CN1901911A

CN1901911A - 使用沙利度胺治疗和控制癌症和其它疾病的组合物和方法

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Publication number: CN1901911A
Application number: CNA2004800400013A
Authority: CN
Inventors: 杰罗米·B·杰奥迪斯
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2003-11-06
Filing date: 2004-11-04
Publication date: 2007-01-24
Also published as: ZA200603718B; JP2007510670A; IL175427A0; KR20060124607A; US20070208057A1; CA2545128C; WO2005046593A3; AU2004288714A1; EP2077112A1; EA200600921A1; EP1684758A4; CA2545128A1; AP2006003637A0; BRPI0416275A; OA13284A; EP1684758A2; WO2005046593A2

Abstract

本发明公开了治疗、预防和/或控制癌症以及与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的方法。具体的方法包括单独给予或与第二种活性成分联合给予沙利度胺。本发明还涉及降低或避免与化疗、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法有关的不良副作用的方法，该方法包括给予沙利度胺。还公开了适用于本发明方法的药物组合物，单一单位剂型和试剂盒。

Description

使用沙利度胺治疗和控制癌症和其它疾病的组合物和方法

1.发明领域

本发明涉及通过单独给予或与其它疗法联合给予沙利度胺来治疗、预防和/或控制特定癌症和其它疾病的方法，该其它疾病包括但不限于与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病。具体地，本发明包括使用药物或其它疗法(如放疗)的特定组合或“鸡尾酒”来治疗这些特定癌症，包括那些对常规疗法无效的癌症。本发明还涉及药物组合物以及用药方案。

2.发明背景

2.1癌症和其它疾病的病理学

癌症的主要特征是衍生自某正常组织的异常细胞数目增加、这些异常细胞侵入邻近组织、或恶性细胞通过淋巴液或血液扩散到局部淋巴结及远处部位(转移)。临床数据和分子生物学研究证实，癌症是一种开始于微小的肿瘤前变化的多步过程，这种变化在某些情况下可以发展成肿瘤。肿瘤性损伤可在同种细胞内发展并提高侵入、生长、转移和异质性能力，尤其是在赘生细胞逃脱了宿主免疫监督的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology 17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。

在医学文献中已经描述过大量癌症。其例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着人口老龄化、新癌症的出现以及易感人群(例如感染AIDS或过度照射阳光的人)的增加，癌症的发病率继续升高。因此迫切需要新的治疗癌症的方法和组合物。

许多癌症类型与称为血管发生的新生血管形成过程有关。与肿瘤诱导的血管发生有关的一些机制已经被阐明。这些机制最关键的指导是肿瘤细胞分泌具有血管生成特性的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶继而破坏储存有某些细胞因子(例如b-FGF)的胞外基质而释放血管生成肽。通过补充炎性细胞(具体是巨噬细胞)也可间接诱导血管发生，它们随后释放出血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)。

许多其它疾病和病症也与不希望有的血管发生有关的或以此为特征。例如，增强的或未受调节的血管发生已经导致了许多疾病和临床症状，包括但不限于眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(眼角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这种疾病和症状的例子包括但不限于：糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症和增生性玻璃体视网膜病变。

因此，控制血管发生或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)产生的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病症。

2.2治疗癌症的方法

目前的癌症治疗方法包括手术、化疗、激素疗法和/或放疗来根除患者体内的赘生细胞(参见例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第IV节)。最近，癌症治疗方法还包括生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者都有显著缺点。例如，由于患者的健康问题，手术可能是禁忌的或者不被患者接受的。此外，手术无法完全除去肿瘤组织。放疗只有当肿瘤组织对辐射的灵敏性高于正常组织时才有效。放疗通常还具有严重的副作用。激素疗法极少单独采用。尽管激素疗法可以是有效的，但它通常在其它治疗方法已经除去大部分癌细胞后用于防止或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法在数量上是受限的并可能造成副作用，如皮疹或肿胀、感冒样症状，包括发热、寒冷和疲劳，消化道问题或过敏反应。

就化疗而言，有许多治疗癌症的化学治疗剂。癌症化学治疗作用主要是通过直接抑制DNA合成，或通过抑制脱氧核苷三磷酸前体生物合成而间接抑制DNA合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等，Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，Tenth编(McGraw Hill，纽约)。

经管可以使用各种化学治疗剂，但是化疗有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10节，1998。几乎所有化学治疗剂都有毒，且化疗会造成显著的且通常是危险的副作用，其中包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即便联合使用化学治疗剂，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有抗性或者产生抗性。实际上，那些对于用于治疗方案的特定化学治疗剂具有抗性的细胞经常被证实对于其它药物也具有抗性，即便那些药剂通过与用于特定治疗的药物不同的机制发挥作用。这种现象被称为多种药物耐受性或多药抗药性。由于这种耐药性，许多癌症经证实用标准化疗方法难以治愈。

与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的其它疾病或症状也难以治疗。然而，一些化合物如鱼精蛋白、肝素(hepain)和类固醇曾被提议用于治疗某些特定疾病。Taylor等，Nature 297：307(1982)；Folkman等，Science221：719(1983)；和美国专利No.5,001,116和4,994,443。沙利度胺(thalidomide)以及它的一些衍生物也曾被提议用于治疗此类疾病和病症。授予D′Amato的美国专利No.5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。

仍迫切需要有安全且有效的方法以治疗、预防和控制癌症以及其它疾病和症状，尤其是对标准治疗方法如手术、放疗、化疗和激素疗法无效的疾病，同时减轻或避免与传统疗法有关的毒性和/或副作用。

2.3沙利度胺

沙利度胺是以商标名Thalomid^销售的外消旋化合物，其化学名为α-(N-苯二酰亚氨)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。该化合物具有结构I：

