MX2012005250A - Heteroarilaminoquinolinas como inhibidores de cinasa del receptor tgf-beta. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de heteroarilaminoquinolina de la fórmula (I), (ver fórmula (I)) en donde X, Z, Het, R1, R2, R3 y R4 tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1, que son inhibidores de las proteínas que consumen ATP, y pueden emplearse, inter alia, para el tratamiento de tumores.

Description

HETEROARILAMINOQUINOLINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEL RECEPTOR TGF-BETA DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención tiene el objetivo de encontrar compuestos novedosos que tengan propiedades útiles, en particular aquellos que puedan utilizarse para la preparación de medicamentos .

La presente invención se relaciona con compuestos y el uso de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señales por proteínas que consumen ATP como cinasas, particularmente con inhibidores de receptor TGF-beta de cinasas. El objetivo de la invención también son composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasa.

El factor beta de crecimiento transformante es el prototipo de la superfamilia TGF-beta, una familia de factores de crecimiento pleitróficos altamente conservados los cuales llevan a cabo funciones importantes tanto durante el desarrollo de embriones como también en el organismo adulto. En mamíferos, se han identificado tres isoformas de TGF-beta (TGF-beta 1, 2 y 3) , TGF-beta es la isoforma más común (Kingsley (1994) Genes Dev 8:133-146). TGF-beta 3 se REF. : 229061 expresa, por ejemplo, únicamente en células de mesénquima mientras que TGF-beta 1 se encuentra en células de mesénquima y epiteliales. TGF-beta se sintetiza como pre-proteína y es liberada en forma inactiva dentro de la matriz extracelular (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882). Además de que se separa la prosecuencia, la cual también se conoce como el péptido asociado a latencia (LAP, por sus siglas en inglés) y permanece asociado con la región madura, una de las 4 isoformas de las proteínas que unen TGF-beta latente (LTBP 1-4, por sus siglas en inglés) también se puede unir a TGF-beta (Gentry (1988) Mol Cell Biol . 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382). La activación del complejo inactivo que es necesario para el desarrollo de la acción biológica de TGF-beta aún no se ha clarificado por completo. No obstante, el procesamiento proteolítico, por ejemplo por plasmina, las formas plasmáticas de transglutaminasa o trombospondina , ciertamente es necesario (Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382). El ligando TGF-beta activado media su acción biológica vía tres receptores TGF-beta sobre la membrana, los receptores que se expresan de manera ubicua, tipo I y tipo II y los receptores tipo III betaglucano y endoglina, estos últimos únicamente se expresan en células endoteliales (Gougos (1990) J Biol. Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol. 124:557-568). Ambos tipos de receptores TGF-beta III carecen de un dominio cinasa intracellular el cual facilite la transmisión de señal en la célula. Dado que los receptores TGF-beta tipo III se unen a la totalidad de las tres isoformas TGF-beta con alta afinidad y el receptor TGF-beta tipo II también tiene una afinidad mayor por ligandos unidos a receptor tipo III, la función biológica se considera que consiste en la regulación de la disponibilidad de los ligandos para receptores TGF-beta tipo I y tipo II (Lastres (1996) J Cell Biol . 133:1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344). Los receptores estructuralmente relacionados cercanamente tipo I y tipo II tienen un dominio serina/treonina cinasa, el cual es el responsable para la transmisión de señal en la región citoplásmica . El receptor TGF-beta tipo II se une a TGF-beta, después de lo cual el receptor TGF-beta tipo I es reclutado a este complejo de transmisión de señal. El dominio serina/tretonina cinasa del receptor tipo II es constitutivamente activo y es capaz de fosforilar radicales serilo en este complejo en lo que se denomina el dominio GS del receptor tipo I. Esta fosforilación activa la cinasa del receptor tipo I, el cual en sí mismo ahora es capaz de fosforilar mediadores de señal intracelular, las proteínas SMAD y por lo tanto inicia la transmisión de señal intracelular (resumido en Derynck (1997) Biochim Biophys Acta 1333 : F105-F150) .

Las proteínas de la familia SMAD sirven como sustratos para todas las cinasas receptores de la familia TGF-beta. Hasta ahora, se han identificado 8 proteínas SMAD las cuales se pueden dividir en 3 grupos: (1) asociadas a receptor SMAD (R-SMAD, por sus siglas en inglés) son sustratos directos a los receptores de TGF-ß cinasas (SMAD1, 2, 3, 5, 8); (2) co-SMAD, las cuales se asocian con R-Smad durante la cascada de señal (SMAD4) ; y (3) los SMAD inhibidores (SMAD6, 7), los cuales inhiben la actividad de las proteínas SMAD mencionadas antes. De los diversos R-SMAD, SMAD2 y SMAD3 son los mediadores de señal específicos para TGF-beta. En la cascada de señal TGF-beta, SMAD2/SMAD3 por lo tanto fosforilan por el receptor TGF-beta tipo I permitiéndole asociarse con SMAD4. El complejo resultante de SMAD2/SMAD3 y SMAD4 ahora se puede cambiar de lugar dentro del núcleo de la célula, en donde puede iniciar la transcripción de genes regulados por TGF-beta directamente o vía otras proteínas (resumido por Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700).

El espectro de funciones de TGF-beta varía ampliamente y depende del tipo de célula y estado de diferenciación (Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology : 419-472) . Las funciones celulares las cuales son alteradas por TGF-beta incluye: apoptosis, proliferación, diferenciación, movilidad y adhesión celular. En consecuencia, TGF-beta juega un papel importante en una variedad muy amplia de procesos biológicos. Durante el desarrollo del embrión, se expresa en sitios de morfogénesis y en particular en áreas con interacción epitelial -del mesénquima en donde induce procesos de diferenciación importantes (Pelton (1991) J Cell Biol. 115:1091-1105). TGF-beta también lleva a cabo una función clave en la autorrenovación y mantenimiento de un estado no diferenciado de blastocitos (Mishra (2005) Science 310: 68-71). Además, TGF-beta también satisface funciones importantes en la regulación del sistema inmunitario. Generalmente tiene una acción inmunosupresora dado que inhibe, por ejemplo, la proliferación de linfocitos y limita la actividad de los macrófagos de tejido. De esta manera, TGF-beta permite que las reacciones inflamatorias disminuyan nuevamente y por lo tanto ayuda a evitar reacciones inmunitarias excesivas (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739, resumido en Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161). Otra función de TGF-beta es la regulación de la proliferación celular. TGF-beta inhibe el crecimiento de células de origen endotelial, epitelial y hematopoyético pero promueve el crecimiento de células de origen de mesénquima (Tucker (1984) Science 226:705-707 (Shipley (1986) Cáncer Res 46:2068-2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151). Una función importante adicional de TGF-beta en la regulación de la adhesión celular y las interacciones célula-célula. TGF-beta promueve la acumulación de la matriz extracelular por inducción de proteínas de la matriz extracelular tal como, por ejemplo, fibronectina y colágeno. Además, TGF-beta reduce la expresión de metaloproteasas degradantes de matriz e inhibidores de metaloproteasas (Robert (1990) Ann NY Acad Sci 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904) .

El amplio espectro de acción de TGF-beta implica que TGF-beta juega un papel importante en muchas situaciones fisiológicas tales como sanado de heridas y en procesos patológicos tales como cáncer y fibrosis.

TGF-beta es uno de los factores de crecimiento clave en el sanado de heridas (resumido en ? 1 Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol. 29: 79-89) . Durante la fase de granulación, TGF-beta se libera de las plaquetas de la sangre en el sitio de daño. TGF-beta después regula su propia producción de macrófagos e induce la secreción de otros factores de crecimiento, por ejemplo por monocitos. Las funciones más importantes durante el sanado de heridas incluye la estimulación de quimiotaxia de células inflamatorias, la síntesis de matriz extracelular y la regulación de la proliferación, diferenciación y expresión de genes de todos los tipos de células importantes involucrados en el proceso de sanado de heridas.

Bajo condiciones patológicas, estos efectos mediados por TGF-beta en particular, la regulación de producción de matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés) puede resultar en fibrosis o cicatrices en la piel (Border (1994) N Engl J Med 331:1286-1292).

Para las enfermedades fibróticas, nefropatía diabética y glomeronefritis se ha demostrado que TGF-beta promueve la hipertrofia de células renales y la acumulación patogénica de la matriz extracelular. La interrupción de la vía de señalización de TGF-beta por tratamiento con anticuerpos anti TGF-beta evita la expansión de la matriz del mesangio, reducción progresiva.de la función renal y reduce lesiones establecidas de glomerulopatía diabética en animales diabéticos (Border (1990) 346: 371-374, Yu (2004) Kindney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int 65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45: 522-530).

TGF-beta también juega un papel importante en la fibrosis hepática. La activación, esencial para el desarrollo de fibrosis hepática, de células estrelladas hepáticas para proporcionar miofibroblastos , el productor principal de la matriz extracelular en el curso del desarrollo de cirrosis hepática, es estimulado por TGF-beta. De igual manera se ha demostrado que existe interrupción de la vía de señalización de TGF-beta reduce la fibrosis en modelos experimentales (Yata (2002) Hepatology 35:1022-1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29).

TGF-beta también adquiere una función clave en la formación de cáncer (resumido en Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin Onc 23: 2078-2093) . En etapas tempranas del desarrollo de cáncer, TGF-beta contrarresta la formación de cáncer. Esta acción supresora de tumores se basa principalmente en la capacidad de TGF-beta en inhibir la división de células epiteliales. En contraste, TGF-beta promueve el crecimiento de cáncer y la formación de metástasis en etapas tardías de tumor. Esto se puede atribuir al hecho de que la mayor parte de los tumores epiteliales desarrollan una resistencia a la acción inhibidora del crecimiento de TGF-beta y TGF-beta simultáneamente soporta el crecimiento de las células cancerosas vía otros mecanismos. Estos mecanismos incluyen promoción de angiogénesis, la acción inmunosupresora la cual soporta células tumorales evitando la función de control del sistema inmunitario (inmunovigilancia) y la promoción de invasividad y la formación de metastásis. La formación de un fenotipo invasivo de las células tumorales es un requisito previo principal para la formación de metastásis. TGF-beta promueve este proceso a través de su capacidad para regular la adhesión celular, la motilidad y la formación de la matriz extracelular . Además, TGF-beta induce la transición desde un fenotipo epitelial de la célula al fenotipo de mesénquima invasivo (transición de mesénquima epitelial = EMT, por sus siglas en inglés) . El papel importante de TGF-beta en la promoción de crecimiento de cáncer también se suministra por investigaciones la cuales muestran una correlación entre la expresión fuerte de TGF-beta y un pronóstico pobre. La concentración aumentada de TGF-beta se ha encontrado, por ejemplo, en pacientes con cáncer de próstata, de mama, intestinales y de pulmón (Wikstróm (1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cáncer 91: 964-971; Friedman (1995), Cáncer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549-54).

Debido a las acciones promotoras de cáncer de TGF-beta descritas antes, la inhibición de la vía de señalización de TGF-beta, por ejemplo vía inhibición del receptor TGF-beta tipo I es un posible concepto terapéutico. Se ha demostrado en numerosos ensayos preclínicos que la interrupción de la vía de señalización TGF-beta en realidad inhibe el crecimiento de cáncer. De esta manera, el tratamiento con el receptor tipo II de TGF-beta soluble reduce la formación de metástasis en ratones transgénicos , los cuales desarrollan cáncer de mama invasivo en el curso del tiempo (Muraoka (2002) J Clin Inyest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Clin Invest 109: 1607-1615).

Las líneas de células tumorales las cuales expresan un receptor defectuoso tipo II de TGF-beta presentan tumor reducido y crecimiento metastásico (Oft (1998) Curr Biol . 8: 1243-1252, McEachern (2001) Int J Cáncer 91:76-82, Yin (1999) J Clin Invest 103: 197-206).

Las condiciones "caracterizadas por actividad aumentada de TGF-ß" incluyen aquellas en las cuales la síntesis de TGF-ß es estimulada de manera que TGF-ß está presente en concentraciones aumentadas o en las cuales la proteína TGF-ß latente está activada de manera indeseable o se convierte a la proteína TGF-ß activa o en la cual los receptores de TGF-ß son regulados por activación o en los cuales la proteína TGF-ß muestran unión aumentada a células o matriz extracelular en la ubicación de la enfermedad. De esta manera, en cualquier caso, "actividad aumentada" se refiere a cualquier condición en la cual la actividad biológica de TGF-ß es indeseablemente alta, sin importar la causa.

Se han asociado número de enfermedades con la sobreproducción de TGF-ß?.

Los inhibidores de la vía de señalización intracelular de TGF-ß son tratamientos útiles para enfermedades fibroproliferativas . Específicamente, las enfermedades fibroproliferativas incluyen trastornos de riñon asociados con actividad de TGF-ß regulada por aumento y fibrosis excesiva durante la glomerulonefritis (GN) , tal como GN proliferativa del mesangio, GN inmune y GN crescéntica. Otras condiciones renales incluyen nefropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes con transplante que reciben ciclosporina y nefropatía asociada a VIH. Los trastornos vasculares de colágeno incluyen esclerosis sistémica progresiva, poliomiositis , esclerorma, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, morfea y aquellos asociados con la recurrencia del síndrome de Raynaud. Las fibrosis pulmonares que resultan de actividad excesiva de TGF-ß incluyen síndrome de malestar respiratorio adulto, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial con frecuencia asociada con trastornos autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico y esclerorma, contacto químico o alergias. Otros trastornos autoinmunes asociados con características fibroproliferativas es artritis reumatoide.

Las enfermedades oculares asociadas con la condición fibroproliferativa incluyen cirugía de reasociación de la retina que acompaña a la vitreorretinopatía proliferativa , extracción de cataratas con implantación de lente intraocular y cirugía de drenaje posterior a glaucoma se asocian con sobreproducción de TGF-ß?.

Las enfermedades fibróticas asociadas con la sobreproducción de TGF-ß? se pueden dividir en condiciones crónicas tales como fibrosis del riñon, pulmón e hígado y condiciones más agudas tales como cicatrización dérmica y restenosis (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4) : 329-344) . La síntesis y secreción de TGF-ß? por células tumorales también puede llevar a supresión inmunitaria, como se observa en pacientes con tumores agresivos de cerebro o mama (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest . 92: 2569-2576). El curso de la infección por Leishmania en ratones es alterada notablemente por TGF-ß? (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547). TGF-ß? exacerba la enfermedad mientras que los anticuerpos para TGF-ß? detienen el progreso de la enfermedad en ratones genéricamente susceptibles. Los ratones genéticamente resistentes se vuelven susceptibles a infección por Leishmania cuando se administra TGF-ß?.

Se han revisado los profundos efectos de TGF-ß? en la deposición de matriz extracelular (Rocco and Ziyadeh (1991) in Contemporary Issues in Nephrology v. 23, Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein, Churchill Livingston, Nueva York pp . 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec . Prog. Hormone Res. 44: 157-197) e incluyen la estimulación de la síntesis y la inhibición de degradación de los componentes de matriz extracelular. Dado que la estructura y las propiedades de filtración de los glomérulos se determinan principalmente por la composición de matriz extracelular del mesangio y membrana glomerular, no es sorprendente que TGF-ß? tenga efectos profundos en el riñon. La acumulación de matriz del mesangio en glomerulonefritis proliferativa (Border, et al. (1990) Kidney Int. 37: 689-695) y en nefropatía diabética (Mauer et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) son características patológicas claras y dominantes de las enfermedades. Las concentraciones de TGF-ß? están elevadas en glomeruloesclerosis diabética humana (neuropatía avanzada), (Yamamoto, et al. (1993) Proc . Nati. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF-ß? es un mediador importante en la génesis de fibrosis renal en numerosos modelos animales (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). La supresión de glomerulonefritis inducida experimentalmente en ratas se ha demostrado por antisueros contra TGF-ß? (Border, et al. (1990) Nature 346: 371) y por una proteína de matriz extracelular, decorina, la cual puede unir TGF-ß? (Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363) .

El exceso de TGF-ß? genera formación de tejido cicatrizante dérmico. Los anticuerpos neutralizantes de TGF-ß? inyectados en los márgenes de heridas que están sanando en ratas han demostrado que inhibe la cicatrización sin interferir con la velocidad de sanado de herida o la resistencia a la tensión de la herida (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213-214). Al mismo tiempo existe una angiogénesis reducida, un número reducido de macrófagos y monocitos en la herida y una cantidad reducida de deposición de fibra de colágeno desorganizada en el tejido cicatrizante.

TGF-ß? puede ser un factor en el engrosamiento progresivo de la pared arterial lo que resulta de la proliferación de células de músculo liso y deposición de matriz extracelular en la arteria después de angioplastia con globo. El diámetro de la arteria sometida a restenosis se puede reducir en 90% por este engrosamiento y dado que la mayor parte de la reducción en el diámetro se debe a la matriz extracelular en vez de cuerpos de células de músculo liso, es posible abrir estos vasos a 50% simplemente al reducir la deposición de matriz extracelular extensiva. En arterias de cerdo no dañadas transfectadas in vivo con un gen para TGF-ß?, la expresión del gen TGF-ß? se asocia tanto con síntesis de matriz extracelular como con hiperplasia (Nabel, et al. (1993) Proc . Nati. Acad. Sci. EUA 90: 10759-10763) . La hiperplasia inducida por TGF-ß? no es tan extensa como la inducida con PDGF-BB, pero la matriz extracelular es más extensa con los transfectantes de TGF-ß?. No se asocia deposición de matriz extracelular con hiperplasia inducida por FGF-1 (una forma secretada de FGF) en este modelo de cerdo de transferencia de gen (Nabel (1993) Nature 362 : 844-846) .

Existen varios tipos de cáncer en donde TGF-ß? producido por el tumor puede ser perjudicial. Las células de cáncer de próstata de rata MATLyLu (Steiner and Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) y las células de cáncer de mama humanas MCF-7 (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201) se vuelve más tumorigénicas y metastásicas después de transfección con un factor que expresa TGF-ß? de ratón. Se ha asociado a TGF-ß? con angiogénesis , metástasis y un pronóstico pobre en cáncer de próstata humano y cáncer gástrico avanzado (Wikstrom et al . (1998) Prostate 37: 19-29; Saito et al. (1999) Cáncer 86: 1455-1462) . En cáncer de mama, el pronóstico pobre se asocia con TGF-ß elevada (Dickson, et al. (1987) Proc . Nati. Acad. Sci. EUA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cáncer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cáncer 61: 612-617; King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 87: 7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cáncer 238: 641-644) y la inducción de TGF-ß? por tratamiento con tamoxifeno (Butta, et al. (1992) Cáncer Res. 52: 4261-4264) se ha asociado con una falla del tratamiento de tamoxifeno para cáncer de mama (Thompson, et al. (1991) Br. J. Cáncer 63: 609-614). Los anticuerpos anti-TGF-ß? inhiben el- crecimiento de células de cáncer de mama humanas MDA-231 en ratones atímicos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest . 92: 2569-2576),; el tratamiento se correlaciona con un incremento en la actividad de células citolíticas naturales de bazo. Las células CHO transíectadas con TGF-ß? latente también muestran actividad NK disminuida y crecimiento aumentado de tumor en ratones atímicos (Wallick, et al. (1990) J. Exp . Med. 172: 1777-1784). Por lo tanto, TGF-ß secretada por tumores de mama puede incrementar una supresión inmunitaria endocrina. Se ha demostrado que concentraciones altas de plasma de TGF-ß? indican un pronóstico pobre para pacientes con cáncer de mama avanzado (Anscher, et al. (1993) N. Engl . J. Med. 328: 1592-1598). Los pacientes con TGF-ß circulante elevado antes de su alta dosis de quimioterapia y transplante autólogo de médula ósea se encuentran en un riesgo elevado de enfermedad veno-oclusiva hepática (15-50% de todos los pacientes, con una tasa de mortandad de hasta 50%) y neumonitis intersticial idiopática (40-60% de todos los pacientes) . Las implicaciones de estos hallazgos es que: 1) las concentraciones elevadas plasmáticas de TGF-ß? se pueden utilizar para identificar pacientes en riesgo y 2) la reducción de TGF-ß? puede disminuir la morbilidad y mortandad de tratamientos comunes para pacientes con cáncer de mama.

