KR101653677B1 - 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 구조의 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 항말라리아제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 구조의 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물들을 대상으로 항-말라리아 활성을 P. falciparum 균주 성장 저해활성 및 Hela 세포 성장에 대한 세포독성실험을 통하여 확인한 결과, 상기 신규 화합물들의 항-말라리아 활성이 탁월함을 확인하여, 말라리아감염 질환 치료 및 예방용 약학조성물에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 {Composition comprising a chloroquinoline based α,β-unsaturated amide derivative as an active ingredient for preventing and treating malaria infection}
본 발명은 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
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본 발명은 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 말라리아 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
말라이아는 실질적으로 공적 보건 및 재정적 부담을 야기한다 (WHO. World Malaria Report 2011; World Health Organization: Geneva, 2011, pp 278) 2011년 한해에 약 20억불을 말라리아 통제에 사용되었다. 전세계적인 말라리아 조절 부담에도 불구하고, 수세기간의 연구 후에, 본 발명자들은 온도 및 말리리아 발병율간의 환경적 변수사이의 기전적인 연계성을 충분히 밝히지 못한 실정이다.(Lafferty, K. D. Ecol 2009, 90, 888; Paaijmans, K. P.; Read, A. F.; Thomas, M. B. Proc. Natl. Acad. Sci . USA 2009, 106, 13844.; Pascual, M.; Dobson, A. P.; Bouma, M. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 13645.)
말라리아는 한해에 백만명 이상의 사상자를 발생시키는 전계계적으로 심각한 건강 문제를 야기한다(Chanda, E.; Baboo, K. S.; Shinondo, C. J. J. Trop. Med. 2012, 2012,8738525). 말라리아 환자수는 진난 세기에 43개국에서 50% 이상 감소하였다(Keiser, J,; Utzinger, J,; Caldas de Castro, M,; Smith, T. A.; Tanner, M.; Singer, B. H. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2004, 71, 118). 약 300-500 백만 환자 발생 및 2-3 백만 환자사망이 해마다 발생되었다 (Snow, R. W.; Guerra, C. A.; Noor, A. M.; Myint, H. Y.; Hay, S. I. Nature 2005, 434, 214.). 말라리아 퇴치를 위한 기금이 2003년 약 US$ 100 백만불에서 million to nearly in 2010년 US$ 1.6 십억불로 15배 정도 증가하였다(Eisele, T. P.; Larsen, D.; Steketee, R. W. Int. J. Epidemiol. 2010, 39,88.8)
말라리아는 플라즈모디움 속 (genus Plasmodium) 유래 유기체 및 플라즈모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum)에 의한 것이고 이는 인체에 말라리아 주요 원인 기생충이며, 해마다 약 200 백만명을 감염시키고 이면 감염 및 600,000 명의 사상자를 발생한다 (Ghorbal, M.; Scheidig-Benatar, C.; Bouizem, S.; Thomas, C.;Paisley, G.; Faltermeier, C.; Liu, M.; Scherf, A.; Lopez-Rubio, J. J.; Gopaul, D. N. PLoS One 2012, 7, e46507.).
말라리아 백신이 유효하지 않아 화학요법제(Chemotherapy)가 주치료법이다. 수세기 동안 말라리아 치료법의 주요 약물로서 클로로퀸(Chloroquine; CQ)을 사용하여 왔다 (Shujatullah, F.; Khan, H. M.; Khatoon, A.; Khan, P. A.; Ashfaq, M. Malar . Res. Treat. 2012, 2012, 538481.). 그러나, 클로로퀸 약물의 급속한 약물 내성 균주의 발생으로 그 효력을 상실하여 온 바, 아테미신(artemisinin) 기반 조합 치료법이 현재 전세계적 표준 치료법으로 제공되고 있다(Hyde, J. E. FEBS J. 2007, 274, 4688.). 최근 들어, 아르테미시닌(artemisinins)에 대한 내성 출현으로 새로운 항-말리리아제 개발에 대한 연구가 진행되어 왔다(Dondorp, A. M.; Nosten, F.; Yi, P.; Das, D. N. Engl . J. Med . 2009, 361, 455. ).
아테미신(artemisinin) 기반 조합 치료법은 일선의 치료제로서 사용되어 온 클로로퀸 및 설파독신(sulfadoxine)/피리메타민 (pyrimethamine)에 내성을 나타내는 플라즈모디움 속 기생충(genus Plasmodium)이 전세계적으로 급증하고 있다(Wittlin, S.; Ekland, E.; Craft, J. C.; Lotharius, J.; Bathurst, I.; Fidock, D. A.; Fernandes, P. Antimicrob . Agents Chemother . 2012, 56, 703. ). 그러나, 아르테미신(artemisinins)에 대한 내성 문제가 증가하고 있으며 (Noedl, H.; Se, Y.; Schaecher, K.; Smith, B. L.; Socheat, D.; Fukuda, M. M. N. Engl . J. Med . 2008, 359, 2619; Noedl, H.; Socheat, D.; Satimai, W. N. Engl . J. Med . 2009, 361, 540. ; O’Brien, C.; Henrich, P. P.; Passi, N.; Fidock, D A.Curr . Opin . Infect. Dis . 2011, 24, 570. ) 상이한 작용기전을 갖는 새로운 항-말라이아제 개발이 요구되고 있다. 이러한 관점에서, 신규 칼페인 저해제 (calpain inhibitors) 개발이 항-말리아제 개발의 또 다른 길을 제공할 수 있을 것이다.
