JP2023541263A - ５－置換インドール３－アミド誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents

５－置換インドール３－アミド誘導体、その調製方法及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は５－置換インドール３－アミド誘導体の調製方法及びその使用に関し、医薬分野に属する。本発明は式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。このような化合物は、ＲＩＰＫ１キナーゼの活性を顕著に阻害し、選択性が高く、安全性に優れ、ＲＩＰＫ１キナーゼ阻害剤であり、炎症、免疫疾患、腫瘍及び神経変性疾患などを含むが、これらに限定されない疾患の治療薬とすることができる。ＴＮＦαにより誘導されたＳＩＲＳモデルによる実験により、本発明の化合物は体内でＲＩＰＫ１キナーゼを阻害する作用を果たすことが証明され、薬物動態学的結果により、このシリーズの化合物は良好な薬物動態学的性質を有することが示されている。本発明はＲＩＰＫ１を標的とする疾患治療のための新しい策略及び手段を提供する。JPEG2023541263000202.jpg6688

Description

本発明は、医薬技術の分野に属し、具体的に、５－置換インドール３－アミド誘導体及びその調製方法及び使用に関する。
近年発見されたプログラム細胞壊死（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ／ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ）は、アポトーシスと異なり、キャスペース（ｃａｓｐａｓｅ）非依存性の新たな細胞プログラム死亡形態である。それは、死亡シグナルに制御され、壊死様構造の特徴を呈する。アポトーシスに対して、プログラム細胞壊死は、アポトーシス小体を形成せず、クロマチンが凝集せず、壊死に対して、プログラム細胞壊死は、複数の遺伝子に制御される、制御された細胞死のタイプである。体外培養系にキャスペース（ｃａｓｐａｓｅ）阻害剤Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫを添加した後、ＴＮＦによりプログラム細胞壊死を誘導でき、細胞壊死の形態特徴は、細胞の腫脹、破裂、細胞内容物の放出であり、これに続き、炎症及び免疫応答が引き起こされる。ＴＮＦ以外、ＴＬＲ３及びＴＬＲ４のリガンド、いくつかの細菌やウイルス感染などは、いずれもプログラム細胞壊死を引き起こすことができる。
受容体相互作用プロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）は、特異性のセリン／トレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質であり、他のプロテインキナーゼと類似するＮ－末端キナーゼドメインを有するが、異なる結合ドメインを有する。研究により、ＲＩＰＫ１は、プログラム細胞壊死の重要な制御因子であり、ＲＩＰＫ１／ＲＩＰＫ３／ＭＬＫＬシグナル伝達軸を介してプログラム細胞壊死を制御する。複数の死亡受容体、例えば、ＴＮＦＲ、ＦＡＳ、ＴＲＡＩＬＲ及びＴｏｌｌ様受容体などは、炎症因子刺激や外因性感染を受けた条件で、プログラム細胞壊死の上流シグナルをトリガーすることができる。ｃＩＡＰｓ及びキャスペース（ｃａｓｐａｓｅ）の活性が制限された場合、ＲＩＰＫ１及びＲＩＰＫ３は、ネクロソーム（ｎｅｃｒｏｓｏｍｅ）を形成する。ＲＩＰＫ３は、さらにＭＬＫＬを募集し、リン酸化されたＭＬＫＬは、自己オリゴマー化し、細胞膜に移動し、細胞膜に対して「穴を開け」、細胞内容物の流出及びイオン化平衡の破壊を招き、最終的に細胞壊死の発生を招く。
プログラム細胞壊死は、炎症、自己免疫疾患、神経変性疾患及び腫瘍などの関連疾患の発生・進行と密接に関連している。例えば、研究は、プログラム細胞壊死が、全身性炎症反応症候群（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＩＲＳ）を引き起こす重要な原因であると示している。ＳＩＲＳは、感染の要素や非感染の要素が生体に作用することで、生体に制御を喪失させて自体を破壊する全身性炎症反応である。重篤患者では、生体の代償性抗炎症反応能力の低下と代謝機能の障害により、ＳＩＲＳを誘発しやすい。一方、ＴＮＦαに誘導されるＳＩＲＳ疾患モデルについて、長時間の研究において、ＲＩＰＫ１依存性プログラム細胞壊死（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ）との高い関連性が証明されている。炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ、ＩＢＤ）とは、環境、遺伝、感染、免疫などの原因に引き起こされる異常な免疫媒介性腸炎であり、慢性的で非特異的な腸炎性疾患である。その発症機序は、まだ不明であるが、腸管上皮細胞の過剰なアポトーシス、腸粘膜バリアの損傷、腸上皮細胞の透過性の向上がＩＢＤ発生の原因の１つであると考えられ、プログラム細胞壊死は、ＩＢＤの発症機序に重要な役割を果たすと示す研究もある。また、プログラム細胞壊死は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬及び多発性硬化症（ＭＳ）などの複数の自己免疫疾患の発症機序においても重要な役割を果たしている。活性化された小神経膠細胞は、アルツハイマー病（ＡＤ）の発生過程において重要な役割を果たし、ＲＩＰＫ１は、小神経膠細胞において高発現し、ＲＩＰＫ１阻害剤は、インビトロで、ニューロンをＡβに誘導されたプログラム細胞壊死から有効に保護できる。アルツハイマー病以外、プログラム壊死は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）及びパーキンソン（ＰＤ）など多くの神経変性疾患の発生・進行にも関与する。Ｓｔｒｉｌｉｃらは、２０１６年、腫瘍細胞が、血管内皮プログラム細胞壊死を誘導でき、続いて腫瘍細胞が血管壁を通過し、血液循環を通じて遠位転移を実現することを見出して初め、これは、腫瘍転移を招く重要な原因であり、実験は、ＲＩＰＫ１阻害剤が腫瘍転移を効果的に阻害できることを示す。また、ＲＩＰＫ１キナーゼが膵臓癌腫瘍微小環境中の耐性マクロファージの分化を促進でき、ＲＩＰＫ１への阻害は、膵臓癌腫瘍微小環境中の免疫原性マクロファージを分化させることで、適応性免疫活性化及び腫瘍保護を招くことを示す研究がある。
以上より、ＲＩＰＫ１は、炎症、自己免疫疾患、神経変性疾患、腫瘍などのプログラム細胞壊死に関連する疾患の重要な治療標的であり、ＲＩＰＫ１阻害剤は、これら疾患の潜在的な治療薬となることが期待されている。
プログラム細胞壊死に関連する疾患に対する新規薬物の開発が必要であるという問題に対して、本発明は、５－置換インドール３－アミド誘導体及びその調製方法及び使用を提供し、本発明の化合物は、インビボでＲＩＰＫ１キナーゼ阻害役割を果たすことができ、薬物動態学的結果によれば、この一連の化合物は、良好な薬物動態学的性質を有することを示す。本発明は、ＲＩＰＫ１を標的とし、炎症、自身免疫疾患、神経変性疾患及び腫瘍などの関連疾患を治療するための新しい方略及び手段を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
（式において、Ｘ１、Ｘ３は、独立して－ＣＲ６－、Ｎから選択され、
Ｘ２は、－ＮＲ１－、－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、ここで、Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０エーテル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、重水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ２Ｂは、下記の式から選択され、
Figure 2023541263000003
（式において、Ｒ２は、１つ又は２つのＲ２１で置換されたＣ０～Ｃ６アルキレン基又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基から選択され、ここで、Ｒ２１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｂ環は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、又は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、又は、２つのＲ２２は、連結して置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
Ｒ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、又は
Ｒ２ＢとＲ３とは、連結して置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲ３１で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、前記Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基又はハロゲンから選択され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、
Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、置換又は非置換のアミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６アミン基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０エステル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）で示される。
（式において、Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ２は、１つのＲ２１で置換されたＣ０～Ｃ６アルキレン基又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基から選択され、ここで、Ｒ２１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｂ環は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、又は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、又は、２つのＲ２２は、連結して置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、又は
Ｒ２とＲ３とは、連結して置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｘ１、Ｘ３は、独立して、ＣＨ、Ｎから選択され、
Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される。
（式において、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基から選択され、Ｒ２３は、水素、メチル基から選択され、Ｂ環は、１つ、２つのＲ２２で置換されたフェニル基又は非置換のフェニル基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選択される。）
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）で示される。
（式において、Ｘ１、Ｘ３は、独立して－ＣＲ６－、Ｎから選択され、
Ｘ２は、－ＮＲ１－、－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、前記Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｌ３は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルキレン基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ３３は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、
Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡはアミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０エステル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
