CN101031545A - 异吲哚啉化合物和其使用方法 - Google Patents

异吲哚啉化合物和其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101031545A
CN101031545A CNA2005800327224A CN200580032722A CN101031545A CN 101031545 A CN101031545 A CN 101031545A CN A2005800327224 A CNA2005800327224 A CN A2005800327224A CN 200580032722 A CN200580032722 A CN 200580032722A CN 101031545 A CN101031545 A CN 101031545A
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
compound
inhibitor
cancer
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800327224A
Other languages
English (en)
Inventor
乔治·W·穆勒
汉－华·曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of CN101031545A publication Critical patent/CN101031545A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开了新的异吲哚啉化合物。还公开了使用这种化合物治疗、预防和/或控制癌症，与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱，和PDE4介导的疾病和紊乱的方法。

Description

异吲哚啉化合物和其使用方法
1.发明领域
本发明涉及新的异吲哚啉化合物和其在治疗、预防和/或控制癌症以及其它疾病和紊乱的方法中的用途，所述其它疾病和紊乱包括但不限于与不希望有的血管生成有关或以此为特征的和/或由PDE4抑制所介导的疾病和紊乱。
2.发明背景
2.1癌症和其它疾病的病理学
癌症的主要特征是衍生自某正常组织的异常细胞数目增加、这些异常细胞侵入邻近组织、或恶性细胞通过淋巴液或血液扩散到局部淋巴结及远处部位(转移)。临床数据和分子生物学研究证实，癌症是一种开始于微小的肿瘤前变化的多步过程，这种变化在某些情况下可以发展成肿瘤。肿瘤性损伤可呈克隆性地形成并发展出增加的侵入、生长、转移和异质性能力，尤其是在瘤细胞逃脱了宿主免疫监督的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
在医学文献中已经详细描述过大量癌症。其例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着人口老龄化、新癌症的出现以及易感人群(例如感染AIDS或过度照射阳光的人)的增加，癌症的发病率继续升高。因此迫切需要新的治疗癌症的方法和组合物。
许多癌症类型与称为血管生成的新生血管形成过程有关。与肿瘤诱导的血管生成有关的一些机制已经被阐明。这些机制最关键的指导是肿瘤细胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶继而破坏储存有某些细胞因子(例如b-FGF)的胞外基质而释放血管生成肽。通过吸引炎性细胞(具体是巨噬细胞)以及它们随后释放出的血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)也可间接诱导血管生成。
许多其它疾病和病症也与不希望有的血管生成有关或以此为特征。例如，增强的或未受调节的血管生成已经导致了许多疾病和临床症状，包括但不限于眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(眼角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这种疾病和症状的例子包括但不限于：糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症和增生性玻璃体视网膜病变。
因此，控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)产生的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病症。
2.2治疗方法
目前的癌症治疗方法包括手术、化疗、激素疗法和/或放疗来根除患者体内的瘤细胞(参见例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第IV节)。最近，癌症治疗方法还包括生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者都有显著缺点。例如，由于患者的健康问题，手术可能是禁忌的或者不被患者接受的。此外，手术无法完全除去肿瘤组织。只有当肿瘤组织对辐射的灵敏性高于正常组织时放疗才有效。放疗通常还具有严重的副作用。激素疗法极少单独采用。尽管激素疗法可以是有效的，但它通常在其它治疗方法已经除去大部分癌细胞后用于防止或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法在数量上是受限的并可能造成副作用，如皮疹或肿胀、感冒样症状，包括发热、寒冷和疲劳，消化道问题或过敏反应。
就化疗而言，有许多治疗癌症的化学治疗剂。癌症化学治疗作用主要是通过直接抑制DNA合成，或通过抑制脱氧核苷三磷酸前体生物合成而间接抑制DNA合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等，Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，Tenth编(McGraw Hill，纽约)。
尽管可以使用各种化学治疗剂，但是化疗有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10节，1998。几乎所有化学治疗剂都有毒，且化疗会造成显著的且通常是危险的副作用，其中包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即便联合使用化学治疗剂，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有抗性或者产生抗性。实际上，那些对于治疗方案所用特定化学治疗剂具有抗性的细胞经常被证实对于其它药物也具有抗性，即便那些药剂发挥作用的机制与特定治疗所用的药物不同。这种现象被称为多种药物耐受性或多药抗药性。由于这种耐药性，许多癌症经证实用标准化疗方法难以治愈。
与不希望有的血管生成有关或以此为特征的其它疾病或症状也难以治疗。然而，一些化合物如鱼精蛋白、肝素(hepain)和类固醇曾被提议用于治疗某些特定疾病。Taylor等，Nature 297：307(1982)；Folkman等，Science 221：719(1983)；和美国专利第5,001,116号和4,994,443号。沙利度胺(thalidomide)以及它的一些衍生物也曾被提议用于治疗此类疾病和病症。授予D′Amato的美国专利第5,593,990号、5,629,327号、5,712,291号、6,071,948号和6,114,355号。
仍迫切需要安全且有效的方法以治疗、预防和控制癌症以及其它疾病和症状，尤其是对标准治疗方法如手术、放疗、化疗和激素疗法无效的疾病，同时减轻或避免与传统疗法有关的毒性和/或副作用。
2.3PDE4
3’，5’-环一磷酸腺苷(cAMP)是一种在许多疾病和病症中起作用的酶，所述疾病和病症例如但不限于哮喘和炎症(Lowe和Cheng，Drugs ofthe Future，17(9)，799-807，1992)。已有报道，cAMP在炎性白细胞中的增加会抑制其活化以及随后包括TNF-α和核因子κB(NF-κB)在内的炎性介质的释放。cAMP水平增加也会引起呼吸道平滑肌松弛。
cAMP失活的主要细胞机制认为是称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族分解cAMP(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990)。已知PDE家族有12个成员。已经知道，IV型PDE(PDE4)的抑制在抑制炎症介导的释放和呼吸道平滑肌松弛中都特别有效(Verghese等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995)。因此，特异性抑制PDE4的化合物可抑制炎症并有助于呼吸道平滑肌松弛，并且具有最少的不需要的副作用，例如心血管效应或抗血小板效应。
对cAMP具有特异性的PDE4家族目前是最大的家族，由至少4种同工酶(a-d)和多种剪接变异体组成(Houslay，M.D.等人，Advances inPharmacology44，J.August等编著，第225页，1998)。有超过20种PDE4同种型，它们以受到许多不同启动子调节的细胞特异性方式进行表达。已经为包括以下的疾病状态找到了选择性PDE4抑制剂：哮喘、特应性皮炎、抑郁症、再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合征、自身免疫性糖尿病、糖尿病性尿崩症、多梗塞性痴呆、AIDS、癌症、克罗恩病(Crohn′s disease)、多发性硬化、脑缺血、银屑病、同种异体移植物排斥、再狭窄、溃疡性结肠炎、恶病质、脑型疟疾、变应性鼻结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、嗜酸性肉芽肿和自身免疫性脑脊髓炎(Houslay等，1998)。PDE4存在于脑和主要炎性细胞中，已经发现其在包括特应性皮炎或湿疹、哮喘和枯草热在内的许多疾病中水平异常升高(参考OHSU flyer and J.of Allergy and Clinical Immunology，70：452-457，1982，Grewe等人)。在患有特应性疾病的个体中，在其外周血单核白细胞、T细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞中都发现PDE-4活性升高。这样升高的PDE活性降低了cAMP水平并导致这些细胞中cAMP控制的破坏。这造成患有这些疾病的个体的血和组织中免疫应答增加。
据报道，一些PDE4抑制剂具有广谱抗炎活性，在哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它变应性疾病(例如特应性皮炎和枯草热)的模型中具有很高活性。已经使用的PDE4抑制剂包括茶喘平(Theophylline)、咯利普兰、登布茶碱、ARIFLO、罗氟司特、CDP 840(三芳基乙烷)和CP80633(嘧啶酮)。已经表明，PDE4抑制剂会影响嗜酸性粒细胞反应，降低嗜碱性粒细胞组胺释放，降低IgE、PGE2、IL10的合成，降低抗CD3刺激的Il-4产生。同样，已经表明，PDE4抑制剂能阻断嗜中性粒细胞的功能。嗜中性粒细胞在哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它变应性疾病中起重要作用。已经表明，PDE4抑制剂能抑制粘附分子、各种活性氧、白介素(IL)-8和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，这些都与破坏肺部结构因而破坏呼吸道功能的嗜中性粒细胞有关。PDE4抑制剂影响多种功能性途径，对多种免疫和炎症途径起作用，因而影响许多免疫介质的合成或释放。(J.M.Hanifin和S.C.Chan，″Atopic Dermatitis-Therapeutic Implicationfor New Phosphodiesterase Ihibitors″Monocyte uysreguianon of T Cells inAACI News，7/2，1995；J.M.Hanifin等人，″Type 4 PhosphodiesteraseIhibitors Have clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effects in AtopicDermatitis″Journal of Investigative Dermatology，1996，107，第51-56页)。
一些第一代PDE-4抑制剂能有效抑制PDE4活性并缓解由该酶过量表达而引起的许多炎症问题。然而，其有效性因副作用而受到限制，特别是当用于全身时，例如恶心和呕吐。Huang等人，Curr.Opin.In Chem.Biol.2001，5：432-438。实际上，迄今为止开发的所有PDE4抑制剂都是具有以下中枢神经系统副作用和胃肠副作用的小分子化合物：例如头痛、恶心/呕吐和胃液分泌。
3.发明概述
本发明包括新的异吲哚啉化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体。
本发明还包括治疗和预防癌症的方法。本发明还包括治疗和预防某些类型的癌症的方法，所述癌症包括原发性癌症和转移性癌症，以及常规化疗难于治愈或对常规化疗耐受的癌症。该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
本发明还包括控制癌症的方法(如防止或延长它们的复发，或延长处于缓解状态的时间)，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明具体方法中，将本发明的化合物和常规用于治疗、预防或控制癌症的治疗联合施用。这种常规治疗的实例包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗。
本发明还包括治疗、控制或预防与不希望有的血管生成有关或以此为特点的除癌症外的疾病和紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括治疗，控制和预防PDE4介导的疾病和紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明的其它方法中，将本发明的化合物与常规用于治疗、预防或控制与不希望有的血管生成有关或以此为特点或PDE4介导的疾病或紊乱的治疗联合施用。这种常规治疗的实例包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗。
本发明包括包含本发明的化合物和任选的第二活性试剂或另外的活性试剂的药物组合物、单一单位剂型、剂量方案和试剂盒。第二活性试剂包括药物的特定组合或“鸡尾酒”。
4.发明详述
本发明包括在此描述的新的异吲哚啉化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体。
本发明的另一个方案包括治疗、控制或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在这个实施方案包括的具体方法中，将本发明的化合物和另一种药物活性试剂(“第二活性试剂”)或治疗、控制和预防癌症的另一种方法联合施用。可以与本发明的化合物联合施用的方法或治疗包括但不限于手术、输血法、免疫治疗、生物治疗、放疗，以及其它目前用于治疗、预防或控制癌症的不基于药物的治疗。
本发明的另一个方案包括治疗、控制或预防以不希望有的血管生成为特点的癌症以外的疾病和紊乱的方法。这些方法包括给予治疗或预防有效量的本发明的化合物。
与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的实例包括但不限于：炎症性疾病、自身免疫病、病毒性疾病、遗传疾病、过敏性疾病、细菌疾病、眼部新血管生成疾病、脉络膜新血管生成疾病、视网膜新血管生成疾病、以及虹膜发红(角新血管形成)。与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的具体实例包括但不限于子宫内膜异位、克罗恩病、心衰竭、晚期心衰竭、肾损伤、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、硅诱导纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医学疾病、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环休克、牙周炎、牙龈炎、大细胞性贫血、难治性贫血和5q-综合征。
本发明的另一个实施方案包括抑制或降低PDE4的方法，所述方法包括使本发明的化合物接触PDE4。本发明还包括抑制或降低患者(例如，人)中PDE4水平或活性的方法，所述方法包括给予患者本发明的化合物。本发明还包括治疗、控制或预防PDE4介导的疾病和紊乱的方法，所述方法包括给予治疗或预防有效量的本发明的化合物。
PDE4介导的疾病或紊乱的例子包括但不限于哮喘、特应性皮炎、抑郁症、再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合征、自身免疫性糖尿病、糖尿病性尿崩症、多梗塞性痴呆、AIDS、癌症、克罗恩病、多发性硬化、脑缺血、银屑病、同种异体移植物排斥、再狭窄、溃疡性结肠炎、恶病质、脑型疟疾、变应性鼻结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、嗜酸性肉芽肿、和自身免疫性脑脊髓炎。
在这个实施方案包括的具体方法中，将本发明的化合物与第二活性试剂或治疗、控制或预防疾病或病症的其它方法联合施用。第二活性试剂包括小分子和大分子(如蛋白质和抗体)，本文中提供了它们的实例，以及干细胞。可与本发明的化合物联合施用的方法或治疗包括但不限于：手术、输血、免疫治疗、生物治疗、放疗，以及其它目前用于治疗、预防或控制与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的不基于药物的治疗。