플라즈모디움 팔시파룸 칼페인(Plasmodium falciparum calpain; Pf-calpain) 유전자는 척수동물에서 발견되는 유전자들과 유의적으로 상이하다(Mitchell, D.; Bell, A. Malar . J. 2003, 2,16. ). Pf-칼페인(calpain)은 칼페인 저해제가 감염을 봉쇄하다는 현상에 기초하여 분열소체(merozoite) 침입의 필수적 매개자로 간주된다 (Olaya, P.; Wasserman, M. Biochim . Biophys . Acta . 1991, 1096,217. ). ALLN (N-acetyl-L-Leucyl-Lleucyl-L-norleucinal)은 칼페인의 펩티드 알데히드 저해제(peptide aldehyde inhibitor) 로서 (19Jung, S. Y.; Zheng, B.; Choi, Y. Y.; Soh, B. Y.; Kim, S. Y.; Park, K. I.; Park, H. Arch. Pharm . Res. 2009, 32, 899), 이는 ALLN이 시스테인 프로테아제(cysteine protease) 활성을 저해함을 의미한다. 이에 본원 발명자들은 신규 구조의 ALLN (N-acetyl-L-Leucyl-Lleucyl-L-norleucinal) 유도체 화합물을 합성하고 이의 강력한 항-말라리아 활성을 확인하여 특허등록 및 보고한 바가 있다 (한국특허등록 제 10-1491624호; Jung S.Y. et al., . Antimalarial effect of N-acetyl-L-Leucyl-L-leucyl-L-norleucinal by the inhibition of Plasmodium falciparum Calpain. Arch. Pharm. Res., 2009, 32, pp899-906,doi:10.1007/s12272-009-1612-4.Epub 2009 Jun26; Gomes M.M. et al., ; Specific calpain activity evaluation in Plasmodium parasites. Anal. Biochem ., 2014, 468C, pp22-27doi:10.1016/j.ab.2014.09.005.).
플라즈모디움(Plasmodium) 활성은 기생충 발달의 적혈구내 단계(intra-erythrocytic stages) 준에 약 100여개의 프로테아제를 활발하게 발현시키고 이러한 다양한 프로테아제중에 시스테인 프로테아제 팔시페인(cysteine protease falcipain) 및 아스파틱 프로테아제인 플라즈멥신(aspartic protease plasmepsin)은 기생충내에서 영양분으로 헤모글로빈을 분해하는데 중요한 역할을 수행한다 [9; Wu Y.; Wang X.; Liu X.; Wang Y. Data-mining approaches reveal hidden families of proteases in the genome of malaria parasite. Genome Res., 2003, 13, pp.601616].
본 발명자들은 이러한 칼페인-선택적 저해제 (calpain-selective inhibitor) 개발의 일환으로, 클로로퀸 골격(chloroquine template)을 기반으로 with modified side chain such as α, β-불포화 아미드(unsaturated amides)와 같은 변형된 측쇄를 합성한 신규 12개 유도체를 합성하였다.
클로로퀸 측쇄의 기본적 특성은 기생충의 산성 식포(acidic food vacuole) 내에서 약물의 축적에 중요한 위치이나, 이러한 측쇄 위주만의 개발은 가장 인체에서 감염이 많은 플라즈모디움 팔시파룸 (P. falciparum) 및 플라즈모디움 비박스 (P. vivax,)에 대한 클로로퀸 내성을 초래하였다.
이에 본 발명자들은 새로운 측쇄를 개발하여, 상기 측쇄에 칼페인(calpain) 티올레이트(thiolate)의 마이클 수용자(Michael acceptor)로서 α,β-불포화 아미기(unsaturated amide moiety)를 도입하였다. 기존 문헌에 보고한 바와 같이 [10, Choi H.J.; Cui M.; Li D.Y.; Song H.O.; Kim H.S.; Park H. Anti-malarial activity of new N-acetyl-L-leucyl-L-leucyl-L-norleucinal (ALLN) derivatives against Plasmodium falciparum. Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2013, 23,1293-6. doi:10.1016/j.bmcl.2012.12.100. Epub 2013 Jan 9.; Mallik S.K.; Li da Y.; Cui M.; Song H.O.; Park H.; Kim H.S. Synthesis and evaluation of peptidyl α,β-unsaturated carbonyl derivatives as anti-malarial calpain inhibitors. ArchPharmRes.2012, 35, 469-79. doi:10.1007/s12272-012-0310-9. Epub 2012 Apr 5. 1] α, β-불포화 아미기의 역할은 마이클 수용자(Michael acceptor)이고 α, β-불포화 아미기의 β 탄소원자에 칼페인(calpain) 티올레이트 (thiolate)와 안정된 공유결합을 가능하게 하고, 사실상, ALLN의 알데히드기는 헤미티오아세탈 (hemithioacetal)을 형성하기에 매우 친전자성(highly electrophilic)이나, 신체의 다양한 기원으로부터 다양한 티올레이트기와의 무작위의 헤미티오아세탈(hemithioacetal) 형성 때문에 이러한 알데히드기의 높은 친전자성 (high electrophilicity)은 칼페인의 특이적 티올레이트에 대한 낮은 선택성를 초래할 수도 있다. 따라서, α,β-불포화 아미기의 낮은 치전자성은 기타 티올레이트기와의 무작위 반응이 없이 말라리아 칼페인를 선택적으로 저해가능하다. 이러한 아미드기에 N-알킬기(alkylgroups) 변형이 항말라리아 활성을 증대할 수 있으므로 본 발명자들은 합성된 신규 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체들을 대상으로 P. falciparum FCR3 균주 성장 저해활성 및 HeLa 세포 성장에 대한 세포독성실험을 통하여, 상기 신규 화합물들의 활성이 탁월함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 일반식 (I)로 표기되는 아미드 유도체 화합물, 그 이성체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112015041776106-pat00001