Muchas células cancerosas secretan factor ß de crecimiento transformante (TGF-ß) , un inmunosupresor potente lo que sugiere que la producción de TGF-ß pueda representar un mecanismo de escape de tumor significativo de la inmunovigilancia del hospedador. El establecimiento de una subpoblación de linfocitos con señalización TGF-ß interrumpido en un hospedador que presenta tumor representa un medio potencial para inmunoterapia de cáncer. Un modelo animal transgénico con - señalización TGF-ß interrumpida en linfocitos T es capaz de erradicar un tumor de linfoma que sobreexpresa TGF-ß normalmente mortal, EL4 (Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7 (10) : 1118-1122) .

La regulación por disminución de la secreción de TGF-ß en células tumorales resulta en la restauración de inmunogenicidad en el hospedador, mientras que la insensibilidad de los linfocitos T TGF-ß resulta en diferencia acelerada en la autoinmunidad, elementos de los cuales se puede requerir con el fin de combatir tumores que expresan antígenos propios en un hospedador que presente tolerancia. Los efectos inmunosupresores de TGF-ß también se han impliciado en una subpoblación de pacientes con VIH, con una respuesta inmunitaria menor a lo predicho en base en sus cuentas de linfocitos T CD4/CD8 (Garba, et al. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Un anticuerpo neutralizante de TGF-ß es capaz de revertir el efecto en cultivo, lo que indica que los inhibidores de señalización de TGF-ß pueden tener utilidad en revertir la supresión inmunitaria presente en el subconjunto de pacientes con VIH.

Durante las etapas más tempranas de carcinogénesis , TGF-ß? puede actuar como un potente supresor de tumores y puede mediar las acciones de algunos agentes quimiopreventi os . No obstante, en algún punto durante el desarrollo y progreso de los neoplasmas cancerosos, las células tumorales parecen escapar de la inhibición de crecimiento dependiente de TGF-ß en paralelo con la aparición de TGF-ß bioactivo en el microambiente . Los tumores dobles de promoción de tumor/supresión de tumor de TGF-ß se han dilucidado más claramente en un sistema transgénico que sobreexpresa TGF-ß en queratinocitos. Aunque los transgénicos son más resistentes a la formación de lesiones cutáneas benignas, la tasa de conversión metastásica en los transgénicos se incrementan notablemente (Cui, et al (1996) Cell 86 (4) : 531-42) . La producción de TGF-ß? por células malignas en tumores primarios parece incrementarse con etapas de avanzada de progreso de tumor. Los estudios en muchos de los cánceres epiteliales mayores sugieren que la producción aumentada de TGF-ß por cánceres humanos se produce como un evento relativamente tardío durante el progreso del tumor. Además, este TGF-ß asociado a tumor proporciona a las células tumorales con una ventaja selectiva y promueve el progreso de tumor. Los efectos de TGF-ß? sobre las interacciones célula/célula y célula/estroma resultan en una susceptibilidad mayor para invasión y metastásis.

TGF-ß asociado a tumor puede permitir que las células tumorales escapen de la vigilancia inmunitaria dado que es un potente inhibidor de la expansión clonal de linfocitos activados. También se ha demostrado que TGF-ß inhibe la producción de angiostatina . Las modalidades terapéuticas de cáncer tales como radioterapia y quimioterapia, inducen la producción de TGF-ß activado en el tumor, por lo que se selecciona el crecimiento externo de células cancerosas que son resistentes a los efectos inhibidores del crecimiento de TGF-ß. De esta manera, estos tratamientos contra el cáncer incrementan el riesgo y detienen el desarrollo de tumores con crecimiento aumentado e invasividad. En esta situación, los agentes que están dirigidos a la transducción de señal mediada por TGF-ß pueden ser una estrategia terapéutica eficaz. Se ha demostrado que la resistencia de células tumorales a TGF-ß niega muchos de los efectos citotóxicos de la radioterapia y quimioterapia y la activación dependiente de tratamiento de TGF-ß en el estroma incluso puede ser perjudicial dado que puede incrementar el microambiente más conductor a progreso de tumor y contribuye a daño tisular que lleva a fibrosis. El desarrollo de inhibidores de transducción de señal de TGF-ß es probable que beneficie el tratamiento de cáncer progresado solo y en combinación con otros tratamientos.

Los compuestos son adecuados para el tratamiento de cáncer y otros estados de enfermedad influidos por TGF-ß al inhibir TGF-ß en un paciente en necesidad del mismo por administración de uno o varios de los compuestos al paciente. TGF-ß también puede ser útil contra aterosclerosis (T. A. McCaffrey: TGF-ps and TGF-ß Receptors in Atherosclerosis : Cytokine and Growth Factor eviews 2000, 11, 103-114) y enfermedad de Alzheimer (Masliah, E.; Ho, G. ; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-ß in Alzheimer's Dlsease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice. Neurochemistry International 2001, 39, 393-400) .

Otro mecanismo bioquímico clave de la transducción de señal involucra la fosforilación reversible de residuos tirosina en proteínas. El estado de fosforilación de una proteína puede alterar su conformación y/o actividad enzimática así como su ubicación celular. El estado de fosforilación de una proteína se modifica a través de acciones recíprocas de la proteína tirosina cinasas (PTK, por sus siglas en inglés) y las proteína tirosina fosfatasas (PTP) en diversos residuos tirosina específicos.

La proteína tirosina cinasas comprenden una familia grande de receptores transmembranales y enzimas intracelulares con dominios funcionales múltiples. La unión del ligando alostéricamente transduce una señal a través de la membrana celular en donde la porción citoplásmica de las PTK inicia una cascada de interacciones moleculares que diseminan la señal a través de la célula y dentro del núcleo. Muchos receptores de proteína tirosina cinasa (RPTK, por sus siglas en inglés) tal como el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) y el factor de receptor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés) experimentan oligomerización cuando se unen a ligando, y los receptores autofosforilan (vía autofosforilación o transfosforilación) sobre residuos tirosina específicos en las porciones citoplásmicas del receptor. Las proteína tirosina cinasas citoplásmicas (CPTK, por sus siglas en inglés) tales como las cinasas Janus (por ejemplo JAK1, JAK2 , TYK2) y las Src cinasas (por ejemplo, src, lck, fyn) están asociados con receptores para citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-3, IL-6, eritropoyetina) e interferones y receptores de antígeno. Estos receptores también pueden experimentar oligomerización y tienen residuos tirosina que se han fosforilado durante la activación, pero los polipéptidos receptores en sí mismo no poseen actividad de cinasa.

Al igual que las PTK, la proteína tirosina fosfatasas (PTP, por sus siglas en inglés) comprenden una familia de enzimas transmembranales y citoplásmicas que poseen por lo menos un dominio catalítico de aproximadamente 230 aminoácidos que contiene un sitio activo altamente conservado con un motivo de consenso. Los sustratos de PTP pueden ser las PTK que posean residuos fosfotirosina o los sustratos de PTK.

Los niveles de fosforilación de tirosina requeridos para crecimiento y diferenciación celulares normales en cualquier momento se obtienen a través de la acción coordinada de PTK y PTPS . Dependiendo del contexto celular, estos dos tipos de enzima pueden antagonizar o cooperar entre sí durante la transducción de una señal. Un desequilibrio entre estas enzimas puede perjudicar las funciones celulares normales lo que genera trastornos metabólicos y transformación celular.

También es bien sabido, por ejemplo, que la sobreexpresión de las PTK, tales como HER2 puede jugar un papel decisivo en el desarrollo de cáncer y que los anticuerpos capaces de bloquear la actividad de esta enzima pueden abrogar el crecimiento de' tumores. El bloqueo de la capacidad de transducción de señal de tirosina cinasas tales como Flk-1 y el receptor de PDGF se ha demostrado que bloquean el crecimiento de tumores en modelos animales.

Las proteínas las cuales unen ATP y utilizan su energía para cambiar conformación, para fosforilar sustratos y para iniciar las cascadas de señalización se conocen de muchas clases, como cinasas, fosfatasas, chaperones o isomerasas. Con herramientas y técnicas específicas se pueden enriquecer las proteínas que unen ATP.

A partir de la gran familia de proteína cinasas, dividida en subfamilias de tirosina cinasas y serina treonina cinasas, una lista parcial incluye cAbl, Akt, ALK, ALKl y sus miembros de familia como ALKl y ALK5 , Axl, Aurora A y B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, receptores de efrina como EphA2 , FAK, receptores de FGF como FGFR3 , receptor de insulina IR y receptor de factor de crecimiento similar a insulina IGF1R, IKK2, Jak2, JNK3 , cKit, LimK, receptores de VEGF 1, 2 y 3, Mekl, Met, P70s6K, PDGF , PDK1 , PI3K, Plkl, PKD1, bRaf, RSK1 , Src y sus miembros de la familia, TAK1, Trk A, B, C, Zap70. Las diferentes cinasas se pueden describir bajo diversos sinónimos, bien conocidos por aquellos expertos en el ámbito y accesibles en bases de datos como Kinweb para encontrar un gen y un reporte de proteína con nombres alternativos, clasificación, anotación del gen, secuencia y estructura del y enlaces a la información de estructura pdb 3D. De manera similar, los servidores proteómicos proporcionarán acceso a mucha de la información y análisis y herramientas de producción para genes y proteínas, incluyendo cinasas.

Como una parte mecanística de las marcas distintivas de cáncer, las Ser/Thr cinasas y los receptores de tirosina cinasas (RTK, por sus siglas en inglés) son enzimas fosforilantes esenciales en la señalización celular. El ciclo celular, la supervivencia, proliferación y la muerte celular son procesos celulares regulados por señalización celular para permitir que el tejido crezca, se regenera o se encuentre en homeostasis o que regrese. Por lo tanto, algunas cinasas son objetivos muy adecuados para tratamiento de mamíferos .

De las diferentes familias de cinasas, las cuales son parte del cinoraa humano, el receptor de tirosina cinasa KDR, también denominado receptor 2 de VEGF puede estimular la supervivencia de células endoteliales y la proflieración si se liga extracelularmente por VEGF. La unión de ligando puede generar eventos de fosforilación intracelulares , una cascada de señalización y finalmente la proliferación. La inhibición de esta señalización de KDR se ha intentado por diversos tratamientos .

Otras cinasas y ligandos importantes para función de las células endoteliales son la TIE2 cinasa y las angioproteínas , el receptor de PDGF y PDGF así como PIGF. El receptor de cinasa efrina y las efriñas, especialmente EphB4 y efrina-B2. Además, el ligando TGF y sus receptores TGFPR, es decir, Alkl/Alk5 juegan un papel importante en el mantenimiento de la integridad vascular. Por unión al receptor tipo II de TGFP , TGFP puede activar dos receptores distintos tipo I en células endoteliales, es decir, el Alkl restringido a EC y el ALK5 expresado ampliamente con efectos opuestos en el comportamiento de EC. ALK1 estimula la proliferación de EC y la migración vía factores de transcripción Smadl/5, ALK5 inhibe aquellas funciones vía factores de transcripción Smad2/3. Un ejemplo de un inhibidor de Alk5 cinasa que facilita la proliferación de EC y la formación de láminas es SB-431542. La inhibición de unión de ligando puede ser un enfoque adicional para modular la señalización del receptor TGF también en angiogénesis . Esto se ha demostrado con dos péptidos y también se ha descrito para los receptores TGFP solubles, ST R-FC. El uso de anticuerpos anti-TGFp, incluso una trampa de TGF , constituiría otra estrategia para inhibir la señalización de TGF .

Las proteínas TGF comprenden una familia de proteínas diméricas conservadas con un peso molecular de ~ 25 kDa, los cuales se expresan de manera oblicua y se secretan en una forma inactiva. La proteólisis local en respuesta a estímulos apropiados genera ligandos TGF activos. La señalización de TGF está implicada en numerosas condiciones y enfermedades, que incluyen cáncer, trastornos cardiovasculares, óseos del SNC, PNS, inflamatorios y neurodegenerativos .

En células epiteliales, TGF inhibe la proliferación celular. La transición de células epiteliales normales en células de carcinoma es acompañado por regulación por disminución de la respuesta de división de crecimiento a TGF , lo que permite que las células escapen a las actividades opresoras de tumor autocrino de la señalización de TGFp. La producción aumentada de TGF por células de carcinoma contribuye al comportamiento invasivo y metastásico de las células de cáncer. TGF puede inducir una transición de epitelial a mesénquima (EMT) que permite que las células se vuelvan invasivas y que sean migratorias. Además, la producción aumentada de TGF ejerce efectos sobre células estromales e inmunitarias para proporcionar un microambiente favorable para progreso de cáncer. Las proteínas TGF señalan a través de los receptores de cinasas ?ß]¾-?/?? y sus sustratos Smad, pero también pueden señalar de manera independiente a los Smad tales como las ERK MAP cinasas, PI3 cinasas, GTPasas similares a Rho, proteína fosfatasa 2A y Par6. Las T R cinasas tipo I activadas incrementan la supervivencia de células y pueden acelerar el progreso de células patológicas.

El receptor tipo I y II de TGF (T R I, TßR II) son serina/treonina cinasass intracelulares que abarcan dominio transmembranal de un solo paso que presentan receptores de unión del ligando extracelular (TGFP) . La señalización intracelular se lleva a cabo vía autofosforilación, transfosforilación y fosforilación de sustrato, lo que genera la modulación de la expresión del gen objetivo. La clonación y organización genómica de las proteínas T R es bien conocida. Las secuencias de ?ß? se depositan en www.uniprot.org como TGFRl_human, con número de acceso P36897 y como ts?ß?2_??tt?3? con número de acceso P37173. A nivel de proteína, ?ß? tipo I se describe que contiene una región rica en Gly y Ser (dominio GS) que precede al dominio receptor de cinasa. TßR II está en estado auto/fosforilado, una cinasa activa constitutivamente la cual se une a otro tipo de receptor tipo I y lo fosforila en el dominio GS .

El receptor ?ß , un complejo tetramérico unido a ligando de TGF (activado) de dos unidades T R I y dos unidades ?ß?? I I es capaz de fosforilar Smad (Smad 2 y Smad 3) en sus motivos SSXS C terminal como sustratos los cuales a su vez se pueden unir hacia/por Smad4 para cambiar de ubicación al núcleo celular por lo que modulan los genes que responden a TGF . Los diferentes dominios los cuales regulan la formación del complejo homomérico y heteromérico entre los ?ß?¾ tipo I y tipo I I se conocen. Las mutaciones en el dominio GS de tß?? I se pueden activar de manera constitutiva. La mutación inactivante de cinasa se encuentra con ?ß?? K232R para tipo I y K277R para tipo I I . Las mutaciones de inactivación o atenuación en los genes para los genes para ß? tipo I y tipo I I se encuentran en una diversidad de cánceres. Además, la señalización de los ?ß? es regulada por mecanismos de fosforilación y desfosforilación, ubiquitinilación y sumoilación y por endocitosis y cizallamiento de extradominio mediado por TACE de receptores TACE tipo I pero no tipo I I , aka AD M-17, el cual media el cizallamiento de citocinas, receptores GF y proteínas de adhesión y se expresa en gran cantidad en cánceres.

La estructura cocristalina por rayos X de ?ß? I y FKBP12 ha sido descrita y se ha discutido el proceso de activación de cinasa. Mientras tanto, se han encontrado varias estructuras cristalinas en la base de datos de PDB : 1B6C, HAS, 1PY5, 1RW8 , 1VJY, 2PJY y un modelo 1TBI . Para T R II solo estudios de rayos X para el dominio de unión de ligando extracelular se conocen al público: 1KTZ, 1M9Z y 1PL0 (RMN) pero ninguno para el dominio cinasa.

La transducción de la señal TGF involucra a los Smad, los únicos sustratos para las cinasas de receptor tipo I de ?ß?. El genoma humano codifica para ocho Smad de 3 subfamilias (los Smad R, Co e I) , los cuales se expresan de manera ubica a través del desarrollo y en el tejido adulto. Los Smad no solo se fosforilan por receptores de cinasas TGFp tipo I sino que también son regulados por oligomerización, ubiquitinilación y degradación y por barajado neoplasmático.

Se ha demostrado que el VEGF liberado es regulado por ALK1 y ALK5, mientras que TGF incrementa y BMP- 9 suprime la expresión de VEGF.

Los estudios con isoformas truncadas de ALK4 sugieren la región de esta cinasa tipo I en el crecimiento y desarrollo de tumores de hipófisis por inhibición negativa dominante de señalización de activina. Los estudios del intervalo espacio temporal de los papeles de ALK4 en el desarrollo, regulación e inducción de mesodermo en embriones, formación de hebras primitivas, gastrulación, formación del eje primario y determinación del eje izquierdo-derecho aún no aclaran el papel de ALK4 en adultos . En un cribado de candidatos humanos a gran escala se ha encontrado que los alelos ALK2 dominantes-negativos están asociados con enfermedad cardíaca congénita, como un desarrollo inadecuado del septo aurículo ventricular.

ALK1 une T R-II y endoglina/CD105/TpR-III y fosforila SMAD-1 y -5. El papel de endoglina y especialmente la modulación diferencial de la señalización TGF por dos variantes, L- y S-endoglina, se ha demostrado. ALK1 funciona en el remodelado vascular y se encuentra con ALK5 al equilibrar el estado de activación del endotelio en tejido inflamado, heridas y tumores. ALK1 se expresa en pulmón, placenta y otro tejido altamente vascularizado y se encuentra selectivamente en los EC. Además, ALK1 se ha detectado en neuronas .

La pérdida de expresión de ß? tipo II se correlaciona con el grado de tumor alto en carcinoma de mama humanos, lo que indica una contribución al progreso de cáncer de mama. El crecimiento de tumor se puede caracterizar por crecimiento celular no regulado, es decir, autónomo debido a alteraciones de la señalización de RTK por mutaciones u otras alteraciones genéticas. De los 32000 genes codificantes humanos los cuales están involucrados en la transducción de señal, más de 520 proteína cinasas y 130 proteína fosfatasas ejercen control estricto y reversible sobre la fosforilación de proteínas. Selectivamente se encuentra para tirosina y para fosforilación de serina/treonina . Existen más de 90 genes PTK conocidos en el genoma humano, más de 50 codifican para los PTK transmembranales distribuidos en 20 subfamilias y 32 codifican para los PTK no receptores citoplásmicos en 10 subfamilias. Por ejemplo, Trk A tiene un papel importante en carcinomas de tiroides y neuroblastomas , EphB2 y B4 se sobreexpresan en carcinomas, Axl y Lck se sobreexpresan en leucemia.

Se han revisado los inhibidores de TGF para el tratamiento de cáncer. Existen algunas indicaciones y patologías, direccionamiento indirecto de cáncer, sanado de heridas e inflamación vía anti-angiogénesis , formación de vasos sanguíneos, estabilización, mantenimiento y regresión.

La angiogénesis , el desarrollo de vasos nuevos a partir de vasos preexistentes es crítico en el desarrollo vascular en embriogénesis , organogénesis y sanado de heridas. Además de estos procesos fisiológicos, la angiogénesis es importante para crecimiento de tumores, metástasis e inflamación, lo que resulta en enfermedades como tumores de mama, cuello uterino, cuerpo uterino (endometrio) , ovario, pulmón, bronquios, hígado, riñon, piel, cavidad bucal y faringe, próstata, páncreas, vejiga urinaria, células de la sangre, colon, recto, huesos, cerebro, sistema nervioso central y periférico, ejemplificado como cáncer de mama, cáncer colorrectal ,- gliomas, linfornas, etc. y de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide y psoriasis, o enfermedades del ojo como degeneración de la mácula y retinopatía diabética. Los mecanismos moleculares de formación de vasos sanguíneos y el conmutador angiogénico en tumorigénesis recientemente se han discutido. La generación de patrones vasculares es regulado por los receptores Eph de tirosina cinasas y los ligandos efrina, por ejemplo la señalización efrina-B2 vía Eph B4 y Eph Bl. EphB4 controla morfogénesis vascular durante la angiogénesis posnatal. La maduración de vasculatura naciente, formada por angiogénesis y vasculogénesis requiere de células de muro (pericitos, células de músculo liso) , generación de matriz extracelular y especialización de la pared de los vasos para soporte estructural y regulación de la función de los vasos. La regulación de estos procesos y la interacción entre células endoteliales y sus células del muro involucran varios pares de ligando cinasa, como VEGF/VEGFR1, VEGFR2 , EfrinaB2/EphB4 , PDGFR/PDGFR , angiopoyetinas/TIE2 , TGFP/TGFpR-ALKl/ALK5. El montaje de los vasos, la formación de capilares, la generación de ramas, estabilización y desestabilización, incluso la regresión, son regulados por un equilibrio funcional de estas cinasas y ligandos. La linfo angiogénesis es regulada vía el receptor 3 de VEGF y sus ligandos, VEGF C y D así como TIE2 y sus ligandos, angiopoyetinas 1, 2. La inhibición de VEGFR3 y/o la señalización de TIE2 y por lo tanto la inhibición de formación de vasos linfáticos puede ser un medio para detener la metástasis de células tumorales. El cuerpo de información completo acerca de la vascularización patológica genera la suposición para división de angiogénesis la cual constituiría una estrategia promisoria para el tratamiento de cáncer y otros trastornos.