好ましくは、Ｒ３３は、フェニル基、１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ又はメチル基から選択される。
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）で示される。
（式において、Ｘ１、Ｘ３は、独立して、－ＣＲ６－、Ｎから選択され、
Ｘ２は、－ＮＲ１－、－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、
Ｘ３は、ＣＨ、Ｎから選択され、
前記Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｌ４は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、
Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
好ましくは、前記Ｌ４は、Ｃ１～Ｃ２アルキレン基から選択される。
好ましくは、前記Ｘ３は、ＣＨ、Ｎから選択される。
好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ３エーテル基から選択される。
好ましくは、前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｆから選択される。
好ましくは、Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換された５～９員ヘテロアリール基又は非置換の５～９員ヘテロアリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された６員アリール基又は非置換の６員アリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ基、－ＣＦ３で置換されたアミノ基、－ＣＨＦ２で置換されたアミノ基、下記の式で示されている基、メチル基、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された５～６員ヘテロアリール基又は非置換の５～６員ヘテロアリール基、ＲＡ４で置換されたメチル基、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換されたフェニル基又は非置換のフェニル基から選択され、
ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された６員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ＲＡ１は、Ｃ２～Ｃ５アルキル基、Ｃｌで置換されたＣ４アルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基で置換されたメチル基、ビニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン基で置換されたビニル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、１つ又は２つのＦで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換された４～６員ヘテロシクロアルキル基、－ＣＨ２ＯＨで置換された４～５員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換された６員ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基、Ｆで置換されたメトキシ基、Ｃ２～Ｃ３エーテル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピルアミン基から選択され、
ＲＡ２は、Ｃ０～Ｃ１アルキレン基、カルボニル基から選択され、
ＲＡ３は、メチル基で置換された６員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の６員ヘテロシクロアルキル基から選択される。
好ましくは、Ａ環は、下記の式で示されている基から選択される。
（式において、Ｌ１はＳ又はＮＨから選択され、Ｌ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮから選択される。）
好ましくは、Ａ環は、下記の式で示されている基から選択される。
好ましくは、Ｒ２は、１つ又は２つのＲ２１で置換されたＣ０～Ｃ２アルキレン基又は非置換のＣ０～Ｃ２アルキレン基から選択され、ここで、Ｒ２１は、メチル基から選択され、
Ｂ環は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ６～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール基、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換された５～９員ヘテロアリール基又は非置換の５～９員ヘテロアリール基、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ９～Ｃ１０シクロアルキル基又は非置換のＣ９～Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、メトキシ基、ハロゲン、ハロゲンで置換されたメチル基、ハロゲンで置換されたメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、下記の式で示されている基から選択され、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択される。
好ましくは、Ｒ３は、水素から選択される。
好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ）で示される。
（式において、Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基から選択され、
Ｒ３２は、１つ、２つ又は３つのＲ３１１で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基から選択され、ここで、Ｒ３１１は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、又は、２つのＲ３１１は、連結して４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｘ１、Ｘ３は、独立してＣＨ、Ｎから選択され、
Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
好ましくは、－Ｒ３１－Ｒ３２は、下記の式で示されている基から選択される。
好ましくは、式（Ｉ）～式（ＶＩＩ）で示される化合物は、具体的に、以下のとおりである。
本発明は、以下の反応ステップにより行われる上記の化合物の調製方法をさらに提供する。
又は
（式において、Ｒ２Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＡ環は上記と同様である。）
好ましくは、前記中間体Ａの合成過程は、下記の通りであり、
原料Ａ、酢酸カリウム、ビス（ピナコラート）ジボロン及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体を無水ジオキサンに溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌して、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得、
前記中間体Ａと原料Ｂを用いて式Ｉ化合物を合成する過程は、下記の通りであり、
中間体Ａ、原料Ｂ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、トリシクロヘキシルホスフィン、及び炭酸セシウムをジオキサン／水混合液に溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得、
前記中間体Ｂの合成過程は、下記の通りであり、
原料Ｂ、酢酸カリウム、ビス（ピナコラート）ジボロン及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体を無水ジオキサンに溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得、
前記前記中間体Ｂ及び原料Ａを用い、式Ｉ化合物を合成する過程は、下記の通りであり、
中間体Ｂ、原料Ａ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、トリシクロヘキシルホスフィン及び炭酸セシウムをジオキサン／水混合液に溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得る。
本発明は、ＲＩＰＫ１阻害剤の調製における上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本発明は、炎症、免疫疾患、神経変性疾患又は腫瘍を治療するための薬物の調製における上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
好ましくは、前記薬物は、プログラム細胞壊死に関連する炎症反応、免疫疾患、神経変性疾患又は腫瘍の治療に用いられる。
好ましくは、前記炎症は大腸炎である。
本発明は、上記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料を用いて調製した製剤である医薬組成物をさらに提供する。本発明で定義されたプログラム細胞壊死は、遺伝子に決定される細胞の自発的で秩序のある死亡の形態である。具体的に、細胞が内、外環境因子の刺激を受ける時、遺伝子の制御により起動する自殺保護措置を指し、いくつかの分子機序の誘導活性化及び遺伝子プログラミングを含み、この方式により体内の非必須細胞又は種形成が発生する直前の細胞を除去する。ＴＮＦ、ＴＬＲ３及びＴＬＲ４のリガンド、ある細菌やウイルス感染などはプログラム細胞壊死を引き起こすことができる。
本発明で提供される化合物及び誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）又はＣＡＳ（化学情報検索サービス機関、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）命名システムに従い、命名することができる。
本発明に使用される用語の定義について、特に断れない限り、本明細書に記載の基又は用語により提供される初期定義は、明細書全体の該当基又は用語に適用される。本明細書で具体的に定義されていない用語については、開示内容及び文脈に基づいて、当業者がそれらの意味を与えることができる。
「置換」とは、分子内の水素原子が別の原子又は分子に置換されることを意味する。
炭化水素基における炭素原子の含有量の最小値及び最大値は、接頭辞により表され、例えば、接頭辞としてのＣａ～Ｃｂのアルキル基は、「ａ」～「ｂ」個の炭素原子を含む任意のアルキル基を示す。従って、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」とは、炭素数１～４を含むアルキル基を指し、特に、「Ｃ０～Ｃｂ」でアルキレン基を限定した場合、その部位にアルキレン基がなくてもよいことを示している。
「アルキル基」とは、特定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基とは、１～６個のメンバー原子、例えば、１～４個のメンバー原子を有するアルキル基である。アルキル基は、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ又は３つの分岐鎖を有する。アルキル基は、本明細書で定義される１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよい。アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基及びｔ－ブチル基）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基）及びヘキシル基である。アルキル基は、例えば、他の基の一部であってもよく、前記他の基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３～１４で、環状ヘテロ原子を有さず、単一又は複数の環（縮合、架橋及びスピロ系を含む）を有する飽和又は部分飽和環状基を意味する。環式ヘテロ原子を含まない芳香族環及び非芳香族環を有する多環系の場合、連結点が非芳香族炭素原子に位置するとき、「シクロアルキル基」（例えば、５，６，７，８，－テトラヒドロナフタレン－５－イル基）という用語が適用される。「シクロアルキル基」とは、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、及びシクロヘキセニル基が含まれる。