상기 식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, C1 내지 C12 알킬기, C2 내지 C12 알킬기, C3 내지 C12 알키닐기, C1 내지 C12 알콕시기, 아민기, N (R‘) R““ 및 R"' 또는 R""로 치환 또는 비치환된 벤젠기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며,
여기에서, R‘, R“는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, C1 내지 C12 알킬기, C2 내지 C12 알킬기, C3 내지 C12 알키닐기, C1 내지 C12 알콕시기, 또는 서로 융합하여 N, O, S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자로 치환된 C4 내지 C10 시클로환 또는 복소환 헤테로환이며,
R”‘, R““는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, C1 내지 C12 알킬기, C2 내지 C12 알킬기, C3 내지 C12 알키닐기, 또는 C1 내지 C12 알콕시기이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에 속하는 바람직한 화합물군으로는 상기 식에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 알키닐기, C1 내지 C6 알콕시기, 아민기, N (R‘) R““ 및 R"' 또는 R""로 치환 또는 비치환된 벤젠기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, 여기에서, R‘, R“는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 알키닐기, C1 내지 C6 알콕시기, 또는 서로 융합하여 N, O, S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자로 치환된 C4 내지 C6 시클로환 또는 복소환 헤테로환이며, R”‘, R““는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 알키닐기, C1 내지 C6 알콕시기인 화합물군들이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에 속하는 바람직한 화합물군으로는 상기 식에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 알키닐기, C1 내지 C6 알콕시기, 아민기, N (R‘) R““ 및 R"' 또는 R""로 치환 또는 비치환된 벤젠기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, 여기에서, R‘, R“는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 알키닐기, C1 내지 C6 알콕시기,, 또는 서로 융합하여 N, 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 이종원자로 치환된 C4 내지 C6 시클로환 또는 복소환 헤테로환이며, R”‘, R““는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C6 알킬기, C2 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 알키닐기, C1 내지 C6 알콕시기인 화합물군들이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에 속하는 화합물군 중에 가장 바람직한 화합물로서,
(E)-[4-(1-벤질-4-옥소-4-피롤리딘-1-일-부트-2-에닐카르바모일)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-부틸아미노]-아세트산 벤질 에스테르(6a); (E)-[4-(1-벤질-3-디메틸카르바모일-알릴카르바모일)-4-3급-부톡시카보닐아미노-부틸아미노]-아세트산 벤질 에스테르 (6b); (E)-[4-(1-벤질-3-메틸카르바모일-알릴카르바모일)-4-3급-부톡시카보닐아미노-부틸아미노]-아세트산 벤질 에스테르 (6c); (E)-[4-(1-벤질-3-에틸카르바모일-알릴카르바모일)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-부틸아미노]-아세트산 벤질 에스테르 (6d); (E)-[4-(1-벤질-3-이소프로필카르바모일-알릴카르바모일)-4-3급-부톡시카르보닐아미노-부틸아미노]-아세트산 벤질 에스테르(6e)을 포함한다.
상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 일반식 (Ⅰ)의 구조를 갖는 피리딘 카르복실산계 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ)의 구조를 갖는 피리딘 카르복실산계 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 상기의 일반식 (Ⅰ)의 구조를 갖는 피리딘 카르복실산계 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 일반식 (Ⅰ)의 구조를 갖는 피리딘 카르복실산계 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에서 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 1 내지 3의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 반응식들의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 합성되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 합성 과정은 이들 각각의 실시예에 설명되어 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물의 제조방법은, 당업계에 공지된 합성방법으로 제조가능하며, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1] α,β-불포화 아미드체 측쇄를 갖는 클로로퀸 유도체의 합성
Figure 112015041776106-pat00002

예를 들어, 본 발명의 제조방법은 크게 3개 단계; 즉, (a) 4,7-디클로퀴놀린(dichloroquinoline) 및 알라린(alanine)의 축합반응(condensation) 후에 산(acid)의 알데히드(aldehyde)로의 전환반응(conversion) ; (b) 다양한 포스포노아세트아미드체(phosphonoacetamides)의 제조단계 및 (c) 포스포노아세트아미드체(phosphonoacetamides) 및 알데히드(aldehyde)의 올래핀화 반응(Horner-Wadsworth-Emmons olefination)으로 대별된다.
