JP2020507582A - キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン - Google Patents
キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020507582A JP2020507582A JP2019543377A JP2019543377A JP2020507582A JP 2020507582 A JP2020507582 A JP 2020507582A JP 2019543377 A JP2019543377 A JP 2019543377A JP 2019543377 A JP2019543377 A JP 2019543377A JP 2020507582 A JP2020507582 A JP 2020507582A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- amino
- pyridin
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KGUHUVQIJHGHLX-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical class NC1=CC=C2NN=NC2=N1 KGUHUVQIJHGHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 33
- -1 C 1-4 deuteroalkoxy Chemical group 0.000 claims description 157
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006712 (C1-C4) deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 14
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 14
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 549
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 176
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 154
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 154
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 154
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 142
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 125
- 239000000047 product Substances 0.000 description 116
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 97
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 94
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 89
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 83
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 50
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- KPGKDQJEJVFHBF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 KPGKDQJEJVFHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 28
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 21
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 16
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 16
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 10
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IFNMTEXJLUQJLD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C)=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 IFNMTEXJLUQJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 9
- HJMCIHLESAJJQL-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutan-1-amine Chemical compound NCCC(C)C1=CC=CC=C1 HJMCIHLESAJJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SUVFLSDUFACMHP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 SUVFLSDUFACMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 8
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 7
- RAPBXMHSMPIZBC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=CN=C1OC)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 RAPBXMHSMPIZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- HLAFSNJRKZLMPT-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(aminomethyl)phenyl]sulfanylphenyl]methanol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1CO HLAFSNJRKZLMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YEBHNFDMNFHZFF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1C#N YEBHNFDMNFHZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WIKGAEMMNQTUGL-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-chloro-1h-indol-3-yl)methyl]-3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC1CC1=CNC2=C(Cl)C=CC=C12 WIKGAEMMNQTUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DAYYXZOMYRSLBX-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=CN2N=C(N)N=C21 DAYYXZOMYRSLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 5
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- ODKVQHSMLAZRCH-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-amino-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-5,6-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)c1c(Br)cc2nc(N)nn2c1C(=O)OC(C)(C)C ODKVQHSMLAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTVFTOVNAKNVQK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=CN=C1C#N XTVFTOVNAKNVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZCHMBWEEHBJHO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-6-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 SZCHMBWEEHBJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 4
- 101001011663 Homo sapiens Mixed lineage kinase domain-like protein Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102100030177 Mixed lineage kinase domain-like protein Human genes 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- MOMQDEDQGJAKII-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl MOMQDEDQGJAKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- UWJZJHCOIVJVQE-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentyloxy-6-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1OC1CCCC1 UWJZJHCOIVJVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYCBHEMCYMXECF-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentyloxyphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OC1CCCC1 NYCBHEMCYMXECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZPYLOUPWTVBSC-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentyloxypyridin-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1OC1CCCC1 RZPYLOUPWTVBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJWAKPHKRZMFHG-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1CN RJWAKPHKRZMFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQBDBFIIQPLLJ-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxypyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1OC1CCCC1 XSQBDBFIIQPLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFRYQVZXSQDPQJ-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentyloxypyridin-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CN=CC=C1OC1CCCC1 NFRYQVZXSQDPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHGMUOJCQCLPBD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C(F)C=C1 PHGMUOJCQCLPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJBQLUACSHFDBU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-nitropyrazole Chemical compound CC(N1C=C(C=N1)[N+]([O-])=O)C1=CC=C(F)C=C1 UJBQLUACSHFDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXPPMGABLZFJGY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrazol-4-amine Chemical compound CC(N1C=C(N)C=N1)C1=CC=C(F)C=C1 YXPPMGABLZFJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFGOUHFZIWXWIP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-6-fluoroquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=NC2=CC=C(F)C=C2C(=C1)C(O)=O VFGOUHFZIWXWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFVJIVORZXDGPU-UHFFFAOYSA-N 2-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1C(CC11OCCO1)COC1=C(C#N)C=CC=C1 KFVJIVORZXDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXVOVRCNSMPIIX-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1OCC1CCC1 VXVOVRCNSMPIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFIYJVPJZCBUAS-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)O)C=2)NC)=N1 XFIYJVPJZCBUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLRKMANDAJKMGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(O)=O MLRKMANDAJKMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSUYDDDUPBMYHN-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=C(F)C=C1C#N QSUYDDDUPBMYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDGFWXAMIIJZHP-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclobutylmethoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=C1OCC1CCC1 GDGFWXAMIIJZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBIPAPFKKVWEKO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-cyclopentyloxypyridine Chemical compound BrC=1C=NC=CC=1OC1CCCC1 UBIPAPFKKVWEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLVWDHIKLMREGD-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=C1OC1CCCC1 GLVWDHIKLMREGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVBXKLZLJNEMCI-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyloxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1(CCCC1)OC1=CC=NC=C1C#N FVBXKLZLJNEMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAYFMRICIYQIAP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C#N ZAYFMRICIYQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCRPPXYJDPXQHR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 UCRPPXYJDPXQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAATZFKLRMTJIZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-(dimethylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CN(C)c1ncc(cc1C(O)=O)-c1ccn2nc(N)nc2c1 WAATZFKLRMTJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTXIESOQLXATOZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-(methylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CNC1=NC=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 UTXIESOQLXATOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVFPDBMDDUFSPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=C(Cl)C(=C1)C(O)=O IVFPDBMDDUFSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJZLODKJULIME-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-ethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 XMJZLODKJULIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRKWNDLACLTBKP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-propoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCOC1=NC=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 ZRKWNDLACLTBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNSFYDQUKTWIBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=N1)C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 HNSFYDQUKTWIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFOQTEXZWXIMEJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-ylmethoxy)phenyl]methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CC3(C2)OCCO3)C=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 XFOQTEXZWXIMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGEOEHUTVYTYEX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=CC(=C1)C(O)=O LGEOEHUTVYTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- UEAJKLGUAGPMBC-UHFFFAOYSA-N [2-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-ylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C1C(CC11OCCO1)COC1=C(C=CC=C1)CN UEAJKLGUAGPMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWDCTFZSAUPYMD-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclobutylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OCC1CCC1 UWDCTFZSAUPYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKCXVYUDDYCJSZ-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopropylmethoxy)-4-fluorophenyl]methanamine Chemical compound C1(CC1)COC1=C(C=CC(=C1)F)CN HKCXVYUDDYCJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXLDWTWKVOXUIK-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopropylmethoxy)-6-fluorophenyl]methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1OCC1CC1 VXLDWTWKVOXUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LACVTFBJIFJJFZ-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OCC1CC1 LACVTFBJIFJJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRDGHXVCOHCONJ-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclobutylmethoxy)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1OCC1CCC1 HRDGHXVCOHCONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- XXRDDGQNONDWQF-NKEWZBFXSA-N ethyl (E,2Z)-2-(1-aminoethylidene)-5-oxohex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C(\C=C\C(C)=O)=C(\C)N XXRDDGQNONDWQF-NKEWZBFXSA-N 0.000 description 3
- HKWNMDYFLCCFMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=C(C)N=C1C HKWNMDYFLCCFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXQYTBFWUBYUCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-(dimethylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound BrC=1C=NC(=C(C(=O)OCC)C=1)N(C)C VXQYTBFWUBYUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIILKFLJQQQWHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1NC OIILKFLJQQQWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTBGNLKERTVJQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-ethoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1OCC WTBGNLKERTVJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHKQPXFIJCJKBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-fluoropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1F UHKQPXFIJCJKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XENYOVKOHDTGLR-UHFFFAOYSA-M lithium 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)[O-])C=2)OC)=N1.[Li+] XENYOVKOHDTGLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- UCJHQPFJXFBQSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-6-fluoroquinoline-4-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=NN2C(C=C(C=C2)C2=NC3=CC=C(C=C3C(=C2)C(=O)OC)F)=N1 UCJHQPFJXFBQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFHJLESVAGPOAU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)=C(OC)N=C1 ZFHJLESVAGPOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUSVTINKEABEGE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-2-ethenylpyridine-3-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N(C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)OC)C=2)C=C)=N1)C(=O)OC(C)(C)C CUSVTINKEABEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHKQQYWEAPWZQI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(C)N=C1OC WHKQQYWEAPWZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- CUDMOZFNJTUQDB-UHFFFAOYSA-N propyl 5-bromo-2-propoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound BrC=1C=NC(=C(C(=O)OCCC)C=1)OCCC CUDMOZFNJTUQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQJQZWYCESCJNC-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexyloxyphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OC1CCCCC1 AQJQZWYCESCJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOMGBMNAWPXMGT-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentyloxy-3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound C1(CCCC1)OC1=C(C=CC=C1F)CN QOMGBMNAWPXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMHUXPICPOCXME-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentyloxy-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound C1(CCCC1)OC1=C(C=CC(=C1)F)CN QMHUXPICPOCXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQYAUYZMHHCIN-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentyloxy-5-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(F)=CC=C1OC1CCCC1 ULQYAUYZMHHCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGKUOTZHPXRWSX-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(F)=C1CN CGKUOTZHPXRWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXKPIYWYUXYFPT-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluoro-2-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound FC=1C(=C(C=C(C=1)F)CN)OC(C)C IXKPIYWYUXYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGAAAPOGVITPMH-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxyphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OC2CCCC2)=C1 OGAAAPOGVITPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSKQVPTZOOGJRZ-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(F)C=C1CN OSKQVPTZOOGJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDQINUYPIQISSS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F XDQINUYPIQISSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRRKIDIISISOKH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 XRRKIDIISISOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKIIDGKOOZXNQC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrazol-4-amine Chemical compound C1=C(N)C=NN1CC1=CC=CC=C1 HKIIDGKOOZXNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKSPFBGESISSHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-6-fluoro-N-(3-phenylbutyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound C1=2C=CC(=CC=2C(=CC(=N1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C(=O)NCCC(C)C1=CC=CC=C1)F WKSPFBGESISSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEGCAPMLYYOHHO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(1-benzylpyrazol-4-yl)-6-fluoroquinoline-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(C=C(C2=CC(F)=C1)C(=O)NC1=CN(N=C1)CC1=CC=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 ZEGCAPMLYYOHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIHQUDOGYKFRGE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1nc2cc(ccn2n1)-c1cc(ccn1)C(O)=O VIHQUDOGYKFRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCIQZQXVJBNAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=C(Cl)C(=C1)C(O)=O WGCIQZQXVJBNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPMXJSCANAEKAT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1OC1CCCC1 ZPMXJSCANAEKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBXQHSZFYCKOJS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)O)C=2)C2CC2)=N1 BBXQHSZFYCKOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYWHMJZDJKWPJT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(4-fluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound NCCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 KYWHMJZDJKWPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYUMBFTYRJMAFK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-pyridone Chemical compound OC1=NC=CC=C1C#N DYUMBFTYRJMAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFSCIFHHFVDCAX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(oxolan-3-yloxy)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(=C(C#N)C=C1)OC1COCC1 FFSCIFHHFVDCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- RRXHWPUOYITDIR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 RRXHWPUOYITDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKVYUBDLMWDCNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(2-cyclohexyloxyphenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OC2CCCCC2)C=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 CKVYUBDLMWDCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXOUMIVEQNEGRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(2-cyclopentyloxy-3-fluorophenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OC2CCCC2)C(F)=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 MXOUMIVEQNEGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHUTHRJGYKHSA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(2-cyclopentyloxy-4-fluorophenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OC2CCCC2)C=C(F)C=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 DYHUTHRJGYKHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVEHRYISICCSDB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(2-cyclopentyloxy-5-fluorophenyl)methyl]-6-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)C(=O)NCC1=C(OC2CCCC2)C=CC(F)=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 CVEHRYISICCSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVKXKVYMWNHHAG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(2-cyclopentyloxy-6-fluorophenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OC2CCCC2)C=CC=C1F)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 GVKXKVYMWNHHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBONVICJELKHIP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(2-cyclopentyloxypyridin-3-yl)methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=C(C=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C(=N1)C)C(=O)NCC1=CC=CN=C1OC1CCCC1 OBONVICJELKHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQYBTIGSWUAEJD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(2-fluoro-6-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(F)C=CC=C1OC(C)C)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 IQYBTIGSWUAEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCLWNFPLSKEDLD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(3-cyclopentyloxyphenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=CC(OC2CCCC2)=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 MCLWNFPLSKEDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIQKCYWCFIZZRH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(4-cyclopentyloxypyridin-3-yl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=NC=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C=C1C(=O)NCC1=CN=CC=C1OC1CCCC1 PIQKCYWCFIZZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXLNZBIHXAJQEV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(5-fluoro-2-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OC(C)C)C=CC(F)=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 LXLNZBIHXAJQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COWKKEVPSNFLDP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCCC(O)C1=CC=C(F)C=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 COWKKEVPSNFLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFXUSYLVLNUIJS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(1-cyclopentylethoxy)phenyl]methyl]-2,6-dimethylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C(=NC(=C(C(=O)NCC3=C(C=CC=C3)OC(C)C3CCCC3)C=2)C)C)=N1 LFXUSYLVLNUIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBVPXQFIOKJRMX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclohexylmethoxy)phenyl]methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CCCCC2)C=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 VBVPXQFIOKJRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVCVZLCYJYWOZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopentylmethoxy)-4-fluorophenyl]methyl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=NC=2)C)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2)F)OCC2CCCC2)=N1 QWVCVZLCYJYWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCKINHYFKGOXMR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopentylmethoxy)-5-fluorophenyl]methyl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CCCC2)C=CC(F)=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 RCKINHYFKGOXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBDLVOALPUDNJF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopentylmethoxy)-6-fluorophenyl]methyl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CCCC2)C=CC=C1F)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 QBDLVOALPUDNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVAMTWMQZOVLRB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopentylmethoxy)phenyl]methyl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=CC(=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C(=O)NCC1=C(OCC2CCCC2)C=CC=C1)C OVAMTWMQZOVLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFHBVBRPMOUGSL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopentylmethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=C(C=C(C(C)=N1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C(=O)NCC1=CC=CN=C1OCC1CCCC1 ZFHBVBRPMOUGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIJNDMDILVSJJL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)-3,5-difluorophenyl]methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CC2)C(F)=CC(F)=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 OIJNDMDILVSJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAVFCJADTGKIPT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CC2)C=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 XAVFCJADTGKIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBCCMQHGVBAZTN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[3-(cyclobutylmethoxy)phenyl]methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=CC(OCC2CCC2)=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 DBCCMQHGVBAZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRIMHMAFTWCNOZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[3-(cyclobutylmethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=NC=CC=C1OCC1CCC1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 LRIMHMAFTWCNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJGQWAVIDBEZBW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[3-(cyclopentylmethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=NC=CC=C1OCC1CCCC1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 MJGQWAVIDBEZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNEYEKFUECNCMF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=CC(OCC2CC2)=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 RNEYEKFUECNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPNCRXWWQJNYSR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=C(C=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C(=N1)C)C(=O)NCC1=NC=CC=C1OCC1CC1 IPNCRXWWQJNYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWLKQSIMPLORKX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C#N MWLKQSIMPLORKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UAIKOSLVLBGNLC-UHFFFAOYSA-N NCCC(O)C1=NC=C(C=C1)Cl Chemical compound NCCC(O)C1=NC=C(C=C1)Cl UAIKOSLVLBGNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- HHZRMPGUXXOTHG-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclopentylethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C1(CCCC1)C(C)OC1=C(C=CC=C1)CN HHZRMPGUXXOTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNPUROFNJFXGE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-methylcyclopentyl)oxyphenyl]methanamine Chemical compound CC1CC(CC1)OC1=C(C=CC=C1)CN PMNPUROFNJFXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAYQGHLKLBVTI-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclohexylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OCC1CCCCC1 HVAYQGHLKLBVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXQRHZTYHMNKHT-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethoxy)-3,5-difluorophenyl]methanamine Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C(C=C(C=C1F)F)CN YXQRHZTYHMNKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEPKXLJMNVHHIP-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethoxy)-4,6-difluorophenyl]methanamine Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C(C(=CC(=C1)F)F)CN MEPKXLJMNVHHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYBYXCBNXPGXHV-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethoxy)-4-fluorophenyl]methanamine Chemical compound C1(CCCC1)COC1=C(C=CC(=C1)F)CN KYBYXCBNXPGXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYIREVGPASNVIM-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethoxy)-5-fluorophenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(F)=CC=C1OCC1CCCC1 RYIREVGPASNVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWVAQYDNGFAKMB-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethoxy)-6-fluorophenyl]methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1OCC1CCCC1 SWVAQYDNGFAKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNHDQPUJHVXOQM-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethoxy)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1OCC1CCCC1 PNHDQPUJHVXOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBDAGHQRNCBLRQ-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopropylmethoxy)-3,5-difluorophenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(F)=CC(F)=C1OCC1CC1 SBDAGHQRNCBLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYSYBWINUIGVGZ-UHFFFAOYSA-N [2-(oxan-4-yloxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OC1CCOCC1 RYSYBWINUIGVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKZOUSGOEPOMMX-UHFFFAOYSA-N [2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OC1COCC1 NKZOUSGOEPOMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLBLEBGVXTMSK-UHFFFAOYSA-N [2-[(4,4-difluorocyclohexyl)methoxy]phenyl]methanamine Chemical compound FC1(CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)CN)F LDLBLEBGVXTMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKSNUCDIINUIKM-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methylcyclohexyl)methoxy]phenyl]methanamine Chemical compound CC1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)CN WKSNUCDIINUIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSFAPRVUHNOPLF-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-6-(3-methylcyclopentyl)oxyphenyl]methanamine Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)OC1CC(CC1)C)CN GSFAPRVUHNOPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRXZOCVWPLPAFC-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclobutylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OCC2CCC2)=C1 NRXZOCVWPLPAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLIUKHYFFUDJGV-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclopentylmethoxy)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1OCC1CCCC1 FLIUKHYFFUDJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBZFMIPVPAXOBF-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OCC2CC2)=C1 CBZFMIPVPAXOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVNVIRHQWFWGMO-UHFFFAOYSA-N [3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1OCC1CC1 AVNVIRHQWFWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQQNTGCVNWJYBH-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(oxan-4-yloxy)phenyl]methanamine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CN)OC1CCOCC1 UQQNTGCVNWJYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDMMUOVZWSBQSX-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]methanamine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CN)OC1COCC1 KDMMUOVZWSBQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- QOKTYYPKDSJSON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopropyl-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)OCC)C=2)C2CC2)=N1 QOKTYYPKDSJSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUCDIPVERXLMFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=C(C)N=C1C)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 CUCDIPVERXLMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSFNQBOLYFIVSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=CN=C1Cl)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 SSFNQBOLYFIVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIXIZLXRKJHISQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=CN=C1C)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 AIXIZLXRKJHISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHAKVSNTZCVDNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=C(C)N=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 JHAKVSNTZCVDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LEPFUGHXFSKGDJ-UHFFFAOYSA-M lithium 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)[O-])C=2)C)=N1.[Li+] LEPFUGHXFSKGDJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- AAGCRUBARZVHFE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 AAGCRUBARZVHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDZYXMZUUBHZJT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=CN=C1Cl)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 YDZYXMZUUBHZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVFGBCLTNXXUHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-ethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCC1=NC=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 CVFGBCLTNXXUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKYRTWIBXGKCG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C(=NC(=C(C(=O)OC)C=2)OC)C)=N1 SNKYRTWIBXGKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- WTHZAJFSQDFVKA-UHFFFAOYSA-N propyl 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-propoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)OCCC)C=2)OCCC)=N1 WTHZAJFSQDFVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- XJZNZSLOHZLFQP-UHFFFAOYSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1CCC(F)(F)CC1 XJZNZSLOHZLFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODCHFWWRFXLGD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 YODCHFWWRFXLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSDSORRYQPTKSV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(F)C=C1 PSDSORRYQPTKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQBSNPMSCWTEY-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=C(Cl)C=N1 SWQBSNPMSCWTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXSTESGCXKUIH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F XTXSTESGCXKUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHTUQHYGKAYJM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UYHTUQHYGKAYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCMSUSLCWXTKB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCC1 WPCMSUSLCWXTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDPPOHMSFGSLN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-6-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1C#N JFDPPOHMSFGSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNWLNLKOGVNSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(3-phenylbutyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(=CC(=N1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C(=O)NCCC(C1=CC=CC=C1)C VDNWLNLKOGVNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNBBQGAWMHXLA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C#N ACNBBQGAWMHXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBDHJOFVJFYOT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(3-phenylbutyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(CCNC(=O)C2=CC(=CN=C2N)C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C)C=CC=C1 IMBDHJOFVJFYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCCMGFQOJFGOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclobutylmethoxy)phenyl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NCC1=C(OCC2CCC2)C=CC=C1 QPCCMGFQOJFGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDUOCILWZKHJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)-6-fluorophenyl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NCC1=C(OCC2CC2)C=CC=C1F PIDUOCILWZKHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVTIYHJQSMJKBO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1OCC1CC1)CNC(=O)C1=C(N)N=CC(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)=C1 CVTIYHJQSMJKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- MGRQGYAVASCCAK-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione Chemical compound CN1CC(=O)OB(C=C)OC(=O)C1 MGRQGYAVASCCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHIWYAAARUTEP-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC=C(C=C1C(O)=O)C1=CC2=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NN2C=C1 KSHIWYAAARUTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLYBTRQFOKYHC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 HFLYBTRQFOKYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJBBLDAJBJVBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 LOJBBLDAJBJVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOZQHPXKPDQGT-UHFFFAOYSA-N 3-Methylcyclopentene Chemical compound CC1CCC=C1 CXOZQHPXKPDQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHZKNRXTDYNJO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC=C1Br JWHZKNRXTDYNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPPBXPNFCHLER-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1C#N IQPPBXPNFCHLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEALHWXMCIRWGC-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)C1 VEALHWXMCIRWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCADKPZGSGVZDS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(oxan-4-yloxy)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(=C(C#N)C=C1)OC1CCOCC1 WCADKPZGSGVZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSINZLLLLCUKJH-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexanemethanol Chemical compound CC1CCC(CO)CC1 OSINZLLLLCUKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQEZDDPEJMKMOS-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilylbut-3-yn-2-one Chemical compound CC(=O)C#C[Si](C)(C)C NQEZDDPEJMKMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LJVOOONKTBAYNA-UHFFFAOYSA-N 5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-ylmethanol Chemical compound C1C(CO)CC21OCCO2 LJVOOONKTBAYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSPVFWFYSKSXLJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-(dimethylamino)-N-(3-phenylbutyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound N(C)(C1=NC=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C=C1C(=O)NCCC(C1=CC=CC=C1)C)C WSPVFWFYSKSXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQOOKBIPSCVGX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-(methylamino)-N-(3-phenylbutyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound N(C)C1=C(C=C(C=N1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C(=O)NCCC(C1=CC=CC=C1)C AQQOOKBIPSCVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSPUQFZVRDUBM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-chloro-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)-4-fluorophenyl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=C(Cl)C(=C1)C(=O)NCC1=C(OCC2CC2)C=C(F)C=C1 GNSPUQFZVRDUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSVUAOJJQGWGFR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-ethyl-N-(3-phenylbutyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1(CC)=NC=C(C=C1C(=O)NCCC(C1=CC=CC=C1)C)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 ZSVUAOJJQGWGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVHHWQZUVYPGAF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxy-N-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=NC=2)OC)C(=O)NCC2=C(C=CC=C2)OC(F)(F)F)=N1 OVHHWQZUVYPGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNZHMUJFOYKMR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxy-N-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=NC=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C=C1C(=O)NCC1=CC=CC(=C1)OC(F)(F)F SJNZHMUJFOYKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLBBPJJXSYYNQP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methyl-N-(3-phenylbutyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=CC(=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C(=O)NCCC(C1=CC=CC=C1)C)C VLBBPJJXSYYNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCANXMRQDDRSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methyl-N-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=NC=2)C)C(=O)NCC2=C(C=CC=C2)OC(C)C)=N1 JCCANXMRQDDRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBXPSTUJRRXLW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(1-benzylpyrazol-4-yl)-2-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=CC(=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C(=O)NC=1C=NN(C=1)CC1=CC=CC=C1)Cl SOBXPSTUJRRXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWQXWCDXDZVMD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(1-benzylpyrazol-4-yl)-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1=CN(CC2=CC=CC=C2)N=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 VSWQXWCDXDZVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVZOSIMPVVYHU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(3-phenylbutyl)-2-propoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound O(CCC)C1=NC=C(C=C1C(=O)NCCC(C1=CC=CC=C1)C)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 OCVZOSIMPVVYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCPUGTZKJUVSG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(3-phenylbutyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC(CCNC(=O)C1=CC(=CN=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1)C1=CC=CC=C1 KZCPUGTZKJUVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFICYBQJPUCNLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(3,5-difluoro-2-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OC(C)C)C(F)=CC(F)=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 QFICYBQJPUCNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRNMZYQPSCVIV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(3-cyclopentyloxypyridin-2-yl)methyl]-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(C=CN2N=C(N=1)N)C1=CC(C(=O)NCC2=C(OC3CCCC3)C=CC=N2)=CN=C1C SPRNMZYQPSCVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWKKEVPSNFLDP-GOSISDBHSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[(3R)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=NC=2)OC)C(=O)NCC[C@@H](O)C2=CC=C(C=C2)F)=N1 COWKKEVPSNFLDP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CZEXAUZTGDVUEV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[3-(3,4-difluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=NC=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C=C1C(=O)NCCC(O)C1=CC(F)=C(F)C=C1 CZEXAUZTGDVUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRXUDVPGMWNHL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[3-(5-chloropyridin-2-yl)-3-hydroxypropyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=NC=C(C=C1C(=O)NCCC(C1=CC=C(C=N1)Cl)O)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 FDRXUDVPGMWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWWEOMENJNXMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclobutylmethoxy)-6-fluorophenyl]methyl]-6-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C=NC=2OC)C(=O)NCC2=C(C=CC=C2F)OCC2CCC2)=N1 GLWWEOMENJNXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEJWIAEMQXRKW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)-4-fluorophenyl]methyl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=NC(=C(C(=O)NCC3=C(C=C(C=C3)F)OCC3CC3)C=2)C)=N1 XHEJWIAEMQXRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXCTCPJZLAPMT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)-6-fluorophenyl]methyl]-6-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)C(=O)NCC1=C(OCC2CC2)C=CC=C1F)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 ISXCTCPJZLAPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYSTPQDYVITTB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methyl]-6-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)C(=O)NCC1=C(OCC2CC2)C=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 NRYSTPQDYVITTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUXONMOLLXEPV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C=CC(=CC2=N1)C1=CN=CC(=C1)C(=O)NCC1=C(OCC2CC2)C=CC=C1 IRUXONMOLLXEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBNFIYVJXSTDK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-[(3,3-difluorocyclobutyl)methoxy]phenyl]methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CC(F)(F)C2)C=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 CZBNFIYVJXSTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTJFDVXIZMIGP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-[(4,4-difluorocyclohexyl)methoxy]phenyl]methyl]-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C=C1C(=O)NCC1=C(OCC2CCC(F)(F)CC2)C=CC=C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 YJTJFDVXIZMIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHXSOFIDAZNAL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanylphenyl]methyl]-2-propoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=NC=2)OCCC)C(=O)NCC2=C(C=CC=C2)SC2=C(C=CC=C2)CO)=N1 KCHXSOFIDAZNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSMMKCKKUHCOFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[2-fluoro-6-(3-methylcyclopentyl)oxyphenyl]methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(C=C1C(=O)NCC1=C(F)C=CC=C1OC1CCC(C)C1)C1=CC2=NC(N)=NN2C=C1 PSMMKCKKUHCOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRJAMBVTNPBFS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[4-fluoro-2-(oxan-4-yloxy)phenyl]methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=NC=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C=C1C(=O)NCC1=C(OC2CCOCC2)C=C(F)C=C1 GZRJAMBVTNPBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQDEGGNNNHHNS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-[[4-fluoro-2-(oxolan-3-yloxy)phenyl]methyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound O(C)C1=NC=C(C2=CC3=NC(N)=NN3C=C2)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C=C1OC1CCOC1)F PYQDEGGNNNHHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGXRWXIIOSMCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1F VUGXRWXIIOSMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOAHQNRDEKWUEW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(O)=C(C(O)=O)C=C1Br FOAHQNRDEKWUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 101100034357 Arabidopsis thaliana RIPK gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCQVMNSNHMTWBT-UHFFFAOYSA-N CC1CCC(C1)OC2(C=CC(=CC2CN3CC=CC(=C3)C4CCCN4C)C5=CC6=NC(=NN6C=C5)N)OC Chemical compound CC1CCC(C1)OC2(C=CC(=CC2CN3CC=CC(=C3)C4CCCN4C)C5=CC6=NC(=NN6C=C5)N)OC RCQVMNSNHMTWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYBSEPCEMUVHJT-UHFFFAOYSA-N CC1CCC(CC1)COC2(C=CC(=CC2CN3CC=CC(=C3)C4CCCN4C)C5=CC6=NC(=NN6C=C5)N)OC Chemical compound CC1CCC(CC1)COC2(C=CC(=CC2CN3CC=CC(=C3)C4CCCN4C)C5=CC6=NC(=NN6C=C5)N)OC GYBSEPCEMUVHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEKXMLADLRWFB-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC1C2=CN(CC=C2)CC3C(=C(C=CC3(N)OCC4CC4)C5=CC6=NC(=NN6C=C5)N)F Chemical compound CN1CCCC1C2=CN(CC=C2)CC3C(=C(C=CC3(N)OCC4CC4)C5=CC6=NC(=NN6C=C5)N)F NBEKXMLADLRWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017915 Gastroenteritis shigella Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001089266 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100046526 Mus musculus Tnf gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- FYXMMFFZMQMXCQ-ZSJDYOACSA-N N,N-dideuterio-1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound FC(OC1=C(CN([2H])[2H])C=CC=C1)(F)F FYXMMFFZMQMXCQ-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZSJDYOACSA-N N,N-dideuteriopyridine-3-carboxamide Chemical compound [2H]N([2H])C(=O)c1cccnc1 DFPAKSUCGFBDDF-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100033729 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- MSVOXSGJWDCTAB-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclobutylmethoxy)-6-fluorophenyl]methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1OCC1CCC1 MSVOXSGJWDCTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INDDXIZNCSUBJJ-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1OCC1CCCC1 INDDXIZNCSUBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPOQWDMINKQRA-UHFFFAOYSA-N [2-(cyclopentylmethylperoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C1(CCCC1)COOC1=C(C=CC=C1)CN BYPOQWDMINKQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPUHSXMDIWJQT-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 TUPUHSXMDIWJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000919 anti-host Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- GSYUXYXARXLYDO-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O GSYUXYXARXLYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229930194791 calphostin Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QGFRSPMTVBPWNK-UHFFFAOYSA-N dilithium;oxygen(2-);hydrate Chemical compound [Li+].[Li+].O.[O-2] QGFRSPMTVBPWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- CWMNMQNTTWFKAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl CWMNMQNTTWFKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKPPFGWQMCQCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1C QVKPPFGWQMCQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNPRVLCAREGEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C)C(Br)=C1 AFNPRVLCAREGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 102000057669 human RIPK1 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000012194 insect media Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- QMZSTLSSACPVCY-UHFFFAOYSA-M lithium 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methoxy-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C(=NC(=C(C(=O)[O-])C=2)OC)C)=N1.[Li+] QMZSTLSSACPVCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMURCTDZUJVITB-UHFFFAOYSA-M lithium 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C(=NC=C(C(=O)[O-])C=2)OC)=N1.[Li+] OMURCTDZUJVITB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NVTKBFWNCSYDPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-fluoroquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)OC)=CC(Cl)=NC2=C1 NVTKBFWNCSYDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOUHTMLFUAAGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 KKOUHTMLFUAAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJOJOCXHLGXEQA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 FJOJOCXHLGXEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQOVEOEHQDKSC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1OC OLQOVEOEHQDKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOBYBCUAQNLBK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(OC)C(Br)=C1 UCOBYBCUAQNLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-ZSJDYOACSA-N n,n-dideuteriomethanamine Chemical compound [2H]N([2H])C BAVYZALUXZFZLV-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPTIYMXUGOIUNV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 FPTIYMXUGOIUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008741 proinflammatory signaling process Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=NC2=C1 LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Abstract