La importancia de los receptores TGFp para procesos angiogénicos se muestra por Alkl, endoglina, Alk5 y ?ß???? ratones KO, todos mostrando un fenotipo mortal embriónico debido a defectos vasculares. Además, en ligandos de ?T?ß de EC son capaces de estimular dos vías, con fosforilación de Smad 1/5/8 corriente debajo de Alkl y fosforilación de Smad2/3 corriente debajo de Alk5. Ambas vías dan interferencia entre sí. Ratones en los que se ha introducido Alk5 con mutaciones en el bucle L45 muestran activación defectuosa de Smad. La señalización TGFp/Alk5 es antagonizada por ALK1 en los EC.

TGFP existe en por lo menos cinco isoformas (TGF i-5) las cuales no están relacionadas con TGFa, con TGF i como la forma prevalente. TGFp es un regulador ubicuo y esencial de los procesos celulares y fisiológicos que incluyen proliferación, diferenciación, desplazamiento, supervivencia celular, angiogénesis e inmunovigilancia .

Dado que las células de cáncer expresan antígenos específicos para tumor, normalmente, serían reconocidos por el sistema inmunitario y serían destruidos. Durante la tumorigénesis las células de cáncer adquieren la capacidad de evadir esta inmunovigilancia por mecanismos múltiples. Un mecanismo mayor es la inmunosupresión mediada por células de cáncer por secreción de TGF , una potente citocina inmunosupresora . TGFP tiene el potencial de conmutar de ser un supresor de tumor a un promotor de tumor y factor prometastásico .

La función TGFP se transmite por un complejo receptor tetramérico que consiste de dos grupos de receptores de serina-treonina cinasa transmembranales , denominados receptores tipo I y tipo II, los cuales son activados posteriores al acoplamiento de los miembros de la superfamilia de ligandos TGF los cuales se dividen en dos grupos, las ramas TGF /activina y BMP/GDF. ???ß?, 2 y 3 pertenecen a la rama de ligandos TGF /activina . Estos eventos de unión especifican las respuestas corriente abajo que son reguladas de modo diferencial en diferentes tipos de células.

La importancia de fibroblastos en la interacción del mesénquima-epitelio en la piel durante la reparación de heridas se describe en una supresión postnatal inducible de TGF RII en fibroblastos de piel. Durante la reparación de heridas, la expresión del ligando TGF y sus tipos de receptores RI y RII se regulan de modo sincronizado y espacial. CD109, un antígeno de superficie de célula unido a GPI, expresado por líneas de célula de leucemia mieloide aguda CD34+, los EC, activan plaquetas y linfocitos T son parte del sistema ?ß?? en queratinocitos humanos. Los blastocitos de folículo (FSC) en la región abultada de folículo piloso pueden dar lugar a líneas múltiples durante el ciclo de pelo y sanado de heridas. Smad4 , un mediador común de la señalización de TGFP es parte del mantenimiento de los FCS . Los estudios en donde se suprime Smad4 en piel de ratones muestra defectos en los folículos pilosos y formación de carcinoma de células escamosas. La supresión potencial de TGF retrasa el progreso de catagena en folículos pilosos. El papel bien descrito de TGFP en apoptosis de queratinocitos durante la fase catagena es probable que involucre componentes de folículo piloso específicos para anagena, que también involucra T RI y T RII colocalizados.

La actividad anormal de TGF en fibrosis de varios órganos, tal como la piel, riñon, corazón e hígado se sabe que es un razonamiento para uso de inhibidores de ?ß?¾ en enfermedades fibróticas. La esclerosis sistémica (escleroderma) , un trastorno complejo de tejido conectivo que genera fibrosis de la piel y órganos internos, se ha demostrado que depende del TGFP/receptor RI . La hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) es una condición potencialmente tratable con inhibidores de ALK5 debido a la proliferación anormal de células de músculo liso arteriales periféricas es impulsada por receptores T?ß activados. El tratamiento en ratas es exitoso con SB525334. El beneficio en ratas también se demuestra con IN-1233. La fibrosis renal puede llevar a diabetes.

Los efectos secundarios benéficos de los derivados de inhibidor de ?ß?¾. cinasa y una conexión entre la señalización de TGF y la replicación del virus de hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) es conocida. La señalización de TGF3 se describe como un objetivo de blastocito que surge en cáncer de mama metastásico. TG ^l, 2 y 3 y sus receptores se expresan en neuronas, astrositos y microglía. Se puede esperar una mejora del resultado patológico con moduladores de señalización ?T?ß. La superfamilia GF en enfermedad cardiovascular, como aterosclerosis , isquemia al miocardio y remodelado cardíaco es el foco de un tema de búsqueda cardiovascular.

Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención y las sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy útiles y al mismo tiempo son bien tolerados. En particular, muestran propiedades inhibidoras del receptor I de cinasa TGF-ß.

Los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente muestran una actividad biológica útil, lo cual se demuestra fácilmente en análisis basados en enzima, por ejemplo análisis como se describen en la presente. En los análisis basados en enzima, los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente presentan y provocan un efecto inhibidor, el cual habitualmente está documentado por valores CI50 en un intervalo adecuado, preferiblemente en el intervalo micromolar y de manera más preferible en el intervalo nanomolar .

Como se describe en la presente, estas guías de señalización son relevantes para diversas enfermedades.

En consecuencia, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que dependen de las vías de señalización por interacción con una o más de las vías de señalización. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente como inhibidores de las vías de señalización descritas en este documento. Por lo tanto, la invención de modo preferible se relaciona con compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente como inhibidores de la vía de señalización TGF-ß.

La presente invención además se relaciona con el uso de uno o más compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, preferiblemente las enfermedades descritas en la presente que son causadas, mediadas y/o propagadas por una actividad de TGF-ß aumentada. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamentos en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades y con el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de una sustancia farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades así como un método para el tratamiento de las enfermedades que comprenden la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente en necesidad de esta administración.

El hospedador o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, a especie de primates, particularmente humanos; roedores que incluye ratones, ratas y hámsters; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.

La susceptibilidad de una célula particular a tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención se puede determinar por pruebas in vitro. Típicamente, un cultivo de la célula se combina cpn un compuesto de acuerdo con la invención en diversas concentraciones durante un período de tiempo el cual es suficiente para permitir que los agentes activos induzcan muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. La prueba in vitro se puede llevar a cabo utilizando células cultivadas de una muestra de biopsia. Las células viables remanentes después del tratamiento se cuentan posteriormente .

La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. De manera típica, una dosis terapéutica es considerablemente suficiente para reducir la población de células no deseadas en un tejido objetivo mientras se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento generalmente continúa hasta que se ha producido una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de por lo menos aproximadamente 50% en la carga celular y puede continuar hasta que esencialmente no se detectan más células indeseables en el cuerpo.

Para identificación de una vía de transducción de señal y para detección de interacciones entre diversas vías de transducción de señales diversos científicos han desarrollado modelos adecuados o sistemas de modelos, por ejemplo, modelos de cultivo celular (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo hite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) . Para la determinación de ciertas etapas en la cascada de transducción de señal, los compuestos de interacción se pueden utilizar con el fin de modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105) . Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar como reactivos para probar vías de transducción de señal dependientes de cinasa en animales y/o en modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de cinasa es una técnica la cual es bien conocida por una persona experta en el ámbito. Los sistemas de prueba genéricos para la determinación de actividad de cinasa utilizando sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett . 1996, 399, 3 páginas 333-338) o la proteína de mielina básica, se describen en la literatura (por ejemplo Campos -González , R. y Glenney, Jr. , J.R. 1992, J. Biol .. Chem. 267, página 14535) .

Para la identificación de inhibidores de cinasa están disponibles diversos sistemas de análisis. En análisis de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y análisis de placa y destello se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ???? . En presencia . de un compuesto inhibidor es detectable una señal radioactiva disminuida o ninguna señal. Además, son adecuadas la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resulta en tiempo homogénea (HTR-FRET) y las tecnologías de polarización de fluorescencia (FP) como métodos de análisis (Sills et al. , J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) . Otros métodos de análisis de ELISA no radioactivos utilizan fosf o- ant icuerpos específicos (phospho-AB) . Los fosfo-AB se unen únicamente al sustrato fosforilado. Esta unión se puede detectar por quimioluminiscencia utilizando un segundo anticuerpo anti-borrego conjugado peroxidasa.

Diversas referencias previas se relacionan con la síntesis de derivados de quinolina. El documento WO 06/058201 A2 describe 2 - ar i 1 - - ar i 1 - amino quinolinas (y quinazolina e i soquinol inas ) pero no describe la síntesis y uso de una sustitución 4 -pi r idi 1 - amino ( 4 ) . El documento WO 04/081009 Al describe varias quinazolinas y 3-F quinolinas, todas sustituidas con aza indolina bicíclica o un sistema tetrahidronaf t iridina en la posición 4, pero no describe la síntesis y uso de un sistema de quinolina con posición 3 no modificada. El documento WO 03/018561 Al describe el uso de quinolinas para bloqueadores de canal de calcio. El documento WO 05/030129 A2 se relaciona con inhibidores de canal de potasio. Las 4-amino quinolinas de WO 00/076982 Al se aplican en modulación inmune. Ninguna de las últimas tres citas describe la decoración f armacof ór i ca o una quinolina optimizada para inhibición de T R.

La invención se relaciona con compuestos fórmula (I) (I) en donde X indica N, -N(CO)-, S, O, Alk o -N(Alk)-; Z indica CH o N; Het indica Wl indica N o CR7 ; W2 indica N o CR6 ; W3 indica N o CR5 ; 5 indica N o CR9 ; W6 indica N o CR8 ; Rl indica H, A, Het1, Het2, Het3, Ar, -COA, -C0- Het3, Alk-COOY o Cyc ; R5 indica H, A, Hal , OY, CN, -Alk-OY, COOY, -C0-NYY, SA, S02A, NYY, -OAlk-OYY, N02 , -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3 , -NH-SOz-NYY, -NH- SO2 - (NYY)2, -NH-SO3H, -NH-S02-Alk-Y, -NH-Het2 , -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY, -CO-R2, -CO-NY-R2, -OCO-R2, -S02-R2, - SO2-NY-R2 o Het3; Rl, R5 juntos también indican -CH=CH- , -C(Y)=N-, -C (Alk-NYY) =N- , -C(Alk-OY) =N-, -C(Het3)=N-, -CO- (COOY) - , -C(CO-R2)=N-, -CH(C0-Het2) -, - (CO) 2-N (Y) - , -CO-NH-, -NH-CO-, -NHY-COA-, - SO2-NH-, -NH- SO2 - o -NH-S02-N(S02) - ; R6 indica H, A, Hal , OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO- NYY, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-Alk-NH-COOA, -NH- SO2-NYY, -NH-Het2 o Het3; R5, R6 juntos también indican =CH-C (Y) =C (Y) -CH= , -CH=CH-NH- o -N=CH-CH=CH- ; R7 , R8 y R9 indican independientemente entre sí H, A, Hal, OY, NYY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het2 o Het3; R2 indica Cyc, un carboarilo monocíclico que tiene 5 a 8 átomos de carbono o un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de A, Hal, CN, NYY, OY, =0, Cyc, Alk-Ar; R3 y R4 indican independientemente entre sí H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlk-NYY, -OAlk-OY, Het3 o juntos -OAlk-O-; Y indica H, A, Hal u OA; A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono, en el cual 1 a 7 átomos de hidrógeno han sido sustituidos por Hal; Cyc indica cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, en el cual 1 a 4 átomos de hidrógeno pueden ser sustituidos independientemente entre sí por A, Hal y/u OY; Alk indica alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en el cual 1 a 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o CN; Ar indica un carbociclo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, -Alk-Het1, -OAlk-Het1, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; Het1 indica un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de -NH-Het3, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; Het2 indica un heteroarilo bicíclico que tiene 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; Het3 indica un heterociclo monocíclico saturado que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; y Hal indica F, Cl, Br o I ; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos .

Con fines de claridad, Rl ; R5 ; R6 ; Rl, R5 juntos; tienen el significado indicado bajo la condición de que (i) Rl, R5 juntos y R5, R6 juntos están ausentes si Rl; R5 y R6 tienen el significado indicado; (ii) Rl ; R5 y R5 , R6 juntos están ausentes si Rl, R5 juntos y R6 tienen el significado indicado, y (iii) Rl, R5 juntos; R5 y R6 están ausentes si Rl y R5 , R6 juntos tienen el significado indicado; En el significado de la presente invención, el compuesto se define para que incluya las formas utilizables farmacéuticamente de derivados, solvatos, fármacos precursores, tautómeros, enantiomeros , racematos y estereoisómeros de los mismos, que incluye mezclas de los mismos en todas las proporciones.

El término "derivados utilizables farmacéuticamente" se toman para indicar, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención y los también denominados compuestos fármacos precursores. El término "solvatos" de los compuestos se toma para indicar aducciones de moléculas de solvente inertes sobre los compuestos, los cuales se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos . El término "fármaco precursor" se toma para indicar compuestos de acuerdo con la invención los cuales han sido modificados por medio, por ejemplo, de grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y los cuales se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos eficaces de acuerdo con la invención. Estos también incluyen derivados de polímeros biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). De igual manera, es posible que los compuestos de la invención estén en forma de cualquiera de los fármacos precursores deseados tales como, por ejemplo, ásteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma biológicamente activa real se libera únicamente a través del metabolismo. Cualquier compuesto que se pueda convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un fármaco precursor dentro del alcance y espíritu de la invención. Son bien conocidas en el ámbito diversas formas de fármacos precursores y se describe (por ejemplo Wermuth CG et al., Capítulo 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Capítulo 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991). Las referencias se incorporan en la presente como referencia. Se sabe además que las sustancias químicas se convierten en el cuerpo en metabolitos los cuales pueden, cuando sea apropiado, de igual manera inducir el efecto biológico deseado - en algunas circunstancias incluso en una forma más pronunciada. Cualquier compuesto biológicamente activo que se convierta in vivo por metabolismo a partir de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y espíritu de la invención.

Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlace doble como isómeros "puros" E o Z, o en forma de mezclas de estos isómeros de enlace doble. Cuando es posible, los compuestos de la invención pueden estar en forma de los tautómeros, tales como tautómeros ceto-enol. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención se contemplan, ya sea en una mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, existen en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros puros y/o diastereoisómeros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereoisómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezclado deseada de los estereoisómeros . Así, por ejemplo, los compuestos de la invención los cuales tienen uno o más centros de quiralidad y los cuales se presentan como racematos o como mezclas diastereoisoméricas se pueden fraccionar por métodos conocidos por sí mismos en sus isómeros puros ópticos, es decir, enantiómeros o diastereoisómeros. La separación de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo por separación en columna sobre fases quirales o no quirales o por recristalización a partir de opcionalmente , un solvente ópticamente activo o con el uso de un ácido o base ópticamente activo o por formación de derivados con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y eliminación subsecuente del radical.

La invención también se relaciona con el uso de mezclas de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo mezcla de dos diastereoisómeros, por ejemplo en una proporción desde 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 Ó 1:1000. Estas son de manera particularmente preferible mezclas de compuestos de estereoisoméricos .

La nomenclatura, como se utiliza en la presente para definir compuestos, especialmente los compuestos de acuerdo con la invención en general se basa en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos. Los términos indicados para explicación de los compuestos anteriores de la invención siempre, a menos que se indique en otro sentido en la descripción o en las reivindicaciones, tienen los siguientes significados: el término "no sustituido" significa que el radical, grupo o porción correspondiente no tiene sustituyentes . El término "sustituido" significa que el radical, grupo o porción correspondiente tiene uno o más sustituyentes. En donde un radical tiene una pluralidad de sustituyentes y una selección de diversos sustituyentes se especifica, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí y no necesitan ser idénticos. Aunque un radical tenga una pluralidad de sustituyentes designados específicos (por ejemplo, YY) , la expresión de tales sustituyentes puede diferir de cualquier otra (por ejemplo, metilo y etilo) . Se entenderá en consecuencia, que una sustitución múltiple de cualquier radical de la invención puede involucrar radicales idénticos o diferentes. Por lo tanto, si se presentan radicales individuales varias veces dentro de un compuesto, los radicales adoptan el significado indicado, independientemente entre sí.

Los términos "alquilo" o "A" se refieren a radicales de hidrocarburos saturados o insaturados acíclicos, los cuales pueden estar ramificados o ser de cadena lineal y preferiblemente tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, es decir, alcanilos de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo ó 1,1,2- ó 1 , 2 , 2 -trimetilpropilo, n butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3 , 3 -dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, ter-pentilo, 1-, 2-, 3- o -metil-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-icosanilo, n-docosanilo .

En una modalidad preferida de la invención, "A" indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el cual 1 a 7 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por Hal. Un "A" más preferido indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono en el cual 1 a 5 átomos pueden estar sustituidos por F y/o Cl . El más preferido es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, sec-butilo, ter-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo , pentafluoroetilo, 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo o bromometilo, especialmente metilo, etilo o trifluorometilo . Es una modalidad altamente preferida de la invención que "A" indica metilo. Se entenderá que la denotación respectiva de "A" es independientemente de otra en los radicales Rl a R9 , Y, Cyc, Ar, Het1, Het2 y Het3.

Los términos "cicloalquilo11 o "Cyc" para los propósitos de esta invención se refieren a grupos/radicales de hidrocarburos cíclicos saturados y parcialmente insaturados, no aromáticos, que tienen 1 a 3 anillos que contienen 3 a 20, preferiblemente 3 a 12, de manera más preferible 3 a 9 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bicíclico o policíclico en donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo se fusiona a un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo como se define en la presente por cualquier miembro del anillo posible y deseado. La unión de los compuestos a las fórmulas (I) general se puede llevar a cabo vía cualquier miembro de anillo posible del radical cicloalquilo. Los ejemplos de radicales cicloalquilo adecuados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo .

En una modalidad preferida de la invención, "Cyc" indica cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono en el cual 1 a 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por A, Hal y/u OY. De manera más preferida es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono en el cual un átomo de H puede estar sustituido por A, Hal, OH u OA. Un radical cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono altamente preferido está no sustituido, es decir, es ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente ciclohexilo. Se entenderá que la denotación respectiva de "Cyc" es independientemente de otra en los radicales Rl y R2.

El término "Alk" se refiere a un alquileno, alquenilo o alquinilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, es decir, alquílenos de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilos de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilos de 2 a 6 átomos de carbono. Los alquenilos tienen por lo menos un enlace doble C-C y los alquinilos tienen por lo menos un enlace triple C-C. Adicionalmente , los alquinilos también pueden tener por lo menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de radicales alquileno adecuados son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno, isobutileno, sec-butileno, 1- 2- ó 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- o 2 , 2 -dimetilpropileno, 1-etilpropileno, 1-, 2-, 3- ó 4 -metilpentileno, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3 , 3 -dimetil-butileno, 1- ó 2 -etilbutileno, 1-etil-l-metilpropileno, l-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1, 2 , 2-trimetilpropileno. Los ejemplos de alquenilos adecuados son alilo, vinilo, propenilo ( -CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3; -C (=CH2) -CH3) , 1-, 2- ó 3-butenilo, isobutenilo, 2-metil-l- o 2-butenilo, 3-metil-l-butenilo, 1 , 3 -butadienilo, 2-metil-l-3-butadienilo, 2 , 3-dimetil-l , 3-butadienilo, 1-, 2-, 3- ó 4-pentenilo y hexenilo. Los ejemplos de alquilinos adecuados son etinilo, propinilo (-CH2-C=CH; -C=C-CH3) , 1-, 2- ó 3-butinilo, pentinilo, hexinilo y/o pent-3-en-l-in-ilo, particularmente propinilo.