구체적으로, 100 내지 200oC , 바람직하게는 110 내지 150oC 반응온도에서 페놀(phenol), 트리에틸아민, N,N-dimethylaniline, DMF, Methanol, Ethanol, DMSO, toluene, acetonitrile 등의 유기용매하에 L-알라린 (alanine)과 4,7-디클로로퀴놀린(dichloroquinoline)의 축합반응을 수행하여 CQ-알라닌체 (alanine 1)을 수득하는 제 1단계: 카르복실산 (carboxylic acid group in 1)과 N,O-디메틸히드록실아민기(dimethylhydroxylamine)·HCl를 상온하에 하룻밤동안 EDAC·HCl, DMAP, TEA 등의 반응 시약하에 DCM, 클로로포름, THF, DMF, 1,2 dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile 등의 용매하에 전환반응(conversion) 시켜 아미드(Weinreb’s amide 2)를 제조하는 제 2단계; 상기 아미드(Weinreb’s amide 2)를 DIBAL, Lithium aluminium hydride 등의 시약으로 -200 내지 -10°C, 바람직하게는, -100 내지 -20 °C 온도하에 DCM, 클로로포름, THF, DMF, 1,2 dichloroethane, toluene, ethyl acetate 등의 용매하에 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 12시간 반응시키는 환원반응(reduction)시켜 상응하는 알데히드(aldehyde 3)를 제조하는 제 3단계; 다양한 β-포스포노 아미드 { β-Phosphono Amides (5a-5l)} 중간체를 알데히드 (aldehyde 3)와 포타슘 t-부톡시드(potassium t-butoxide)를 상온에서 건조 THF 등의 용매하에 -10 내지 10°C, 바람직하게는, -5 내지 5°C에서 올래핀화 반응(Horner-Wadsworth-Emmons olefination)시키는 최종단계를 통하여 본 발명의 α,β-불포화 아미드체 { α,β-Unsaturated Amides, 6a-6l)} 유도체들을 합성가능하다.
따라서, 본 발명은 하기 구조식 (II) 화합물을 하기 구조식 (III) 화합물과 올래핀화 반응(Horner-Wadsworth-Emmons olefination)을 수행함을 특징으로 하는 일반식 (I) 화합물을 제조하는 제조방법을 제공한다:
Figure 112015041776106-pat00003
Figure 112015041776106-pat00004
상기 식에서 R1, R2의 정의는 상기와 같다.
상기 제조방법으로 제조된 본 발명의 신규 구조의 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물들을 대상으로 항-말라리아 활성을 P. falciparum 균주 성장 저해활성 및 Hela 세포 성장에 대한 세포독성실험을 통하여 확인한 결과, 상기 신규 화합물들의 항-말라리아 활성이 탁월함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식 (I)으로 표기되는 아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항말라리아제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I)으로 표기되는 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아감염 질환 치료 및 예방용 약학조성물을 제공한다.
본원에서 정의된 상기 말라리아는 열대열 말라리아 (Plasmodium falciparum), 삼일열 말라리아 (Plasmodium vivax), 난원형 말라리아 (Plasmodium ovale), 또는 사일열 말라리아 (Plasmodium malariae)를 포함한다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.01 내지 99% 중량으로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 적어도 면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 화합물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 그러므로 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 및 직장, 또는 정맥등의 방법을 통하여 투여 할 수 있다.
본 발명에 따른 신규 구조의 클로로퀸 기반 α,β-불포화아미드 유도체 화합물들을 대상으로 항-말라리아 활성을 P. falciparum 균주 성장 저해활성 및 Hela 세포 성장에 대한 세포독성실험을 통하여 확인한 결과, 상기 신규 화합물들의 항-말라리아 활성이 탁월함을 확인하여, 말라리아감염 질환 치료 및 예방용 약학조성물에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 하기 실시예 및 실험예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이러한 실시예 등은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이러한 실시예 등에 의해 한정되는 것은 아니다.
<참고예 1> 실험 준비
출발물질 ALLN (N-Acetyl-L-leucyl-L-leucyl-L-norleucinal) 및 시약은 회사(Sigma-Aldrich, USA)로부터 구입하여 사용하였으며, 추가 정제없이 사용하였다. 박층크로마토그래피(Thin-layer chromatography; TLC) 및 컬럼크로마토그래피는 (CC)는 Kieselgel 60 F254(Merck) 및 실리카겔(silica gel; Kieselgel 60,230-400mesh, Merck)를 각각 사용하였고 방향환을 갖는 모든 화합물은 UV광(단파장 및 장파장 모두)을 갖는 TLC 플레이트상에서 시각화하였다. 1H-NMR 및 13C-NMR은 기기(JEOL ECLITSE-500 spectrometer)를 이용하였다. 화학이동은 (chemical shifts) TMS로부터 이동을 측정하였다. (Chemical shifts(δ)는 ppm 및 결합상수(coupling constants, J)는 Hz로 표시함). 융점은 (Melting points) 기기부착(electrothermal 1A9100 digital melting point apparatus) 된 개방형 모세관 튜브로 보정없이 사용하였다. IR 스펙트럼은 기지(Perkin Elmer Spectrum One FT-IR Spectrometer, Miracle STatr (ZnSe)를 사용하였고,
모든 무수 용매는 아르곤 가스하에서 적절한 탈수제를 이용한 증류법을 수행하여 사용하였고 모든 필요 시약은 회사(Sigma-Aldrich Corp.) 제품을 사용하였고 염색약(SYTOXGreen Nucleic Acid Stain)은 회사(Life Technologies, USA) 및 시약(CellTiter 96AQueous One Solution reagent)은 회사(Promega. USA)에서 구입하여 사용하였다.