Description
本願は米国仮特許出願第62/458,144号(2017年2月13日出願)の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
本発明の化合物は治療において用いられうる。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡大された形式で記載される。
ある局面において、本発明はとりわけ、式(I)〜(IX):
[式中、
R1はH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはハロであり;
R2はH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはNH2であり;
RはH、Cl、F、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはN(Ra)2であり;
RaはH、C1−4アルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはC3−6シクロアルキルであり;
Lは−NH、−NRb、
であり;
RbはH、C1−4アルキル、C1−4ジュウテロアルキル、C3−6シクロアルキル、(ホスホノオキシ)アルキル、((ホスホノオキシ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)シクロアルキルカルボニルオキシ)アルキル、((((ホスホノオキシ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル((((ホスホノオキシ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル;((((アミノ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((アミノ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、または((((ホスホノオキシ)(アルコキシ)ベンゾイル)アルキル)オキシカルボニルであり;
RcはC1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり;
Aは存在しない、−S−、0〜1個のOHで置換されたC1−6アルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ジュウテロアルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ハロアルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6ジュウテロアルキル−O−、C1−6ハロアルキル−O−、C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−C3−6シクロアルキル−、C1−3−アルキルカルボニル、−ピロリル−C1−3−アルキル−、−C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、または−C1−3−アルキル−ピロリジニル−であり;
R3はC6−10アリール、CH(アリール)2、5または6員ヘテロアリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜10員ヘテロ環であり、ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、0〜3個のR4で置換され;
R4はハロ、C1−6アルキル、C1−6(C1−6アルコキシ)アルキル、C1−6(C6−10アリール)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6(C3−7シクロアルキル)アルコキシ、C1−6ジュウテロアルキル、C1−6ジュウテロアルコキシ、C1−6(C3−7シクロアルキル)ジュウテロアルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5または6員ヘテロアリール、−S−C1−6アルキル、−S−C1−6ハロアルキル、−S−C6−10アリール、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C6−10アリール、−SO2−ヘテロ環、−O−ヘテロ環、−(CO)−ヘテロ環、−(CH2)n−ヘテロ環、またはO−C(O)−N(Ra)2であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員環であり、ここで、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、0〜2個のR5で置換され;
R5はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、ハロ、=O、C1−4ヒドロキシアルキルであり;
nは1〜3であり;
mは0または1である。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1はH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはハロであり;
R2はH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはNH2であり;
RはH、Cl、F、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはN(Ra)2であり;
RaはH、C1−4アルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはC3−6シクロアルキルであり;
Lは−NH、−NRa、
であり;
RcはC1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり;
Aは0〜1個のOHで置換されたC1−6アルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ジュウテロアルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ハロアルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6ジュウテロアルキル−O−、C1−6ハロアルキル−O−、C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−C3−6シクロアルキル−、−ピロリル−C1−3−アルキル−、−C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、または−C1−3−アルキル−ピロリジニル−であり;
R3はC6−10アリール、CH(アリール)2、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜10員ヘテロ環であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール基は、0〜3個のR4で置換され;
R4はハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ジュウテロアルキル、C1−6ジュウテロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、−S−C1−6アルキル、−S−C1−6ハロアルキル、−S−C6−10アリール、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C6−10アリール、−SO2−ヘテロ環、−O−ヘテロ環、または−(CH2)n−ヘテロ環、O−C(O)−N(Ra)2であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜10員環であり、ここで、ヘテロ環またはアリールはそれぞれ、0〜2個のR5で置換され;
R5はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、ハロ、=O、またはC1−4ヒドロキシアルキルであり;
mは0または1である。]
で示される化合物である。
Lが−NH、−NRa、または−NRaRb[式中、RaおよびRbは一緒になって、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子によって適宜置換されていてもよい、3〜10員環を形成する。]であり、ここで、ヘテロ環またはアリールはそれぞれ、0〜2個のR5で置換されていてもよい、
式(I)、(II)、または(III)、または(I)〜(IX)で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R3がC6−10アリール、CH(フェニル)2、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロ環であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール基は、0〜3個のR4で置換され、ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリジニル、またはピロリルから選択される、
式(I)、(II)、または(III)、または(I)−(IX)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
Aが0〜1個のOHで置換されたC1−4アルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−4ジュウテロアルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−4ハロアルキル、C1−4アルキル−O−、C1−4ジュウテロアルキル−O−、C1−4ハロアルキル−O−、C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−C3−6シクロアルキル−、−ピロリル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、またはC1−3−アルキル−ピロリジニル−である、
式(I)、(II)または(III)、または(I)−(IX)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R3がフェニル、CH(フェニル)2、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロ環であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール基は、0〜3個のR4で置換され、ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリジニル、またはピロリルから選択される、
式(I)、(II)、または(III)、または(I)〜(IX)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
Aが0〜1個のOHで置換されたC1−4アルキル、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4アルキル−O−、C1−4ジュウテロアルキル−O−、C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、−ピロリル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、またはC1−3−アルキル−ピロリジニル−である、
式(I)、(II)、または(III)、または(I)〜(IX)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R2がH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはNH2であり;
RがH、Cl、F、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、またはNRa 2であり;
RaがH、C1−4アルキル、またはC1−4ジュウテロアルキルである、
式(I)、(II)、または(III)、または(I)〜(IX)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R4がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ジュウテロアルキル、C1−6ジュウテロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、またはC3−7シクロアルキルである、
式(I)、(II)、または(III)、または(I)〜(IX)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
である、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
である、式(II)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
である、式(III)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、式(I)、(II)、または(III)の化合物の、以下に記載されるRIPK1アッセイにおけるIC50値は、<200nMである。
別の実施態様において、式(I)、(II)、または(III)の化合物の、以下に記載されるRIPK1アッセイにおけるIC50値は、<20nMである。
は、基または置換基のコアまたは骨格構造への結合部位である結合を表すために、本明細書の構造式において用いられる。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルを含む。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、および窒素を含むものとする。
表記「CO2」が本明細書において用いられる場合、基:
をいうことを意図することが当業者に理解される。
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309−396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs,’’ by H. Bundgaard, pp. 113−191 (1991); and
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1−38 (1992),
これらのそれぞれは引用によって本明細書に援用される。
本発明の化合物は、RIPK1の調節などのキナーゼ活性を調節する。それによって、式(I)〜(IX)の化合物は、キナーゼ活性の調節、および特にRIPK1活性の選択的阻害に関連する病状の治療において有用性を有する。別の実施態様において、式(I)〜(IX)で示される化合物は、RIPK1活性の有利な選択性、好ましくは、少なくとも20倍から1000倍以上の選択性を有する。
HT29−L23ヒト大腸腺腫細胞を、10%熱不活性化FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシンおよび10mM HEPESを含む、RPMI 1640培地中に維持した。細胞を2,000細胞/ウェルで、384w組織培養処理マイクロプレート(Greiner # 781090−3B)に播種し、37℃(5%CO2/95%O2)で2日間インキュベートした。アッセイの日、細胞を6.25から0.106μMの最終濃度で、37℃(5%CO2/95%O2)で30分間、試験化合物で処理した。ヒトTNFα(35ng/mL)(Peprotech #300−01A)、SMAC模倣物(US 2015/0322111 A1)(700nM)およびZ−VAD(140nM)(BD pharmingen #51−6936)の混合物を用いて、ネクロプトーシスを誘導した。37℃(5%CO2/95%O2)で6時間インキュベートした後、細胞を4%ホルムアルデヒド(ACROS 11969−0010)で、室温で15分間固定し、次いで0.2%Triton−X−100を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で10分間、透過処理した。抗MLKL(ホスホS358)抗体(Abcam #ab187091)(ブロッキング緩衝液[0.1%BSAを補充したPBS]中で1:1000希釈)を用いて、4℃で一晩インキュベーションすることによって、MLKLリン酸化を検出した。PBS中で3回洗浄した後、ブロッキング緩衝液中の抗ウサギ・ヤギAlexa−488(1:1000希釈)(Life Technologies,A11008)およびHoechst 33342(Life Technologies,H3570)(1:2000希釈)を、室温で1時間加えた。PBSでさらに3サイクル洗浄した後、マイクロプレートを密閉し、X1カメラを備えたCellomics ArrayScan VTI high−content imagerで、細胞画像を得た。10x対物レンズ、核およびMLKLリン酸化についてそれぞれ、386−23 BGRFRN_BGRFRNおよび485−20 BGRFRN_BGRFRNフィルターセットを用いて、蛍光画像を取得した。画像セットをCompartmental Analysis Bioapplicationソフトウェア(Cellomics)を用いて解析した。MLKLリン酸化量を、MEAN_CircRingAvgIntenRatioとして定量化した。最大の阻害性応答を、Nec1s(CAS#:852391−15−2、6.25μM)によって誘導される活性によって定義した。IC50を、最大の阻害の50%を生じる化合物の濃度として定義した。データを、4パラメーター・ロジスティック方程式を用いて適合させ、IC50およびYmax値を計算した。
0.2nM 抗GST−Tb(Cisbio,61GSTTLB)、90.6nM プローブおよび1nM His−GST−TVMV−hRIPK1(1−324)を、FRET緩衝液(20mM HEPES、10mM MgCl2、0.015% Brij−35、4mM DTT、0.05mg/mL BSA)中に包含することによって、溶液を調製した。Formulatrix Tempestを用いて、検出抗体/酵素/プローブ溶液(2μL)を、DMSO中に適切な濃度において10nLの対象の化合物を含む、1536プレート(Black Low Binding ポリスチレン 1536プレート(Corning、3724))のウェルに分散させた。プレートを室温で1時間インキュベートした。FRETをEnVisionプレートリーダー(励起:340nM、発光:520nM/495nM)を用いて測定した。総シグナル(0%阻害)を、10nL DMSOのみを含むウェルから計算した。ブランクシグナル(100%阻害)を、10nLの15nM スタウロスポリンおよび内部対照を含むウェルから計算した。
5’末端におけるNdeI部位、および3’末端における停止コドンTGAおよびXhoI部位に隣接するヒトRIPK1(1−324)のコード領域は、最適化されたコドンであり、遺伝子はGenScript USA Inc.(Piscataway,NJ)によって合成され、N末端His−GST−TVMVタグによって修飾されたpFastBac1ベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)にサブクローン化され、His−GST−TVMV−hRIPK1(1−324)−pFBを生成した。合成フラグメントの忠実度はシーケンシングによって確認した。
RIPK1含有細胞ペーストを、50mM Tris pH7.5、150mM NaCl、10mM イミダゾール、5%グリセロール、5mM MgSO4、1mM TCEP、25U/ml ベンゾナーゼ、およびコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤(1/50ml, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)中に再懸濁させた。525 PSIの非攪拌圧力容器(Parr Instrument Company, Moline, IL)を用いて、窒素キャビテーションによって細胞を可溶化した。懸濁液を4℃で40分間、136,000xgで遠心分離することによって、清澄化した。溶解物をペレットからデカントし、AKTA Pure(GE Healthcare)を用いて、5ml NiNTA Superflow カートリッジ(Qiagen,Valencia,CA)を通した。カラムは、50mM Tris7.5、150mM NaCl、500mM イミダゾール、5%グリセロール、1mM TCEP中で、10CVの直線状勾配によって溶出した。ピーク画分をプールし、5ml GSTrap 4B カラム(GE Healthcare)に直接ロードした。カラムを50mM Tris 7.0、150mM NaCl、5%グリセロール、1mM DTTで洗浄し、50mM Tris 8.0、150mM NaCl、20mM 還元型グルタチオン、5%グリセロール、1mM DTT中で、10CVの直線状勾配で溶出した。RIPK1を含むSDS−PAGEによって特定した画分をプールし、30kDa MWCO スピンコンセントレーター(Amicon Ultra−15, Millipore, Billerica, MA)を用いて濃縮し、25mM Tris 7.5、150mM NaCl、2mM TCEP、5%グリセロールで平衡化したHiLoad 26/600 Superdex 200カラム(GE Healthcare)にロードした。RIPK1タンパク質は、SECカラムから二量体として溶出した。
RIPK1阻害剤を、全身性炎症反応症候群(SIRS)としても知られる、全身性の「ショック」のTNF依存モデルを用いて、インビボでの有効性を評価した (Duprez et al. 2011, Immunity 35(6):908−918)。マウスTNFの静脈内注射によって、体温の低下、および血清中の循環サイトカイン(IL−6、KC)の上昇を特徴とする、全身性炎症応答が誘発される。zVAD−fmkの添加は、カスパーゼの阻害を介して、マウスをTNF誘発性ショックに対して強く増感させる(Cauwels et al., 2003)。mTNFの注射前のzVAD−fmkによる前処理の組み合わせは、このモデルにおけるRIPK1依存性、TNF誘発性の炎症応答の基礎を形成する。
式(I)の化合物、および式(I)の化合物の製造において用いられる中間体は、以下の実施例および関連する方法において示される方法を用いて合成することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、およびこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定することを意図するものではなく、式(I)の化合物をどのように合成することができるかを実証することを意図する。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書において記載される方法によって合成されない場合、一般に市販されているか、または化学文献において報告されているか、または化学文献において記載される方法を用いて合成されうる。
方法A:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μM粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分間にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmにおけるUV。
方法B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmにおけるUV。
方法A:カラム:Sunfire C18、3.0x150mm、3.5μM粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:10分にわたり、0−100%B;流速:1mL/分;検出:220および254nmにおけるUV
方法B:カラム:Xbridgeフェニル、3.0x150mm、3.5μM粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:10分にわたり、0−100%B;流速:1mL/分;検出:220および254nmにおけるUV
方法C:カラム:XBridge C18、3.0x150mm、3.5μM粒子;移動相A:10mM 重炭酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水;移動相B:10mM 重炭酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水;勾配:15分にわたり、0−100%B;流速:1mL/分;検出:220および254nmにおけるUV。
方法D:カラム:XBridgeフェニル、3.0x150mm、3.5μM粒子;移動相A:10mM 重炭酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水;移動相B:10mM 重炭酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水;勾配:15分にわたり、0−100%B;流速:1mL/分;検出:220および254nmにおけるUV。
プロトンNMRは、特に言及されない限り、水抑制によって行った。
1A:7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−(ジ−t−ブトキシカルボニル)アミン:DCM(30mL)中の4−ジメチルアミノピリジン(0.406g、3.32mmol)およびジ−t−ブチル−ジカルボネート(4.82mL、20.77mmol)を、0℃で、7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.77g、8.31mmol)のDCM(30mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温に昇温させた。1時間後、2回目の600mgのジ−t−ブチル−ジカルボネートを、10mLのDCMと共に加えた。攪拌を室温で一晩行った後、反応混合物を油状物に濃縮し、0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出しながら、40gシリカカラムを用いて、フラッシュクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を濃縮して、7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−(ジ−t−ブトキシカルボニル)アミン(2.97g、7.19mmol、収率86%)を、灰白色の結晶固形物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, J=7.2, 0.6 Hz, 1H)、7.90 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 13.97 (br. s., 1H), 10.26 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.53 − 1.43 (m, 9H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.01 (br. s., 1H), 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 − 7.31 (m, 2H), 6.79 − 6.68 (m, 2H), 6.14 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=5.6 Hz, 3H), 2.48 − 2.41 (m, 2H), 2.14 − 2.03 (m, 2H), 1.83 − 1.73 (m, 1H), 1.70 − 1.60 (m, 1H).
MS ESI m/z 467.3 (M+H)
2A:2−(トリフルオロメトキシ)ジジュウテロベンジルアミン:2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(0.342mL、1.999mmol)および重水素化ほう素ナトリウム(192mg、4.60mmol)のTHF(10mL)中の混合物に、0℃で45分間にわたり、ヨウ素(507mg、1.999mmol)をTHF(4ml)溶液として加えた。反応混合物を2時間還流した。この時、0℃に冷却し、6N HCl(2ml)を慎重に加えた。この混合物を30分間還流した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(40ml)および1N NaOH(40ml)に分配した。有機層を水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および濾過の後、有機層を濃縮して、2−(トリフルオロメトキシ)ジジュウテロベンジルアミン(385mg、1.993mmol、収率100%)を淡黄色の油状物として得た。物質は不純物であり、粗製物としてカップリングステップに用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 − 7.50 (m, 1H), 7.46 − 7.34 (m, 3H), 7.24 (dd, J=7., 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
MS ESI m/z (M+H)
3A:2−(5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イルメトキシ)ベンゾニトリル:5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イルメタノール(339mg、2.351mmol)を、0℃で、2−ヒドロキシベンゾニトリル(200mg、1.679mmol)およびトリフェニルホスフィン(617mg、2.351mmol)のTHF(10mL)溶液に加えた。DIAD(0.457mL、2.351mmol)を滴下して加えた。黄色の溶液を室温で2日間攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、40g ISCOカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0−5%MeOH/DCMで溶出する2回目のカラムを行った。2−(5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−イルメトキシ)ベンゾニトリル(222mg、0.887mmol、52.8%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.71 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.87 − 3.76 (m, 4H), 2.48 − 2.42 (m, 1H), 2.42 − 2.34 (m, 2H), 2.18 − 2.09 (m, 2H).
MS ESI m/z 246.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
MS ESI m/z 261.9 (M+H)
MS ESI m/z 514.2 (M+H)
MS ESI m/z 299.9 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 − 6.88 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.48 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 − 4.00 (m, 5H), 3.79 (br dd, J=12.5, 4.9 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.42 − 2.32 (m, 2H), 2.18 (br dd, J=12.1, 6.9 Hz, 2H).
MS ESI m/z 531.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 − 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 4.47 − 4.41 (m, 2H), 4.19 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.26 − 3.15 (m, 2H), 3.01 − 2.93 (m, 3H), 2.87 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H).
MS ESI m/z 487.1 (M+H)
3,5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシ−6−メチル−N−(2−((3−オキソシクロブチル)メトキシ)ベンジル)ニコチンアミド(40mg、0.082mmol)のDCM(1.0mL)中の溶液に、0℃で、DAST(0.027mL、0.206mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を激しく攪拌し、室温で一晩ゆっくりと昇温させた。0℃に戻して冷却し、さらにDAST(100μL)を加えた。反応混合物を、氷/アセトン浴中で−5℃に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)を、滴下漏斗を用いて30分間にわたり滴下して加えた。水層をDCM(3x)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、30−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ)ベンジル)−2−メトキシ−6−メチルニコチンアミド(4.5mg、8.67μmol、収率10.55%)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.61 − 8.51 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 − 6.84 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.46 (s, 3H).
MS ESI m/z 509 (M+H)
5A:(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)メタンアミンを、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから、中間体49Bと同様の方法によって合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.99 − 8.87 (m, 1H), 8.63 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.28 − 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 2H), 4.66 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 − 3.81 (m, 2H), 3.55 − 3.52 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J=8.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
6A:(2−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよび3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(ラセミ体)から合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.61 (br s, 1H), 8.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 − 7.21 (m, 2H), 6.98 − 6.90 (m, 4H), 6.03 (br s, 2H), 4.45 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (br dd, J=10.1, 4.5 Hz, 2H), 2.56 − 2.54 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25 − 2.21 (m, 1H), 2.04 − 1.99 (m, 1H).
MS ESI m/z 475.3 (M+H)
7A:(2−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法で、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロヘキシルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.57 − 8.53 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 − 6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.48 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.48 − 2.44 (m, 3H), 1.81 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.71 − 1.60 (m, 3H), 1.25 − 1.05 (m, 5H).
MS ESI m/z 501.2 (M+H)
8A:(2−(シクロペンチルメトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミンは、中間体37Aと同様の方法によって、2−ヒドロキシニコチノニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。アミンは濾過および濃縮の後そのまま用いた。
8:5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシ−6−メチルニコチン酸(10mg、0.033mmol)、BOP(22.17mg、0.050mmol)、(2−(シクロペンチルメトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン(6.89mg、0.033mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.029mL、0.167mmol)のDMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、44−74%B、次いで2分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−((2−(シクロペンチルメトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−6−メチルニコチンアミド(8.7mg、0.018mmol、収率52.9%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.67 (br t、J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.06 − 8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.45 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.49 − 2.46 (m, 3H), 2.34 (dt, J=14.9, 7.4 Hz, 1H), 1.82 − 1.74 (m, 2H), 1.63 − 1.50 (m, 4H), 1.39 − 1.32 (m, 2H).
MS ESI m/z 488 (M+H)
9A:(2−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロプロピルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.81 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 6.98 − 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.59 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 − 3.85 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H).
MS ESI m/z 495.3 (M+H)
10A:(2−((4−メチルシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)メタンアミンは、中間遺体49Bと同様の合成方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよび(4−メチルシクロヘキシル)メタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 − 8.58 (m, 2H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28 − 7.21 (m, 3H), 7.03 − 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.51 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 1.84 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.68 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.59 − 1.53 (m, 2H), 1.53 − 1.45 (m, 1H), 1.32 − 1.25 (m, 2H), 1.14 − 1.07 (m, 1H), 0.96 − 0.88 (m, 3H), 0.85 (br d, J=6.7 Hz, 1H).
MS ESI m/z 501.4 (M+H)
11A:(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよび4,4−ジフルオロシクロヘキシルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.63 − 8.57 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 7.00 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 − 6.90 (m, 2H), 4.51 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 − 3.90 (m, 2H), 2.56 − 2.54 (m, 2H), 2.50 − 2.47 (m, 3H), 2.06 (br d, J=15.6 Hz, 2H), 1.98 − 1.79 (m, 5H), 1.40 (br d, J=11.9 Hz, 2H).
MS ESI m/z 536.9 (M+H)
12A:(3−(シクロペンチルメトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミンは、中間体37Aと同様の合成方法によって、3−ヒドロキシピコリノニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。アミンは濾過および濃縮の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.80 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 − 7.26 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.61 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (dt, J=14.8, 7.2 Hz, 1H), 1.80 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.64 − 1.51 (m, 4H), 1.38 (br dd, J=12.2, 6.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 458.2 (M+H)
13A:(2−(シクロペンチルメトキシ)−4,6−ジフルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2,4−ジフルオロ−6−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.48 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (dt, J=8.2, 7.1 Hz, 7H).
