Ann NY Acad Sci 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904).

광대한 범위의 TGF-베타의 작용은, TGF-베타가 수많은 생리학적 상황, 예컨대 상처 치유, 및 병리학적 과정, 예컨대 암 및 섬유증에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 시사된다.

TGF-베타는 상처 치유에서 중요한 성장 인자들 중 하나이다 (O'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89 에 요약되어 있음). 과립화 단계 동안, TGF-베타는 상처 부위의 혈소판으로부터 방출된다. 이후, TGF-베타는 대식세포에서의 그 자체 생성을 조절하고, 예를 들어 단핵구에 의해 기타 성장 인자의 분비를 유도한다. 상처 치유시, 가장 중요한 기능은 염증 세포의 주화성의 자극, 세포외 매트릭스의 합성 및 상처-치유 과정에 연루된 모든 중요한 세포 유형의 증식, 분화 및 유전자 발현의 조절을 포함한다.

병리학적 조건하에, 이들 TGF-베타-매개된 효과, 특히 세포외 매트릭스 (ECM) 의 생성의 조절은 섬유증 또는 피부에 반흔을 초래할 수 있다 (Border (1994) N Engl J Med 331:1286-1292).

섬유증 질환, 당뇨병성신장증 및 사구체신염에 대해서는, TGF-베타가 신장 세포 비대 및 세포외 매트릭스의 병리학적 축적을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 항-TGF-베타 항체로 처리하여 TGF-베타 신호전달 경로를 막는 것은 혈관사이 매트릭스의 팽창, 즉 신장 기능의 점진적 저하를 막고, 당뇨병 동물에서의 당뇨병성 사구체병증의 확립된 병변을 저하시킨다 (Border (1990) 346: 371-374, Yu (2004) Kindney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int 65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45: 522-530).

TGF-베타는 또한 간 섬유증에서 중요한 역할을 수행한다. 근섬유아세포, 즉 간경변의 발증 과정에서 세포외 매트릭스의 주요 생성자를 제공하는 간 성상 세포의, 간 섬유증의 발증에 필수적인 활성화는 TGF-베타에 의해 촉진된다. 마찬가지로, 여기서, TGF-베타 신호전달 경로를 막는 것은 실험 모델에서의 섬유증을 저하시키는 것으로 알려져 있다 (Yata (2002) Hepatology 35:1022-1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29).

TGF-베타는 또한 암 형성에서 중요한 기능을 맡는다 (Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin One 23: 2078-2093 에 요약되어 있음). 암 발증의 초기 단계에서, TGF-베타는 암의 형성에 대응한다. 상기 종양-억제 작용은 이론상 상피 세포의 분열을 저해하는 TGF-베타의 능력을 기준으로 한다. 반대로, TGF-베타는 암 성장 및 말기 종양 단계에서의 전이 형성을 촉진한다. 상기는, 대부분의 상피 종양이 TGF-베타의 성장-저해 작용에 대한 저항을 발달시키고, TGF-베타가 동시에 기타 메커니즘을 통해 암 세포의 성장을 지지한다는 사실에 기인할 수 있다. 이들 메커니즘은 혈관신생의 촉진, 면역계의 조절 기능을 피하는데 있어서 종양 세포을 지지하는 면역억제 작용 (면역감시) 및 침입의 촉진 및 전이의 형성을 포함한다. 종양 세포의 침입 표현형의 형성은 전이 형성을 위한 주된 전제조건이다. TGF-베타는 세포 부착, 이동 및 세포외 매트릭스의 형성을 조절하는 그 능력을 통해 상기 과정을 촉진한다.

더욱이, TGF-베타는 세포의 상피 표현형에서 침입 간엽 표현형으로의 전이 (상피 간엽 전이 = EMT) 를 유도한다. 암 성장의 촉진에 있어서 TGF-베타에 의해 수행되는 중요한 역할은 또한 강력한 TGF-베타 발현 및 불량한 예후 사이의 상관관계를 나타내는 연구에 의해 나타난다. TGF-베타 수준의 증가는, 특히 전립선암, 유방암, 장암 및 폐암을 앓는 환자에서 발견되었다 (Wikstrom (1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cancer 91: 964-971; Friedman (1995), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549-54).

상기 기재된 TGF-베타의 암-촉진 작용으로 인해, 예를 들어 TGF-베타 유형 I 수용체의 저해를 통한 TGF-베타 신호전달 경로의 저해는 가능한 치료적 개념이다. TGF-베타 신호전달 경로를 막는 것이 사실상 암 성장을 저해한다는 것이 수많은 임상 전 시험에 나타나 있다. 따라서, 가용성 TGF-베타 유형 II 수용체로의 처리는 시간 경과에 따라 침입성 유방암을 발증시키는 유전자 도입 마우스에서의 전이 형성을 저하시킨다 (Muraoka (2002) J Clin Invest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Clin Invest 109: 1607-1615).

결함이 있는 TGF-베타 유형 II 수용체를 발현하는 종양 세포주는 종양 및 전이 성장의 저하를 나타낸다 (Oft (1998) Curr Biol 8: 1243-1252, McEachern (2001) Int J Cancer 91:76-82, Yin (1999) J Clin Invest 103: 197-206).

"TGF-β 활성의 증대를 특징으로 하는" 조건은, TGF-β 합성이 자극되어 TGF-β 가 증가된 수준으로 존재하거나, 또는 TGF-β 잠재 단백질이 바람직하지 않게 활성화되거나 또는 활성 TGF-β 단백질로 전환되거나, 또는 TGF-β 수용체가 상향조절되거나, 또는 TGF-β 단백질이 질환 부위에서 세포 또는 세포외 매트릭스에 대한 결합 증대를 나타내는 것들을 포함한다. 따라서, 어떠한 경우에나, "증대된 활성" 은 TGF-β 의 생물학적 활성이 그 원인에 상관없이 바람직하지 않게 높은 임의 조건을 지칭한다.

수많은 질환이 TGF-β1 과잉 생성과 관련이 있다.

세포간 신호전달 경로의 저해제는 섬유증식 질환을 위한 유용한 치료제이다. 구체적으로는, 섬유증식 질환은 조절되지 않은 TGF-β 활성 및 사구체신염 (GN), 예컨대 혈관사이 증식성 GN, 면역성 GN 및 반월형 GN 을 포함하는 과잉 섬유증과 관련된 신장 장애를 포함한다. 기타 신장 조건은 당뇨병성신장증, 신장 간질성 섬유증, 시클로스포린을 투여받은 이식 환자에서의 신장 섬유증 및 HIV-관련 신장병을 포함한다. 콜라겐 혈관성 장애는 진행성 전신성 경화증, 다발성근염, 경화증 (sclerorma), 피부근염, 호산구 근막염, 반상경피증 또는 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome) 발생과 관련된 것들을 포함한다. 과잉 TGF-β 활성으로부터 초래되는 폐 섬유증은 성인 호흡 장애 증후군, 특발성 폐 섬유증 및 종종 자가면역 장애, 예컨대 전신 홍반성 루프스 및 경화증, 화학적 접촉 또는 알레르기와 관련된 간질성 폐 섬유증을 포함한다. 섬유증식 특성과 관련된 또 다른 자가면역 장애는 류머티스성 관절염이다.

섬유증식 병태와 관련된 안구 질환은 망막 재부착 수술 동반 증식성 초자체망막증, 안구내 렌즈 이식에 의한 백내장 적출을 포함하고, 배농술 후의 녹내장은 TGF-β1 과잉 생성과 관련이 있다.

TGF-β1 과잉 생성과 관련된 섬유증 질환은 만성 병태, 예컨대 신장, 폐 및 간의 섬유증, 및 보다 급성 병태, 예컨대 피부 반흔 및 재협착으로 분할될 수 있다 (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344). 종양 세포에 의한 TGF-β1 의 합성 및 분비는 또한 공격성 뇌 또는 유방 종양을 앓는 환자에서 보이는 바와 같은 면역 억제를 야기할 수 있다 (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). 마우스에서의 리슈마니아 (Leishmanial) 감염의 과정은 TGF-β1 에 의해 극적으로 변한다 (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547). TGF-β1 은 질환을 악화시키는 반면, TGF-β1 항체는 유전적으로 취약한 마우스에서의 질환의 진전을 중단시킨다. 유전적 저항성 마우스는 TGF-β1 투여시 리슈마니아 감염에 취약해진다.

세포외 매트릭스 침착시 TGF-β1 의 지대한 영향이 검토되었고 (Rocco and Ziyadeh (1991) in Contemporary Issues in Nephrology v. 23, Hormones, autocoids and the kidney, ed. Jay Stein, Churchill Livingston, New York pp. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197), 세포외 매트릭스 성분의 퇴화 저해 및 합성 촉진을 포함한다. 사구체의 구조 및 여과 특성이 주로 메산지움 및 사구체 막의 세포외 매트릭스 조성에 의해 결정되기 때문에, TGF-β1 이 신장에 지대한 영향을 미치는 것이 놀라운 일은 아니다. 증식성 사구체신염에서의 혈관사이 매트릭스의 축적 (Border, et al. (1990) Kidney Int. 37: 689-695) 및 당뇨병성신장증 (Mauer et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) 은 상기 질환들의 분명하고 우세한 병리학적 특성이다. TGF-β1 수준은 인간 당뇨병 사구체 경화증 (후기의 신경병증) 에서 증가한다 (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF-β1 은 수많은 동물 모델에서 신장 섬유증 기원의 중요한 매개체이다 (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). 래트에서의 실험적으로 유도된 사구체신염의 억제는 TGF-β1 에 대한 항혈청에 의해 (Border, et al. (1990) Nature 346: 371) 및 TGF-β1 을 결합할 수 있는 세포외 매트릭스 단백질, 즉 데코린에 의해 (Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363) 나타났다.

과잉 TGF-β1 은 피부 반흔-조직 형성을 야기한다. 래트에서 상처 치유 주변부 내로 주입된 무력화 TGF-β1 항체는 상처 치유 또는 상처의 인장 강도 속도를 방해하지 않고 반흔을 저해하는 것으로 나타났다 (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213-214). 동시에, 혈관신생 감소, 상처에서의 대식세포 및 단핵구 수의 감소 및 반흔 조직에서의 비체계적 콜라겐 섬유 침착량의 감소가 있었다.

TGF-β1 은 벌룬 혈관 형성술 후 동맥에서 세포외 매트릭스의 침착 및 민무늬근 세포의 증식을 초래하는 동맥 벽의 점진적 증점에 있어서의 인자일 수 있다. 재협착 동맥의 직경은 상기 증점에 의해 90% 까지 저하될 수 있고, 대부분의 직경 감소는 민무늬근 세포체 보다는 세포외 매트릭스로 인한 것이기 때문에, 단지 광대한 세포외 매트릭스 침착을 저하시킴으로써 이들 혈관을 50% 까지 개방시킬 수 있다. TGF-β1 유전자로 생체내 트랜스펙션된 손상되지 않은 돼지 동맥에서, TGF-β1 유전자 발현은 세포외 매트릭스 합성 및 과다형성 둘 모두와 관련이 있었다 (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10759-10763). TGF-β1 유도된 과다형성은 PDGF-BB 로 유도된 것 만큼 광대하지 않으나, TGF-β1 형질감염세포제 (transfectant) 에 의해서는 세포외 매트릭스가 보다 광대하였다. 세포외 매트릭스 침착은 상기 유전자 전사 돼지 모델에서 FGF-1 (FGF 의 분비 형태) 에 의해 유도된 과다형성과 관련이 없었다 (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).

종양에 의해 생성된 TGF-β1 이 유해할 수 있는 수개 형태의 암이 존재한다. MATLyLu 래트 전립선암 세포 (Steiner and Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) 및 MCF-7 인간 유방암 세포 (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201) 는 마우스 TGF-β1 을 발현하는 벡터로 트랜스펙션한 후에 보다 종양형성적이고 전이적으로 되었다. TGF-β1 은 혈관신생, 전이, 및 인간 전립선암 및 이후의 위암에서의 불량한 예후와 관련이 있었다 (Wikstrom et al. (1998) Prostate 37: 19-29; Saito et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). 유방암에서, 불량한 예후는 TGF-β 상승과 관련이 있고 (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211 ; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cancer 61: 612-617; King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238 : 641-644), 타목시펜 (tamoxifen) 치료에 의한 TGF-β1 의 유도 (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264) 는 유방암을 위한 타목시펜 치료의 실패와 관련이 있었다 (Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). 항-TGF-β1 항체는 무흉선 마우스에서의 MDA-231 인간 유방암 세포의 성장을 저해하고 (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576); 그 치료는 비장 자연 살상 세포 활성 증가와 상관관계가 있다. 잠재 TGF-β1 로 트랜스펙션된 CHO 세포는 또한 누드 마우스에서의 NK 활성의 감소 및 종양 성장의 증가를 나타냈다 (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 1777-1784). 따라서, 유방 종양에 의해 분비된 TGF-β 는 내분비 면역 억제를 야기할 수 있다. TGF-β1 의 높은 플라스마 농도는 이후의 유방암 환자에 대한 불량한 예후를 나타내는 것으로 보였다 (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598). 고투여 화학요법 및 자가 골수 이식 이전에 높은 순환 TGF-β 를 갖는 환자는 간 정맥-폐색성 질환 (모든 환자의 15-50% 로, 사망률은 50% 이하) 및 특발성 간질성 폐렴 (모든 환자의 40-60%) 의 높은 위험하에 있다. 이들 발견이 암시하는 것은, 1) TGF-β1 의 증가된 플라스마 수준이 위험에 처한 환자를 확인하는데 이용될 수 있고, 2) TGF-β1 의 감소가 유방암 환자를 위한 통상적 치료의 이병률 및 사망률을 감소시킬 수 있다는 것이다.

수많은 악성 세포는 변형 성장 인자 β (TGF-β), 즉 강력한 면역억제물질을 분비하며, 이는 TGF-β 생성이 숙주 면역감시로부터의 상당한 종양 도피 메커니즘을 나타낼 수 있음을 시사한다. 종양을 앓는 숙주에서 교란된 TGF-β 신호전달을 이용한 백혈구 하위-군의 확립은 암의 면역요법을 위한 강력한 수단을 제공한다. T 세포에서 교란된 TGF-β 신호전달을 이용한 유전자 도입 동물 모델은 림프종 종양을 과발현하는 일반적 치사성 TGF-β, 즉 EL4 를 제거할 수 있다 (Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7 (10): 1118-1122).

종양 세포에서의 TGF-β 분비의 하향조절은 숙주에서의 면역원성의 회복을 유도하는 반면, TGF-β 에 대한 T-세포 불감증은 가속화된 분화 및 자가면역을 유도하는데, 이들 요소들은 내성이 있는 숙주에서의 자기-항원-발현 종양을 퇴치하는데 요구될 수 있다. TGF-β 의 면역억제 영향은 또한 그 CD4/CD8 T 세포 계수를 기준으로 예측된 면역 반응 보다 낮은 HIV 환자의 하위군에서 보여졌다 (Garba, et al. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). TGF-β 무력화 항체는 배양액에서의 영향을 가역시킬 수 있는데, 이는 TGF-β 신호전달 저해제가 HIV 환자의 상기 부분집합에 존재하는 면역 억제를 가역시키는데 활용될 수 있음을 시사한다.

발암의 초기 단계시, TGF-β1 은 강력한 종양 억제제로서 작용할 수 있고, 일부 화학예방제의 작용을 매개할 수 있다. 그러나, 악성 종양의 발증 및 진전 도중 어느 시점에서, 종양 세포는 미세환경에서 생활성 TGF-β 의 출현과 함께 TGF-β-의존적 성장 저해로부터 도피하는 것처럼 보인다. TGF-β 의 이중 종양 억제/종양 촉진 역할은 케라틴세포에서 TGF-β 를 과발현하는 유전자 도입 시스템에서 가장 명확히 설명되었다. 유전자 도입이 양성 피부 병변의 형성에 보다 저항적인 반면, 유전자 도입에서의 전이 전환율은 극적으로 증가하였다 (Cui, et al (1996) Cell 86 (4): 531-42). 1 차 종양에서 악성 세포에 의한 TGF-β1 의 생성은 이후의 종양 진전 단계와 함께 증가하는 것으로 보인다. 수많은 주요 상피 암의 연구는, 인간 암에 의한 TGF-β 생성의 증가가 종양 진전시 비교적 늦은 사례로서 발생함을 시사한다. 추가로, 상기 종양-관련 TGF-β 는 종양 세포에 선택적 이점을 제공하고, 종양 진전을 촉진한다. 세포/세포 및 세포/스트로마 상호작용에 대한 TGF-β1 의 영향은 침입 및 전이를 위한 더 큰 경항을 초래한다.

종양-관련 TGF-β 는 활성화 림프구의 클론 확장의 강력한 저해제이기 때문에 종양 세포가 면역감시로부터 도피하도록 할 수 있다. TGF-β 는 또한 앤지오스타틴의 생성을 저해하는 것으로 나타났다. 암 치료 양식들, 예컨대 방사선요법 및 화학요법은 종양에서의 활성화 TGF-β 의 생성을 유도함으로써 TGF-β 성장 저해 효과에 저항적인 악성 세포의 과성장을 선택한다. 따라서, 이들 항암 치료는 위험을 증가시키고, 성장 및 침입 향상을 통해 종양의 발증을 재촉한다. 상기 상황에서, TGF-β-매개된 신호 변환을 표적으로 하는 제제는 매우 효과적인 치료 전략일 수 있다. TGF-β 에 대한 종양 세포의 저항은 수많은 방사선요법 및 화학요법의 세포독성 효과를 무효화시키는 것으로 나타났고, 스트로마에서의 TGF-β 의 치료-의존적 활성화는 종양 진전을 보다 조장하는 미세환경을 만들 수 있고 섬유증을 야기하는 조직 손상에 기여하기 때문에 심지어는 해로울 수 있다. TGF-β 신호 변환 저해제의 개발은 진전된 암 치료에 단독으로 및 기타 요법과 조합하여 유익할 수 있다.