< 제조예 1> (S)-2-((7- 클로로퀴놀린 -4-일)아미노) 프로파날 { (S)-2-((7-chlorquionlin-4-yl)amino)propanal (3)} 중간체 합성
4,7- 디클로로퀴놀린(Dichloroquinoline) 및 2 당량의 L-알라닌(alanine) 혼합물을 1시간 동안 140 °C에서 페놀(phenol)에서 가열하였다. 이후, 10% 수성(aq) KI 용액(solution) 및 에틸에테르(ethylether)를 뱅각후 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸에테르로 3회 세척하였다. 상기 수합한 에틸에테르층을 10% KI 용액으로 추출하였다. 상기 수층을 pH7로 유지하고 농축 및 침전을 위하여 24시간 동안 개방하였다. 얻어진 백색 결정(white crystal)을 여과하고 감압건조하여 문헌에[Sinha M, Dola VR, Agarwal P, Srivastava K, Haq W, Puri SK, Katti SB. Antiplasmodial activity of new 4-aminoquinoline derivatives against chloroquine resistant strain. BioorgMedChem2014, 22, 3573-86. doi:10.1016/j.bmc.2014.05.024. Epub 2014 May 20. ] 기재된 (S)-2-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노프로파노익산 { (S)-2-((7-chlorquionlin-4-yl) amino propanoic acid, 1 (759 mg, 60%)} 을 수득하였다.
DCM 중 (S)-2-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노프로파노익산 { (S)-2-((7-chlorquionlin-4-yl) amino propanoic acid, 1 } 교반중 용액에 1.5 당량 N, N-디메틸히드록시아민 (dimethyl hydroxyl amine)·HCl, 1.5 당량트리에틸아민(triethylamine), 0.1 당량 DMAP ( 4-dimethylaminopyridine)을 첨가하였다. 10분간 교반후, 1.5 당량 EDAC (1-Ethyl-3-(3-dimethyl aminopropyl) carbodiimide hydrochloride)·HCl을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 하룻밤동안 산온에서 교반후에, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 염수처리하였다. 유기층을 Na2SO4,으로 건조하고, 감압농축하고 에틸아세테이트 용매만으로 컬러크로마토그래피법으로 정제하여 문헌에 [11. Mallik S.K.; Li da Y.; Cui M.; Song H.O.; Park H.; Kim H.S. Synthesis and evaluation of peptidyl α,β-unsaturated carbonyl derivatives as anti-malarial calpain inhibitors. Arch. Pharm. Res. 2012, 35, 469-79. doi:10.1007/s12272-012-0310-9. Epub 2012 Apr 5]에 기재된 (S)-2-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 {(S)-2-((7-chlorquionlin-4-yl)amino)-N-methoxy-N-methylpropanamide 2, (632 mg, 72%)}을 수득하였다.
DCM 중 (S)-2-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 {(S)-2-((7-chlorquionlin-4-yl)amino)-N-methoxy-N-methylpropanamide 2,}의 교반용액에, -40 °C에서 DIBAL을 가하고 동일 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 반응을 중지하고 셀라이트(celite) 플러그(plug)를 통하여 여과하였다. 여과물을 증발시키고 감압농축하여 추가 정제 단계없이 다음 단계의 반응 (Horner-Wads worth-Emmons reaction)에 사용하기 위하여 문헌에 [13. Tamamura H.; Araki T.; Ueda S.; Wang Z.; Oishi S.; Esaka A.; Trent J.O.; Nakashima H.; Yamamoto N.; Peiper S.C.; Otaka A.; Fujii N. Identification of novel low molecular weight CXCR4 antagonists by structural tuning of cyclic tetrapeptide scaffolds. J. Med. Chem., 2005, 48, 3280-9.]에 기재된 (S)-2-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)프로파날 { (S)-2-((7-chlorquionlin-4-yl)amino)propanal (3), (481 mg, 95%)} 중간체를 수득하였다.
<제조예 2> β-포스포노 아미드 { β-Phosphono Amides (5a-5l)} 중간체들의 일반적 합성 과정
시중구입가능한 트리에틸포스포노아세테이트 (triethylphophonoacetate)로부터 β-포스포노-히드록시숙시니미딜 아미드 {β-Phosphono-hydroxyl succinimidyl amide}을 합성하였다. 에탄올/물 (14:1) 혼합용액중 KOH에 의한 트리에틸포스포노 아세테이트 (triethylphophono acetate)의 가수분해로 상응하는 산(acid)들을 문헌 [14. Ando K.;Narumiya K.; Takada H.; Teruya T. Z-selective intramolecular Horner-Wadsworth-Emmons reaction for the synthesis of macrocyclic lactones. Org. Lett., 2010, 12, 1460-3. doi: 10.1021/ol100071d. ]에 기재된 바대로 합성하였다. 이후 DCM 중 산들을 NHS(N-hydroxysuccimide) 및 EDAC·HCl ( 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) 시약으로 처리하고 0 °C에서 하룻밤 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 처리하고 Na2SO4로 증발 및 감압농축하여 β-포스포노-히드록실숙시니미딜에스테르 (β-Phosphono-hydroxyl succinimidyl ester)를 수득하였다.