En una modalidad preferida de la invención, "Alk" indica alquileno no ramificado o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en el cual 1 a 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o CN. Un "Alk" más preferido indica alquileno no ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, es decir, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno en el cual 1-2 átomos de hidrógeno pueden estar sutituidos por F y/o Cl . El más preferido es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; los ejemplos particulares de los cuales son metileno, etileno y propileno. Es una modalidad altamente preferida de la invención que "Alk" indique metileno o etileno. Se entenderá que la denotación respectiva de "Alk" es independientemente una de otra en los radicales X, Rl a 9, Ar, Het1, Het2 y Het3.

El término "arilo" o "carboarilo" , para los propósitos de esta invención, se refiere a sistemas de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos que tienen 3 a 14, preferiblemente 4 a 10, de manera más preferible 5 a 8 átomos de carbono los cuales opcionalmente pueden estar sustituidos. El término "arilo" también incluye sistemas en los cuales el ciclo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, bicíclico o policíclico tal como en donde el ciclo aromático está fusionado a un grupo "arilo", "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" como se define en la presente vía cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical arilo. La unión de los compuestos de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo vía cualquier miembro de anillo posible del radical arilo. Los ejemplos de radicales "arilo" adecuados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero de igual manera indanilo, indenilo o 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo .

Los "carboarilos" preferidos de la invención son fenilo, naftilo y bifenilo, opcionalmente sustituidos, de manera más preferible carboarilo monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5 a 8 átomos de carbono, de manera más preferible la forma opcionalmente sustituida de fenilo, de manera altamente preferible fenilo opcionalmente sustituido si se define en términos del radical R2. Los carboarilos preferidos de la invención pueden estar sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de A, Hal, CN, NYY, OY, =0, Cyc, Alk-Ar.

El término "heteroarilo" , para los propósitos de esta invención, se refiere a un radical hidrocarburo de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 9 , de manera más preferible de 5, 6 ó 7, miembros, monocíclico o policíclico aromático el cual comprende por lo menos 1, y cuando es apropiado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , preferiblemente nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. El número de átomos de nitrógeno preferiblemente es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el de los átomos de oxígeno y azufre es independientemente 0 ó 1. El término "heteroarilo" también incluye sistemas en los cuales el ciclo aromático es parte de un sistema bicíclico o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático por ejemplo en donde el ciclo aromático se fusiona a un grupo "arilo", "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" como se define en la presente vía cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heteroarilo. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se pueden llevar a cabo vía cualquier miembro del anillo posible del radical heteroarilo. Los ejemplos de "heteroarilo" adecuados son pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, ftalazinilo, indazolilo, indolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y acridinilo.

Se prefiere que el "heteroarilo" en el ámbito del radical R2 represente un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, O y/o S el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, CN, NYY, OY, =0, Cyc, Alk-Ar. También se prefiere que el "carboarilo" en el ámbito del radical R2 represente un carboarilo monocíclico que tiene 5-8 átomos de carbono el cual puede estar monosustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, CN, NYY, OY, =0, Cyc, Alk-Ar. Se prefiere adicionalmente que R2 indique Cyc, el cual está no sustituido o puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, CN, NYY, OY, =0, Cyc, Alk-Ar. Por lo tanto, el heteroarilo, carboarilo y Cyc antes mencionados representarán el grupo de arkush preferido para el radical R2.

En una modalidad más preferida de la invención, el radical R2 indica fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros monocíclico que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de Hal, A, NAA, CN, OA. En la presente, se da preferencia particular a los heteroarilos tiofenilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se define en lo anterior. Sujeto a otras sustituciones, R2 indica de manera más preferible fenilo o piridin-2-, 3-, 4- ó 5-ilo, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o disustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, 0CH3. Se prefiere en gran medida que R2 sea fenilo, piridin-2-ilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-5-fluoro-fenilo, 2-fluoro-5-cloro-fenilo, 2-fluoro-5-bromo-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil -fenilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-5-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo ó 6-metil-piridin-2 -ilo .

Se entenderá que la denotación respectiva de "R2" son independientemente entre sí en los radicales R2 mismos, Het2, R5 y Rl, R5 juntos.

Se prefiere que "heteroarilo" en los ámbitos de "Het1" representa un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de -NH-Het3, A, Hal , OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN . En una modlidad más preferida de la invención, Het1 indica un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno el cual puede estar sustituido por -NH-Het3, A y/o Hal. En una modalidad más preferida de la invención, Het1 indica piridin-4-amina, la cual está monosustituida por Het2. Una modalidad altamente preferida del radical Het1 es ([2-fluoro-5-cloro-fenil] -quinolin-4-il) -piridin-2-il-4-amina. Se entenderá que la denotación respectiva de "Het1" es independientemente entre sí en los radicales Rl y Ar .

Se prefiere que "heteroarilo" en el ámbito de "Het2" representa un heteroarilo bicíclico que tiene 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 -átomos de nitrógeno, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de R2 , A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN. En una modalidad más preferida de la invención, Het2 indica un heteroarilo bicíclico que tiene 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, el cual puede estar sustituido por R2, A y/o Hal. En una modalidad más preferida de la invención, Het2 indica quinolina, el cual está monosustituido por R2. Una modalidad altamente preferida del radical Het2 es (2-fluoro-5-cloro-fenil) -quinolin-4 -ilo . Se entenderá que la denotación respectiva de "Het2" es independientemente entre sí en los radicales Rl, R5 a R9, Het1 y Rl, R5 juntos.

Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" para los propósitos de esta invención se refieren a un sistema monocíclico o policíclico de 3 a 20 átomos en el anillo; preferiblemente 3 a 14 átomos en el anillo, de manera más prefrible 3 a 10 átomos en el anillo que comprende átomos en el carbono y 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos los cuales son idénticos o diferentes, en particular nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El sistema cíclico puede estar saturado o monoinsaturado o poliinsaturado . En el caso de un sistema cíclico que consiste de por lo menos dos anillos, los anillos se pueden fusionar o se pueden conectar en forma espiro o dé alguna otra manera. Tales radicales "heterociclilo" pueden estar unidos vía cualquier miembro del anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los cuales el heterociclo es parte de un sistema bicíclico o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático por ejemplo en donde el heterociclo está fusionado a un grupo "arilo", " cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo", como se define en la presente vía cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heterociclilo. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo vía cualquier miembro del anillo posible del radical heterociclilo. Los ejemplos de radicales "heterociclilo" adecuados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo .

En un aspecto de la invención, "Het3" indica un heterociclo monocíclico saturado que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, 0 y/o S, los cuales pueden estar sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona de A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN. En una modalidad preferida de la invención, Het3 indica un heterociclo monocíclico saturado que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, 0 y/o S, los cuales pueden estar sustituidos por A, Hal, COOY, y/o NYY. En una modalidad más preferida de la invención, Het3 indica piperazina, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperidona, morfolinona o pirrolidona, el cual puede estar monosustituido por A, Hal, COOY o NYY. En la presente, "A" es especialmente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o trifluorometilo y Hal es específicamente F, Cl o Br. Se entenderá que la denotación respectiva de "Het3" es independientemente entre sí en los radicales Rl, R3 a R9, Het1 y Rl y R5 juntos.

En otra modalidad de la invención, un "carbociclo" que incluye pero que no se limita a carboarilo, se define como "Ar" el cual indica un carbociclo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 3 a 10 átomos de carbono el cual puede estar monosustituido, disustituido o trisustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, COOY, OY, -Alk-OY, -Alk-S02, -Alk-Het1 2/3, -OAlk-Het1/2/3 , NYY, -CO-NYY, -S02-NYY, CN, -Alk-NYY. Los ejemplos de radicales "Ar" adecuados son fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terbutilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-sulfonamidofenilo, o-, m- o p- (N-metil-sulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetil -sulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (N-etil-N-metil-sulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (N, -dietil -sulfonamido) fenilo, particularmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- ó 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3.5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ó 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3, 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4 -bromofenilo, 3-bromo-6 -metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo o 2 , 5 -dimetil-4 -clorofenilo.

En otra modalidad preferida de la invención, el radical "Ar" indica un carbociclo insaturado o aromático, monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, -Alk-Het1, -OAlk-Het1, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN. Se entenderá que la denotación respectiva de "Ar" es independientemente entre sí, en los radicales Rl y R2.

Para los propósitos de la presente invención, los términos "alquilcicloalquilo" , "cicloalquilalquilo" , "alquilheterociclilo" , "heterociclilalquilo" , "alquilarilo" , "arilalquilo" , "alquilheteroarilo" y "heteroarilalquilo" significa que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno como se define en lo anterior y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está unido a los compuestos de la fórmula general (I) vía un radical alquilo, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más preferible un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alquiloxi" o "alcoxi", para los propósitos de esta invención, se refiere a un radical alquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido a un átomo de oxígeno. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es vía el átomo de oxígeno. Los ejemplos son metoxi, etoxi y n-propiloxi, propoxi e isopropoxi.

Se prefiere "alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono" que tiene el número indicado de átomos de carbono.

El término " cicloalquiloxi " o "cicloalcoxi " para los propósitos de esta invención se refiere a un radical cicloalquilo que tiene la definición anterior que está unido a un átomo de oxígeno. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es vía el átomo de oxígeno. Los ejemplos son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y cicloheptiloxi . Se prefiere "cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono" que tiene el número indicado de átomos de carbono .

El término "heterocicliloxi " , para los propósitos de esta invención, se refiere a un radical heterociclilo de acuerdo con la definición anterior que está unido a un átomo de oxígeno. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es vía el átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirrolidiniloxi , tiapirrolidiniloxi , piperidiniloxi y piperaziniloxi .

El término "ariloxi", para los propósitos de esta invención, se refiere a un radical arilo adecuado con la definición anterior que está unido a un átomo de oxígeno. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es vía el átomo de oxígeno. Los ejemplos son feniloxi, 2-naftiloxi, 1-naftiloxi, bifeniloxi e indaniloxi. El preferido es feniloxi.

El término "heteroariloxi " , para los propósitos de esta invención, se refiere a un radical heteroarilo de acuerdo con la definición anterior que está unido a un átomo de oxígeno. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es vía el átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirroliloxi, tieniloxi, furiloxi, imidazoliloxi y tiazoliloxi.

El término "acilo" , para los propósitos de esta invención, se refiere a radicales que se forman por separación de un grupo hidroxilo de ácidos. La unión a los compuestos de la fórmula general (I) es vía el átomo C carbonilo. Los ejemplos preferidos son -CO-A, -S02-A y -PO(OA)2/ de manera más preferible -S02-A.

El término "halógeno", "átomo de halógeno", " sustituyente de halógeno" o "Hal" para los propósitos de esta invención, se refieren a uno o, cuando sea apropiado, a una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro) , bromo (Br, bromo) , cloro (Cl, cloro), o yodo (I, yodo) . La designación "dihalógeno" , " trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren, respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes , en donde cada sustituyente se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, "halógeno" significa un átomo de flúor, cloro o bromo. Se prefieren flúor y cloro, cuando los halógenos están sustituidos sobre un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF30) .

El término "hidroxilo" significa un grupo -OH.

Es una modalidad preferida del radical X de acuerdo con la invención que sea N.

Es una modalidad preferida del radical Z de acuerdo con la presente invención que sea CH.

Es una modalidad preferida del radical Het de acuerdo con la presente invención que sea en donde por lo menos uno de Wl , W2 , W3 , W5 p W6 indica N. No es necesario mencionar que R7, R6 , R5 , R9 y R8 son, independientemente entre sí, ausentes si Wl , W2 , W3 , W5 y W6 indican independientemente entre sí N. En una modalidad más preferida de la invención, Het indica piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piradazinilo o pirazilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por R7 , R6 , R5, R9 y/o R8. Con fines de claridad y bajo la condición de que Wl, W2, W3 , W5 , W6 no indica independientemente entre sí N, R7 se une al átomo de C de Wl (es decir, sustituyente en la posición 1) , R6 se une al átomo de C de W2 (es decir, sustituyente en la posición 2) , R5 se une al átomo de C de W3 (es decir, sustituyente en la posición 3) , R9 se une al átomo de C de W5 (es decir, sustituyente en la posición 5) y R8 se une al átomo de C de W6 (es decir, sustituyente en la posición 6) . La denotación de Wl, W2 , W3 , W5 y W6 se puede asignar fácilmente por una persona experta en el ámbito a cada N-heteroarilo en el significado de la invención. En una modalidad particular de la invención, por ejemplo, Wl es N, W2 es CR6 , W3 es CR5 , W5 es CR9 y W6 es CR8 , la cual corresponde a piridin-4-ilo con el átomo de N en la posición 1, el cual opcionalmente puede estar sustituido por R6 en la posición 2, R5 en la posición 3, R9 en la posición 5 y/o R8 en la posición 6. De manera más particular, l-piridin-4-ilo puede estar monosustituido o disustituido por R6 en la posición 2 y/o R5 en la posición 3.

En otra modalidad particular de la invención, Wl es N, W2 es CR6, W3 es N, W5 es CR9 y W6 es CR8 , lo cual corresponde a 1 , 3 -pirimidin-4 - ilo, el cual opcionalmente puede estar sustituido por R6 en la posición 2, R9 en la posición 5 y/o R8 en la posición 6. Más particularmente, 1 , 3 -pirimidin-4 - ilo puede estar monosustituido por R6 en la posición 2 o R8 en la posición 6. De manera más particular, 1 , 3 -pirimidin-4 -ilo puede estar monosustituido por R8 en la posición 6. Se considera que es equivalente a 1 , 5 -pirimidin-4-ilo, el cual puede estar monosustituido por R6 en la posición 2.

En otra modalidad particular adicional de la invención, Wl es N, W2 es CR6 , W3 es N, W5 es CR9 y W6 es N, lo cual corresponde a 1, 3 , 5-triazin-4-ilo, el cual opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido por R6 en la posición 2 y/o R8 en la posición 6. Más particularmente, 1, 3 , 5 -triazin-4 - ilo puede estar monosustituido por R6 en la posición 2.

Es más preferido que l-piridin-4 -ilo, 1,3-pirimidin-4-ilo, 1 , 3 , 5 -triazin-4 - ilo pueden estar monosustituidos por R6 en la posición 2, R5 en la posición 3 y/o R8 en la posición 6. En una modalidad altamente preferida de la invención, l-piridin-4-ilo puede estar monosustituido por R6 en la posición 2 y/o R5 en la posición 3.

Es una modalidad preferida del radical Rl de acuerdo con la presente invención que sea H o A, de manera más preferible H.

Es una modalidad preferida del radical R5 de acuerdo con la presente invención que sea H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, S02A, NYY, -OAlk-OYY, N02 , -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NH-S02-NYY, -NH-S02- (NYY) 2, -NH-S03H, -NH-S02-Alk-Y, -NH-Het2, -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY o Het3. De manera más preferible, R5 indica H, A, OA, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NH-S02-NYY, -CO-NH-Alk-NYY o Het3. De manera más preferible, R5 indica H, A, OA, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3 o -NH-S02-NYY. De manera altamente preferible, R5 indica H, A, OA, NH2 o -NH-S02-NH2.

Una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención donde Rl y R5 juntos también indican -CH=CH- , -C(Y)=N-, -C (Alk-NYY) =N- , -C (Alki -0Y) =N- , -C(Het3)=N-, -C0-N(COOY)-, - (CO)2-N(Y) -, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COA-, -S02-NH-, -NH-SO2- o -NH (S02-N (S02) - . De manera más preferible, Rl y R5 indican juntos -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C (Alk-OY) =N- , -CO-N(COOY), -CO-NH o -SO2-NH- . De manera más preferible, Rl y R5 indican juntos -CO-NH-.

Es una modalidad preferida del radical R6 de acuerdo con la presente invención que sea H, A, Hal, OY, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het2 o Het3. De manera más preferible, R6 indica H, A, OA, NYY, -NH-COA o -NH-CO-Alk-NYY. De manera más preferible, R6 indica H, A, OA, NYY, -NH-COA o -NH-CO-Alk-NYY. De manera altamente preferible, R6 indica H, A o NH2.

Es una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención que R5 , R6 juntos también indiquen =CH-CH=C(Y)-CH=, =CH-C(Y) =CH-CH= o -CH=CH-NH- o -N=CH-CH=-CH- . De manera más preferible, Rl y R5 indican juntos =CH-CH=C(Y)-CH= o -N=CH-CH=CH- .

Es una modalidad preferida del radical R3 de acuerdo con la presente invención que sea H.

Es una modalidad preferida del radical R4 de acuerdo con la presente invención que sea H.

Es una modalidad preferida del radical R7 de acuerdo con la presente invención que sea H.

Es una modalidad preferida del radical R8 de acuerdo con la presente invención que sea H.

Es una modalidad preferida del radical R9 de acuerdo con la presente invención que sea H.

Es una modalidad preferida del radical Y de acuerdo con la presente invención que sea H, A u OA.

En consecuencia, la materia objeto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en los cuales por lo menos uno de los radicales mencionados antes tiene cualquier significado, particularmente al materializar cualquier modalidad preferida, como se describe en lo anterior. Los radicales los cuales no se especifican explícitamente en el contexto de cualquier modalidad de fórmula (I) , subfórmulas de los mismos u otros radicales a los mismos se deberá considerar que representa cualquier denotación respectiva de acuerdo con la fórmula (I) y como se describe en lo siguiente para resolver el problema de la invención. Esto significa que los radicales mencionados antes pueden adoptar todos los significados designados en la medida en que cada uno se describa en lo anterior o en el curso siguiente de la presente especificación, sin importar el contexto en que se encuentre incluyendo, pero sin limitarse a cualquier modalidad preferida. Se entenderá particularmente que cualquier modalidad de cierto radical se puede combinar con cualquier modalidad de uno o más radicales adicionales.

En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan los derivados de quinolina de fórmula (I) en donde, X indica N; Het indica piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo o pirazilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por R5, R6 , R7 , R8 y/o R9 ; Rl indica H o A, R5 indica H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, S02A, NYY, -OAlk-OYY, N02, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NH-S02-NYY, -NH-SO2- (NYY)2, -NH-SO3H, -NH-S02-Alk-Y, -NH-Het2, -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY o Het3; Rl, R5 juntos también indican -CH=CH- , -C (Y) =N- , -C (Alk-NYY) =N- , -C (Alk-OY) =N- , -C(Het3)=N-, -CO- (COOY) - , -C0)2-N(Y), -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COA-, -S02-NH- , -NH-S02- o -NH-S02-N(S02) - ; R6 indica H, A, Hal, OY, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NY-CO-Alk-NYY', -NH-Het2 o Het3; R5, R6 juntos también indican =CH-CH=C(Y) -CH=, =CH-C(Y)=CH-CH=, -CH=CH-NH- o -N=CH-CH=CH- ; R2 indica fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o disustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de Hal, A, NAA, CN u OA; Het1 indica un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, el cual puede estar sustituido por -NH-Het3, A y/o Hal.

Het2 indica un heteroarilo bicíclico que tiene 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, el cual puede estar sutituido por R2 , A y/o Hal.

Het3 indica un heterociclo monocíclico saturado que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, 0 y/o S, el cual puede estar sustituido por A, Hal, COOY y/o NYY; y Z, R3, R4, R7; R8 , R9 , Y, A, Cyc , Alk, Hal tienen los significados indicados antes; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos .

En una modalidad preferida de la presente invención, se proporcionan derivados quinolina de subformulas (II) , (II) en donde indica piridilo, el cual puede estar sustituido por R5 si W3 es CR5 , pirimidinilo o triazinilo; Rl indica H ; R5 indica H, A, OA, C , -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, - H - CO -Alk - OCOY , -NH-CO-Alk-NYY, - H - CO-NYY , -NH-CO-Het3, -NH-S02-NYY, -CO-NH-Alk-NYY o Het3; Rl , R5 juntos también indican -CH=CH- , C(Y)=N-, -C (Alk-OY) =N- , -CO- (COOY) - , -CO-NH-, o S02-NH- ; R6 indica H, A, OA, NYY, -NH -Alk-NYY , - NH - COA, o NH- CO-Alk-NYY; R5 , R6 juntos también indican =CH - CH=C ( Y) - CH= O -N=CH-CH=CH- ; R7 , R9 indican independientemente entre sí H si Wl es CR7 o W5 es CR9 ; R2 indica fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar monosust i tui do o disustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de F, Cl, Br, CH3/ CF3, CN, OCH3 ; Y indica H, A u OA; A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, en el cual 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por F y/o Cl ; Alk indica alquileno que tiene 1 a 3 átomos de carbono; Het3 indica un piperazina, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperidona, morfolinona o pirrolidona, el cual puede estar monosust i tuido por A, Hal, COOY o NYY; y Hal indica F, Cl o Br; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mi smos .