「アルケニル基」とは、炭素数２～１０を有し、及び、いくつかの実施形態では、炭素数２～６又は炭素数２～４であり、少なくとも１個のビニル不飽和部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖又は分岐状の炭化水素基を意味する。例えば、（Ｃａ～Ｃｂ）アルケニル基とは、炭素数ａ～ｂのアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１，３－ブタジエニル基などを含む。
「アルキニル基」とは、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖状の１価炭化水素基又は分岐状の１価炭化水素基を指す。「アルキニル基」という用語は、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する炭化水素基を含むことも意図する。例えば、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基などが含まれる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル基」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和環又は非芳香性不飽和環を指す。ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を指す。
「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族不飽和環基を指す。ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を指す。
「エーテル基」とは、エーテル化合物の炭素原子からＨを１つ取り除いた基を指す。Ｃ２～Ｃ６エーテル基とは、エーテル化合物中の酸素原子の両端に連結された炭化水素基の炭素数の総数が２～６であることを意味する。
「アミン基」とは、アミン系化合物からＨを１つ取り除いた基を指す。アミン系化合物とは、アンモニア分子中の水素原子の一部又は全部が炭化水素基で置換された化合物を指し、Ｃ２～Ｃ６アミン基とは、前記アミン系化合物中の酸素原子の両端に連結された炭化水素基の炭素数の総数が２～６であることを意味する。
「エステル基」とは、エステル系化合物の炭素原子からＨを１つ取り除いた基を指す。エステル系化合物とは、酸とアルコールとが水を失って形成された化合物であり、「－ＣＯＯ－」の官能基を有する化合物である。Ｃ１～Ｃ１０エステル基とは、前記アミン系化合物中の炭素数の総数が１～１０であることを意味する。
「ＲａとＲｂとは連結して複素環を形成する」とは、Ｒａ及びＲｂのそれぞれにおいて少なくとも１つの原子が化学結合によって連結していることで、一般式において、ＲａとＲｂとの共通に連結する原子又は原子鎖は、環構造の一部骨格としてＲａとＲｂとの複素環を構成することを意味する。
「立体異性体」には、エナンチオマーとジアステレオマーを含む。
本発明において、置換基を表す記号に接続された横線は、共有結合を表す。例えば、「－Ｒ」とは、Ｒが１つの共有結合により他の基と連結していることを意味する。「－Ｒ－」とは、Ｒが２つの共有結合により他の基と連結していることを指す。「－ＲＡ２－ＲＡ３」とは、ＲＡ３が１つの共有結合によりＲＡ２と連結され、ＲＡ２が２つの共有結合によりＲＡ３及び他の基のそれぞれに連結していることを意味する。
「薬学的に許容される」という用語は、担体、キャリア、希釈剤、補助材料、及び／又は形成された塩が、通常、ある薬物の剤形を構成する他の成分と化学的又は物理的に相容性があり、かつ受容体と生理学的に相容性があることを意味する。
「塩」及び「医薬として有用な塩」という用語は、上記化合物又はその立体異性体が無機及び／又は有機酸及びアルカリと形成した酸式及び／又は塩基式の塩を指し、両性イオン塩（内塩）も含み、さらにアルキルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩も含む。これら塩は、化合物の最後の単離及び精製において直接得ることができる。また、上記化合物又はその立体異性体を、適当な量（例えば、等当量）の酸又はアルカリと混合することにより得ることもできる。これら塩は、溶液で沈殿物を形成して濾過法により回収するか、溶媒を蒸発させた後に回収するか、水性媒体で反応させた後に凍結乾燥することにより製造することができる。本発明の前記塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、サクシネート、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ又は複数の化合物は、互いに組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、細胞の機能を調節するか、又は疾患を治療するための薬物又は医薬組成物を調製するために、任意の他の活性試薬と組み合わせて使用することもできる。１グループの化合物が使用される場合、これらの化合物は、同時に、別個に、又は順に被験体に投与することができる。
明らかに、本発明の上記の内容によれば、当業者の一般的な技術知識及び慣用手段に照らして、本発明の上記の基本的な技術的思想を逸脱することなく、他の様々な形式の修正、置換又は変更を行うことができる。
以下、実施例として、具体的な実施形態を通じて、本発明の上記の内容についてさらに詳細に説明する。しかし、本発明の上記の主題の範囲が以下の例に限定されるものとして理解されるべきではない。本発明の上記の内容に基づいて実現される技術は、本発明の範囲に属する。
本発明の化合物３４のキナーゼ選択性プロファイルである。 本発明の化合物９４のキナーゼ選択性プロファイルである。 実施例５における細胞生存率の曲線図である。 実施例６における化合物４６及び９４の壊死シグナル経路に対する影響である。 実施例７における化合物４６及び９４でＴＮＦαにより誘導されたマウスＳＩＲＳモデルを保護した結果である。 実施例８における化合物テルフェナジン（左）及び化合物９４（右）の濃度－反応曲線である。 実施例８におけるマウスの結腸長さを比較した実験結果である。 実施例１０における化合物テルフェナジン（左）及び化合物９４（右）のｈＥＲＧ電流に対する阻害作用の濃度－反応曲線である。
以下、実施例を参照しながら、本開示をさらに説明する。本開示の特定の例示的な実施案の表記は、説明及び例証のためである。これら表記は、本開示に対して、開示された精確な形態に限定することを意図しておらず、明らかに、本願の明細書の教示に従い、多くの変更及び変化が可能である。例示的な実施例を選択し表記するのは、本開示の特定の原理及びその実際の適用を説明することにより、当業者が本開示の様々な異なる例示的な実施案及び様々な選択及び変更を実施・利用することを可能になることを目的とする。
下記の実施例に使用される実験方法は、特に断らない限り、いずれも常法である。
下記の実施例に使用される材料、試薬などは、特に断らない限り、すべて市販品として入手できるものである。
ＮＭＲの測定にはＢＲＵＫＥＲ ４００ＭＲ ＤＤ２核磁気共鳴装置が使用され、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。液体クロマトグラフ質量分析ＬＣ－ＭＳの測定にはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ－ＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂ ＬＣ／ＭＳＤ質量分析計が使用される。ＨＰＬＣの測定にはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５ｕｍ １５０×４．６ｍｍカラム）が使用される。薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートとして、煙台江友シリカゲル開発株式会社のＨＳＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用され、その規格は、０．９ｍｍ～１ｍｍである。ＴＬＣシリカゲルプレートとして、ＹｕＣｈｅｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，ＬｔｄのＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用され、その規格は、０．２ｍｍ～０．２５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、キャリヤーとしてＱｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｌａｎｇ Ｓｉｌｉｃａ Ｄｅｓｉｃｃａｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄの３００～４００メッシュのシリカゲルが使用される。Ｆｌａｓｈカラムとしては、Ａｇｅｌａ＆Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社のＣｌａｒｉｃｅｐ Ｆｌａｓｈアモルファスシリカゲル精製カラムが使用される。本発明の実施例における試薬としての１－プロパンホスホン酸無水物、臭化メチルマグネシウムは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍａｃｋｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入したもので、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液は、Ｐａｎｊｉｎ Ｙａｎｆｅｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入したもので、１Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフェンアミドは、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ社から購入したもので、他の試薬及び出発原料は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｈｏｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入したか、又は、当分野で知られている方法を用いて合成できるものである。特に断らない限り、本発明のすべての反応は、連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気において行われ、溶媒は、乾燥溶媒であり、反応温度単位は、℃である。
実施例１ 本発明の化合物３４の調製（方法Ｉ）
ｉ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）エチルアミン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、６５℃、８時間、収率８５％。
ｉｉ：ピリジン、シクロプロピルカルボニルクロリド、トリエチルアミン、０℃～常温、６時間、収率９０％、
ｉｉｉ：無水ジオキサン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、酢酸カリウム、ビス（ピナコラート）ジボロン、９５℃、２４時間、収率６０％。
ｉｖ：１，４－ジオキサン／水＝１０：１、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、トリシクロヘキシルホスフィン、炭酸セシウム、１００℃、１６時間、収率７５％。
具体的な操作ステップは、下記を含む。
（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－アミド（中間体２）の調製：