다양한 아민 (각각 0.85 당량)들을 DCM 중 β-포스포노-히드록실숙시니미딜에스테르 용액에 첨가하고 상온에서 6 시간 교반하였다 {아닐린(anilines) 경우는 2 당량 TEA 및 0.1 당량 DMAP 을 추가로 첨가함). 반응 완료후, 메탄올 중 1.5 당량의 지라드 시약 (Girard’s reagent) T 을 첨가하고 하룻밤동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 중지시키고 클로로포름으로 추출하였다. 그리고 유기층을 염수로 처리하고 Na2SO4으로 건조하고 농축하였다. 상기 화합물을 문헌 Kim S.; Lim C.; Lee S.; Lee S.; Cho H.; Lee J.Y.; Shim D.S.; Park H.D.; Kim S. Column chromatography-free solution-phase synthesis of a natural piper-amide-like compound library. ACS. Comb. Sci ., 2013, 15, 208-15. doi: 10.1021/co400003d}에 기재된 β-포스포노 아미드 { β-Phosphono Amides (5a-5l)} 중간체들을 고수율로 수득하였다.
< 실시예 1> α,β-불포화 아미드체 { α,β-Unsaturated Amides (6a-6l)} 유도체들의 일반적 합성 과정
2 당량의 포타슘 t-부톡시드(potassium t-butoxide, THF중 1.0M 용액)를 상온에서 0.85 당량의 건조 THF 중 조(crude) β-포스포노아미드 (β-phosphonoamide, 5a-5l) 에 첨가하였다. 1시간 동안 교반후에, 건조 THF 중 1 당량의 CQ 알데히드(aldehyde, 3) 를 0°C에서 반응 혼합물에 첨가하고 상온까지 온도를 서서히 올려 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 반응을 중지하고 클로로포름으로 희석하였다. 유기층을 염수로 처리, Na2SO4,으로 건조 및 감압농축 및 혼합용매(hexane/ethylacetate/methanol; 10:10:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 원하는 목적물질들인 문헌( Kim S.; Lim C.; Lee S.; Lee S.; Cho H.; Lee J.Y.; Shim D.S.; Park H.D.; Kim S. Column chromatography-free solution-phase synthesis of a natural piper-amide-like compound library. ACSCombSci2013, 15, 208-15. doi: 10.1021/co400003d)에 기재된 하기 물성치를 갖는 α,β-불포화 아미드체 { α,β-Unsaturated Amides, 6a-6l)} 유도체들을 합성하였다.
6a. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N,N- diisopropylpent -2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6b. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N- isopropylpent -2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6c. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N- ethylpent -2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6d. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-1-( piperidin -1- yl )pent-2-en-1-one
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6e. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-1- morpholinopent -2-en-1-one
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6f. (S,E)-N-benzyl-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)pent-2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6g.(S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N-(2,5- dimethylphenyl )pent-2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6h. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N- phenylpent -2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6i. (S,E)-N-(4- butoxyphenyl )-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)pent-2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6j. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N-(4- ethylphenyl )pent-2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6k. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N-(4-( hexyloxy )phenyl)pent-2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
6l. (S,E)-4-((7- chloroquinolin -4- yl )amino)-N-(4- isopropylphenyl )pent-2- enamide
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 16.0, 7.8 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 14.2, 6,9.
< 실험예 1> 항- 말라이아 효능 검색
상기 실시예 화합물들의 항-말라리아 효능을 확인하기 위하여, 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에 대한 억제 효능을 문헌에 기재된 방법을 응응하여 하기와 같이 실험을 수행하였다(Jung SY, Zheng B, Choi YY, Soh BY, Kim SY, Park KI, Park H. Antimalarial effect of N-acetyl-L-Leucyl-L-leucyl-L-norleucinal by the inhibition of Plasmodium falciparum Calpain. Arch Pharm Res. 2009 Jun;32(6):899-906).
1.1. 세포 및 시약
HeLA 세포를 RPMI 1640 배지(Roswell Park Memorial Institute, 10% fetal bovine serum, 및 0.01% antibiotic-antimycotic 첨가)에 유지시키고, RPMI 1640 배지는 회사(Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)에서 공급받았다. 조직 배양 플레이트는 회사(Falcon, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)는 DMSO(Dimethyl sulfoxide)는 회사(Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다 .
HeLa 세포를 회사(Gibco BRL (Grand Island, NY, USA)제공 2% 열-불활성화 우태아 혈청(heat-inactivated fetal bovine serum; FBS)를 첨가한 ES 배지(Nissui Pharmaceuticals, Tokyo, Japan)를 담은 플라스틱 통에서 37 °C, 5% CO2 대기조건하에서 현탁 배양액에서 배양하였다. 조직 배양 플레이트는 회사(Falcon, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)에서 구입하고 CQ 및 ALLN 을 양성 대조군으로 사용하였다.
1.2.말라리아 배양
P. falciparum 3D7 (ATCC PRA-405D)(American Type Culture Collection, ATCC 50005 Manassas, VA, USA) 를 냉동 스톡(frozen stocks)으로 -80 °C에 보관하고 문헌에 개시된 방법을 응용하여 열-불활성화 10% A형 인간 혈청 첨가 RPMI 1640 배지(4 mM sodium bicarbonate, 25 mM HEPES, 0.8% hypoxanthine, 0.9% Albumax, 및 25 /mL gentamycin)에 현탁된 O형 적혈구의 5% 적혈구용적율(hematocrit)을 이용하여 배양하였다.(Jensen, J. B. and Trager, W., Plasmodium falciparum in culture: establishment of additional strains. Am. J. Trop. Med. Hyg., 27, 743-746,1978).