Con fines de claridad, la siguiente subestructura dentro de la fórmula (II) puede comprender cualquier combinación de Wl, 3 y W5 con la condición de que el andamiaje sea piridilo, pirimidinilo o triazinilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido como se indica en lo anterior. Particularmente, la subestructura indica los siguientes andamiajes dentro de la modalidad preferida de acuerdo con la subfórmula (II) : En una modalidad más preferida de la presente invención, se proporcionan derivados quinolina de la subfórmula (III) , (III) en donde Rl indica H; R5 indica H, A, OA, NH2 o -NH-S02-NH2 ; Rl y R5 juntos también indican -C0-NH-; R6 indica H, A o NH2 ; R5 y R6 juntos también indican =CH-CH=C (Y) -CH= -N=CH-CH=CH- ; R2 indica fenilo, piridin-2 - ilo, 2-fluoro-fenilo,. 2-fluoro-5-fluoro-fenilo, 2-fluoro-5-cloro-fenilo, 2-fluoro- 5-bromo-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 2-cloro- fenilo, 2-cloro-5-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3- trifluorometil-fenilo, 6-metil-piridin-2-ilo; Y indica H, A u OA; y A indica metilo, etilo o trifluorometilo; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Las modalidades más preferidas son aquellos compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) como se incluyen en la Tabla 1.

TABLA 1: Compuestos de fórmulas (I), (II), (III) - 75 - ?? - 78 - ?? - si ¬ ?? ?? ?? ?? - - 25 ?? ?? 5 10 15 20 25 ?? 25 ?? ?? ?? ?? 5 10 15 25 5 10 15 20 25 - 105 - - 106 - CL-EM, método A Espectro de masas: MH+; Agilent instrumentation series 1100; modo positivo de electroaspersion; exploración 85-1000 m/z; fragmentación por voltaje variable; temperatura del gas, 300°C; solventes Lichrosolv, calidad Merck KGaA columna de CL: Chromolith Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 rara2 eluyente A: ácido trifluoroacético 0.1% en agua; eluyente B: ácido trifluoroacético 0.1% en acetonitrilo gradiente: 5% a 100% de solvente B en 2.6 minutos flujo: 2.4 ml/min detección UV:220 nm CL-EM, método B Espectro de masas: MH+ ; Agilent instrumentation series 1100; modo positivo de electroaspersión; exploración 85-1000 m/ z ; fragmentación por voltaje variable; temperatura del gas, 300°C; solventes Lichrosolv, calidad Merck KGaA columna de CL : Chromolith Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 mm2 eluyente A: ácido fórmico 0.05% en agua; eluyente B: ácido fórmico 0.04% en acetonitrilo gradiente: 4% a 100% de solvente B en 2.8 minutos más 0.5 minutos posterior al lavado a 100% de B flujo: 2.4 ml/min detección UV:220 nm En una modalidad altamente preferida de la invención, los compuestos hetarilaminoquinolina de fórmulas (I), (II), (III) y las modalidades anteriores se proporcionan, los cuales se seleccionan de entre el grupo de compuestos en la tabla 2.

TABLA 2; Compuestos altamente preferidos de fórmula (I) , (II), (III) 5 10 15 20 25 045 056 10 057 15 059 20 25 ?? 113 - ?? ?? En otro aspecto de la invención, los compuestos [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinazolin-4-il] - (piridin-4-il) -amina y [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolin-4-il] - (piridin-4-il) -amina quedan excluidos de una o más materias objeto (incluyendo compuestos de cualquiera de las fórmulas siguientes y/o medicamentos, composiciones y/o usos de los mismos) , los cuales se buscan en cualquier modalidad de la presente invención.

Los derivados de quinolina de acuerdo con la fórmula (I) y los materiales iniciales para su preparación, respectivamente, se producen por métodos conocidos por sí mismos, como se describe en la literatura (por ejemplo, en trabajos estándar, tal como Houben- eyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , es decir, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para estas reacciones. El uso también se puede realizar de variantes que son conocidas por sí mismas, pero que no se mencionan con mayor detalle en la presente. Si se desea, los materiales iniciales también se pueden formar in situ al dejarlos en un estado no aislado en la mezcla de reacción cruda pero al convertirlos de inmediato adicionalmente en el compuesto de acuerdo con la invención. Por otra parte, es posible llevar a cabo la reacción por pasos.

Las reacciones preferiblemente se realizan bajo condiciones básicas. Las bases adecuadas son óxidos de metal, por ejemplo óxido de aluminio, hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio, por ejemplo), hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario e hidróxido de calcio, por ejemplo) , alcoholatos de metal alcalino (etanolato de potasio y propanolato de sodio, por ejemplo) y varias bases orgánicas (piperidina o dietanolamina, por ejemplo) .

Las reacciones generalmente se llevan a cabo en un solvente inerte. Los solventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terbutanol; éteres tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol tales como etilenglicol monometil o monoetiléter, etilenglicol dimetiléter (diglima) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetil ormamida (DMF) ; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los solventes. Se da preferencia particular a agua, THF, terbutanol, alcohol teramílico, MP, trietilamina y/o dioxano.

Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción está entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30°C y 140°C, normalmente entre -10°C y 130°C, de manera particularmente preferible entre 30°C y 125°C.

La presente invención también se relaciona con un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula (I) que comprende las etapas de : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde Z, R2 , R3 , R4 y Hal tienen el significado como se define en lo anterior, con un compuesto de fórmula (V) (V) en donde X, Rl y Het tienen el significado como se define en lo anterior bajo la condición de que Rl y R5 juntos se excluyen, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde X, Z, Rl, R2 , R3 , R4 y Het tienen el significado definido en lo anterior bajo la condición de que se excluyen a Rl y R5 juntos, y opcionalmente (b) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Los derivados de quinolina de fórmula (I) son accesibles por la ruta anterior. Los materiales iniciales, incluyendo los compuestos de fórmulas (IV) y (V) habitualmente se conocen por los expertos en el ámbito o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos: manera particular, los compuestos de fórmul (IV) son accesibles por dos vías diferentes. En una primera modalidad de las rutas de síntesis, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por un procedimiento (A) que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) (VI) en donde R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, con un compuesto de fórmula (VII) (VII) en donde R2 tiene el significado como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) en donde R2 , R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) en un medio alcalino para proporcionar un compuesto de fórmula (IX) en donde R2 , R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con agente halogenante para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en donde Z es CH y R2, R3 , R4 y Hal tienen significado como se define en lo anterior, y opcionalmente (d) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Con mayor detalle, la amino acetofenona de fórmula (VI) se acila con un derivado de ácido de fórmula (VII) tal como un derivado de ácido benzoico, para proporcionar una amida de fórmula (VIII) , la cual se trata con una base fuerte, preferiblemente KOBut , para ser condensada lo que proporciona la quinolinona de fórmula (IX) . La halogenación con POHal3 o PHal5, en donde Hal tiene el significado como se define en lo anterior, proporciona un derivado de halógeno de fórmula (IV) .

En una segunda modalidad de las rutas de síntesis, se puede preparar el compuesto de fórmula (IV) por otro procedimiento (B) que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un agente halogenante con un compuesto de fórmula (X) en donde R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI) (XI) en donde R3 , R4 y Hal tienen el significado como se define en lo anterior, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto que se selecciona del grupo de ácido borónico, éster borónico, compuesto de organoestaño y triflatos de boro, cada uno de los cuales está sustituido por R2 que tiene el significado como se define en lo anterior para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en donde Z es CH y R2, R3 , R4 y Hal tienen el significado como se define en lo anterior, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Con mayor detalle, la tetrahidro-quinol ina- diona de fórmula (X) se transfiere a 2 , 4 -halo-quinolina de fórmula (XI) por tratamiento con uno o más agentes halogenantes , preferiblemente P0C13 o P0Br3 y/o el PHal5 correspondiente, en donde Hal tiene el significado como se define en lo anterior. El tratamiento de quinolina de (X) bajo catálisis con PdO con ácido borónico o un éster borónico tipo (i) o química similar con organoestaño tipo (ii) o con triflatos de boro tipo (iii) proporciona una 2 -R2 - -Hal - quinolina de fórmula (IV) , en donde R2 y Hal tienen los significados como se definen en lo anterior .

Los materiales iniciales del procedimiento (B), que incluyen el compuesto de fórmula (X) habitualmente se conocen por los expertos en el ámbito o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos. En particular, los. compuestos de fórmula (X) son accesibles por diferentes rutas. En una primera modalidad de las rutas de síntesis, los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar por un procedimiento (C) que comprende las etapas de : (a) hacer reaccionar un agente acetilante con un compuesto de fórmula (XII) (XII) en donde R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) (XIII) en donde R3 y R4 tienen los significados como definen en lo anterior, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) bajo condiciones básicas para proporcionar compuesto de fórmula (X) en donde R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Con mayor detalle, partiendo de ésteres antranílicos de fórmula (XII) por reacción con agentes acetilantes, preferiblemente AcCl, Ac20, Ac-imidazol, acetilmorfolina , Ac-CN o ácido acético, bajo condiciones de acoplamiento (deshidratantes) , se obtiene los derivados de éster acetamido benzoico de fórmula (XIII) los cuales pueden formar ciclos bajo condiciones básicas, por ejemplo, mediante el uso de KN(Si e3)2 en un solvente similar a THF y/o tolueno para proporcionar las tetrahidro-quinolina-dionas de fórmula (X) para ser procesadas adicionalmente como en el procedimiento (B) . El éster de fórmula (XII) se puede producir vía alcoholisis de una benzoxazina diona de fórmula (XXIII) la cual se puede generar a través de ácidos antranílicos por técnicas de fosgenación.

(XXIII) En una segunda modalidad de las rutas de síntesis, se pueden preparar los compuestos de fórmula (X) por un procedimiento (D) que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) en donde R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, con un compuesto de fórmula (XIV) (XIV) en donde E indica OY o NYY; e Y tiene el significado como se define en lo anterior. para proporcionar un compuesto de fórmula (XV en donde E indica OY o NYY; e Y, R2 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) en un solvente y bajo condición alcalina para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI) en donde E indica OY o NYY; e Y, R3 y R4 tienen el significado como se indica en lo anterior, (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) bajo condiciones ácidas o alcalinas para proporcionar el compuesto de fórmula (X) en donde R3 y R4 tienen el significado como se define en lo anterior, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Con mayor detalle, partiendo del éster de ácido antranílico de fórmula (XII) y reacción por derivados de ácido malónico de fórmula (XIV) en presencia de un solvente y una base, se forman los derivados de ácido acilmalónico de fórmula (XV) los cuales pueden formar ciclos con bases en un solvente para formar tetrahidroquinolinonas de fórmula (XVI) . Después de hidrólisis alcalina/saponificación y descarboxilación, se forman las tetrahidoquinolina-dionas de fórmula (X) las cuales pueden ser procesadas adicionalmente gomo en el procedimiento (B) .

De manera alternativa, la quinolina diona de fórmula (X) se puede obtener de la reacción de una anilina correspondiente con cloruro de éster de ácido malónico (es decir MeOCOCH2COCl) o malonato de dietilo (es decir CH2(COOEt)2) seguido por saponificación, por ejemplo, con NaOH y ciclización mediada por ácido fosfórico (PPA) .

En otro aspecto de la elaboración del derivado de quinolina de fórmula (I) , los compuestos de fórmula (V) son accesibles por medio de la siguiente ruta. En una primera modalidad de la ruta de síntesis, las 4 -aminopiridinas 2 -sustituidas bajo la fórmula (V) se pueden preparar por un procedimiento (E) que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar 2-bromo-4-nitro-piridina-N-óxido con un compuesto de H-R6, en donde, en R6 tiene el significado como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) en donde R6 tiene el significado como se define en lo anterior, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) bajo condiciones reductoras para proporcionar un compuesto bajo, la fórmula (V) en donde R6 tiene el significado como se define en lo anterior, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Con mayor detalle, la síntesis de -aminopiridinas 2-sustituidas comienza, por ejemplo a partir del N-óxido de 2-bromo-4-nitropiridina, el cual se hace reaccionar con un alcohol, fenol, amina o anilina bajo condiciones básicas para proporcionar el compuesto de fórmula (XVII) el cual se puede reducir a los derivados de 4-aminopiridina correspondientes.

En una segunda modalidad de la ruta de síntesis, las 4 -aminopiridinas 3-sustituidas bajo la fórmula (V) se pueden preparar por un procedimiento (F) que comprende las etapas de : (a) hacer reaccionar N-óxido de 3 - fluoro- -nitro-piridina con un compuesto de fórmula H-R5, en donde R5 tiene el significado como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) en donde R5 tiene el significado como se define en anterior, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) bajo condiciones reductoras para proporcionar un compuesto bajo la fórmula (V) en donde R5 tiene el significado como se define en lo anterior, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Con mayor detalle, la síntesis de las 4-aminopiridinas-3-sustituidas comienza, por ejemplo, a partir del N-óxido de 3-fluoro-4 -nitropiridina comercial el cual se hace reaccionar con un alcohol, fenol, amina o anilina bajo condiciones básicas para proporcionar el intermediario de fórmula (XVIII) el cual se puede reducir a los derivados de 4 -aminopiridina correspondientes.

En consecuencia, cualquier compuesto de fórmulas (IV) a (XVIII) se puede purificar con la condición de que el producto intermediario y utilizado como material inicial para la preparación de compuestos de fórmula (I) . No obstante, se prefiere que los compuestos de fórmulas (IV), (V), (IX), (X) y/o (XI) se proporcionan como un producto intermediario y se utilizan como material inicial para la preparación de compuestos de fórmulas (I), de manera más preferible los compuestos de fórmulas (IV) , (V) , (IX) y/u (XI) , de manera más preferible los compuestos de fórmulas (IV) y/o (V), de manera altamente preferible en los compuestos de fórmulas (IV) y (V) . La reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) resulta en la adición del compuesto de fórmula (I) . Con mayor detalle, el compuesto de fórmula (IV) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (V) utilizando la química de PdO, como en una reacción de Buchwald-Hartwig para producir un compuesto de fórmula (I) . Preferiblemente, la anilina bajo la fórmula (V) se hace reaccionar para producir un compuesto original final de 2-R2-4 -het-aminoquinolina, en donde R2 y Het tienen el significado como se define en lo anterior, tal como 2- (2-fluoro-5-cloro-fenil) -4- (3 -metoxi-piridil-4-amino) -quinolina.

Los procedimientos alternativos vía 2 -aril/hetaril - 4-amino y 4-terbutoxi-quinolinas se pueden tomar de Moore et al. THL 20, 1277 (1963); Strekowski et al. Heterocycles 29, 539 (1989); Strekowski et al. JMC 34, 1739 (1999); Strekowski et al. J. Med. Chem. 46, 1242 (2003); Strekowski et al. J. Org. Chem. 62, 4193 (1997) o Paliakov et al. THL 45, 4093 (2004) . Además, las quinazolin-4-iltiazol-2-ilaminas se describen por Pierce et al. J. Med. Chem. 48, 1278 (2005) . En otro aspecto de síntesis, la ruta por medio de las 4-F-quinolinas se puede utilizar de acuerdo con Kiselyov et al. THF 35, 7597 (1994) o una reacción de componentes múltiples mediada por Pd para formar quinolinas sustituidas como se describe por Abbiatti et al. J. Org. Chem. 70 (16) 6454 (2005) .

Los compuestos de fórmula (I) se pueden modificar, como hidrogenados o de metal reducido, para separar el cloro o para colocarlo en una reacción de sustitución y/o para ser transformados con un ácido o base fuerte en una sal, preferiblemente con un ácido fuerte. Numerosos documentos y métodos están disponibles y útiles para una persona experta en el ámbito con respecto a la química orgánica, las estrategias y tácticas químicas rutas de síntesis, protección de intermediarios, procedimiento de separación y purificación, aislamiento y caracterización. Las modificaciones químicas generales se conocen por una persona experta en el ámbito. La halogenación de arilos o la sustitución hidroxi por halógenos de ácidos, alcoholes, fenoles y sus estructuras tautoméricas preferiblemente se puede llevar a cabo mediante el uso de P0C13 o S0C12/ PC15, S02C12. En algunos casos también es útil el cloruro de oxalilo. Las temperaturas pueden variar de 0°C a la temperatura de reflujo dependiendo de la tarea para halogenar una estructura piridona o un ácido carboxílico o un ácido sulfónico. El tiempo también se ajustará desde algunos minutos hasta varias horas o incluso durante la noche. De modo similar, la alquilación, formación de éter, formación de éster, formación de amida se conocen por los expertos en el ámbito. La arilación con ácidos arilborónicos se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de Pd, un ligando apropiado y una base, preferiblemente un carbonato, fosfato, sal borato de sodio, potasio o cesio. También se pueden utilizar bases orgánicas como Et3N, DIPEA o DBU más básica. Los solventes también pueden variar, de tolueno, dioxano, THF, diglima, monoglima, alcoholes, DMF, DMA, NMP, acetonitrilo, en algunos casos incluso agua y otros. Los catalizadores utilizados habitualmente como Pd (PPh3)4 o Pd(0Ac)2, precursores de tipo PdCl2 de catalizadores PdO que han avanzado a los más complejos con ligandos más eficientes. En arilaciones C-C en vez de ácidos borónicos y ásteres (acoplamiento de Stille) , sales de ariltrifluoroborato de potasio (acoplamiento de Suzuki -Miyaura) , órganos silanos (acoplamiento de Hiyama) , reactivos de Grignard (Kumada) , compuestos de órgano zinc (acoplamiento de Negishi) y órganoestaño (acoplamiento de Stille) son útiles. Esta experiencia se puede transferir por N- y O-arilaciones . Están disponibles numerosos documentos y métodos útiles para los expertos en el ámbito con respecto a la N-arilación e incluso de anilinas deficientes en electrones (Biscoe et al . JACS 130, 6686 (2008)) y con cloruros de arilo y anilinas (Fors et al. JACS 130, 13552 (2008) así como para O-arilación mediante la utilización de catalizadores de Cu y catalizadores de Pd.

En un enfoque de síntesis para las 4-X-N-heteroarilquinolinas 3-sustituidas en donde X tiene el significado como se define en lo anterior, se pueden preparar los compuestos modificados bajo la fórmula (I) por un procedimiento (G) que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) en donde X, Z, Wl , W2 , W5 , W6 , Rl , R2 , R3 y R4 tienen los significados como se define en lo anterior, bajo condiciones reductoras para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) en donde. X, Z, Wl, W2 , W5 , W6 , Rl, R2 , R3 y R4 tienen los significados como se definen en lo anterior, (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) bajo condiciones acilantes para proporcionar un compuesto de fórmula (XXI) en donde Q indica -C0-, -S02-, -NY-CO-, -CO-NY-, -0C0-, NY-S02 o un enlace; R51 indica Y, Alk-NYY, -Alk-OY, Het3, -C0-R2 o -CO-Het2; y X, Z, Wl, W2, W5, W6, Rl, R2 ,. R3 , R4 , Y, Alk, Het2 y Het3 tienen el significado como se define en lo anterior, (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) bajo condiciones acilantes, seguido por condiciones ácidas para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII) (XXII) en donde R51 indica Y, Alk-NYY, -Alk-OY, Het3, -CO-R2 o -CO-Het2; y X, Z, Wl, W2, W5, W6, R2, R3 , R4 , Y, Alk, Het2 y Het3 tienen los significados como se define en lo anterior, y opcionalmente (d) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Con mayor detalle, se puede utilizar 3-nitro-4-aminopiridina para sintetizar 2-R2-4- (3-nitro-piridil-4-amino) -quinolinas de fórmula (XXI) a partir de un intermediario apropiado de fórmula (IV) . Después de reducción de la función 3-nitro, la anilina liberada se puede alquilar, acilar, carbaminar, sulfamidar, sulfamoilar o acilar y posteriormente se puede bencimidazolilar utilizando grupos tanto 3- como 4-amino-. En la etapa (b) , el compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar bajo condiciones acilantes con un derivado de ácido carboxílico activado, particularmente un cloruro, anhídrido, éster activo, un derivado de ácido sulfónico activado, un carbonato o un isocianato. En la etapa (c) el compuesto resultante de fórmula (XXI) se hace reaccionar bajo condiciones acilantes con un derivado de ácido carboxílico activado, seguido por tratamiento ácido para generar un ciclo de la amida formado inicialmente al imidazol correspondiente.