MS ESI m/z 276.0 (M+H)
MS ESI m/z 279.1 (M+H)
MS ESI m/z 400.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.76 − 8.72 (m, 1H), 8.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.71 − 7.67 (m, 1H), 7.25 − 7.20 (m, 1H), 6.88 − 6.79 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.54 − 4.43 (m, 4H), 3.97 − 3.91 (m, 2H), 2.37 − 2.27 (m, 1H), 1.77 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.62 − 1.46 (m, 4H), 1.39 − 1.26 (m, 5H).
MS ESI m/z 523.2 (M+H)
14A:(2−(シクロペンチルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 − 7.19 (m, 2H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.59 − 4.49 (m, 4H), 3.91 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.33 (dt, J=14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.79 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.63 − 1.50 (m, 4H), 1.42 − 1.34 (m, 5H).
MS ESI m/z 523.2 (M+H)
15A:(2−(シクロペンチルメトキシ)−6−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、6−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.62 (d, J=11.9 Hz, 1H), 8.04 − 8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 − 7.24 (m, 2H), 6.88 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.51 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.92 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (dt, J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 1.77 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.60 − 1.44 (m, 4H), 1.36 (br dd, J=12.2, 6.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 475.1 (M+H)
16A:(2−(1−シクロペンチルエトキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびラセミ体の1−シクロペンチルエタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) d 9.75 − 9.00 (m, 1H), 8.89 − 7.91 (m, 1H), 7.47 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.27 − 2.22 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.27 (s, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS ESI m/z 259.9 (M+H)
MS ESI m/z 512.2 (M+H)
MS ESI m/z 284.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.72 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 − 7.18 (m, 2H), 7.00 − 6.95 (m, 2H), 6.88 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.42 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.34 (br t, J=6.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.12 − 2.08 (m, 1H), 1.78 (br s, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.56 (br s, 2H), 1.52 − 1.45 (m, 2H), 1.44 − 1.37 (m, 1H), 1.32 − 1.28 (m, 1H), 1.21 (br d, J=6.1 Hz, 3H).
MS ESI m/z 485 (M+H)
17A:3−(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル:シクロペンタノール(0.453mL、5.00mmol)を、3−ヒドロキシピコリノニトリル(300mg、2.498mmol)およびトリフェニルホスフィン(1146mg、4.37mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、0℃で加えた。DIAD(0.850mL、4.37mmol)を滴下して加え、黄色の溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、0−100%EtOAc/Hexで溶出しながらフラッシュクロマトグラフィーで精製した。3−(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル(342mg、1.726mmol、収率69.1%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.28 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.16 − 4.99 (m, 1H), 2.03 − 1.88 (m, 2H), 1.81 − 1.55 (m, 6H).
MS ESI m/z 498.0 (M+H)
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.00 − 8.87 (m, 2H), 8.63 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.57 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.96 − 1.82 (m, 2H), 1.77 − 1.61 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 444.2 (M+H)
18A:(2−(シクロペンチルメトキシ)−4−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.87 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 − 7.27 (m, 2H), 6.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.76 − 6.70 (m, 1H), 4.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.63 − 1.42 (m, 4H), 1.42 − 1.29 (m, 2H)[メチレン基からの2つのプロトンは、水抑制において消失した]。
MS ESI m/z 475.2 (M+H)
19A:エチル 5−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−シクロプロピルニコチネート:7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−(ジ−t−ブトキシカルボニル)アミン(200mg、0.386mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート(13.44mg、0.046mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.67mg、0.039mmol)および臭化亜鉛(26.1mg、0.116mmol)の、THF(1mL)中の溶液に、室温で、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、0.5M THF(1.236mL、0.618mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。さらにシクロプロピルマグネシウムブロマイド、0.5M THF(1.236mL、0.618mmol)を加え、攪拌を2時間継続した。反応混合物をEtOAc(30ml)および水(30ml)に分配した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを0−100%EtOAc/Hex勾配で溶出しながら、12gISCOシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を濃縮し、エチル 5−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−シクロプロピルニコチネート(57mg、0.135mmol、収率34.9%)を白色の固形物として得た。
MS ESI m/z 424.0 (M+H).
MS ESI m/z 396.2 (M+H).
MS ESI m/z 569.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.25 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 − 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (dd, J=12.2, 7.7 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.57 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.47 (br. s., 1H), 1.04 (br. s., 2H), 0.99 − 0.90 (m, 2H).
MS ESI m/z 469.1 (M+H)
20A:(2−(シクロペンチルメトキシ)−5−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.98 − 8.87 (m, 1H), 8.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08 − 6.96 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.47 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.63 − 1.46 (m, 4H), 1.37 (dd, J=12.1, 6.6 Hz, 2H).
MS ESI m/z 475 (M+H)
21A:3−ブロモ−4−(シクロペンチルオキシ)ピリジン:DIAD(0.712mL、3.66mmol)を、3−ブロモピリジン−4−オール(425mg、2.443mmol)、シクロペンタノール(0.443mL、4.89mmol)およびトリフェニルホスフィン(961mg、3.66mmol)の溶液に、0℃で滴下して加えた。この溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、0−70%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を得るために、0−5%MeOH/DCMで溶出した第二のカラムが必要であった。3−ブロモ−4−(シクロペンチルオキシ)ピリジン(475mg、1.962mmol、収率80%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.78 − 8.68 (m, 2H), 8.57 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 − 8.27 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.94 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.80 − 1.63 (m, 4H), 1.59 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 460.1 (M+H)
22A:(3,5−ジフルオロ−2−(イソプロピルオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびイソプロパノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.92 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 − 7.13 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.59 − 4.51 (m, 2H), 4.44 − 4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H).
MS ESI m/z 468.8 (M+H)
23A:(2−フルオロ−6−((3−メチルシクロペンチル)オキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾニトリルおよびラセミ体の3−メチルシクロペンタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 − 7.16 (m, 2H), 6.87 − 6.65 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.98 − 4.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 2.02 − 1.68 (m, 3H), 1.51 − 1.38 (m, 1H), 1.32 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.22 − 1.05 (m, 1H), 1.02 − 0.91 (m, 3H).
MS ESI m/z 491.2 (M+H)
24A:(2−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロプロピルメタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 − 7.28 (m, 2H), 6.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.47 − 3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 0.56 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.35 (d, J=4.1 Hz, 2H).
MS ESI m/z 446.8 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−6−メトキシニコチン酸(10mg、0.035mmol)、BOP(23.26mg、0.053mmol)、(2−(シクロブチルメトキシ)−6−フルオロフェニル)メタンアミン(7.34mg、0.035mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.031mL、0.175mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロブチルメトキシ)−6−フルオロベンジル)−6−メトキシニコチンアミド(5.5mg、10.97μmol、収率31.3%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 − 8.54 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (q, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.52 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 5H), 2.76 − 2.62 (m, 1H), 1.97 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.90 − 1.73 (m, 4H).
MS ESI m/z 477 (M+H)
26A:(2−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロプロピルメタノールから合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.18 (td, J=8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.32 − 1.19 (m, 1H), 0.61 − 0.53 (m, 2H), 0.37 − 0.31 (m, 2H).
MS ESI m/z 499.9 (M+H)
MS ESI m/z 300.1 (M+H)
MS ESI m/z 285.8 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.65 − 8.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.88 − 6.75 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.52 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.26 − 1.14 (m, 1H), 0.51 − 0.40 (m, 2H), 0.29 (d, J=4.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 463 (M+H)
27A:(2−(シクロペンチルオキシ)−5−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.99 − 8.89 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.06 − 6.92 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.83 (br. s., 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.86 (br. s., 2H), 1.80 − 1.63 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 476.9 (M+H)
リチウム 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−6−メトキシニコチネート(11mg、0.038mmol)、BOP(25.06mg、0.057mmol)、(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミン(8.70mg、0.049mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.033mL、0.189mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%B、次いで3分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−6−メトキシニコチンアミド(5.8mg、0.013mmol、収率33.2%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 − 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.50 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.23 (br. s., 1H), 0.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.32 (d, J=4.6 Hz, 2H).
MS ESI m/z 444.9 (M+H)
29A:(2−フルオロ−6−(イソプロピルオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾニトリルおよびイソプロパノールから合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 − 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.71 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 6H).
MS ESI m/z 451.2 (M+H)
30A:(2−((1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタn−2−イルオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびエンド−ノルボルネオールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンをそのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 − 8.55 (m, 2H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 − 7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.39 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 1H), 1.81 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.57 − 1.39 (m, 3H), 1.25 − 1.08 (m, 3H).
MS ESI m/z 485 (M+H)
31A:(5−フルオロ−2−(イソプロピルオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびイソプロパノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.84 − 8.73 (m, 2H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.61 (dt, J=12., 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H).
MS ESI m/z 451 (M+H)
32A:(2−((3−メチルシクロペンチル)オキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の合成方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびラセミ体の3−メチルシクロペンタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.66 − 8.54 (m, 2H), 8.47 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 − 7.15 (m, 3H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.98 − 4.78 (m, 1H), 4.52 − 4.40 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.47 − 3.41 (m, 2H), 2.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.04 − 1.62 (m, 3H), 1.51 − 1.08 (m, 2H), 1.06 − 0.93 (m, 3H).
MS ESI m/z 473.2 (M+H)
33A:(3−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミンは、中間体37Aと同様の合成方法によって、3−ヒドロキシピコリノニトリルおよびシクロプロピルメタノールから合成した。アミンは濾過および濃縮の後そのまま用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.33 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.27 − 8.13 (m, 2H), 7.47 − 7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.62 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 − 1.22 (m, 1H), 0.60 (d, J=7.7 Hz, 2H), 0.37 (d, J=4.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 460.2 (M+H)
34A:シクロペンタノール(0.453mL、5.00mmol)を、2−ヒドロキシニコチノニトリル(300mg、2.498mmol)およびトリフェニルホスフィン(1146mg、4.37mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で加えた。DIAD(0.850mL、4.37mmol)を滴下して加え、黄色の溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。2−(シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル(347mg、1.751mmol、収率70.1%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.10 − 7.99 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 − 6.87 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.45 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.00 − 1.86 (m, 2H), 1.74 (d, J=4.6 Hz, 4H), 1.60 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 474.2 (M+H)
35A:(2−(イソプロピルオキシ)フェニル)メタンアミンを、中間体49Bと同様の方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびイソプロパノールから合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.32 − 7.26 (m, 1H), 7.15 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.66 − 4.54 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.96 − 1.52 (m, 2H), 1.30 − 1.25 (m, 6H).
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.25 − 7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.63 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.1 Hz, 6H).
MS ESI m/z 416.9 (M+H)
36A:1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン、HCl:1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(1g、4.90mmol)、酢酸アンモニウム(2.266g、29.4mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.770g、12.25mmol)の、エタノール(10mL)中の溶液を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過して固形物を除去し、濃縮した。残留物をEtOAc(80mL)で希釈し、水(10mLx2)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をエーテル(10mL)中に溶解させ、HCl、Et2O中に2.0M(2.449mL、4.90mmol)を加えた。30分間攪拌した後、白色の固形物を1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン、HCl(0.413g、1.709mmol、収率34.9%)として回収した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 − 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dt, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.54 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
ラセミ体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 − 7.44 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 − 7.21 (m, 2H), 6.06 (br. s., 2H), 5.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H).
36−1、エナンチオマー 1: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.53 − 7.44 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.29 − 7.18 (m, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 5.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H).
36−2、エナンチオマー 2: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.82 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 − 7.44 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.27 − 7.22 (m, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 5.18 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 473 (M+H)
37A:3−(シクロブチルメトキシ)ピコリノニトリル:シクロブチルメタノール(636mg、7.39mmol)を、3−ヒドロキシピコリノニトリル(355mg、2.96mmol)およびトリフェニルホスフィン(1357mg、5.17mmol)のTHF(10mL)中の溶液に0℃で加えた。DIAD(1.006mL、5.17mmol)を滴下して加え、黄色の溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。0−5%MeOH/DCMで溶出した第二のカラムが必要であった。3−(シクロブチルメトキシ)ピコリノニトリル(210mg、1.116mmol、収率37.7%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.30 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.82 − 7.78 (m, 1H), 7.73 − 7.68 (m, 1H), 4.19 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.83 − 2.71 (m, 1H), 2.16 − 2.03 (m, 2H), 2.00 − 1.79 (m, 4H).
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 − 8.56 (m, 2H), 8.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.65 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 − 2.73 (m, 1H), 2.16 − 2.04 (m, 2H), 1.98 − 1.83 (m, 4H).
MS ESI m/z 460 (M+H)
38A:1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン、HCl:1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(300mg、1.470mmol)、酢酸アンモニウム(1133mg、14.70mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(111mg、1.763mmol)のエタノール(3mL)中の溶液を、80℃で24時間加熱した。反応混合物を濾過し、固形物を除去した。濾液を濃縮した。EtOAc(5mL)を加え、スラリーを再び濾過した。濾液を濃縮した。エーテル(5mL)を加え、次いでHCl、エーテル中に2M(0.735mL、1.470mmol)を加えた。20分間攪拌した後、固形物を濾過して回収し、1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン、HCl(75.4mg、0.30mmol、収率20.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.60 − 7.50 (m, 2H), 7.49 − 7.44 (m, 1H), 4.84 − 4.79 (m, 1H 水と合併した), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H).
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
ラセミ体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 − 7.63 (m, 1H), 7.41 (dd, J=6.8, 3.1 Hz, 2H), 7.37 − 7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7., 1.5 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 2H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
38−1、エナンチオマー 1: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.35 − 8.28 (m, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.44 − 7.37 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (br. s., 2H), 5.40 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).
38−2、エナンチオマー 2: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 − 7.59 (m, 1H), 7.43 − 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 2H), 5.56 − 5.27 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 472.8 (M+H)
39A:(2−(シクロペンチルメトキシオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンチルメタノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
39:リチウム 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルニコチネート(12mg、0.044mmol)、BOP(28.9mg、0.065mmol)、(2−(シクロペンチルメトキシ)フェニル)メタンアミン(10.74mg、0.052mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.038mL、0.218mmol)のDMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロペンチルメトキシ)ベンジル)−2−メチルニコチンアミド(9.6mg、0.021mmol、収率47.3%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.66 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.32 (dd, J=16.1, 7.1 Hz, 2H), 7.28 − 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J=4.5 Hz, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 − 2.28 (m, 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.67 − 1.46 (m, 4H), 1.45 − 1.30 (m, 2H).
MS ESI m/z 457 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(10mg、0.039mmol)、BOP(26.0mg、0.059mmol)、(2−(シクロペンチルオキシ)−6−フルオロフェニル)メタンアミン(10.25mg、0.049mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.034mL、0.196mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロペンチルオキシ)−6−フルオロベンジル)ニコチンアミド(9.0mg、0.020mmol、収率50.4%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 − 8.93 (m, 2H), 8.78 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.41 − 7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.12 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.57 − 4.43 (m, 2H), 1.90 − 1.78 (m, 2H), 1.74 (br. s., 2H), 1.66 − 1.55 (m, 2H), 1.49 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 447.1 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(10mg、0.039mmol)、BOP(26.0mg、0.059mmol)、(2−(シクロペンチルオキシ)−5−フルオロフェニル)メタンアミン(10.25mg、0.049mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.034mL、0.196mmol)のDMF(1.0mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1% トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1% トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−100%B、次いで2分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロペンチルオキシ)−5−フルオロベンジル)ニコチンアミド(6.8mg、0.015mmol、収率38.1%)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.21 − 9.02 (m, 3H), 8.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.29 − 7.12 (m, 3H), 7.10 − 7.02 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.93 − 1.81 (m, 2H), 1.80 − 1.46 (m, 6H).
MS ESI m/z 447.1 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(10mg、0.039mmol)、BOP(26.0mg、0.059mmol)、(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミン(8.68mg、0.049mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.034mL、0.196mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−55%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ニコチンアミド(1.2mg、2.84μmol、収率7.24%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.18 (br. s., 2H), 9.09 (s, 1H), 8.73 − 8.62 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 − 7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.55 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.24 (d, J=4.7 Hz, 1H), 0.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 0.33 (d, J=4.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 415.4 (M+H)
43A:(2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.31 − 7.25 (m, 1H), 7.15 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 4.87 − 4.80 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.43 − 3.16 (m, 2H), 1.96 − 1.81 (m, 3H), 1.70 − 1.53 (m, 5H).
MS ESI m/z 470.0 (M+H)
MS ESI m/z 269.8 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.18 (br. s., 1H), 9.13 − 9.01 (m, 2H), 8.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 − 7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.13 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.96 − 1.83 (m, 2H), 1.81 − 1.64 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 428.9 (M+H)
44A:(2−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロヘキサノールから合成した。アミンは濾過および蒸発の後そのまま用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 − 7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 1.87 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.63 − 1.43 (m, 3H), 1.43 − 1.22 (m, 3H).
MS ESI m/z 473.2 (M+H)
45A:(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、3−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 − 7.17 (m, 2H), 6.92 − 6.83 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.89 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.67 (br. s., 4H), 1.55 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 459.2 (M+H)
46A:(3−(シクロブチルメトキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、3−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロブチルメタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.32 − 7.19 (m, 2H), 6.97 − 6.88 (m, 2H), 6.81 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96 − 3.86 (m, 2H), 3.39 (br. s., 1H), 2.70 (dt, J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.06 (d, J=4.1 Hz, 2H), 1.96 − 1.74 (m, 4H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
47A:(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、3−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロプロピルメタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.86 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 − 7.19 (m, 2H), 6.96 − 6.87 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.61 − 0.48 (m, 2H), 0.36 − 0.24 (m, 2H).