沙利度胺最初在20世纪50年代开发用于治疗孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美国沙利度胺已被批准用于麻风病麻风性结节性红斑的皮肤症状的急性治疗，Physicians’Desk Reference，1153-1157(第57版，2003)。由于将其给予怀孕妇女会导致出生缺陷，因此沙利度胺的销售受到严格控制(出处同上)。已经研究了沙利度胺在其它疾病的治疗中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、风湿性关节炎、肉状瘤病、一些皮肤炎症疾病和肠炎疾病。一般地参见Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22：165-242(1985)。还可参见Moller，D.R.等，J.Immunol.159：5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 117：1278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 117：1271-1277(1999)。进一步地，认为沙利度胺可以与其它药物组合以治疗与冠状阻塞和脑阻塞有关的缺血/反射(repercussion)。参见美国专利号5,643,915，该专利在此引为参考。

据报道，沙利度胺已用于治疗特定类型的癌症的临床研究中，如顽固性多发性骨髓癌、脑癌、黑色素癌、乳腺癌、结肠癌、间皮瘤和肾细胞癌。例如，参见Singhal，S.等人，New England J.Med.341(21)，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18：454a(1999)。进一步的报道称沙利度胺可用于在大鼠中预防多柔比星引起慢性心肌病。Costa，P.T.等人，Blood 92(10：增刊1)：235b(1998)。其它关于使用沙利度胺治疗特定癌症的报道包括与卡铂联合治疗多形性恶性胶质瘤。McCann，J.，Drug Topics 41-42(1999年6月21日)。还有报道称沙利度胺已被用作星形细胞瘤治疗期间的止吐药。Zwart，D.，Arzneim.-Forsch.16(12)1688-1689(1966)。

即使存在沙利度胺有助于治疗一些癌症的大体机制，但是还不清楚其性质。参见，例如，Moreira，A.L.等人，J.Expr.Med.177：1675-1680(1993)；McHugh，S.M.等人，Clin.Exper.Immunol.99：160-167(1995)；和Moller，D.R.等人，J.Immunol.159：5157-5161(1997)。然而，据报道，沙利度胺是一种可以抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素12(IL-12)生成的抗血管生成剂。参见，例如，Moller，D.R.等人，J.Immunol.159：5157-5161(1997)；Moreira，A.L.等人，J.Exp.Med.177：1675-1680(1993)；D’Amato的美国专利号5,593,990，5,629,327，和5,712,291和Kaplan的美国专利号5,385,901。体外研究表明，沙利度胺可以影响各种其它蛋白质的产生。参见，例如，McHugh，S.M.等人，Clin.Exp.Immunol.99：160-167(1995)。沙利度胺也可以影响与上皮或内皮功能或生长有关的机制。D’Amato M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.91：4082-4085(1994)。

3.发明概述

本发明包括治疗和预防某种癌症类型，包括原发性癌症和转移性癌症以及常规化疗难以治疗或对其有抗性的癌症的方法。该方法包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制某些癌症的方法(例如，防止或延长它们的复发，或延长处于症状缓解的时间)，该方法包括给需要这种控制的患者施用预防有效量的沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。

在本发明具体方法中，将沙利度胺与用来治疗、预防或控制癌症的常规疗法联合联合使用。这种常规疗法的实例包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。

本发明的另一个实施方案包括治疗、控制或预防除癌症之外的与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的方法，该方法包括给需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。

在本发明的其它方法中，将沙利度胺与用来治疗、预防或控制与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的常规疗法联合使用。这种传统疗法的实例包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。

本发明包括包含沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二或另外的活性试剂的药物组合物、单一单位剂型、剂量方案和试剂盒。第二活性试剂包括药物的特定组合或“鸡尾酒”。

4.发明详述

本发明的第一个实施方案包括治疗、控制或预防癌症的方法，所述方法包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。

在这个实施方案所包含的具体方法中，将沙利度胺与治疗、控制和预防癌症的其它药物(“第二活性试剂”)或方法联合使用。第二活性试剂包括小分子和大分子(如蛋白和抗体)，本文提供了它们的实例，以及干细胞。可以与沙利度胺联合使用的方法或治疗法包括但不限于手术，输血，免疫疗法，生物疗法，放疗，以及其它目前用于治疗、预防或控制癌症的非药物疗法。

本发明的另一个实施方案包括治疗、控制或预防除癌症之外的与不希望有的血管发生有关的或以此为特征疾病和病症的方法，所述方法包括施用治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。

与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的例子包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遗传病、变应性疾病、细菌性疾病、眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病和潮红(眼角新生血管形成)。与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的具体例子包括但不限于内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血和5q综合征。

在这个实施方案所包括的具体方法中，将沙利度胺与治疗、控制或预防疾病或病症的第二活性试剂或方法联合使用。第二活性试剂包括小分子和大分子(如蛋白和抗体)，本文提供了它们的实例，以及干细胞。可与沙利度胺联合使用的方法或治疗法包括但不限于手术，输血，免疫疗法，生物疗法，放疗，以及其它目前用于治疗、预防或控制与不希望的血管发生有关的或以此为特点的疾病和病症的非药物治疗法。

本发明还包括在本发明所公开的方法中使用的药物组合物(如单一单位剂型)。具体的药物组合物包括沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药以及第二活性试剂。

4.1本发明的化合物

本发明所用的化合物包括外消旋沙利度胺，立体异构富集的或立体异构纯的沙利度胺，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。

除非另有说明，在本发明中所使用的术语“立体异构纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。

除非另有说明，在本发明中所使用的术语“立体异构富集的”表示一种组合物含有大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％、更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体。

除非另有说明，在本发明中所使用的术语“对映体纯的”表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语″对映异构体富含的″表示具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。

沙利度胺可以通过商业购买获得(来自Celgene公司，New Jersey)或根据已知方法制备。参见例如I.D.Fratta等，Toxicol.Appl.Pharmacol.7，268(1965)和其中公开的参考文献。可以使用已知的拆分试剂或手性柱以及其它标准的合成有机化学技术得到对映体纯的沙利度胺。参见例如Blaschke，Arzneimittelforschung 29：1640-1642(1979)；Shealy等，Chem.Indus.1030(1965)；和Casini等，Faramco Ed.Sci.19：563(1964)。