상기 화합물은, 상기 화합물(들) 의 투여를 필요로 하는 환자에서 상기 환자에 상기 화합물(들) 을 투여해 TGF-β 를 저해함으로써 TGF-β 에 의해 영향받는 암 및 기타 질환 상태의 치료에 적합하다. TGF-β 는 또한 죽상동맥경화증 (T. A. McCaffrey: TGF-ps and TGF-β Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) 및 알츠하이머병 (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400) 에 대하여 유용할 것이다.

신호 변환의 또 다른 주요 생화학적 메커니즘은 단백질에서의 티로신 잔기의 가역성 인산화를 포함한다. 단백질의 인산화 상태는 그 형태 및/또는 효소적 활성 뿐만 아니라 그 세포 위치에 영향을 미칠 수 있다. 단백질의 인산화 상태는 각종 특이적 티로신 잔기에서 단백질 티로신 키나아제 (PTK) 및 단백질 티로신 포스파타아제 (PTP) 의 상호 작용을 통해 개질된다.

단백질 티로신 키나아제는 다중 관능성 도메인을 갖는 트랜스막 수용체와 세포간 효소의 거대 패밀리를 포함한다. 리간드의 결합은 알로스테릭하게 PTK 의 세포질 부분이 세포를 통틀어서 및 핵 내로 신호를 전파하는 분자 상호작용의 캐스케이드를 개시하는 세포막을 가로질러 신호를 변환시킨다. 수많은 수용체 단백질 티로신 키나아제 (RPTK), 예컨대 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 는 리간드 결합시 올리고머화를 거치고, 상기 수용체는 수용체의 세포질 부분에서의 특이적 티로신 잔기에서 (자기인산화 또는 트랜스인산화를 통해) 자기-인산화한다. 세포질 단백질 티로신 키나아제 (CPTK), 예컨대 Janus 키나아제 (예를 들어, JAK1, JAK2, TYK2) 및 Src 키나아제 (예를 들어, src, lck, fyn) 는 사이토카인 (예를 들어, IL-2, IL-3, IL-6, 에리스로포이에틴) 및 인터페론을 위한 수용체, 및 항원 수용체와 관련이 있다. 이들 수용체는 또한 올리고머화를 거치고, 활성화시 인산화되는 티로신 잔기를 가지나, 수용체 폴리펩티드 그 자체는 키나아제 활성을 갖지 않는다.

PTK 와 같이, 단백질 티로신 포스파타아제 (PTP) 는 트랜스막과 세포질 효소의 패밀리를 포함하는데, 이는 콘센서스 모티프 (consensus motif) 를 갖는 고도로 보존된 활성 부위를 포함하는 약 230 개 이상의 아미노산 촉매적 도메인을 갖는다. PTP 의 기질은 포스포티로신 잔기를 갖는 PTK, 또는 PTK 의 기질일 수 있다.

언제라도 정상 세포 성장 및 분화에 요구되는 티로신 인산화의 수준은 PTK 및 PTPS 의 조정된 작용을 통해 달성된다. 세포 콘텍스트 (context) 에 따라, 이들 두 유형의 효소는 신호 변환시 서로 대적하거나, 또는 협조할 수 있다. 이들 효소 사이의 불균형은 물질대사 장애 및 세포 형질전환을 야기하는, 정상 세포 기능을 손상시킬 수 있다.

또한, 예를 들어 PTK, 예컨대 HER2 의 과발현이 암 발증에 결정적인 역할을 수행할 수 있고, 상기 효소의 활성을 막을 수 있는 항체가 종양 성장을 철폐할 수 있음은 익히 공지되어 있다. 티로신 키나아제, 예컨대 Flk-1 및 PDGF 수용체의 신호 변환 능력을 막는 것이 동물 모델에서 종양 성장을 막는 것으로 나타나 있다.

ATP 를 결합하고, 형태를 변화시키고 기질을 인산화하고 신호전달 캐스케이드를 개시하는데 그 에너지를 활용하는 단백질이 키나아제, 포스파타아제, 샤프론 (chaperone) 또는 이성화효소와 같은 수많은 부류로부터 공지되어 있다. 특별한 도구 및 기법으로, ATP-결합 단백질을 농축시킬 수 있다.

단백질 키나아제의 거대 패밀리로부터, 티로신 키나아제 및 세린 트레오닌 키나아제의 하위패밀리로 분열된 부분 리스트는 cAbl, Akt, ALK, ALK1 및 그 패밀리 구성원, 예컨대 ALK1 및 ALK5, Axl, Aurora A 및 B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, 에프린 수용체, 예컨대 EphA2, FAK, FGF 수용체, 예컨대 FGFR3, 인슐린 수용체 IR 및 인슐린, 예컨대 성장 인자 수용체 IGF1R, IKK2, Jak2, JNK3, cKit, LimK, VEGF 수용체 1, 2 및 3, Mek1, Met, P70s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plk1, PKD1, bRaf, RSK1, Src 및 그 패밀리 구성원, TAK1, Trk A, B, C, Zap70 을 포함한다. 당업자에 익히 공지되어 있고 대안 명칭, 분류, 유전자 주석, 서열 및 유전자 구조를 포함한 유전자 및 단백질 리포트를 발견하기 위한 Kinweb 과 같은 데이터 베이스 및 pdb 3D 구조 정보에 대한 링크에 접근가능한 상이한 키나아제는 수개의 동의어하에 기재될 수 있다. 유사하게, 단백질체학 서버는 수많은 정보 및 분석, 및 키나아제를 포함하는 단백질 및 유전자를 위한 예측 도구들에 대한 접근을 제시할 것이다.

암의 홀마크 (hallmark) 의 메커니즘적인 부분으로서, Ser/Thr 키나아제 및 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 는 세포 신호전달에 필수적인 효소를 인산화한다. 세포 사이클, 생존, 증식 및 세포사는 조직이 성장하고 재생하고 항상적이거나 또는 퇴행하도록 하기 위해 세포 신호전달에 의해 조절된 세포 과정이다. 따라서, 일부 키나아제는 포유류 치료를 위한 정교한 표적이다.

인간 키노메 (kinome) 의 일부인 키나아제의 상이한 패밀리 중에서, 또한 VEGF 수용체 2 로 칭하는 수용체 티로신 키나아제 KDR 은, VEGF 로 외부 세포를 묶는 경우 내피 세포 생존 및 증식을 자극할 수 있다. 이후, 리간드 결합은 세포간 인산화 사례, 신호전달 캐스케이드 및 궁극적으로는 증식을 유도할 수 있다. 상기 KDR 신호전달의 저해는 다양한 요법들에 의해 달성된다.

내피 세포의 기능에 중요한 기타 키나아제 및 리간드는 TIE2 키나아제 및 안지오포이에틴, PDGF 수용체 및 PDGF 뿐만 아니라 PIGF, 에프린 수용체 키나아제 및 에프린, 특히 EphB4 및 에프린-B2 이다. 또한, 리간드 TGFβ 및 그 수용체 TGFβR, 즉 Alk1/Alk5 는 혈관 완전성의 유지에 중요한 역할을 수행한다. TGFβ 유형 II 수용체에 결합함으로써, TGFβ 는 내피 세포에서의 2 개의 별개의 유형 I 수용체, 즉 EC-제한된 ALK1 및 EC 거동에 대한 역효과로 널리 발현되는 ALK5 를 활성화시킬 수 있다. ALK1 은 Smad1/5 전사 인자를 통해 EC 증식 및 이동을 자극하고, ALK5 는 Smad2/3 전사 인자를 통해 이들 기능들을 저해한다. EC 증식 및 시이트 형성을 촉진하는 Alk5 키나아제 저해제를 위한 하나의 예는 SB-431542 이다. 리간드 결합 저해는 또한 혈관신생에서 TGFβ 수용체 신호전달을 조정하는 추가적인 접근법일 수 있다. 상기는 2 개의 펩티드를 사용해 나타나 있고, 또한 가용성 TGFβ 수용체 sTβR-Fc 에 대해 논의되어 있다. 항-TGFβ 항체, 심지어는 TGFβ 트랩을 사용하는 것이 TGFβ 신호전달을 저해하는 또 다른 전략일 것이다.

TGFβ 단백질은 편재하여 발현되고 불활성 형태로 분비되는, 분자량이 ~25 kDa 인 보존된 이량체 단백질의 패밀리를 포함한다. 적절한 자극에 반응하여 국소적 단백질 가수분해는 활성 TGFβ 리간드를 유도한다. TGFβ 신호전달은 암, 심혈관, 골, CNS, PNS, 염증 및 퇴행신경성 장애를 포함하는, 수많은 병태 및 질환에 연루되어 있다.

상피 세포에서, TGFβ 는 세포 증식을 저해한다. 정상 상피 세포의 암종 세포로의 전이는, 세포가 TGFβ 신호전달의 오토크린 종양 억제 활성을 도피하게 하는, TGFβ 에 대한 성장-저해 반응의 하향-조절에 의해 동반된다. 암종 세포에 의한 TGFβ 의 생성 증가는 암 세포의 침입 및 전이 거동의 원인이 된다. TGFβ 는, 세포의 침입 및 이동을 가능하게 하는 상피에서 간엽으로의 전이 (EMT) 를 유도할 수 있다. 또한, TGFβ 생성의 증가는 암 진전에 바람직한 미세환경을 제공하는데 스트로마 및 면역 세포에 대한 영향을 발휘한다. TGFβ 단백질은 TβR-I/II 수용체 키나아제 및 그 Smad 기질을 통해 신호를 전달하나, 또한 Smad, 예컨대 ERK MAP 키나아제, PI3 키나아제, Rho-유사 GTP 가수분해효소, 단백질 포스파타아제 2A 및 Par6 과는 독립적으로 신호를 전달할 수 있다. 활성화 유형 I TβR 키나아제는 세포의 생존을 향상시키고, 병리학적 세포 진전을 가속화할 수 있다.

TGFβ 수용체 유형 I 및 II (TβR I, TβR II) 는 세포외 리간드 (TGFβ) 결합 수용체를 나타내는 단일-통과 트랜스막-스패닝 (spanning) 세포간 세린/트레오닌 키나아제이다. 내부-세포 신호전달은 표적 유전자 발현의 조정을 유도하는, 자기-인산화, 트랜스-인산화 및 기질 인산화를 통해 진행된다. TβR 단백질의 클로닝 및 게놈 조직이 익히-공지되어 있다. TβR 서열은 어세션 (accession) 번호 P36897 인 TGFR1_인간으로서, 및 어세션 번호 P37173 인 TGFβR2_인간으로서 www.uniprot.org 에 게시되어 있다. 단백질 수준에서, 유형 I TβR 은 수용체 키나아제 도메인을 선행하는 Gly 및 Ser 이 풍부한 영역 (GS 도메인) 을 포함하는 것으로 기재되어 있다. TβR II 는 자기/인산화 상태에서 유형 I 수용체에 결합하고 GS 도메인에서 이를 인산화하는 구성적 활성 키나아제이다.

TβR 수용체, 즉 2 개의 TβR I 및 2 개의 TβR II 단위의 리간드 TGFβ-결합된 (활성화) 사량체 착물은 기질로서 그 C-말단 SSXS 모티프에서 Smad (Smad 2 및 Smad 3) 를 인산화할 수 있으며, 이는 차례로 Smad4 에/에 의해 결합되어 세포 핵으로 이동되는데, 여기서 TGFβ 반응성 유전자를 조정한다. 유형 I 및 유형 II TβR 중에서 등가 동의 및 이가 동의 착물 형성을 조절하는 상이한 도메인이 공지되어 있다. TβR I 의 GS 도메인에서의 돌연변이는 구성적으로 활성일 수 있다. 키나아제 불활성 돌연변이가 유형 I 에서는 K232R 및 유형 II TβR 에서는 K277R 로 발견되었다. 유형 I 및 유형 II JβR 유전자에 대한 유전자에서의 불활성 또는 감쇠 돌연변이가 다양한 암에서 발견된다. 또한, TβR 의 신호전달은 인산화 및 탈인산화 메커니즘, 유비퀴틴화 및 수모화에 의해, 및 엔도시토시스에 의해, 및 유형 II 수용체 TACE, 사이토카인의 쉐딩 (shedding) 을 매개하는 aka ADAM-17, GF 수용체 및 부착 단백질이 아닌 유형 I 의 TACE-매개된 외부도메인 쉐딩에 의해 조절되고, 암에서 고도로 발현된다.

TβR I 및 FKBP12 의 X-레이 공-결정 구조가 기재되어 있고, 키나아제 활성화 과정이 논의되어 있다. 한편, 수개의 결정 구조가 PDB 데이터 베이스에서 발견될 수 있다: 1B6C, 1IAS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY 및 모델 1TBI. TβR II 에 대해서, 단지 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 X-레이 연구만이 대중에 알려져 있으나, 키나아제 도메인에 대해서는 어떠한 것도 알려져 있지 않다: 1KTZ, 1M9Z 및 1PLO (NMR).

TGFβ 신호 변환은 TβR 유형 I 수용체 키나아제를 위한 유일한 기질인 Smad 를 포함한다. 인간 게놈은 발달을 통틀어서 및 성체 조직에서 편재하여 발현되는, 3 개의 하위패밀리 (R-, Co-, I-Smad) 로부터 8 개의 Smad 를 인코딩한다. Smad 는 유형 I TGFβ 수용체 키나아제에 의해 인산화될 뿐만 아니라 올리고머화, 유비퀴틴화 및 분해, 및 핵질 셔틀링 (shuttling) 에 의해 조절된다.

VEGF 방출은 ALK1 및 ALK5 에 의해 조절되는 반면, VEGF 는 TGFβ 의 발현을 향상시키고 BMP-9 의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다.

끝을 자른 ALK4 아이소형을 사용한 연구는, 액티빈 신호전달의 우성 네거티브 저해에 의해 뇌하수체 종양의 성장 및 발증에서 상기 유형 I 키나아제의 연루를 시사한다. 배아 발달, 중배엽유도의 조절, 원조 형성, 낭배 형성, 1 차 축 형성 및 좌우 축 결정에서 ALK4 의 역할의 시공간 창 (spatiotemporal window) 연구는 여전히 성체에서의 ALK4 의 역할을 명확히 하고 있지 않다.

거대 규모 인간 지원자 스크린에서, 우성-네거티브 ALK2 대립유전자가 부적절한 방실 격막 발증과 같은 선천성 심장 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

ALK1 은 TβR-II 및 엔도글린/CD105/TβR-III 을 결합하고, SMAD-1 및 -5 를 인산화한다. 엔도글린의 역할, 특히 2 개의 변이체, 즉 L- 및 S-엔도글린에 의한 TGFβ 신호전달의 상이한 조정이 나타나 있다. ALK1 은 혈관 리모델링에서 기능하고, 염증 조직, 상처 및 종양에서 내피의 활성화 상태의 균형을 맞추는 것으로 ALK5 와 함께 발견된다. ALK1 은 폐, 태반 및 기타 고도의 혈관화 조직에서 발현되고, EC 에서 선택적으로 발견된다. 또한, ALK1 은 뉴런에서 검출되었다.

유형 II TβR 의 발현 손실은 인간 유방 암종에서 높은 종양 등급과 상관관계가 있는데, 이는 유방암 진전의 원인이 된다. 종양 성장은, 돌연변이 또는 기타 유전자 변형에 의한 RTK 신호전달의 섭동으로 인한 조절되지 않은, 즉 자율적인 세포 성장을 특징으로 할 수 있다. 신호 변환에 관여하는 32000 개의 인간 코딩 (coding) 유전자 중에서, 520 개 초과의 단백질 키나아제 및 130 개의 단백질 포스파타아제는 단백질 인산화에 대한 긴밀하고 가역적인 조절을 발휘한다. 티로신에서 및 세린/트레오닌 인산화에서 선택성이 발견된다. 인간 게놈 중에 90 개 초과의 공지된 PTK 유전자가 존재하는데, 그 중 50 개 초과가 20 개의 하위패밀리에 분포된 트랜스막 RPTK 를 인코딩하고, 32 개가 10 개의 하위패밀리에서의 세포질 비-수용체 PTK 를 인코딩한다. 예를 들어, Trk A 는 갑상선 암종 및 신경아세포종에서 중요한 역할을 갖고, EphB2 및 B4 는 암종에서 과-발현되고, Axl 및 Lck 는 백혈병에서 과-발현된다.

암의 치료를 위한 TGFβ 저해제가 검토되었다. 항-혈관신생, 혈관 형성, 안정화, 유지 및 퇴행을 통해 추가의 징후 및 병리학, 간접 표적화 암, 상처 치유 및 염증이 존재한다.