En la etapa final del procedimiento anterior se proporciona opcionalmente una sal del compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) a (XXII) , preferiblemente de fórmula (I) . Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en su forma final que no es de sal. Por otra parte, la presente invención también abarca el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables las cuales se pueden derivar de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos por procedimientos conocidos en el ámbito. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención son para la mayor parte preparados por métodos convencionales. Si el compuesto de acuerdo con la invención contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para proporcionar la sal de adición de base correspondiente. Las bases son, por ejemplo hidróxidos de metal alcalino que incluyen hidróxidos de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxido de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxido de metal alcalino, por ejemplo etóxido de potasio y propóxido de sodio; y diversas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de acuerdo con la invención de igual manera se incluyen. En el caso de ciertos compuestos de acuerdo con la invención, se pueden formar las sales de adición de ácido por tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares y sulfonatos de alquilo y de monoarilo, tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato y otros ácidos orgánicos y sales correspondientes de los mismos tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succianto, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. En consecuencia, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen a las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, camforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxietansulfonato, yorudo, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.

Además, las sales de base de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III) , hierro (II) , litio, magnesio, manganeso (III) , manganeso (II) , potasio, sodio y sales de zinc, pero no se pretende que represente una limitante. De las sales mencionadas antes, se proporciona preferencia a las sales de amonio; sales de metal alcalino de sodio y potasio y sales de metal alcalinotérreo de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de acuerdo con la invención los cuales se derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que también incluyen aminas sustituidas como se encuentran de manera natural, aminas cíclicas y resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína , colina, N, 1 -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina , glucamina, glucoseamina , histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina , trimetilamina, tripropilamina y tris (hidroximetil ) metilamina (trometamina) , pero no se pretende que esto represente una limitación.

Los compuestos de la presente invención los cuales contienen grupos que contienen nitrógeno básico pueden formar sales cuaternarias utilizando agentes tales como haluros de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro' de metilo, de etilo, de isopropilo y de terbutilo; sulfatos de dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; haluros de alquilo de 10 a 18 átomos de carbono, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, de docecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; y haluros de arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos tanto hidrosolubles como liposolubles de acuerdo con la invención se pueden preparar utilizando estas sales.

Las sales farmacéuticas mencionadas antes las cuales se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, bezilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que esto represente una limitación.

Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de acuerdo con la invención se preparan al poner en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, provocando la formación de la sal de una manera convencional. La base libre se puede regenerar al poner en contacto la forma de sal con una base y aislar la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto aspecto de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares; no obstante para los propósitos de la presente invención, las sales que de otra manera corresponden a las formas de base respectivas libres de las mismas.

Como se ha mencionado, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, clorporocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil -D-glucamina y procaína.

Las sales de adición de base de compuestos ácidos de acuerdo con la invención se preparan al poner en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formación de la sal de una manera convencional. El ácido libre se puede regenerar al poner en contacto la forma de sal con un ácido y al aislar el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto aspecto de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares; no obstante, para los propósitos de la invención, las sales de otra manera corresponden a las formas de ácido libre respectivas de los mismos.

Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene más de un grupo el cual es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también abarca sales múltiples. Las formas de sal múltiple típicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero no se pretende que esto represente una limitante.

Con respecto a lo indicado en lo anterior, se puede observar que las expresiones "sal farmacéuticamente aceptable" y "sal fisiológicamente aceptable" las cuales se utilizan de manera intercambiable en la presente, en la presente conexión se toma que significan un ingrediente activo el cual comprende un compuesto de acuerdo con la invención en la forma de una de sus sales, y en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre el ingrediente activo en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede proporcionar este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada la cual previamente no había tenido e incluso tenía una influencia positiva sobre la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.

El objetivo de la presente invención también es el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para inhibir proteínas que consumen ATP, particularmente cinasas. El término "inhibición" indica cualquier reducción en la actividad de cinasa la cual se basa en la acción de compuestos específicos de la invención capaces de interactuar con la cinasa objetivo de manera tal que vuelvan posibles reconocimiento, unión y bloqueo. Los compuestos se definen por una afinidad alta a por lo menos una cinasa, lo que asegura una unión confiable y preferiblemente un bloqueo completo de la actividad de cinasa. De manera más preferible, las sustancias son monoespecíficas con el fin de garantizar un reconocimiento exclusivo y dirigido con el objetivo de cinasa único elegido. En el contexto de la presente invención, el término "reconocimiento" - sin que se limite a este - se relaciona con cualquier tipo de interacción entre las sustancias específicas del objetivo, particularmente la unión o asociación covalente o no covalente, tal como el enlace covalente, interacciones hidrofóbicas/hidrofílicas , fuerza de van der Waals, pares iónicos, enlaces de hidrógeno, interacciones ligando-receptor y similares. La asociación también abarca la presencia de otras moléculas tales como péptidos, proteínas o secuencias nucleotídicas . La presente interacción receptor- ligando se define por alta afinidad, alta selectividad y una reactividad cruzada mínima o incluso carente a otras moléculas objetivo para excluir impactos dañinos y peligrosos al sujeto tratado.

En una modalidad de la presente invención, las cinasas pertenecen al grupo de tirosina cinasas y serina/treonina cinasas. En una modalidad preferida de la invención, las cinasas se seleccionan del grupo de TGF-beta, PDK1, Met, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta, MKK1, GCK, HER4, ALK1, ALK2 , ALK4 , ALK5 y TbR tipo II. Se prefiere adicionalmente inhibir las serina/treonina cinasas. Las cinasas más preferidas para ser inhibidas son el receptor TGF-beta de cinasa y/o ALK5 , el receptor TGF-beta de cinasa, de manera más preferible.

Las cinasas son especialmente semi-inhibidas si la concentración de los compuestos constituyen menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 500 nM, de manera más preferible menos de 300 nM, y de manera más preferible menos de 100 nM. La concentración también se denomina como CI50.

El uso de acuerdo con los párrafos anteriores de la especificación se pueden realizar en modelos in vitro o in vivo. La inhibición se puede monitorear por técnicas descritas en el curso de la presente especificación. El uso in vitro preferiblemente se aplica a muestras de humanos que padecen de cáncer, crecimiento de tumores, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis , inflamación y trastornos en el sanado de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, hueso, SNC y/o PNS . Las pruebas de - diversos compuestos y/o derivados de los mismos, específicos, vuelve la selección de el ingrediente activo posible para el que se considere más adecuado para el tratamiento del sujeto humano. La tasa de dosis in vivo del derivado seleccionado ventajosamente se ajusta de antemano a la susceptibilidad a cinasa y/o la gravedad de la enfermedad del sujeto respectivo con respecto a los datos in vitro. Por lo tanto, la eficacia terapéutica se incrementa notablemente. Además, la enseñanza subsecuente de la presente especificación en relación al uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus derivados para la producción de un medicamento para tratamiento profiláctico o terapéutico y/o para supervisión se considera como válido y aplicable sin limitaciones respecto al uso del compuesto para la inhibición de actividad de cinasa si es adecuado.

La invención adicionalmente se relaciona con comprender por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos utilizables farmacéuticamente, que incluye mezclas de los mismos en toda proporción y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

En el significado de la invención, un "adyuvante" indica cada sustancia que habilita, intensifica o modifica una respuesta específica contra el ingrediente activo de la invención si se administra de manera simultánea, contemporáea o secuencial. Los adyuvantes conocidos para soluciones en inyección son, por ejemplo, composiciones de aluminio tales como hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, saponinas tales como QS21, dipéptido de muramilo o tripéptido de muramilo, proteínas tales como interferon gamma o TNF, M59, escualeno o polioles.

En consecuencia, la invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos junto con adyuvantes farmacéuticamente tolerables.

Un "medicamento", una "composición farmacéutica" o una "formulación farmacéutica", en el significado de la invención, es cualquier agente en el campo de la medicina que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o preparaciones de los mismos y que se puede utilizar en la profilaxis, tratamiento, seguimiento o cuidado posterior de pacientes quienes padecen de enfermedades las cuales se asocian con actividad de cinasa de manera tal que una modificación patogénica de su condición general o de la condición de regiones particulares del organismo puede establecerse por lo menos temporalmente .

Además, el ingrediente activo se puede administrar solo o combinado con otros tratamientos. Se puede obtener un efecto sinergístico mediante la utilización de más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de fórmula I, se combina con por lo menos otro agente como ingrediente activo el cual es ya sea otro compuesto de fórmula (I) o un compuesto de andamiaje estructural diferente. Los ingredientes activos se pueden utilizar simultáneamente o de modo secuencial.

Los presentes compuestos son adecuados para combinación con agentes anticancerígenos conocidos. Estos agentes anticancerígenos conocidos incluyen a los siguientes: (1) moduladores de receptor de estrógeno, (2) moduladores de receptor de andrógeno, (3) moduladores de receptor de retinoide, (4) agentes citotóxicos, (5) agentes antiproliferativos , (6) inhibidores de prenil-proteína transferasa, (7) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de proteasa de VIH, (9) inhibidores de transcriptasa inversa y (10) inhibidores de angiogénesis adicionales. Los presentes compuestos son particularmente adecuados para administración al mismo tiempo que radioterapia. Se han descrito en el ámbito efectos sinergísticos de inhibición de VEGF en combinación con radioterapia (véase WO 00/61186) .

Los "moduladores de receptor de estrógeno" se refiere a compuestos los cuales interfieren o inhiben la unión de estrógeno al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de moduladores de receptor de estrógeno incluyen, pero no se limitan a tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrante , 2 , 2 -dimetilpropanoato de 2 , 2 -dimetilpropanoato de 4- [7- (2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenilo, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2 , 4 -dinitrofenilhidrazona y SH646.

Los "moduladores de receptor de andrógeno" hacen referencia a compuestos que interfieren o que inhiben la unión de andrógenos al receptor, sin importar el mecanismo.

Los ejemplos de moduladores de receptor y andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

Los "moduladores de receptor de retinoide" se refieren a compuestos los cuales interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de los moduladores de receptor de retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13 -cisretinoico, ácido 9-cisretinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4 ' -hidroxifenil ) retinamida y ?-4-carboxifenilretinamida .

Los "agentes citotóxicos" hacen referencia a compuestos los cuales resultan en muerte celular principalmente a través de acción directa sobre la función celular o que inhiben o interfieren la miosis celular, que incluyen agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores , inhibidores de microtubilina e inhibidores de topoisomerasa . Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a tirapazimina, sertenef, caqueectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina , dibromoodulcitol , ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino , temozolomida , heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida , cisaminodicloro ( 2 -metilpiridina) latino, bncilguanina, glufosfamida , GPX100, tetracloruro de (trans, trans , trans) bismu- (hexano- 1 , 6 -diamino) -mu- [diaminoplatino ( II ) bis [diamino (cloro) -platino ( II )] , diarizinidilespermina, trióxido arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina , daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrrubicina, antineoplastona , 31 -desamino-31 -morfolino-13 -desoxo-10-hidroxicarminomicina( anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridin-4-metilsulfonildaunorrubicina (véase WO 00/50032) .

Los ejemplos adicionales de agentes citotóxicos que son inhibidores de microtubilina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 31 , 4 ' -dideshidro-41 -desoxi-81 -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2 , 3 , 4 , 5 , 6 -pentafluoro-N-(3 -fluoro-4 -metoxifenil ) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N, -dimetil-L- ali1-L-valil -N-metil-L-valil-L-propil-L-prolinet-butilamida, TDX258 y BMS 188797.

Ejemplos adicionales de agentes citotóxicos que son inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 41 -0-exobincilideno-cartreusina, 9-metoxi -N, -dimetil-5 -nitropirazolo [3,4, 5-ki] acridina-2- (6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2, 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano, [3 ' , 41 :b, 7] indolizino [1 , 2b] quinolina- 10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopopilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP 1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -desoxietopósido, GL331, N- [2-(dimetilamino) etil] -9-hidroxi- 5 , 6-dimetil-6H-pirido [4,3- b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2-[N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] -5r5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro (31 , 4 ' : 6 , 7] nafto (2 , 3-d) -1, 3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi ) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-bis [ (2-aminoetil ) amino] benzo [g] isoquinolina- 5 , 10 -diona , 5 - (3 -amino-propilamino) -7, 10-dihidroxi-2- ( 2 -hidroxietilaminometil ) -6H-pirazolo[4,5,l] acridin-6-ona, N- [1- [2-(dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetilformamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridina-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] -amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.

Los "agentes antiproliferativos " incluyen oligonucleótidos antisentido AR y ADN tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001 y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de sodio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-21 -metilidencitidina, 21 -fluorometilen-21 -desoxicitidina, N- [5- (2, 3 -dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3,4-diclorofenil ) urea , N6- [4-desoxi-4- [N2-[2 (E) , 4 (E) tetradecadienoil] glicil-amino] -L-glicero-B-L- manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4 - [2 -amino-4 -oxo-4 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4 -b] -1 , 4-tiazin-6-il- (S) -etil] -2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina , 5-fluoróuracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloxi-metil) -4-formil-6-metoxi-14 -oxa-1 , 11-diazatetracicio (7.4.1.0.0) tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilacético, s ainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 21 -ciano-21 -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosil citosina y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona . Los "agentes antiproliferativos " también incluyen anticuerpos monoclonales a factores de crecimiento diferentes a los enumerados bajo "inhibidores de angiogénesis" , tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores tales como p53, los cuales se pueden suministrar vía transferencia de genes mediada por virus recombinante (véase, por ejemplo, el documento de E.U.A. 6,069,134).

La invención también se relaciona con un conjunto (kit) que consiste de paquetes separados y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención y/o las formas farmacéuticamente actuales de sales, derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos que incluyen mezclas de los mismos en toda proporción y una cantidad eficaz de un ingrediente activo de medicamento adicional. El conjunto comprende recipientes adecuados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampolletas separadas, cada una con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención y/o las formas farmacéuticamente aceptables de sales, derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos que incluyen mezclas de los mismos en toda proporción y una cantidad eficaz de un ingrediente activo de medicamento adicional o en forma disuelto o liofilizada.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración por cualquier modo de método adecuado deseado, por ejemplo por administración oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (que incluye subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico) . Las formulaciones se pueden preparar utilizando todos los procedimientos conocidos en el ámbito farmacéutico, por ejemplo, al combinar el ingrediente activo con uno o varios excipientes o con uno o varios adyuvantes.

La composición farmacéutica de la invención se produce de una manera conocida utilizando la formas sólidas o líquidas comunes de portadores, diluyentes y/o aditivos y adyuvantes habituales para la manipulación farmacéutica y con una dosificación apropiada. La cantidad de material excipiente que se combina con el ingrediente activo para producir una forma de dosificación única varía en base en el hospedador tratado y el modo de administración particular.

Los excipientes adecuados incluyen sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para las diferentes vías de administración tal como aplicación enteral (por ejemplo oral) , parenteral o tópica y los cuales no reaccionan con compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos. Los ejemplos de excipientes adecuados son agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y jalea de petróleo.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden administrar como unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos de espuma; o en emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite.

De esta manera, por ejemplo, en el caso de la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan al triturar el compuesto a un tamaño fino adecuado y el mezclado con un excipiente farmacéutico triturado de una manera similar tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible tal como, por ejemplo, almidón o manitol . De igual manera puede estar presente un sabor, conservador, dispersante y colorante.

Las cápsulas se producen al preparar una mezcla en polvo como se describe en lo anterior y al llenar cápsulas de gelatina conformadas con el mismo. Se pueden agregar fluidizantes y lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico altamente dispersado, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida, a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. De igual manera se puede agregar un desintegrante o solubilizante tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de que se ha deglutido la cápsula.

Además, si se desea o es necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados así como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes elaborados de maíz, caucho natural y sintético tales como, por ejemplo, goma acacia, goma de tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitarse a estos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas se pueden formular, por ejemplo, al preparar una mezcla en polvo, granular o prensar en seco la mezcla, agregar un lubricante y un desintegrante y prensar la mezcla completa para generar tabletas. Se prepara una mezcla en polvo al combinar el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, como se describe en lo anterior y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa , un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorción tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un absorbente tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular por humedecimiento con un aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, musílago de acacia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y al prensarlo a través del tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede llevarse a cabo a través de una máquina tableteadora, proporcionando grumos de forma no uniforme los cuales se rompen para formar gránulos . Los gránulos pueden ser lubricados por adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral con el fin de evitar la adherencia de la tableta a los moldes de troquelado. La mezcla lubricada después es prensada para proporcionar tabletas. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden combinar con un excipiente inerte de flujo libre y después pueden ser prensados directamente par producir tabletas sin llevar a cabo las etapas de granulación y prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consista de una capa sellante de laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa de brillo de cera. Se pueden agregar colorantes a estos recubrimientos con el fin de permitir diferenciarlos entre diferentes unidades de dosificación.

Se pueden preparar líquidos orales tales como, por ejemplo, solución, jarabes y elíxires en forma de unidades de dosificación de manera que una cantidad dada comprende una cantidad especificada de antemano del compuesto. Se pueden preparar jarabes al disolver el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que se pueden preparar elíxires utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Se pueden formular suspensiones por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. De igual manera se pueden agregar solubilizantes y emulsificantes tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservadores, aditivos de sabor tales como, por ejemplo, aceite de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares .

Las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral, si se desea, como se pueden encapsular en microcápsulas . La formulación también se puede preparar de manera tal que la liberación se prolongue o se retarde por ejemplo, mediante recubrimiento o incrustación del material particulado en polímeros, ceras y similares.

Los compuestos de acuerdo con la invención y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas tales como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Los liposomas se pueden conformar a partir de diversos fosfolípidos tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

El ingrediente activo de acuerdo con la invención también se puede fusionar o puede formar complejos con otra molécula que promueva el transporte directo al destino, la incorporación y/o distribución con las células objetivo.

Los compuestos de acuerdo con la invención son sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos que también se pueden suministrar utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de medicamento dirigidos. Los polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol , polihidroxietil -aspartamidofenol u polilisina de óxido de polietileno, sustituido por radicales palmitoilo. Los compuestos adicionalmente se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables los cuales son adecuados para conseguir liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-epsilón-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden administrar como emplastos independientes para contacto cercano y extendido con la epidermis del paciente. Así, por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el emplasto por iontoforesis , como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados para administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento de los ojos u otro tejido externo, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones preferiblemente se aplican como ungüento tópico o crema. En el caso de una formulación para proporcionar un ungüento el ingrediente activo se puede utilizar ya sea con una base de crema parafínica o miscible en agua. De modo alternativo, el ingrediente activo se puede formular para proporcionar una crema con una base de crema aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica al ojo incluyen gotas para los ojos, y las cuales el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un portador adecuado, en particular un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en la boca abarcan grageas, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden administrar en forma de supositorios o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las cuales la sustancia portadora es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en un intervalo de 20-500 micrómetros, el cual se administra de manera en la cual se realiza una inhalación, es decir, inhalación rápida vía los conductos nasales desde un contenedor que contiene el polvo retenido cercano a la nariz. Las formulaciones adecuadas para administración como aspersión nasal o como gotas para la nariz con un líquido como sustancia portadora abarcan soluciones de ingrediente activo de agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación abarcan polvos o neblinas finamente particuladas, las cuales se pueden generar por diversos tipos de surtidores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden administrar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles para inyección que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre de quien la recibe y que va a ser tratado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden comprende un medio de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas y frascos sellados y se pueden almacenar en estado (liofilizado) de manera que únicamente la adición de un líquido portador estéril, por ejemplo agua para propósitos de inyección, inmediatamente antes de su uso, es necesario. Las soluciones y suspensiones de inyección preparadas de acuerdo con la receta se pueden elaborar a partir de polvos, gránulos y tabletas, estériles.

Es innecesario mencionar que, además de los constituyentes mencionados de manera particular en lo anterior, las formulaciones también pueden comprender otros agentes habituales en el ámbito con respecto al - tipo de formulación particular; así, por ejemplo, las formulaciones las cuales son adecuadas para administración oral pueden comprender sabores .