５－ブロモインドール－３－カルボン酸（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（４．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、カルボン酸を常温で０．５時間活性化させた後、（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）エチルアミン（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を６５℃に加熱して８時間反応させ、ＴＬＣにより反応終了をモニターした後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン及びチオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、吸引ろ過して乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを行い、中間体２（５．７ｇ、白色の固体）を８５％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO- d6) δ 11.46 (s， 1H)， 8.35 (s， 1H)， 8.19 (d， J = 5.9 Hz， 1H)， 7.96 (d， J = 2.5 Hz， 1H)， 7.25 (d， J = 7.7 Hz， 1H)， 7.11-7.02 (m， 2H)， 7.00 (s， 1H)， 6.97 (d， J = 7.0 Hz， 1H)， 5.21-5.11 (m， 1H)， 1.47 (d， J = 7.1 Hz， 3H)。
Ｎ－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピルカルボキサミド（中間体４）の調製：
中間体３（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）１ｇを乾燥ピリジン１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（５７５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１．４ｍＬ加え、０℃の条件で３７０μＬのシクロプロピルカルボニルクロリド（４９９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、温度を室温まで徐々に向上し６時間反応させ、反応液を直接濃縮し、ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４（１．２ｇ、薄い黄色の固体）を９０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， CDCl3) δ 9.01 (s， 1H)， 8.11 (d， J = 6.9 Hz， 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.02 (d， J = 5.4 Hz， 1H)， 1.23 (d， J = 11.0 Hz， 1H)， 1.16 (dt， J = 7.4 3.9 Hz， 2H)， 0.93 (td， J = 7.0， 3.9 Hz， 2H)。
Ｎ－（６－（ピナコールボレート）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロピルカルボキサミド（中間体５）の調製：
中間体４（１０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、１２ｇのビス（ピナコラート）ジボロン（１２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）及び２．８ｇの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン２００ｍｌに溶解し、反応系を窒素ガスで３回置換した後、９５℃で２４時間反応させ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１の展開溶媒で反応をモニターし、反応終了後、反応液を濃縮し、均一に攪拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１の溶離剤で精製し、中間体５（６．９ｇ、白色の固体）を６０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 12.01 (s， 1H)， 8.45 (d， J = 6.7 Hz， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 7.87 (d， J = 5.7 Hz， 1H)， 1.21 (d， J = 11.2 Hz， 1H)， 1.33 (s， 12H)， 1.11 (dt， J = 7.4 3.9 Hz， 2H)， 0.99 (td， J = 7.0， 3.9 Hz， 2H)。
（Ｓ）－５－（２－（シクロプロピルカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物３４）の調製：
中間体２（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、中間体５（５８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１３３ｍｇの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４１ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び７８０ｍｇの炭酸セシウム（７８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの１，４－ジオキサン／水（１０：１）の混合液に溶解し、反応系を窒素ガスで３回置換した後、１００℃で１６時間反応させ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１の展開溶媒で反応をモニターし、ＴＬＣにより反応終了をモニターした後、反応液を濃縮し、均一に攪拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル：石油エーテル＝５：１の溶離液で精製し、化合物３４（３１８ｍｇ、略白色の固体）を５８％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO) δ 12.63 (s， 1H)， 11.66 (s， 1H)， 8.43 (s， 1H)， 8.31 (d， J = 7.9 Hz， 1H)， 8.21 (d， J = 2.4 Hz， 1H)， 7.81-7.75 (m， 2H)， 7.70 (dd， J = 8.5， 1.6 Hz， 2H)， 7.53 (d， J = 8.1 Hz， 2H)， 7.37 (dd， J = 14.1， 8.1 Hz， 2H)， 7.25 (t， J = 9.4 Hz， 2H)， 7.09-7.00 (m， 1H)， 5.75 (s， 1H)， 5.27-5.15 (m， 1H)， 2.06 (d， J = 11.0 Hz， 1H)， 0.96 (d， J = 5.1 Hz， 4H)。
実施例２ 本発明の化合物９４の調製（方法ＩＩ）。
ｉ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ヨードメタン、炭酸セシウム、８０℃、８時間、９０％。
ｉｉ：メタノール、水、水酸化ナトリウム、６０℃、３時間、９５％、
ｉｉｉ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）エチルアミン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、６５℃、８時間、８５％、
ｉｖ：１，４－ジオキサン／水＝５：１、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、トリシクロヘキシルホスフィン、炭酸セシウム、９５℃、１２時間、７５％、
ｖ：ピリジン、シクロプロパンカルボニルクロリド、トリエチルアミン、０℃～常温、６時間、９０％、
ｖｉ：１，４－ジオキサン／水＝１０：１、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、トリシクロヘキシルホスフィン、炭酸セシウム、９５℃、１２時間、７５％。
具体的な操作ステップは、以下を含む。
メチル５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（中間体２）の調製：
中間体１（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気において、８０℃で８時間反応させ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３の展開溶媒で反応をモニターし、反応終了後、反応液を直接濃縮し、均一に攪拌し、カラムクロマトグラフィーを行う。酢酸エチル：石油エーテル＝１：１の溶離液で精製し、中間体２（９３７ｍｇ、白色の固体）を９０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.18 (s， 1H)， 8.11 (d， J = 1.9 Hz， 1H)， 7.55 (d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.41 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz， 1H)， 3.86 (s， 3H)， 3.81 (s， 3H)。
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（中間体３）の調製：
中間体２（５０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液を１０ｍｌ加え、６０℃の条件で撹拌し３時間反応させ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１の展開溶媒で反応をモニターし、反応終了後、反応液を直接濃縮し、水を加え、希釈した後、ｐＨ４に調整し、固体を析出させ、固体を吸引ろ過し、乾燥し、中間体３（４３２ｍｇ、白色の固体）を９０％収率で得、更なる精製をせずに、そのまま次のステップの反応を行った。
（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（中間体４）の調製
中間体３（９８７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（８０６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、カルボン酸を常温で０．５時間活性化した後、（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）エチルアミン（６５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を６５℃に加熱し８時間反応させ、ＴＬＣにより反応終了をモニターした後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン及びチオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え、乾燥し、吸引ろ過した後、カラムクロマトグラフィーを行い、中間体４（１．２ｇ、白色固体）を８４％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO) δ 8.34 (d， J = 8.3 Hz， 1H)， 8.26 (d， J = 1.9 Hz， 1H)， 8.19 (s， 1H)， 7.49 (d， J = 8.8 Hz， 1H)， 7.37-7.30 (m， 2H)， 7.22 (t， J = 9.0 Hz， 2H)， 7.05 (d， J = 9.3 Hz， 1H)， 5.17 (d， J = 7.5 Hz， 1H)， 3.84 (s， 3H)， 1.46 (d， J = 7.1 Hz， 3H)。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１－メチル－５－（ピナコールボレート）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（中間体５）の調製：