이미-존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관이 발달하는 것인 혈관신생은 배형성, 기관형성 및 상처 치유에서의 혈관 발달에서 중요하다. 이들 생리학적 과정 이외에, 혈관신생은 유방암, 결장암, 신경교종, 림프종 등으로 예시되는, 유방, 자궁경, 자궁체 (자궁내막), 난소, 폐, 기관지, 간, 신장, 피부, 구강 및 인두, 전립선, 췌장, 방광, 혈구, 결장, 직장, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계의 종양과 같은 질환, 및 류머티스성 관절염 및 건선과 같은 염증 질환, 또는 황반변성 및 당뇨망막병증과 같은 안구 질환을 초래하는, 종양 성장, 전이 및 염증에서 중요하다. 혈관 형성의 분자 메커니즘 및 종양형성에서의 혈관신생 스위치가 최근에 논의되었다. 혈관 패터닝 (patterning) 은 Eph 수용체 티로신 키나아제 및 에프린 리간드, 예를 들어 Eph B4 및 Eph B1 을 통한 에프린-B2 신호전달에 의해 조절된다. EphB4 는 출생후 혈관신생시 혈관 형태발생을 조절한다. 혈관신생 또는 맥관형성에 의해 형성되는, 초기 맥관 구조의 성숙은 벽세포 (주피세포, 민무늬근 세포), 세포외 매트릭스의 발생, 및 혈관 기능의 조절 및 구조적 지지를 위한 혈관 벽의 분화를 요구한다. 이들 과정의 조절, 및 내피 세포 및 그 벽세포 사이의 상호작용은 VEGF / VEGFR1, VEGFR2, 에프린B2/EphB4, PDGFR/PDGFRβ, 안지오포이에틴/TIE2, TGFβ/TGFβR-ALK1/ALK5 와 같은 수개의 리간드 키나아제 쌍을 포함한다. 혈관 어셈블리, 모세혈관 형성, 발아, 안정화 및 불안정화, 심지어는 퇴행은 이들 키나아제 및 리간드의 기능적 균형에 의해 조절된다. 림프관형성은 VEGF 수용체 3, 및 그 리간드 VEGF C 및 D 뿐만 아니라 TIE2 및 그 리간드 안지오포이에틴 1, 2 에 의해 조절된다. VEGFR3 및/또는 TIE2 신호전달의 저해 및 이로 인한 림프관 형성의 저해는 종양 세포의 전이를 중단시키는 의미일 수 있다. 병리학적 혈관화에 관한 정보의 전신은, 혈관신생의 저해가 암 및 기타 장애의 치료를 위한 유망한 전략임을 추정하도록 유도한다.

혈관신생 과정을 위한 TGFβ 수용체의 중요성은, 모두가 혈관 결손으로 인해 배아 치사성 표현형을 나타내는, Alk1, 엔도글린, Alk5 및 TβRII KO 마우스에 의해 나타난다. 또한, EC 에서, 2 가지 경로, 즉 Alk1 의 Smad 1/5/8 인산화 다운스트림 (downstream) 및 Alk5 의 Smad2/3 인산화 다운스트림을 자극할 수 있다. 둘 모두의 경로는 서로 혼선된다. L45 루프 (loop) 돌연변이를 갖는 Alk5 녹-인 (knock-in) 마우스는 결함이 있는 Smad 활성화를 나타낸다. TGFβ/Alk5 신호전달은 EC 에서의 ALK1 에 길항적이다.

TGFβ 는 TGFa 와는 관련이 없는, 5 개 이상의 아이소형 (TGFβ1-5) 으로 존재하며, TGFβ1 이 우세한 형태이다. TGFβ 는 증식, 분화, 이동, 세포 생존, 혈관신생 및 면역감시를 포함하는, 세포 및 생리학적 과정의 어디에나 있고 필수적인 조절제이다.

암 세포는 종양-특이적 항원을 발현하기 때문에, 정상적으로 면역계에 의해 인식될 것이고 파괴될 것이다. 종양형성시, 암 세포는 다중 메커니즘에 의해 상기 면역감시를 피하는 능력을 획득한다. 주요 메커니즘은 TGFβ, 즉 강력한 면역억제 사이토카인의 분비에 의한 암 세포 매개된 면역억제이다. TGFβ 는 종양 억제제에서 종양 촉진제 및 전구 전이 인자로 바뀔 가능성을 갖는다.

TGFβ 관능기는, 2 개의 군, 즉 TGFβ/액티빈 및 BMP/GDF 지점으로 분할되는 리간드들의 TGFβ 수퍼패밀리 구성원의 하기 참여로 활성화되는, 유형 I 및 유형 II 수용체라 칭하는 트랜스막 세린-트레오닌 키나아제 수용체의 2 개의 군으로 이루어진 사량체 수용체 착물에 의해 전송된다. TGFβ1, 2 및 3 은 리간드의 TGFβ/액티빈 지점에 속한다. 이들 결합 사례는, 상이한 세포 유형에서 상이하게 조절되는 다운스트림 반응을 명시한다.

상처 복구시 피부에서 간엽-상피 상호작용에서의 섬유아세포의 중요성은 피부 섬유아세포에서 TGFβ RII 의 유도성 출생후 결손에 기재되어 있다. 상처 복구시, 리간드 TGFβ 및 그 수용체 유형 RI 및 RII 의 발현은 시기적절하게 및 공간적으로 조절된다. CD34+ 급성 골수성 백혈병 세포주, EC, 활성화 혈소판 및 T-세포에 의해 발현되는, GPI 연결된 세포 표면 항원인 CD109 는 인간 케라틴세포에서 TβR 시스템의 부분이다. 모발 여포의 불룩한 부분 중의 여포 줄기 세포 (FSC) 는 모발 사이클 및 상처 치유시 다중 계통을 발생시킬 수 있다. TGFβ 신호전달의 통상적 매개체인 Smad4 는 FSC 유지의 부분이다. 마우스 피부에서의 Smad4 KO 연구는 모발 여포 결손 및 편평상피 세포 암종 형성을 나타냈다. TGFβ 의 강력한 억제는 모발 여포에서 퇴행기 진전을 지연시켰다. 퇴행기 단계시 케라틴세포 세포자멸사에서의 TGFβ 의 익히 기재된 역할은, 또한 공국소화 TβRI 및 TβRII 를 포함하는 성장기-특이적 모발 여포 성분을 포함할 수 있다.

수개의 기관, 예컨대 피부, 신장, 심장 및 간의 섬유증에서의 TGFβ 의 비정상 활성이 공지되어 있고, 섬유증 질환에 TβR 저해제를 사용하는 것이 합리적이다. 피부 및 내부 기관의 섬유증을 유도하는 연결 조직의 복합체 장애인 전신성 경화증 (경피증) 은 TGFβ / 수용체 RI 의존적임을 나타냈다. 폐동맥 고혈압 (PAH) 은, 말초 동맥 민무늬근 세포의 비정상 증식이 활성화 TGFβ 수용체에 의해 유도되기 때문에 ALK5 저해제를 사용해 잠재적으로 치료가능한 병태이다. 래트에서의 치료는 SB525334 를 사용해 성공적이었다. 래트에서의 유익함이 IN-1233 을 사용해 또한 나타났다. 신장 섬유증은 당뇨병을 유도할 수 있다.

TβR 키나아제 저해제 유도체의 유익한 부작용, 및 TGFβ 신호전달 및 C 형 간염바이러스 (HCV) 복제 사이의 연결이 공지되어 있다. TGFβ 신호전달은 전이 유방암에서 이머징 (emerging) 줄기 세포 표적으로 논의된다. TGFβ1, 2, 3 및 그 수용체는 뉴론, 성상세포 및 소교세포에서 발현된다. TGFβ 신호전달 조절제로의 병리학적 결과의 개선이 예측될 수 있다. 죽상동맥경화증, 심근허혈 및 심장 리모델링과 같은 심혈관 질환에서의 TGFβ 수퍼패밀리에 심혈관 연구의 문제는 초점을 맞춘다.

본 발명에 따른 화합물 및 그 염은, 내성이 강하면서 매우 중요한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 TGF-β 수용체 I 키나아제-저해 특성을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 유리한 생물학적 활성을 나타내는데, 이는 효소-기재 검정, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 검정에 쉽게 제시되어 있다. 상기 효소-기재 검정에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 통상적으로 IC50 값이 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게는 나노몰 범위로 제시되는 저해 효과를 나타내고 유도한다.

본원에 논의된 바와 같이, 이들 신호전달 경로는 다양한 질환과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 상기 신호전달 경로와의 상호작용에 의해 상기 신호전달 경로에 의존적인 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 신호전달 경로의 촉진제 또는 저해제로서, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 TGF-β 신호전달 경로의 촉진제 또는 저해제로서, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 질환, 바람직하게는 TGF-β 활성 증가에 의해 유도, 매개 및/또는 전파된 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방에서의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약학제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 뿐만 아니라 투여를 필요로 하는 환자에 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.

본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 테스트로 측정할 수 있다. 전형적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나, 또는 이동을 저해시키기에 충분한 시간, 통상 약 1 시간 내지 1 주의 시간 동안 본 발명에 따른 화합물과 다양한 농도로 하여 세포 배양액을 조합시킨다. 시험관내 테스트에서는, 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용해 수행할 수 있다. 이후, 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.

투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로, 치료 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어 약 50% 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

신호 변환 경로의 확인을 위해 및 각종 신호 변환 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 다양한 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자 도입 동물의 모델 (예를 들어, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발하였다. 신호 변환 캐스케이드에서 특정 단계의 측정을 위해, 상호작용 화합물을 활용하여 신호를 조정할 수 있다 (예를 들어, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 상기 적용에 언급된 임상 질환에서 키나아제-의존적 신호 변환 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.

키나아제 활성의 측정은 당업자에 익히 공지된 기법이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 염기성 미엘린 단백질을 사용하는 키나아제 활성의 측정을 위한 유전자 시험 시스템이 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).

키나아제 저해제의 확인을 위해, 다양한 검정 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 (scintillation) 근접 검정 (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래시-플레이트 검정에서, γATP 로 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 방사선 인산화를 측정한다. 저해 화합물의 존재로, 감소된 방사선 신호가 검출가능하거나, 또는 어떠한 신호도 검출가능하지 않다. 더욱이, 균일 시간차 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 분극화 (FP) 기법이 검정 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). 기타 비-방사선 ELISA 검정 방법은 특이적 포스포-항체 (포스포-AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 단지 인산화 기질만을 결합한다. 상기 결합은 제 2 퍼록시다아제-컨쥬게이션된 항-면양 항체를 사용한 화학발광에 의해 검출될 수 있다.

수개의 선행 참조는 퀴놀린 유도체의 합성에 관한 것이다. WO 06/058201 A2 는 2-아릴-4-아릴-아미노 퀴놀린 (및 퀴나졸린 및 이소퀴놀린) 을 기재하나, 4-피리딜-아미노(4) 치환물의 합성 및 용도를 교시하지 않는다. WO 04/081009 A1 은 위치 4 에서 모두 바이시클릭 아자 인돌린 또는 테트라히드로 나프티리딘 시스템으로 치환되는 3-F 퀴놀린 및 퀴나졸린 수개를 기재하나, 개질되지 않은 위치 3 을 갖는 퀴놀린 시스템의 합성 및 용도를 교시하지 않는다. WO 03/018561 A1 은 칼슘 채널 차단을 위한 퀴놀린의 용도를 기재한다. WO 05/030129 A2 는 칼륨 채널 저해제에 관한 것이다. WO 00/076982 A1 의 4-아미노 퀴놀린은 면역 조정에 적용된다. 후자의 3 개의 인용 어느 것도 TβR 저해에 최적화된 퀴놀린의 약물특이분자단 데코레이션을 기재하고 있지 않다.

본 발명은 하기식 (I) 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[식 중,

X 는 N, -N(CO)-, S, O, Alk 또는 -N(Alk)- 를 나타내고;

Z 는 CH 또는 N 을 나타내고;

Het 는

를 나타내고;

W1 은 N 또는 CR7 을 나타내고;

W2 는 N 또는 CR6 을 나타내고;

W3 은 N 또는 CR5 를 나타내고;

W5 는 N 또는 CR9 를 나타내고;

W6 은 N 또는 CR8 을 나타내고;

R1 은 H, A, Het¹, Het²; Het³, Ar, -COA, -CO-Het³, Alk-COOY 또는 Cyc 를 나타내고;

R5 는 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, SA, SO₂A, NYY, -OAlk-OYY, NO₂, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -NH-SO₂-(NYY)₂, -NH-SO₃H, -NH-SO₂-Alk-Y, -NH-Het², -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY, -CO-R2, -CO-NY-R2, -OCO-R2, -SO₂-R2, -SO₂-NY-R2 또는 Het³ 을 나타내고;

R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C(Alk-NYY)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -C(Het³)=N-, -CO-N(COOY)-, -C(CO-R2)=N-, -CH(CO-Het²)-, -(CO)₂-N(Y)-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COA-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- 또는 -NH-SO₂-N(SO₂)- 를 나타내고;

R6 은 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-Alk-NH-COOA, -NH-SO₂-NYY, -NH-Het² 또는 Het³ 을 나타내고;

R5, R6 함께는 또한 =CH-C(Y)=C(Y)-CH=, -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내고;

R7, R8, R9 는 서로 독립적으로 H, A, Hal, OY, NYY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het² 또는 Het³ 을 나타내고;

R2 는 Cyc, 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴 또는 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O, Cyc, Alk-Ar 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

R3, R4 는 서로 독립적으로 H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlk-NYY, -OAlk-OY, Het³ 또는 함께 -OAlk-O- 를 나타내고;

Y 는 H, A, Hal 또는 OA 를 나타내고;

A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며,

이때, 1-7 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;

Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,

이때, 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 에 의해 대체될 수 있고;

Alk 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내며,

이때, 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 에 의해 대체될 수 있고;

Ar 은 6-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내며,

이는 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, -Alk-Het¹, -OAlk-Het¹, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

Het¹ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며,

이는 -NH-Het³, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

Het² 는 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며,

이는 R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

Het³ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내며,

이는 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].

명확성을 위해, R1; R5; R6; R1, R5 함께; R5, R6 함께가 (i) R1; R5 및 R6 이 지시된 의미를 갖는 경우, R1, R5 함께 및 R5, R6 함께는 부재이고, (ii) R1, R5 함께 및 R6 이 지시된 의미를 갖는 경우, R1; R5 및 R5, R6 함께는 부재이고, (iii) R1 및 R5, R6 함께가 지시된 의미를 갖는 경우, R1, R5 함께; R5 및 R6 이 부재인 경우하에 지시된 의미를 갖는다.

본 발명의 의미에 있어서, 화합물은 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 프로드러그, 호변이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.

용어 "약학적으로 이용가능한 유도체" 는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미한다. 용어 화합물의 "용매화물" 은, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상에의 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 모노- 또는 디수화물 또는 알콕시드이다. 용어 "프로드러그" 는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물이 형성되는 본 발명에 따른 화합물을 의미한다. 이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물이 임의의 목적하는 프로드러그, 예를 들어 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트의 형태로 존재할 수 있으며, 이 경우에 실제로 생물학적 활성 형태는 단지 물질대사를 통해 방출된다. 생체내 전환되어 생활성제를 제공할 수 있는 임의의 화합물 (즉, 본 발명의 화합물) 은 본 발명의 범위 및 취지 내에서의 프로드러그이다. 각종 형태의 프로드러그가 당업계에 익히 공지되어 있고, 기재되어 있다 (예를 들어, Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991). 상기 참조는 본원에 참조로 포함되어 있다. 추가로, 화학 물질이 체내에서 적절한 경우 마찬가지로 일부 상황에서, 심지어는 더 현저한 형태에서 목적하는 생물학적 효과를 유도할 수 있는 대사산물로 전환되는 것이 공지되어 있다. 본 발명의 화합물 중 어느 것으로부터의 물질대사에 의해 생체내 전환되는 임의의 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 범위 및 취지 내에서의 대사산물이다.

본 발명의 화합물은 "순수한" E 또는 Z 이성질체로서의 그 이중 결합 이성질체의 형태로, 또는 이들 이중 결합 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 가능하다면, 본 발명의 화합물은 호변이성질체, 예컨대 케토-에놀 호변이성질체의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 간주된다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 그 결과, 상기는 그 라세미체의 형태로, 순수한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 형태로, 또는 이들 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물은 입체이성질체의 임의의 목적하는 혼합비를 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 라세미체로서 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 생성되는 본 발명의 화합물은 그 자체가 그 광학적으로 순수한 이성질체, 즉 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 공지된 방법에 의해 분별될 수 있다. 본 발명의 화합물의 분리는 키랄 및 비키랄 상에서의 컬럼 분리에 의해, 또는 임의적으로 광학적 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 광학적 활성 산 또는 염기를 사용하여, 또는 광학적 활성 시약, 예를 들어 광학적 활성 알코올을 사용해 유도체화한 후 라디칼을 제거함으로써 발생될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.

화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 본원에 사용된 바와 같은 명명법은 일반적으로 화학적 화합물, 특히 유기 화합물을 위한 IUPAC-조직의 규칙을 기반으로 한다. 항상 본 발명의 상기 화합물의 설명을 위해 지시된 용어는, 상세한 설명 또는 청구범위에서 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:

용어 "미치환" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 잔기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환" 은, 상응하는 라디칼, 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환기를 갖고, 각종 치환기의 선택이 명시되는 경우, 치환기는 서로 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 라디칼이 복수의 특별히 지정된 치환기 (예를 들어, YY) 를 가질지라도, 상기 치환기의 발현은 서로 상이할 수 있다 (예를 들어, 메틸 및 에틸). 따라서, 본 발명의 임의의 라디칼의 다중 치환이 동일 또는 상이한 라디칼을 포함할 수 있는 것으로 여겨져야 한다. 따라서, 개별 라디칼이 화합물 내에서 수회 생성되는 경우, 라디칼은 서로 독립적으로 지시된 의미를 택한다.