MS ESI m/z 445 (M+H)
2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(10mg、0.037mmol)、BOP(24.55mg、0.056mmol)、(2−(シクロペンチルオキシ)−6−フルオロフェニル)メタンアミン(7.74mg、0.037mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.032mL、0.185mmol)のDMF(1.0mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、15−100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質をさらに、以下の条件を用いて、分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、20−45%B、次いで2分間、45%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質をさらに、以下の条件を用いて、分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−55%B、次いで3分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロペンチルオキシ)−6−フルオロベンジル)ニコチンアミド(7.7mg、0.016mmol、収率43.3%)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.70 − 8.51 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.33 − 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.47 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.91 − 1.79 (m, 2H), 1.75 (br. s., 2H), 1.63 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.49 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 462.1 (M+H)
49A:2−(シクロブチルメトキシ)ベンゾニトリル:DIAD(0.737mL、3.79mmol)を、2−ヒドロキシベンゾニトリル(301mg、2.53mmol)およびトリフェニルホスフィン(994mg、3.79mmol)のTHF(12mL)中の溶液に滴下して加えた。最後に、シクロブチルメタノール(218mg、2.53mmol)を加え、黄色の溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を次いで、油状物に濃縮し、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、40gシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(シクロブチルメトキシ)ベンゾニトリル(214mg、1.143mmol、収率45.2%)を無色の油状物として得た。(400MHz, DMSO−d6) δ 7.71 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 − 7.62 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 − 7.05 (m, 1H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.83 − 2.69 (m, 1H), 2.13 − 2.03 (m, 2H), 1.97 − 1.83 (m, 4H).
MS ESI m/z 485.3 (M+H)
MS ESI m/z 285.0 (M+H)
MS ESI m/z 271.0 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.68 − 8.60 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.28 − 7.16 (m, 2H), 7.15 − 6.97 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.05 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.88 (br. s., 4H) [2つのプロトンは、水抑制中に消えた]。
MS ESI m/z 444 (M+H)
50A:(2−(シクロペンチルオキシ)−3−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、3−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.20 − 7.10 (m, 2H), 7.09 − 7.00 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.92 − 1.70 (m, 6H), 1.62 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 477.1 (M+H)
51A:(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた。
51:5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸(11mg、0.039mmol)、BOP(25.6mg、0.058mmol)、(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)メタンアミン(8.07mg、0.039mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.034mL、0.193mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40−80%B、次いで3分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロベンジル)−2−メトキシニコチンアミド(11.4mg、0.023mmol、収率60.8%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (dd, J=11.3, 6.4 Hz, 2H), 8.45 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.30 − 7.19 (m, 2H), 6.89 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 2H), 4.91 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.82 − 1.67 (m, 4H), 1.60 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 477.2 (M+H)
52A:(2−(シクロペンチルオキシ)−6−フルオロフェニル)メタンアミンは、中間体49Bと同様の方法によって、2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから合成した。濾過および蒸発の後、アミンを粗製で用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.91 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.97 − 1.85 (m, 2H), 1.81 − 1.63 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 477 (M+H)
2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(10mg、0.037mmol)、BOP(24.55mg、0.056mmol)、(2−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロフェニル)メタンアミン(9.03mg、0.046mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.032mL、0.185mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、10−100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロベンジル)ニコチンアミド(12.6mg、0.027mmol、収率73.1%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 7.28 − 7.14 (m, 2H), 6.84 − 6.71 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.47 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.16 (br. s., 1H), 0.46 − 0.38 (m, 2H), 0.23 (d, J=4.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 448.2 (M+H)
2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(10mg、0.037mmol)、BOP(24.55mg、0.056mmol)、(2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)メタンアミン(7.08mg、0.037mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.032mL、0.185mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、20−60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロペンチルオキシ)ベンジル)ニコチンアミド(10.6mg、0.023mmol、収率63.3%)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.96 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (br. s., 2H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.24 − 7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.86 (br. s., 1H), 4.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.94 − 1.81 (m, 2H), 1.79 − 1.62 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 444.2 (M+H)
2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(15mg、0.056mmol)、BOP(36.8mg、0.083mmol)、(2−イソプロポキシフェニル)メタンアミン(11.46mg、0.069mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.048mL、0.278mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−55%B、次いで3分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−イソプロポキシベンジル)ニコチンアミド(19.1mg、0.045mmol、収率81%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.99 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (br. s., 2H), 7.26 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.23 − 7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 4.62 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H).
MS ESI m/z 418 (M+H)
2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(15mg、0.056mmol)、BOP(36.8mg、0.083mmol)、(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミン(12.30mg、0.069mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.048mL、0.278mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、5−45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。 目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ニコチンアミド(18.4mg、0.042mmol、収率76%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.03 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.65 − 8.49 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 2H), 7.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.23 − 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 2H), 4.48 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.90 − 3.84 (m, 2H), 1.23 (br. s., 1H), 0.57 − 0.48 (m, 2H), 0.37 − 0.28 (m, 2H).
MS ESI m/z 430.3 (M+H)
57A:メチル 5−(2−ビス−Boc−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−クロロニコチネート:密閉した40mLのチューブにおいて、ビス−Boc−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.023g、2.475mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.786g、3.09mmol)、酢酸カリウム(0.729g、7.43mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.091g、0.124mmol)の、1,4−ジオキサン(8mL)中の混合物を、100℃で1時間攪拌した。冷却した粗製混合物に、メチル 5−ブロモ−2−クロロニコチネート(678mg、2.71mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(100mg、0.123mmol)を加えた。混合物に5分間窒素バブリングをすることによって、混合物を脱気した。炭酸カリウム(680mg、4.92mmol)を加え、反応混合物を100℃で45分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで100mLの体積に希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を0−60%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル 5−(2−ビス−Boc−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−クロロニコチネート(605mg、1.177mmol、収率48%)を灰白色の固形物として得た。
MS ESI m/z 504.1 (M+H)
MS ESI m/z 399.0 (M+H)
MS ESI m/z 285.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 − 7.38 (m, 1H), 7.37 − 7.17 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.22 (s, 2H).
MS ESI m/z 512.1 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸、リチウム塩(30mg、0.103mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(21.59mg、0.113mmol)、BOP(49.9mg、0.113mmol)およびトリエチルアミン(0.043mL、0.308mmol)の、DMF(0.6mL)中の混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(25ml)および10%LiCl溶液(25ml)に分配した。有機層を10%LiCl溶液(2x20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機層を濃縮して、残留物を0−10%MeOH/DCM勾配で溶出しながら、4gm ISCOシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を濃縮し、5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ニコチンアミド(29mg、0.062mmol、収率60.4%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ8.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 − 7.45 (m, 1H), 7.44 − 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.58 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
5−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(12mg、0.034mmol)、BOP(22.40mg、0.051mmol)、(2−((2−(アミノメチル)フェニル)チオ)フェニル)メタノール(9.94mg、0.041mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.029mL、0.169mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を固形物に濃縮した。粗製残留物をジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、TFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を30分間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、12−52%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−((2−(ヒドロキシメチル)フェニル)チオ)ベンジル)ニコチンアミド(7.8mg、0.016mmol、収率46.9%)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 9.28 (t, J=5.5 Hz, 1H), 9.18 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 − 7.32 (m, 2H), 7.32 − 7.24 (m, 2H), 7.23 − 7.18 (m, 1H), 7.16 − 7.11 (m, 1H), 7.06 − 7.00 (m, 1H), 4.64 − 4.54 (m, 3H) [4つのプロトンは水抑制中に消失した]
MS ESI m/z 483.1 (M+H)
60A:メチル 2−((ビス−Boc−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−6−フルオロキノリン−4−カルボキシレート:密閉した40mLのチューブにおいて、ビス−Boc−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(320mg、0.774mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(246mg、0.968mmol)、酢酸カリウム(228mg、2.323mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(28.3mg、0.039mmol)の、1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物を100℃で1時間攪拌した。冷却した反応混合物に、メチル 2−クロロ−6−フルオロキノリン−4−カルボキシレート(220mg、0.918mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(24.93mg、0.038mmol)を加えた。5分間窒素バブリングをすることによって、混合物を脱気した。2M K3PO4水溶液(1.148mL、2.295mmol)を加え、反応混合物を100℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで75mLに希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。メチル 2−((ビス−Boc−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−6−フルオロキノリン−4−カルボキシレート(231mg、0.425mmol、収率55.6%)を褐色の固形物として得た。
MS ESI m/z 538.0 (M+H)
MS ESI m/z 338.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.44 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7., 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.1, 3.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 − 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.39 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J=5.4 Hz, 2H).
MS ESI m/z 551.2 (M+H)
61A:メチル 5−(2−((ビス−Boc)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−ビニルニコチネート:57A(175mg、0.347mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(15.68mg、0.038mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.90mg、0.017mmol)および6−メチル−2−ビニル−1,3,6,2−ジオキサザボロカン−4,8−ジオン(159mg、0.868mmol)の、ジオキサン(3mL)中の溶液を、窒素で1分間パージした。K3PO4、2M(0.955mL、1.910mmol)を加えて、反応混合物を5時間にわたり100℃で加熱した。室温に冷却し、反応混合物をEtOAc(35mL)で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。メチル 5−(2−((ビス−Boc)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−ビニルニコチネート(101mg)を、モノおよびビスBoc保護種の混合物として得た。
MS ESI m/z 496.1 (M+H) および 396.1 (M+H)
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
MS ESI m/z 284.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.07 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 4H), 7.25 (dt, J=19., 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=19.7, 7.7 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.73 − 4.46 (m, 4H), 2.93 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H).
MS ESI m/z 511.1 (M+H)
2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(17mg、0.063mmol)、BOP(41.7mg、0.094mmol)、(2−((2−(アミノメチル)フェニル)チオ)フェニル)メタノール(18.52mg、0.075mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.055mL、0.315mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−((2−(ヒドロキシメチル)フェニル)チオ)ベンジル)ニコチンアミド(13.7mg、0.026mmol、収率42.0%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.17 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 − 7.19 (m, 8H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.37 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J=5.4 Hz, 2H).
MS ESI m/z 498 (M+H)
63A:プロピル 5−ブロモ−2−プロポキシニコチネート:メチル 5−ブロモ−2−クロロニコチネート(0.56g、2.236mmol)の、THF(8mL)中の溶液に、0℃で、n−プロパノール中の20%ナトリウム n−プロポキシドをゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。エタノール(10mL)を加えて、揮発性物質を真空で留去した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を24g ISCOカラム上にロードし、0−25%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。プロピル 5−ブロモ−2−プロポキシニコチネート(173mg、0.567mmol、収率25.4%)を得た。
MS ESI m/z 304.0 (M+H)
MS ESI m/z 556.3 (M+H)
MS ESI m/z 356.3 (M+H)
MS ESI m/z 314.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 − 8.67 (m, 2H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 − 7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.36 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J=5.5 Hz, 4H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.79 (sxt、J=7.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
MS ESI m/z 541.2 (M+H)
64A:エチル 5−ブロモ−2−フルオロニコチネート:5−ブロモ−2−フルオロニコチン酸(600mg、2.73mmol)の、DMF(15mL)中の混合物に、炭酸カリウム(754mg、5.45mmol)およびヨードエタン(0.264mL、3.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで125mLの体積に希釈した。有機層を水、10%LiCl溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を24g ISCOカラム上にロードし、0−25%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。エチル 5−ブロモ−2−フルオロニコチネート(511mg、2.019mmol、収率74.0%)を白色の結晶固形物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.65 (dd, J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.38 − 4.31 (m, 2H), 1.35 − 1.30 (m, 3H).
MS ESI m/z 249.9 (M+H)
MS ESI m/z 275.0 (M+H)
MS ESI m/z 527.1 (M+H)
MS ESI m/z 327.1 (M+H)
MS ESI m/z 299.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.73 − 8.30 (m, 5H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 − 7.08 (m, 6H), 3.21 − 3.06 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.80 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 430 (M+H)
2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチン酸(17mg、0.063mmol)、BOP(41.7mg、0.094mmol)、3−フェニルブタン−1−アミン、HCl(14.02mg、0.075mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.055mL、0.315mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で6時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、15−55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−アミノ−5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(3−フェニルブチル)ニコチンアミド(12.5mg、0.031mmol、収率49.0%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.62 − 8.52 (m, 3H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 − 7.22 (m, 5H), 7.20 − 7.14 (m, 1H), 3.38 − 3.03 (m, 2H), 2.84 − 2.74 (m, 1H), 1.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H) 4つのプロトンは水抑制によって観測されなかった
MS ESI m/z 402.2 (M+H)
リチウム 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−エチルニコチネート(12mg、0.041mmol)、BOP(27.5mg、0.062mmol)、3−フェニルブタン−1−アミン、HCl(9.25mg、0.050mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.036mL、0.207mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で6時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−エチル−N−(3−フェニルブチル)ニコチンアミド(6.4mg、0.015mmol、収率36.1%)を得た。
MS ESI m/z 414.9 (M+H)
2−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−6−フルオロキノリン−4−カルボン酸(18mg、0.056mmol)、BOP(36.9mg、0.084mmol)、3−フェニルブタン−1−アミン、HCl(12.41mg、0.067mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.049mL、0.278mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−6−フルオロ−N−(3−フェニルブチル)キノリン−4−カルボキサミド(12.6mg、0.027mmol、収率48.3%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (dd, J=9., 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 − 7.16 (m, 5H), 3.34 − 3.19 (m, 1H), 2.90 − 2.81 (m, 1H), 1.91 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H). 3つのプロトンは水抑制によって観測されなかった。
MS ESI m/z 455.1 (M+H)
2−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−6−フルオロキノリン−4−カルボン酸(18mg、0.056mmol)、BOP(36.9mg、0.084mmol)、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−アミン、HCl(14.01mg、0.067mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.039mL、0.223mmol)の、DMF(1mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。2−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロキノリン−4−カルボキサミド(13.0mg、0.027mmol、収率47.8%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 − 8.25 (m, 2H), 8.03 − 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.84 − 7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 − 7.35 (m, 2H), 7.34 − 7.26 (m, 3H), 6.18 (s, 2H), 5.37 (s, 2H).
MS ESI m/z 478.9 (M+H)
リチウム 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−プロポキシニコチネート(16mg、0.050mmol)、BOP(33.2mg、0.075mmol)、3−フェニルブタン−1−アミン、HCl(11.17mg、0.060mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.044mL、0.251mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40−80%B、次いで3分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(3−フェニルブチル)−2−プロポキシニコチンアミド(10.3mg、0.023mmol、収率45.3%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 − 7.16 (m, 6H), 6.04 (s, 2H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 − 2.79 (m, 1H), 1.89 − 1.74 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H).
MS ESI m/z 445.3 (M+H)
70A:エチル 5−ブロモ−2−(メチルアミノ)ニコチネート:64A(130mg、0.524mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、THF中の1M メチルアミン(0.655mL、1.310mmol)を加え、得られた溶液を室温で20分間攪拌した。反応混合物を固形物に濃縮し、EtOAc(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて、エチル 5−ブロモ−2−(メチルアミノ)ニコチネート(125mg、0.458mmol、収率87%)を白色の固形物として得た。
MS ESI m/z 260.9 (M+H)
MS ESI m/z 513.4 (M+H)
MS ESI m/z 385.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 − 7.22 (m, 5H), 7.21 − 7.13 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.12 (td, J=13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.85 − 2.75 (m, 1H), 1.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 416.2 (M+H)
71A:3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール:3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(1.73g、10.60mmol)のTHF(35.3ml)中の溶液に、BH3−ジメチルスルフィド(THF中に2M、10.60ml、21.21mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物をMeOHで反応を停止させ、1時間加熱して還流した。反応混合物を真空で濃縮し、Isco系(24g、0−10%[20%(2N NH3/MeOH)/DCM]/DCM)でカラムクロマトグラフィーによって精製し、3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(0.75g、4.43mmol、収率41.8%)を黄色の粘性の油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 − 7.35 (m, 2H), 7.09 − 7.02 (m, 2H), 4.75 (dd, J=8., 5.1 Hz, 1H), 2.86 − 2.73 (m, 2H), 1.95 − 1.79 (m, 2H).
MS ESI m/z 170.1 (M+H)
ピーク1からの画分を濃縮し、71−1、エナンチオマー1(18.4mg、0.041mmol、収率12%)を得た。ピーク2からの画分を濃縮し、71−2、エナンチオマー2(17.4mg、0.041mmol、収率11.4%)を得た。
71−1、エナンチオマー 1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.53 − 8.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.11 − 7.04 (m, 2H), 4.83 − 4.81 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.65 − 3.52 (m, 2H), 2.10 − 1.99 (m, 2H).
MS ESI m/z 437.0 (M+H).
71−2、エナンチオマー 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=7., 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.46 − 7.41 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7., 2.0 Hz, 1H), 7.11 − 7.04 (m, 2H), 4.81 − 4.74 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.66 − 3.48 (m, 2H), 2.14 − 1.94 (m, 2H).
MS ESI m/z 437.0 (M+H).