中間体４（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン５０ｍｌに溶解し、反応系を窒素ガスで３回置換した後、９５℃で１２時間反応させ、反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濃縮し、均一に攪拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１の溶離液で精製し、中間体５（１．３ｇ、薄い黄色の固体）を６０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.55 (s， 1H)， 8.33 (d， J = 7.9 Hz， 1H)， 8.14 (s， 1H)， 7.48 (t， J = 6.8 Hz， 2H)， 7.36 (dd， J = 14.1， 8.0 Hz， 1H)， 7.22 (t， J = 9.5 Hz， 2H)， 7.06-6.99 (m， 1H)， 5.19-5.11 (m， 1H)， 3.84 (s， 3H)， 1.47 (d， J = 7.1 Hz， 3H)， 1.30 (s， 12H)。
Ｎ－（７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロピルカルボキサミド（中間体７）の調製：
中間体６（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、１．４ｍＬのトリエチルアミン（９４９ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃の条件でシクロプロパンカルボニルクロリド（５４１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、温度を室温まで徐々に向上し６時間反応させ、反応液を直接濃縮し、ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え、乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体７（１．２ｇ、黄色の固体）を９０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， CDCl3) δ 9.25 (s， 1H)， 8.40 (d， J = 7.1 Hz， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 7.09 (d， J = 5.9 Hz， 1H)， 1.27 (d， J = 11.5 Hz， 1H)， 1.21 (dt， J = 7.6， 3.9 Hz， 2H)， 0.96 (td， J = 7.0， 3.9 Hz， 2H)。
（Ｓ）－５－（２－（シクロプロピルカルボキサミド）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物９４）の調製：
中間体７（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体５（４２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの１，４－ジオキサン／水（１０：１）の混合液に溶解し、反応系を窒素ガスで３回置換した後、１００℃で１２時間反応させ、酢酸エチル：石油エーテル＝３：１の展開溶媒で反応をモニターし、原料の極性に比べて、生成物の極性が向上し、ＴＬＣにより反応終了をモニターした後、反応液を濃縮し、均一に攪拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１の溶離液で精製し、化合物９４（３７２ｍｇ、白色の固体）を７５％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO) δ 11.04 (s， 1H)， 8.83 (d， J = 7.1 Hz， 1H)， 8.53 (s， 1H)， 8.37 (d， J = 8.0 Hz， 2H)， 8.22 (s， 1H)， 7.86 (s， 1H)， 7.72 (d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.66 (d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.46-7.40 (m， 1H)， 7.37 (dd， J = 14.2， 7.8 Hz， 2H)， 7.25 (t， J = 9.7 Hz， 2H)， 7.05 (t， J = 8.6 Hz， 1H)， 5.22 (dd， J = 14.3， 6.9 Hz， 1H)， 3.90 (s， 3H)， 2.07 (s， 1H)， 0.96 (d， J = 5.3 Hz， 4H)。
実施例３ 本発明の化合物１４２の調製（方法ＩＩＩ）
ｉ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン－２，４，６－三酸化物、ピリジン、８０℃、１２時間、収率８０％。
具体的な操作ステップは以下を含む。
（Ｓ）－５－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（１４１）の調製：
方法ＩＩに示されている操作ステップに従い、化合物１４１を調製できる。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.55 (d， J = 7.0 Hz， 1H)， 8.48 (d， J = 1.8 Hz， 1H)， 8.37 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 8.21 (s， 1H)， 7.73-7.60 (m， 2H)， 7.55 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.37 (q， J = 7.4 Hz， 1H)， 7.32-7.12 (m， 3H)， 7.04 (td， J = 8.7， 2.6 Hz， 1H)， 5.99 (s， 2H)， 5.20 (q， J = 7.3 Hz， 1H)， 3.89 (s， 3H)， 1.49 (d， J = 7.1 Hz， 3H)。
５－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（１４２）の調製：
化合物１４１（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２、２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、室温で２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン－２，４，６－三酸化物（２２９ｍｇ、５０％の酢酸エチル溶液）を加え、温度を８０℃まで徐々に向上し、６時間反応させ、反応液を直接濃縮し、ジクロロメタンで均一に攪拌し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、１４２（１４９ｍｇ、薄い黄色の固体）を８０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.41 (s， 1H)， 8.93 (d， J = 7.0 Hz， 1H)， 8.60 (d， J = 1.8 Hz， 1H)， 8.45 (d， J = 8.1 Hz， 1H)， 8.29 (s， 1H)， 7.96 (d， J = 1.9 Hz， 1H)， 7.80 (dd， J = 8.6， 1.9 Hz， 1H)， 7.72 (d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.53 (dd， J = 7.2， 2.0 Hz， 1H)， 7.46-7.39 (m， 1H)， 7.35-7.28 (m， 2H)， 7.15-7.05 (m， 1H)， 5.27 (t， J = 7.4 Hz， 1H)， 3.95 (d， J = 13.0 Hz， 3H)， 2.10 (d， J = 7.1 Hz， 1H)， 1.55 (d， J = 7.0 Hz， 3H)， 1.31-1.18 (m， 2H)。
実施例４ 本発明の化合物１６２の調製（方法ＩＶ）
ｉ：クロロギ酸メチル、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、室温、６時間、９０％。
ｉｉ：（Ｒ）－３－ピロリジノール、ピリジン、１００℃、１６時間、８０％。
（Ｓ）－５－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（１４１）の調製：
方法ＩＩに示される操作ステップに従い、化合物１４１を調製できる。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.55 (d， J = 7.0 Hz， 1H)， 8.48 (d， J = 1.8 Hz， 1H)， 8.37 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 8.21 (s， 1H)， 7.73-7.60 (m， 2H)， 7.55 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 7.37 (q， J = 7.4 Hz， 1H)， 7.32-7.12 (m， 3H)， 7.04 (td， J = 8.7， 2.6 Hz， 1H)， 5.99 (s， 2H)， 5.20 (q， J = 7.3 Hz， 1H)， 3.89 (s， 3H)， 1.49 (d， J = 7.1 Hz， 3H)。
メチル（Ｓ）－（７－（３－（（１－（３－フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－（１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（１６６）の調製：
中間体１４１（５１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、１０ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１３１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を順に加え、室温の条件で６時間撹拌し反応させ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１の展開溶媒で反応をモニターし、反応終了後、反応液を直接濃縮し、均一に攪拌し、シリカゲルカラムにより精製し、中間体１６６（５２５ｍｇ、薄い黄色の固体）を９０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.55 (s， 1H)， 8.89-8.80 (m， 1H)， 8.53 (s， 1H)， 8.39 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 8.23 (s， 1H)， 7.86 (s， 1H)， 7.78-7.63 (m， 2H)， 7.50-7.35 (m， 2H)， 7.25 (t， J = 9.7 Hz， 2H)， 7.04 (d， J = 10.0 Hz， 1H)， 5.22 (s， 1H)， 3.91 (s， 3H)， 3.70 (s， 3H)， 1.50 (d， J = 7.1 Hz， 3H)。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル）－５－（２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（１６２）の調製：
１００ｍｇの中間体１６６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、５０ｍｇの（Ｒ）－３－ピロリジノール（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃に加熱して１６時間反応させ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１の展開溶媒で反応をモニターし、反応終了後、反応液を濃縮し、逆相カラムにより精製して、１６２（８６ｍｇ、白色の固体）を８０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.23 (s， 1H)， 8.80 (d， J = 7.1 Hz， 1H)， 8.53 (s， 1H)， 8.41 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 8.24 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 7.72 (dd， J = 8.6， 1.9 Hz， 1H)， 7.66 (d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.45-7.33 (m， 2H)， 7.29-7.20 (m， 2H)， 7.05 (ddd， J = 10.3， 8.2， 2.7 Hz， 1H)， 5.22 (q， J = 7.3 Hz， 1H)， 4.98 (d， J = 3.4 Hz， 1H)， 4.30 (s， 1H)， 3.90 (s， 3H)， 3.49 (s， 3H)， 3.31 (s， 1H)， 1.96-1.88 (m， 1H)， 1.81 (s， 1H)， 1.49 (d， J = 7.0 Hz， 3H)。