En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se administra por vía oral o parenteral, de manera más preferible por vía oral. En particular, el ingrediente activo se proporciona en forma hidrosoluble , tal como una sal farmacéuticamente aceptable lo que significa incluir las sales de adición de ácido y de base. Además, los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos se pueden liofilizar y los liofilizados resultantes utilizados, por ejemplo, para producir preparaciones por inyección. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden comprender auxiliares tales como proteínas portadoras (por ejemplo albúmina sérica), lubricantes, conservadores, estabilizantes, materiales de relleno, agentes quelantes, antioxidantes, solventes, agentes de unión, agentes que mejoran la suspensión, agentes humectantes, emulsificantes , sales (para alterar la presión osmótica) , sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y uno o más sustancias activas adicionales, por ejemplo una o más vitaminas. Los aditivos son bien conocidos en el ámbito y se utilizan en una diversidad de formulaciones.

Los términos "cantidad eficaz" o "dosis eficaz" o "dosis" se utilizan de manera intercambiable en la presente e indican una cantidad del compuesto farmacéutico que tiene un efecto profiláctica o terapéuticamente relevante sobre una enfermedad o condiciones patológicas, es decir, en las cuales provocan en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica la cual se busca o se desea, por ejemplo, por un investigador o un médico. Un "efecto profiláctico" reduce la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso evita el inicio de una enfermedad. Un "efecto terapéuticamente relevante" alivia en cierta medida uno o más síntomas de la enfermedad o regresa a la normalidad, ya sea parcial o completamente uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causales de la enfermedad o condiciones patológicas. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad la cual, comparada con un sujeto correspondiente quien no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: tratamiento mejorado, sanado, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, malestar, trastorno o efectos secundarios o también una reducción en el avance de una enfermedad, malestar o trastorno. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" también abarca las cantidades las cuales son eficaces para incrementar la función fisiológica normal .

La dosis respectiva o el intervalo de dosificación para administrar la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es suficientemente elevado con el fin de obtener el efecto profiláctico o terapéutico deseado de reducción de los síntomas de las enfermedades mencionadas antes, del cáncer y/o enfermedades fibróticas. se entenderá que el nivel de dosis específico, la frecuencia y el período de administración para cualquier humano particular dependerá de diversos factores que incluyen la actividad de compuesto específico utilizado, la edad del paciente, peso corporal, estado general de salud, género, dieta, hora y día de administración, velocidad de excreción, combinación con otros medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular a la cual se aplica el tratamiento específico. Utilizando medios y métodos bien conocidos, se puede determinar la dosis exacta por una persona experta en el ámbito como materia de experimentación sistemática. La enseñanza previa de la presente especificación es válida y aplicable sin limitaciones a la composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (I) si es adecuado.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificación las cuales comprenden una cantidad predeterminada del ingrediente activo por unidad de dosificación. La concentración del ingrediente profiláctica y terapéuticamente activo la formulación puede variar desde aproximadamente 0.1 a 100% en peso. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran en dosis de aproximadamente 0.5 a 1000 mg, de manera más preferible entre 1 y 700 mg, de modo más preferible 5 y 100 mg por dosis unitaria. De manera general, tal intervalo de dosis es apropiado para incorporación diaria total. En otros términos, la dosis diaria pre eriblemente está entre aproximadamente 0.02 y 100 mg/kg de peso corporal. La dosis específica de cada paciente, no obstante, depende de una amplia variedad de factores como ya se ha descrito en la presente especificación (por ejemplo dependiendo de la condición tratada, el método de administración y de edad, peso y condición del paciente) . La formulaciones de unidad de dosificación preferida son aquellas las cuales comprenden una dosis diaria o dosis por parte, como se indica en lo anterior o una fracción correspondiente de la misma como un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar utilizando un procedimiento el cual generalmente se conoce en el ámbito farmacéutico.

Aunque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención se determinará finalmente por el doctor o veterinario quien suministre el tratamiento al considerar los diversos factores (por ejemplo, la edad y peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento, la gravedad de la condición, la naturaleza de la formulación y el método de administración) , una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de colon o mama, generalmente está en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y particularmente de modo típico en un intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. De esta manera, la cantidad real por día para un mamífero adulto con un peso de 70 kg habitualmente está entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como una dosis única al día o habitualmente en una serie de dosis divididas (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo se puede determinar como la fracción de la cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la invención por sí misma. Se puede establecer la suposición de que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas antes.

La composición farmacéutica de la invención se puede utilizar como medicamento en medicina humana y veterinaria. De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos son adecuados para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o para la supervisión de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por actividad de cinasa. Se prefiere particularmente que las enfermedades se seleccionen del grupo de cáncer, crecimiento de tumores, crecimiento metastasico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, aterosclerosis , inflamación y trastornos de sanado de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, hueso, SNC y/o PNS . Se entenderá que el hospedador del compuesto se incluye en el presente alcance de protección de acuerdo con la presente invención.

Se da preferencia particular al tratamiento y/o supervisión de una enfermedad tumoral y/o cáncer. El tumor preferiblemente se selecciona del grupo de tumores del epitelio escamoso, vejiga, estómago, ríñones, cabeza, cuello, esófago, cuello uterino, tiroides, intestino, hígado, cerebro, próstata, tracto urogenital, sistema linfático, laringe y/o pulmón.

El tumor de manera preferible de modo adicional se selecciona del grupo del adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar microcítico, cáncer pancreático, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama. Además, se da preferencia al tratamiento y/o supervisión de un tumor de la sangre y del sistema inmunitario, de manera más preferible para el tratamiento y/o supervisión de un tumor que se selecciona del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. Los tumores también se pueden designar como cánceres en el significado de la invención.

En una modalidad más preferida de la invención, los tumores mencionados antes son tumores sólidos.

En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) se aplican para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o para supervisión de enfermedades retrovirales o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de enfermedades retrovirales, respectivamente, preferiblemente de enfermedades inmunitarias retrovirales, de manera más preferible una infección por VIH. El agente puede ser administrado para reducir la probabilidad de infección o para evitar la infección de un mamífero con un retrovirus y el inicio de la enfermedad por adelantado o para tratar la enfermedad causada por el agente infeccioso. Particularmente, las etapas tardías de internalización del virus se pueden reducir y/o evitar. Es la intención de una inoculación profiláctica reducir la probabilidad de infección o evitar la infección como un retrovirus después de la infiltración de representantes virales solos, por ejemplo, en una herida de manera que la propagación subsecuente del virus disminuye estrictamente o incluso se inactive por completo. Si ya se ha presentado una infección del paciente, se realiza una administración terapéutica con el fin de inactivar el retrovirus que está presente en el cuerpo o detener su propagación. Numerosas enfermedades retrovirales pueden ser combatidas con éxito al aplicar los compuestos de la invención, particularmente el SIDA causado por VIH.

Los compuesto de quinolina de acuerdo con la presente invención también son útiles contra enfermedades que se seleccionan del grupo de enfermedades cardiovasculares, preferiblemente fallo cardíaco congestivo, cardiomiopatía dilatada, miocarditis o estenosis vascular asociada con aterosclerosis , tratamiento de angioplastia o incisiones quirúrgicas o traumatismo mecánico, enfermedades renales asociadas con fibrosis y/o esclerosis que incluyen glomerulonefritis de toda etiología, nefropatía diabética y todas las causas de fibrosis intersticial renal que incluyen hipertensión, complicaciones de exposición a medicamentos, nefropatía asociada con VIH, nefropatía por transplante, obstrucción ureteral crónica; enfermedades hepáticas asociadas con cicatrización excesiva y esclerosis progresiva que incluye cirrosis debido a todas las etiologías, trastornos del árbol biliar y disfunción hepática atribuible a infecciones tales como virus de hepatitis o parásitos; síndromes asociados con fibrosis pulmonar con pérdida consecuente de intercambios de gases o capacidad de mover eficientemente aire dentro y fuera de los pulmones que incluye síndrome de malestar respiratorio adulto, fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis pulmonar debido a agentes infecciosos o tóxicos o enfermedades autoinmunes; trastornos vasculares de colágeno de una naturaleza crónica o persistente que incluye esclerosis sistémica progresiva, polimiositis , escleroderma, dermatomiositis , fascitis o síndrome de Raynaud o condiciones artríticas, preferiblemente artritis reumatoide; enfermedades oculares asociadas con estados fibroproliferativos que incluyen vitreo retinopatía proliferativa o cualquier etiología de fibrosis asociada con cirugía ocular tal como reunión retinal, extracción de cataratas o procedimientos de drenaje de cualquier clase; formación de cicatrices excesivas o hipertróficas en la dermis que se produce durante el sanado de heridas que resulta de traumatismo o heridas quirúrgicas; trastornos del tracto grastrointestinal asociados con inflamación crónica, preferiblemente enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa o formación de adhesión como un resultado de traumatismo o heridas quirúrgicas, poliposis o estados de cirugía post pólipos cicatrización crónica de peritoneo asociada con en endometriosis , enfermedad de los ovarios, diálisis peritoneal o heridas quirúrgicas; condiciones neurológicas caracterizadas por producción de TGF-ß o sensibilidad aumentada a TGF-ß que incluye estado post-traumáticos o daño hipóxico, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; y enfermedades de las articulaciones que involucran cicatrización suficiente para impedir la movilidad para producir dolor que incluyen estados post-mecánicos de traumatismo quirúrgico, osteoartritis y artritis reumatoide .

Los compuestos de quinolina de acuerdo con la presente invención también son útiles en el contexto de enfermedades que se benefician de la mejoría de la función de los pulmones; y en donde las enfermedades se seleccionan del grupo de enfisema, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar, fibrosis quística, enfermedad de pulmón oclusiva, síndrome de deficiencia respiratoria aguda, asma, daño inducido por radiación del pulmón, daños en el pulmón que resultan de causas infecciosas, toxinas inhaladas o toxinas exógenas circulantes, envejecimiento y predisposición genética a función pulmonar deteriorada.

Los compuestos de quinolina de acuerdo con la presente invención también son útiles si las enfermedades se seleccionan de una respuesta proinflamación, respuesta fibroproli erativa o ambas. Preferiblemente, las respuestas proinflamación es esclerosis múltiple, IBD, artritis reumatoide, espomdilitis reumatoide, osteoartritis , artritis gotosa, otras condiciones artríticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por Gramnegativos, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de malestar respiratorio adulto, apoplejía, daño por reperfusión, daño al SNC, psoriasis, restenosis, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, una enfermedad de resorción ósea, reacción de rechazo inverso, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis.

En otro aspecto preferido, la respuesta fibroproliferativa se selecciona del grupo de glomerulonefritis ; nefropatía diabética; fibrosis intersticial renal; fibrosis renal que resulta de complicaciones de exposición a medicamentos, nefropatía asociada con VIH; nefropatía por transplante; cirrosis hepática debido a todas las etiologías; trastornos del árbol biliar; disfunción hepática atribuible a infecciones; fibrosis pulmonar; síndrome de malestar respiratorio adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis pulmonar idiopática; daño agudo al pulmón; fibrosis pulmonar debido a agentes infecciosos o tóxicos; fallo cardíaco congestivo, cardiomiopatía dilatada, miocarditis; estenosis vascular; esclerosis sistémica progresiva, polimioscitis ; escleroderma; dermatomiositis ; fascitis; síndrome de Raynaud artritis reumatoide; vitreoretinopatía proliferativa y fibrosis asociada con el sistema ocular durante sanado de heridas que resulta de traumatismo o heridas quirúrgicas. La respuesta fibroproliferativa también se puede asociar con un trastorno renal, un trastorno vascular, una fibrosis, un trastorno autoinmune, una enfermedad de los ojos, cicatrización excesiva, una condición neurológica, mielofibrosis , engrosamiento de tejido, poliposis nasal, un pólipo, cirrosis hepática u osteoporosis . En la presente, el trastorno renal es particularmente glomerulonefritis , nefropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes con transplante quienes reciben ciclosporina y nefropatía asociada con VIH; y en donde el trastorno vascular es esclerosis sistémica progresiva, polimioscitis, escleroderma, dermatomiositis, fascitis eosfinófilica, morfea o síndome de Raynaud; y en donde la fibrosis se asocia con síndrome de malestar respiratorio adulto, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis cardíaca, formación de queloide o cicatrización hipertrófica; y en donde el trastorno autoinmune es lupus eritematoso sistémico, escleroderma o artritis reumatoide; y en donde la enfermedad ocular es desprendimiento de retina, cataratas o glaucoma,- y en donde la condición neurológica es daño al SNC, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

La invención también se relaciona con el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la supervisión de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por actividad de cinasa. Además, la invención se relaciona con el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la supervisión de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por actividad de cinasa. Los compuestos de fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo adicionalmente se pueden utilizar como un intermediario para la preparación de ingredientes activos de medicamento adicionales. Los medicamentos preferiblemente se preparan de una manera no química, por ejemplo al combinar el ingrediente activo con por lo menos un sólido, fluido y/o un portador o excipiente semifluido y opcionalmente en conjunción con una o más sustancias activas adicionales en una forma de dosificación apropiada.

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos se utilizan para la producción de una preparación de combinación para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o la supervisión de tumores sólidos, en donde la preparación de combinación comprende una cantidad eficaz de un ingrediente activo que se selecciona de: (1) moduladores de receptor de estrógeno, (2) moduladores de receptor de andrógeno, (3) moduladores de receptor de retinoide, (4) agentes citotóxicos, (5) agentes antiproliferativos , (6) inhibidores de prenil-proteína transferasa, (7) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de proteasa de VIH, (9) inhibidores de transcriptasa inversa y (10) inhibidores de angiogénesis adicionales .

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden administrar antes o después del inicio de una enfermedad una vez o varias veces actuando como tratamiento. Los productos médicos mencionados antes de la invención son útiles utilizados particularmente para tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante se basa en cierta medida en uno o más síntomas de una enfermedad autoinmune o el retorno a la normalidad, ya sea parcial o completamente, uno o más parámetro's fisiológicos o bioquímicos asociados con o causantes de la enfermedad o las condiciones patológicas. La supervisión se considera como una clase de tratamiento proporcionado en donde los compuestos se administran en intervalos distintos, por ejemplo, con el fin de reforzar la respuesta y erradicar los patógenos y/o síntomas de la enfermedad por completo. Se pueden aplicar compuestos idénticos o compuestos diferentes. El medicamento también se puede utilizar para reducir la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso evitar el inicio de enfermedades asociadas con actividad aumentada de cinasa por adelantado o para tratar el surgimiento y continuación de los síntomas. Las enfermedades en lo que se relaciona a la invención preferiblemente son cáncer y/o enfermedades fibróticas. En el significado de la invención, el tratamiento profiláctico es aconsejable si el sujeto presenta cualquiera de las condiciones previas para las condiciones fisiológicas o patológicas mencionadas antes tales como disposición heredada, un defecto genético o una enfermedad que se tuvo previamente .

La enseñanza previa de la presente especificación en relación a la composición farmacéutica es válida y aplicable sin limitaciones respecto al uso de los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) y sus sales para la producción de un medicamento y/o la preparación de combinación para profilaxis y tratamiento de las enfermedades.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un método para tratar enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por actividad de cinasa, en donde una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos se administran a un mamífero en necesidad del tratamiento. El tratamiento preferido es una administración oral o parenteral. El tratamiento de los pacientes con cáncer, crecimiento en los tumores, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, aterosclerosis , inflamación y trastornos en el sanado de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, hueso, SNC y/o PNS, o personas que presenten un riesgo de desarrollar tales enfermedades o trastornos en base de condiciones previas existentes por medio de los compuestos de la fórmula (I) mejora el estado corporal completo de salud y disminuye los síntomas en estos individuos. El método de la invención es particularmente adecuado para tratar tumores sólidos.

El método se lleva a cabo particularmente de manera tal que una cantidad eficaz de otro ingrediente activo que se selecciona del grupo de (1) moduladores de receptor de estrógeno, (2) moduladores de receptor de andrógeno, (3) moduladores de receptor retinoide, (4) agentes citotóxicos, (5) agentes antiproliferativos , (6) inhibidores de pemil -proteína transferasa, (7) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (8) inhibidores de proteasa de VIH, (9) inhibidores de transcriptasa inversa y (10) inhibidores de angiogénesis adicionales se administran en combinación con la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En una modalidad preferida del método, el tratamiento de los presentes compuestos se combina con radioterapia. Se prefiere adicionalmente administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en combinación con radioterapia y otro compuesto de los grupos (1) a (10) como se define en lo anterior. Los efectos sinergísticos de inhibidor VEGF en combinación con radioterapia ya se han descrito.

La enseñanza previa de la invención y sus modalidades es válida y aplicable sin limitaciones al método de tratamientos, si así se aconseja.

En el alcance de la presente invención, los compuestos de hetarilaminoquinolina novedosos de fórmula (I) se proporcionan por primera vez. Los compuestos de la invención tienen como objetivo fuerte y/o selectivo proteínas que consumen ATP como cinasas, particularmente el receptor TGF-ß de cinasas. Los compuestos de fórmula (I) y los derivados de los mismos se caracterizan por alta especificidad y estabilidad; costos de fabricación bajos y manejo conveniente. Estas características forman la base para una acción reproducible , en donde se incluye la carencia de reactividad cruzada y para una interacción confiable y segura con sus estructuras objetivo coincidentes. La presente invención también comprende el uso de los presentes derivados de hetarilaminoquinolina y en la inhibición, la regulación y/o modulación de la cascada de señales de cinasas, especialmente los receptores TGF-ß de cinasas los cuales se pueden aplicar ventajosamente como una herramienta de investigación y/o de diagnóstico.

Además, los medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos y el uso de los compuestos para tratar condiciones mediadas por cinasa es un enfoque novedoso y promisorio para una amplia gama de tratamientos que provoquen una reducción directa e inmediata de los síntomas en un hombre y en un animal. El impacto es de beneficio especial para combatir eficazmente enfermedades graves tales como cáncer, inflamción y/o enfermedades fibróticas, ya sea solas o en combinación con otros tratamientos contra el cáncer, antiinflamatorios o antifibróticos . Además de los cuadros clínicos mencionados antes, los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas , diastereoisómeros , racematos, derivados, fármacos precursores y/o metabolitos también son útiles para el diagnóstico y tratamiento de cualquier enfermedad que surja de la señalización de TGF-ß cinasa, particularmente asociado con la inhibición de la proliferación celular y la migración celular. Los inhibidores de peso molecular bajo se aplican ya sea a sí mismos y/o en combinación con mediciones físicas para diagnósticos de efectividad de cualquier método de tratamiento, tal como cirugía, inmunoterapia, radioterapia y/o quimioterapia; esto último significa un tratamiento dirigido con cualquier NME (es decir, NCE y/o NBE) como un tratamiento no combinado y/o una combinación de objetivo activado/objetivo inactivado.

Debido a su inhibición sorprendentemente fuerte y/o selectiva de enzimas, las cuales regulan procesos celulares al transferir grupos fosfato desde ATP a la proteína, los compuestos de la invención ventajosamente se pueden administrar a dosis más bajas en comparación con otros inhibidores menos potentes o selectivos de la técnica anterior y aún así obtener efectos biológicos deseados equivalentes o incluso superiores. Además, la reducción en la dosis ventajosamente puede llevar a efectos adversos médicos menores o incluso nulos. Además, la alta selectividad de inhibición de los compuestos de la invención se puede traducir en una disminución de efectos secundarios no deseados por sí mismos, sin importar la dosis aplicada.

Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en la descripción de la presente invención.

Se debe entender que esta invención no está limitada a compuestos, composiciones farmacéuticas, usos y métodos descritos en la presente, particulares, dado que tal material, por supuesto, puede variar. También debe entenderse que la terminología utilizada aquí es para propósito de describir modalidades particulares únicamente y no se pretende que limite el alcance de la presente invención, el cual está definido únicamente por las reivindicaciones anexas. Como se utiliza en la presente, incluyendo las reivindicaciones anexas, las formas singulares de las palabras tales como "un", "uno" y "el" incluyen sus referencias a las formas plurales correspondientes, a menos que el contexto claramente lo indique en otro sentido. De esta manera, por ejemplo la referencia a "un compuesto" incluye uno o varios compuestos diferentes y la referencia a "un método" incluye la referencia a etapas y métodos equivalentes conocidos por una persona habitualmente experta en el ámbito y así, sucesivamente. A menos que se defina en otro sentido, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado al entendido comúnmente por una persona con habilidad habitual en el ámbito al cual pertenece esta invención.