除非另外具体说明，在此使用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于该术语所指的化合物的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可用于制备这些碱性化合物的药物学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即形成含有药物学上可接受的阴离子的盐的酸。合适的有机酸包含但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖质酸、异烟酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸))。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上述酸，包含氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。

天然呈酸性的化合物能够和各种的药物学上可接受的碱形成盐。可用于制备药物学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药物学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。

为描述化合物或化学部分，本发明所使用的术语“衍生物”是指其中至少一个键的饱和度被改变(例如，单键被改变成双键或叁键)或其中至少一个氢原子被不同原子或化学部分取代的化合物或化学部分。不同原子和不同化学部分的例子包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、甲氧基、烷基、胺、酰胺、酮和醛。

除非另有说明，在本发明中所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的沙利度胺衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO₂、-ONO或-ONO₂部分的沙利度胺衍生物。

除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。

除非另有说明，本发明所使用的术语“可生物水解的酯”是指具有以下性质的化合物的酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。

除非另有说明，本发明所使用的术语“可生物水解的酰胺”是指具有以下性质的化合物的酰胺：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。

4.2第二活性试剂

在本发明的方法和组合物中，可将沙利度胺与其它药理学活性化合物(“第二活性试剂”)联合使用。相信某些组合在治疗特定癌症类型以及某些与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症时将发挥协同作用。沙利度胺也可减轻与某些第二种活性试剂有关的不良作用，而某些第二种活性试剂可用来减轻与沙利度胺有关的不良作用。

一种或多种第二种活性成分或药剂可与沙利度胺一起用于本发明的方法和组合物。第二种活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。

大分子活性试剂的例子包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体。活性试剂的具体例子是抗-CD40单克隆抗体(例如SGN-40)；组蛋白脱乙酰酶(deacetlyase)抑制剂(例如SAHA和LAQ 824)；热休克蛋白-90抑制剂(例如17-AAG)；胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)和盐酸埃罗替尼(erlotinib HCL))；HER-2抗体(例如曲妥单抗(Herceptin^)和pertuzumab(Omnitarg^TM))；VEGFR抗体(例如贝伐单抗(Avastin^TM))；VEGFR抑制剂(例如flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如PHA-665752)；单克隆抗体(例如利妥昔单抗(Rituxan^)、托西莫单抗(Bexxar^)、依决可单抗(Panorex^)和G250)；和抗-TNF-α抗体。

典型的大分子活性试剂是生物学分子，如自然产生的蛋白质或人造蛋白质。对本发明特别有用的蛋白质包括刺激造血前体细胞和免疫活性细胞(poietic cell)体外或体内存活和/或增殖的蛋白质。其它的蛋白质刺激定向红系祖细胞体外或体内分裂和分化。具体的蛋白质包括但不限于：白细胞介素，如IL-2(包括重组IL-II(″rIL2″)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。

可用于本发明的方法和组合物的具体的蛋白质包括但不限于：非格司亭，其在美国以商品名Neupogen^出售(Amgen，Thousand Oaks，CA)；沙莫司亭，其在美国以商品名Leukine^出售(Immunex，Seattle，WA)；和重组EPO，其在美国以商品名Epogen^出售(Amgen，Thousand Oaks，CA)。

GM-CSF的重组和突变形式可按照美国专利No.5,391,485、5,393,870和5,229,496的描述制备，所有这些专利在此纳入本文作为参考。G-CSF的重组和突变形式可按照美国专利No.4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755的描述制备。所有这些专利在此纳入本文作为参考。

本发明包括使用天然蛋白质、自然产生的蛋白质和重组蛋白质。本发明还包括自然产生的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰的形式)，它们在体内至少具有它们所基于的蛋白质的部分药理活性。突变体的例子包括但不限于含有一个或多个不同于该蛋白质天然产生的形式中相应的残基的氨基酸残基的蛋白质。术语″突变体″还包括缺少其自然产生的形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于PEG化的衍生物和融合蛋白，如将IgG1或IgG3与蛋白质或感兴趣蛋白质的活性部分融合形成的蛋白质。参见例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。

大分子活性试剂可以以抗癌疫苗的形式给予。例如，分泌细胞因子(如IL-2、G-CSF和GM-CSF)或使细胞因子分泌的疫苗可用于本发明的方法、药物组合物和试剂盒。参见例如，Emens，L.A.等，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。

在本发明的一个实施方案中，所述大分子活性试剂减少、消除或防止与施用沙利度胺有关的不良作用。根据被治疗的疾病或病症，不良作用可包括但不限于嗜睡困倦和嗜睡、头晕，以及直立性低血压、嗜中性白细胞减少、嗜中性白细胞减少导致的感染、HIV病毒负荷增加、心动过缓、史-约综合征和中毒性表皮坏死松解症和癫痫发作(例如癫痫大发作痉挛)。具体的不良作用是嗜中性白细胞减少。

小分子的第二种活性试剂可用于缓解与施用沙利度胺有关的不良作用。然而，和某些大分子一样，相信许多小分子当与沙利度胺一起(例如之前、之后或同时)施用时能够提供协同作用。小分子的第二种活性试剂的例子包括但不限于抗癌试剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。

抗癌试剂的例子包括但不限于：semaxanib、环胞霉素、依那西普、强力霉素、波替单抗(bortezomib)、阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫斯汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来昔布(COX-2抑制剂)、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克雷斯托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、氨烯咪胺(decarbazine)、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、泰索帝(taxotere)、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、偶氮霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、磷酸盐雌莫司汀、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、异丙铂、依立替康、盐酸依立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸甲烯雌醇、苯丙酸氮芥、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替哌、米丁度胺、mitocarcin、丝裂红素、米托洁林、丝裂马菌素、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥沙利铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、佩里霉素、奈莫司汀、硫酸派来霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟非姆钠、紫菜霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate sodium)、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠(tecogalanSodium)、泰索帝(taxotere)、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替派、噻唑呋啉、替拉扎明、柠檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸环氧长春碱、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。