本発明の他の化合物は、いずれも実施例１～４に類似の方法で合成することができ、使用される合成方法及び構造キャラクタリゼーションは下表に示されるとおりである。
実施例５本発明に係る化合物のインビトロでのキナーゼ実験及びプログラム細胞死に対する保護実験
インビトロでのキナーゼ試験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社に提供されるＫｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒサービスにより行われた。実験方法は、以下のとおりである。被験小分子化合物（０．００１～１０μＭ）と、検測用プロテインキナーゼと、基質、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ－ＡＴＰ］を含む緩衝液とを同時にインキュベートし、Ｍｇ＼ＡＴＰｍｉｘを加え、反応を開始し、室温で特定期間インキュベートした後、緩衝液に３％のリン酸塩溶液を加え、反応を終了した。その後、反応混合液を１０μＬ定量吸引してＰ３０濾紙に滴下し、７５ｍＭのリン酸塩溶液で３回洗浄し、さらにメタノールで１回洗浄し、Ｐ３０濾紙を自然乾燥した後、シンチレーション液を加え、シンチレーション計数を行った。化合物の活性阻害は、半数阻害濃度ＩＣ５０で表され、ＩＣ５０の値は、各濃度勾配に対応する阻害率をフィッティングして得られる。
ＨＴ－２９プログラム細胞死に対するインビトロでの保護実験は、発明者自分で行った。
１）実験材料
ＤＭＥＭ培地は、Ｇｉｂｃｏ社から購入し、ペニシリン、ストレプトマイシンは、Ｈｙｃｌｏｎｅ社から購入し、ＴＮＦαは、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社から購入し、Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃ及びＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫは、Ｓｅｌｌｅｃｋ社から購入し、ＣＣＫ８は、Ｍｅｄｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ社から購入する。
２）実験方法
ＨＴ－２９細胞（結腸癌細胞）は、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋ペニシリン／ストレプトマイシン培地で培養する。実験の際に、対数成長期にあるＨＴ－２９細胞を採取し、ウェルあたり特定の数（接着細胞は、一般的に８×１０３細胞／ウェル）で９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベータで一晩培養した。翌日、被験化合物を培地で対応する濃度に希釈し、９６ウェルプレートの対応するウェルに加えた。サンプルごとに３つのウェルを繰り返し、また、溶媒対照群、及び、培地のみを含むブランク対照群を設置し、薬物を加えた後の細胞をＴＮＦα／Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃ／Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫの組み合わせで２４ｈ誘導し、さらにウェルあたりＣＣＫ８溶液１０μｌを加え、そしてインキュベータで１～３ｈインキュベートし、その後、マイクロプレートリーダにより４９５ｎｍ波長における吸光度を検出し、以下の式により薬物の細胞に対する壊死保護率を計算した。細胞壊死保護率＝［（Ｘ－Ｃ０）／（Ｃ－Ｃ０）］×１００％
ここで、Ｃ、Ｃ０及びＸは、それぞれ溶媒対照群、ブランク対照群及び薬物処置群の平均吸光度値を表している。最後、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアで細胞生存率曲線をフィッティングし、被験化合物のプログラム細胞死を阻害するＥＣ５０値を算出した。結果を表２に示し、ここで、＋＋＋＋＋は、ＩＣ５０又はＥＣ５０＜０．００１μＭを表し、＋＋＋＋は、０．０１μＭ＞ＩＣ５０又はＥＣ５０≧０．００１μＭを表し、＋＋＋は、０．１μＭ＞ＩＣ５０又はＥＣ５０≧０．０１μＭを表し、＋＋は、１μＭ＞ＩＣ５０又はＥＣ５０≧０．１μＭを表し、＋は、ＩＣ５０又はＥＣ５０≧１μＭを表している。
好ましい化合物３４及び９４については、１０μＭの濃度で、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社の既存の４２２種類のキナーゼ（変異体を含む）に対して単一濃度阻害率の測定を行い、より高い阻害活性を有するキナーゼに対して、ＩＣ５０測定を行い、その結果（試験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社に測定し、活性データを提供する）を表３、表４に示す：
表３及び表４のデータに基づき、化合物３４及び９４の選択性プロファイルをプロットし（プロットの流れ及び操作は、http://bcb.med.usherbrooke.ca/kinomerenderLig.phpを参照）、それを図１、図２に示す。ここで、赤い円形の斑点は、顕著な阻害作用を有するキナーゼを示し、赤い斑点の半径が大きいほど、キナーゼに対する阻害作用が高く、一方、赤い斑点の半径が小さいほどキナーゼに対する阻害作用が低いことを示している。表３、表４及び図１、図２から、化合物３４及び９４は、良好なキナーゼ選択性を有することが分かった。
図３に示されているように、化合物９４は、ＨＴ－２９細胞のプログラム壊死モデルを阻害するＥＣ５０値が０．０１２ｎＭであり、同シリーズの化合物３４及び４６は、ＨＴ－２９細胞のプログラム壊死モデルを阻害するＥＣ５０値がそれぞれ０．１１７ｎＭ、０．０７０ｎＭであった。以上の実験結果から、本発明の化合物９４及び同シリーズの化合物は、ＴＳＺにより誘導された壊死様アポトーシスからＨＴ－２９細胞を保護することができること示す。
実施例６ 本発明の化合物９４及び４６のＲＩＰＫ１シグナル経路に対する制御
１）実験材料
ＴＮＦαは、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社から購入し、Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃ及びＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫは、Ｓｅｌｌｅｃｋ社から購入し、ＲＩＰＡ溶解液は、Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ研究所から購入し、ｃｏｃｋｔａｉｌは、ＭＣＥ社から購入し、ＰＭＳＦプロテアーゼ阻害剤、ドデシルスルホン酸ナトリウムＳＤＳ及びグリシンは、Ｓｉｇｍａ社から購入し、アクリルアミド、トリメチロールアミノメタンＴｒｉｓ、過硫酸アンモニウムＡＰＳ及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンＴＥＭＥＤは、すべてWuhan Servicebio Technology Co.， Ltd.から購入した。
２）実験方法
細胞の総タンパク質の抽出：対応する濃度の化合物９４、４６又はブランク溶媒を細胞の上清に加え、細胞を処理し、ＴＮＦα／Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃ／Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫの組み合わせで特定期間誘導した後、上清を全部捨て、予冷したＰＢＳ又は生理食塩水で３回洗浄し、さらに適切な体積のＲＩＰＡ溶解液（１％のｃｏｃｋｔａｉｌ及び１％のＰＭＳＦプロテアーゼ阻害剤を含む）を加えた直後、氷上に置いて１５ｍｉｎ溶解し、１５ｍｉｎ後、細胞溶解液をスクレーパーで掻き取り、１．５ｍｌのＥＰ管に移し、超音波破砕装置で細胞を破砕した。その後、遠心分離チューブを低温高速遠心分離機に入れ、遠心分離（１２０００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ）し、細胞破片を除去した。さらにＢＣＡ法でタンパク質定量を行い、タンパク質標準品を用い、検量線を作成し、検量線から各サンプルのタンパク質濃度を計算し、計算により各群のタンパク質サンプルの濃度を平準化し、５ｘタンパク質ロード緩衝液を加え、１００℃の乾式恒温器に１０ｍｉｎ保持した。その後、直接にレーンにロードし電気泳動を行うか、分包した後－２０℃で保存し使用に備えた。タンパク質サンプルの繰り返しの凍結融解を回避する。
タンパク質サンプルを調製した後、ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によりタンパク質を分離し、ポリアクリルアミドゲルの調製配合を表５に示し、一般的に１０％の分離ゲルで分離する。電気泳動分離した後、トラフ型の湿式転写でタンパク質を十分にＰＶＤＦ膜に転写し、その後、ＰＶＤＦ膜を５％の脱脂粉乳（脱脂粉乳は、ＴＢＳ／Ｔで調製した）中に置いて室温で２ｈ以上ブロックし、必要なタンパク質の分子量に応じて対応するタンパク質を含むＰＶＤＦ膜バンドを取得し、抗体取り扱い書で推薦された希釈比率で一次抗体を希釈し、そして４℃でタンパク質バンドを一晩インキュベートした。翌日、各バンドを取り出し、ＴＢＳ／Ｔ緩衝液でリンス（５ｍｉｎ、３回）した後、１：５０００希釈したＨＲＰ標識二次抗体を加え、３７℃で、振動しながら１ｈインキュベートし、その後、ＴＢＳ／Ｔで過剰抗体を溶出し除去し、ＰＶＤＦ膜にＨＲＰ基質を均一に滴下した後、高速ゲル結像システムで現像し、写真を撮影した。
３）実験結果
結果を図４に示す。化合物９４及び４６は、ＲＩＰＫ１自体のリン酸化を阻害することで、その下流のＲＩＰＫ３及びＭＬＫＬのリン酸化に影響を与え、しかも、この阻害活性は、濃度依存効果を有し、細胞レベルの保護活性と一致し、化合物９４及び４６は、プログラム壊死シグナル経路を遮断することでプログラム壊死を阻害する作用を発揮することを示す。
実施例７本発明の化合物９４及び４６のＴＮＦαに誘導されたマウスＳＩＲＳモデルに対する保護作用
１）実験材料
ＴＮＦαは、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社から購入し、ひまし油は、ＭＣＥ社から購入し、無菌生理食塩水は、Chengdu Baisheng Kechuang Biotechnology Co.， Ltdから購入する。
２）実験方法
ＴＮＦαのモデリング用量を５００μｇ／ｋｇとし、無菌生理食塩水で調製し、尾静脈注射によりモデリングした。マウスの体温は、ガン型赤外線電気体温計で測定した。溶媒は２５％のエタノールひまし油、７５％の生理食塩水であり、投与方法は、経口投与であり、化合物９４、４６及びＲＩＰＫ１陽性化合物ＧＳＫ２９８２７７２の投与量は、いずれも４０ｍｇ／ｋｇであり、モデルを作る前に経口投与した。１時間ごとに体温を記録するとともに、マウスの生存状況を記録し、１１ｈ後、２４ｈ及び４８ｈのマウスの生存状況をさらに記録した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアで生存曲線をフィッティングした。
３）実験結果
化合物９４及び４６がインビボでも抗ＲＩＰＫ１活性及びプログラム壊死阻害活性を有するか否かを検証するために、本実験では、代表的な炎症モデルであるＳＩＲＳを選択した。全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ：Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、感染や感染以外の要素が生体に作用することにより、生体に障害を生じさせ、自らを破壊する全身の炎症反応である。重篤患者では、生体の代償性抗炎症反応能力の低下と代謝機能の障害により、ＳＩＲＳが誘発されやすい。一方、ＴＮＦαに誘導されたＳＩＲＳ疾患モデルは、長期的な研究においてＲＩＰＫ１依存的アポトーシス及びプログラム壊死との高い相関が証明されている。
本実験では、本発明の化合物のインビボ活性を評価するために、ＴＮＦαに誘導されたＳＩＲＳマウスモデルを作成した。ＴＮＦαのモデリング用量を５００μｇ／ｋｇとし、無菌生理食塩水で調製し、尾静脈注射によりマウス体内に導入した。マウスの直腸温度を測定するとマウスに機械的な損傷を与え、実験結果を妨害する可能性があることから、ガン型赤外線電気体温計でマウスの体温を測定するとともに、生存状況を観察した。化合物９４及び４６の投与量は、４０ｍｇ／ｋｇであり、モデルを作成する前に１回投与した。溶媒群（ビヒクル）に対して、対応する溶媒対照を与えた。