本发明还包括可在本文公开的方法中使用的药物组合物(如单一单位剂型)。具体的药物组合物包括本发明的化合物以及任选的第二活性试剂。
4.1本发明的化合物
本发明包括本文所述的新的异吲哚啉化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体。
在一个实施方案中，本发明包括式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
其中用*标注的碳原子构成手性中心(当n不为0且R1不同于R2时)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基、或NH-Z，X1和X2中的另一个是氢；每个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是氢、1～6个碳原子的烷基、卤素、或卤代烷基；Z是氢、芳基、1～6个碳原子的烷基、甲酸基、或1～6个碳原子的酰基；n的值为0、1或者2；条件是如果X1是氨基，且n是1或2，那么R1和R2不都是羟基。
在另一个实施方案中，本发明包括式II的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
Figure A20058003272200221
其中当n不为0且R1不是R2时，用*标注的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基、或NH-Z，X1和X2中的另一个是氢；每个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素、或氢；Z是氢、芳基、1～6个碳原子的烷基或酰基；n的值为0、1、或2。
具体例子包括但不限于分别具有以下结构的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
Figure A20058003272200222
其它代表性的化合物是下式：
Figure A20058003272200223
其中当n不为0且R1不是R2时，用*标注的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基、或NH-Z，X1和X2中的另一个是氢；每个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素、或氢；Z是氢、芳基、1～6个碳原子的烷基或酰基，或呋喃基烷基，其中烷基具有1～6个碳原子；n的值为0、1或2；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体。
具体例子包括但不限于分别具有以下结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
Figure A20058003272200231
其它具体例子的化合物是下式：
Figure A20058003272200232
其中X1和X2之一是硝基，或NH-Z，X1和X2中的另一个是氢；
每个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；
R3是1～6个碳原子的烷基、卤素、或氢；
Z是氢、苯基、1～6个碳原子的酰基、或1～6个碳原子的烷基；
n的值为0、1或2；
条件是如果X1和X2之一是硝基，且n是1或2，那么R1和R2都不是羟基；和
如果-COR1和-(CH2)nCOR2不同，那么用*标注的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物是下式：
Figure A20058003272200241
其中X1和X2之一是1～6个碳原予的烷基；
每个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；
R3是1～6个碳原子的烷基、卤素、或氢；
Z是氢、苯基、1～6个碳原子的酰基、或1～6个碳原子的烷基；
n的值为0、1、或2；和
如果-COR1和-(CH2)nCOR2不同，用*标注的碳原子构成手性中心。
在另一个实施方案中，本发明包括式III的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
Figure A20058003272200251
其中：
用*标注的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢、或1～4个碳原子的烷基；
(i)每个R1、R2、R3、和R4彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1～8个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
(ii)相邻碳原子上的R1、R2、R2和R4中任意二个与它们连接的所示苯环共同是亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
每个R5和R6彼此独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的双环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)每个R8和R9彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基或
(ii)R8和R9中的一个是氢且另外一个是-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中R11和R12彼此独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15彼此独立地是氢、甲基、乙基或丙基；或
(iii)R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-、其中X1是-O-、-S-或-NH-。
具体例子包括但不限于具有以下化学结构的环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
Figure A20058003272200261
在本文中，除非另有指明，使用的术语“药学上可接受的盐”包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些来源于本领域已知的有机酸或碱和无机酸或碱的盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、embolic acid、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
使一些化合物的盐与碱或酸接触可以恢复其中性形式，并且可以通过常规方式分离出母体化合物。在某些物理性能(例如在极性溶剂中的溶解度)方面，化合物的母体形式可以与其各种盐形式不同，但是就本发明的目的而言，盐形式通常等同于其化合物的母体形式。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本文所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基酯、乙氧基羰氧基乙基酯和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
各种本发明的化合物含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明的化合物的对映异构体的混合物。在此公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映体可以基本上不含其它对映体使用。
除非另有说明，本文所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，本文所使用的术语“立体异构体富集的”指含有大于约60％重量的化合物的一种立体异构体的组合物，优选包括大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。
除非另有说明，本文所使用的术语“对映体纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。相似地，术语“对映体富集的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、包括水合形式存在。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式。本发明的某些化合物可以以多晶形或无定形形式存在。一般来说，就本发明中给出的用途而言，所有物理形式都是等同的并且都包含在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或立体中心)或双键。外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体及其混合物全都包含在本发明中。
本发明的化合物在构成所述化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用例如以下放射性同位素进行放射性标记：氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。放射性标记的化合物可用作治疗性试剂(例如癌症治疗性试剂)、研究用试剂(例如测定用试剂)和诊断性试剂(例如体内造影剂)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包含在本发明的范围内。
应当注意，如果在所述结构与所给出的该结构的名称之间有差异，则所述的结构应该具有更高的权重。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构一部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构的一部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性试剂
在本发明的方法和组合物中可将本发明的化合物和其它药理学上的活性化合物(“第二活性试剂”)联合使用。人们相信在特定类型癌症和某些与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的治疗中某些联合可发挥协同作用。本发明的化合物还可以减轻与某些第二活性试剂有关的副作用，而某些第二活性试剂能够用来减轻与本发明的化合物有关的副作用。
在本发明的方法和组合物中可将一种或多种第二种活性成分或活性试剂和本发明的化合物一起使用。第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性试剂的实例包括但不限于：造血生长因子、细胞因子、和单克隆和多克隆抗体。活性试剂的具体例子是抗-CD40单克隆抗体(例如，SGN-40)；组蛋白去乙酰基酶抑制剂(例如，SAHA和LAQ 824)；热休克蛋白-90抑制剂(例如，17-AAG)；类胰岛素生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如，吉非替尼和盐酸埃洛替尼)；HER-2抗体(例如，曲妥珠单抗(Herceptin)和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(例如，贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(例如，flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如，渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如，PHA-665752)；单克隆抗体(例如，利妥昔单抗(Rituxan)、托西莫单抗(Bexxar)、依决洛单抗(Panorex)和G250)；和抗-TNF-α抗体。
典型的大分子活性试剂是生物分子，例如天然存在的或人工制备的蛋白质。在本发明中特别有用的蛋白质包括在体内或体外刺激造血前体细胞和免疫活性生成细胞生存和/或增殖的蛋白质。其它蛋白质在体内或体外刺激细胞内定型的红血球祖细胞的分裂和分化。具体的蛋白质包括但不限于：白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
在本发明的方法和组合物中可使用的具体蛋白质包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，在美国以商品名Neupogen(Amgen，Thousand Oaks，CA)出售；沙莫司亭(sargramostim)，在美国以商品名Leukine(Immunex，Seattle，WA)出售；以及重组EPO，在美国以商品名Epogen(Amgen，Thousand Oaks，CA)出售。
GM-CSF的重组体和突变体形式可以根据美国专利5,391,485、5,393,870和5,229,496的描述制备，其所有内容引入本文作为参考。G-CSF的重组体和突变体形式可以根据美国专利4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755的描述制备，其所有内容引入本文作为参考。
本发明包括使用内生的、天然发生的以及重组的蛋白质。本发明还包括天然发生的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式)，所述蛋白质的突变体和衍生物在体内表现出其所基于的蛋白的至少某些药理学活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个氨基酸残基的蛋白质，所述残基不同于该蛋白质的天然形式中的相应残基。术语“突变体”还包括缺少在其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过融合IgG1或IgG3到该蛋白或相关蛋白的活性部分形成的蛋白。参见如Penichet，M.I.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
大分子活性试剂可以以抗癌疫苗的形式施用。例如可在本发明的方法、药物组合物、试剂盒中使用分泌或引起细胞因子如IL-2、G-CSF和GM-CSF分泌的疫苗。参见如Emens，L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
在本发明的一个方案中，大分子活性试剂减少、消除或预防与施用本发明的化合物有关的副作用。根据具体的本发明的化合物和治疗的疾病或紊乱，副作用包括但不限于困倦和嗜睡，头晕和直立性低血压，嗜中性白细胞减少，嗜中性白细胞减少导致的感染，HIV-病毒载量增加，心动过缓，Stevons-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解，和癫痫发作(例如，癫痫大发作抽搐)。具体的副作用是嗜中性白细胞减少。
小分子第二种活性试剂也可以用于减轻与施用本发明的化合物有关的副作用。但是象某些大分子一样，当和本发明的化合物(如之前、之后或同时)一起施用时，认为许多小分子能够提供协同作用。小分子的第二活性试剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和甾族化合物。
抗癌剂的例子包括但不限于：semaxanib、环胞霉素、依那西普、强力霉素、bortezomib、阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫斯汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来昔布(COX-2抑制剂)、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克雷斯托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、偶氮霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、磷酸钠雌莫司汀、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、异丙铂、依立替康、盐酸依立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸甲烯雌醇、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、灭特扑灵(metoprine)、美妥替哌、米丁度胺、mitocarcin、丝裂红素、米托洁林、丝裂马菌素、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥沙利铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、佩里霉素、奈莫司汀、硫酸派来霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟非姆钠、紫菜霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate sodium)、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠(tecogalan Sodium)、多西他赛、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替派、噻唑呋啉、替拉扎明、柠檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸环氧长春碱、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、和盐酸佐柔比星。
其它抗癌症药物包括但不限于：20-epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；2，4二氯苯氧乙酸(amidox)；阿米福汀；氨基乙酰丙酸酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无瞟呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基亚矾胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；果树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷八磷酸酯(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；imatinib(例如Gleevec)；咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；药薯，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；层状素-N三醋酸酯；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatinA；马立马司他；马索罗酚；maspin；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin纤维母细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；Erbitux，人绒毛促性腺激素；单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；里奴内酰胺；nisamycin；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物；nitrullyn；奥利默森(Genasense)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血浆酶原活化抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟药；司莫司汀；老化衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司汀；脾生成素(splenopentin)；天然物质海绵素1；角鲨胺；stipiamide；基质溶解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；入氢吲嗪三醇；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氧化物；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦来源的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。
具体的第二活性试剂包括但不限于2-甲氧基雌二醇、telomestatin、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导剂(例如TRAIL)、史塔汀、semaxanib、环胞霉素、依那西普、强力霉素、bortezomib、奥利默森(Genasense)、remicade、多西他奇、塞来昔布、美法仑、地塞米松(Decadron)、甾族化合物、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、Arisa、紫杉酚、多西他赛、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星(Doxil)、太平洋紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠(Emcyt)、舒林酸、和依托泊苷。
4.3治疗和预防方法
本发明的方法包括治疗、预防和/或控制各种类型癌症以及与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱，和PDE4介导的疾病和紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者有效量的本发明的化合物。当在本文使用时，除非另外指明，术语“治疗”指在具体的疾病或紊乱的症状发生后给予本发明的化合物或其它另外的活性试剂。当在本文中使用时，除非另外指明，术语“预防”指在症状发生前给予，特别是给予癌症以及与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱高风险的患者。术语“预防”包括抑制具体疾病或紊乱的症状。具有癌症以及与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的家族史的患者是预防疗法的优选候选者。当在本文中使用时，除非另外指明，术语“控制”包括预防曾患有特定疾病或紊乱的患者中的特定疾病或紊乱复发，和/或延长曾患有特定疾病或紊乱的患者处于症状缓解状态的时间。
当在本文中使用时，术语“有效量”是指所给予的化合物的量足以预防或在某种程度上缓解一种或多种所治疗的病症或紊乱的症状以及缓解或根除该疾病的病因。
当在本文中使用时，术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤和血液来源的肿瘤。术语“癌症”指皮肤组织疾病、器官疾病、血液疾病以及脉管疾病，包括但不限于：膀胱癌、骨癌或血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼部癌症、头部癌症、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌以及子宫癌。癌症可以是原发性的或转移性的。具体的癌症包括但不限于：进展期恶性肿瘤，淀粉样病变，神经母细胞瘤，脑膜瘤，非典型性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤，多发性脑转移瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤，脑干神经胶质瘤，预后不良的恶性脑瘤，恶性神经胶质瘤，再发性恶性神经胶质瘤，退行性星形细胞瘤，退行性少突神经胶质瘤，神经内分泌肿瘤，直肠腺癌，Dukes C&D结肠直肠癌，不可切除的结肠直肠癌，转移性肝细胞癌，卡波济氏肉瘤，karo型急性髓母细胞性白血病，何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤性T细胞淋巴瘤，皮肤性B细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，低级滤泡性淋巴瘤，黑素瘤包括但不限于转移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括眼部黑素瘤)，恶性间皮瘤，恶性胸腔积液间皮瘤综合症，腹膜癌，乳头状浆液癌，妇科肉瘤，软组织肉瘤，硬皮病，皮肤脉管炎，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，平滑肌肉瘤，进行性骨化性纤维发育不良，激素难治性前列腺癌，可切除的高风险软组织肉瘤，不可切除的肝细胞癌，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，骨髓瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、阴然骨髓瘤和隐匿性骨髓瘤，输卵管癌，非雄激素依赖型前列腺癌，雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌症，非激素敏感性前列腺癌，非化疗敏感性前列腺癌，癌包括但不限于乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌，以及平滑肌瘤。在具体的实施方案中，癌症是转移性的。在另一个实施方案中，癌症是难以治愈的或化疗或辐射耐受的，尤其是用沙利度胺难于治愈的。
当在本文中使用时，术语“与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病或紊乱”，“与不希望有的血管生成有关的疾病或紊乱”，以及“以不希望有的血管生成为特点的疾病或紊乱”指由不希望有的、不需要的或不受控制的血管生成所引起、调节或参与的疾病、紊乱或状况，包括但不限于炎症性疾病、自身免疫病、遗传疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新血管生成疾病、脉络膜新生血管疾病、以及视网膜新生血管疾病。
这种与不希望有的血管生成有关的疾病或紊乱的实例包括但不限于子宫内膜异位，克罗恩病，心衰竭，晚期心衰竭，肾损伤，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，角膜移植片排斥，新生血管性青光眼，晶状体后纤维组织增生症，增殖性玻璃体视网膜病变，沙眼，近视，视窝，流行性角膜结膜炎，遗传性过敏角膜炎，上边缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，干燥综合症状，红斑痤疮，phylectenulosis，梅毒，脂质降解，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯性疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物性感染，卡波西肉瘤，蚕食性角膜溃疡，Terrien边缘性变性，边缘性角质层分离，骨髓增生异常综合征，风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，多动脉炎，创伤，Wegeners肉状瘤病，巩膜炎，Steven’s Johnson疾病，periphigoid径向角膜切开，镰状细胞性贫血，类肉瘤，弹性假黄色瘤，佩吉特病，静脉闭塞，动脉闭塞，颈动脉滞塞症，慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎，莱姆病，伊尔斯病，Bechet疾病，视网膜炎，脉络膜炎，假定眼组织胞浆菌病，Bests病，Stargarts病，扁平部睫状体炎，慢性视网膜剥离，高粘度综合征，弓形体病，潮红，结节病，硬化症，soriatis，牛皮癣，原发性硬化性胆管炎，直肠炎，原发性胆汁srosis，特发性肺纤维变性，酒精性肝炎，内毒素血症，中毒性休克综合征，骨关节炎，逆转录病毒复制，消瘦，髓膜炎，硅石诱导纤维化，石棉诱导纤维化、恶性肿瘤相关的高钙血症，中风，循环休克，牙周炎，牙龈炎，大红细胞性贫血，难治性贫血，5q综合征，以及猫免疫缺损病毒、马传染性贫血病病毒、羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、梅迪病毒或慢病毒引起的兽医学病症。
在本发明的具体方案中，与不希望有的血管生成有关的疾病或紊乱不包括充血性心力衰竭，心肌病，肺水肿，内毒素调节的感染性休克，急性病毒性心肌炎，心脏同种异体移植物排斥，心肌梗塞，HIV，肝炎，成人呼吸性窘迫综合征，骨吸收疾病，慢性阻塞性肺疾病，慢性肺炎性疾病，皮炎，囊性纤维化病，感染性休克，脓毒症，内毒素性休克，血液动力学休克，脓毒病综合征，预后缺血再灌注损伤，纤维变性疾病，恶病质，移植排斥，类风湿性脊椎炎，骨质疏松症，溃疡性结肠炎，炎性肠病，多发性硬化症，系统性红斑狼疮，麻风中的leprosum结节性红斑，辐射损伤，哮喘，高含氧肺泡损伤，疟疾，分支杆菌感染，以及由HIV产生的机会性感染。
本文中，除非另外指明，术语“由PDE4介导的疾病或紊乱”是对PDE4活性的调节例如降低(例如，抑制)发生有利响应的疾病或紊乱。对PDE4调节的有利响应包括减缓或消除疾病和/或其伴随症状，抑制疾病(即阻止或减少疾病的发展)或其临床症状，并且消除疾病或其临床症状。PDE4介导的疾病或紊乱可以完全或部分地响应PDE4调节。PDE4介导的疾病或紊乱可能与不适当的，例如小于或大于正常的PDE4活性有关。PDE4在正常情况下不表达PDE4的细胞中表达、PDE4表达降低(导致例如脂质和代谢紊乱和疾病)或PDE4表达增加，会产生不适当的PDE4功能性活性。
本文中，除非另外指明，术语″调节(modulate)″和″调节(modulation)″指被调节的分子(例如，酶)的活性或表达增加或下降。在一些实施方案中，与未被调节的分子的活性或表达相比，被调节的分子的活性或表达增加10％、20％、50％、100％、或200％或更大。在其它实施方案中，与未被调节的分子的活性或表达相比，被调节的分子的活性或表达下降10％、20％、50％、70％、80％、或90％或更大。
PDE4介导的疾病或紊乱的例子包括但不限于哮喘、特应性皮炎、抑郁症、再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合征、自身免疫性糖尿病、糖尿病性尿崩症、多梗塞性痴呆、AIDS、癌症、克罗恩病、多发性硬化、脑缺血、银屑病、同种异体移植物排斥、再狭窄、溃疡性结肠炎、恶病质、脑型疟疾、变应性鼻结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、嗜酸性肉芽肿、和自身免疫性脑脊髓炎。
本发明包括治疗患者的方法，所述患者是以前接受过癌症、或与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病或紊乱、或PDE4介导的疾病或紊乱治疗但是对标准治疗不响应，以及以前没有接受过治疗的患者。本发明还包括治疗患者的方法，该方法与患者的年龄无关，虽然某些疾病或紊乱在某些年龄组中更加常见。本发明进一步包括治疗患者的方法，所述患者接受过试图治疗所讨论的疾病或病症的手术，以及治疗那些未曾有接受过此治疗的患者。因为患有癌症和以不希望有的血管生成为特点的疾病和紊乱的患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此给予患者的治疗可根据他/她的预后而变化。熟练的临床医师不需要过度的试验就可以很容易地确定能够有效地治疗患有癌症和其它疾病或紊乱的个体患者的具体的第二活性试剂、手术的类型、以及不基于药物的标准治疗的类型。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有癌症或由不希望有的血管生成介导的疾病或紊乱，或由PDE4介导的疾病或紊乱的患者(例如，人)一种或多种本发明的化合物。
在本发明的一个实施方案中，对本文中所描述的病症所推荐的本发明的化合物的日剂量范围在每天约1mg至约10,000mg，一天一次以单剂量给药，或优选在一天中以分剂量给药。更具体地说，该日剂量以相等分剂量每日给予两次。具体地说，该日剂量范围应在每日约1mg至约5,000mg范围内，更具体地说，在每日约10mg至约2,500mg之间，在每日约100mg至约800mg之间，在每日约100mg至约1,200mg之间，或在每日约25mg至约2,500mg之间。在控制患者时，治疗应以较低剂量开始，也可以以每日约1mg至约2,500mg开始，并且如果必要增加到每日最高约200mg至约5,000mg，以单剂量或分剂量给予，这取决于患者的整体反应。
4.3.1与第二活性试剂的联合治疗
本发明的具体方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和一种或多种第二活性试剂，和/或放疗、输血法或手术联合施用。在本文公开了第二活性试剂的实例(参见例如4.2部分)。
可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序将本发明的化合物和第二活性试剂给予患者。对于具体的活性试剂来说，所使用的特定给药途径是否适宜取决于活性试剂自身(例如是否能口服给药而在进入血液之前没有分解)和所治疗的疾病。本发明的化合物的优选给药途径是口服。本发明第二活性试剂或活性成分的优选给药途径对本领域技术人员来说是已知的，例如参见Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个方案中，以约1～1000mg、约5～500mg、约10～350mg或约50～250mg的量一天一次或一天两次将第二活性试剂由静脉内或皮下给药。第二活性试剂的具体量取决于所使用的具体活性试剂，所治疗或控制的疾病类型，疾病的严重程度和阶段，以及本发明的化合物和任何任选的同时给予患者的另外的活性试剂的量。在一个具体方案中，第二活性试剂是奥利默森(Genasense)、GM-CSF、G-CSF、EPO、多西他赛、依立替康、达卡巴嗪、反式视黄酸、拓朴替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、多柔比星、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、长春瑞滨、或其组合。
在一个特定的方案中，在四至六周的周期内在大约5天期间以约1至约750mg/m2/天，优选以约25至约500mg/m2/天，更优选以约50至约250mg/m2/天，最优选以约50至约200mg/m2/天的量将GM-CSF、G-CSF或EPO皮下给药。在某些实施方案中，可以以约60至约500mcg/m2的量2小时内静脉内给予，或以约5至约12mcg/m2/天的量皮下给予。在一个具体方案中，初始可以将G-CSF以约1mcg/kg/天的量皮下给药，然后根据总体粒性白细胞计数的升高进行调整。可以以约300mcg(在较小患者中)或480mcg的量皮下给予G-CSF的维持剂量。在某些实施方案中，可以以10,000单位的量皮下给予EPO，每星期给予3次。
在另一个实施方案中，本发明的化合物以约20mg至约1,200mg/天的量单独或与第二活性试剂联合给予至患有转移性恶性黑素瘤的患者(局部恶性黑素瘤，包括但不限于眼睛恶性黑素瘤)。在一个实施方案中，将约800至约1,200mg/天的本发明的化合物和约200至约1000mg/m2/天的达卡巴嗪(DTIC)给予至患有转移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括但不限于眼部黑素瘤)的患者。在另一个实施方案中，将约800至1,200mg/天的本发明的化合物和替莫唑胺给予至患有转移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括但不限于眼部黑素瘤)的患者。在另一个实施方案中，将本发明的化合物给予患有转移性黑素瘤或局部黑素瘤的患者，所述患者的疾病在用替莫唑胺、达卡巴嗪(DTIC)、IL-2和/或IFN进行过治疗之后仍在进展。在具体实施方案中，将本发明的化合物与地塞米松联合给予至患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和美法仑和地塞米松给予患有淀粉样病变的患者。在特定实施方案中，可将本发明的化合物和甾族化合物给予患有淀粉样病变的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和吉西他滨和顺铂给予患有局部进展或转移性移行细胞膀胱癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和以下的第二种活性成分联合给予：与替莫唑胺联合给予患有复发性或进行性脑瘤或复发性神经母细胞瘤的小儿患者；与塞来昔布、依托泊苷和环磷酰胺联合用于复发性或进行性CNS癌症；与temodar联合给予患有复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑瘤或新近诊断的多形胶质母细胞瘤的患者；与依立替康联合给予患有复发性胶质母细胞瘤的患者；与卡铂联合给予患有脑干神经胶质瘤的小儿患者；与丙卡巴肼联合给予患有进行性恶性神经胶质瘤的小儿患者；与环磷酰胺联合给予患有不良预后的恶性脑瘤、新近诊断的或复发性多形胶质母细胞瘤的患者；与Gliadel联合用于高分级复发性恶性神经胶质瘤；与替莫唑胺和他莫昔芬联合用于退行性星形细胞瘤；或与拓扑替康联合用于神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、退行性星形细胞瘤或退行性少突神经胶质瘤。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和氨甲喋呤和环磷酰胺给予患有转移性乳腺癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和替莫唑胺给予患有神经内分泌肿瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和吉西他滨给予患有复发性或转移性头部或颈部癌症的患者。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和吉西他滨给予患有胰腺癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与Arisa、紫杉酚和/或多西他赛联合给予患有结肠癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和卡培他滨给予患有难治性结肠直肠癌的患者或对一线治疗失败或在结肠或直肠腺癌中具有不佳表现的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与氟尿嘧啶、亚叶酸以及依立替康联合给予患有Dukes C&D结肠直肠癌的患者或以前进行过转移性结肠直肠癌治疗的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11联合给予患有难治性结肠直肠癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和卡培他滨和依立替康给予患有难治性结肠直肠癌的患者或患有不可切除或转移性结肠直肠癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物单独或与干扰素α或卡培他滨联合给予患有不可切除或转移性肝细胞癌的患者；或与顺铂和噻替派联合给予患有原发性或转移性肝癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与聚乙二醇化的干扰素α给予患有卡波济氏肉瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与氟达拉滨、卡铂和/或拓朴替康联合给予患有难治性或复发性或高危急性骨髓性白血病的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与脂质体柔红霉素、拓朴替康和/或阿糖胞苷联合给予患有恶化karotype急性髓母细胞性白血病的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与吉西他滨和依立替康联合给予患有非小细胞性肺癌的患者。在一个实施方案中，将本发明的化合物与卡铂和依立替康联合给予患有非小细胞性肺癌的患者。在一个实施方案中，将本发明的化合物和doxetaxol给予患有非小细胞性肺癌的患者，所述患者以前用carbo/VP 16和放疗进行过治疗。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与卡铂和/或多西他赛联合，或与卡铂、紫杉醇和/胸部放疗联合给予患有非小细胞性肺癌的患者。在特定实施方案中，将本发明的化合物与多西他赛联合给予患有IIIB或IV期非小细胞性肺癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与奥利默森(Genasense)联合给予患有小细胞性肺癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物单独或与第二种活性成分例如长春碱或氟达拉滨联合给予患有不同类型淋巴瘤的患者，所述淋巴瘤包括但不限于何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤T淋巴细胞瘤，皮肤性B细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤或复发性或难治性低度恶性滤泡性淋巴瘤。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与多西他赛、IL-2、IFN、GM-CSF、和/或达卡巴嗪联合给予患有不同类型或不同阶段黑素瘤的患者，包括但不限于局部恶性黑素瘤或转移性恶性黑素瘤如眼睛恶性黑素瘤。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物单独或与长春瑞滨联合给予患有恶性间皮瘤或具有胸膜移植或恶性胸膜渗透积液综合征的IIIB期非小细胞肺癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与地塞米松、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、biaxin、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、palmidronate、强的松、双碳磷酯、塞来昔布、三氧化砷、PEGINTRON-A、长春新碱、doxil、decadron或其组合联合给予患有不同类型或阶段多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与多柔比星(Doxil)、长春新碱和/或地塞米松(Decadron)联合给予患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与紫杉酚、卡铂、多柔比星、吉西他滨、顺铂、希罗达、太平洋紫杉醇、地基米松或其组合联合给予患有不同类型或不同阶段卵巢癌例如腹膜癌、乳头状浆液癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、依立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、多西他赛、更昔洛韦、太平洋紫杉醇、阿霉素，多西他奇、雌氮芥、Emcyt或其组合联合给予患有不同类型或不同阶段前列腺癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrexe或其组合联合给予患有不同类型或不同阶段肾细胞癌的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与IFN、COX-2抑制剂例如Celebrex和/或舒林酸联合给予患有不同类型或不同阶段妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与西乐葆(celebrex)、依托泊苷、环磷酰胺、多西他奇、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合联合给予患有不同类型或不同阶段实体瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与西乐葆、依托泊苷、环磷酰胺、多西他奇、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合联合给予患有硬皮病或皮肤脉管炎的患者。
本发明还包括增加安全有效地给予至患者的抗癌剂或抗癌剂的剂量的方法，所述方法包括给予患者(如人)本发明的化合物。可从这种方法获益的患者是那些可能遭受与用于治疗特定皮肤癌、皮下组织癌、淋巴结癌、脑癌、肺癌、肝癌、骨癌、肠癌、结肠癌、心脏癌、胰腺癌、肾上腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌或其组合的抗癌剂相关的副作用的患者。上述副作用如此严重以至于会限制抗癌剂的用量，给予本发明的化合物减轻或减少了上述副作用。
在一个实施方案中，可在与给予患者的抗癌剂有关的副作用发生以前、期间或以后，每天以约1至约5,000mg，约10至约2,500mg，约25至约2,500mg，约100至约1,200mg，或约100至约800mg的量口服给予本发明的化合物。在一个特定实施方案中，将本发明的化合物和具体试剂如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF联合给予以避免与抗癌剂有关的副作用，所述副作用包括但不限于中性白细胞减少或血小板减少。
在一个实施方案中，可将本发明的化合物任选地和另外的活性成分，包括但不限于抗癌剂、抗炎药、抗组织胺药、抗生素以及甾族化合物联合给予患有与不希望有的血管生成有关的或以此为特点的疾病和紊乱的患者。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括将本发明的化合物任选地与常规治疗联合(如以前、期间或以后)给予，所述常规治疗包括但不限于目前用于治疗、预防或控制癌症的手术、免疫治疗、生物治疗、放疗或其它不基于药物的治疗。在某些患者中联合使用本发明的化合物和常规治疗可以提供出乎意料的有效的独特治疗方法。尽管不希望被理论所限，但相信当和常规治疗共同给予时，本发明的化合物可以提供加成作用或协同作用。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的方法，所述方法包括将本发明的化合物任选地与常规治疗联合(如以前、期间或以后)施用，所述常规治疗包括但不限于目前用于治疗、预防或控制与不良血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的手术、免疫治疗、生物治疗、放疗或其它不基于药物的治疗。在某些患者中联合使用本发明的化合物和常规治疗可以提供出乎意料的有效的独特治疗方法。尽管不希望被理论所限，但相信当和常规治疗共同施用时，本发明的化合物可以提供加成作用或协同作用。
正如在本文其它地方所讨论的，本发明包括减少、治疗和/或预防与常规治疗相关的副作用或不希望有的作用的方法，所述常规治疗包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗以及免疫治疗。本发明的一种或多种化合物和任选的其它活成分可在与常规治疗相关的副作用发生前、期间或以后给予患者。
在一个实施方案中，在使用常规治疗前、期间或以后，以每天约1至约5,000mg，约10至约2,500mg，约25至约2,500mg，约100至约1,200mg，或约100至约800的量将本发明的化合物单独或与本文公开的第二活性试剂(如参见4.2部分)联合口服给予。
在该方法的一个特定方案中，将本发明的化合物和doxetaxol给予患有非小细胞肺癌的患者，所述患者以前用carbo/VP 16和放疗进行过治疗。
4.3.2和移植疗法一起使用
本发明的化合物可用于减少移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括将本发明的化合物任选地与移植治疗联合施用。
如本领域的普通技术人员所公知，癌症的治疗通常是以该疾病的阶段和机制为基础。例如，随着癌症某些阶段出现的不可避免的白血病转化，可能必须进行外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植。联合使用本发明的化合物和移植疗法可提供独特且意想不到的协同作用。具体地说，当与移植疗法一起用于癌症患者时，本发明的化合物显示出提供加成效应或协同效应的活性。
本发明的化合物可与移植疗法联用以减轻与侵入性移植过程和GVHD风险有关的并发症。本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者(例如，人)本发明的化合物。适合用于本发明方法的干细胞的例子揭示在2003年4月11日由R.Hariri等提交的美国专利申请10/411,655中，该专利在此全文纳入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制与不希望有的血管生成有关或以此为特点的疾病和紊乱的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植以前、期间或以后，将本发明的化合物给予患者(如人)。
在该方法的一个实施方案中，在自体外周血祖细胞移植以前、期间或以后将本发明的化合物给予患有多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，在干细胞移植以后，将本发明的化合物给予患有复发性多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，在进行自体干细胞移植后，将本发明的化合物和强的松作为维持治疗给予患有多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和地塞米松作为降低移植后风险的补救疗法给予多发性骨髓瘤患者。
在另一个实施方案中，在进行自体骨髓移植以后，将本发明的化合物和地塞米松作为维持治疗给予患有多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，在给予高剂量美法仑和自体干细胞移植后，将本发明的化合物给予患有化疗反应性的多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，在进行自体CD34选择的外周干细胞移植以后，将本发明的化合物和PEG INTRO-A作为维持治疗给予患有多发性骨髓瘤的患者。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和移植后巩固化疗给予患有新近诊断的多发性骨髓瘤的患者以评估抗血管生成作用。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物和地塞米松作为维持疗法在DCEP巩固之后随高剂量美法仑和外周血干细胞移植治疗给予65岁或更年长的多发性骨髓瘤患者。
4.3.3循环疗法
某些实施方案中，将本发明的预防或治疗性试剂循环地给予患者。循环疗法包括一段时间给予活性试剂，然后停止一段时间，并重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
因此，在本发明的一个特定实施方案中，本发明的化合物在4-6周的循环中以单剂量或分剂量每日给予，循环中停药约1周或2周。本发明还允许增加给药周期的频率、数量和长度。因此，本发明的另一特定实施方案包括给予更多周期本发明的化合物，所述周期数高于单独给药的典型周期数。再在本发明的另一特定实施方案中，本发明的化合物以更高的周期次数给药，该周期次数在未给予第二种活性成分的患者中通常会造成剂量限制毒性。
在一个实施方案中，本发明的化合物以约1至约5,000mg/天的量每日连续给药3或4周，然后停止用药一周或二周。本发明的化合物优选以最初剂量1至5mg/天的量每日且连续给药，其中剂量按10至100mg/天(每周)升高剂量至最大剂量5,000mg/天，只要该疗法可被耐受。在一个特定的实施方案中，化合物在4或6周的循环中，以约400、800或1,200mg/天，优选约800mg/天的剂量给药3至4周，然后停止给药一周或二周。
在本发明的一个实施方案中，在4至6周的循环中，口服给予本发明的化合物和第二种活性成分，其中在给予第二种活性成分之前30至60分钟给予本发明的化合物。在本发明另一个实施方案中，本发明的化合物和第二种活性成分的联合在每次循环内通过静脉灌输给药约90分钟。在具体实施方案中，一个循环包括每日给予约400至约800mg/天的本发明的化合物和约50至约200mg/m2/天的第二种活性成分3至4周，然后停止给药1或2周。在另一个具体实施方案中，每个循环包括给予约200至约400mg/天的本发明的化合物和约50至约200mg/m2/天的第二种活性成分3至4周，然后停止给药一周或二周。通常，给予患者联合疗法的循环数量为约1至约24轮，更通常为约2至约16轮，更通常为约4至约8轮。
4.4药物组合物
药物组合物可以以独立的单一单位剂型制品使用。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的化合物。本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种其它活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含本文所描述的活性成分(例如，本发明的化合物和任选的第二活性试剂)。任选的第二活性试剂或其它活性成分的例子在本文中有公开(参见例如4.2部分)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼制剂)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；滴眼剂或适合局部给药的其它眼制剂；以及可重配以提供适合肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。
本发明的组合物、形状和制剂类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病紧急治疗的剂型所含的一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病长期治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式将是相互不同的，并且是本领域的技术人员容易了解的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中有提供。某一特定赋形剂是否适合含在一种药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，其中包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性可取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。术语″无乳糖″在这里表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖的组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中列出。通常，无乳糖的组合物含有药学上可相容且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
因为水会促进某些化合物的降解，本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，加水(例如5％)是制药领域广泛接受的，作为一种模拟长期储存的方式以测定制剂的特征，如保存期或随时间的稳定性。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用将非常显著，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。含有乳糖以及至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型如果在制造、包装和/或储存过程中实质性地接触了水分和/或湿气，则优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、泡壳包装和铝塑条状包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
像赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的具体类型和量可根据各种因素而变，这些因素包括但不限于向患者的给药途径。然而，典型的剂型包含约0.10至约150mg的本发明的化合物。典型的剂型包含约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本发明的化合物。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约5、10、25或50mg的本发明的化合物。典型的剂型包含约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg、或约50mg至约200mg第二活性成分。当然，抗癌药的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或控制的癌症类型以及本发明的化合物和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可被制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，调味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员熟知的制药方法来制造。通常可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型口服剂型是按照常规药物配方技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合制造的。赋形剂可有多种形式，这取决于给药所要求的制剂形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、调味剂、防腐剂和染色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
片剂和胶囊由于易于施用是最优选的口服单位剂型，其可使用固体赋形剂。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。可用任何制药方法制造这种剂型。通常，药物组合物和剂型是将活性成分与液体载体、粉末状固体载体或这两者充分均匀混合，如果有必要然后将产物制成所需形状来制造的。
例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选地与赋形剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208，2906，2910)、微晶纤维素，以及它们的混合。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它们的混合物。一特定粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适合用于这里所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填料在药物组合物或剂型的重量百分比通常约为50至99。
崩解剂用于本发明的组合物以使片剂在暴露于含水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或在所需条件下崩解。因此，崩解剂的充足量应既不太多也不太少，太多或太少都会不利地改变用于形成本发明固体口服剂型的活性成分的释放。所用崩解剂的量将根据制剂类型而变，并可由本领域的一般技术人员方便确定。典型的药物组合物含有约0.5至约15重量百分比、优选约1至约5重量百分比的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂以及它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由马里兰州巴尔的摩的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由得克萨斯州普莱诺的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿的Cabot Co.出售的火成二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂的用量通常为掺有它们的药物组合物或剂型重量的不到约1％。
本发明的优选固体口服剂型含有本发明的化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型
本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的普通技术人员熟知的输递装置给药。其例子包括但不限于下列专利号的美国专利中描述的那些：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别在此纳入本文作为参考。这样的剂型可用来提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体或它们的组合以不同比例来提供可变比例的所需释放曲线。包括这里所述那些在内的本领域普通技术人员已知的合适的控制释放制剂，可方便地被选择以用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合用于控制释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控制释放药物产品的一个共同目的是使其药物疗效优于其不可控制的对应物的疗效。理想情况下，在药物治疗中使用最佳设计的控制释放制剂能够在最短时间内用最少的药物来治愈或控制症状。控释制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低以及患者顺应性提高。此外，控释制剂可用来影响起效时间或其它特性，例如药物的血液水平，因此可影响副作用(例如不利作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，然后逐步并连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以能够替换被代谢并排出体外的药物的量的速度从剂型中释放。可通过各种条件刺激活性成分的受控释放，其中包括但不限于pH、温度、酶、水，或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内。由于这种剂型的施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的或者能够在用于患者之前灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、可溶解或悬浮于药学上可接受的注射用载体中的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适载体是本领域的普通技术人员熟知的。其例子包括但不限于：USP规定的注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本文所披露的提高一种或多种活性成分溶解度的化合物也可掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利第5,134,127号，该专利在此纳入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、滴眼剂或其它眼制剂或其它本领域的普通技术人员已知的形式。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及Introduction to Pharmaceutical Dose Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可被制成漱口药或口腔凝胶。
可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域的普通技术人员所熟知的，并取决于所给药物组合物或剂型将施用的特定组织。基于该事实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，和其混合以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
可调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的输送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以促进输送。可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸盐或酯之类的化合物以有利的改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而促进输送。在这点上，硬脂酸盐或酯可作为制剂的脂质载体、作为乳化剂或表面活性试剂，以及作为输送增强剂或渗透增强剂。还可用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物来调节所得组合物的特性。
4.4.5试剂盒
通常，本发明的活性成分优选不在同时或通过相同给药途径向患者给药。因此，本发明包括试剂盒，执业医师在使用这种试剂盒时能够简单地将适当量的活性成分给予患者。
典型的本发明试剂盒包含本发明的化合物的剂型。本发明的试剂盒还可以包括另外的活性成分如奥利默森(Genasense)、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓普替康、达卡巴嗪、依立替康、多西他赛、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸、13顺式维生素A酸，或其药理学活性突变体或其衍生物，或其组合。另外的活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(参见例如部分4.2)。
本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴袋、贴片和吸入器。
本发明的试剂盒还可包含供移植的细胞或血液以及药学上可接受的用来施用一种或多种活性成分的载体。例如，如果活性成分是以必须重建以便肠胃外给药的固体形式提供，那么该试剂盒可包含装有合适载体的密封容器，其中所述活性成分可溶于这种载体中而形成适合肠胃外给药的不含微粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于：USP规定的注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下非限制性实施例进一步说明了本发明的某些实施方案。
5.1  2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸
步骤1：搅拌下向甲基-2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯(10.6g，39mmol)和L-谷酰胺叔丁基酯盐酸盐(9.2g，39mmol)的THF(92mL)悬浮液中加入TEA(12mL)。将得到的混合物回流12小时，然后冷却到环境温度。将混合物浓缩至干，加入水(100mL)和MTBE(100mL)。将浆料在环境温度下搅拌30分钟。真空过滤收集固体，用0.2N HCl水溶液(30mL)、DI水(30mL×2)、MTBE(30mL×3)洗涤，60℃下真空干燥过夜，得到9.37g(67％产率)的4-氨基甲酰基-2-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸叔丁基酯，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：8.48(d，1H)，8.17(d，1H)，7.84(t，1H)，7.24(s，1H)，6.78(s，1H)，4.94(s，2H)，4.75-4.81(m，1H)，2.10-2.33(m，4H)，1.41(s，9H)。
步骤2：在-15℃下55分钟内将TFA(47mL)加到4-氨基甲酰基-2-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸叔丁基酯(9.4g，26mmol)的DCM(47mL)搅拌浆料中。加入TFA后，将混合物在-15℃下再搅拌5分钟。然后升至环境温度，在环境温度下继续再搅拌5小时。真空浓缩反应溶液，在环境温度下与95mL乙酸乙酯搅拌16小时。真空过滤收集固体，用EtOAc(10mL×2)洗涤，在60℃下真空干燥15小时，得到7.60g(95％产率)4-氨基甲酰基-2-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸的浅褐色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：13.14(brs，1H)，8.47(d，1H)，8.17(d，1H)，7.84(t，1H)，7.22(s，1H)，6.75(s，1H)，4.94(s，2H)，4.78-4.84(m，1H)，2.11-2.37(m，4H)。
步骤3：混合4-氨基甲酰基-2-(4-硝基-1-氧代-1，3-异吲哚-2-基)-丁酸(9.8g，32mmol)、10％Pd/C(1g)、甲醇(150mL)、和DI水(50mL)，在环境温度下在45-50psi H2中摇晃6小时。用硅藻土床过滤反应浆料，用80mL甲醇洗涤硅藻土床。合并甲醇洗液和滤液，真空浓缩至干。将残渣溶解在DI水(200mL)中，在干冰浴中冷冻，冻干1周，得到8.30g的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸的灰白色固体，产率90％：mp 158-160℃；1H NMR(DMSO-d6)：7.14-7.28(m，2H)，6.76-6.90(m，3H)，5.51(brs，2H)，4.71-4.77(m，1H)，4.16-4.32(m，2H)，1.90-2.32(m，4H)(表明含0.1mol MeOH和0.4mol H2O)；13C NMR(DMSO-d6)：173.19，172.55，169.06，143.64，132.41，128.81，125.74，116.32，110.44，53.22，48.65(MeOH)，45.26，31.60，24.96。分析计算值C13H13N3O4-0.4H2O/0.1MeOH：54.69％C；5.68％H；14.61％N；2.5％H2O。实测值：55.05％C；5.42％H；14.39％N；3.6％H2O。
5.24-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸
Figure A20058003272200671
步骤1：搅拌下向甲基-2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯(5.8g，21mmol)和L-异谷酰胺叔丁基酯盐酸盐(5g，21mmol)的THF(50mL)悬浮液中加入TEA(6.5mL)。将得到的混合物回流24小时，然后冷却到环境温度。混合物浓缩至干，加入水(75mL)和MTBE(75mL)。然后将浆料在环境温度下搅拌2小时。真空过滤收集固体，用0.2N HCl水溶液(15mL)、DI水(20mL×7，到中性pH)和MTBE(20mL)洗涤。在环境温度下，在16.5小时内，使湿滤饼在含有MTBE(100mL)和DI水(50mL)的溶剂混合物中再次形成浆料。真空过滤收集固体，用MTBE(65mL)洗涤，60℃下真空干燥15小时，得到5.30g(70％产率)4-氨基甲酰基-4-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸叔丁基酯的浅褐色粉末，mp 174-176℃；1H NMR(DMSO-d6)：8.45(d，1H)，8.16(d，1H)，7.82(t，1H)，7.64(s，1H)，7.27(s，1H)，4.98(dd，2H)，4.78(dd，1H)，2.00-2.25(m，4H)，1.33(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)：171.49，171.37，165.81，143.27，137.80，135.00，129.91，129.56，126.73，79.80，53.75，48.17，31.65，27.65，24.83ppm。分析计算值C17H31N3O6：56.19％C；5.83％H；11.56％N。实测值：55.89％C；5.53％H；11.26％N。
步骤2：在-15℃下25分钟内将TFA(26mL)加到4-氨基甲酰基-4-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸叔丁基酯(5.2g，14mmol)的DCM(26mL)搅拌浆料中。加入TFA后，混合物在-15℃下再搅拌5分钟。然后升至环境温度，并在环境温度下继续再搅拌4小时。真空浓缩反应溶液，在环境温度下与52mL乙酸乙酯搅拌15小时。真空过滤收集固体，用EtOAc洗涤两次(14+21mL)，在环境温度下，在2小时内，在丙酮(20mL)中再次形成浆料。过滤悬浮液，用丙酮(27mL×2)洗涤固体。固体在60℃下真空干燥2小时，得到4.17g(95％产率)4-氨基甲酰基-4-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸的浅褐色粉末，mp 219-221℃；1H NMR(DMSO-d6)：12.14(brs，1H)，8.46(d，1H)，8.16(d，1H)，7.82(t，1H)，7.67(s，1H)，7.29(s，1H)，5.00(dd，2H)，4.77-4.82(m，1H)，1.99-2.26(m，4H)；13C NMR (DMSO-d6)：173.63，171.65，165.89，143.31，137.85，135.00，129.92，129.59，126.76，53.78，48.19，30.58，24.97。分析计算值C13H13N3O6-0.2H2O：50.23％C；4.34％H；13.52％N；1.2％H2O。实测值：50.23％C；4.06％H；13.23％N；1.2％H2O。
步骤3：混合4-氨基甲酰基-4-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸(8.8g，29mmol)、10％Pd/C(0.88g)、甲醇(132mL)和DI水(44mL)，在环境温度下在45-50psi H2中摇动6小时。用硅藻土床过滤反应浆料，用75mL甲醇洗涤硅藻土床。合并甲醇洗液和滤液，真空浓缩至干。将DI水(100mL)加到残渣中，混合物再次浓缩至干。残余的油状物溶解在DI水(200mL)中，在干冰浴中冷冻，冻干8天，得到7.30g的4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸的灰白色固体，产率92％，mp 334-336℃；1H NMR(DMSO-d6)：12.07(brs，1H)，7.54(s，1H)，6.76-7.20(m，4H)，5.42(brs，2H)，4.71-4.75(m，1H)，4.32(dd，2H)，1.90-2.22(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)：173.62，172.16，168.84，143.39，132.48，128.68，126.06，116.28，110.53，53.26，45.31，30.69，25.09。分析计算值C13H15N3O4-0.2H2O：55.59％C；5.53％H；14.96％N；1.3％H2O。实测值：55.69％C；5.30％H；14.83％N；1.4％H2O。
5.3  4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸
5.3.1  3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-邻苯二甲酸二甲酯
在氮环境下，向3-氨基-邻苯二甲酸二甲酯(8.23g，39.32mmol)的二氯甲烷(200ml)搅拌溶液中加入2-糠醛(8.14ml，98.30mmol)和乙酸(13.57ml，235.92mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25g，117.96mmol)。反应搅拌过夜，用水(2×200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到棕色油(12.42g)，可不用纯化直接使用。
5.3.2  3-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]邻苯二甲酸
Figure A20058003272200701
向粗3-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-邻苯二甲酸二甲酯的甲醇(100ml)搅拌溶液中加入5N氢氧化钾(79ml)。将该混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将残渣溶解在水(50ml)中。用乙醚(2×100ml)洗涤水。在冰浴中冷却水性部分，通过滴加浓盐酸将pH调节到2-3。然后将水溶液萃取进乙酸乙酯(3×100ml)中。合并乙酸乙酯萃取物，用盐水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，并未经纯化使用含有二酸和单甲基酯的混合物的残渣。
5.3.3  4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸
Figure A20058003272200702
向3-[(呋喃-2-基-乙基)-氨基]-邻苯二甲酸(0.5g，1.93mmol)的吡啶(20ml)搅拌溶液中加入4-氨基-4-氨基甲酰基-丁酸(0.31g，2.12mmol)。反应混合物加热回流过夜。真空蒸发溶剂。得到的残渣溶解在饱和碳酸氢钠(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。在冰浴中冷却水性部分，通过滴加浓盐酸将pH调节到2-3。然后将水溶液萃取进乙酸乙酯(3×50ml)中。合并乙酸乙酯萃取物，用盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到油。用快速柱色谱纯化油(60％乙酸乙酯/39％己烷/1％甲酸)，得到油，在乙醚(30ml)中研磨。得到黄色固体，过滤，干燥(0.14g，20％)：mp 120-122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，7.59-7.62(m，3H)，7.15(d，J＝8.25Hz，2H)，7.03-6.93(m，2H)，6.41-6.36(m，2H)，4.56-4.50(m，3H)，2.40-2.17(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.57，170.04，169.36，167.71，152.07，145.57，142.41，135.60，132.55，116.99，110.70，110.46，110.42，107.41，51.73，30.66，23.52；分析计算值C18H17N3O6：C 57.25；H 4.72；N 11.13(+0.35H2O)。实测值：C 57.50；H 4.59；N 10.93。
5.4  4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸
Figure A20058003272200711
使用与上节5.3基本相同的过程处理2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酸(0.31g，2.11mmol)，以合成4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸。残渣用快速柱色谱纯化(66％乙酸乙酯/33％己烷/1％甲酸)，得到油(0.44g)。用制备性反相HPLC进一步纯化(38％乙腈/62％水，等梯度)，得到油，在乙醚(30ml)中研磨。得到黄色固体，过滤，干燥(0.31g，44％)：mp 114-116℃；1H NMR (DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，6.70(s，1H)，6.41-6.36(m，2H)，4.64(dd，J＝4.49Hz和J＝10.49Hz，1H)，4.55(d，J＝6.01Hz，2H)，2.42-2.17(m，2H)，2.14-2.02(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.03，170.61，169.06，167.48，151.99，145.72，142.44，135.94，132.13，117.39，110.89，110.43，109.79，107.43，50.93，31.35，24.02，15.14；分析计算值C18H17N3O6：C 57.38；H 4.71；N 11.15(+0.30H2O)。实测值：C 57.00；H 4.85；N 10.83。
5.5  2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸
Figure A20058003272200721
使用与上节5.3基本相同的过程处理2-氨基-4-苯基氨基甲酰基-丁酸(0.49g，2.20mmol)，以合成2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸。残渣用快速柱色谱纯化(45％乙酸乙酯/54％己烷/1％甲酸)，得到黄色固体(0.48g，53.6％)：mp 146-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，9.81(s，1H)，7.59-7.38(m，4H)，7.26-7.14(m，3H)，7.04-6.96(m，3H)，6.40-6.34(m，2H)，4.71(dd，J＝3.80Hz和J＝9.50Hz，1H)，4.54(d，J＝5.95Hz，2H)，2.46-2.22(m，4H)；13CNMR(DMSO-d6)δ170.51，169.95，169.05，167.46，151.99，145.73，142.42，139.07，135.93，132.12，128.50，122.88，119.01，117.39，110.91，110.43，109.80，107.39，50.78，32.75，23.97；分析计算值C24H21N3O6：C 63.63；H 4.81；N 9.28(+0.31H2O)。实测值：C 63.38；H 4.84；N 9.20。
5.6  2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸
Figure A20058003272200731
使用与上节5.3基本相同的过程处理2-氨基-戊二酸(0.32g，2.18mmol)，以合成2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸。残渣用快速柱色谱纯化(42.5％乙酸乙酯/56.5％己烷/1％甲酸)，得到黄色固体(0.54g，73％)：mp 150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.62(s，2H)，9.81(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.17(d，J＝8.58Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.41-6.36(m，2H)，4.72(dd，J＝4.10Hz和J＝9.80Hz，1H)，4.56(d，J＝6.05Hz，2H)，2.38-2.20(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.59，170.47，169.04，167.46，151.98，145.74，142.42，135.94，132.10，117.42，110.93，110.42，109.77，107.40，95.55，50.55，30.29，23.69；分析计算值C18H16N2O7：C 57.40；H 4.40；N 7.40(+0.17H2O+0.02EtOAc+0.02CH2Cl2)。实测值：C 57.01；H 4.18；N 7.27。
5.7环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺
Figure A20058003272200741
通过使3-[7-(环丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙酸(400mg，0.9mmol)、CDI(160mg，1.0mmol)和甲酰肼(0.09g，1.5mmol)在THF(5mL)中反应制备环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。然后粗品在乙腈(15mL)中与磷酰氯(0.18mL，1.9mmol)反应。得到产物，白色固体(60mg，15％产率)：mp 181-183℃；1H NMR(CDCl3)δ0.86-0.92(m，2H，环丙基CH2)，1.06-1.11(m，2H，环丙基CH2)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，1.58-1.68(m，1H，环丙基CH)，3.66(dd，J＝5，15Hz，1H，CHH)，3.85(dd，J＝10，15Hz，1H，CHH)，3.87(s，3H，CH3)，4.03-4.11(m，3H，OCH2CH3+CHH)，4.43(d，J＝17Hz，1H，CHH)，5.86-5.91(m，1H，NCH)，6.85-6.90(m，2H，Ar)，6.96-7.01(m，2H，Ar)，7.43(t，J＝I.5Hz，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，8.41(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，10.41(s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ8.27，8.29，14.73，16.16，28.04，46.36，52.26，55.98，64.64，111.53，112.36，116.80，116.96，117.80，119.16，129.54，133.43，138.06，141.25，148.84，149.64，153.34，163.79，169.50，172.66。分析计算值C25H25N4O5+0.1H2O：C 64.47；H 5.69；N 12.07。实测值：C 64.50；H 5.70；N 11.69。
5.8MM细胞增殖的抑制
在一项体外研究中研究本发明的化合物对多发性骨髓瘤(MM)细胞系增殖的影响能力。测定不同MM细胞系(MM.1S，Hs Sultan，U266和RPMI-8226)对[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷的摄取作为细胞增殖的指示。细胞在化合物存在的情况下培养48小时，在培养期的最后8小时期间引入[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷。
5.9体内LPS-诱导的TNF-α生成测试
将从Charles River实验室中购买的7周龄雄性CD大鼠在使用前一周进行驯化。在短暂异氟烷麻醉下，用22-规格的针头上导管对侧尾静脉进行皮下插管。在注射0.05mg/kgLPS(E.Coli 055：B5)之前15-180分钟，通过尾静脉插管进行静脉注射或口服强饲法向大鼠给予本发明的化合物。用2.5mL/kg的常规注射盐水灌注导管。在LPS刺激之后90分钟通过心脏穿刺法收集血液。使用肝素锂分离管制备血浆并在-80℃下冷冻直至拿出进行分析。使用大鼠特效TNF-αELISA试剂盒(Busywork)来确定TNF-α水平。ED50值计算为以TNF-α的产生降至对照值的50％时本发明的化合物的剂量。
5.10患者中的循环疗法
在一具体实施方案中，本发明的化合物是循环给予癌症患者的。循环疗法包括给予第一种试剂一段时间，然后停药一段时间，再重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
在具体实施方案中，预防性或治疗性试剂以约4-6周的一个循环给药，约每日1或2次。一个循环可包含给予治疗性或预防性试剂3-4周、以及停药至少1或2周。给药循环可以是约1个至约24个循环，更通常是约2个至约16个循环，更通常是约4个至约8个循环。
5.11对患有复发性多发性骨髓瘤患者的临床研究
对曾接受至少三种疗法但都没有效果、并且身体状况很差、中性粒细胞减少或血小板减少的、患有复发性和难治性Dune-Salmon III期多发性骨髓瘤的患者，每4-6个星期用美法仑(50mg静脉给药)、本发明的化合物(约1至5,000mg每日口服给药)和地塞米松(40mg/天，在第1-4天口服给药)的联合形式进行给药治疗，进行至多4个循环。接下来进行由每日给予本发明本发明的化合物并每月一次给予地塞米松组成的维持疗法直至疾病被抑制。本发明本发明的化合物的给药与美法仑和地塞米松的给药相结合的疗法，活性很高且在预治疗的重症多发性骨髓瘤患者中有很好的耐受，如若不然，其预后结果将非常糟糕。
上文描述的本发明的实施方案仅仅是例举性的，并且本领域的技术人员只需常规实验手段，就能够认识到或能够确定特定化合物、材料和方法的众多的等同物。所有这些等同物被认为是在本发明范围内并被所附的权利要求所包括。
所有的专利、专利出版物和其中引述的参考文献均以其全部内容作为参考。然而，引入这些参考文献不构成认可这些参考文献是现有技术。所附权利要求更好地阐明了本发明。

Claims (29)

1.化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是：
Figure A2005800327220002C1
2.化合物或其药学上可接受的前药，其中所述化合物是：
Figure A2005800327220002C2
3.化合物或其药学上可接受的立体异构体，其中所述化合物是：
Figure A2005800327220003C1
4.治疗、控制或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的权利要求1、2或3的化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述癌症是皮肤组织、器官、血以及脉管的癌症，包括但不限于：膀胱、骨或血液、脑、乳房、宫颈、胸、结肠、子宫内膜、食道、眼部、头部、肾、肝、淋巴结、肺、口腔、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、喉或子宫的癌症。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述癌症是进展期恶性肿瘤、淀粉样病变、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良的恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波济氏肉瘤、karo型急性髓母细胞性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤性T细胞淋巴瘤、皮肤性B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、黑素瘤、转移性黑素瘤、局部黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合症、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、可切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、阴然(smoldering)骨髓瘤、隐匿性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、非激素敏感性前列腺癌、非化疗敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、或平滑肌瘤。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物以1mg/天至约10,000mg/天的量给予。
8.治疗、控制或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的权利要求1、2或3的化合物，和治疗或预防有效量的第二活性成分、放疗、激素治疗、生物治疗或免疫治疗。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是皮肤组织、器官、血液以及脉管的癌症，包括但不限于：膀胱、骨或血液、脑、乳腺、宫颈、胸、结肠、子宫内膜、食道、眼部、头部、肾、肝、淋巴结、肺、口腔、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、喉以及子宫的癌症。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是进展期恶性肿瘤、淀粉样病变、局部进展期膀胱癌、转移性移行细胞膀胱癌、复发性脑肿瘤、进行性脑瘤、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良的恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质瘤、转移性乳腺癌、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波济氏肉瘤、karo型急性髓母细胞性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤性T细胞淋巴瘤、皮肤性B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、黑素瘤、转移性黑素瘤、局部黑素瘤、恶性间皮瘤、IIIB期非小细胞肺癌、恶性胸腔积液间皮瘤综合症、多发性骨髓瘤、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、可切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、阴然骨髓瘤、隐匿性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、非激素敏感性前列腺癌、非化疗敏感性前列腺、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、或平滑肌瘤。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物以约1mg/天至约10,000mg/天的量给予。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物在给予第二活性成分、放疗、激素治疗、生物治疗或免疫治疗之前、之时或之后给予。
13.如权利要求8所述的方法，其中所述第二活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、类胰岛素生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导剂、史塔汀、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾族化合物，或上述成分的药理学活性突变体或其衍生物，或其组合。
14.如权利要求8所述的方法，其中所述第二种活性成分是2-甲氧基雌二醇、telomestatin、吉非替尼、盐酸埃洛替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、wortmannin、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决洛单抗、semaxanib、环胞霉素、依那西普、强力霉素、bortezomib、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓朴替康、己酮可可碱、多西他赛、依立替康、COX-2抑制剂、环丙沙星、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或上述成分的药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或其药理学活性突变体或其衍生物，或其组合。
15.治疗、控制或预防与不希望有的血管生成有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的权利要求1、2或3的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病或紊乱是子宫内膜异位、克罗恩病、心衰竭、晚期心衰竭、肾损伤、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织增生症、增殖性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、骨髓增生异常综合征、视窝、流行性角膜结膜炎、遗传性过敏角膜炎、上边缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合症状、红斑痤疮、phylectenulosis、梅毒、脂质降解、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物性感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、Terrien边缘性变性、边缘性角质层分离、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、Wegeners肉状瘤病、巩膜炎、Steven’s Johnson疾病、periphigoid径向角膜切开、镰状细胞性贫血、类肉瘤、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉滞塞症、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、Bechet疾病、视网膜炎、脉络膜炎、拟眼组织胞浆菌病、Bests病、Stargarts病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘度综合征、弓形体病、硬化性胆管炎、潮红、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、髓膜炎、硅石诱导纤维化、石棉诱导纤维化、兽医病、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环休克、牙周炎、牙龈炎、大红细胞性贫血、难治性贫血、或5q综合征。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述化合物以约1mg/天至约10,000mg/天的量给予。
18.治疗、控制或预防与不希望有的血管生成有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的权利要求1、2或3的化合物，和治疗或预防有效量的第二活性成分。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病或紊乱是子宫内膜异位、克罗恩病、心衰竭、晚期心衰竭、肾损伤、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织增生症、增殖性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、骨髓增生异常综合征、视窝、流行性角膜结膜炎、遗传性过敏角膜炎、上边缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合症状、红斑痤疮、phylectenulosis、梅毒、脂质降解、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物性感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、Terrien边缘性变性、边缘性角质层分离、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、Wegeners肉状瘤病、巩膜炎、Steven’s Johnson疾病、periphigoid径向角膜切开、镰状细胞性贫血、类肉瘤、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉滞塞症、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、Bechet疾病、视网膜炎、脉络膜炎、拟眼组织胞浆菌病、Bests病、Stargarts病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘度综合征、弓形体病、硬化性胆管炎、潮红、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、髓膜炎、硅石诱导纤维化、石棉诱导纤维化、兽医病、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环休克、牙周炎、牙龈炎、大红细胞性贫血、难治性贫血、或5q综合征。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述化合物以约1mg/天至约10,000mg/天的量给予。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述第二种活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、类胰岛素生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多骨髓瘤细胞凋亡诱导剂、史塔汀、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾族化合物，或上述成分的药理学活性突变体或其衍生物，或其组合。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述第二种活性成分是2-甲氧基雌二醇、telomestatin、吉非替尼、盐酸埃洛替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、wortmannin、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决洛单抗、semaxanib、环胞霉素、依那西普、强力霉素、bortezomib、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓朴替康、己酮可可碱、多西他赛、依立替康、COX-2抑制剂、环丙沙星、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或上述成分的药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或其药理学活性突变体或其衍生物，或其组合。
23.降低或抑制患者中PDE4水平或活性的方法，所述方法包括给予患者有效量的权利要求1、2或3的化合物。
24.治疗，预防或控制PDE4介导的疾病或紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的权利要求1、2或3的化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述疾病或紊乱是哮喘、特应性皮炎、抑郁症、再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合征、自身免疫性糖尿病、糖尿病性尿崩症、多梗塞性痴呆、AIDS、癌症、克罗恩病、多发性硬化、脑缺血、银屑病、同种异体移植物排斥、再狭窄、溃疡性结肠炎、恶病质、脑型疟疾、变应性鼻结膜炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、嗜酸性肉芽肿、或自身免疫性脑脊髓炎。
26.药物组合物，其包含权利要求1、2或3的化合物。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其还包含第二活性成分。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二种活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、类胰岛素生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多骨髓瘤细胞凋亡诱导剂、史塔汀、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾族化合物，或上述成分的药理学活性突变体或其衍生物。
29.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二种活性成分是2-甲氧基雌二醇、telomestatin、吉非替尼、盐酸埃洛替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、wortmannin、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决洛单抗、semaxanib、环胞霉素、依那西普、强力霉素、bortezomib、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、COX-2抑制剂、拓朴替康、己酮可可碱、环丙沙星、多西他赛、依立替康、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或上述成分的药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或其药理学活性突变体或其衍生物。
CNA2005800327224A 2004-07-28 2005-07-27 异吲哚啉化合物和其使用方法 Pending CN101031545A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/900,332 US7405237B2 (en) 2004-07-28 2004-07-28 Isoindoline compounds and methods of their use
US10/900,332 2004-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101031545A true CN101031545A (zh) 2007-09-05

Family

ID=35733185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800327224A Pending CN101031545A (zh) 2004-07-28 2005-07-27 异吲哚啉化合物和其使用方法

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7405237B2 (zh)
EP (1) EP1781610A2 (zh)
JP (1) JP2008508298A (zh)
KR (1) KR20070047807A (zh)
CN (1) CN101031545A (zh)
AU (1) AU2005269367B2 (zh)
BR (1) BRPI0513836A (zh)
CA (1) CA2574966A1 (zh)
IL (1) IL180978A0 (zh)
MX (1) MX2007000842A (zh)
NZ (1) NZ553029A (zh)
WO (1) WO2006015060A2 (zh)
ZA (1) ZA200701660B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010139266A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Methods for synthesizing 3-(substituted dihydroisoindolinone-2-yl)-2,6-dioxopiperidine, and intermediates thereof
CN101747255B (zh) * 2009-12-22 2011-11-23 上海大学 含烯炔结构的异吲哚酮类化合物及其合成方法
CN102639515A (zh) * 2009-10-01 2012-08-15 艾米拉医药股份有限公司 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
CN106795141A (zh) * 2014-07-08 2017-05-31 Viiv保健英国有限公司 用于治疗病毒感染的异吲哚啉衍生物

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ539534A (en) * 2002-10-15 2008-06-30 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
ZA200503653B (en) * 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20080213213A1 (en) * 2004-04-14 2008-09-04 Zeldis Jerome B Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
AU2006243337B2 (en) * 2005-05-04 2011-09-29 Syncore Biotechnology Co., Ltd Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitaxel
AU2006265019B2 (en) * 2005-06-30 2011-10-13 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
MX2008011978A (es) 2006-03-22 2009-04-22 Medigene Ag Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor.
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200806625A (en) * 2006-05-26 2008-02-01 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20090082368A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
SG10201402158VA (en) 2009-02-10 2014-07-30 Celgene Corp Methods Of Using And Compositions Comprising PDE4 Modulators For Treatment, Prevention And Management Of Tuberculosis
JP5918694B2 (ja) * 2009-05-12 2016-05-18 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． 前立腺がんのマーカーとしてのホスホジエステラーゼ９ａ
EP2493872A1 (en) * 2009-09-03 2012-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
EP2536706B1 (en) 2010-02-11 2017-06-14 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
CA2798742A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
CN102603610B (zh) * 2012-02-21 2014-07-09 四川大学 1,3-二氢-1-氧-2h-异吲哚类化合物、其制备方法和用途
CN104045594B (zh) * 2012-02-21 2016-08-17 四川大学 一类1,3-二氢-1-氧-2h-异吲哚类化合物及其用途
KR101441096B1 (ko) * 2012-11-27 2014-09-25 가톨릭대학교 산학협력단 제피티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물
JP6389241B2 (ja) 2013-04-17 2018-09-12 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌を治療するためのＴＯＲキナーゼ阻害剤及びＩＭｉＤ化合物を含む組合せ療法
CN104721820A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 信达生物制药(苏州)有限公司 双特异性单克隆抗体在治疗葡萄膜炎中的用途
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
EP3324962A4 (en) 2015-07-23 2018-12-19 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel aminothiazole compounds and methods using same
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
EP4219486A1 (en) * 2017-01-19 2023-08-02 Temple University of the Commonwealth System of Higher Education Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use
EP3672939A1 (en) 2017-08-21 2020-07-01 Celgene Corporation Processes for preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate
KR102277626B1 (ko) * 2018-08-16 2021-07-15 한국화학연구원 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20230303710A1 (en) * 2019-12-26 2023-09-28 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for inhibition of dihydroorotate dehydrogenase in combination with an anti-cd38 therapeutic agent
CN114644586A (zh) * 2022-04-12 2022-06-21 江苏豪森药业集团有限公司 一种来那度胺有关物质的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006041A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Celgene Corporation SUBSTITUTED ALKANOHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS
CN1342146A (zh) 1999-03-18 2002-03-27 塞尔基因公司 取代的1－氧代－和1,3－二氧代异吲哚啉及其在用于减少炎性细胞因子含量的药物组合物中的用途
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
CA2457319C (en) 2001-08-06 2011-07-05 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010139266A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Methods for synthesizing 3-(substituted dihydroisoindolinone-2-yl)-2,6-dioxopiperidine, and intermediates thereof
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
AU2010256200B2 (en) * 2009-06-01 2013-02-14 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Methods for synthesizing 3-(substituted dihydroisoindolinone-2-yl)-2,6-dioxopiperidine, and intermediates thereof
US9085530B2 (en) 2009-06-01 2015-07-21 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Methods for synthesizing 3-(substituted dihydroisoindolinone-2-yl)-2, 6-dioxopiperidine, and intermediates thereof
US9522899B2 (en) 2009-06-01 2016-12-20 Nanjian Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd Methods for synthesizing 3-(substituted dihydroisoindolinone-2-yl)-2, 6-dioxopiperidine, and intermediates thereof
CN102639515A (zh) * 2009-10-01 2012-08-15 艾米拉医药股份有限公司 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
CN101747255B (zh) * 2009-12-22 2011-11-23 上海大学 含烯炔结构的异吲哚酮类化合物及其合成方法
CN106795141A (zh) * 2014-07-08 2017-05-31 Viiv保健英国有限公司 用于治疗病毒感染的异吲哚啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US7569597B2 (en) 2009-08-04
MX2007000842A (es) 2007-04-17
CA2574966A1 (en) 2006-02-09
BRPI0513836A (pt) 2008-05-20
IL180978A0 (en) 2007-07-04
ZA200701660B (en) 2008-09-25
KR20070047807A (ko) 2007-05-07
EP1781610A2 (en) 2007-05-09
US7405237B2 (en) 2008-07-29
US7816393B2 (en) 2010-10-19
US20080145336A1 (en) 2008-06-19
WO2006015060A3 (en) 2006-07-20
US20060025457A1 (en) 2006-02-02
WO2006015060A2 (en) 2006-02-09
AU2005269367B2 (en) 2011-12-01
AU2005269367A1 (en) 2006-02-09
NZ553029A (en) 2010-12-24
JP2008508298A (ja) 2008-03-21
US20090291991A1 (en) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101031545A (zh) 异吲哚啉化合物和其使用方法
US7511072B2 (en) 7-amido-isoindolyl compounds and methods of its use
US8076369B2 (en) N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CN101031546A (zh) 异吲哚啉化合物和其制备和使用方法
CN1735415A (zh) 使用免疫调节化合物治疗和控制癌症和其他疾病的方法和组合物
KR20070099031A (ko) 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용한 방법 및 조성물
CN1668296A (zh) 使用选择性细胞因子抑制性药物用于治疗和控制癌症和其它疾病的方法及组合物
CN1901911A (zh) 使用沙利度胺治疗和控制癌症和其它疾病的组合物和方法
CN1735412A (zh) 利用选择性细胞因子抑制药物治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物
CN1984651A (zh) 使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物
CN1901903A (zh) 用于治疗和控制石棉相关性疾病和病症的包含jnk抑制剂的组合物以及其使用方法
CN1822834A (zh) 使用免疫调节化合物治疗和处理癌症及其它疾病的方法和组合物
CN100427465C (zh) N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
MX2007000839A (es) Compuestos de isoindolina y metodos para hacer y usar los mismos

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1107987

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20070905

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1107987

Country of ref document: HK