其它抗癌症药物包括但不限于20-epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、adecypenol、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、阿雌莫司汀、amidox、阿米福汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮类、反义寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸盐、细胞凋亡基因调节剂、细胞凋亡调节剂、无嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司琼、阿扎霉素、氮胸腺嘧啶、浆果赤霉素III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢扑酚、苯甲酰基星型包菌素、β内酰胺衍生物、β-alethine、β-clamycin B、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、双氮丙啶基精胺、双奈法德、bistratene A、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、丁基亚矾胺、卡泊三醇、钙磷酸蛋白C、喜树碱衍生物、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三唑、羧酰胺三唑、CaRest M3、CARN 700、源自软骨的抑制剂、卡折来新、干酪素激酶抑制剂(ICOS)、栗树精胺、天蚕抗菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯喹喔啉磺胺药物、西卡前列素、顺式卟啉、克拉屈滨、克罗米芬类似物、克霉唑、collismycin A、collismycinB、康布瑞塔卡汀A4、康布瑞塔卡汀类似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、自念珠藻环肽8、自念珠藻环肽A衍生物、curacin A、环戊蒽醌、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、细胞溶解因子、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、代代宁B、didox、二乙基去甲精胺、二氢-5-氮杂胞啶、二氢紫杉醇，9-、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、泰索帝(taxotere)、二十二烷醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表柔比星；依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、依托泊苷磷酸盐、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、盐酸氟代柔红霉素、福酚美克、福美斯坦、福司曲星、福莫司汀、德卟啉钆、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、白明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六甲撑二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、imatinib(例如Gleevec^)、咪喹莫特、免疫刺激肽、类胰岛素生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘代多柔比星、药薯，4-、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、层状素-N三醋酸、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸蘑菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因素、白细胞α干扰素、亮丙瑞林+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性多胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、lissoclinamide 7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛索立宾、勒托替康、德卟啉镥、lysofylline、溶解肽、美坦辛、mannostatin A、马立马司他、马索罗酚、maspin、基因溶解因子抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、麦尔巴隆、美替瑞林、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxin纤维原细胞生长因子-皂草素(saporin)、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、Erbitux、人绒毛促性腺激素、单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk、莫哌达醇、氮芥抗癌剂、印度洋海绵B、分枝杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰基地那林、N-替代苯甲脒、那法瑞林、nagrestip、纳洛酮+戊唑辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、里奴内酰胺、nisamycin、氮氧化物调节剂、硝基氧抗氧化物、nitrullyn、奥利默森(Genasense^)、O⁶-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥纳司酮、恩丹西酮、恩丹西酮、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥沙利铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰根霉素、帕米膦酸、人参三醇、帕诺米芬、副细菌素(parabactin)、帕折普汀、培门冬酶、培得星(peldesine)、戊聚糖聚硫酸钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、芥子醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶链菌素、盐酸匹鲁卡品、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、血浆酶原活化抑制剂、合成铂、铂化合物、合成铂-三胺、卟非姆钠、泊非霉素、强的松、丙基二-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白解体抑制剂、蛋白A基免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑并吖啶、吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法尼基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基瑞替普汀、依替膦酸钠铼Re 186、根霉素、核酶、RII视黄酰胺、rohitukine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdi 1模拟药、司莫司汀、老化衍生的抑制剂1、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯基乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、斯帕福斯酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、天然物质海绵素1、角鲨胺、stipiamide、基质溶解酶抑制剂、sulfinosine、超活性血管活性的肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、入氢吲嗪三醇、他莫司汀、它莫西芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替尼泊苷、四氯癸烷氧化物、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、促胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、甲状腺刺激性激素、初乙基卟啉锡、替拉扎明、二茂钛二氧化物、topsentin、托瑞米芬、翻译抑制剂、维A酸、三乙酰基尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、尿生殖窦性的生长抑制性因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、维拉雷琐、藜芦明(veramine)、verdins、维替泊芬、长春瑞宾、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维C和净司他丁斯酯。

其它第二活性试剂包括但不限于mTOR抑制剂(如rapamycin)、雄性激素、帕米磷酸盐、D1/3-MAGE3肽疫苗、NY-ESO-1/ISCOMATRIX疫苗、蛋白质酶体抑制剂PS-341、依那西普、巯乙磺酸钠、波替单抗，氮杂胞苷和糖皮质激素。

具体的第二种活性试剂包括但不限于2-甲氧雌二醇、端粒素(telomestatin)、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导物(例如TRAIL)、抑制素、semaxanib、环孢菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森(Genasense^)、利昔单抗(remicade)、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松(Decadron^)、类固醇、吉西他滨、顺铂(cisplatinum)、替莫唑胺、依托泊甙、环磷酰胺、Temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa^、紫杉酚、泰素帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、PEG化干扰素α(例如、PEGINTRON-A)、卡培他滨、顺铂(cisplatin)、塞替派、氟达拉滨、卡铂、多柔比星脂质体、阿糖胞苷、多西他赛(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯咪胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素制剂、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化砷、长春新碱、阿霉素(Doxil^)、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、雌氮芥磷酸钠(Emcyt^)、舒林酸和依托泊甙。

4.3治疗和预防方法

本发明的方法包括治疗、预防和/或控制各种类型的癌症和与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的方法。除非另有说明，术语″治疗″在这里指在特定疾病或病症的症状发生之后施用本发明的化合物或其它活性试剂。除非另有说明，术语″预防″在这里指在症状发生之前给药，尤其是给予有患癌症以及其它与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症风险的患者。术语″预防″包括抑制特定疾病或病症的症状。有癌症和与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症家族史的患者是预防性治疗的优选候选人。除非另有说明，术语″控制″在这里包括预防特定疾病或病症在曾经患病的患者中复发，和/或延长已经患有这种疾病或病症的患者处于症状缓解的时间。

在本发明中，所使用的术语″癌症″在这里包括但不限于实体瘤和血液出现的肿瘤。术语″癌症″指皮肤组织、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱、骨骼或血液、脑、乳腺、宫颈、胸、结肠、子宫内膜(endrometrium)、食道、眼、头、肾、肝、淋巴结、肺、口腔、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、咽和子宫的癌症。特定的癌症包括但不限于脊髓瘤、嗜铬细胞瘤、进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、局部或转移性黑色素瘤(任何一种，包括但不限于眼黑色素瘤)、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病(scelroderma)、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的(unrescectable)肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。在一具体实施方案中，所述癌症是转移性的。在另一个实施方案中，所述癌症是化疗或放疗难以治疗或对其有抗性的。

当提及癌症之外的疾病和症状时，术语″与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症″、″与不希望有的血管发生有关的疾病和病症″和″以不希望有的血管发生为特征的疾病和病症″在这里是指由不希望有的、不需要的或不受控制的血管发生造成、介导或参与的疾病、病症和症状，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、遗传病、变应性疾病、细菌性疾病、眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病和视网膜新生血管性疾病。

这种与不希望有的血管发生有关的疾病和病症的例子包括但不限于糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症、增生性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、斯耶格伦病、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西氏肉瘤、蚕食性角膜溃疡、特里昂边缘性变性、边缘性角质层分离、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格纳结节病、巩膜炎、斯-琼二氏病、periphigoid辐射性角膜散光症、镰状细胞性贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉梗阻性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、黑奇特病、视网膜炎、脉络膜炎、眼假组织胞浆菌病综合征、贝斯特病、斯塔加特病(Stargartsdisease)、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病、潮红、结节病、硬化、soriatis、银屑病、原发性硬化性胆管炎、直肠炎、原发性胆汁srosis、特发性肺纤维变性、酒精性肝炎、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血、5q综合征，以及由猫免疫缺陷病毒、马传染性贫血病病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、梅迪病毒或慢病毒造成的兽医病症。

在本发明的具体实施方案中，与不希望有的血管发生有关的疾病和病症不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水肿、内毒素介导的感染性休克、急性病毒学心肌炎、心脏同种异体移植物排斥、心肌梗塞、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性炎性肺疾病、皮炎、囊性纤维化病、感染性休克、败血病、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合征、局部缺血后再灌注损伤、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、类风湿性脊椎炎、骨质疏松、溃疡性结肠炎、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythrematosus)、麻风中发生的麻风结节性红斑、辐射损伤、哮喘、高氧肺泡损伤(hyperoxic alveolar injury)、疟疾、分枝杆菌感染和HIV造成的机会性感染。

本发明包括治疗已经对癌症或与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症进行治疗但对标准疗法无反应的患者以及那些之前未经治疗的患者的方法。本发明还包括治疗任何年龄患者的方法，但一些疾病或病症在某些年龄组中是更加常见的。本发明还包括治疗已接受组织层面的治疗疾病或症状的手术的患者以及那些未接受手术的患者的方法。由于患有癌症和以不希望有的血管发生为特征的疾病和病症的患者有不同的临床表现和多种临床结果，所以给予患者的治疗可以根据他/她的预后而变化。熟练的临床医师无需过度实验即可容易确定具体的第二种试剂、手术类型以及可有效用于治疗个体癌症和其它疾病或病症患者的基于非药物的标准疗法的类型。

本发明所包含的方法包括给予患有或可能患有癌症或由不希望有的血管发生介导的疾病或病症的患者(例如，人)一种或多种沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。

在本发明的一个实施方案中，口服施用沙利度胺，其日剂量为约50到2,000mg，优选约50到1,000mg，更优选约50到800mg。在优选的实施方案中，沙利度胺的推荐剂量为约200mg到800mg。

在特定实施方案中，给患有复发性多发性骨髓瘤的患者以约200mg到800mg/天的剂量施用沙利度胺。在另一个具体实施方案中，给患有实体瘤的患者以约200mg到800mg的剂量施用沙利度胺。在具体方案中，给患有神经胶质瘤的患者施用沙利度胺。

在一具体实施方案中，给患有与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的患者以每天或可选地隔天约200mg-800mg的量施用沙利度胺，所述疾病和病症包括但不限于内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血和5q综合征。

4.3.1联合治疗

本发明的具体方法包括将沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与一种或多种第二活性试剂，和/或放疗、输血法或手术联合施用。第二活性试剂的实例在本文中有公开(参见例如4.2部分)。

给患者施用沙利度胺和第二种活性试剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性试剂的具体给药途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血流之前不会分解)和被治疗的疾病。沙利度胺的优选给药途径是口服。给予第二种活性试剂或本发明成分的优选途径是本领域的一般技术人员已知的。参见例如，Playsicians′DeskReference，1755-1760(第56版，2002)。

在本发明的一个实施方案中，所述第二种活性试剂是以约1-1000mg、约5-500mg、约10-350mg或约50-200mg的量每天一次或每天两次静脉内或皮下给予的。第二种活性试剂的具体剂量将取决于所用具体试剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段以及沙利度胺和任何同时给予患者的可选其它活性试剂的量。在一具体实施方案中，所述第二种活性试剂是奥利默森(Genasense^)、GM-CSF、G-CSF、EPO、泰素帝、伊立替康、氮烯咪胺、反式维A酸、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、阿霉素、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、长春瑞滨，或它们的组合。

在某些实施方案中，该第二活性试剂不是拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康)。在某些实施方案中，该第二活性试剂不是替莫唑胺。

在一具体实施方案中，GM-CSF、G-CSF或EPO在一4或6周的循环内通过皮下给药约5天，其剂量为约1-750mg/m²/天，优选剂量为约25-500mg/m²/天，更优选剂量为约50-250mg/m²/天，最优选剂量为约50-200mg/m²/天。在某些实施方案中，GM-CSF可以约60-500mcg/m²的量用至少2小时静脉内给予，或以约5-12mcg/m²/天的量皮下给予。在一具体实施方案中，G-CSF可以最初约1mcg/kg/天的量皮下给予，并且可根据总粒细胞计数的上升调节剂量。可以约300(对于较小患者)或480mcg的量皮下施用G-CSF的维持量。在某些实施方案中，EPO可以每周三次10,000单位的量皮下给予。

在另一个实施方案中，将沙利度胺以约200mg到800mg/天的量和达卡巴嗪以约200到1,000mg/m²/天的量给予患有转移性黑素瘤的患者。在特定实施方案中，将沙利度胺给予患有转移性黑素瘤的患者，该患者的疾病在用达卡巴嗪、IL-2和/或IFN治疗后发生恶化。在特定实施方案中，将沙利度胺与地塞米松联合给予患有复发性或顽固性多发性骨髓瘤的患者。

在另一个实施方案中，将沙利度胺和美法仑和地塞米松一起给予患有淀粉样变性病的患者。在特定实施方案中，可将沙利度胺和类固醇一起给予患有淀粉样变性病的患者。

在另一个实施方案中，将沙利度胺和吉西他滨和顺铂一起给予患有局部进行性或转移性移性细胞膀胱癌的患者。

在另一个实施方案中，将沙利度胺与以下第二种活性成分联合给予：替莫唑胺，给予复发性或进行性脑瘤或复发性成神经细胞瘤患者；塞来昔布、依托泊甙和环磷酰胺，给予复发性或进行性CNS癌患者；temodar，给予复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑瘤或新诊断的多形性成胶质细胞瘤患者；伊立替康，给予复发性成胶质细胞瘤患者；卡铂，给予脑干胶质瘤患者；丙卡巴肼，给予进行性恶性胶质瘤患者；环磷酰胺，给予预后不良性恶性脑瘤、新诊断的或复发性多形性成胶质细胞瘤患者；Gliadel^，给予高度复发性恶性胶质瘤患者；替莫唑胺和他莫昔芬，给予间变性星形细胞瘤患者；或托泊替康，给予胶质瘤、成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤或退变型少树突胶质瘤患者。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与氨甲喋呤和环磷酰胺联合给予转移性乳腺癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与替莫唑胺联合给予神经内分泌瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与吉西他滨联合给予复发性或转移性头或颈癌患者的。在另一个实施方案中，沙利度胺是与吉西他滨联合给予胰腺癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与Arisa^、紫杉酚和/或泰素帝联合给予结肠癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与卡培他滨联合给予顽固性结肠直肠癌患者或在首次治疗中失败或在结肠癌或结肠直肠癌治疗中表现差的患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合给予杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌患者或给予曾经就转移性结肠直肠癌进行治疗的患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11联合给予顽固性结肠直肠癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与卡培他滨和伊立替康联合给予顽固性结肠直肠癌患者或给予不能切除的或转移性结肠直肠癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是单独给予或与干扰素α或卡培他滨联合给予不能切除的或转移性肝细胞癌患者；或与顺铂和噻替派联合给予原发性或转移性肝癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与PEG化的干扰素α联合给予卡波西氏肉瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与氟达拉滨、卡铂和/或托泊替康联合给予顽固性或或复发性或高危急性髓细胞性白血病患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与柔红霉素脂质体、托泊替康和/或阿糖胞苷联合给予恶化的karotype急性成髓细胞性白血病患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与吉西他滨和伊立替康联合给予非小细胞肺癌患者的。在一实施方案中，沙利度胺是与卡铂和伊立替康联合给予非小细胞肺癌患者的。在一实施方案中，沙利度胺是与多西他赛一起给予以用碳/VP 16和放射疗法治疗过的非小细胞肺癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与卡铂和/或泰素帝联合或与卡铂、紫杉醇和/或胸部放疗联合给予非小细胞肺癌患者的。在一具体实施方案中，沙利度胺是与泰素帝联合给予IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与奥利默森(Genasense^)联合给予小细胞肺癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是单独或与第二种活性成分(如长春碱或氟达拉滨)联合给予各种类型的淋巴瘤患者的，包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤或复发性或顽固性低级滤泡性淋巴瘤。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与泰素帝、IL-2、IFN、GM-CSF和/或氮烯咪胺联合给予各种类型和阶段的黑色素瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是单独给予或与长春瑞滨联合给予具有腹膜植入物的IIIB期非小细胞肺癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与地塞米松、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、克拉霉素制剂、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、palmidronate、泼尼松、二碳磷酸盐化合物、塞来昔布、三氧化砷、PEGINTRON-A、长春新碱或它们的组合联合给予各种类型或阶段的多发性骨髓瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与阿霉素(Doxil^)、长春新碱和/或地塞米松(Decadron^)联合给予复发性或顽固性多发性骨髓瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与紫杉酚、卡铂、阿霉素、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫衫醇、地塞米松或它们的组合联合给予各种类型或阶段的卵巢癌症(如腹膜癌、乳头状浆液性癌、顽固性卵巢癌或复发性卵巢癌)患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康+吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰素帝、更昔洛韦、紫衫醇、阿霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt或它们的组合联合给予各种类型或阶段的前列腺癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrexe^或其组合联合给予各种类型或阶段的肾细胞癌患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与IFN、COX-2抑制剂(如Celebrex^)和/或舒林酸联合给予各种类型或阶段的妇科癌症、子宫癌或或软组织肉瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与celebrex、依托泊甙、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合联合给予各种类型或阶段的实体瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是与celebrex、依托泊甙、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合联合给予硬皮病或皮肤脉管炎患者的。

本发明还包括增加可安全有效地给予患者的抗癌药或抗癌剂的剂量的方法，所述方法包括给予患者(例如人)沙利度胺或其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂合物、包含物、水合物或前药。可从这种方法中受益的患者是遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结肠直肠的特定癌症的抗癌药或它们的组合有关的不良作用的患者。给予沙利度胺将缓解或降低严重到要限制抗癌药用量的不良作用。

一实施方案中，沙利度胺可在与给予患者一种抗癌药有关的不良作用出现之前、过程中或之后以约50-2,000mg，优选约50-1,000mg，更优选约50-800mg的剂量口服每日给予。在一具体实施方案中，沙利度胺是与特定试剂如肝素、阿斯匹林、香豆定或G-CSF联合给予的，以避免与所述抗癌药有关的不良作用，所述不良作用包括但不限于中性白细胞减少或血细胞减少。

在一实施方案中，沙利度胺可与包括但不限于抗癌药、抗炎药、抗组胺药、抗生素和类固醇的其它活性成分联合给予患有与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的患者。

在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括与常规疗法结合(例如之前、过程中或之后)给予沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放疗或其它基于目前用来治疗、预防或控制癌症的疗法的非药物方法。联合使用沙利度胺和常规疗法可提供在某些患者中异常有效的独特的治疗方案。不限于理论，我们认为沙利度胺当与常规疗法同时给予时可提供累加效应或协同效应。

在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括与常规疗法结合(例如之前、过程中或之后)给予沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放疗、或其它基于目前用来治疗、预防或控制与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的疗法的非药物方法。联合使用沙利度胺和常规疗法可提供在某些患者中异常有效的独特的治疗方案。不限于理论，我们认为沙利度胺当与常规疗法同时给予时可提供累加效应或协同效应。

如本文其它地方的论述，本发明包括一种减轻、治疗和/或预防与包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法的常规疗法有关的不良作用或不希望有的作用的方法。沙利度胺和其它活性成分可在与常规疗法有关的不良作用发生之前、过程中或之后给予患者。

在一实施方案中，沙利度胺可在使用常规疗法之前、过程中或之后以约50-2,000mg，优选约50-1,000mg，更优选约50-800mg的量口服每日单独给予，或与本发明所公开的第二种活性试剂(参见例如4.2节)联合给予。

在该方法的一具体实施方案中，沙利度胺和多西他赛被给予已经用碳/VP 16和放疗治疗过的非小细胞肺癌患者。

4.3.2和移植疗法联合使用

本发明的化合物可用来降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括与移植疗法联合给予沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。

如本领域的普通技术人员所公知，癌症的治疗通常是以该疾病的阶段和机制为基础。例如，随着癌症某些阶段出现的不可避免的白血病转化，可能必须进行外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植。联合使用沙利度胺和移植疗法可提供独特且意想不到的协同作用。具体地说，当与移植疗法一起用于癌症患者时，沙利度胺显示出免疫调节活性，这种活性可提供累加效应或协同效应。

沙利度胺可与移植疗法联用以减轻与侵入性移植过程和GVHD风险有关的并发症。本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者(例如人)沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。适合用于本发明方法的干细胞的例子揭示在2003年4月11日由R.Hariri等提交的美国专利申请10/411,655中，该专利在此全文纳入本文作为参考。

在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制与不希望有的血管发生有关的或以此为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者(例如人)沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。

该方法的一实施方案中，沙利度胺是在自体外周血祖细胞移植之前、过程中或之后给予多发性骨髓瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺是在干细胞移植之后给予复发性多发性骨髓瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺和泼尼松被作为维持疗法在自体干细胞移植之后给予多发性骨髓瘤患者。

在另一个实施方案中，沙利度胺和地塞米松被作为降低移植后风险的补救疗法给予多发性骨髓瘤患者。

在另一个实施方案中，沙利度胺和地塞米松被作为维持疗法在自体骨髓移植之后给予多发性骨髓瘤患者。

在另一个实施方案中，沙利度胺是在给予高剂量美法仑和自体干细胞移植之后给予化疗敏感性多发性骨髓瘤患者的。

在另一个实施方案中，沙利度胺和PEG INTRO-A被作为维持疗法在CD34选择的自体外周干细胞移植之后给予多发性骨髓瘤患者。

在另一个实施方案中，沙利度胺与移植后强力化疗一起给予新诊断的多发性骨髓瘤患者以评价抗-血管发生。

在另一个实施方案中，沙利度胺和地塞米松被作为维持疗法在DCEP强化之后随高剂量美法仑和外周血干细胞移植治疗给予65岁或更年长的多发性骨髓瘤患者。

4.3.3周期性治疗

某些实施方案中，本发明的预防或治疗剂周期性地给予患者。周期性治疗包括给予一段时间活性试剂，然后停止一段时间，并重复这种顺序给药。周期性治疗可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。

因此，在本发明的一个特定实施方案中，沙利度胺在4-6周的周期中以单剂量或分开剂量每日给予，期间停药约1周或2周。本发明还允许增加给药周期的频率、数量和长度。因此，本发明的另一特定实施方案包括给予更多周期的沙利度胺，所述周期数高于单独给药的典型周期数。在本发明的另一特定实施方案中，沙利度胺以更高的周期次数给药，该周期次数在未给予第二种活性成分的患者中通常会造成剂量限制毒性。

在一个实施方案中，每天口服给予沙利度胺，持续三至四周，接着停药一或两周。在特定的实施方案中，沙利度胺以200mg到800mg/天的量给药，持续三至四周，接着停药一或两周，周期长度为四至六周。

在本发明的一个实施方案中，在4至6周的周期中，口服给予沙利度胺和第二活性试剂，其中，在第二活性成分给药前30至60分钟给予沙利度胺。在本发明的另一个产施方案中，每个周期将沙利度胺和第二活性成分的组合通过静脉灌输约90分钟给予。通常，在给予患者联合治疗期间，周期的数量是约1至约24个周期，更通常是约2至约16个周期，更通常是约4至约3个周期。

4.4药物组合物和剂型

药物组合物可以以独立的单一单位剂型制品使用。本发明的药物组合物和剂型包含沙利度胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。

本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含本发明所述的活性成分(例如沙利度胺第二种活性试剂)。任选的第二种或额外的活性成分的例子在本发明有公开(参见例如4.2节)。

本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口腔或制成粘膜)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼制剂)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；滴眼剂或适合局部给药的其它眼制剂；以及可重配以提供适合肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。

本发明的组合物、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病快速治疗的剂型所含的一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病慢速治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式将是相互不同的，并且是本领域的技术人员容易了解的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)。

典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本发明中有提供。某一特定赋形剂是否适合含在一种药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，其中包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。术语″无乳糖″在这里表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。

本发明的无乳糖的组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖的组合物含有药学上可相容且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。

本发明还包括合有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解。例如，加水(例如5％)是制药领域广泛接受的，作为一种模拟长期储存的方式以测定制剂的时间性特征，如保存期或稳定性。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用将非常显著，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。

本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。含有蔗糖以及至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型如果在制造、包装和/或储存过程中实质性地接触了水分和/或湿气，则优选是无水的。

无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。

本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。

像赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分类型的量可根据各种因素而变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有含量约为30-2,000mg的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。典型的剂型含有含量约为50、100、200、300或400mg的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体并构体、包含物或前药。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为1-3,500mg、5-2,500mg、10-500mg、25-250mg的第二活性试剂。当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或控制的疾病类型以及沙利度胺和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。

4.4.1口服剂型

适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。

本发明的典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、风味剂、防腐剂和染色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。

例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂混合物的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。

可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素，以及它们的混合物。

微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它们的混合物。一特定粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103^TM和Starch 1500LM。

适用于本发明所公开的所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。

在本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或在所需条件下崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂

可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。

可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯，琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。

本发明的固体口服剂型优选含有沙利度胺、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。参见例如2003年6月30日递交的美国专利申请号10/608,077，该专利完整地在此引为参考。

4.4.2延迟释放剂型

本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员所熟知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别纳入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓慢释放或控制释放一种或多种活性试剂。合适的控制释放制剂是本领域技术人员公知的，包括本发明所公开的那些，易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控制释放并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。

所有控制释放药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗效以超过其非受控释放产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低得给药频率和增强的患者依从性。此外，控制释放制剂可用于影响起效时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。

大多数受控释放制剂设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步并连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的受控释放可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。

4.4.3肠胃外剂型

肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内。由于其施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的，或者能够在用于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、溶解或悬浮在药学上可接受的运载体中以用于注射的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。

可用于本发明的肠胃外剂型的合适的运载体是本领域的普通技术人员所熟知的。其例子包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

还可以将能够提高本发明所所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可用环糊精及其衍生物来提高沙利度胺的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该专利被纳入本文作为参考。

4.4.4局部和粘膜剂型

本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、或其它本领域的普通技术人员已知的形式。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea& Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可制成漱口剂或口腔用凝胶剂。

可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药学领域的普通技术人员所熟知的，并取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及它们的混合物，用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。

还可以调节药物组合物或剂型的pH来促进一种或多种活性试剂的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来促进输送。还可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸盐之类的化合物以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来促进递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。

4.4.5试剂盒

本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或不通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。

本发明的典型试剂盒包含沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明的试剂盒中还可含有其它活性成分或它们的组合。其它活性成分的例子包括但不限于：抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或在此所述的其它治疗(参见例如4.1节)。

本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴袋、贴片和吸入器。

本发明的试剂盒还可包含药学上可接受的用来施用一种或多种活性成分的运载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该药盒可以包含含有适当运载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该运载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

5.实施例

沙利度胺的生物学作用之一是减少TNF-α的合成。沙利度胺提高TNF-α的mRNA的降解。在体外研究了沙利度胺对人PBMC在LPS刺激后产生TNF-α的抑制作用。沙利度胺对PBMC在LPS刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC₅₀为～194μM(50.1μg/mL)。

本发明的上述实施方案只是用来举例说明，并且本领域的技术人员通常不需过多的常规实验手段就能够认识到或能够确定特定化合物、材料和方法的许多等同物。所有这些等同物被认为是在本发明范围内并被所附的权利要求所涵盖。

Claims

1.治疗、控制或预防特定癌症的方法，所述方法包括给需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。

2.治疗、控制或预防特定癌症的方法，所述方法包括给需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二活性成分、放射疗法、激素疗法、生物疗法或免疫疗法。

3.治疗、控制或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。

4.治疗、控制或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二活性成分。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是脊髓瘤、嗜铬细胞瘤、进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、局部或转移性黑色素瘤、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。

6.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是脊髓瘤、嗜铬细胞瘤、进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、局部进行性膀胱癌、转移性移形细胞膀胱癌、复发性脑瘤、进行性脑瘤、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退变型少树突胶质瘤、转移性乳腺癌、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、局部或转移性黑色素瘤、IIIB期非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危软组织肉瘤、不能切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化疗非敏感型前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。

7.如权利要求3或4所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维增生症、增生性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、斯耶格伦病、红斑痤疮、小水疱病、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西氏肉瘤、蚕食性角膜溃疡、特里昂边缘性变性、边缘性角质层分离、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格纳结节病、巩膜炎、斯-琼二氏病、periphigoid辐射性角膜散光症、镰状细胞性贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉梗阻性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、黑奇特病、视网膜炎、脉络膜炎、眼假组织胞浆菌病综合征、贝斯特病、斯塔加特病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病、硬化性胆管炎、潮红、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关性高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、龈炎、大红细胞性贫血、顽固性贫血或5q综合征。

8.如权利要求2或4所述的方法，其中所述第二活性成分是造血生长因子、细胞因子、抗癌试剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇，或其药理学活性的突变体或其衍生物，或其组合。

9.如权利要求8所述的方法，其中第二活性成分是奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、泰索帝、依立替康、COX-2抑制剂、环丙沙星、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或其药理学活性的突变体或其衍生物，或其组合。