実験結果を図５に示す。ＴＮＦαを尾静脈注射した後、短時間内では、溶媒群マウスは、体温が低下し続き、活動が減少するなどの症状を生じ、２４ｈから死亡し始めた。一方、化合物９４及び４６を投与した群では、個別のマウスを除いて、他のマウスは、ＴＮＦα注射後の１１ｈ以内の体温が正常で、マウスの活力が明らかに溶媒群より優れて、全体の死亡率は溶媒群と比べて著しく低下し、しかも、化合物９４は、陽性薬ＧＳＫ２９８２７７２よりも更に良い保護効果を示した。化合物９４及び４６は、インビボでＲＩＰＫ１を阻害することで顕著な抗炎症作用を発揮し、高用量のＴＮＦαに誘導されたマウスの死亡に抵抗することを示す。
実施例８本発明の化合物９４のＤＳＳに誘導されたマウスＩＢＤモデルに対する保護作用
１）実験材料
デキストラン硫酸ナトリウム塩（Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓａｌｔ、ＤＳＳ、３６０００－５００００ ＫＤ）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｅａｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、０．Ｃ．Ｔ組織固定液は、Ｓｅｒｖｉｃｅｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、ＰＥＧ３００及びツイン－８０は、ＭＣＥ社から購入し、ＤＭＳＯは、Ｓｉｇｍａ社から購入した。
２）実験方法
体重１７～２０ｇの雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いた。実験群は、ＤＳＳ（２．５％ｗｔ／ｖｏｌ）を飲用水に溶解し、マウスに７日間（０日目から７日目まで）自由に飲ませた。２日目、４日目、６日目に新鮮なＤＳＳ溶液に交換した。７日目にすべての水を正常な飲用水に交換し、ビヒクル群（１０％ＤＭＳＯ、４０％ＰＥＧ３００、５％ツイン－８０、４５％生理食塩水）、ＧＳＫ３１４５０９５群（４０ｍｇ／ｋｇ）、化合物９４群（４０ｍｇ／ｋｇ）に無作為に群分け（群あたり７匹）し、経口投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群は、毎日正常な飲用水を与え、７日目から対応する溶媒を経口投与した。マウスの体重及び生存率を毎日記録した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアで生存曲線をフィッティングした。１２日目にマウス（各２匹）を殺し、マウスの結腸の長さの変化を観察した。
３）実験結果
本実験では、化合物９４がインビボで自己免疫疾患モデルにおいても抗ＲＩＰＫ１活性及びプログラム壊死阻害活性を有するか否かを検証するために、代表的な結腸炎モデルであるＩＢＤを選択した。炎症性腸疾患（ＩＢＤ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）とは、環境、遺伝、感染、免疫などの要因に起因する異常な免疫に媒介される腸の炎症で、慢性的で非特異的な腸炎性疾患であり、その発症機序は、まだ不明である。ＩＢＤの主要な病理タイプは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）である。ＩＢＤの病因は、不明であるが、腸管上皮細胞の過剰なアポトーシス、腸粘膜バリアの損傷、腸上皮細胞の透過性の向上は、ＩＢＤ発生の要因の１つと考えられている。壊死は、ＩＢＤの発症機序に重要な役割を果たすことが示されれいる研究がある。
実験群のマウスは、モデルを作成してから７日後、血便、体重減少などの病理症状が現れ、モデルの作成が成功したことを示した。図６に示されているように、モデルを作成してから７日後に無作為に群分けし、薬物を投与したところ、ビヒクル群及びＧＳＫ３１４５０９５群では、体重が低下し続け、マウスの死亡が現れた一方、化合物９４を投与した群では、マウスの体重は、徐々に回復し、且つ１４日目でも死亡が現れず、マウスの活力もビヒクル群より明らかに優れた。図７に示されているように、１２日目にマウス（２匹ずつ）を殺したところ、ビヒクル群のマウスの結腸の長さは、Ｃｏｎｔｒｏｌ群より有意に短くなったが、化合物９４群のマウスの結腸の長さは、ビヒクル群より長く、Ｃｏｎｔｒｏｌ群のマウスの結腸の長さとほぼ同等であり、化合物９４は、ＤＳＳによるマウスの結腸短縮現象を緩和し、陽性薬ＧＳＫ３１４５０９５よりも優れた治療効果を示した。化合物９４は、インビボでＲＩＰＫ１を阻害することで顕著な抗炎症作用を発揮し、ＤＳＳに誘導されたマウス大腸炎を緩和することが示された。
実施例９ 本発明の代表的な化合物のインビボ薬物動態の研究
１）実験方法
適量の代表的な化合物を正確に量り、最終体積として５％ＤＭＳＯ、４０％ＰＥＧ４００及び５５％ｓａｌｉｎｅで溶解し、ボルテックス又は超音波で均一に混合し、１ｍｇ／ｍＬの清澄の投与溶液を得、体重に基づいて、ラット投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）を計算し、静脈又は胃内強制投与により投与した。投与してから各時点にラットから採血を行い、採血時間は、静脈投与してから０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈであり、胃内強制投与してから０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈであった。対応する時点に頸部静脈又は他の適切な方法で各サンプルとして約０．２０ｍＬ採血し、ヘパリンナトリウムで凝固を防止し、血液サンプルを採取後に氷上に置き、１時間以内に血漿を遠心分離した（遠心条件：遠心力６８００ｇ、６分間、２～８℃）。採取された血漿サンプルを分析する前、－８０℃の冷蔵庫に保管し、分析後の残りの血漿サンプルを－８０℃の冷蔵庫に保管し続け、保管期間は１ヶ月であった。
各時点の血漿における濃度データから、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎでＡＵＣ（０－ｔ）、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＭＲＴなどの薬物動態パラメータを計算した。血漿中薬物濃度－時間曲線プロットを行った場合、ＢＬＱは、いずれも０である。薬物動態パラメータを計算する場合、投与前の濃度は、０として計算し、ＣｍａｘまでのＢＬＱ（「Ｎｏ ｐｅａｋ」を含む）は、０として計算され、Ｃｍａｘの後に現れるＢＬＱ（「Ｎｏ ｐｅａｋ」を含む）は一切計算に関与しない。本実験は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃ．に行われる。
２）実験結果
結果を表６に示す。これから分かるように、代表的な化合物１０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した後、ラットは、６つの代表的な化合物の経口吸収がいずれも良く、経口生物利用度は、最高で６０．８５％である。初期の薬物動態学実験から、化合物の単回投与後、体内に蓄積された薬物濃度は、ＲＩＰＫ１及び壊死シグナル経路阻害の半数阻害濃度の値に達することができ、このシリーズの化合物は、開発の将来性があるＲＩＰＫ１阻害剤であることを示した。
実施例１０本発明の化合物９４のｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する影響
１）実験方法
安定化ＨＥＫ－ｈＥＲＧ細胞をＤＰＢＳで洗浄し、Ｔｒｙｐｓｉｎ又はＴｒｙｐｌｅ溶液で消化分離し、培地で再懸濁させた細胞を遠心分離チューブに保管して使用に備えた。パッチクランプで記録する前に、細胞を小さな培養皿に滴下し、細胞が一定の密度を持ち且つ細胞が単一に分離された状態であることを確保する。
全細胞パッチクランプ技術を用い、ｈＥＲＧ電流を記録した。細胞懸濁液を採取し、小さな培養皿に加え、倒立顕微鏡ステージに置いた。細胞を壁に接着させた後、細胞外液で灌流し、推薦の流速は、１～２ｍＬ／ｍｉｎである。ガラス管微小電極は、微小電極延伸装置により２段階で延伸されたものであり、細胞内液を充填した後の水浸入抵抗値は、２～５ＭΩであった。
全細胞記録モードを確立した後、クランプ電位を－８０ｍＶに維持した。＋６０ｍＶまで脱分極電圧を与え、８５０ｍｓ持続し、その後、－５０ｍＶまで再分極し、１２７５ｍｓ維持し、ｈＥＲＧテール電流を引き出した。このようなパルス工程は、実験全体にわたって１５秒ごとに繰り返された。
電流が安定した後、低濃度から高濃度まで細胞外連続灌流投与を行った。低濃度から初めて、薬効が安定するまで灌流を続けた後、次の濃度の灌流を行った。本実験は、それぞれ化合物９４（０．３、１、３、１０、３０μＭ）及び陽性化合物であるテルフェナジンのｈＥＲＧテール電流に対する遮断効果（Ｎ≧２）を測定した。
薬効が安定した定義は、各濃度での投与段階の最後の５つの刺激バーの電流値の変化が平均値の１０％未満（電流が２００ｐＡ以上である場合）又は平均値の３０％未満（電流が２００ｐＡ未満の場合）であれば、安定すると考えられ、不安定であれば、その濃度データを採らない。
ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアにより、刺激の配布及びシグナルの収集を行い、パッチクランプ増幅器は、１０ＫＨｚのフィルタでシグナルを増幅した。
ＦｉｔＭａｓｔｅｒ、ＥＸＣＥＬ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、及びＳＰＳＳ ２１．０などを使用し、更なるデータ解析及び曲線フィッティングを行った。データは、いずれも平均値、標準偏差で表された。
データ処理中、ｈＥＲＧに対する遮断効果を判断する際に、テール電流のピーク値及びそのベースラインを補正した。異なる濃度での各化合物の作用をテール電流の阻害率で表した。阻害率％＝１００×（投与前のテール電流のピーク値－投与後のテール電流のピーク値）／投与前のテール電流のピーク値。全ての細胞における各濃度の阻害率のＳＤ≦１５は、許容される基準（異常データを除く）としてもよい。
ＩＣ５０の値は、Ｈｉｌｌ方程式によりフィッティングされたものである（適用すれば）。
本実験は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃに行われた。
２）実験結果
陽性化合物であるテフェナジンのｈＥＲＧ電流に対する阻害作用濃度－反応曲線を図８に示す。その結果、テフェナジンのｈＥＲＧカリウムチャネルに対する作用は、濃度依存性があり、Ｈｉｌｌ方程式のフィッティングにより得られたテフェナジンのｈＥＲＧ電流に対する阻害作用のＩＣ５０値は、０．０４５μＭ（Ｎ＝３）であり、文献報告と一致していた。
化合物９４の最終濃度は、０．３、１、３、１０及び３０μＭであり、細胞外液中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．３％であった。化合物９４のｈＥＲＧ電流に対する阻害作用濃度－反応曲線を図８に示す。本実験条件では、各検出濃度（０．３、１、３、１０及び３０μＭ）のいずれの場合でも、化合物９４は、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対して明らかな阻害作用がなく、３０μＭである場合、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対する平均阻害率は、３．４０％（Ｎ＝３）であったため、化合物９４のｈＥＲＧ電流に対する阻害作用のＩＣ５０値は、３０μＭを超えた。化合物９４は、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対する有意な阻害作用による副作用を生じないことを示している。
以上より、本発明に提供されるシリーズ化合物は、ＴＳＺに誘導された壊死様アポトーシスからＨＴ－２９細胞を保護することができ、良好なキナーゼ選択性を有する。その作用原理は、ＲＩＰＫ１自体のリン酸化を阻害し、その下流のＲＩＰＫ３及びＭＬＫＬのリン酸化に影響を与え、プログラム壊死シグナル経路を遮断することで、プログラム壊死を阻害する作用を発揮することである。本発明に提供されるシリーズ化合物は、インビボでＲＩＰＫ１を阻害することで顕著な抗炎症作用を発揮し、いずれの濃度においてもｈＥＲＧカリウムチャネル電流を有意に阻害する作用がなく、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対する有意な阻害作用による副作用を生じない。したがって、本発明に提供されるシリーズ化合物は、ＲＩＰＫ１阻害剤及び抗炎症薬の活性成分として適用する場合、未来性がある。