6-웰 플레이트를 37 °C에서 CO2O2N2 배양기(5% CO2, 5% O2, 90% N2 대기) 하에 위치하고, 배지는 5% 기생충 혈증 (parasitemia; 매 100 적혈구 중 5 기생충-감염 적혈구 존재를 의미)에 이를 때까지 갈아 주었다.
기생충 밀도(parasite density)는 총(total) 500 적혈구(erythrocytes)중 감염된 적혈구(infected erythrocytes) 백분율(percentage)로 도말된 염색법(Giemsa staining)으로 측정하였다.
1.3. 실험 과정
비동기적으로 배양한 균주(P. falciparum)를 사용하고 5-100 범위 농도의 후보 물질(200 )들을 48-웰 플레이트(well plate)에 첨가하고 용매로서 DMSO 또는 RPMI-1640 배지를 이용하여 200 P. falciparum 감염 적혈구 (0.5% parasitemia 및 2% hematocrit)와 혼합하였다. 적절한 용매 대조군을 사용하고 배양 플레이트를 배지 변경없이 72시간 동안 37℃에서 CO2O2N2 복수가스 배양기에서 배양하였다. 항말라리아 활성을 확인하기 위하여 광현미경 (AXIOVERT10, ZEISS, Germany) 및 유세포분석법(flow cytometry) 어세이를 이용한 FACSCalibur (BD Biosciences; San Jose, CA, USA)를 이용하여 P. falciparum FCR-3 균주 웰(well) 당 기생충 혈증비를 측정하였다.
개개 웰당 혈액 도말(blood smear)을 준비하고 현미경 관찰을 위하여 염색법(Diff -Quick strain)을 수행하였다. 1000 적혈구 총수 /1개 박층 혈액 필름(thin blood film) 를 현미경으로 검사하고 대조군의 기생충혈증 비가 72시간동안 4% 내지 5% 범위가 되도록 하였다. 유세포분석 어세이에서, 개개 웰당 1 μL 혈액을 200 μL PBS에서 희석하고 1.5ml 최종농도를 얻기 위하여 5 mL 용액(1 μM SYTOX green solution)에 혼합하였다. IC50 는 72시간에 기생충 밀도(parasite density)상에서 대조군 대비 50% 증가를 억제하기에 요구되는 화합물 농도를 의미한다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 방치하고 항말라리아 활성을 유세포 분석기 (FACSTM Calibur Flow cytometer (BDBiosciences,USA)로 측정하였다.
< 실험예 2> 세포독성 검색
상기 실시예 화합물들의 세포독성을 확인하기 위하여, HeLa 세포에 대한 세포 독성을 문헌에 기재된 방법을 응응하여 하기와 같이 실험을 수행하였다(Jung SY, Zheng B, Choi YY, Soh BY, Kim SY, Park KI, Park H. Antimalarial effect of N-acetyl-L-Leucyl-L-leucyl-L-norleucinal by the inhibition of Plasmodium falciparum Calpain. Arch Pharm Res. 2009 Jun;32(6):899-906)>
200 μL 세포 현탁액을 96-웰 세포 배양 플레이트에 분주하였다. 200 μL 의 다양한 농도의 시료로 처치한 배지를 2 시간 후에 갈아주고, 플레이트를 48시간 동안 37 °C에서 5% CO2 대기하에 배양하였다. 모든 시험 화합물들은 개개 농도에서 복수로 시험하고, 세포수를 세포 판독기(cell counter CC-130; Toa Medical Electric Co., Japan)로 측정하였다. 모든 데이터 포인트(data points)들은 3회 실험 평균을 나타내고 CC50 (50% cytotoxicity concentration)는 48시간에 세포 밀도상에서 대조군 대비 50% 증가를 억제하기에 요구되는 화합물 농도를 의미한다. TI(Therapeutic index)는 P. falciparum에 대한 IC50 수치 평균당 Hela 세포에 대한 CC50 수치 평균을 의미한다.
MDCK 세포들은 96-웰 플레이트의 개개 웰에 첨가하고 10% FBS 첨가 DMEM 배지넣은 하에 희석된 시료를 첨가하였다. 개개 세포들을 48 시간 동안 배양하고 20μL/well 시약(CellTiter 96AQueous One Solution Reagent)을 개개 웰에 첨가하고 37°C 온도 및 가습(humidified), 5% CO2 대기하에 1시간 후에 490nm에서 흡광도를 판독기(ELISA plate reader)로 측정하였다..
본 실험결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 6l (IC50: 0.53 mM)이 가장 강력한 항말라리아 활성을 나타냈으며, 아닐리드(anilides) 유사체들 (6g-6l)은 전반적으로 ,다른 유도체들보다 강력한 효과를 나타냈으며, TI 수치(index values. 약 10-50)는 N-지방족 알킬아미드체(aliphaticalkylamides, 약 40-200)들보다 명백하게 낮게 나타냈다. 화합물 6c (IC50:4.046 mM, TI: 196.71)가 가장 높은 TI 수치를 나타내 가장 우수한 유도체로 확인되었다. 클로로퀸(CQ) 유사체들은 ALLN의 치료학적 지수 (therapeutic indices)보다 1.5 내지 16배 높은 35.19-105.06 순서의 선택성 지수(selectivity indices)를 발휘하는 우수한 항말리리아 활성을 나타냈다. (표 1).
항-말라리아 활성 및 세포독성
Compounds IC50 (mM)
(mean ± SD)		 CC50 (mM)
(mean ± SD)		 Therapeutic Index (TI)
(MDCK CC50/PlasmodiumfalciparumIC50) (mean ± SD)
ALLN 0.33 ± 0.05 8.18 ± 0.93 24.66 ± 2.93
6a 3.22 ± 0.18 338.56 ± 17.21 105.06 ± 9.21
6b 17.81 ± 0.76 660.22 ± 69.13 37.06 ± 2.93
6c 4.04 ± 0.21 795.95 ± 20.21 196.71 ± 10.76
6d 6.24 ± 0.09 293.29 ±23.12 46.94 ± 2.57
6e 5.37 ± 0.35 518.31 ± 23.15 96.43 ± 5.38
6f 2.54 ± 0.02 185.48 ± 18.43 72.91 ± 9.93
6g 3.11 ± 0.15 57.16 ± 2.38 18.37 ± 0.42
6h 6.80 ± 0.60 239.66 ± 25.22 35.19 ± 1.31
6i 2.17 ± 0.25 19.84 ± 0.77 9.13 ± 0.93
6j 3.14 ± 0.19 79.39 ± 2.22 25.24 ± 0.43
6k 3.35 ± 0.22 67.33 ± 5.39 20.06 ± 1.84
6l 0.53 ± 0.07 25.54 ± 1.33 48.16 ± 5.46
Each point represents the mean ± SD of 3 replicates.
결론적으로 본 발명의 α,β-불포화 아미드와 같은 측쇄를 갖은 클로로퀸 유도체들은 강력한 항말라리아 활성 및 세포독성을 나타내어 내성을 갖는 기존 항말라리아제를 대체가능한 항말라리아제로 개발가능하다.
하기에 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
화합물 6c ------------------------------------------- 200 mg
유당 ------------------------------------------------ 100 mg
탈크 ------------------------------------------------- 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
화합물 6a ------------------------------------------- 200 mg
옥수수전분 ------------------------------------------ 100 mg
유당 ------------------------------------------------ 100 mg
스테아린산 마그네슘 ----------------------------------- 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
화합물 6b ------------------------------------------ 200 mg
결정성 셀룰로오스 ------------------------------------- 3 mg
락토오스 ------------------------------------------- 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 ------------------------------- 0.2 mg
통상의 캅셀제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
화합물 6e ------------------------------------------ 200 mg
만니톨 ---------------------------------------------- 180 mg
주사용 멸균 증류수 --------------------------------- 2974 mg
Na2HPO4 ,12H2O ----------------------------------------- 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
화합물 6c ------------------------------------------- 200 mg
이성화당 ----------------------------------------------- 10 g
만니톨 -------------------------------------------------- 5 g
정제수 ------------------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

Claims (8)

  1. (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N,N-디이소프로필펜트-2-에나미드{(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N,N-diisopropylpent-2-enamide, 6a},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-이소프로필펜트-2-에나미드{(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N-isopropylpent-2-enamide, 6b},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-에틸펜트-2-에나미드{(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N-ethylpent-2-enamide, 6c},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-1-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔-1-온{(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-1-(piperidin-1-yl)pent-2-en-1-one, 6d},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-1-모르폴리노펜트-2-엔-1-온 {(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-1-morpholinopent-2-en-1-one, 6e),
    (S,E)-N-벤질-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)펜트-2-에나미드((S,E)-N-benzyl-4-{(7-chloroquinolin-4-yl)amino)pent-2-enamide; 6f},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-(2,5-디메틸페닐)펜트-2-에나미드{(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N-(2,5-dimethylphenyl)pent-2-enamide, 6g},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-페닐펜트-2-에나미드{(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N-phenylpent-2-enamide, 6h.},
    (S,E)-N-(4-부톡시페닐)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)펜트-2-에나미드{(S,E)-N-(4-butoxyphenyl)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)pent-2-enamide, 6i},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-(4-에틸페닐)펜트-2-에나미드 {(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N-(4-ethylphenyl)pent-2-enamide, 6j},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-(4-(헥실옥시)페닐)펜트-2-에나미드 {(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N-(4-(hexyloxy)phenyl)pent-2-enamide, 6k},
    (S,E)-4-((7-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-N-(4-이소프로필페닐)펜트-2-에나미드 {(S,E)-4-((7-chloroquinolin-4-yl)amino)-N-(4-isopropylphenyl)pent-2-enamide, 6l}, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항말라리아제.
  7. 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아 감염 질환 치료 및 예방용 약학조성물.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 말라리아는 열대열 말라리아 (Plasmodium falciparum), 삼일열 말라리아 (Plasmodium vivax), 난원형 말라리아 (Plasmodium ovale), 또는 사일열 말라리아 (Plasmodium malariae) 인 약학조성물.
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