72A:メチル 2−(2−((ビス−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)イソニコチネート:密閉した40mLのチューブにおいて、ビス−Boc−7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(375mg、0.907mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(288mg、1.134mmol)、酢酸カリウム(267mg、2.72mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(33.2mg、0.045mmol)の、1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物を、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物に濃縮した。粗製の固形物に、メチル 2−クロロイソニコチネート(175mg、1.020mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(27.7mg、0.042mmol)およびジオキサン(8mL)を加えた。混合物を5分間窒素でパージすることによって脱気した。2M K3PO4(水溶液)(1.275mL、2.55mmol)を加え、反応混合物を100℃で25分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト上で濃縮した。24g ISCOカラムを用いて、粗製物質を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。メチル 2−(2−((ビス−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)イソニコチネート(367mg、0.743mmol、収率87%)を褐色の固形物として得た。物質をそのまま次の反応に用いた。
MS ESI m/z 356.1 (M+H)
MS ESI m/z 487.1 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.82 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.35 − 7.22 (m, 4H), 7.20 − 7.12 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.32 − 3.12 (m, 2H), 2.84 − 2.76 (m, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 387 (M+H)
tert−ブチル (7−(5−((3−フェニルブチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)カルバメート(40mg、0.082mmol)の、DCM(1mL)中の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(0.250mL、8.22mmol)を加え、得られた溶液を室温で週末にわたり攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1% トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1% トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%B、次いで2分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(3−フェニルブチル)ニコチンアミド(16.9mg、0.043mmol、収率52.7%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.16 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 − 7.15 (m, 5H), 7.14 − 7.00 (m, 1H), 3.47 (br. s., 1H), 3.32 − 3.12 (m, 2H), 2.86 − 2.76 (m, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 387 (M+H)
74A:メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート:7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(0.939g、4.41mmol)、メチル 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(1.55g、5.29mmol)、リン酸三カリウム(水中に2M)(6.61mL、13.22mmol)、およびジオキサン(25mL)の混合物を、真空および窒素(3x)で脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルlホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド−CH2Cl2付加体(0.360g、0.441mmol)を加え、反応混合物を脱気した(2x)。反応混合物を70℃で油浴に浸し、一晩攪拌した。白色の沈殿がフラスコの底および側面にこびりついた。不均一な反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。固形物を真空濾過によって回収し、酢酸エチル、水、および酢酸エチルで十分に洗浄した。化合物を乾燥させて、メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート(0.630g、2.105mmol、収率47.8%)を白色の固形物として得た。濾液を別のフラスコに移し、有機層を回収し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチル(2x)で連続して抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、超音波処理した。得られた固形物を真空で回収し、十分に乾燥させて、メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート(0.280g、0.936mmol、収率21.23%)を白色の固形物として得た。
MS ESI m/z 300.1 (M+H)
MS ESI m/z 286.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.92 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.57 − 7.50 (m, 1H), 7.46 − 7.35 (m, 3H), 7.25 (dd, J=7., 1.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
75A:3−アミノ−1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロパン−1−オール、2HClを、中間体71Aと同様の方法によって、3−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−オキソプロパンニトリルから合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 − 8.48 (m, 3H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 − 7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.85 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.77 − 4.68 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.48 − 3.34 (m, 2H), 2.12 − 2.01 (m, 1H), 1.86 (br dd, J=13.8, 7.2 Hz, 1H).
MS ESI m/z 454.1 (M+H)
76A:1−(1−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン:1−(4−フルオロフェニル)エタノール(0.455mL、3.57mmol)および三臭化リン(0.673mL、7.13mmol)のCHCl3(10mL)中の溶液を、70℃で3日間加熱した。反応混合物を氷水で反応を停止させ、酢酸エチル中に希釈した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗製物質を得た。粗製生成物をヘキサン/CH2Cl(2/1)を用いて、シリカゲルカラムで精製し、1−(1−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(154mg、0.758mol、21.3%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.49 − 7.40 (m, 2H), 7.09 − 7.00 (m, 2H), 5.23 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J=6.8 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.44 − 7.37 (m, 2H), 7.15 − 7.07 (m, 2H), 5.67 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J=7.1 Hz, 3H).
MS ESI m/z 236.1 (M+H).
ラセミ物質を以下の条件を用いて、キラル精製を行った:分取カラム:AD−H(3x25cm、5μm、#122090);BPR圧力:100bars;温度:35℃;流速:150mL/分;移動相:CO2/MeOH w0.1%NH4OH(90/10);検出波長:220nm;分離プログラム:stack injection;注入:0.5mL、サイクル時間:1.5分;サンプル調製:42mg/5mL MeOH、8.4mg/mL;スループット:168mg/時間。ピーク1からの画分を濃縮し、エナンチオマー1(76B−1、11.7mg、0.050mmol、収率27.9%)を得た。MS ESI m/z 236.1 (M+H). ピーク2からの画分を濃縮し、エナンチオマー2(76B−2、14.9mg、0.063mmol、収率35.5%)を得た。
(1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(エナンチオマー2)を同様の条件下で反応させて、(1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(エナンチオマー2)(10.8mg、0.053mmol、83%)を得た。
MS ESI m/z 206.2 (M+H).
76−1 エナンチオマー 1: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (br dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.63 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.80 (br d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 473.1 (M+H)
76−2 エナンチオマー 2: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 − 7.29 (m, 2H), 7.27 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=8.6 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.62 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.79 (br d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 473.3 (M+H)
77A:3−アミノ−1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロパン−1−オール、2HClは、中間体71Aと同様の方法によって、3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリルから合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.53 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 − 7.31 (m, 2H), 7.24 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.70 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 1.94 − 1.79 (m, 2H), 0.20 − 0.12 (m, 1H).
MS ESI m/z 455.2 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸(20mg、0.070mmol)、3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(7.71mg、0.046mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.037mL、0.210mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、BOP(46.5mg、0.105mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:18分にわたり、10−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、生成物(11.1mg、25.4μmol、36.3%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (br dd, J=7.5, 6.1 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.53 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 4.74 − 4.66 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.38 (br q、J=6.1 Hz, 2H), 1.86 (dt, J=12.9, 6.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 437.3 (M+H)
79A:4−フルオロ−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル:テトラヒドロフラン−3−オール(0.33mL、4.03mmol)のTHF(7mL)中の溶液に、NaH(60%wt、138mg、3.45mmol)を加えた。15分間攪拌した後、2,4−ジフルオロベンゾニトリル(0.4g、2.88mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを含む分液漏斗に注いだ。水層をジクロロメタン(3x)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物をBiotage系(10−30%EtOAc/Hex)で、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(400mg、1.930mmol、67%)を白色の固形物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52−7.62 (m, 1 H), 6.70−6.82 (m, 1 H), 6.55−6.65 (m, 1 H), 4.91−5.01 (m, 1 H), 3.90−4.17 (m, 4 H), 2.12 − 2.35 (m, 2 H).
1H NMR (遊離塩基、400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (dd, J=8.31、6.80 Hz, 1 H), 6.61 (td, J=8.31、2.52 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=10.70、2.39 Hz, 1 H), 4.88 − 4.95 (m, 1 H), 3.86 − 4.04 (m, 4 H), 3.77 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 2.12 − 2.29 (m, 2 H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.65 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 6.76 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 4.42 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 − 3.91 (m, 1H), 3.91 − 3.86 (m, 1H), 3.86 − 3.82 (m, 1H), 3.81 − 3.75 (m, 1H), 2.30 − 2.19 (m, 1H), 2.05 − 1.96 (m, 1H).
MS ESI m/z 479.1 (M+H)
80A:4−フルオロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル:テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オール(0.37mL、3.92mmol)のTHF(7mL)中の溶液に、NaH(60%wt、138mg、3.45mmol)を加えた。45分間攪拌した後、2,4−ジフルオロベンゾニトリル(0.4g、2.88mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを含む分液漏斗に注いだ。水層をジクロロメタン(3x)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物をBiotage系(10−30%EtOAc/Hex)で、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(280mg、1.266mmol、44%)を白色の固形物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (dd, J=8.56, 6.30 Hz, 1 H), 6.72 (ddd, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=10.58, 2.27 Hz, 1 H), 4.55 − 4.64 (m, J=7.11, 7.11, 3.65, 3.53 Hz, 1 H), 4.00 (ddd, J=11.46, 7.43, 3.78 Hz, 2 H), 3.63 (ddd, J=11.46, 7.43, 3.53 Hz, 2 H), 2.00 − 2.09 (m, 2 H), 1.83 − 1.93 (m, 2 H).
1H NMR (遊離塩基、400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J=7.10 Hz, 1 H), 6.56 − 6.65 (m, 2 H), 4.47 − 4.55 (m, 1 H), 3.93 − 4.01 (m, 2 H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (ddd, J=11.46, 7.93, 3.27 Hz, 2 H), 2.00 − 2.10 (m, 2 H), 1.76 − 1.88 (m, 2 H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.68 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 6.73 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.46 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 − 3.79 (m, 2H), 1.98 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 − 1.60 (m, 2H) 注意:THP環からのCH2は水抑制ピークに隠れて表れなかった。
MS ESI m/z 493.1 (M+H)
81A:メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート:7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(0.2g、0.939mmol)、メチル 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(0.330g、1.127mmol)、リン酸三カリウム(2M、1.408ml、2.82mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド−CH2Cl2付加体(0.038g、0.047mmol)およびテトラヒドロフラン(4.69ml)の混合物、窒素でパージして(3分間)脱気した。反応液を80℃で一晩加熱した。さらに触媒(5%)を加え、加熱を2時間継続した。室温に冷却した後、水を加えた。20分間攪拌した後、固体の生成物を単離した。固体の生成物をジクロロメタンでゆすいだ。メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート(90mg、0.301mmol、収率32.0%)を淡褐色の固形物として単離した。
MS ESI m/z 300.1 (M+H)
MS ESI m/z 286.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.69 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.32 − 7.20 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.08 − 4.03 (m, 3H), 3.96 − 3.90 (m, 2H), 1.35 − 1.22 (m, 1H), 0.63 − 0.52 (m, 2H), 0.42 − 0.32 (m, 2H).
MS ESI m/z 445.1 (M+H)
82A:エチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルニコチネート:エチル 5−ブロモ−2−メチルニコチネート(48.8mg、0.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(60.9mg、0.240mmol)、酢酸カリウム(29.4mg、0.300mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(16.33mg、0.020mmol)を充填したバイアルに、1,4−ジオキサン(1000μl)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージした。バイアルに栓をして、80℃で3時間、90℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(38.3mg、0.180mmol)、次いで炭酸カリウム(2M、250μl、0.500mmol)を加えた。混合物を再び窒素で3分間パージした。バイアルに栓をして、反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水を加えて、固体の生成物を真空濾過によって単離し、水で洗浄した。エチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルニコチネート(45.8mg、0.154mmol、収率77%)を褐色の固形物として単離した。
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
MS ESI m/z 270.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.54 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 − 7.27 (m, 3H), 7.26 − 7.21 (m, 2H), 7.20 − 7.13 (m, 1H), 3.23 − 3.07 (m, 2H), 2.85 − 2.74 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H) 注意:3.54ppmにおいて未知のピーク
MS ESI m/z 401.1 (M+H)
83A:メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−クロロニコチネート:メチル 5−ブロモ−2−クロロニコチネート(50mg、0.200mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(60.8mg、0.240mmol)、酢酸カリウム(29.4mg、0.299mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(16.30mg、0.020mmol)を添加したバイアルに、1,4−ジオキサン(998μl)を加えた。反応混合物を5分間窒素パージした。バイアルに栓をして、80℃で3時間、および90℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(38.3mg、0.180mmol)、次いで炭酸カリウム(2M、250μl、0.499mmol)を加えた。混合物に3分間窒素をパージした。バイアルに栓をして、反応混合物を90℃で1時間加熱し、一晩室温に冷却させた。水を加え、固体の生成物を真空濾過によって単離し、水で洗浄した。メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−クロロニコチネート(53mg、0.175mmol、収率87%)を、黄色の固形物として単離した。
MS ESI m/z 304.0 (M+H)
MS ESI m/z 290.0 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 − 7.21 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 5.31 (s, 2H).
MS ESI m/z 445.2 (M+H)
84A:メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート:メチル 5−ブロモ−2−メトキシニコチネート(0.13g、0.528mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.161g、0.634mmol)、酢酸カリウム(0.078g、0.792mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(0.043g、0.053mmol)を添加したバイアルに、1,4−ジオキサン(2.64ml)を加えた。反応混合物に5分間窒素をスパージした。バイアルに栓をし、80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した。7−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(0.050g、0.235mmol)、次いで炭酸カリウム(2M、0.660ml、1.321mmol)を加えた。混合物に再び、3分間窒素をスパージした。バイアルに栓をして、反応混合物を100℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。沈殿した固形物を真空濾過によって単離し、水で洗浄した。生成物、メチル 5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート(68mg、0.227mmol、収率43.0%)を淡灰色の固形物として単離した。
MS ESI m/z 300.0 (M+H)
MS ESI m/z 286.0 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 − 7.22 (m, 6H), 6.06 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
MS ESI m/z 441.2 (M+H)
85A:5−ボロノ−2−メトキシニコチン酸、リチウム塩:テトラヒドロフラン(6.40ml)および水(2.132ml)中の、メチル 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネート(0.5g、1.706mmol)を添加した丸底フラスコに、水酸化リチウム一水和物(0.215g、5.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、真空で一晩乾燥させた。物質を粗製で次のステップに用いた。
MS ESI m/z 198.0 (M+H)
MS ESI m/z 319.0 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 − 7.28 (m, 2H), 7.28 − 7.21 (m, 3H), 7.21 − 7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.22 − 3.15 (m, 2H), 2.85 − 2.76 (m, 1H), 1.83 (q, J=7.3 Hz, 2H).
MS ESI m/z 417.1 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−エチルニコチン酸(15mg、0.053mmol)およびBOP(35.1mg、0.079mmol)、(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(14.40mg、0.069mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.046mL、0.265mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。生成物を含む反応混合物を、以下の条件で分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、19−59%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−エチル−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ニコチンアミド(6.5mg、0.013mmol、収率25.4%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.22 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 − 7.34 (m, 3H), 7.31 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 4.55 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.17 (br t, J=7.4 Hz, 3H).
MS ESI m/z 475.3 (M+H)
87A:2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン−d2:2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(374mg、1.823mmol)および重水素化ほう素ナトリウム(176mg、4.19mmol)の、THF(10mL)中の混合物に、0℃で45分にわたり、ヨウ素(463mg、1.823mmol)を4mlのTHF溶液として加えた。反応混合物を2時間還流して加熱した。0℃に冷却した後、6N HCl(2ml)を慎重に加えた。この混合物を30分間還流して加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(40mL)および1N NaOH(40mL)に分配した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を濾過し、濃縮して、2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン−d2(385mg、1.823mmol、収率100%)を得た。当該物質は多くの副生成物を含み、そのまま用いた。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.36 − 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H) 交換可能なプロトンが観測されなかった。
MS ESI m/z 479.1 (M+H)
88A:2−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロベンゾニトリル:3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(413mg、2.66mmol)のDMF(6mL)中の溶液に、炭酸カリウム(552mg、3.99mmol)を加えた。10分後、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.284mL、2.93mmol)を加えた。得られた溶液を室温で攪拌した。反応混合物をEtOAcで100mLの総体積に希釈し、水(10mL)を加えた。水層を酢酸エチル(1x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、10%塩化リチウム溶液(2x)およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油状物に濃縮した。粗製の油状物を40g ISCOカラムにロードし、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながらフラッシュクロマトグラフィーで精製した。2−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロベンゾニトリル(515mg、2.339mmol、収率88%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.82 (ddd, J=11.7, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J=8.1, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 2H), 1.25 − 1.12 (m, 1H), 0.59 − 0.52 (m, 2H), 0.31 − 0.25 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 210.1 (M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.27 − 6.96 (m, 2H), 3.79 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.17 (br. s., 1H), 0.53 (d, J=5.9 Hz, 2H), 0.25 (br. s., 2H).
MS (ESI) m/z 216.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 0.61 − 0.51 (m, 2H), 0.30 (br d, J=4.9 Hz, 2H).
MS ESI m/z 483.3 (M+H)
89A:1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン:2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(410mg、1.999mmol)のエチルエーテル(15mL)中の溶液に−78℃で、メチルリチウム、1.6M(4.37mL、7.00mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えて反応を停止させた。混合物を室温に昇温させながら、激しく攪拌した。混合物をエーテル(40mL)および水(30mL)に分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、黄色の油状物に濃縮した。粗製残留物を24g ISCOシリカゲルカートリッジ上で、0−50%EtOAc/Hexの勾配で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を濃縮し、1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(114mg、0.513mmol、収率25.7%)を淡黄色の液状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.41 − 7.34 (m, 1H), 7.23 − 7.15 (m, 1H), 2.66 (d, J=5.0 Hz, 3H).
ラセミ体: 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.41 − 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.35 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 491.2 (M+H)
89−1: 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.39 − 7.30 (m, 2H), 7.27 − 7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 2H), 5.33 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
89−2: 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.93 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.38 − 7.29 (m, 2H), 7.27 − 7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 2H), 5.32 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
90A:メチル d3 5−ブロモ−2−メトキシ d3−ニコチネート:ナトリウム(0.385g、16.77mmol)をCD3OD(10mL)に加え、反応が完了するまで攪拌した。メチル 5−ブロモ−2−クロロニコチネート(1.5g、5.99mmol)を加え、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮によって生成物を得て、これはメチル d3 5−ブロモ−2−メトキシ d3−ニコチネートおよびエチル 5−ブロモ−2−メトキシ d3−ニコチネート(1.012g)の混合物であると特定された。
MS (ESI) m/z 252.1 (M+H) および 262.1 (M+H)
ME (ESI) m/z 506.4 (M+H)
MS (ESI) m/z 306.2 (M+H)
MS (ESI) m/z 289.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.92 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 − 7.48 (m, 1H), 7.45 − 7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, J=7., 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.59 (d, J=6.1 Hz, 2H).
MS ESI m/z 461.9 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸−d3、リチウム塩(15mg、0.050mmol)、(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(11.69mg、0.061mmol)、BOP(24.55mg、0.055mmol)およびEt3N(0.021mL、0.151mmol)の、DMF(0.5mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。 目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メトキシニコチンアミド−d3(11.5mg、0.024mmol、47.2%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.05 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.53 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.86 − 7.58 (m, 3H), 7.41 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.97 (br s, 2H), 4.60 (br s, 2H).
MS ESI m/z 464.3 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸−d3、リチウム塩(15mg、0.050mmol)、(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(12.66mg、0.061mmol)、BOP(24.55mg、0.055mmol)およびEt3N(0.021mL、0.151mmol)の、DMF(0.5mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メトキシニコチンアミド−d3(6.3mg、0.013mmol、25.8%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.99 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 2H), 7.24 (dd, J=7., 1.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H).