Las técnicas que son esenciales de acuerdo con la invención se describen con detalle en la especificación. Otras técnicas las cuales no se describen con detalle corresponden a métodos convencionales conocidos que son bien conocidos por una persona experta en el ámbito o las técnicas se describen con mayor detalle en las referencias mencionadas, solicitudes de patente y literatura convencional .

Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes que a los que aquí se describen se pueden utilizar en la práctica o en las pruebas de la presente invención, se describen a continuación ejemplos adecuados. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no como una limitación. Dentro de los ejemplos, los reactivos y amortiguadores convencionales están libres de actividades contaminantes (siempre que sea práctico) y son los que se utilizan. Los ejemplos son particularmente para ser construidos de manera que no se limiten a las combinaciones de rasgos demostrados de manera explícita sino que los rasgos ejemplificados pueden ser combinados nuevamente de manera irrestricta si se resuelve el problema técnico de la invención.

EJEMPLO 1; ANALISIS CELULAR PARA PROBAR INHIBIDORES DE RECEPTOR I DE TGF-BETA CINASA Como un ejemplo se probó la capacidad de los inhibidores para eliminar la inhibición de crecimiento mediada por TGF-beta. Células de la línea de células epiteliales de pulmón MvlLu se hacen crecer hasta una densidad celular definida en una placa de microtitulación de 96 pozos y se cultivan durante la noche bajo condiciones convencionales. Al día siguiente, el medio se sustituye por un medio el cual comprende 0.5% de FCS y 1 ng/ml de TGF-beta y las sustancias de prueba se agregan en concentraciones definidas, generalmente en forma de una serie de diluciones con etapas de 5 veces. La concentración del solvente a DMSO es constante a 0.5%. Después de dos días adicionales, se lleva a cabo la tinción de las células con cristal violeta. Después de la extracción del cristal violeta de las células fijadas, se mide la absorción espectrofotométricamente 550 nm. Se puede utilizar como una medida cuantitativa de las células adherentes presentes y por lo tanto de la proliferación celular durante el cultivo.

EJEMPLO 2: ANALISIS IN VITRO (ENZIMATICO) PARA LA DETERMINACION DE LA EFICACIA DE LOS INHIBIDORES DE LA INHIBICION DE LOS EFECTOS MEDIADOS POR TGF-BETA Se llevó a cabo un análisis de cinasa como un análisis de placa instantánea de 384 pozos. Se incubaron 31.2 nM de GST-ALK5, 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0.3 µ?? de 33P-ATP/pozo) en un volumen total de 35 µ? (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1% de BSA, pH 7.4) sin o con la sustancia de prueba (5-10 concentraciones) a 30°C durante 45 min. La reacción se detiene utilizando 25 µ? de una solución EDTA 200 mM, se filtra con succión a temperatura ambiente después de 30 min y los pozos se lavan 3 veces con 100 µ? de una solución de NaCl 0.9%. Se mide la radioactividad en un equipo TopCount . Se calculan los valores CI50 utilizando RS1. En lo anterior y en lo que sigue, todas las temperaturas se indican en °C.

En los siguientes ejemplos, "tratamiento convencional" significa: se agrega agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a un valor de entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano . Las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por cristalización, se determinan los valores Rf en gel de sílice. El eluyente es acetato de etilo/metanol 9:1.

La determinación del tiempo de retención Rt [min] se lleva a cabo por CL (Sistema 1) : Columna: Chromolith SpeedROD RP18e, 50 x 4.6 mm2 Gradiente: A: B = 96:4 a 0:100 Caudal: 2.4 mi/min Eluyente A: agua + ácido fórmico 0.05% Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico 0.04% Longitud de onda: 220 nm.

De manera alternativa, la determinación del tiempo de retención Rt [min] se lleva a cabo por CL (Sistema 2) : Columna: Chromolith SpeedROD RP18e, 50 x 4.6 mm2 Gradiente: 2.6 min, A: B = 95:5 a 0:100 Caudal: 2.4 ml/min Eluyente A: agua + 0.1% de TFA (ácido trifluoroacético) Eluyente B: acetonitrilo + 0.1% de TFA Longitud de onda: 220 nm.

EJEMPLO 3: SINTESIS DE N- (2 -ACETIL-FENIL) -5-CLORO-2 -FLUORO BENZAMIDA (M 291.71) Se hacen reaccionar 70 g de 2-amino acetof enona a temperatura ambiente en 2.5 1 de THF en presencia de 177 mi de N-etil di i sopropi 1 amina con 100 g de cloruro de 5 - c loro - 2 - f luorobenzoi lo mientras la temperatura asciende de 20 a 34°C y aparece un precipitado blanco. Después de la noche, la suspensión se filtra y el filtrado se concentra. La solución en THF a 80°C se diluye lentamente con agua. Después de una noche a temperatura ambiente se filtra el precipitado y se lava con agua. Después del secado se obtienen 149 g del producto como agujas rosáceas con Rf~ 2.49 min y se corrige M+H+ 292 en el sistema 1 de CL-EM.

EJEMPLO 4: SINTESIS DE 2 - (5 -CLORO-2 -FLUORO-FENIL) - 1H- QUINOLIN-4-ONA (M 273.70) Se cargan en varias porciones 148 g de N- (2-acetil-fenil) -5-cloro-2-fluoro-benzamida (véase Ejemplo 3) suspendido en 4 1 de ter-BuOH, con 171 g de KOBut . La solución roja se calienta durante 20 h a 75°C para volverse pardusca. Después de concentrarse a aproximadamente 1 1, la suspensión se vierte lentamente en 5 1 de agua/hielo, se ajusta el pH con HC1 concentrado a 1-2 para producir una suspensión amarilla. Después de 30 min el precipitado se filtra y se lava con agua y 2-PrOH. El precipitado húmedo se disgrega y se somete a reflujo con 3 1 de éter MTB. Después de filtración, se obtienen 96 g del producto con M+H+ 274 en el sistema 1 de CL-EM.

EJEMPLO 5; SINTESIS DE 4 -BROMO-2 - (5 -CLORO-2 -FLUORO-FENIL) - Se agregan lentamente a temperatura ambiente 105 g de POBr3 a 100 g de 2 - ( 5 -cloro- 2 - fluoro- fenil ) - lH-quinolin-4 -ona (véase Ejemplo 4) disuelto en 3 1 de NMP . La temperatura se mantiene por debajo de 40 °C. La solución se cambia de amarillo a rojo. Después de 30 min la reacción se calienta a 95 °C durante 3 h. La solución se vuelve verde de antemano, después de 1 h. Al dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente el lote se diluye en 5 1 de agua/hielo y se agita durante 10 minutos adicionales. Se forma una suspensión turquesa y cambia de color a verde oliva después de 30 min. Después de filtración, los lavados con agua y secado se obtienen 122 g de un sólido blanco con Rt~ 2.53 min en el sistema 1 de CL-EM y masa corregida de M+H+ -338.

EJEMPLO 6: SINTESIS DE [2- (5-CLORO-2-FLUORO-FENIL) -QUINOLIN- 4-IL] - (3-NITRO-PIRIDIN-4-IL) -AMINA (M 394.80) Se tratan 10 g de 4-bromo-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolina (véase el Ejemplo 5; M 336.59) y 4.13 g de 3 -nitro-4 -amino piridma en 500 mi de alcohol ter amílico, bajo argón, con 272 mg de Pd2(dba)3 (ABCR) en 0.69 g de Xanthphos (ABCR) bajo condiciones básicas ajustadas con 12.6 g de K3P04 a 117°C externos (100°C de temperatura interna) durante 6.5 h. El tratamiento con el extracto de acetato de etilo se lava con una solución acuosa de KHS04 5% (pH 2) y una solución acuosa de NaHC03 5% lo que proporciona, después del secado con Na2S04, filtración y lavados con metanol, 6.6 g de un polvo amarillo de mancha corregida M+H+ 395 y Rt~ 2.67 min y Rf~ 0.44 en CCD sobre sílice en éter de petróleo/EE 2:1.

EJEMPLO 7; SINTESIS DE N*4*- [2- (5-CLORO-2-FLUORO-FENIL) - Una cantidad de 13.4 g de [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolin-4-il] - (3 -nitro-piridin-4 - il) -amina (véase Ejemplo 6) disuelta en 150 mi de THF se hidrogena para proporcionar, después de filtración y evaporación, 11.8 g de N*4*- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolin-4-il] -piridin-3 , 4-diamina como una espuma, la cual se digiere con éter y después con éter/éter de petróleo, después se filtra y se seca para proporcionar 9.58 g de un material sólido rojo-café con masa corregida y una pureza por CLAR de 85%. Una alícuota adicional de 1.47 g de otro licor madre que contiene producto se purifica por cromatografía instantánea en una máquina Companion sobre 40 g de una columna de sílice Analogix con un gradiente de 20 min de 0.10% de MeOH en CH2C12/ a 40 ml/min. Se realiza vigilancia a 254 nm. Se aislan 566 mg del producto de adición correcto.

EJEMPLO 8: SINTESIS DE N*4* [2 - (2 -FLUORO-FENIL) -QUINOLIN- - IL] -PIRIDIN- 3 , 4 -DIAMINA (M 330.37) Una cantidad de 353 mg de N*4*- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolin-4-il] -piridin-3 , 4-diamina (véase Ejemplo 7) disuelto en 60 mi de THF y 330 mg de trietilamina se hidrogena sobre 1.8 g de Pd-C (52% de agua) durante la noche a presión normal y temperatura ambiente para proporcionar, después de filtración, evaporación y disgregación subsecuente con éter, 238 mg de un producto de polvo amarillo con masa correcta M+H+ 331 y una pureza por CLAR > 90% con una Rt~ 1.23 min en el sistema 1 de CL-EM. La CCD sobre sílice en CH2Cl2/MeOH, 1:1, muestra un producto a Rf~ 0.21 EJEMPLO 9: SINTESIS DE 2- (5-CLORO-2-FLUORO-FENIL) -4- (2- METOXIMETIL-IMIDAZO [4, 5-c] PIRIDIN- 1- IL) -QUINOLINA (M 418.86) Se acila N*4* [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolin- 4 -il] -piridin-3 , 4 -diamina (véase ejemplo 7) con ácido metoxiacético y se trata con ácido como con ácido acético o HCl concentrado. Después del tratamiento la imidazopiridina se aisla con Rt~ 1.93 min en el sistema 1 de CL-EM y masa corregida de M+H+ 419 en el sistema 1 de CL-EM.

EJEMPLO 10; SINTESIS DE N*4*- [2- (5-CLORO-2-FLUORO-FENIL) - QUINOLIN-4 -IL] -PIRIDIN- 3,4 -DIAMINA UREA (M 390.8) Se trata N*4*- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolin- 4 - il] -piridin-3 , 4 -diamina (véase Ejemplo 7) en THF con CDI y DIPEA durante la noche a temperatura ambiente. Después del tratamiento el derivado urea se aisla con masa correcta en M+H+ 391 y Rt~ 1.78 min en el sistema 1 de CL-EM.

EJEMPLO 11; SINTESIS DE 1- [2 - (2 -FLUORO-FENIL) -QUINOLIN-4 - IL] - 1,3-DIHIDRO-IMIDAZO [4, 5-c] PIRIDIN-2-ONA (M 356.36) El compuesto urea del Ejemplo 10 se hidrogena en Pd/C 5% en metanol para proporcionar el compuesto des-cloro con masa correcta M+H+ 357 y Rt~ 1.58 min en el sistema 1 de CL-EM.

EJEMPLO 12; SINTESIS DE [2 - (5 -CLORO-2 -FLUORO-FENIL) -QUINOLIN- Una cantidad de 250 mg de 4-bromo-2 (5-cloro-2-fluoro-fenil) -quinolina (véase Ejemplo 5; M 336.59) y 94 mg de 3-metoxi-4-amino piridina (Tyger Scientific) en 25 mi de dioxano se trata bajo argón con 14 mg de Pd2(dba)3 (Aldrich) y 22 mg de Xanthphos (ABCR) bajo condiciones básicas ajustado con 485 mg de Cs2C03 a 85 °C de temperatura interna durante la noche. El tratamiento se lleva a cabo por RP CLAR en una columna Gemini Axia RP18-100x30 mm/10 |im-110 A. La elusión se realiza con un gradiente durante 30 min de 1-99% de amortiguador B (=TFA 0.3% en CH3CN) en amortiguador A (=0.3% de TFA en agua) a 30 ml/min y monitoreo a 215 nm. El material acumulado después de secado proporciona 228 mg de producto de masa correcta en M+H+ 380 y Rt~ 1.74 min en el sistema 2 de CL-EM.

EJEMPLO 13: SINTESIS DE N- [2- (6-METIL-PIRIDIN-2-IL) -QUINOLIN- 4-IL] -PIRIMIDIN-4 , 6 -DIAMINA Con referencia a los ejemplos previos, el compuesto N- [2- (6-metil-piridin-2-il) -quinolin-4-il] -pirimidin-4 , 6-diamina se obtiene de manera análoga de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: EJEMPLO 14; PREPARACIONES FARMACEUTICAS Ejemplo A: Frascos para inyección Una solución de 100 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a pH 6.5 utilizando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se transfiere a frascos para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada frasco de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.

Ejemplo B: Supositorios Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se funde con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se permite que enfríe. Cada supositorio contiene 20 mg del ingrediente activo.

Ejemplo C: Solución Se prepara una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención, 9.38 g de NaH2P04-2 H20, 28.48 g de Na2HP04 · 12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8 y la solución se lleva a 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede utilizar en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: Ungüento Una cantidad de 500 mg del ingrediente activo de acuerdo con la invención se mezclan con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

Ejemplo E: Tabletas Una mezcla de 1 kg del ingrediente activo de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se prensan para proporcionar tabletas de una manera convencional de modo tal que cada tableta contiene 10 mg del ingrediente activo.

Ejemplo F: Tabletas recubiertas Las tabletas son prensadas de manera análoga al Ejemplo E y posteriormente se recuben de una manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, goma de tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas Una cantidad de 2 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se introducen en cápsulas de gelatina dura de una manera convencional de modo tal que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo.

Ejemplo H: Ampolletas Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención en 60 1 de agua bidestilada se esteriliza por filtración, se transfiere a ampolletas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada ampolleta contiene 10 mg del ingrediente activo.

Ejemplo I: Aspersión para inhalación Una cantidad de 14 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se disuelve en 10 1 de una solución isotónica de NaCl y la solución se transfiere a recipientes de aspersión disponibles comercialmente con un mecanismo de bomba. La solución puede ser rociada en la boca o la nariz. Un disparo de aspersión (aproximadamente 0.1 mi) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de fórmula (I) (I) caracterizado porque: X indica N, -N(CO)-, S, O, Alk o -N(Alk)-; Z indica CH o N; Het indica Wl indica N o CR7 ; W2 indica N o CR6 ; 3 indica N o CR5 ; W5 indica N o CR9 ; W6 indica N o CR8; Rl indica H, A, Het1, Het2, Het3, Ar, -COA, -CO-Het3, Alk-COOY o Cyc; R5 indica H, A, Hal , OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, SA, S02A, NYY, -OAlk-OYY, N02, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NH-SO2-NYY, -NH-SO2- (NYY) 2, -NH-S03H, -NH-S02-Alk-Y, -NH-Het2, -NH-R2, -CO-NH-Alk-NYY, -CO-R2, -CO-NY-R2, -OCO-R2, -S02-R2, -S02-NY-R2 o Het3; Rl y R5 juntos también indican -CH=CH- , -C(Y)=N-, -C(Alk-NYY)=N-, -C (Alk-OY) =N-, -C(Het3)=N-, -CO- (COOY) - , -C(CO-R2) =N-, -CH(CO-Het2) - , - (CO) 2-N (Y) - , -CO-NH-, -NH-CO-, -NHY-COA-, -S02-NH-, -NH-S02- o -NH-S02-N (S02) - ; R6 indica H, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYYNYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-Alk-NH-COOA, -NH-S02-NYY, -NH-Het2 o Het3; R5 y R6 juntos también indican =CH-C (Y) =C (Y) -CH= , -CH=CH-NH- o -N=CH-CH=CH- ; R7 , R8 y R9 indican independientemente entre sí H, A, Hal, OY, NYY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het2 o Het3; R2 indica Cyc, un carboarilo monocíclico que tiene 5 a 8 átomos de carbono o un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de A, Hal, CN, NYY, OY, =0, Cyc, Alk-Ar; R3 y R4 indican independientemente entre sí H, A, Hal, CN, NYY, OY, -OAlk-NYY, -OAlk-OY, Het3 o juntos -OAlk-O- ; Y indica H, A, Hal u OA; A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono, en el cual 1 a 7 átomos de hidrógeno han sido sustituidos por Hal; Cyc indica cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, en el cual 1 a 4 átomos de hidrógeno pueden ser sustituidos independientemente entre sí por A, Hal y/u OY; Alk indica alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en el cual 1 a 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o CN; Ar indica un carbociclo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, -Alk-Het1, -OAlk-Het1, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; Het1 indica un heteroarilo monocíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de -NH-Het3, A, Hal , OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; Het2 indica un heteroarilo bicíclico que tiene 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de R2 , A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; Het3 indica un heterociclo monocíclico saturado que tiene 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, el cual puede estar sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-S02, NYY, -CO-NYY, -S02NYY, CN; y Hal indica F, Cl, Br o I ; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos .

2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: X indica N.

3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque: Z indica CH.

4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque: Het indica piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo o pirazilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por R5, R6 , R7 , R8 y/o R9.

5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque: R5 indica H, A, OA, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Álk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NH-S02-NYY, -CO-NH-Alk-NYY o Het3 o Rl y R5 juntos también indican -CH=CH- , -C(Y)=N-, -C (Alk-OY) =N-, -CO-N(COOY) - , -CO-NH- o -S02-NH- .

6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque: R6 indica H, A, OA, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA o -NH-CO-Alk-NYY, o R5 y R6 juntos también indican =CH-CH=C (Y) -CH= o -N=CH-CH=-CH- .

7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque: R2 indica fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o disustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3.

8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque: Rl, R3, R4, R7f R8 y R9 indican independientemente entre sí H.

9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque se seleccionan del grupo de: 003 008 ?? ?? ?? 10 20 25 ?? ?? - 209 - ??

10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la subfórmula (II) (ID en donde, indica piridilo, el cual puede estar sustituido por R5 si W3 es CR5, pirimidinilo o triazinilo; Rl indica H; R5 indica H, A, OA, CN, -Alk-OY, -CO-NYY, SA, NYY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NH-S02-NYY, -CO-NH-Alk-NYY o Het3; Rl, R5 juntos también indican -CH=CH-, -C(Y)=N-, -C (Alk-OY) =N- , -CO-N(COOY) -, -CO-NH- , o S02-NH- ; R6 indica H, A, OA, NYY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA, o NH-CO-Alk-NYY; R5, R6 juntos también indican =CH-CH=C(Y) -CH= o -N=CH-CH=CH- ; R7 , R9 indican independientemente entre sí H si Wl es CR7 o 5 es CR9 ; R2 indica fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar monosustituido o disustituido por al menos un sustituyente que se selecciona del grupo de F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3; Y indica H, A u OA;

A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, en el cual 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por F y/o Cl ; Alk indica alquileno que tiene 1 a 3 átomos de carbono; Het3 indica un piperazina, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperidona, morfolinona o pirrolidona, el cual puede estar monosustituido por A, Hal, COOY o NYY; y Hal indica F, Cl o Br; y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 11. Un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula (I) , caracterizado porque comprende las etapas de : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (IV) en donde Z, R2 , R3 , R4 y Hal tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V) (V) en donde X, Rl y Het tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, bajo la condición de que Rl y R5 juntos se excluyen, para proporcionar los compuestos de fórmula (I) (I) en donde X, Z, Rl , R2 , R3 , R4 y Het tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1, bajo la condición de que Rl y R5 juntos, se excluyen, y opcionalmente (b) convertir una base o un ácido de los compuestos de fórmula (I) en una sal del mismo.

12. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 u otras sales fisiológicamente aceptables de los mismos para inhibir proteínas que consumen ATP, preferiblemente receptor TGF-beta de cinasa y/o ALK5.

13. Un medicamento caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sales fisiológicamente aceptables .

14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo junto con adyuvantes farmacéuticamente tolerables.

15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos caracterizados porque son para el uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o supervisión de enfermedades, que se selecciona del grupo de cáncer, crecimiento de tumor, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, trastornos neurodegenerativos, aterosclerosis , inflamación y trastorno de sanado de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, hueso, SNC y/o PNS .