용어 "알킬" 또는 "A" 는 비시클릭 (acyclic) 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼로서, 이는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자, 즉 C₁-C₁₀-알카닐을 가질 수 있는 것으로 지칭한다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 -메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, "A" 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-7 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있다. 더 바람직한 "A" 는 1-4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-5 개의 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있다. C_{1 -4}-알킬이 가장 바람직하다. C_{1 -4}-알킬 라디칼은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 특히 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. "A" 가 메틸을 나타는 것이 본 발명의 매우 바람직한 구현예이다. "A" 의 각각의 지시는 라디칼 R1 내지 R9, Y, Cyc, Ar, Het¹, Het² 및 Het³ 에서 서로 독립적인것으로 여겨져야 한다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "시클로알킬" 또는 "Cyc" 는 3 내지 20 개, 바람직하게는 3 내지 12 개, 더 바람직하게는 3 내지 9 개의 탄소 원자를 포함하는, 1 내지 3 개의 고리를 갖는 포화 및 부분 불포화 비-방향족 시클릭 탄화수소기/라디칼로 지칭한다. 시클로알킬 라디칼은 또한 바이- 또는 폴리시클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 예를 들어 시클로알킬 라디칼은 임의의 가능하고 목적하는 고리 구성원(들) 에 의해 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 라디칼에 융합된다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, "Cyc" 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며, 이때 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 에 의해 대체될 수 있다. C₅-C₇-시클로알킬이 더 바람직하며, 이때 하나의 H 원자는 A, Hal, OH 또는 OA 에 의해 대체될 수 있다. 매우 바람직한 C₅-C₇-시클로알킬 라디칼은 미치환되며, 즉 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 바람직하게는 시클로헥실이다. "Cyc" 의 각각의 지시는 라디칼 R1 및 R2 에서 서로 독립적인 것으로 여겨져야 한다.

용어 "Alk" 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐 또는 알키닐, 즉 C₁-C₆-알킬렌, C₂-C₆-알케닐 및 C₂-C₆-알키닐로 지칭한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알키닐은 추가로 또한 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸-부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌이다. 적합한 알케닐의 예는 알릴, 비닐, 프로페닐 (-CH₂CH=CH₂; -CH=CH-CH₃; -C(=CH₂)-CH₃), 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1- 또는 2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1,3-부타디에닐, 2,3-디메틸-1,3-부타디에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐 및 헥세닐이다. 적합한 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐 (-CH₂-C≡CH; -C≡C-CH₃), 1-, 2- 또는 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 또는 펜트-3-엔-1-인-일, 특히 프로피닐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, "Alk" 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내며, 이때 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 에 의해 대체될 수 있다. 더 바람직한 "Alk" 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 알킬렌, 즉 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타내며, 이때 1-2 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있다. C_{1 -3}-알킬렌이 가장 바람직하고; 특히 그 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다. "Alk" 가 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내는 것이 본 발명의 매우 바람직한 구현예이다. "Alk" 의 각각의 지시가 라디칼 X, R1 내지 R9, Ar, Het¹, Het² 및 Het³ 에서 서로 독립적인 것으로 여겨져야 한다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "아릴" 또는 "카르보아릴" 은 3 내지 14 개, 바람직하게는 4 내지 10 개, 더 바람직하게는 5 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 시스템으로서, 상기가 임의 치환될 수 있는 것으로 지칭한다. 용어 "아릴" 은 또한 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 시스템의 일부, 예컨대 아릴 라디칼의 임의의 목적하는 및 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 바와 같은 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합된 시스템을 포함한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 "아릴" 라디칼의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이나, 마찬가지로 인-다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다.

본 발명의 바람직한 "카르보아릴" 은 R2 라디칼에 대해서 정의된 경우, 임의 치환된 페닐, 나프틸 및 바이페닐, 더 바람직하게는 5-8 개의 C 원자를 갖는 임의 치환된 모노실릭 카르보아릴, 가장 바람직하게는 임의 치환된 페닐, 매우 바람직하게는 임의 치환된 페닐이다. 본 발명의 바람직한 카르보아릴은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O, Cyc, Alk-Ar 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로아릴" 은 1 개 이상, 적절한 경우 또한 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황을 포함하고, 상기 헤테로원자가 동일 또는 상이한, 2-15, 바람직하게는 2-9, 가장 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-원 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼로 지칭한다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 산소 및 황 원자의 수는 독립적으로 0 또는 1 이다. 용어 "헤테로아릴" 은 또한 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 시스템의 일부, 예컨대 방향족 사이클이 헤테로아릴 라디칼의 임의의 목적하는 및 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 바와 같은 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합된 시스템을 포함한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 "헤테로아릴" 의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 프탈라지닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐이다.

R2 라디칼의 영역에서 "헤테로아릴" 이 2-7 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 상기가 A, Hal, CN, NYY, OY, =O, Cyc, Alk-Ar 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이 바람직하다. 또한, R2 라디칼의 영역에서 "카르보아릴" 은 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴을 나타내며, 상기가 A, Hal, CN, NYY, OY, =O, Cyc, Alk-Ar 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 모노치환될 수 있는 것이 바람직하다. 추가로, R2 가 Cyc 를 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 A, Hal, CN, NYY, OY, =O, Cyc, Alk-Ar 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 언급된 헤테로아릴, 카르보아릴 및 Cyc 는 라디칼 R2 를 위한 바람직한 Markush 그룹을 나타내어야 한다.

본 발명의 더 바람직한 구현예에서, R2 라디칼은 페닐 또는 1-3 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 5-6 원 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 Hal, A, NAA, CN, OA 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 본원에서, 헤테로아릴 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피라졸릴이 특히 바람직하며, 이들 각각은 상기 정의된 바에 의해 치환될 수 있다. 기타 치환에 대한 대상, R2 는 가장 바람직하게는 페닐 또는 피리딘-2-, 3-, 4- 또는 5-일을 나타내며, 이들 각각은 F, Cl, Br, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있다. R2 가 페닐, 피리딘-2-일, 2-플루오로-페닐, 2-플루오로-5-플루오로-페닐, 2-플루오로-5-클로로-페닐, 2-플루오로-5-브로모-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 2-클로로-5-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐 또는 6-메틸-피리딘-2-일인 것이 매우 바람직하다.

"R2" 의 각각의 지시는 라디칼 R2 그 자체, Het², R5 및 R1, R5 함께에서 서로 독립적인 것으로 여겨져야 한다.

"Het¹" 의 영역에서 "헤테로아릴" 이 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 상기가 -NH-Het³, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 더 바람직한 구현예에서, Het¹ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 -NH-Het³, A 및/또는 Hal 에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, Het¹ 은 피리딘-4-아민을 나타내며, 이는 Het² 에 의해 모노치환된다. Het¹ 라디칼의 매우 바람직한 구현예는 ([2-플루오로-5-클로로-페닐]-퀴놀린-4-일)-피리딘-2-일-4-아민이다. "Het¹" 의 각각의 지시는 라디칼 R1 및 Ar 에서 서로 독립적인 것으로 여겨져야 한다.

"Het²" 의 영역에서 "헤테로아릴" 이 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 상기가 R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 더 바람직한 구현예에서, Het² 는 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 R2, A 및/또는 Hal 에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, Het² 는 퀴놀린을 나타내며, 이는 R2 에 의해 모노치환된다. Het² 라디칼의 매우 바람직한 구현예는 (2-플루오로-5-클로로-페닐)-퀴놀린-4-일이다. "Het²" 의 각각의 지시는 라디칼 R1, R5 내지 R9, Het¹ 및 R1, R5 함께에서 서로 독립적인 것으로 여겨져야 한다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 탄소 원자 및 동일 또는 상이한 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는, 3 내지 20 개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 14 개의 고리 원자, 더 바람직하게는 3 내지 10 개의 고리 원자의 모노- 또는 폴리시클릭 시스템으로 지칭한다. 시클릭 시스템은 포화 또는 모노- 또는 폴리-불포화될 수 있다. 2 개 이상의 고리로 이루어진 시클릭 시스템의 경우, 상기 고리는 융합, 또는 스피로, 또는 그렇지 않다면 연결될 수 있다. 상기 "헤테로시클릴" 라디칼은 임의의 고리 구성원을 통해 연결될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴" 은 또한 헤테로사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 시스템의 일부, 예컨대 헤테로사이클이 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 목적하는 및 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 바와 같은 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합된 시스템을 포함한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 결합은 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 "헤테로시클릴" 라디칼의 예는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐이다.

본 발명의 양태에서, "Het³" 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, Het³ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, Hal, COOY 및/또는 NYY 에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 더 바람직한 구현예에서, Het³ 은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리돈, 모르폴리논 또는 피롤리돈을 나타내며, 이는 A, Hal, COOY 또는 NYY 에 의해 모노치환될 수 있다. 본원에서, "A" 는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸이고, Hal 은 특히 F, Cl 또는 Br 이다. "Het³" 의 각각의 지시는 라디칼 R1, R3 내지 R9, Het¹ 및 R1, R5 함께에서 서로 독립적인 것으로 여겨져야 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 카르보아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않은 "카르보사이클" 은 "Ar" 로서 정의되며, 이는 3-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내며, 이는 A, Hal, COOY, OY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, -Alk-Het^{1 /2/3}, -OAlk-Het^{1 /2/3}, NYY, -CO-NYY, -SO₂-NYY, CN, -Alk-NYY 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다. 적합한 "Ar" 라디칼의 예는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰아미도)페닐, 특히 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, "Ar" 라디칼은 6-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내며, 이는 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, -Alk-Het¹, -OAlk-Het¹, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. "Ar" 의 각각의 지시는 라디칼 R1 및 R2 에서 서로 독립적인 것으로 여겨져야 한다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "알킬시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬헤테로시클릴", "헤테로시클릴알킬", "알킬아릴", "아릴알킬", "알킬헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬" 은, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 상기 정의된 바와 같고, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 알킬 라디칼, 바람직하게는 C₁-C₆-알킬 라디칼, 더 바람직하게는 C₁-C₄-알킬 라디칼을 통해 일반식 (I) 의 화합물에 결합되는 것을 의미한다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "알킬옥시" 또는 "알콕시" 는 산소 원자에 부착된, 상기 정의에 따른 알킬 라디칼로 지칭한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 메톡시, 에톡시 및 n-프로필옥시, 프로폭시 및 이소프로폭시이다. 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 "C₁-C₄-알킬옥시" 가 바람직하다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "시클로알킬옥시" 또는 "시클로알콕시" 는 산소 원자에 부착된, 상기 정의에 따른 시클로알킬 라디칼로 지칭한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시이다. 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 "C₃-C₇-시클로알킬옥시" 가 바람직하다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로시클릴옥시" 는 산소 원자에 부착된, 상기 정의에 따른 헤테로시클릴 라디칼로 지칭한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 피롤리디닐옥시, 티아피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시 및 피페라지닐옥시이다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된, 상기 정의에 따른 아릴 라디칼로 지칭한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 페닐옥시, 2-나프틸옥시, 1-나프틸옥시, 바이페닐옥시 및 인다닐옥시이다. 페닐옥시가 바람직하다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된, 상기 정의에 따른 헤테로아릴 라디칼로 지칭한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 피롤릴옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 이미다졸릴옥시 및 티아졸릴옥시이다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "아실" 은 산으로부터 히드록실기를 분할시켜 형성되는 라디칼로 지칭한다. 일반식 (I) 의 화합물에 대한 부착은 카르보닐 C 원자를 통해서이다. 바람직한 예는 -CO-A, -SO₂-A 및 -PO(OA)₂, 더 바람직하게는 -SO₂-A 이다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환기" 또는 "Hal" 은 하나 또는 적절한 경우 복수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 요오도) 원자로 지칭한다. 칭호 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐" 은 각각 2, 3 및 4 개의 치환기로서, 각 치환기가 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 지칭한다. "할로겐" 은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다. 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF₃ 및 CF₃O) 상에서 치환되는 경우, 불소 및 염소가 더 바람직하다.

용어 "히드록실" 은 -OH 기를 의미한다.

본 발명에 따른 X 라디칼의 바람직한 구현예는 N 이다.

본 발명에 따른 Z 라디칼의 바람직한 구현예는 CH 이다.

본 발명에 따른 Het 라디칼의 바람직한 구현예는

이며, 이때 W1, W2, W3, W5 또는 W6 중 하나 이상은 N 을 나타낸다. W1, W2, W3, W5, W6 이 서로 독립적으로 N 을 나타내는 경우, R7, R6, R5, R9, R8 은 서로 독립적으로 부재라는 것은 말할 것도 없다. 본 발명의 더 바람직한 구현예에서, Het 는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피리다지닐 또는 피라질을 나타내며, 이들 각각은 R7, R6, R5, R9 및/또는 R8 에 의해 치환될 수 있다. 명확성을 위해 및 W1, W2, W3, W5, W6 이 서로 독립적으로 N 을 나타내지 않는 경우하에, R7 은 W1 (즉, 위치 1 의 치환기) 의 C 원자에 결합되고, R6 은 W2 (즉, 위치 2 의 치환기) 의 C 원자에 결합되고, R5 는 W3 (즉, 위치 3 의 치환기) 의 C 원자에 결합되고, R9 는 W5 (즉, 위치 5 의 치환기) 의 C 원자에 결합되고, R8 은 W6 (즉, 위치 6 의 치환기) 의 C 원자에 결합된다. 본 발명의 의미에 있어서, W1, W2, W3, W5 및 W6 의 지시는 당업자에 의해 각 N-헤테로아릴로 용이하게 지정될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 예를 들어 W1 은 N 이고, W2 는 CR6 이고, W3 은 CR5 이고, W5 는 CR9 이고, W6 은 CR8 인데, 이는 위치 1 에서 N 원자를 갖는 피리딘-4-일에 상응하며, 이는 위치 2 의 R6, 위치 3 의 R5, 위치 5 의 R9 및/또는 위치 6 의 R8 에 의해 임의 치환될 수 있다. 더 특히, 1-피리딘-4-일은 위치 2 의 R6 및/또는 위치 3 의 R5 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, W1 은 N 이고, W2 는 CR6 이고, W3 은 N 이고, W5 는 CR9 이고, W6 은 CR8 인데, 이는 1,3-피리미딘-4-일에 상응하며, 이는 위치 2 의 R6, 위치 5 의 R9 및/또는 위치 6 의 R8 에 의해 임의 치환될 수 있다. 더 특히, 1,3-피리미딘-4-일은 위치 2 의 R6 또는 위치 6 의 R8 에 의해 모노치환될 수 있다. 가장 특히, 1,3-피리미딘-4-일은 위치 6 의 R8 에 의해 모노치환될 수 있다. 상기는 1,5-피리미딘-4-일과 동등한 것으로 간주되며, 이는 위치 2 의 R6 에 의해 모노치환될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, W1 은 N 이고, W2 는 CR6 이고, W3 은 N 이고, W5 는 CR9 이고, W6 은 N 인데, 이는 1,3,5-트리아진-4-일에 상응하며, 이는 위치 2 의 R6 및/또는 위치 6 의 R8 에 의해 임의 모노- 또는 디치환될 수 있다. 더 특히, 1,3,5-트리아진-4-일은 위치 2 의 R6 에 의해 모노치환될 수 있다.

1-피리딘-4-일, 1,3-피리미딘-4-일, 1,3,5-트리아진-4-일이 위치 2 의 R6, 위치 3 의 R5 및/또는 위치 6 의 R8 에 의해 모노치환될 수 있는 것이 더 바람직하다. 본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 1-피리딘-4-일은 위치 2 의 R6 및/또는 위치 3 의 R5 에 의해 모노치환될 수 있다.

본 발명에 따른 R1 라디칼의 바람직한 구현예는 H 또는 A, 더 바람직하게는 H 이다.

본 발명에 따른 R5 라디칼의 바람직한 구현예는 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, SO₂A, NYY, -OAlk-OYY, NO₂, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -NH-SO₂-(NYY)₂, -NH-SO₃H, -NH-SO₂-Alk-Y, -NH-Het², -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY 또는 Het³ 이다. 더 바람직하게는, R5 는 H, A, OA, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -CO-NH-Alk-NYY 또는 Het³ 을 나타낸다. 가장 바람직하게는, R5 는 H, A, OA, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³ 또는 -NH-SO₂-NYY 를 나타낸다. 매우 바람직하게는, R5 는 H, A, OA, NH₂ 또는 -NH-SO₂-NH₂ 이다.

R1 및 R5 가 함께 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N- -C(Alk-NYY)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -C(Het³)=N-, -CO-N(COOY)-, -(CO)₂-N(Y)-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COA-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- 또는 -NH-SO₂-N(SO₂)- 를 나타내는 것이 본 발명에 따른 바람직한 구현예이다. 더 바람직하게는, R1 및 R5 는 함께 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -CO-N(COOY)-, -CO-NH- 또는 -SO₂-NH- 를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R1 및 R5 는 함께 -CO-NH- 를 나타낸다.

본 발명에 따른 R6 라디칼의 바람직한 구현예는 H, A, Hal, OY, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het² 또는 Het³ 이다. 더 바람직하게는, R6 은 H, A, OA, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA 또는 -NH-CO-Alk-NYY 를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R6 은 H, A, OA, NYY, -NH-COA 또는 -NH-CO-Alk-NYY 를 나타낸다. 매우 바람직하게는, R6 은 H, A 또는 NH₂ 를 나타낸다.

R5, R6 함께가 또한 =CH-CH=C(Y)-CH=, =CH-C(Y)=CH-CH= 또는 -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내는 것이 본 발명에 따른 바람직한 구현예이다. 더 바람직하게는, R1 및 R5 는 함께 =CH-CH=C(Y)-CH= 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타낸다.

본 발명에 따른 R3 라디칼의 바람직한 구현예는 H 이다.

본 발명에 따른 R4 라디칼의 바람직한 구현예는 H 이다.

본 발명에 따른 R7 라디칼의 바람직한 구현예는 H 이다.

본 발명에 따른 R8 라디칼의 바람직한 구현예는 H 이다.

본 발명에 따른 R9 라디칼의 바람직한 구현예는 H 이다.

본 발명에 따른 Y 라디칼의 바람직한 구현예는 H, A 또는 OA 이다.

따라서, 본 발명의 대상-물질은 식 (I) 의 화합물로서, 이때 상기 언급된 라디칼 중 하나 이상이 임의의 의미를 갖고, 특히 상기 기재된 바와 같이 임의의 바람직한 구현예를 실현하는 것에 관한 것이다. 식 (I), 그 하위-식 또는 그에 기타 라디칼의 임의의 구현예의 맥락에서 명백하게 명시되지는 않은 라디칼은 본 발명의 문제를 해결하는데 하기 개시된 바와 같은 식 (I) 에 따른 임의의 각각의 지시를 나타내는 것으로 간주되어야 한다. 상기는, 상기 언급된 라디칼이 임의의 바람직한 구현예를 포함하나 이에 제한되지는 않은, 발견된 맥락과는 상관없이, 각각 본 명세서의 상기 또는 하기 과정에 기재된 모든 지정된 의미를 택할 수 있음을 의미한다. 특히, 특정 라디칼의 임의의 구현예가 하나 이상의 기타 라디칼의 임의의 구현예와 조합될 수 있는 것으로 여겨져야 한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (I) 의 퀴놀린 유도체 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염은 하기로 제시된다:

X 는 N 을 나타내고;

Het 는 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피리다지닐 또는 피라질을 나타내며, 이들 각각은 R5, R6, R7, R8 및/또는 R9 에 의해 치환될 수 있고;

R1 은 H 또는 A 를 나타내고;

R5 는 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, SO₂A, NYY, -OAlk-OYY, NO₂, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -NH-SO₂-(NYY)₂, -NH-SO₃H, -NH-SO₂-Alk-Y, -NH-Het², -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY 또는 Het³ 을 나타내고;

R1, R5 함께가 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C(Alk-NYY)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -C(Het³)=N-, -CO-N(COOY)-, -(CO)₂-N(Y)-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COA-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- 또는 -NH-SO₂-N(SO₂)- 를 나타내고;

R6 은 H, A, Hal, OY, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het² 또는 Het³ 을 나타내고;

R5, R6 함께가 또한 =CH-CH=C(Y)-CH=, =CH-C(Y)=CH-CH=, -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내고;

R2 는 페닐 또는 피리딜을 나타내며,

이들 각각은 Hal, A, NAA, CN, OA 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고;

Het¹ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 -NH-Het³, A 및/또는 Hal 에 의해 치환될 수 있고;

Het² 는 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이는 R2, A 및/또는 Hal 에 의해 치환될 수 있고;

Het³ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, Hal, COOY 및/또는 NYY 에 의해 치환될 수 있고;

Z, R3, R4, R7; R8, R9, Y, A, Cyc, Alk, Hal 은 상기 지시된 의미를 가짐.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 하기 하위-식 (II) 의 퀴놀린 유도체 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염이 하기로 제시된다:

[식 중,

는 피리딜 (이는 W3 이 CR5 인 경우 R5 에 의해 치환될 수 있음), 피리미디닐 또는 트리아지닐을 나타내고;

R1 은 H 를 나타내고;

R5 는 H, A, OA, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -CO-NH-Alk-NYY 또는 Het³ 을 나타내고;

R1, R5 함께가 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -CO-N(COOY)-, -CO-NH- 또는 -SO₂-NH- 를 나타내고;

R6 이 H, A, OA, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA 또는 -NH-CO-Alk-NYY 를 나타내고;

R5, R6 함께가 또한 =CH-CH=C(Y)-CH= 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내고;

R7, R9 는 서로 독립적으로 W1 이 CR7 이거나, 또는 W5 가 CR9 인 경우 H 를 나타내고;

R2 는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각은 F, Cl, Br, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고;

Y 는 H, A 또는 OA 를 나타내고;

A 는 1-4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고;

Alk 는 1-3 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고;

Het³ 은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리돈, 모르폴리논 또는 피롤리돈을 나타내며, 이는 A, Hal, COOY 또는 NYY 에 의해 모노치환될 수 있고;

Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타냄].

명확성을 위해, 식 (II) 내에서의 하기 하위-구조

는, 스캐폴드 (scaffold) 가 피리딜, 피리미디닐 또는 트리아지닐인 경우, W1, W3 및 W5 의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 상기 지시된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 특히, 상기 하위-구조는 하위-식 (II) 에 따른 바람직한 구현예 내에서 하기 스캐폴드를 나타낸다:

본 발명의 더 바람직한 구현예에서, 하위식 (III) 의 퀴놀린 유도체 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염이 하기로 제시된다:

[식 중,

R1 은 H 를 나타내고;

R5 는 H, A, OA, NH₂ 또는 -NH-SO₂-NH₂ 를 나타내고;

R1, R5 함께가 또한 -CO-NH 를 나타내고;

R6 은 H, A 또는 NH₂ 를 나타내고;

R5, R6 함께가 또한 =CH-CH=C(Y)-CH= 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내고;

R2 는 페닐, 피리딘-2-일, 2-플루오로-페닐, 2-플루오로-5-플루오로-페닐, 2-플루오로-5-클로로-페닐, 2-플루오로-5-브로모-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 2-클로로-5-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 6-메틸-피리딘-2-일을 나타내고;

Y 는 H, A 또는 OA 를 나타내고;

A 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타냄].

가장 바람직한 구현예는 표 1 에 나열된 바와 같은 식 (I), (II) 및 (III) 의 이들 화합물이다.

표 1: 식 (I), (II), (III) 의 화합물

LC - MS 방법 A

질량 스펙트럼: MH+; Agilent instrumentation series 1100; 전자분무 포지티브 (positive) 모드; 스캔 85-1000 m/z; 가변 전압에 의한 단편화; 기체 온도 300 ℃; Solvents Lichrosolv quality Merck KGaA

LC 컬럼: Chromolith Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 mm²

용리액 A: 수중의 0.1% 트리플루오로아세트산

용리액 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산

구배: 2.6 분 내에 5% 에서 100% 용매 B

유속: 2.4 ml/분

UV 검출: 220 nm

LC - MS 방법 B

질량 스펙트럼: MH+; Agilent instrumentation series 1100; 전자분무 포지티브 모드; 스캔 85-1000 m/z; 가변 전압에 의한 단편화; 기체 온도 300 ℃; Solvents Lichrosolv quality Merck KGaA

LC 컬럼: Chromolith Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 mm²

용리액 A: 수중의 0.05% 포름산;

용리액 B: 아세토니트릴 중의 0.04% 포름산

구배: 2.8 분 내에 4% 에서 100% 용매 B, 이에 더하여 100% B 에서 0.5 분 후세정

유속: 2.4 ml/분

UV 검출: 220 nm

본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 식 (I), (II), (III) 의 헤트아릴아미노퀴놀린 화합물 및 상기 구현예는 하기로 제시되며, 이는 표 2 의 화합물의 군으로부터 선택된다.

표 2: 식 (I), (II), (III) 의 매우 바람직한 화합물

본 발명의 또 다른 양태에서, 화합물 [2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일]-(피리딘-4-일)-아민 및 [2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-(피리딘-4-일)-아민은 본 발명의 임의의 구현예에서 추구되는 하나 이상의 대상-물질 (임의의 하기식의 화합물 및/또는 그 약제, 조성물 및/또는 용도를 포함) 로부터 포기된다.

각각 식 I 에 따른 퀴놀린 유도체 및 그 제조를 위한 출발 물질은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 즉 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 여기서 또한 사용될 수 있다. 요구된다면, 출발 물질은 또한, 미정제 반응 혼합물 중에 미-단리 상태로 이탈시키거나, 즉시 이를 본 발명에 따른 화합물로 추가 전환시켜 제자리 형성될 수 있다. 다른 한편으로는, 단계적으로 반응을 수행할 수 있다.

반응은 바람직하게는 염기 조건하에 수행된다. 적합한 염기는 금속 산화물, 예를 들어 알루미늄 산화물, 알칼리 금속 수산화물 (특히, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬), 알칼리 토금속 수산화물 (특히, 수산화바륨 및 수산화칼슘), 알칼리 금속 알코올레이트 (특히, 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로파놀레이트) 및 수개의 유기 염기 (특히, 피페리딘 또는 디에탄올아민) 이다.

반응은 일반적으로 불활성 용매 중에 수행된다. 적합한 불활성 용매는, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다. 물, THF, tert. 부탄올, tert. 아밀알코올, NMP, 트리에틸아민 및/또는 디옥산이 특히 바람직하다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 정상적으로는 10 ℃ 내지 130 ℃, 특히 바람직하게는 30 ℃ 내지 125 ℃ 이다.

본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 하기식 (IV) 의 화합물

[식 중, Z, R2, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 하기식 (V) 의 화합물

[식 중, X, R1 및 Het 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 단 R1, R5 함께는 배제됨]

과 반응시켜 하기식 (I) 의 화합물

[식 중, X, Z, R1, R2, R3, R4 및 Het 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 단 R1, R5 함께는 배제됨]

을 수득함,

및 임의로는

(b) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

식 (I) 의 퀴놀린 유도체는 상기 경로를 통해 접근가능하다. 식 (IV) 및 (V) 의 화합물을 포함하는 출발 물질은 당업자에 통상 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

특히, 식 (IV) 의 화합물을 2 개의 상이한 경로를 통해 접근가능하다. 합성 경로의 제 1 구현예에서, 식 (IV) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는, 방법 (A) 에 의해 제조될 수 있다:

(a) 하기식 (VI) 의 화합물

[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 하기식 (VII) 의 화합물

[식 중, R2 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

과 반응시켜 하기식 (VIII) 의 화합물

[식 중, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(b) 알칼리 환경 중에 식 (VIII) 의 화합물을 반응시켜 하기식 (IX) 의 화합물

[식 중, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(c) 식 (IX) 의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기식 (IV) 의 화합물

[식 중, Z 는 CH 이고, R2, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

및 임의로는

(d) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

더 상세하게, 식 (VI) 의 아미노 아세토페논을 식 (VII) 의 산 유도체, 예컨대 벤조산 유도체와 아실화하여 식 (VIII) 의 아미드를 수득하며, 이를 강 염기, 바람직하게는 KOBut 로 처리하여 응축시킴으로써 식 (IX) 의 퀴놀리논을 수득한다. Hal 이 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 POHal₃ 또는 PHal₅ 로의 할로겐화를 통해 식 (IV) 의 할로겐 유도체를 수득한다.

합성 경로의 제 2 구현예에서, 식 (IV) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는, 또 다른 방법 (B) 에 의해 제조될 수 있다:

(a) 할로겐화제를 하기식 (X) 의 화합물

[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

과 반응시켜 하기식 (XI) 의 화합물

[식 중, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(b) 식 (XI) 의 화합물을 보론산, 보론산 에스테르, 주석 유기물 및 붕소 트리플레이트의 군으로부터 선택되는 화합물과 반응시켜 (이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 R2 에 의해 치환됨) 하기식 (IV) 의 화합물

[식 중, Z 는 CH 이고, R2, R3, R4 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

및 임의로는

(c) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

더 상세하게, 하나 이상의 할로겐화제, 바람직하게는 POCl₃ 또는 POBr₃ 및/또는 상응하는 PHal₅ (이때, Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 로 처리하여 식 (X) 의 테트라히드로-퀴놀린-디온을 식 (XI) 의 2,4-할로-퀴놀린으로 전이시킨다. 보론산 또는 보론산 에스테르 유형 (i) 을 사용한 Pd0 촉매작용, 또는 주석 유기물 유형 (ii) 또는 붕소 트리플레이트 유형 (iii) 을 사용한 유사한 화학반응하에 식 (X) 의 퀴놀린의 처리를 통해 식 (IV) 의 2-R2-4-Hal-퀴놀린 (이때, R2 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 을 수득한다.

식 (X) 의 화합물을 포함하는 방법 (B) 의 출발 물질은 당업자에 통상 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 특히, 식 (X) 의 화합물은 상이한 경로를 통해 접근가능하다. 합성 경로의 제 1 구현예에서, 식 (X) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는, 방법 (C) 에 의해 제조될 수 있다:

(a) 아세틸화제를 하기식 (XII) 의 화합물

[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

과 반응시켜 하기식 (XIII) 의 화합물

[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(b) 염기 조건하에 식 (XIII) 의 화합물을 반응시켜 하기식 (X) 의 화합물

[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

및 임의로는

(c) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

더 상세하게, 커플링 (탈수) 조건하에 아세틸화제, 바람직하게는 AcCl, Ac₂O, Ac-이미다졸, 아세틸 모르폴린, Ac-CN 또는 아세트산과의 반응에 의해 식 (XII) 의 안트라닐 에스테르로부터 개시하여, 식 (XIII) 의 아세트아미도 벤조 에스테르 유도체를 수득하며, 이를 염기 조건하에, 예를 들어 THF 및/또는 톨루엔과 같은 용매 중의 KN(SiMe₃)₂ 를 사용해 고리화하여 방법 (B) 에서와 같이 추가 가공되는 식 (X) 의 테트라히드로-퀴놀린-디온을 수득할 수 있다. 식 (XII) 의 에르테르는 하기식 (XXIII) 의 벤족사진 디온의 알코올 분해를 통해 제조될 수 있으며, 이는 포스겐화 기법에 의해 안트라닐산으로부터 생성될 수 있다.

합성 경로의 제 2 구현예에서, 식 (X) 의 화합물은 하기 단계를 포함하는, 방법 (D) 에 의해 제조될 수 있다:

(a) 하기식 (XII) 의 화합물

[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 하기식 (XIV) 의 화합물

[식 중, E 는 OY 또는 NYY 를 나타내고; Y 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

과 반응시켜 하기식 (XV) 의 화합물

[식 중, E 는 OY 또는 NYY 를 나타내고;

Y, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(b) 용매 중에 및 알칼리 조건하에 식 (XV) 의 화합물을 반응시켜 하기식 (XVI) 의 화합물

(XVI)

[식 중, E 는 OY 또는 NYY 를 나타내고;

Y, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(c) 산성 또는 알칼리 조건하에 식 (XVI) 의 화합물을 반응시켜 하기식 (X) 의 화합물

[식 중, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

및 임의로는

(d) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

더 상세하게, 용매 및 염기의 존재하에 식 (XIV) 의 말론산 유도체에 의한 반응 및 식 (XII) 의 안트라닐산 에스테르로부터 개시하여, 식 (XV) 의 아실 말론산 유도체를 형성하며, 이를 용매 중의 염기로 고리화하여 식 (XVI) 의 테트라히드로-퀴놀리논을 형성할 수 있다. 산성 또는 알칼리성 가수분해 / 비누화 및 탈카르복실화 후, 식 (X) 의 테트라히드로-퀴놀린-디온이 형성되며, 이를 방법 (B) 에서와 같이 추가 가공할 수 있다.

대안적으로, 상응하는 아닐린을 말론산 에스테르 클로라이드 (즉, MeOCOCH₂COCl) 또는 디에틸 말로네이트 (즉, CH₂(COOEt)₂) 와 반응시킨 후, 예를 들어 NaOH 로의 비누화 및 폴리인산 (PPA) 에 의해 매개되는 고리화로부터 식 (X) 의 퀴놀린 디온을 수득할 수 있다.

식 (I) 의 퀴놀린 유도체의 제조의 또 다른 양태에서, 식 (V) 의 화합물은 하기 경로를 통해 접근가능하다. 합성 경로의 제 1 구현예에서, 식 (V) 하의 2-치환된 4-아미노 피리딘은 하기 단계를 포함하는, 방법 (E) 에 의해 제조될 수 있다:

(a) 2-브로모-4-니트로-피리딘-N-산화물을 식 H-R6 (이때, R6 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 과 반응시켜 하기식 (XVII) 의 화합물

[식 중, R6 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(b) 환원 조건하에 식 (XVII) 의 화합물을 반응시켜 식 (V) 하의 하기 화합물

[식 중, R6 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

및 임의로는

(c) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

더 상세하게, 2-치환된 4-아미노 피리딘의 합성을, 예를 들어 시판용 2-브로모-4-니트로-피리딘-N-산화물로부터 개시하며, 이를 염기 조건하에 알코올, 페놀, 아민 또는 아닐린과 반응시켜 식 (XVII) 의 화합물을 수득하는데, 이를 상응하는 4-아미노 피리딘 유도체로 환원시킬 수 있다.

합성 경로의 제 2 구현예에서, 식 (V) 하의 3-치환된 4-아미노-피리딘은 하기 단계를 포함하는, 방법 (F) 에 의해 제조될 수 있다:

(a) 3-플루오로-4-니트로-피리딘-N-산화물을 식 H-R5 (이때, R5 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 와 반응시켜 하기식 (XVIII) 의 화합물

[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(b) 환원 조건하에 식 (XVIII) 의 화합물을 반응시켜 식 (V) 하의 하기 화합물

[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

및 임의로는

(c) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

더 상세하게, 3-치환된 4-아미노 피리딘의 합성을, 예를 들어 시판용 3-플루오로 4-니트로-피리딘-N-산화물로부터 개시하며, 이를 염기 조건하에 알코올, 페놀, 아민 또는 아닐린과 반응시켜 식 (XVIII) 의 중간체를 수득하는데, 이를 상응하는 4-아미노 피리딘 유도체로 환원시킬 수 있다.

따라서, 식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되고, 중간 생성물로서 제공되는, 식 (IV) 내지 (XVIII) 의 임의의 화합물을 정제할 수 있다. 그러나, 식 (IV), (V), (IX), (X) 및/또는 (XI) 의 화합물은 식 (I) 의 화합물, 더 바람직하게는 식 (IV), (V), (IX) 및/또는 (XI) 의 화합물, 가장 바람직하게는 식 (IV) 및/또는 (V) 의 화합물, 매우 바람직하게는 식 (IV) 및 (V) 의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되고, 중간 생성물로서 제공되는 것이 바람직하다. 식 (IV) 의 화합물의 식 (V) 의 화합물과의 반응은 또한 식 (I) 의 화합물을 유도한다. 더 상세하게, 식 (IV) 의 화합물을 Buchwald-Hartwig 반응과 같은 Pd0 화학반응을 이용해 식 (V) 의 화합물과 반응시켜 식 (I) 의 화합물을 수득할 수 있다. 바람직하게는, 식 (V) 하의 아닐린을 반응시켜 2-R2-4-Het-아미노-퀴놀린 (이때, R2 및 Het 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 의 최종 모 화합물, 예컨대 2-(2-플루오로-5-클로로-페닐)-4-(3-메톡시-피리딜-4-아미노)-퀴놀린을 수득한다.

2-아릴/헤트아릴-4-아미노 및 4-tert부톡시-퀴놀린을 통한 대한 절차는 [Moore et al. THL 20, 1277 (1963); Strekowski et al. Heterocycles 29, 539 (1989); Strekowski et al. JMC 34, 1739 (1991); Strekowski et al. J. Med. Chem. 46, 1242 (2003); Strekowski et al. J. Org. Chem. 62, 4193 (1997) 또는 Paliakov et al. THL 45, 4093 (2004)] 로부터 취해질 수 있다. 게다가, 퀴나졸린-4-일 티아졸-2-일 아민은 [Pierce et al. J. Med. Chem. 48, 1278 (2005)] 에 기재되어 있다. 합성의 또 다른 양태에서, 4-F-퀴놀린을 통한 경로는 [Kiselyov et al. THL 35, 7597 (1994)] 또는 [Abbiatti et al. J. Org. Chem. 70 (16), 6454 (2005)] 에 기재된 바와 같은 치환된 퀴놀린의 형성을 위한 Pd 매개된 다중 성분 반응에 따라 이용될 수 있다.

식 (I) 의 화합물을 염소 제거를 위한 수소화 또는 금속-환원, 또는 치환 반응 처리 및/또는 강산 또는 강염기, 바람직하게는 강산을 사용한 염으로의 변형과 같이 개질시킬 수 있다. 수많은 서적 및 방법이 이용가능하고, 유기 화학, 화학적 전략 및 택틱스, 합성 경로, 중간체의 보호, 분할 및 정제 절차, 단리 및 특성화 면에서 당업자에 유용하다. 일반적인 화학적 개질이 당업자에 공지되어 있다. 아릴의 할로겐화 또는 산, 알코올, 페놀 및 그 호변이성질체 구조의 할로겐에 의한 히드록시 치환은 바람직하게는 POCl₃ 또는 SOCl₂, PCl₅, SO₂Cl₂ 를 사용해 수행될 수 있다. 일부 예에서, 옥살릴 클로라이드가 또한 유용하다. 온도는 피리돈 구조 또는 카르복실산 또는 술폰산을 할로겐화하는 임무에 따라 0 ℃ 에서 환류까지 가변적일 수 있다. 시간은 또한 분에서 수 시간 또는 심지어는 하룻밤까지 조정될 것이다. 마찬가지로, 알킬화, 에테르 형성, 에스테르 형성, 아미드 형성은 당업자에 공지되어 있다. 아릴 보론산을 사용하는 아릴화는 Pd 촉매, 적절한 리간드 및 염기, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 세슘의 카르보네이트, 포스페이트, 보레이트 염의 존재하에 수행될 수 있다. Et₃N, DIPEA 또는 더 염기성인 DBU 와 같은 유기 염기가 또한 사용될 수 있다. 용매는, 톨루엔, 디옥산, THF, 디글림, 모노글림, 알코올, DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴, 일부 경우에 심지어는 물 및 그 외의 것으로 매우 가변적일 수 있다. 통상 사용되는 촉매, 예컨대 Pd0 촉매의 Pd(PPh₃)₄ 또는 Pd(OAc)₂, PdCl₂ 유형 전구체가 더 효율적인 리간드를 갖는 더 복잡한 것들로 진보하였다. 보론산 및 에스테르 (Stille 커플링) 대신에 C-C 아릴화에서, 아릴-트리플루오로보레이트 칼륨 염 (Suzuki-Miyaura 커플링), 유기 실란 (Hiyama 커플링), Grignard 시약 (Kumada), 아연 유기물 (Negishi 커플링) 및 주석 유기물 (Stille 커플링) 이 유용하다. 상기 사례는 N- 및 O-아릴화로 전이될 수 있다. 수많은 서적 및 방법이 이용가능하고, N-아릴화 및 심지어는 전자 결핍 아닐린의 면에서 (Biscoe et al. JACS 130, 6686 (2008)), 및 아릴 클로라이드 및 아닐린을 사용해 (Fors et al. JACS 130, 13552 (2008)), 뿐만 아니라 Cu 촉매작용 및 Pd 촉매작용을 이용함으로써의 O-아릴화에 있어서 당업자에 유용하다.

3-치환된 4-X-N-헤테로아릴 퀴놀린 (이때, X 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 에 대한 합성 접근법에 있어서, 식 (I) 하의 개질된 화합물은 하기 단계를 포함하는, 방법 (G) 에 의해 제조될 수 있다:

(a) 환원 조건하에 하기식 (XIX) 의 화합물

[식 중, X, Z, W1, W2, W5, W6, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 반응시켜 하기식 (XX) 의 화합물

[식 중, X, Z, W1, W2, W5, W6, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(b) 아실화 조건하에 식 (XX) 의 화합물을 반응시켜 하기식 (XXI) 의 화합물

[식 중, Q 는 -CO-, -SO₂-, -NY-CO-, -CO-NY-, -OCO-, NY-SO₂ 또는 결합을 나타내고; R51 은 Y, -Alk-NYY, -Alk-OY, Het³, -CO-R2 또는 -CO-Het² 를 나타내고;

X, Z, W1, W2, W5, W6, R1, R2, R3, R4, Y, Alk, Het² 및 Het³ 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

(c) 아실화 조건 이후 산성 조건하에 식 (XXI) 의 화합물을 반응시켜 하기식 (XXII) 의 화합물

[식 중, R51 은 Y, -Alk-NYY, -Alk-OY, Het³, -CO-R2 또는 -CO-Het² 를 나타내고;

X, Z, W1, W2, W5, W6, R2, R3, R4, Y, Alk, Het² 및 Het³ 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]

을 수득함,

및 임의로는

(d) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.

더 상세하게, 3-니트로-4-아미노 피리딘을 사용하여 식 (IV) 의 적절한 중간체로부터 식 (XXI) 의 2-R2-4-(3-니트로-피리딜-4-아미노)-퀴놀린을 합성할 수 있다. 3-니트로 관능기를 환원시킨 후, 자유화 아닐린을 알킬화, 아실화, 카르밤화, 술파미드화, 술파모일화 또는 아실화할 수 있고, 연속하여 3- 및 4-아미노기 둘 모두를 활용해 벤즈이미다조일화할 수 있다. 단계 (b) 에서, 식 (XX) 의 화합물을 아실화 조건하에 활성화 카르복실산 유도체, 특히 클로라이드, 무수물, 활성 에스테르, 활성화 술폰산 유도체, 카르보네이트 또는 이소시아네이트와 반응시킨다. 단계 (c) 에서, 수득한 식 (XXI) 의 화합물을 아실화 조건하에 활성화 카르복실산 유도체와 반응시킨 후, 산 처리하여 초기 형성된 아미드를 상응하는 이미다졸로 고리화한다.

상기 방법의 최종 단계에서, 식 (I) 내지 (XXII), 바람직하게는 식 (I) 에 따른 화합물의 염이 임의로 수득된다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 그 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 그 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 본 발명에 따른 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 본 발명에 따른 특정 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급된 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 본 발명에 따른 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).

염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물을 (C₁-C₄)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물 모두를 상기 염을 사용해 제조할 수 있다.

바람직한 상기 언급된 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.

본 발명에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각각의 자유 염기 형태와 일치한다.

언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각각의 자유 산 형태와 일치한다.

본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 초과를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.

상기 언급된 점과 관련하여, 본원에서 상호교환되어 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염" 및 "생리학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은 본 문맥에서 본 발명에 따른 화합물을 그 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 그 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.

본 발명의 목적은 또한 ATP 소모 단백질, 특히 키나아제를 저해하기 위한 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 용어 "저해" 는 키나아제 활성의 임의의 감소로서, 이는 인지, 결합 및 차단을 가능하게 하는 방식으로 표적 키나아제와 상호작용할 수 있는 특정 발명의 화합물의 작용을 기준으로 하는 것을 나타낸다. 상기 화합물은 믿을 만한 결합, 바람직하게는 키나아제 활성의 완전한 차단을 가능하게 하는, 하나 이상의 키나아제에 대한 고친화도를 특징으로 한다. 더 바람직하게는, 상기 물질은 선택된 단일 키나아제 표적과의 배타적이고 지향적인 인지를 확실하게 하기 위해 모노-특이적이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "인지" 는 특정 물질 및 표적 사이의 임의 유형의 상호작용, 특히 공유 또는 비-공유 결합 또는 회합, 예컨대 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반데르발스힘, 이온쌍, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 등에 관한 것이다 (이에 제한되지는 않음). 상기 회합은 또한 기타 분자, 예컨대 펩티드, 단백질 또는 뉴클레오티드 서열의 존재를 포함할 수 있다. 본 수용체/리간드-상호작용은 치료받은 대상체에 비건강적이고 유해한 영향을 배제하도록 기타 표적 분자에 대한 고친화도, 고선택성 및 최소 또는 심지어는 결핍성 교차-반응성을 특징으로 한다.

본 발명의 구현예에서, 키나아제는 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제 둘 중의 하나의 군에 속한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 키나아제는 TGF-베타, PDK1, Met, PKD1, MINK1, SAPK2-알파, SAPK2-베타, MKK1, GCK, HER4, ALK1, ALK2, ALK4, ALK5 및 TbR 유형 II 의 군으로부터 선택된다. 세린/트레오닌 키나아제를 저해하는 것이 더 바람직하다. 저해할 가장 바람직한 키나아제는 TGF-베타 수용체 키나아제 및/또는 ALK5, 매우 바람직하게는 TGF-베타 수용체 키나아제이다.

키나아제는 특히, 화합물의 농도가 1,000 nM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 더 바람직하게는 300 nM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만에 달하는 경우에 절반이 저해된다. 상기 농도는 또한 IC50 으로 칭한다.

명세서의 이전 단락에 따른 용도는 시험관내 또는 생체내 모델 둘 중의 하나로 수행될 수 있다. 저해는 본 명세서의 과정에 기재된 기법에 의해 모니터링될 수 있다. 시험관내 용도는 바람직하게는 암, 종양 성장, 전이 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 퇴행신경성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 골, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애를 앓는 인간 샘플에 적용된다. 수개의 특정 화합물 및/또는 그 유도체의 시험은 인간 대상체의 치료에 최고로 적합한 활성 성분의 선택을 가능하게 한다. 선택된 유도체의 생체내 투여비는 유리하게는 시험관내 데이터에 따라 각각의 대상체의 질환의 키나아제 감수성 및/또는 경중도로 예비-조정된다. 따라서, 치료적 효율이 두드러지게 향상된다. 게다가, 예방 또는 치료적 치료 및 모니터링용 약제의 제조를 위한 식 (I) 에 따른 화합물 및 그 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 이후의 교시는 편의적으로는 상기 화합물을 키나아제 활성의 저해를 위해 사용하는데 제한 없이 유효하고 적용가능한 것으로 간주된다.

더욱이, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 의미에 있어서, "보조제" 는 동시에, 한번에 또는 순차적으로 투여되는 경우, 본 발명의 활성 성분에 대한 특이적 반응을 가능하게 하거나, 강화하거나 또는 개질하는 모든 물질을 나타낸다. 주입 용액을 위한 공지된 보조제는, 예를 들어 알루미늄 조성물, 예컨대 알루미늄 수산화물 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예컨대 QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드, 단백질, 예컨대 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이다.

그 결과, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 유효량의 식 (I) 에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 용인되는 보조제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 의미에 있어서, "약제", "약학적 조성물" 또는 "약학적 제형물" 은 식 (I) 의 하나 이상의 화합물 또는 그 제제를 포함하는, 의학 분야에서의 임의의 제제이고, 유기체의 특정 기관의 병태 또는 그 전체적인 병태의 병원성 개질법이 적어도 일시적으로 확립될 수 있는 방식으로, 키나아제 활성과 관련이 있는 질환을 앓는 환자의 예방, 요법, 후속 조치 또는 애프터케어 (aftercare) 에 사용될 수 있다.

더욱이, 활성 성분은 단독으로, 또는 기타 치료와 조합되어 투여될 수 있다. 시너지 효과는, 약학적 조성물 중의 하나 초과의 화합물을 사용해 달성될 수 있는데, 즉 식 (I) 의 화합물은 식 (I) 의 또 다른 화합물 또는 상이한 구조적 스캐폴드의 화합물 둘 중의 하나인 활성 성분으로서의 적어도 또 다른 제제와 조합된다. 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다.

본 발명은 공지된 항암제와 조합하기에 적합하다. 이들 공지된 항암제는 하기를 포함한다: (1) 에스트로겐 수용체 조절제, (2) 안드로겐 수용체 조절제, (3) 레티노이드 수용체 조절제, (4) 세포독성제, (5) 항증식제, (6) 프레닐-단백질 전이효소 저해제, (7) HMG-CoA 환원효소 저해제, (8) HIV 단백질분해효소 저해제, (9) 역전사효소 저해제 및 (10) 추가의 혈관신생 저해제. 본 화합물은 특히 방사선치료와 동시에 투여하기에 적합하다. 방사선치료와 조합하여 VEGF 를 저해하는 시너지 효과가 당업계에 기재되어 있다 (WO 00/61186 참조).

"에스트로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

"안드로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예에는 피나스테라이드 및 기타 5 α-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 바이칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.

"레티노이드 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스레티노산, 9-시스레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드가 포함된다.

"세포독성제" 는 주로 세포 기능에 직접 작용하여 세포사를 야기하거나, 또는 세포 축동을 방해 또는 저해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터 (intercalator), 마이크로튜블린 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 지칭한다. 세포독성제의 예에는 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민백금(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)백금(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신이 포함되나 이에 제한되지는 않는다 (WO 00/50032 참조).

마이크로튜블린 저해제인 세포독성제의 추가예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이 포함된다.

국소이성화효소 저해제인 세포독성제의 추가예는, 예를 들어 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴-카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

"항증식제" 에는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드-티오세미카르바존이 포함된다. "항증식제" 는 또한 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 저해제" 하에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 모노클로날 항체, 및 재조합 바이러스-중재된 유전자 전이를 통해 전달될 수 있는 종양 억제유전자, 예컨대 p53 이 포함된다 (예를 들어, 미국 6,069,134 참조).

본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다. 상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.

약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은, 약학 공학 및 적절한 투여량으로 보통의 고체 또는 액체 담체, 희석제 및/또는 첨가제 및 통상의 보조제를 사용하는 공지된 방식으로 제조된다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 활성 성분과 조합되는 부형제 물질의 양은 치료받은 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 가변적이다. 적합한 부형제는 상이한 투여 경로, 예컨대 장내 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 적용에 적합하고, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 적합한 부형제의 예는 물, 식물유, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린 (petroleum jelly) 이다.

경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층, 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형물은, 바람직하다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물, 및 그 염, 용매화물 및 생리학적 기능적 유도체는 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명에 따른 활성 성분은 또한 목적지로의 직접 운송, 표적 세포 내에서 혼입 및/또는 분포를 촉진시키는 또 다른 분자와 융합 또는 착물화될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물, 및 그 염, 용매화물 및 생리학적 기능적 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.

직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 또는 비경구, 더 바람직하게는 경구 투여된다. 특히, 활성 성분은 수용성 형태, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염으로서, 이는 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함하는 것을 의미하는 것으로 제시된다. 더욱이, 식 (I) 의 화합물 및 그 염은 동결건조될 수 있고, 수득한 동결건조물은, 예를 들어 주사용 제제를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 지시된 제제는 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 담체 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민), 윤활제, 방부제, 안정화제, 충전제, 킬레이트제, 항산화제, 용매, 결합제, 현탁화제, 습윤제, 유화제, 염 (삼투압에 영향을 미치기 위함), 완충 물질, 착색제, 향미제 및 하나 이상의 추가 활성 물질, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다. 첨가제는 당업계에 익히 공지되어 있고, 이는 다양한 제형물에 사용된다.

용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 또는 "투여량" 은 상호교환되어 본원에서 사용되고, 질환 또는 병리학적 조건에 대한 예방적 또는 치료적 관련 효과를 갖는, 즉 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되거나, 또는 요구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약학적 화합물의 양을 나타낸다. "예방 효과" 는 질환 발증의 가능성을 감소시키거나, 또는 심지어는 질환 개시를 막는다. "치료적 관련 효과" 는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시키거나, 또는 질환 또는 병리학적 병태의 원인이 되거나 또는 관련이 있는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 돌아가게 하는 것이다. 또한, 표현 "치료적 유효량" 은 상기 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교시 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다: 질환, 증후군, 병태, 통증 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 통증 호소 또는 장애의 진전 감소. 표현 "치료적 유효량" 은 또한 정상적 생리학적 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여하기 위한 각각의 투여량 또는 투여 범위는 상기 언급된 질환, 암 및/또는 섬유증 질환의 증상을 감소시키는데 요구되는 예방적 또는 치료적 효과를 달성하기게 충분히 높다. 임의의 특정 인간에 대한 특정 투여 수준, 빈도 및 투여 기간은 활용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시기 및 경로, 배출율, 약물 조합 및 특정 요법이 적용되는 특정 질환의 경중도를 포함하는 각종 인자에 따라 다를 것이다. 익히-공지된 수단 및 방법을 이용해, 정확한 투여량은, 통상적 실험 물질로서 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서의 선행 교시는 유효하고, 편의적으로 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 대한 제한 없이 적용가능하다.

약학적 제형물은, 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 제형물 중 예방적 또는 치료적 활성 성분의 농도는 약 0.1 내지 100 중량% 로 가변적일 수 있다. 바람직하게는, 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 투여 단위 당 대략 0.5 내지 1000 mg, 더 바람직하게는 1 내지 700 mg, 가장 바람직하게는 5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여된다. 일반적으로, 상기 투여 범위는 총 1 일 혼입에 적절하다. 기타 용어로, 1 일 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg 당 대략 0.02 내지 100 mg 이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 이미 본 명세서에 기재된 바와 같은 매우 다양한 인자 에 따라 다르다 (예를 들어, 치료되는 병태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중 및 병태에 따름). 바람직한 투여 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 활성 성분의 그 상응하는 분율을 포함하는 것들이다. 더욱이, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 다수의 인자 (예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 병태의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법) 를 고려함으로써 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정될지라도, 결장 또는 유방 암종과 같은 종양 성장의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물, 또는 생리학적 기능적 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 병태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 의학 또는 수의학에서의 약제로서 활용될 수 있다. 본 발명에 따라, 식 (I) 의 화합물 및/또는 그 생리학적 염은 키나아제 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 적합하다. 질환이 암, 종양 성장, 전이 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 퇴행신경성 장애, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 골, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애의 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다. 화합물의 숙주가 본 발명에 따른 본 보호 범위에 포함되는 것으로 여겨져야 한다.

종양 및/또는 암 질환의 치료 및/또는 모니터링이 특히 바람직하다. 종양은 바람직하게는 편평상피, 방광, 위, 신장, 두부, 경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 창자, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식기, 림프계, 후두 및/또는 폐의 종양의 군으로부터 선택된다.

종양은 나아가 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군으로부터 선택된다. 또한, 혈액 및 면역계의 종양의 치료 및/또는 모니터링이 바람직하고, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택되는 종양의 치료 및/또는 모니터링이 더 바람직하다. 상기 종양은 또한 본 발명의 의미에 있어서 암으로서 지정될 수 있다.

본 발명의 더 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 종양은 고형 종양이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 레트로바이러스 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링, 또는 각각 레트로바이러스 질환, 바람직하게는 레트로바이러스 면역 질환, 더 바람직하게는 HIV 감염의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조에 적용된다. 상기 제제는 감염의 가능성을 감소시키기 위해, 또는 표유류의 레트로바이러스의 감염 및 상기 질환의 사전 개시를 막기 위해, 또는 감염원에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 특히, 바이러스 내재화의 말기 단계가 감소되고/되거나 방지될 수 있다. 바이러스의 이후의 전파가 엄격히 감소되거나 또는 심지어는 완전히 불활성화되도록, 단일 바이러스 군의, 예를 들어 상처로의 침입 후에 감염의 가능성을 줄이거나 또는 레트로바이러스의 감염을 방지하는 것이 예방 접종의 의도이다. 환자가 이미 감염된 경우, 체내에 존재하는 레트로바이러스를 불활성화시키거나 또는 그 전파를 중지시키기 위해 치료적 투여가 수행된다. 수많은 레트로바이러스 질환, 특히 HIV 에 의해 야기되는 AIDS 는, 본 발명의 화합물을 적용해 성공적으로 퇴치될 수 있다.

본 발명에 따른 퀴놀린 화합물은 또한 심혈관 질환, 바람직하게는 울혈성 심부전, 확장성 심근병증, 심근염, 또는 죽상동맥경화증, 혈관형성술 치료 또는 절개 수술 또는 기계적 외상 관련 혈관 협착; 고혈압, 약물 노출 합병증, HIV-관련 신장병, 이식 신장병, 만성 요도 폐색을 포함하는 신장 간질성 섬유증의 모든 원인, 당뇨병성신장증 및 모든 병인학의 사구체신염을 포함하는, 섬유증 및/또는 경화증 관련 신장 질환; 간염 바이러스 또는 기생충과 같은 감염이 원인이 되는 간 기능부전 및 담관 장애 및 모든 병인학으로 인한 간경변을 포함하는, 과잉 흉터 및 진행성 경화증 관련 간 질환; 성인 호흡 장애 증후군, 특발성 폐 섬유증, 또는 감염원 또는 독성제 또는 자가면역 질환으로 인한 폐 섬유증을 포함하는, 공기가 폐 안으로 및 폐 밖으로 효율적으로 이동하는 능력 또는 기체 교환의 결과로서의 손실이 있는 폐 섬유증 관련 증후군; 진행성 전신성 경화증, 다발성근염, 경피증, 피부근염, 파시스트 또는 레이노 증후군, 또는 관절염 병태, 바람직하게는 류머티스성 관절염을 포함하는, 만성 또는 영구적 성질의 콜라겐 혈관성 장애; 임의의 병인학의 증식 초자체망막증, 또는 안구 수술, 예컨대 망막 재부착, 백내장 적출 또는 임의 종류의 배농 절차 관련 섬유증을 포함하는, 섬유증식 상태 관련 안구 질환; 외상 또는 수술 상처로부터 초래되는, 상처 치유시 발생하는 피부에서의 과잉 또는 비대성 반흔 형성; 외상 또는 수술 상처, 폴립증 또는 폴립 수술 후 상태의 결과로서의 부착 형성, 또는 만성 염증 관련 위장관 장애, 바람직하게는 크론병 또는 궤양성 대장염; 자궁내막증, 난소 질환, 복막 투석 또는 수술 상처 관련 복막의 만성 흉터; 외상 또는 저산소 장해 후 상태, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 TGF-β 에 대한 향상된 감수성 또는 TGF-β 생성을 특징으로 하는 신경성 병태; 및 이동을 지연시키거나 또는 물리적 또는 수술 외상 후 상태, 골관절염 및 류머티스성 관절염을 포함하는 통증을 생성하기에 충분한 흉터를 포함하는 관절 질환.

본 발명에 따른 퀴놀린 화합물은 또한 폐 기능의 향상으로부터 유익하고; 질환이 기종, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐수종, 낭포성 섬유증, 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡 결함 증후군, 천식, 폐의 방사선-유도된 손상, 감염원, 독소 흡입 또는 외인성 독소 순환, 노화 및 폐 기능 손상에 대한 유전자 소인으로부터 초래되는 폐 손상의 군으로부터 선택되는 질환의 맥락에서 유용하다.

본 발명에 따른 퀴놀린 화합물은 또한 질환이 전염증 반응, 섬유증식 반응 또는 그 둘 모두로부터 선택되는 경우 유용하다. 바람직하게는, 상기 전염증 반응은 다발성 경화증, IBD, 류머티스성 관절염, 류머티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 기타 관절염 병태, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독소성 쇼크 증후군, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 뇌졸중, 재관류 손상, CNS 손상, 건선, 재협착, 대뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 부종, 골 흡수 질환, 이식-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염 또는 발열이다.

또 다른 바람직한 앙태에서, 상기 섬유증식 반응은 사구체신염; 당뇨병성신장증; 신장 간질성 섬유증; 약물 노출 합병증으로부터 초래되는 신장 섬유증; HIV-관련 신장병; 이식 신장병; 모든 병인학으로 인한 간경변; 담관 장애; 감염이 원인인 간 기능부전; 폐 섬유증; 성인 호흡 장애 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 특발성 폐 섬유증; 급성 폐 손상; 감염원 또는 독성제로 인한 폐 섬유증; 울혈성 심부전; 확장성 심근병증; 심근염; 혈관 협착; 진행성 전신성 경화증; 다발성근염; 경피증; 피부근염; 파시스트; 레이노 증후군, 류머티스성 관절염; 증식 초자체망막증; 및 외상 또는 수술 상처로부터 유도되는 상처 치유시 안구 관련 섬유증의 군으로부터 선택된다. 상기 섬유증식 반응은 또한 신장 장애, 혈관 장애, 섬유증, 자가면역 장애, 안구 질환, 과잉 흉터, 신경성 병태, 골수섬유증, 조직 비후, 비(nasal)폴립증, 폴립, 간경변 또는 골다공증과 관련이 있을 수 있다. 본원에서, 상기 신장 장애는 특히 사구체신염, 당뇨병성신장증, 신장 간질성 섬유증, 시클로스포린을 투여받은 이식 환자에서의 신장 섬유증 및 HIV-관련 신장병이고; 상기 혈관 장애는 진행성 전신성 경화증, 다발성근염, 경피증, 피부근염, 호산구 근막염, 반상경피증 또는 레이노 증후군이고; 상기 섬유증은 성인 호흡 장애 증후군, 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 켈로이드 형성 또는 비대성 흉터와 관련이 있고; 상기 자가면역 장애는 전신 홍반성 루프스, 경피증 또는 류머티스성 관절염이고; 상기 안구 질환은 망막 박리, 백내장 또는 녹내장이고; 상기 신경성 병태는 CNS 손상, 알츠하이머병 또는 파킨슨병이다.

본 발명은 또한 키나아제 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 키나아제 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링용 약제의 제조를 위한 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 식 (I) 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염은 추가 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 활용될 수 있다. 약제는 바람직하게는 비-화학적 방식으로, 예를 들어 활성 성분을 하나 이상의 고체, 유체 및/또는 반-유체 담체 또는 부형제와, 및 임의로는 적절한 투여 형태로 단일 또는 그 이상의 기타 활성 물질과 함께 조합하여 제조된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염은 고형 종양의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 조합 제제로서, 상기 조합 제제가 (1) 에스트로겐 수용체 조절제, (2) 안드로겐 수용체 조절제, (3) 레티노이드 수용체 조절제, (4) 세포독성제, (5) 항증식제, (6) 프레닐-단백질 전이효소 저해제, (7) HMG-CoA 환원효소 저해제, (8) HIV 단백질분해효소 저해제, (9) 역전사효소 저해제 및 (10) 추가의 혈관신생 저해제의 군으로부터 선택되는 유효량의 활성 성분을 포함하는 것의 제조에 사용된다.

치료법으로 작용하는 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은 질환의 개시 전에 또는 후에 1 회 또는 수회 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 언급된 의약품의 용도는 특히 치료적 치료에 사용되는 것이다. 치료적 관련 효과는 자가면역 질환의 하나 이상의 증후군을 어느 정도로 완화시키거나, 또는 질환 또는 병리학적 병태의 원인이 되는 또는 그와 관련 있는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분 또는 완전히 정상으로 되돌린다. 모니터링은, 화합물이 별개 간격으로, 예를 들어 반응을 촉진시키고, 병원균 및/또는 질환의 증후군을 완전히 제거하기 위해 투여되는 경우의 일종의 치료로서 간주된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 약제는 또한 질환 발증의 가능성을 낮추거나, 또는 심지어는 증가된 키나아제 활성 관련 질환의 개시를 사전에 방지하거나, 또는 발생 및 지속 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명과 관련 있는 질환은 바람직하게는 암 및/또는 섬유증 질환이다. 본 발명의 의미에 있어서, 예방 치료는, 대상체가 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 병태, 예컨대 가족성 소인, 유전자 결함 또는 이전에 거친 질환에 대한 임의의 필수조건을 갖는 경우 권할만하다.

약학적 조성물에 관한 본 상세한 설명의 선행 교시가 유효하고, 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제 및/또는 조합 제제의 제조를 위한 식 (I) 에 따른 화합물 및 그 염의 용도에 제한 없이 적용가능하다.

본 발명의 또 다른 목적은 키나아제 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 하나 이상의 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염이 상기 치료를 필요로 하는 포유류에 투여되는 것을 제공하는 것이다. 바람직한 치료는 경구 또는 비경구 투여이다. 기존 필수조건을 기준으로 식 (I) 의 화합물로 암, 종양 성장, 전이 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 퇴행신경성 장애, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 골, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애를 앓는 환자 또는 상기 질환 또는 장애의 발증 위험을 갖는 사람들의 치료는 전신 건강 상태를 개선시키고, 이들 개인들의 증후군을 개선시킨다. 본 발명의 방법은 특히 고형 종양의 치료에 적합하다.

상기 방법은 특히, (1) 에스트로겐 수용체 조절제, (2) 안드로겐 수용체 조절제, (3) 레티노이드 수용체 조절제, (4) 세포독성제, (5) 항-증식제, (6) 프레닐-단백질 전이효소 저해제, (7) HMG-CoA 환원효소 저해제, (8) HIV 단백질분해효소 저해제, (9) 역전사효소 저해제 및 (10) 추가의 혈관신생 저해제의 군으로부터 선택되는 유효량의 또 다른 활성 성분이 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여되는 방식으로 수행된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 화합물로의 치료가 방사선요법과 조합된다. 치료적 유효량의 식 (I) 에 따른 화합물을 상기 정의된 바와 같은 (1) 내지 (10) 의 군으로부터의 또 다른 화합물 및 방사선요법과 조합하여 투여하는 것이 훨씬 더 바람직하다. 방사선요법과 조합하여 VEGF 를 저해하는 시너지 효과가 이미 기재되어 있다.

본 발명의 선행 교시 및 그 구현예는 유효하고, 편의상 치료 방법에 대한 제한 없이 적용가능하다.

본 발명의 범위에서, 신규의 식 (I) 의 헤트아릴아미노퀴놀린 화합물이 먼저 제시된다. 본 발명의 화합물은 강력하게 및/또는 선택적으로 ATP 소모 단백질, 예컨대 키나아제, 특히 TGF-β 수용체 키나아제를 표적으로 한다. 식 (I) 의 화합물 및 그 유도체는 높은 특이성 및 안정성; 낮은 제조비 및 편리한 취급을 특징으로 한다. 상기 특성들은 교차-반응의 결핍이 유도되는 재생가능 작용 및 그 매칭되는 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기준을 형성한다. 본 발명은 또한 유리하게는 연구 및/또는 진단 도구로서 적용될 수 있는, 키나아제, 특히 TGF-β 수용체 키나아제의 신호 캐스케이드의 저해, 조절 및/또는 조정에 있어서 본 헤트아릴아미노퀴놀린 유도체의 용도를 포함한다.

더욱이, 상기 화합물을 포함하는 약제 및 약학적 조성물, 및 키나아제-매개된 병태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는 인간 또는 동물에서 증후군의 직접적이고 즉각적인 감소를 유도하는 광범위한 치료법을 위한 유망하고 새로운 접근법이다. 상기 효과는 중병, 예컨대 암, 염증 및/또는 섬유증 질환을 단독으로 또는 기타 항-암, 항-염증 또는 항-섬유증 치료와 조합하여 효과적으로 퇴치하는데 특별히 유익하다. 상기 언급된 임상 고찰 이외에도, 식 (I) 의 화합물, 그 염, 이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물은 또한 TGF-β 키나아제 신호전달로부터 발생한, 특히 저해할 세포 증식 및 세포 이동과 관련 있는 임의의 질환의 진단 및 치료에 유용하다. 저분자량 저해제는 그 자체로 및/또는 임의의 치료 방법, 예컨대 수술, 면역-, 방사선- 및/또는 화학요법의 효과적인 진단을 위한 물리적 측정과 조합하여 적용되는데; 후자가 모노- 및/또는 온(on)-표적/오프(off)-표적 조합 요법으로서 임의의 NME (즉, NCE 및/또는 NBE) 로의 표적화 요법을 의미한다.

ATP 에서 단백질로의 포스페이트기의 전이에 의한 세포 과정을 조절하는, 그 효소의 놀랍게도 강력하고/하거나 선택적인 저해로 인해, 본 발명의 화합물은, 동등한 또는 심지어는 우세한 목적하는 생물학적 효과가 여전히 달성되는 반면 선행 기술의 거의 강력하지 않거나 또는 선택적이지 않은 그 밖의 것과 비교시 유리하게는 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 상기와 같은 투여량 감소는 유리하게는 거의 또는 심지어는 어떤 의학적 악영향도 유도하지 않을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 높은 저해 선택성은 적용된 투여량과는 상관없이 바람직하지 않은 부작용 그 자체의 감소로 나타날 수 있다.

본원에 인용된 모든 참조는 본원에 의해 본 발명의 개시물에 참조로 포함되어 있다.

상기 물질은 물론 가변적일 수 있기 때문에 본 발명은 본원에 기재된 특정 화합물, 약학적 조성물, 용도 및 방법에 제한되지 않는 것으로 여겨진다. 또한, 본원에 사용된 용어들의 목적은 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이고, 단지 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 첨부된 청구범위를 포함해, 단어들의 단수형은, 그 문맥이 달리 명확히 지시하지 않은 한 그 상응하는 복수 지시체를 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물" 은 단일 또는 수개의 상이한 화합물을 포함하는 것으로 참조하고, "방법" 은 당업자에 공지된 동등한 단계 및 방법에 대한 참조를 포함하는 것으로 참조하는 것 등이다. 달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명에 따라 필수적인 기법이 상세한 설명에 상세히 기재되어 있다. 상세히 기재되지 않은 기타 기법들은 당업자에 익히 알려져 있는 공지된 표준 방법에 상응하거나, 또는 그 기법들은 인용 참조, 특허 출원 또는 표준 문헌에 더 상세히 기재되어 있다.

본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 시행 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 적합한 실시예가 하기 기재되어 있다. 하기 실시예는 예시의 방식으로 제공되고, 제한되지는 않는다. 실시예 내에서, (언제 시행되든지 간에) 오염 활성이 없는 표준 시약 및 완충액이 사용된다. 실시예는 특히, 명백히 나타낸 특성들의 조합에 제한되지 않으나, 예시된 특성들이 제한 없이 본 발명의 기술적 문제가 해결되는 경우 다시 조합될 수 있는 것으로 간주된다.

실시예 1: TGF-베타 수용체 I 키나아제 저해제의 시험을 위한 세포 검정

예로서, TGF-베타-매개된 성장 저해를 제거하는 저해제의 능력을 시험하였다. 폐 상피 세포주 Mv1Lu 의 세포들을 96-웰 마이크로티터 플레이트에 한정된 세포 밀도로 파종하고, 표준 조건하에 밤새 배양하였다. 다음 날, 배지를 0.5% 의 FCS 및 1 ng/ml 의 TGF-베타를 포함하는 배지에 의해 대체하고, 시험 물질을 한정된 농도로, 일반적으로 5 단계 일련 희석 형태로 첨가하였다. 용매 DMSO 의 농도는 0.5% 로 일정하였다. 추가적인 2 일 후, 세포의 Crystal Violet 염색을 수행하였다. 고정 세포로부터 Crystal Violet 을 추출한 후, 550 nm 에서 분광적으로 흡수량을 측정하였다. 이를, 존재하는 부착 세포 및 따라서 배양시 세포 증식의 정량적 측정으로서 이용할 수 있다.

실시예 2: 저해제의 TGF-베타-매개된 영향의 저해의 효능 측정을 위한 생체내 (효소) 검정

키나아제 검정을 384-웰 플래시플레이트 검정으로 수행하였다. 31.2 nM 의 GST-ALK5, 439 nM 의 GST-SMAD2 및 3 mM 의 ATP (0.3 μCi 의 ³³P-ATP/웰 포함) 를 시험 물질 (5-10 개의 농축물) 의 유무하에 30 ℃ 에서 45 분 동안 총 부피 35 μl 로 (20 mM 의 HEPES, 10 mM 의 MgCl₂, 5 mM 의 MnCl₂, 1 mM 의 DTT, 0.1% 의 BSA, pH 7.4) 인큐베이션하였다. 25 μl 의 200 mM EDTA 용액을 이용해 반응을 중단시키고, 30 분 후 실온에서 흡입으로 여과하고, 웰을 100 μl 의 0.9% NaCl 용액으로 3 회 세정하였다. 방사선을 TopCount 로 측정하였다. RS1 을 이용해 IC₅₀ 값을 산출하였다. 상기 및 하기에, 모든 온도는 ℃ 로 지시된다.

하기 실시예에서, "종래의 워크업 (workup)" 은 하기를 의미한다: 필요에 따라 물을 첨가하고, 필요에 따라 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 수치로 조정하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조 및 증발시키고, 그 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제함. R_f 값은 실리카 겔상에서 측정하였다. 용리액은 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 이었다.

체류 시간 R_t [분] 측정은 LC (시스템 1) 로 수행하였다:

컬럼: Chromolith SpeedROD RP18e, 50 x 4.6 mm²

구배: A:B = 96:4 에서 0:100

유속: 2.4 ml/분

용리액 A: 물 + 0.05% 포름산,

용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산

파장: 220 nm

대안적으로, 체류 시간 R_t [분] 측정은 LC (시스템 2) 로 수행하였다:

컬럼: Chromolith SpeedROD RP18e, 50 x 4.6 mm²

구배: 2.6 분, A:B = 95:5 에서 0 :100

유속: 2.4 ml/분

용리액 A: 물 + 0.1% 의 TFA (트리플루오로아세트산),

용리액 B: 아세토니트릴 + 0.1% 의 TFA

파장: 220 nm

실시예 3: N-(2-아세틸-페닐)-5-클로로-2-플루오로-벤즈아미드 (M 291.71) 의 합성

70 g 2-아미노 아세토페논을 주위 온도에서 2.5 l THF 중에 177 ml N-에틸 디이소프로필아민의 존재하에 100 g 5-클로로-2-플루오로-벤조일클로라이드와 반응시키면서 온도를 20 에서 34 ℃ 로 상승시켰고, 백색 침전물이 나타났다. 하룻밤 더 지난 후, 상기 현탁물을 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. THF 중의 용액을 80 ℃ 에서 물로 서서히 희석하였다. 주위 온도에서 하룻밤 후, 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 건조 후, 149 g 생성물을 분홍빛 니들 (needle) 로서 수득하였다 (LC-MS 시스템 1 에서 R_t~ 2.49 분 및 보정 M+H+ 292).

실시예 4: 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (M 273.70) 의 합성

4 l tert.-BuOH 중에 현탁시킨 148 g N-(2-아세틸-페닐)-5-클로로-2-플루오로-벤즈아미드 (즉, 실시예 3) 를 171 g KOBut 로 수회 충전하였다. 적색 용액을 75 ℃ 에서 20 시간 동안 가열하여 갈색이 되었다. 약 1 l 로 농축시킨 후, 슬러리를 5 l 물/얼음에 서서히 붓고, pH 를 진한 HCl 을 사용해 1-2 로 조정하여 황색 슬러리를 수득하였다. 30 분 후, 그 침전물을 여과하고, 물 및 2-PrOH 로 세정하였다. 습윤 침전물을 디제라팅 (digerating) 하고, 3 l MTB 에테르와 환류시켰다. 여과 후, 96 g 의 생성물을 수득하였다 (LC-MS 시스템 1 에서 M+H+ 274).

실시예 5: 4-브로모-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린 (M 336.59) 의 합성

105 g POBr₃ 을 3 l NMP 중에 용해시킨 100 g 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (즉, 실시예 4) 에 주위 온도에서 서서히 첨가하였다. 온도를 40 ℃ 미만으로 유지하였다. 용액이 황색에서 적색으로 변하였다. 30 분 후, 반응물을 3 시간 동안 95 ℃ 로 가열하였다. 용액은 1 시간 후에 이미 녹색이었다. 주위 온도에서 밤새 정치시키고, 배치 (batch) 를 5 l 물/얼음 내로 희석하고, 10 분 이상 동안 교반하였다. 청록색 현탁물이 형성되고, 색이 30 분 후에 황록색으로 변하였다. 여과, 물-세정 및 건조 후, 122 g 백색 고체를 수득하였다 (LC-MS 시스템 1 에서 R_t~ 2.53 분 및 보정 질량 M+H+ ~338).

실시예 6: [2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-(3-니트로-피리딘-4-일)-아민 (M 394.80) 의 합성

500 ml tert. 아밀알코올 중의 10 g 4-브로모-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린 (즉, 실시예 5; M 336.59) 및 4.13 g 의 3-니트로-4-아미노 피리딘을 117 ℃ 외부 온도 (100 ℃ 내부 온도) 에서 6.5 시간 동안 12.6 g K₃PO₄ 로 조정한 염기 조건하에 0.69 g Xanthphos (ABCR) 및 272 mg Pd₂(dba)₃ (ABCR) 로 아르곤하에 처리하였다. 5% KHSO₄ 수용액 (pH 2) 및 5% NaHCO₃ 수용액으로 세장한 에틸 아세테이트 추출물로의 워크-업을 통해 Na₂SO₄ 로의 건조, 여과 및 메탄올로의 세정 후 6.6 g 황색 분말을 수득하였다 (페트롤에테르/EE 2:1 중에 실리카상의 TLC 에서 보정 질량 M+H+ 395 및 R_t~ 2.67 분 및 R_f~ 0.44).

실시예 7: N^*4^*-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피리딘-3,4-디아민 (M 364,81) 의 합성

150 ml THF 중에 용해시킨 13.4 g [2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-(3-니트로-피리딘-4-일)-아민 (즉, 실시예 6) 을 수소화하여 여과 및 증발 후 11.8 g N^*4^*-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피리딘-3,4-디아민을 포말로서 수득하였는데, 이를 에테르 이후 에테르/페트롤 에테르로 디제라팅한 후, 여과하고, 건조시켜 보정 질량 및 HPLC 순도 85% 인 9.58 g 적-갈색 고체 물질을 수득하였다. 모액 함유 생성물로부터의 1.47 g 의 추가적인 분취를 40 ml/분에서 CH₂Cl₂ 중의 MeOH 0-10% 의 20 분-구배로 하여 40 g Analogix 실리카 컬럼상의 Companion 기기에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 모니터링을 254 nm 에서 수행하였다. 566 mg 정확한 추가 생성물을 단리하였다.

실시예 8: N^*4^*-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피리딘-3,4-디아민 (M 330.37) 의 합성

60 ml THF 및 330 mg 트리에틸아민 중에 용해시킨 353 mg N^*4^*-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피리딘-3,4-디아민 (즉, 실시예 7) 을 정상 압력 및 주위 실온에서 밤새 1.8 g Pd-C (52% 물) 상에서 수소화하여 여과, 증발 이후 에테르로 디제라팅한 후, 238 mg 황색 분말 생성물을 수득하였다 (LC-MS 시스템 1 에서 R_t~ 1.23 분인, 보정 질량 M+H+ 331 및 HPLC 순도 > 90%). CH₂Cl₂/MeOH 1:1 중에 실라카상의 TLC 는 R_f~ 0.21 의 한 생성물을 나타냈다.

실시예 9: 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(2-메톡시메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-퀴놀린 (M 418.86) 의 합성

N^*4^*-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피리딘-3,4-디아민 (즉, 실시예 7) 을 메톡시아세트산 및 아세트산 또는 진한 HCl 로 유사 처리된 산으로 아실화하였다. 워크업 후, 이미다조피리딘을 단리하였다 (LC-MS 시스템 1 에서 R_t~ 1.93 분 및 LC-MS 시스템 1 에서 보정 질량 M+H+ 419).

실시예 10: N^*4^*-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피리딘-3,4-디아민 우레아 (M 390.8) 의 합성

N^*4^*-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피리딘-3,4-디아민 (즉, 실시예 7) 을 THF 중에서 CDI 및 DIPEA 로 주위 온도에서 밤새 처리하였다. 워크 업 후, 우레아 유도체를 단리하였다 (LC-MS 시스템 1 에서 보정 질량 M+H+ 391 및 R_t~ 1.78 분).

실시예 11: 1-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (M 356.36) 의 합성

실시예 10 의 우레아 화합물을 메탄올 중의 Pd/C 5% 상에서 수소화하여 데스-클로로 화합물을 수득하였다 (LC-MS 시스템 1 에서 보정 질량 M+H+ 357 및 R_t~ 1.58 분).

실시예 12: [2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-(3-메톡시-피리딘-4-일)-아민 (M 379.82) 의 합성

25 ml 디옥산 중의 250 mg 4-브로모-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-퀴놀린 (즉, 실시예 5; M 336.59) 및 94 mg 의 3-메톡시-4-아미노 피리딘 (Tyger Scientific) 을 85 ℃ 내부 온도에서 밤새 485 mg Cs₂CO₃ 으로 조정한 염기 조건하에 22 mg Xanthphos (ABCR) 및 14 mg Pd₂(dba)₃ (Aldrich) 로 아르곤하에 처리하였다. 워크-업을 Gemini 컬럼 Axia RP18-100x30 mm/10 μm-110 A 상의 RP HPLC 로 수행하였다. 용리를, 30 ml/분에서 완충액 A (= 수중의 0.3% TFA) 중의 1-99% 완충액 B (= CH₃CN 중의 0.3% TFA) 의 30 분 구배로 수행하고, 모니터링을 215 nm 에서 수행하였다. 건조 후 풀링 (Pooling) 된 물질을 통해 228 mg 생성물을 수득하였다 (LC-MS 시스템 2 에서 보정 질량 M+H+ 380 및 R_t~ 1.74 분).

실시예 13: N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-4-일]-피리미딘-4,6-디아민의 합성

이전 실시예를 참조하여, 화합물 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-4-일]-피리미딘-4,6-디아민을 하기 반응식에 따라 유사하게 수득하였다:

실시예 14: 약학적 제제

실시예 A: 주사 바이알

2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 본 발명에 따른 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함되었다.

실시예 B: 좌제

대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 본 발명에 따른 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시켰다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함되었다.

실시예 C: 용액

940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂O, 28.48 g 의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시켰다. 상기 용액은 점안액 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg 의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜, 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득하였다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅하였다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입시켰다.

실시예 H: 앰플

60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건하에 동결건조하고 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함되었다.

실시예 I: 흡입 스프레이

본 발명에 따른 14 g 의 활성 성분을 10 l 의 NaCl 등장 용액 중에 용해시키고, 용액을 펌프 메커니즘을 갖는 시판용 분무 컨테이너 내로 옮겼다. 용액을 구강 또는 비강 내로 분무할 수 있다. 분무 1 샷 (약 0.1 ml) 은 약 0.14 mg 의 투여량에 상응하였다.

Claims (15)

1. 하기식 (I) 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   [식 중,
   X 는 N, -N(CO)-, S, O, Alk 또는 -N(Alk)- 를 나타내고;
   Z 는 CH 또는 N 을 나타내고;
   Het 는

   

   를 나타내고;
   W1 은 N 또는 CR7 을 나타내고;
   W2 는 N 또는 CR6 을 나타내고;
   W3 은 N 또는 CR5 를 나타내고;
   W5 는 N 또는 CR9 를 나타내고;
   W6 은 N 또는 CR8 을 나타내고;
   R1 은 H, A, Het¹, Het²; Het³, Ar, -COA, -CO-Het³, Alk-COOY 또는 Cyc 를 나타내고;
   R5 는 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, SA, SO₂A, NYY, -OAlk-OYY, NO₂, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -NH-SO₂-(NYY)₂, -NH-SO₃H, -NH-SO₂-Alk-Y, -NH-Het², -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY, -CO-R2, -CO-NY-R2, -OCO-R2, -SO₂-R2, -SO₂-NY-R2 또는 Het³ 을 나타내고;
   R1, R5 함께는 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C(Alk-NYY)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -C(Het³)=N-, -CO-N(COOY)-, -C(CO-R2)=N-, -CH(CO-Het²)-, -(CO)₂-N(Y)-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COA-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- 또는 -NH-SO₂-N(SO₂)- 를 나타내고;
   R6 은 H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-Alk-NH-COOA, -NH-SO₂-NYY, -NH-Het² 또는 Het³ 을 나타내고;
   R5, R6 함께는 또한 =CH-C(Y)=C(Y)-CH=, -CH=CH-NH- 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내고;
   R7, R8, R9 는 서로 독립적으로 H, A, Hal, OY, NYY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het² 또는 Het³ 을 나타내고;
   R2 는 Cyc, 5-8 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 카르보아릴 또는 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 A, Hal, CN, NYY, OY, =O, Cyc, Alk-Ar 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
   R3, R4 는 서로 독립적으로 H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlk-NYY, -OAlk-OY, Het³ 또는 함께 -OAlk-O- 를 나타내고;
   Y 는 H, A, Hal 또는 OA 를 나타내고;
   A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며,
   이때, 1-7 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
   Cyc 는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며,
   이때, 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 에 의해 대체될 수 있고;
   Alk 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내며,
   이때, 1-4 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 에 의해 대체될 수 있고;
   Ar 은 6-10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내며,
   이는 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, -Alk-Het¹, -OAlk-Het¹, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
   Het¹ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며,
   이는 -NH-Het³, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
   Het² 는 2-9 개의 C 원자 및 1-4 개의 N 원자를 갖는 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내며,
   이는 R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
   Het³ 은 2-7 개의 C 원자 및 1-4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내며,
   이는 A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO₂, NYY, -CO-NYY, -SO₂NYY, CN 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
   Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
2. 제 1 항에 있어서, X 가 N 을 나타내는 화합물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z 가 CH 를 나타내는 화합물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피리다지닐 또는 피라질을 나타내며, 이들 각각이 R5, R6, R7, R8 및/또는 R9 에 의해 치환될 수 있는 화합물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R5 가 H, A, OA, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -CO-NH-Alk-NYY 또는 Het³ 을 나타내거나,
   또는
   R1, R5 함께가 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -CO-N(COOY)-, -CO-NH- 또는 -SO₂-NH- 를 나타내는 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   R6 이 H, A, OA, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA 또는 -NH-CO-Alk-NYY 를 나타내거나,
   또는
   R5, R6 함께가 또한 =CH-CH=C(Y)-CH= 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내는 화합물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각이 F, Cl, Br, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는 화합물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R3, R4, R7, R8, R9 가 서로 독립적으로 H 를 나타내는 화합물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물:
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
10. 제 1 항에 있어서, 하기 하위-식 (II) 를 갖는 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염:
    

    

    
    [식 중,
    

    

    는 피리딜 (이는 W3 이 CR5 인 경우 R5 에 의해 치환될 수 있음), 피리미디닐 또는 트리아지닐을 나타내고;
    R1 은 H 를 나타내고;
    R5 는 H, A, OA, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het³, -NH-SO₂-NYY, -CO-NH-Alk-NYY 또는 Het³ 을 나타내고;
    R1, R5 함께가 또한 -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C(Alk-OY)=N-, -CO-N(COOY)-, -CO-NH- 또는 -SO₂-NH- 를 나타내고;
    R6 이 H, A, OA, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA 또는 -NH-CO-Alk-NYY 를 나타내고;
    R5, R6 함께가 또한 =CH-CH=C(Y)-CH= 또는 -N=CH-CH=CH- 를 나타내고;
    R7, R9 는 서로 독립적으로 W1 이 CR7 이거나, 또는 W5 가 CR9 인 경우 H 를 나타내고;
    R2 는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각은 F, Cl, Br, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고;
    Y 는 H, A 또는 OA 를 나타내고;
    A 는 1-4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고;
    Alk 는 1-3 개의 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고;
    Het³ 은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리돈, 모르폴리논 또는 피롤리돈을 나타내며, 이는 A, Hal, COOY 또는 NYY 에 의해 모노치환될 수 있고;
    Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타냄].
11. 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기식 (IV) 의 화합물
    

    

    
    [식 중, Z, R2, R3, R4 및 Hal 은 제 1 항에 따른 의미를 가짐]
    을 하기식 (V) 의 화합물
    

    

    (V)
    [식 중, X, R1 및 Het 는 제 1 항에 따른 의미를 가지며, 단 R1, R5 함께는 배제됨]
    과 반응시켜 하기식 (I) 의 화합물
    

    

    
    [식 중, X, Z, R1, R2, R3, R4 및 Het 는 제 1 항에 따른 의미를 가지며, 단 R1, R5 함께는 배제됨]
    을 수득함,
    및 임의로는
    (b) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.
12. ATP 소모 단백질, 바람직하게는 TGF-베타 수용체 키나아제 및/또는 ALK5 를 저해하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
14. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 용인되는 보조제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
15. 암, 종양 성장, 전이 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 퇴행신경성 장애, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관신생, 심혈관계, 골, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애의 군으로부터 선택되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용되는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.