MS ESI m/z 480 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸−d3、リチウム塩(15mg、0.050mmol)、(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン−d2(32.0mg、0.151mmol)、BOP(24.55mg、0.055mmol)およびEt3N(0.021mL、0.151mmol)の、DMF(0.5mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1% トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1% トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メトキシニコチンアミド−d3(11.2mg、0.023mmol、45.6%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.02 − 8.95 (m, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.37 − 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.9 Hz, 1H) 注意:2つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
MS ESI m/z 482.1 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸−d3、リチウム塩(15mg、0.050mmol)、(2−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)メタンアミン(10.76mg、0.050mmol)、BOP(24.55mg、0.055mmol)およびEt3N(0.021mL、0.151mmol)の、DMF(0.5mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、20−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロベンジル)−2−メトキシニコチンアミド−d3(5.6mg、0.011mmol、22.7%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.91 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (dd, J=7., 1.8 Hz, 1H), 7.22 − 7.12 (m, 1H), 6.99 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.65 − 4.42 (m, 1H), 3.87 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.31 − 1.16 (m, 1H), 0.64 − 0.50 (m, 2H), 0.36 − 0.17 (m, 2H).
MS ESI m/z 483.9 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチン酸−d3、リチウム塩(25mg、0.084mmol)、1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン(51.8mg、0.252mmol)、BOP(40.9mg、0.092mmol)およびEt3N(0.035mL、0.252mmol)の、DMF(0.5mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシ−N−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ニコチンアミド−d3(18.0mg、0.036mmol、42.8%)を得た。ラセミ体を、キラルSFC精製を用いて分離し、第一溶出エナンチオマー、95−1(6.0mg、0.012mmol、14.26%)および第二溶出エナンチオマー、95−2(5.8mg、0.012mmol、13.9%)を得た。
ラセミ体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 − 7.62 (m, 1H), 7.45 − 7.37 (m, 2H), 7.37 − 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.41 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 476.4 (M+H)
第一溶出異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.82 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 − 7.60 (m, 1H), 7.45 − 7.37 (m, 2H), 7.37 − 7.29 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.05 (br s, 2H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
第二溶出異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.82 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 − 7.60 (m, 1H), 7.46 − 7.37 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.28 − 7.20 (m, 1H), 6.04 (br s, 2H), 5.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).
96A:1B(200mg、0.397mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート(13.82mg、0.048mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.91mg、0.040mmol)および臭化亜鉛(26.8mg、0.119mmol)の、THF(1mL)中の溶液に、CD3MgI(1.270mL、1.270mmol)を、5分にわたり滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌させた。反応混合物をEtOAc(30mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)に分配した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、〜3:1 出発物質:生成物であった残留物を得た。反応液からの粗製残留物を再び反応条件に付した。反応条件への2回目の暴露からの粗製物質を、12g ISCOシリカゲルカートリッジ上で、0−100%EtOAc/Hex勾配で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を濃縮し、メチル 5−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルニコチネート−d3(22mg、0.057mmol、収率14.34%)を褐色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 387.2 (M+H)
MS (ESI) m/z 287.2 (M+H)
MS (ESI) m/z 273.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.15 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.41 − 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H).
MS ESI m/z 464.3 (M+H)
97A:メチル−d3 5−ブロモ−2−(メトキシ−d3)−6−メチルニコチネート:5−ブロモ−2−ヒドロキシ−6−メチルニコチン酸(1.20g、5.17mmol)およびヨードメタン−d3(1.931mL、31.0mmol)の、クロロホルム(100mL)中の素早い攪拌混合物に、炭酸銀(7.13g、25.9mmol)を加えた。反応混合物を暗所[アルミホイルの覆い]で4日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで油状物に濃縮した。この物質を40g ISCOカラム上にロードし、0−75%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。97A(732mg、2.64mmol、収率51.1%)を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 268.0 (M+H)
MS (ESI) m/z 520.5 (M+H)
MS (ESI) m/z 320.2 (M+H)
MS (ESI) m/z 303.1
第一溶出異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.40 − 7.25 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.32 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.48 − 2.43 (m, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).
第二溶出異性体:1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.40 − 7.25 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.32 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.48 − 2.43 (m, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 508.1 (M+H)
5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−(メトキシ−d3)−6−メチルニコチン酸(35mg、0.116mmol)およびBOP(77mg、0.174mmol)、1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン(30.9mg、0.151mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.101mL、0.579mmol)の、DMF(1.0mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件を用いて分取LC/MSによって精製した:XBridge C18、19x200mm、5Aμm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40−80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、ラセミ体、5−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−(メトキシ−d3)−6−メチル−N−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ニコチンアミド(15.8mg、0.032mmol、収率27.6%)を得た。続いてキラル分割によって、第一溶出エナンチオマー、98−1(5.2mg、10.52μmol、収率9.08%)および第二溶出エナンチオマー、98−2(5.3mg、10.61μmol、収率9.17%)を得た。
第一溶出異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 − 7.55 (m, 1H), 7.45 − 7.31 (m, 4H), 6.90 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.40 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).
第二溶出異性体: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 − 7.55 (m, 1H), 7.45 − 7.31 (m, 4H), 6.90 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.40 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).
MS ESI m/z 490.2 (M+H)
99A:1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタナミン:1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(805mg、3.91mmol)、酢酸アンモニウム(3010mg、39.1mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(294mg、4.69mmol)の、エタノール(18mL)中の溶液を、室温で3日間攪拌した。
反応混合物を粘性の油性残留物に濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)に分配した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機層を濃縮し、1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタナミン(777mg、3.19mmol、収率82%)を琥珀色の油状物として得た。粗生成物をそのまま次の化学に用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.16 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.41 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 459.1 (M+H)
282A:シクロプロピルメタノール−d2:シクロプロパンカルボン酸(0.319mL、4mmol)および重水素化ほう素ナトリウム(0.385g、9.20mmol)の、THF(20mL)中の混合物に、0℃で、ヨウ素(1.015g、4.00mmol)を4mlのTHF溶液として、45分間にわたり加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応液を0℃に再冷却し、1N HCl(10ml)で非常に慎重に反応を停止させた。得られた溶液をエチルエーテル(50ml)および1.5M リン酸水素二カリウム溶液(50ml)に分配した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、シクロプロピルメタノール−d2を黄色の液状物として得て、これを次のステップにそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 − 1.00 (m, 1H), 0.60 − 0.45 (m, 2H), 0.27 − 0.14 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.81 (ddd, J=11.7, 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.73 − 7.66 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.27 − 1.10 (m, 1H), 0.63 − 0.47 (m, 2H), 0.33 − 0.20 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (dt, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.77 − 6.68 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.26 − 1.16 (m, 1H), 0.66 − 0.53 (m, 2H), 0.35 − 0.22 (m, 2H) NH2プロトンが観測されなかった。
MS ESI m/z 500.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.83 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 − 6.88 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.50 − 2.46 (m, 3H), 1.24 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H)
286A:(S,E)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド:チタン(IV)イソプロポキシド(5.69mL、19.22mmol)を、2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.0g、9.61mmol)および(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.165g、9.61mmol)のTHF(20mL)溶液に室温で加え、72時間攪拌した。ブライン(10mL)およびヘキサン(10mL)を0℃で加えて、反応混合物を反応を停止させた。混合物をセライトパッドを介して濾過し、パッドを酢酸エチル(2x10mL)でゆすいだ。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これをヘキサン/EtOAc(100/0から50/50)を用いてシリカゲルカラムで精製し、(S,E)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.827g、8.73mmol、収率91%)を得た。
MS ESI m/z 312.0 (M+H)
MS ESI m/z 331.0 (M+H)
ピーク1からの画分を、(S)−N−((R)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル−2,2,2−d3)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.608g、4.84mmol、収率50%)として回収した。HPLC: 99.5 %、rt= 2.557 分。
MS ESI m/z 331.1 (M+H)
ピーク2からの画分を、(S)−N−((S)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル−2,2,2−d3)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.97g、2.87mmol、収率30%)として回収した。HPLC: 97.6 %、rt= 2.578 分。
MS ESI m/z 331.1 (M+H)
MS ESI m/z 227.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 − 1.00 (m, 1H), 0.60 − 0.45 (m, 2H), 0.27 − 0.14 (m, 2H).
MS ESI m/z 492.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.87 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.42 − 7.27 (m, 3H), 6.94 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.50 − 2.48 (m, 6H)
298A:ベンジル (2−ブロモ−5−フルオロベンジル)カルバメート:(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタンアミン(1.00g、4.90mmol)の、THF(17mL)中の混合物に、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.832g、7.35mmol)およびTEA(1.708mL、12.25mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をEtOAc(90mL)および水(20mL)に分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を0−70%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、24gISCOカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。ベンジル (2−ブロモ−5−フルオロベンジル)カルバメート(1.33g、3.74mmol、収率76%)を無色の油状物として得て、これは真空ポンプにより白色の結晶固形物になった。物質をさらに精製することなく、次に用いた。
MS ESI m/z 338.2 (M+H)
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
MS ESI m/z 457.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.01 − 8.95 (m, 2H), 8.65 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.33 − 7.26 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.76 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
325A:(S,E)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド:チタン(IV)イソプロポキシド(5.69mL、19.22mmol)を、2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.0g、9.61mmol)および(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.165g、9.61mmol)のTHF(20mL)中の溶液に室温で加え、24時間攪拌した。反応混合物を0℃でブライン(10mL)およびヘキサン(10mL)を加えることによって、反応を停止させた。混合物をセライトパッドを介して濾過し、酢酸エチル(2x75mL)でゆすいだ。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし(有機層からTiO2が沈殿した)、真空で濃縮し、粗製生成物を得て、これをヘキサン/EtOAc(100/0から50/50)によってシリカゲルカラムで精製し、(S,E)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.92g、6.11mmol、収率64%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.75 − 7.57 (m, 2H), 1.31 − 1.16 (m, 9H).
MS ESI m/z 328.3 (M+H)
物質をさらにキラルHPLCによって精製した。条件:カラム:(R.R)Whelko−o1(3x25cm、10um);カラム温度 345 0℃;背圧:100bar;流速:180mL/分;移動相:CO2/IPA=95:5;注入体積:3.75mL(15mg/ml);注入プログラム:Stacked (2.5min/per cycle);検出波長:220nm;サンプル溶媒:MEOH/IPA=1:1(V:V).
ピーク1(保持時間=5.68分)からの画分を、(S)−N−((R)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(820mg、2.480mmol、収率55%)、白色の結晶固形物として回収した。
ピーク2(保持時間=6.69分)からの画分を、(S)−N−((S)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(350mg、1.037mmol、収率23%)、無色の油状物として回収した。
それぞれの異性体を別個に脱保護した。
MS ESI m/z 223.9 (M+H)
MS ESI m/z 268.1 (M−C(CH3)3+H)
MS ESI m/z 238.4 (M+H)
MS ESI m/z 519.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.55 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.63 − 7.48 (m, 1H), 7.46 − 7.25 (m, 4H), 6.96 − 6.82 (m, 1H), 6.03 − 5.81 (m, 1H), 5.13 − 4.86 (m, 1H), 3.93 (br s, 3H), 2.84 − 2.60 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.57 (br d, J=6.4 Hz, 3H).
326A:3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンゾニトリル:2−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾニトリル(250mg、1.168mmol)、ピロリジン(0.288mL、3.50mmol)およびEt3N(0.488mL、3.50mmol)の、アセトニトリル(6mL)中の溶液を、室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30ml)および水(30ml)に分配した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンゾニトリル(235mg、1.151mmol、収率99%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.32 − 7.27 (m, 1H), 3.87 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.83 − 2.46 (m, 4H), 1.86 − 1.73 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (td, J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=9.7, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.53 (td, J=5.5, 1.5 Hz, 4H), 1.80 − 1.65 (m, 4H).
MS ESI m/z 490.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.18 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 − 7.48 (m, 1H), 7.38 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31 − 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.75 − 4.47 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.25 − 3.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (br s, 2H), 1.90 (br s, 2H) NH2は観測されず、2つのプロトンは水ピークに埋もれた。
368A:メチル 6−クロロ−5−(2−(di−(tert−ブチル カルバモイル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチネート:実施例13で合成した、攪拌した粗製の2−(ジ−(tert−ブチルカルバモイル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ボロン酸(234mg、0.618mmol)に、メチル 6−クロロ−5−ヨードニコチネート(175mg、0.588mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(19.17mg、0.029mmol)を加え、混合物に5分間窒素バブリングすることによって、混合物を脱気した。2M K3PO4(水溶液)(0.882mL、1.765mmol)を素早く加え、反応混合物を85℃で15分間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮した。物質を40g ISCOシリカカラムを用いて、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を濃縮して、メチル 6−クロロ−5−(2−(ジ−(tert−ブチルカルバモイル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチネート(295mg、0.527mmol、収率90%)を褐色の固形物として得た。
MS ESI m/z 504.1 (M+H)
MS ESI m/z 304.0 (M+H)
MS ESI m/z 290.2 (M+H)
MS ESI m/z 481.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.39 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.58 (br d, J=5.2 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).
MS ESI m/z 312.3 (M+H).
MS ESI m/z 413.1 (M+H)
374E:メチル 5−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート:(2−(メチル(tert−ブチルカルバモイル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ボロン酸を含む攪拌粗製混合物に、メチル 5−ブロモ−2−メトキシニコチネート(85mg、0.345mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(11.26mg、0.017mmol)を加えた。混合物に5分間窒素バブリングすることによって、混合物を脱気した。2M K3PO4(水溶液)(0.518mL、1.036mmol)を素早く加え、反応混合物を100℃で25分間加熱した。物質を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、40g ISCOカラムを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を濃縮し、メチル 5−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メトキシニコチネート(118mg、0.271mmol、収率78%)をベージュ色の結晶固形物として得た。
MS ESI m/z 414.5 (M+H)
MS ESI m/z 400.5 (M+H).
MS ESI m/z 506.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.89 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.41 − 7.32 (m, 2H), 7.26 (dd, J=7., 1.5 Hz, 1H), 6.66 − 6.31 (m, 1H), 5.37 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)
(R)−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチル−5−(2−((メチル−d3)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチンアミド:実施例374と同様の方法で合成した。5−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル−d3)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルニコチン酸(22mg、0.057mmol)、BOP(37.8mg、0.085mmol)、(R)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン−1−アミン、HCl(16.26mg、0.063mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.050mL、0.285mmol)の、DMF(1mL)中の混合物を、室温で週末にわたり攪拌した。粗製反応混合物をEtOAc(75mL)および10%LiCl水溶液(20mL)に分配した。有機層を10%LiCl水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を4g ISCOカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、25mgのBoc保護化合物を得た。この物質をTFA(2mL)中に溶解させ、1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、以下の条件を用いて、分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19%Bで0分間保持、20分にわたり、19−59%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。画分の回収はMSおよびUVシグナルによって行われた。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。(R)−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチル−5−(2−((メチル−d3)アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ニコチンアミド(3.6mg、7.02μmol、収率12%)を得た。
MS ESI m/z 492.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.05 − 8.92 (m, 2H), 8.68 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.39 − 7.28 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 5.47 − 5.31 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H).
376A:2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−5−フルオロベンゾニトリル:2−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(750mg、3.75mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン、HCl(673mg、4.69mmol)、Pd(OAc)2(21.05mg、0.094mmol)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル[DPEPhos](202mg、0.375mmol)および水酸化セシウム一水和物(7241mg、43.1mmol)の、トルエン(10mL)中の混合物を、5分間窒素バブリングをすることによって脱気した。クロロホルム(0.907mL、11.25mmol)を加え、バイアルをしっかりと栓をし、反応混合物を80℃で週末にわたり攪拌した。粗製反応混合物をセライト上で濃縮し、次いで0−70%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、40g ISCOシリカゲルカラムを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−5−フルオロベンゾニトリル(422mg、1.643mmol、収率44%)を黄色の油状物として得て、これが結晶固形物になった。
MS ESI m/z 255.0 (M+H).
MS ESI m/z 277.3 (M+H).
MS ESI m/z 526.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.95 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.47 − 7.42 (m, 1H), 7.31 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 − 7.17 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.53 − 4.48 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.97 − 3.89 (m, 2H), 3.78 − 3.66 (m, 1H), 3.51 − 3.42 (m, 1H), 2.47 − 2.36 (m, 2H).
412A:7−(5−アミノ−6−メチルピリジン−3−イル)−N,N−ジ−tert−ブチル カルバモイル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン:実施例3で合成した、(2−(ジ−tert−ブチルカルバモイル−アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ボロン酸(1.83g、4.84mmol)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(0.198g、0.242mmol)の、1,4−ジオキサン(16mL)中の攪拌混合物を、混合物に5分間窒素バブリングすることによって脱気した。2M K3PO4(水溶液)(7.26mL、14.52mmol)を素早く加え、反応混合物を100℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト上で直接濃縮した。40g ISCOシリカゲルカートリッジを用いて、粗製残留物を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、固形物を得て、これを1:1 エーテル:ヘキサンでトリチュレートした。濾過および乾燥によって、7−(5−アミノ−6−メチルピリジン−3−イル)−N,N−ジ−tert−ブチルカルバモイル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.49g、3.31mmol、収率69%)をクリーム色の固形物として得た。
MS ESI m/z 441.2 (M+H).
MS ESI m/z 625.5 (M+H).
MS ESI m/z 425.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 − 7.29 (m, 5H), 7.25 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.65 − 3.52 (m, 2H), 2.49 − 2.45 (m, 3H).
421A:Tert−ブチル (3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバメート:THF(1.5mL)中の、tert−ブチル (2−オキソプロピル)カルバメート(0.173g、1mmol)の無色の溶液を充填した50mLの丸底フラスコに、(4−フルオロベンジル)マグネシウムクロライド(4.00mL、1.000mmol)を滴下して加えた。生じた透明な混合物を室温で120分間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液で反応を停止させ、混合物をEtOAcで希釈した。有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を直接次の脱保護ステップに用いた。
MS ESI m/z 166.0 (M−H2O).
MS ESI m/z 435.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 6.7, 3.8 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 2.83 − 2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
422A:Tert−ブチル 3−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート:50mLのオーブン乾燥させた丸底フラスコに、THF(4mL)中のtert−ブチル 3−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(457mg、2.143mmol)を加えて、無色の溶液を得た。(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロマイド(2.250mL、2.250mmol)を室温で滴下して加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。飽和NH4Cl溶液で反応を停止させ、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を乾燥させて、濃縮し、粗生成物を無色の濃い油状物として得た(766mg、純度86%)。粗製物質をさらに精製を行わず次に進んだ。
MS ESI m/z 332.2 (M+Na).
MS ESI m/z 210.0 (M+H).