Claims (25)

  1. 式Ｉで示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。

    （式において、Ｘ１、Ｘ３は、独立して－ＣＲ６－、Ｎから選択され、
    Ｘ２は、－ＮＲ１－、－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、ここで、Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０エーテル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、重水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ２Ｂは、下記の式から選択され、
    Figure 2023541263000161
    （式において、Ｒ２は、１つ又は２つのＲ２１で置換されたＣ０～Ｃ６アルキレン基又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基から選択され、ここで、Ｒ２１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｂ環は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、又は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、又は、２つのＲ２２は、連結して置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
    Ｒ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、又は
    Ｒ２ＢとＲ３とは、連結して置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲ３１で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、前記Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基又はハロゲンから選択され、
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、
    Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、置換又は非置換のアミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、

    ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６アミン基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０エステル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
  2. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。

    （式において、Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ２は、１つのＲ２１で置換されたＣ０～Ｃ６アルキレン基又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基から選択され、ここで、Ｒ２１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｂ環は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、又は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、又は、２つのＲ２２は、連結して置換又は非置換の４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、又は
    Ｒ２とＲ３とは、連結して置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｘ１、Ｘ３は、独立して、ＣＨ、Ｎから選択され、
    Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、

    ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
  3. 前記式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。

    （式において、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基から選択され、Ｒ２３は、水素、メチル基から選択され、Ｂ環は、１つ、２つのＲ２２で置換されたフェニル基又は非置換のフェニル基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選択される。）
  4. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。

    （式において、Ｘ１、Ｘ３は、独立して－ＣＲ６－、Ｎから選択され、
    Ｘ２は、－ＮＲ１－、－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、
    前記Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｌ３は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ４アルキレン基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ３３は水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、
    Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡはアミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、

    ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０エステル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
  5. Ｒ３３は、フェニル基、１つ又は２つの置換基で置換されたフェニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ又はメチル基から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。

    （式において、Ｘ１、Ｘ３は、独立して、－ＣＲ６－、Ｎから選択され、
    Ｘ２は、－ＮＲ１－、－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、
    Ｘ３は、ＣＨ、Ｎから選択され、
    前記Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｌ４は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ３アルキレン基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基から選択され、
    Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、

    ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
  7. 前記Ｌ４は、Ｃ１～Ｃ２アルキレン基から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Ｘ３は、ＣＨ、Ｎから選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ３エーテル基から選択されることを特徴とする請求項１～４又は６のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｆから選択されることを特徴とする請求項１、４又は６のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換された５～９員ヘテロアリール基又は非置換の５～９員ヘテロアリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された６員アリール基又は非置換の６員アリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ基、－ＣＦ３で置換されたアミノ基、－ＣＨＦ２で置換されたアミノ基、下記の式で示されている基、メチル基、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された５～６員ヘテロアリール基又は非置換の５～６員ヘテロアリール基、ＲＡ４で置換されたメチル基、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換されたフェニル基又は非置換のフェニル基から選択され、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された６員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ＲＡ１は、Ｃ２～Ｃ５アルキル基、Ｃｌで置換されたＣ４アルキル基、５員ヘテロシクロアルキル基で置換されたメチル基、ビニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン基で置換されたビニル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、１つ又は２つのＦで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換された４～６員ヘテロシクロアルキル基、－ＣＨ２ＯＨで置換された４～５員ヘテロシクロアルキル基、メチル基で置換された６員ヘテロシクロアルキル基、メトキシ基、Ｆで置換されたメトキシ基、Ｃ２～Ｃ３エーテル基、ヒドロキシ基で置換されたプロピルアミン基から選択され、

    ＲＡ２は、Ｃ０～Ｃ１アルキレン基、カルボニル基から選択され、
    ＲＡ３は、メチル基で置換された６員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の６員ヘテロシクロアルキル基から選択されることを特徴とする請求項１～４又は６のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ａ環は、下記の式で示されている基から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。

    （式において、Ｌ１は、Ｓ又はＮＨから選択され、Ｌ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮから選択される。）
  13. Ａ環は、下記の式で示されている基から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２は、１つ又は２つのＲ２１で置換されたＣ０～Ｃ２アルキレン基又は非置換のＣ０～Ｃ２アルキレン基から選択され、ここで、Ｒ２１はメチル基から選択され、
    Ｂ環は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ６～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ６～Ｃ１０アリール基、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換された５～９員ヘテロアリール基又は非置換の５～９員ヘテロアリール基、又は、１つ、２つ又は３つのＲ２２で置換されたＣ９～Ｃ１０シクロアルキル基又は非置換のＣ９～Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、ここで、Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、メトキシ基、ハロゲン、ハロゲンで置換されたメチル基、ハロゲンで置換されたメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、下記の式で示されている基から選択され、

    ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３は、水素から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）で示されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。

    （式において、Ｒ１は、水素、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６～Ｃ２０アリール基、置換又は非置換の３～２０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    Ｒ３１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基から選択され、
    Ｒ３２は、１つ、２つ又は３つのＲ３１１で置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基から選択され、ここで、Ｒ３１１は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選択され、又は、２つのＲ３１１は、連結して４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｘ１、Ｘ３は、独立してＣＨ、Ｎから選択され、
    Ａ環は、１つ又は２つのＲＡで置換されたＣ４～Ｃ１０アリール基又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、１つ又は２つのＲＡで置換された４～１０員ヘテロアリール基又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＲＡは、アミノ基、下記の式で示されている基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ４～Ｃ１０アリール基、置換又は非置換の４～１０員ヘテロアリール基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、－ＲＡ２－ＲＡ３、ＲＡ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ここで、ＲＡ４は、－ＲＡ２－ＲＡ３で置換された３～１０員ヘテロシクロアルキル基又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、

    ＲＡ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ１０アルケニル基、置換又は非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ２～Ｃ６エーテル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アミン基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ２は、置換又は非置換のＣ０～Ｃ６アルキレン基、カルボニル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、
    ＲＡ３は、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン又はニトロ基である。）
  17. －Ｒ３１－Ｒ３２は、下記の式で示されている基から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 式（Ｉ）～式（ＶＩＩ）で示される化合物は、具体的に、下記の化合物であることを特徴とする請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。






















  19. 下記の反応ステップにより行われることを特徴とする請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。


    又は

    （式において、Ｒ２Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＡ環は、請求項１～１７のいずれか１項の記載と同様である。）
  20. 前記中間体Ａの合成過程は、下記の通りであり、
    原料Ａ、酢酸カリウム、ビス（ピナコラート）ジボロン及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体を無水ジオキサンに溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌して、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得、
    前記中間体Ａと原料Ｂを用いて式Ｉ化合物を合成する過程は、下記の通りであり、
    中間体Ａ、原料Ｂ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、トリシクロヘキシルホスフィン、及び炭酸セシウムをジオキサン／水混合液に溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得、
    前記中間体Ｂの合成過程は、下記の通りであり、
    原料Ｂ、酢酸カリウム、ビス（ピナコラート）ジボロン及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体を無水ジオキサンに溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得、
    前記前記中間体Ｂ及び原料Ａを用い、式Ｉ化合物を合成する過程は、下記の通りであり、
    中間体Ｂ、原料Ａ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、トリシクロヘキシルホスフィン及び炭酸セシウムをジオキサン／水混合液に溶解し、不活性ガスで反応系を置換した後、反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、撹拌し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物を得ることを特徴とする請求項１９に記載の調製方法。
  21. ＲＩＰＫ１阻害剤の調製における請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  22. 炎症、免疫疾患、神経変性疾患又は腫瘍を治療するための薬物の調製における請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  23. 前記薬物は、プログラム細胞壊死に関連する炎症反応、免疫疾患、神経変性疾患又は腫瘍の治療に用いられることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
  24. 前記炎症は、大腸炎であることを特徴とする請求項２２又は２３に記載の使用。
  25. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料で調製した製剤であることを特徴とする医薬組成物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR123793A1 (es) 2020-10-19 2023-01-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de triazolopiridinilo como inhibidores de quinasas
EP4499643A1 (en) * 2022-03-25 2025-02-05 1st Biotherapeutics, Inc. Indazoles as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors and methods for using same
CN115197118B (zh) * 2022-06-21 2024-01-23 贵州医科大学 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法
WO2024140970A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 广州市联瑞制药有限公司 双环类化合物及其制备方法和应用
CN118878535A (zh) * 2023-09-19 2024-11-01 成都奥睿药业有限公司 取代的吡啶并三氮唑化合物及其制备方法和用途
WO2025072395A1 (en) * 2023-09-27 2025-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridinyl compounds as kinase inhibitors
CN117756781B (zh) * 2023-12-21 2025-06-13 沈阳药科大学 一种具有抗肿瘤作用的吲哚类组蛋白去乙酰化酶家族抑制剂
WO2025140465A1 (zh) * 2023-12-29 2025-07-03 广州市联瑞制药有限公司 双环类化合物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001506230A (ja) * 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP2018537533A (ja) * 2015-12-07 2018-12-20 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそのための指示
JP2020507582A (ja) * 2017-02-13 2020-03-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン
WO2020146858A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 Accro Bioscience Inc. Heteroaryl compounds as necrosis inhibitors, composition and method using the same
WO2020150552A2 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20040111445A (ko) * 2002-03-28 2004-12-31 에자이 가부시키가이샤 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌
FR2845382A1 (fr) * 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
FR2867778B1 (fr) * 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
NZ551712A (en) * 2004-05-07 2010-07-30 Memory Pharm Corp 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof
WO2011049987A2 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
SI2755483T1 (sl) * 2011-09-14 2019-05-31 Samumed, Llc Indazol-3-karboksamidi in njihova uporaba kot inhibitorji signalne poti WNT/B-katenin
US9745271B2 (en) * 2014-03-20 2017-08-29 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
MX391624B (es) * 2016-10-21 2025-03-04 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
IL278330B2 (en) * 2018-05-07 2024-06-01 Acraf 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001506230A (ja) * 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP2018537533A (ja) * 2015-12-07 2018-12-20 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそのための指示
JP2020507582A (ja) * 2017-02-13 2020-03-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン
WO2020146858A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 Accro Bioscience Inc. Heteroaryl compounds as necrosis inhibitors, composition and method using the same
WO2020150552A2 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk

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