MS ESI m/z 461.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.96 − 8.79 (m, 1H), 8.73 − 8.56 (m, 1H), 8.12 − 7.63 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.51 − 7.01 (m, 3H), 6.96 − 6.53 (m, 1H), 5.93 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 5.38 − 4.01 (m, 2H), 3.68 − 3.16 (m, 2H), 3.10 − 2.60 (m, 3H), 2.38 − 1.99 (m, 2H), 1.89 − 1.14 (m, 5H). NMRはジアステレオマーおよび回転異性体によって複雑化した。
429A:メチル 4−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−3−メトキシベンゾエート:メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート(5.00g、27.4mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、ジベンジル N,N−ジイソプロピルホスホロアミダイト(13.83mL、41.2mmol)、次いで1H−テトラゾール(アセトニトリル中の0.45M)(122mL、41.2mmol)を加え、混合物を室温で8時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、H2O2(8.41mL、274mmol)を加えた。混合物を次いで室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリルを留去し、得られた水層を希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗製物質を酢酸エチル/ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、メチル 4−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−3−メトキシベンゾエート(10.600g、20.61mmol、収率75%)を無色の油状物として得た。
MS ESI m/z 443.2 (M+H).
MS ESI m/z 429.1 (M+H).
ジクロロメタン(30.8ml)中の5−ブロモ−2−メチルニコチン酸(1.329g、6.15mmol)を加えた丸底フラスコに、(R)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン−1−アミン、HCl(1.677g、6.46mmol)、ヒューニッヒ塩基(3.22ml、18.45mmol)およびBOP(2.86g、6.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で週末にわたり攪拌した。反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタンを含む分液漏斗に注いだ。水層をジクロロメタン(2x)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の固形物をIsco系(40gカラム、0−50%EtOAc/Hex)上で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25 − 7.08 (m, 3H), 6.18 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H).
MS ESI m/z 513.0 (M+H).
MS ESI m/z 413.2 (M+H).
MS ESI m/z 379.4 (M+H).
MS ESI m/z 767.2 (M+H).
MS ESI m/z 1069.8 (M+H).
MS ESI m/z 779.2 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 − 7.51 (m, 3H), 7.34 − 7.32 (m, 3H), 7.31 − 6.98 (m, 4H), 6.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.73 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.52 − 2.49 (m, 3H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 4つの交換可能なプロトンは観測されなかった。
Claims (15)
- 式(I)〜(IX):
[式中、
R1はH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはハロであり;
R2はH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはNH2であり;
RはH、Cl、F、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはN(Ra)2であり;
RaはH、C1−4アルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはC3−6シクロアルキルであり;
Lは−NH、−NRb、
であり;
RbはH、C1−4アルキル、C1−4ジュウテロアルキル、C3−6シクロアルキル、(ホスホノオキシ)アルキル、((ホスホノオキシ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)シクロアルキルカルボニルオキシ)アルキル、((((ホスホノオキシ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル((((ホスホノオキシ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル;((((アミノ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((アミノ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、または((((ホスホノオキシ)(アルコキシ)ベンゾイル)アルキル)オキシカルボニルであり;
RcはC1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり;
Aは存在しない、−S−、0〜1個のOHで置換されたC1−6アルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ジュウテロアルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ハロアルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6ジュウテロアルキル−O−、C1−6ハロアルキル−O−、C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−C3−6シクロアルキル−、C1−3−アルキルカルボニル、−ピロリル−C1−3−アルキル−、−C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、または−C1−3−アルキル−ピロリジニル−であり;
R3はC6−10アリール、CH(アリール)2、5もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜10員ヘテロ環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環のいずれかは、0〜3個のR4で置換され;
R4はハロ、C1−6アルキル、C1−6(C1−6アルコキシ)アルキル、C1−6(C6−10アリール)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6(C3−7シクロアルキル)アルコキシ、C1−6ジュウテロアルキル、C1−6ジュウテロアルコキシ、C1−6(C3−7シクロアルキル)ジュウテロアルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5または6員ヘテロアリール、−S−C1−6アルキル、−S−C1−6ハロアルキル、−S−C6−10アリール、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C6−10アリール、−SO2−ヘテロ環、−O−ヘテロ環、−(CO)−ヘテロ環、−(CH2)n−ヘテロ環、またはO−C(O)−N(Ra)2であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜10員環であり、ここで、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、0〜2個のR5で置換され;
R5はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、ハロ、=O、C1−4ヒドロキシアルキルであり;
nは1〜3であり;
mは0または1である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R1がH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはハロであり;
R2がH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはNH2であり;
RがH、Cl、F、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはN(Ra)2であり;
RaがH、C1−4アルキル、C1−4ジュウテロアルキル、またはC3−6シクロアルキルであり;
Lが−NH、−NRa、
であり;
RcがC1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり;
Aが0〜1個のOHで置換されたC1−6アルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ジュウテロアルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−6ハロアルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6ジュウテロアルキル−O−、C1−6ハロアルキル−O−、C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−C3−6シクロアルキル−、−ピロリル−C1−3−アルキル−、−C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、または−C1−3−アルキル−ピロリジニル−であり;
R3がC6−10アリール、CH(アリール)2、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜10員ヘテロ環であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール基は0〜3個のR4で置換され;
R4がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ジュウテロアルキル、C1−6ジュウテロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、−S−C1−6アルキル、−S−C1−6ハロアルキル、−S−C6−10アリール、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C6−10アリール、−SO2−ヘテロ環、−O−ヘテロ環、または−(CH2)n−ヘテロ環、O−C(O)−N(Ra)2であり、ここで、ヘテロ環またはアリールはそれぞれ、0〜2個のR5で置換され;
R5がそれぞれ独立して、C1−4アルキル、ハロ、=O、またはC1−4ヒドロキシアルキルであり;
mが0または1である、
請求項1に記載の化合物。 - R3がC6−10アリール、CH(フェニル)2、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロ環であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール基は、0〜3個のR4で置換され、ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリジニル、またはピロリルから選択される、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - Aが0〜1個のOHで置換されたC1−4アルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−4ジュウテロアルキル、0〜1個のOHで置換されたC1−4ハロアルキル、C1−4アルキル−O−、C1−4ジュウテロアルキル−O−、C1−4ハロアルキル−O−、C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−C3−6シクロアルキル−、−ピロリル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、またはC1−3−アルキル−ピロリジニル−である、
請求項1〜2に記載の化合物、またはその塩。 - R3がフェニル、CH(フェニル)2、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロ環であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール基は0〜3個のR4で置換され、ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリジニル、またはピロリルから選択される、
請求項1〜3に記載される化合物、またはその塩。 - Aが0〜1個のOHで置換された−C1−4アルキル−、−C1−4ジュウテロアルキル、−C1−4アルキル−O−、−C1−4ジュウテロアルキル−O−、−C3−6シクロアルキル−C1−3−アルキル−、−ピロリル−C1−3−アルキル−、C1−3−アルキル−ピロリル−、−ピロリジニル−C1−3−アルキル−、または−C1−3−アルキル−ピロリジニル−である、
請求項1〜4に記載の化合物、またはその塩。 - R1がH、またはC1−4アルキルであり;
R2がH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ジュウテロアルキル、C1−4ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはNH2であり;
RがH、Cl、F、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、またはNRa 2であり;
RaがH、C1−4アルキル、またはC1−4ジュウテロアルキルである、
請求項1〜4に記載の化合物、またはその塩。 - R4がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ジュウテロアルキル、C1−6ジュウテロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、またはC3−7シクロアルキルである、
請求項1〜6に記載の化合物、またはその塩。 - 化合物が式(I):
である、請求項1〜7に記載の化合物、またはその塩。 - 化合物が式(II):
である、請求項1〜7に記載の化合物、またはその塩。 - 化合物が式(III):
である、請求項1〜7に記載の化合物、またはその塩。 - 化合物が実施例から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 治療上の有効量の請求項1に記載の1つ以上の化合物を、必要な患者に投与することを特徴とする、患者におけるカゼインキナーゼRIPK1活性を阻害する方法。
- 疾患が炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リウマチ性関節炎(RA), NASH、および心不全から選択される、治療上の有効量の請求項1〜11に記載の少なくとも1つを、必要な患者に投与することを特徴とする、疾患の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762458144P | 2017-02-13 | 2017-02-13 | |
US62/458,144 | 2017-02-13 | ||
PCT/US2018/017755 WO2018148626A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-02-12 | Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020507582A true JP2020507582A (ja) | 2020-03-12 |
JP2020507582A5 JP2020507582A5 (ja) | 2021-03-18 |
JP7097373B2 JP7097373B2 (ja) | 2022-07-07 |
Family
ID=61283335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019543377A Active JP7097373B2 (ja) | 2017-02-13 | 2018-02-12 | キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10913738B2 (ja) |
EP (1) | EP3580220B1 (ja) |
JP (1) | JP7097373B2 (ja) |
KR (1) | KR102549952B1 (ja) |
CN (1) | CN110520423B (ja) |
AU (1) | AU2018217488B2 (ja) |
BR (1) | BR112019016635A2 (ja) |
CA (1) | CA3053484A1 (ja) |
CY (1) | CY1124978T1 (ja) |
DK (1) | DK3580220T3 (ja) |
EA (1) | EA039808B1 (ja) |
ES (1) | ES2902676T3 (ja) |
HR (1) | HRP20212000T1 (ja) |
HU (1) | HUE057801T2 (ja) |
IL (1) | IL268614B (ja) |
LT (1) | LT3580220T (ja) |
MA (1) | MA47460A (ja) |
MX (1) | MX2019009555A (ja) |
PL (1) | PL3580220T3 (ja) |
PT (1) | PT3580220T (ja) |
RS (1) | RS62801B1 (ja) |
SG (1) | SG11201907335UA (ja) |
SI (1) | SI3580220T1 (ja) |
WO (1) | WO2018148626A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021501179A (ja) * | 2017-10-30 | 2021-01-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン |
KR102662197B1 (ko) | 2017-10-30 | 2024-04-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 키나제 억제제로서의 아미노이미다조피리다진 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI3580220T1 (sl) * | 2017-02-13 | 2022-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminotriazolopiridini kot kinazni inhibitorji |
EP3743430B1 (en) | 2018-01-26 | 2023-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors |
US20210139456A1 (en) * | 2018-07-09 | 2021-05-13 | Lieber Institute, Inc. | Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8 |
KR20210060516A (ko) | 2018-09-13 | 2021-05-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 키나제 억제제로서의 인다졸 카르복스아미드 |
CA3127701C (en) * | 2019-01-25 | 2023-08-15 | Beijing Scitech-Mq Pharmaceuticals Limited | Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof |
CN113508109B (zh) * | 2019-03-22 | 2023-02-10 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 取代的杂环酰胺类化合物,其制法与医药上的用途 |
EP4105216A4 (en) * | 2020-02-13 | 2024-02-28 | Genfleet Therapeutics Shanghai Inc | DIHYDRONAPHTHYRIDINONE COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAL USE THEREOF |
AR123793A1 (es) * | 2020-10-19 | 2023-01-11 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de triazolopiridinilo como inhibidores de quinasas |
TWI824626B (zh) * | 2021-08-02 | 2023-12-01 | 大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司 | Ripk1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型 |
CN117460722A (zh) | 2021-08-10 | 2024-01-26 | 艾伯维公司 | 烟酰胺ripk1抑制剂 |
CN116574053A (zh) * | 2022-06-21 | 2023-08-11 | 中国药科大学 | Ripk1激酶靶点抑制剂及其医药用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009532370A (ja) * | 2006-03-31 | 2009-09-10 | アボット・ラボラトリーズ | インダゾール化合物 |
WO2010007100A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Cellzome Ltd | 7-substituted amino triazoles as pi3k inhibitors |
WO2016027253A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050288502A1 (en) | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Andersen Denise L | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
AU2008328882A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Cellzome Limited | Amino triazoles as PI3K inhibitors |
WO2010057877A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Cellzome Limited | 7-pyridinyl- or phenyl- substituted triazolo [1, 5 -a] pyridines as pi3k inhibitors |
EP2393813B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-07-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 useful for the treatment of diseases related to elevated level of cortisol |
WO2014047024A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Iap antagonists |
BR112015030774A2 (pt) | 2013-06-10 | 2017-07-25 | Bayer Pharma AG | novos compostos para o tratamento de câncer |
BR112018008765B1 (pt) | 2015-11-05 | 2022-05-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Composto heterocíclico condensado, composição e método para o controle de um artrópode nocivo |
WO2018017435A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Accro Bioscience Inc. | Heteroaryl compounds as inhibitors of necrosis, composition and application thereof |
JP7190906B2 (ja) | 2017-01-24 | 2022-12-16 | 住友化学株式会社 | 縮合複素環化合物及びそれを含有する組成物 |
SI3580220T1 (sl) * | 2017-02-13 | 2022-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminotriazolopiridini kot kinazni inhibitorji |
SI3704118T1 (sl) | 2017-10-30 | 2022-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminoimidazopiridazini kot kinazni inhibitorji |
EP3743430B1 (en) | 2018-01-26 | 2023-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors |
AR123793A1 (es) * | 2020-10-19 | 2023-01-11 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de triazolopiridinilo como inhibidores de quinasas |
-
2018
- 2018-02-12 SI SI201830511T patent/SI3580220T1/sl unknown
- 2018-02-12 JP JP2019543377A patent/JP7097373B2/ja active Active
- 2018-02-12 US US16/484,604 patent/US10913738B2/en active Active
- 2018-02-12 HU HUE18707498A patent/HUE057801T2/hu unknown
- 2018-02-12 MA MA047460A patent/MA47460A/fr unknown
- 2018-02-12 PT PT187074984T patent/PT3580220T/pt unknown
- 2018-02-12 EA EA201991915A patent/EA039808B1/ru unknown
- 2018-02-12 DK DK18707498.4T patent/DK3580220T3/da active
- 2018-02-12 HR HRP20212000TT patent/HRP20212000T1/hr unknown
- 2018-02-12 WO PCT/US2018/017755 patent/WO2018148626A1/en unknown
- 2018-02-12 CA CA3053484A patent/CA3053484A1/en active Pending
- 2018-02-12 RS RS20220021A patent/RS62801B1/sr unknown
- 2018-02-12 PL PL18707498T patent/PL3580220T3/pl unknown
- 2018-02-12 KR KR1020197026464A patent/KR102549952B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-12 EP EP18707498.4A patent/EP3580220B1/en active Active
- 2018-02-12 ES ES18707498T patent/ES2902676T3/es active Active
- 2018-02-12 MX MX2019009555A patent/MX2019009555A/es unknown
- 2018-02-12 CN CN201880024064.1A patent/CN110520423B/zh active Active
- 2018-02-12 AU AU2018217488A patent/AU2018217488B2/en active Active
- 2018-02-12 SG SG11201907335UA patent/SG11201907335UA/en unknown
- 2018-02-12 BR BR112019016635A patent/BR112019016635A2/pt unknown
- 2018-02-12 LT LTEPPCT/US2018/017755T patent/LT3580220T/lt unknown
-
2019
- 2019-08-09 IL IL268614A patent/IL268614B/en unknown
-
2020
- 2020-12-09 US US17/116,016 patent/US20220315580A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-18 CY CY20221100043T patent/CY1124978T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009532370A (ja) * | 2006-03-31 | 2009-09-10 | アボット・ラボラトリーズ | インダゾール化合物 |
WO2010007100A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Cellzome Ltd | 7-substituted amino triazoles as pi3k inhibitors |
WO2016027253A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HARRIS, PHILIP A., ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 4, JPN6021047931, 2013, pages 1238 - 1243, ISSN: 0004792814 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021501179A (ja) * | 2017-10-30 | 2021-01-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン |
JP7228586B2 (ja) | 2017-10-30 | 2023-02-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン |
KR102662197B1 (ko) | 2017-10-30 | 2024-04-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 키나제 억제제로서의 아미노이미다조피리다진 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK3580220T3 (da) | 2022-01-10 |
JP7097373B2 (ja) | 2022-07-07 |
US20220315580A1 (en) | 2022-10-06 |
US20190389859A1 (en) | 2019-12-26 |
KR20190117006A (ko) | 2019-10-15 |
PL3580220T3 (pl) | 2022-02-07 |
SG11201907335UA (en) | 2019-09-27 |
MA47460A (fr) | 2019-12-18 |
CN110520423A (zh) | 2019-11-29 |
SI3580220T1 (sl) | 2022-01-31 |
IL268614B (en) | 2021-12-01 |
US10913738B2 (en) | 2021-02-09 |
AU2018217488B2 (en) | 2021-09-23 |
IL268614A (en) | 2019-10-31 |
WO2018148626A1 (en) | 2018-08-16 |
KR102549952B1 (ko) | 2023-06-29 |
HRP20212000T1 (hr) | 2022-04-01 |
CN110520423B (zh) | 2022-08-23 |
BR112019016635A2 (pt) | 2020-04-07 |
EP3580220A1 (en) | 2019-12-18 |
CA3053484A1 (en) | 2018-08-16 |
PT3580220T (pt) | 2022-01-03 |
AU2018217488A1 (en) | 2019-10-03 |
CY1124978T1 (el) | 2023-01-05 |
RS62801B1 (sr) | 2022-02-28 |
EA039808B1 (ru) | 2022-03-16 |
EP3580220B1 (en) | 2021-11-17 |
HUE057801T2 (hu) | 2022-06-28 |
EA201991915A1 (ru) | 2019-12-30 |
ES2902676T3 (es) | 2022-03-29 |
LT3580220T (lt) | 2021-12-27 |
MX2019009555A (es) | 2019-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7097373B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン | |
JP6517928B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド | |
JP5487214B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 | |
JP7307734B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノピロロトリアジン | |
JP7228586B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン | |
TW201427953A (zh) | 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物 | |
JP7434294B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド | |
ES2936481T3 (es) | 1H-Indazol-carboxamidas como inhibidores de la proteína cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1) | |
AU2015335703A1 (en) | Carbazole derivatives | |
KR102662197B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 아미노이미다조피리다진 | |
EA042124B1 (ru) | Аминоимидазопиридазины в качестве ингибиторов киназ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210202 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220607 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220627 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7097373 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |