CN1735412A

CN1735412A - 利用选择性细胞因子抑制药物治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物

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Publication number: CN1735412A
Application number: CNA2003801083904A
Authority: CN
Inventors: J·B·泽尔迪斯
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-11-06
Publication date: 2006-02-15
Also published as: WO2004043378A2; AU2008207659A1; WO2004043378A3; CA2505131A1; US20060035955A1; KR20050072802A; ZA200503655B; EP1567154A4; KR100923173B1; NZ564480A; JP2006508131A; KR20090048520A; MXPA05004780A; AU2003290652A1; BR0316057A; EP1567154A2; TW200501945A; AU2003290652B2; US7354948B2; NZ540383A

Abstract

本发明涉及一种治疗，预防和/或控制癌症以及与不希望的血管生成有关或以其为特征的癌症以及疾病和病症的方法。特定的方法包括单独服用选择性细胞因子抑制药物或与第二活性成分联合使用。本发明进一步涉及减少或避免不良副作用的方法，包括服用选择性细胞因子抑制药物，所述副作用与化疗、放疗、激素疗法、生物疗法或免疫疗法有关。还公开了适用于本发明方法的药物组合物，单一单位剂型，和试剂盒。

Description

利用选择性细胞因子抑制药物治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物

本申请要求2002年11月6日所提交美国临时申请60/424,601的权益，并将其整体引入作为参考。

1. 技术领域

本发明涉及通过单独服用一种或多种选择性细胞因子抑制药物或与其它疗法合用来治疗、预防和/或控制特定癌症和其它疾病的方法，包括，但不限于那些与不希望的血管生成相关或以其为特征的癌症和疾病。特别地，本发明包括使用药物和其它疗法例如用放射的特定组合，或“鸡尾酒”，治疗所述特定癌症，包括那些传统疗法难以控制的癌症。本发明还涉及药物组合物和给药方案。

2. 背景技术

2.1. 癌症和其它疾病的病理学

癌症的主要特征是起源于特定正常组织的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵袭临近组织，或者恶性细胞通过淋巴或血液扩散至局部淋巴结和远方(转移)。临床数据和分子生物学研究显示癌症是一个多阶段过程，起始于微小的癌前变化，其可在某些情况下发展为肿瘤形成。肿瘤损伤可以无性系地发展，并发展为增加侵袭，生长，转移，和异质性的能力，特别是在肿瘤细胞逃脱宿主免疫监督的情况下时。Roitt，I.，Brostoff，Jand Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(3rd ed.，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。

医学文献中详细描述了大量各种癌症。例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、和肠癌。由于人口老化、新癌症的出现和易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于阳光的人们)增加，癌症的发生率不断攀升。因此对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在巨大的需求。

许多类型的癌症与新的血管形成有关，一种已知为血管生成的过程。已经阐明了一些肿瘤诱发的血管生成涉及的机制。这些机制中最直接的是肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a，b-FGF)，血管生成素，血管内皮生长因子(VEGF)，和TNF-α。另外，通过产生蛋白酶并随后降解储存的某些细胞因子(例如b-FGF)细胞外基质，肿瘤细胞可以释放血管生成肽。血管生成还可以通过炎症细胞的募集反应(特别是巨噬细胞)及其随后释放血管生成细胞因子(例如，TNF-α，b-FGF)被间接诱导。

多种其它疾病和病症也与不希望的血管生成有关或以其为特征。例如，许多疾病和医学病症中涉及增强的或未调节的血管生成，包括但不限于眼部新血管疾病，脉络膜新血管疾病，视网膜新血管疾病，虹膜发红(角新血管生成)，病毒性疾病，遗传疾病，炎症，过敏疾病，和自身免疫性疾病。这些疾病和病症的例子包括，但不限于：糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病，角膜移植排斥，新生血管性青光眼，晶状体后纤维组织增生症，增生性玻璃体视网膜病变。

因此，可以控制血管生成或抑制包括TNF-α的特定细胞因子产生的化合物可以用于治疗和预防各种疾病和病症。

2.2. 治疗方法

目前的癌症疗法可以包括手术，化疗，激素疗法和/或放疗以根除患者的肿瘤细胞(参见，例如，Stockdale，1998，Medicine，vol.3，Rubenstein and Federman，eds.，Chapter 12，Section IV)。最近，癌症疗法还可以包括生物疗法或免疫疗法。所有这些方法都对患者造成显著伤害。例如，手术可能由于患者的健康而不可取或患者无法接受。另外，手术可能不能完全去除肿瘤组织。放疗仅仅当肿瘤组织比正常组织对放射线显示出更高的灵敏性时才有效。放疗还会经常产生严重的副反应。激素疗法很少单独使用。虽然激素疗法可以产生效果，它通常在其它疗法去除大部分癌细胞后用来预防或延迟癌症的复发。生物疗法和免疫疗法数量上受到限制，并且可能产生副反应例如皮疹或肿胀，类似流感的症状，包括发热，寒战和疲乏，消化道问题或过敏反应。

至于化疗，现有许多化疗试剂可以用于治疗癌症。大多数癌症化疗试剂的作用是通过直接或间接抑制脱氧核糖核苷三磷酸前体的生物合成来抑制DNA合成，以抑制DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilmanet al.，Goodman and Gilman’s：The Pharmacological Basis ofTherapeutics，Tenth Ed.(McGraw Hill，New York)。

虽然存在大量化疗试剂，化疗有许多缺点。Stockdale，Medicine，vol.3，Rubenstein and federman，eds.，ch.12，sect.10，1998。几乎所有化疗试剂都有毒性，并且化疗引起显著的，经常是危险的副反应，包括严重的呕吐、骨髓抑制和免疫抑制。另外，甚至联合使用化疗试剂时，许多肿瘤细胞都对化疗试剂耐受或产生耐受性。实际上，那些对治疗方案中使用的特定化疗试剂耐受的细胞通常被证明对其它药物耐受，甚至当那些试剂通过与特定治疗中所用药物不同的机制起作用时也是这样。这种现象被称为多效药物或多药耐药。由于这种耐药性，许多癌症被证明对标准化学疗法方案是顽固的。

其它与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病或病症也难于治疗。然而，一些化合物例如鱼精蛋白，hepain和类固醇被建议可用于治疗某些特定疾病。Taylor et al.，Na ture 297：307(1982)；Folkman et al.，Science 221：719(1983)；和U.S，Pat.Nos.5,001,116和4,994,443。沙利度胺及其某些衍生物也被建议用于治疗上述疾病和病症。D’Amato的美国专利U.S.nos.5,593,990，5,629,327，5,712,291，6,071,948和6,114,355。

仍然存在对安全和有效的治疗，预防和控制癌症以及其它疾病和病症的方法的显著需求，特别是对标准疗法例如手术、放疗、化疗和激素疗法难以控制的疾病，同时减少和避免与传统疗法相关的毒性和/或副反应。

2.3. 选择性细胞因子抑制药物

已合成并测试了被称作SelCIDs^TM(Celgene Corporation)或选择性细胞因子抑制药物的化合物。这些化合物有效地抑制TNF-α的产生，但是对LPS诱导的IL1β和IL12抑制性不强，而且在高药浓度时也不抑制IL6。另外，SelCIDs^TM易于产生一定的IL10刺激作用。L.G.Corral，et al.，Ann.Rheum.Dis.58：(suppl I)1107-1113(1999).

对选择性细胞因子抑制药物的进一步表征显示他们是PDE4强效抑制剂。PDE4是一种在人髓系和淋巴系细胞中发现的主要磷酸二酯酶同工酶。该酶可以降解普遍存在的第二信使cAMP和将其维持在低细胞内浓度，在调节细胞活性中起关键作用。Id.。抑制PDE4活性的结果是cAMP浓度增加，导致LPS诱导的细胞因子受到调节，包括在单核细胞和淋巴细胞中抑制TNF-α的产生。

3. 发明概述

本发明包括治疗和预防特定类型癌症的方法，包括原发性癌和转移癌，以及对传统化疗顽固或耐受的癌症。所述方法包括给予需要上述治疗或预防的患者治疗上或预防上有效剂量的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前体药物。本发明还包括控制特定癌症的方法(例如，防止或延缓它们的复发，或者延长缓解的时间)，所述方法包括给予需要上述控制的患者预防上有效剂量的本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前体药物。

在本发明的特定方法中，选择性细胞因子抑制药物与用于治疗、预防或控制癌症的传统疗法联合使用。所述传统疗法的例子包括，但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。

本发明还包括治疗、控制或预防除癌症之外的与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括给予需要上述治疗，控制或预防的患者治疗上或预防上有效剂量的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前体药物。

在本发明的其它方法中，选择性细胞因子抑制药物与用于治疗，预防或控制与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症的传统疗法联合使用。所述传统疗法的例子包括，但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。

本发明包括药物组合物，单一单位剂量剂型，给药方案和包括选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物、立体异构体、包合物、或其前体药物，和第二活性剂或额外活性剂的试剂盒。第二活性剂包括药物的特定组合，或“鸡尾酒”。

4. 发明详述

本发明的第一实施方式包括治疗，控制或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要上述治疗或预防的患者治疗上或预防上有效剂量的本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前体药物。

在上述实施方式包括的具体方法中，所述选择性细胞因子抑制药物和另外一种药物(“第二活性剂”)或治疗、控制或预防癌症的方法联合使用。第二活性剂包括小分子和大分子(例如，蛋白质和抗体)，在此提供其例子和干细胞。可以与选择性细胞因子抑制药物联合使用的方法或疗法包括，但不限于手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放疗、和其它目前用于治疗，预防或控制癌症的非药物疗法。

本发明的另一个实施方式包括治疗，控制或预防除癌症之外的以不希望的血管生成为特征的疾病和病症的方法。所述方法包括给予治疗上或预防上有效剂量的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前体药物。

与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症的例子包括，但不限于炎性疾病，自身免疫性疾病，病毒性疾病，遗传疾病，过敏性疾病，细菌性疾病，眼部新血管疾病，脉络膜新血管疾病，视网膜新血管疾病，和虹膜发红(角新血管生成)。

在上述实施方式包括的具体方法中，选择性细胞因子抑制药物和第二活性剂或治疗，控制，或预防上述疾病或病症的方法联合使用。第二活性剂包括小分子和大分子(例如，蛋白质和抗体)，在此提供其例子和干细胞。可以与选择性细胞因子抑制药物联合使用的方法或疗法包括，但不限于手术，输血，免疫疗法，生物疗法，放疗，和其它目前用于治疗，预防或控制与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症的非药物疗法。

本发明还包括可以用于此处公开的方法的药物组合物(例如单一单位剂量形式)。特定药物组合物包括本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前体药物，和第二活性剂。

4.1. 选择性细胞因子抑制药物

本发明使用的化合物包括外消旋的，立体异构纯和立体异构富集的选择性细胞因子抑制药物，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯和对映体纯化合物，和药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物和其前体药物。本发明优选使用的化合物是Celgene Corporation，NJ的选择性细胞因子抑制药物(SelCIDs^TM)。

如用于此处并且除非特别声明，术语“选择性细胞因子抑制药物”和“SelCIDs^TM”包括小分子药物，例如非肽类有机小分子，蛋白质，核酸，寡糖或其它大分子。优选的化合物抑制TNF-α的产生。化合物还可能对LPS诱导的IL1β和IL12具有适度的抑制作用。更优选地，本发明的化合物是PDE4强效抑制剂。

选择性细胞因子抑制药物的具体例子包括，但不限于美国专利U.S.5,605,914和5,463,063公开的环状亚胺；美国专利U.S.5,728,844，5,728,845，5,968,945，6,180,644和6,518,281公开的环烷酰胺和环烷腈；美国专利U.S.5,801,195，5,736,570，6,046,221和6,284,780公开的芳香酰胺(例如，一个实施方式是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利U.S.5,703,098公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚胺基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙-1-醇)；美国专利U.S.5,658,940公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，甲基3-(3′，4′，5′，6′-四氢苯二甲酰亚胺基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸酯)；美国专利U.S.6,214,857和WO99/06041公开的酰亚胺和酰胺取代的链烯氧肟酸；美国专利U.S.6,011,050和6,020,358公开的取代的苯乙基砜；美国专利U.S.6,429,221公开的取代酰亚胺(例如，2-苯二酰亚胺基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利U.S.6,326,388公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；美国专利U.S.5,929,117，6,130,226，6,262,101和6,479,554公开的取代苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606公开的在2-位用α-(3，4-二取代苯基)烷基取代的，和在4-和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮；WO 01/45702公开的酰亚胺和酰亚胺取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺基)丙酸酯。每项专利均引入本文作为参考。

其它选择性细胞因子抑制药物属于合成化合物家族，其典型实施方式包括3-(1，3-二氧代苯-[f]异吲哚-2-基)-3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。

其它具体选择性细胞因子抑制药物属于美国专利U.S.5,698,579，5,877,200，6,075,041和6,200,987公开的非多肽环酰胺类，每项专利均引入本文。代表性的环酰胺包括具有下述分子式的化合物：

其中n的值为1，2，或3；

R是o-亚苯基，未取代或由1～4个取代基取代，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，烷氨基，二烷氨基，酰胺基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷基，和卤素；

R⁷是(i)苯基或由1个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素，(ii)未取代或由1～3个取代基取代的的苄基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；

R¹²是-OH，1～12个碳原子的烷氧基，或

R⁸是氢或1～10个碳原子的烷基；和

R⁹是氢，1～10个碳原子的烷基，-COR¹⁰，或-SO₂R¹⁰，其中R¹⁰是氢，1～10个碳原子的烷基，或苯基。

该类的具体化合物包括，但不限于：

3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；

3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；

3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；

3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；

3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；

3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；

3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；

3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；

3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；

3-(3，4-二乙氧基苯基)3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。其它代表性的环酰胺包括具有下述结构式的化合物：

其中Z是：

其中：

R¹是二价残基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)imidizole，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)2～6个碳原子的直链或支链烷烃，未取代或由苯基或者由硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素取代的苯基取代，其中所述残基的二价键在临近环的碳原子上；

R²是-CO-或-SO₂-；

R³是(i)由1～3个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素；(ii)吡啶基；(iii)吡咯基；(iv)咪唑基；(v)萘基；(vi)噻吩基；(vii)喹啉基；(viii)呋喃基；或(ix)吲哚基；

R⁴是丙氨酰基，精氨酰基，甘氨酰基，苯基甘氨酰基，组氨酰基，亮氨酰基，异亮氨酰基，赖氨酰基，蛋氨酰基，脯氨酰基，十二烷基肌氨酰基，丝氨酰基，同型丝氨酰基，苏氨酰基，甲状腺原氨酰，酪氨酰基，缬氨酰基，苯甲亚胺-2-基，苯丙噁唑-2-基，苯磺基，甲苯磺基或苯基氨甲酰基；和

n的值为1，2，或3。其它代表性的环酰胺包括具有下述结构式的化合物：

其中R⁵是(i)未取代或由1～4个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，烷氨基，二烷氨基，酰胺基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素，或(ii)吡啶，吡咯烷，imidizole，萘，或噻吩的二价残基，其中二价键在临近环的碳原子上；

R⁶是-CO-；-CH₂-或-SO₂-；

R⁷是(i)当R⁶是-SO₂-时为氢，(ii)1～12个碳原子的直链，支链，或环烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素，(v)1～10个碳原子的烷基，(vi)未取代或由1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立的选自包括下列取代基的组：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑基-4-基-甲基；

R¹²是-OH，1～12个碳原子的烷氧基，或

n的值为0，1，2，或3；

R^8′是氢或1～10个碳原子的烷基；并且

R^9′是氢，1～10个碳原子的烷基，-COR¹⁰，或-SO₂R¹⁰，其中R¹⁰是氢，1～10个碳原子的烷基，或苯基。

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括WO 99/06041公开的亚氨基和氨基取代的链烷异羟肟酸，其引入本文作为参考。这些化合物的例子包括，但不限于：

其中R¹和R²各自彼此独立地是氢，低级烷基，或当与其结合的碳原子一起选择时，R¹和R²是o-苯撑，o-萘撑，或环己烷-1，2-二基，未取代或由1～4个取代基取代，每个取代基独立的选自下列取代基：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，烷氨基，二烷氨基，酰胺基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素；

R³是由1～4个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，1～10个碳原子的硫代烷基，苄氧基，3～6个碳原子的环烷氧基，C₄-C₆-环亚烷基甲基，C₃-C₁₀-亚烷基甲基，2，3-二氢化茚氧基(indanyloxy)，和卤素；

R⁴是氢，1～6个碳原子的烷基，苯基，或苄基；

R^4′是氢或1～6个碳原子的烷基；

R⁵是-CH₂-，-CH₂-CO-，-SO₂-，-S-，或-NHCO-；

n的值为0，1，或2；和

含有-个能够被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。

本发明中使用的其它具体选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于：

3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；

3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；

N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；

N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；

N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；

3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；

N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；

3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；

N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；

3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；

3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；

3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1 H-苯[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；

N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；

3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；

3-(4-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；

3-(3-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；

N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；

3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和

N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。

本发明使用的其它选择性细胞因子抑制药物包括在苯基上由氧代异吲啶基(oxoisoindine)取代的取代苯乙基砜。这些化合物的例子包括，但不限于引本文的美国专利U.S.6,020,358中公开化合物，其中包括：

其中用*标注的碳原子形成手性中心；

Y是C＝O，CH₂，SO₂，或CH₂C＝O；当彼此独立时，R¹，R²，R³，和R⁴各自是氢，卤素，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基，或-NR⁸R⁹；或相邻碳原子上R¹，R²，R³，和R⁴中任意二个，与绘出的亚苯基环共同是亚萘基；

当彼此独立时，R⁵和R⁶各自是氢，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，氰基，或多达18个碳原子的环烷氧基；

R⁷是羟基，1～8个碳原子的烷基，苯基，苄基，或NR^8′R^9′；

当彼此独立时，R⁸和R⁹各自是氢，1～8个碳原子的烷基，苯基，苄基，或R⁸和R⁹中的一个是氢且另外一个是-COR¹⁰或-SO₂R¹⁰，或R⁸和R⁹共同是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-，其中X¹是-O-，-S-或-NH-；并且

当彼此独立时，R^8′和R^9′各自是氢，1～8个碳原子的烷基，苯基，苄基，或R^8′和R^9′中的一个是氢且另外一个是-COR^10′或-SO₂R^10′，或R^8′和R^9′共同是四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或-CH₂CH₂X²CH₂CH₂-，其中X²是-O-，-S-或-NH-。

应当理解，为了方便起见，上述化合物被确定为苯乙基砜时，当R⁷是NR^8′R^9′时，它们包括磺酰胺。

所述化合物的特定组中Y是C＝O或CH₂。

所述化合物的进一步特定组中，R¹，R²，R³，和R⁴彼此独立是氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基，羟基，或-NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹彼此独立是氢或甲基，或R⁸和R⁹其中一个是氢且另一个是-COCH₃。

具体化合物是其中R¹，R²，R³，和R⁴中一个是-NH₂且R¹，R²，R³，和R⁴其余是氢的那些化合物。

具体化合物是其中R¹，R²，R³，和R⁴中一个是-NHCOCH₃且其余是氢的那些化合物。

具体化合物是其中R¹，R²，R³，和R⁴中一个是-N(CH₃)₂且其余是氢的那些化合物。

所述化合物的进一步优选的组中，R¹，R²，R³，和R⁴中一个是甲基且其余是氢。

具体化合物是其中R¹，R²，R³，和R⁴中一个是氟且其余是氢的那些化合物。

具体化合物是其中R⁵和R⁶各自彼此独立是氢，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环戊氧基，或环己氧基的那些化合物。

具体化合物是其中R⁵是甲氧基且R⁶是单环烷氧基，多环烷氧基，和苯并环烷氧基的那些化合物。

具体化合物是其中R⁵是甲氧基且R⁶是乙氧基的那些化合物。

具体化合物是其中R⁷是羟基，甲基，乙基，苯基，苄基，或NR^8′R^9′，其中当彼此独立时，R^8′和R^9′是氢或甲基的那些化合物。

具体化合物是其中R⁷是甲基，乙基，苯基，苄基，或NR^8′R^9′，其中当彼此独立时，R^8′和R^9′是氢或甲基的那些化合物。

具体化合物是其中R⁷是甲基的那些化合物。

具体化合物是其中R⁷是NR^8′R^9′，其中当彼此独立时，R^8′和R^9′是氢或甲基的那些化合物。

其它选择性细胞因子抑制药物包括2003年3月19日的美国专利申请U.S.10/392,195公开的对映体纯化合物；2003年3月20日的国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日G.Muller等的美国临时专利申请US60/438,450和60/438,448；和2003年3月5日G.Muller等的美国临时专利申请US60/452,460，所有专利均引入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二羟基-异吲哚-2-基)-丙酰胺的异构体。

本发明优选使用的选择性细胞因子抑制药物是可以从CelgeneCorp.Warren，NJ得到的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二羟基-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-氧代-2，3-二羟基-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二羟基-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构式如下：

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于U.S.5,728,844，5,728,845，5,968,945，6,180,644和6,518,281的环烷酰胺和环烷腈，每项专利均引入本文作为参考。代表性化合物的结构如下：

其中：

R¹和R²之一是R³-X-且另外一个是氢，硝基，氰基，三氟甲基，碳(低级)烷氧基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，或R³-X-；

R³是多达18个碳原子的单环烷基，二环烷基，苯并环烷基；

X是碳-碳键，-CH₂-，或-O-；

R⁵是(i)未取代或由1～3个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，卤素，三氟甲基，碳(低级)烷氧基，乙酰基，或氨基甲酰基，未取代或由低级烷基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，低级烷氨基，低级酰胺基，或低级烷氧基取代；(ii)吡啶，吡咯烷，咪唑，萘，或噻吩的相邻二价残基，其中二价键在临近环的碳原子上；(iii)4～10个碳原子的相邻二价环烷基或环烯基，未取代或由1～3个取代基取代，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，卤素，三氟甲基，碳(低级)烷氧基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，低级烷氨基，低级烷基，低级烷氧基，或苯基；(iv)由低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代或由低级烷基单取代或二取代的乙烯；

R⁶是-CO-，-CH₂-，或-CH₂CO-；

Y是COZ，-C≡N，-OR⁸，低级烷基，或芳基；

Z是-NH₂-，-OH，-NHR，-R⁹，或-OR⁹

R⁸是氢或低级烷基；

R⁹是低级烷基或苄基；并且

n的值为0，1，2，或3。其它代表性化合物的结构式是：

其中：

Y是-C≡N或CO(CH₂)_mCH₃；

m是0，1，2，或3；

R⁵是(i)未取代或由1～3个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，卤素，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，或卤素；(ii)吡啶，吡咯烷，咪唑，萘，或噻吩的二价残基，其中二价键在临近环的碳原子上；(iii)4～10个碳原子的二价环烷基，未取代或由一个或多个取代基取代，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素；(iv)二取代的亚乙烯基，由下述取代基取代：由硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，或卤素；或(v)未取代或由1～2个取代基取代的乙烯，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，或卤素；

R⁶是-CO-，-CH₂-，-CH₂CO-，或-SO₂-；

R⁷是(i)1～12个碳原子的直链或支链烷基；(ii)1～12个碳原子的环烷基或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的直链烷基，支链烷基，环烷基或二环烷基，1～10个碳原子的直链烷氧基，支链烷氧基，环烷氧基或二环烷氧基，CH₂R其中R是1～10个碳原子的环烷基或二环烷基，或卤素；(v)由1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～4个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；并且

n的值为0，1，2，或3。

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于美国专利U.S.5,801,195，5,736,570，6,046,221和6,284,780中的芳香族酰胺(例如，一个实施方式是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，每项专利均引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式为：

其中：

Ar是(i)1～12个碳原子未取代的直链烷基，支链烷基，或环烷基；(ii)1～12个碳原子取代的直链烷基，支链烷基，或环烷基；(iii)苯基；(iv)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素；(v)杂环；或(vi)由一个或多个取代基取代的杂环，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素；

R是-H，1～10个碳原子的烷基，CH₂OH，CH₂CH₂OH，或CH₂COZ，其中Z是1～10个碳原子的烷氧基，苄氧基，或NHR¹，其中R¹是H或1～10个碳原子的烷基；并且

Y是i)未取代或由一个或多个取代基取代的苯基或杂环，每个取代基都彼此独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素；或ii)萘基。所述化合物的特定例子具有下述结构式：

其中：

Ar是3，4-二取代苯基，每个取代基都彼此独立地选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素；

Z是1～10个碳原子的烷氧基，苄氧基，氨基，或1～10个碳原子的烷氨基；并且

Y是(i)未取代或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基都彼此独立地选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素；或ii)萘基。

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于美国专利U.S.5,703,098公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二甲酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：

其中：

R¹是(i)1～12个碳原子未取代的直链烷基，支链烷基，或环烷基；(ii)1～12个碳原子取代的直链烷基，支链烷基，或环烷基；(iii)苯基；或(iv)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，酰胺基，烷氨基，二烷氨基，1～10个碳原子的烷基，3～10个碳原子的环烷基，5～12个碳原子的二环烷基，1～10个碳原子的烷氧基，3～10个碳原子的环烷氧基，5～12个碳原子的二环烷氧基，和卤素；

R²是氢，1～8个碳原子的烷基，苄基吡啶基甲基，或烷氧基甲基；

R³是(i)乙烯，(ii)亚乙烯基，(iii)3～10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3～10个碳原子的支链亚烷基，(v)未取代或由一个或多个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～6个碳原子的烷基取代的氨基，由1～6个碳原子的酰基取代的氨基，1～10个碳原子的烷基，1～12个碳原子的烷氧基，和卤素，(vi)未取代或由一个或多个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～6个碳原子的烷基取代的氨基，由1～6个碳原子的酰基取代的氨基，1～10个碳原子的烷基，1～12个碳原子的烷氧基，和卤素，(vii)未取代或由一个或多个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～6个碳原子的烷基取代的氨基，由1～6个碳原子的酰基取代的氨基，1～10个碳原子的烷基，1～12个碳原子的烷氧基，和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；

R⁴是-CX-，-CH₂-或-CH₂CX-；

X是O或S；并且

n的值为0，1，2，或3。

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于美国专利U.S.5,658,940公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，甲基3-(3′，4′，5′，6′-四氢苯二甲酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸盐)，引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：

其中：

R¹是-CH₂-，-CH₂CO-，或-CO-；

R²和R³共同是(i)未取代或由1～10个碳原子的烷基或苯基取代的乙烯，(ii)由两个取代基取代的亚烯基，每个取代基都彼此独立地选自：1～10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代或由一个或多个取代基取代的5～10个碳原子的二价环烷基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，未取代或由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，冰片基，苯基或卤素；

R⁴是(i)4～8个碳原子未取代的直链烷基或支链烷基，(ii)未取代或由一个或多个取代基取代的5～10个碳原子的环烷基或二环烷基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的支链烷基，直链烷基或环烷基，1～10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素，(iii)由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，3～10个碳原子的环烷基或二环烷基，3～10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基，苯基或卤素，(iv)未取代或由一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素；并且

R⁵是-COX，-CN，-CH₂COX，1～5个碳原子的烷基，芳基，-CH₂OR，-CH₂芳基，或-CH₂OH，

其中X是NH₂，OH，NHR，或OR⁶，

其中R是低级烷基；并且

其中R⁶是烷基或苄基。

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于美国专利U.S.6,429,221公开的取代的酰亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)，引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：

其中：

R¹是(i)1～12个碳原子的直链烷基，支链烷基，或环烷基，(ii)苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的直链或支链烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素，(iii)苄基或由一个或多个取代基取代的苄基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素，或(iv)-Y-Ph，其中Y是1～12个碳原子的直链烷基，支链烷基，或环烷基，并且Ph是苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或卤素；

R²是-H，1～10个碳原子的支链或非支链烷基，苯基，吡啶，杂环，-CH₂-芳基，或-CH₂-杂环；

R³是i)乙烯，ii)亚乙烯基，iii)3～10个碳原子的支链亚烷基，iv)3～10个碳原子的支链亚烷基，v)未取代或由1～2个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，或卤素，vi)未取代或由1～2个取代基取代的4～9个碳原子的环亚烷基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，或卤素，vii)未取代或由1～2个取代基取代的o-亚苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，或卤素；并且

R⁴是-CX-，或-CH₂-；

X是O或S。

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于美国专利U.S.6,326,388公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：

其中：

用*标注的碳原子构成手性中心；

Y是C＝O，CH₂，SO₂或CH₂C＝O；

X是氢，或1～4个碳原子的烷基；

各R¹，R²，R³，和R⁴彼此独立是氢，卤素，三氟甲基，乙酰基，1～8个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基，-CH₂NR⁸R⁹，-(CH₂)₂NR⁸R⁹，或-NR⁸R⁹或

相邻碳原子上R¹，R²，R³，和R⁴中任意二个，与绘出的苯环共同是亚萘基，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；

R⁵和R⁶彼此独立是氢，1～4个碳原子的烷基，1～6个碳原子的烷氧基，氰基，苯并环烷氧基，达18个碳原子的环烷氧基，达18个碳原子的二环烷氧基，达18个碳原子的三环烷氧基，或达18个碳原子的环烷基烷氧基；

R⁸和R⁹彼此独立是氢，1～8个碳原子的直链或支链烷基，苯基，苄基，吡啶基，吡啶甲基，或R⁸和R⁹中一个是氢，另外一个是-COR¹⁰，或-SO₂R¹⁰，或R⁸和R⁹共同为四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，-CH＝NCH＝CH-，或-CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-，其中X¹是-O-，-S-，或-NH-

R¹⁰是氢，1～8个碳原子的烷基，环烷基，达6个碳原子的环烷基甲基，苯基，吡啶基，苄基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，NR¹¹R¹²，CH₂R¹⁴R¹⁵，或NR¹¹R¹²

其中R¹⁴和R¹⁵彼此独立是氢，甲基，乙基，或丙基，并且

其中R¹¹和R¹²彼此独立是氢，1～8个碳原子的烷基，苯基，或苄基；并且

含一个易于被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。

所述化合物的特定实施方式的结构式如下：

其中：

用*标注的碳原子构成手性中心；

Y是C＝O，CH₂，SO₂或CH₂C＝O；

X是氢，或1～4个碳原子的烷基；

(i)各R¹，R²，R³，和R⁴彼此独立是氢，卤素，三氟甲基，乙酰基，1～8个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羟基，-CH₂NR⁸R⁹，-(CH₂)₂NR⁸R⁹，或-NR⁸R⁹或

(ii)相邻碳原子上R¹，R²，R³，和R⁴中任意二个，与绘出的苯环共同是亚萘基，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；

各R⁵和R⁶彼此独立是氢，1～4个碳原子的烷基，1～6个碳原子的烷氧基，氰基，苯并环烷氧基，达18个碳原子的环烷氧基，达18个碳原子的二环烷氧基，达18个碳原子的三环烷氧基，或达18个碳原子的环烷基烷氧基；

(i)各R⁸和R⁹彼此独立是氢，1～8个碳原子的烷基，苯基，苄基，吡啶基，吡啶甲基，或

(ii)R⁸和R⁹中一个是氢，另外一个是-COR¹⁰，或-SO₂R¹⁰，其中R¹⁰是氢，1～8个碳原子的烷基，环烷基，达6个碳原子的环烷基甲基，苯基，吡啶基，苄基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，NR¹¹R¹²，或CH₂NR¹⁴R¹⁵，其中R¹¹和R¹²彼此独立是氢，1～8个碳原子的烷基，苯基，或苄基，并且R¹⁴和R¹⁵彼此独立是氢，甲基，乙基，或丙基；或

(iii)R⁸和R⁹共同为四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，-CH＝NCH＝CH-，或-CH₂CH₂X¹CH₂CH₂-，其中X¹是-O-，-S-，或-NH-。

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于美国专利U.S.5,929,117，6,130,226，6,262,101和6,479,554公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：

其中：

(a)X是-O-或-(C_nH_2n)-，其中n的值为0，1，2，或3，并且R¹是1～10个碳原子的烷基，达10个碳原子的单环烷基，达10个碳原子的多环烷基，或达10个碳原子的苯并环烷基，或

(b)X是-CH＝并且R¹是达10个碳原子的亚烷基，达10个碳原子的单环亚烷基，或达10个碳原子的二环亚烷基；

R²是氢，硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，低级烷基，低级亚烷基甲基，低级烷氧基，或卤素；

R³是(i)未取代或由一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，卤素，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～5个碳原子的烷基取代的氨基，达10个碳原子的烷基，达10个碳原子的环烷基，达10个碳原子的烷氧基，达10个碳原子的环烷氧基，达10个碳原子的亚烷基甲基，达10个碳原子的环亚烷基甲基，苯基，或亚甲二氧基；(ii)吡啶，取代吡啶，吡咯烷，咪唑，萘，或噻吩；(iii)未取代或由一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的环烷基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，卤素，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，苯基；

R⁴和R⁵彼此独立是氢，或者R⁵和R⁶共同为碳-碳键；

Y是-COZ，-C≡N，或1～5个碳原子的低级烷基；

Z是-OH，-NR⁶R⁶，-R⁷，或-OR⁷；R⁶是氢或低级烷基；并且R⁷是烷基或苄基。所述化合物的特定例子的结构式如下：

其中：

(a)X是-O-或-(C_nH_2n)-，其中n的值为0，1，2，或3，并且R¹是1～10个碳原子的烷基，达10个碳原子以内的单环烷基，达10个碳原子的多环烷基，或达10个碳原子的苯并环烷基，或

R³是未取代或由一个或多个取代基取代的吡咯烷，咪唑，或噻吩，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，卤素，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或苯基；

R⁴和R⁵彼此独立是氢，或者R⁴和R⁵共同为碳-碳键；

Y是-COZ，-C≡N，或1～5个碳原子的低级烷基；

Z是-OH，-NR⁶R⁶，-R⁷，或-OR⁷；R⁶是氢或低级烷基；并且R⁷是烷基或苄基。

特别优选的腈的结构式如下：

其中：

(a)X是-O-或-(C_nH_2n)-，其中n的值为0，1，2，或3，并且R¹是达10个碳原子的烷基，达10个碳原子的单环烷基，达10个碳原子的多环烷基，或达10个碳原子的苯并环烷基，或

(b)X是-CH＝并且R¹是达10个碳原子的亚烷基，或达10个碳原子的单环亚烷基；

R²是氢，硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，或卤素；并且

R³是(i)未取代或由一个或多个取代基取代的苯基或萘基，每个取代基独立的选自硝基，氰基，卤素，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，或由1～3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，由1～5个碳原子的烷基取代的氨基，1～10个碳原子的烷氧基或环烷氧基；或(ii)未取代或由一个或多个取代基取代的4～10个碳原子的环烷基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，卤素，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，或苯基。

特别优选的腈的结构式如下：

其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于WO 01/34606公开的：在2-位用α-(3，4-二取代苯基)烷基基团和在4-位和/或5-位用含氮基团对异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮进行取代，引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：

其中：

由*标注的碳原子构成手性中心；

R¹和R²各自彼此独立是1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，氰基，3～18个碳原子的环烷氧基，3～18个碳原子的环烷基，或环烷基甲氧基，其中环烷基具有3～18个碳原子；

X和X¹中的一个是＝C＝O或＝SO₂，并且另外一个是选自＝C＝O，＝CH₂，＝SO₂或＝CH₂C＝O的二价基团；

n的值为1，2，或3；

R³是-SO₂-Y，-COZ，-CN，或1～6个碳原子的羟基烷基，其中

Y是1～6个碳原子的烷基，苯基，或苄基；

Z是-NR^6″R^7″，1～6个碳原子的烷基，苯基，或苄基；

R^6″是氢，1～4个碳原子的烷基，3～18个碳原子的环烷基，苯基，苄基，或2～5个碳原子的烷酰基，每一个都是未取代的或由卤素，氨基，或1～4个碳原子的烷基氨基取代；并且

R^7″是氢或1～4个碳原子的烷基；

R⁴和R⁵(i)在一起时，为-NH-CH₂-R⁸-，-NH-CO-R⁸-或-N＝CH-R⁸-，其中-R⁸-是-CH₂-，-O-，-NH-，-CH＝CH-，-CH＝N-，或-N＝CH-，或

(ii)当彼此独立选择时，R⁴和R⁵中的一个是氢，并且另一个是咪唑基，吡咯基，噁二唑基，三唑基，或

其中z是0或1；

R⁶，当与R⁷彼此独立时，是氢；1～4个碳原子的烷基，3～18个碳原子的环烷基，2～5个碳原子的烷酰基，或2～6个碳原子的环烷酰基，每一个都未取代或由卤素，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基取代，其中每个烷基基团含有1～4个碳原子；苯基；苄基；苯甲酰基，2～5个碳原子的烷氧基羰基；2～5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨基甲酰基；N-取代氨基甲酰基，其中取代基是1～4个碳原子的烷基，3～18个碳原子的环烷基，或2～5个碳原子的烷酰基，每一个都未取代或由卤素，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基取代，其中每个烷基基团含有1～4个碳原子；苯基；苄基；或甲磺酰基；并且

R⁷是氢，1～4个碳原子的烷基，甲磺酰基；或2～5个碳原子的烷氧基烷基羰基。优选地，当(i)R³是-SO₂-Y-，-COZ，或-CN和(ii)R⁴或R⁵是氢时z不是零。R⁶和R⁷在一起时可以是-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，或由氨基，烷基氨基，或二烷基氨基取代的1或2个碳原子的亚烷基，其中每个烷基具有1～4个碳原子。另外，R⁴和R⁵中的一个是

其中各R⁶，R⁷，和z如上所述；并且R⁴和R⁵中的另一个是

其中z′是0或1；

R^6′与R⁶的含义相同，但是独立选择的；

R^7′与R⁷的含义相同，但是独立选择的。

所述化合物的特定例子的结构式如下：

其中：

各R¹和R²彼此独立是1～4个碳原子的烷基，1～4个碳原子的烷氧基，氰基，3～18个碳原子的环烷氧基，3～18个碳原子的环烷基，或环烷基甲氧基，其中环烷基具有3～18个碳原子；

X和X′中的一个是＝C＝O或＝SO₂，并且另外一个是选自＝C＝O，＝CH₂，＝SO₂或CH₂CO的二价基团；

R³是-SO₂-Y，-COZ，-CN，或1～6个碳原子的羟基烷基，其中

Y是1～6个碳原子的烷基，苯基，或苄基；

Z是-NR^6″R^7″，1～6个碳原子的烷基，苯基，或苄基；

R^6″是氢，1～4个碳原子的烷基，3～18个碳原子的环烷基，苯基，苄基，或2～5个碳原子的烷酰基，每一个都是未取代的或由卤素，氨基，或1～4个碳原子的烷基氨基取代；

R^7″是氢或1～4个碳原子的烷基；

n的值为1，2，或3；

(i)R⁴和R⁵在一起时为-NH-CH₂-R⁸-，-NH-CO-R⁸-或-N＝CH-R⁸-，其中-R⁸-是-CH₂-，-O-，-NH-，-CH＝CH-，-CH＝N-，或-N-CH-，或

(ii)当彼此独立选择时，

(1)R⁴和R⁵中的一个是氢，并且另一个是咪唑基，吡咯基，噁二唑基，三唑基，或

其中z是0或1，条件是当(i)R³是-SO₂-Y-，-COZ，或-CN和(ii)R⁴或R⁵是氢时z不是零；

R⁶，当与R⁷彼此独立时，是氢；1～4个碳原子的烷基，3～18个碳原子的环烷基，2～5个碳原子的烷酰基，或2～6个碳原子的环烷酰基，每一个都未取代或由卤素，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基取代，其中每个烷基基团具有1～4个碳原子；苯基；苄基；苯甲酰基，2～5个碳原子的烷氧基羰基；2～5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨基甲酰基；N-取代氨基甲酰基，其中取代基是1～4个碳原子的烷基，3～18个碳原子的环烷基，或2～5个碳原子的烷酰基，每一个都未取代或由卤素，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基取代，其中每个烷基基团具有1～4个碳原子；苯基；苄基；或甲磺酰基；并且

R⁷是氢，1～4个碳原子的烷基，甲磺酰基；或2～5个碳原子的烷氧基烷基羰基；

R⁶和R⁷在一起时是-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，或由氨基，烷基氨基，或二烷基氨基取代的1或2个碳原子的亚烷基，其中每个烷基具有1～4个碳原子；或

(2)R⁴和R⁵其中之一是

其中各R⁶，R⁷，和z如上所述；并且R⁴和R⁵中的另一个是

其中z′是0或1；

R^6′与R⁶的含义相同，但是独立于R⁶选择；

R^7′与R⁷的含义相同，但是独立于R⁷选择；并且标注的碳原子构成手性中心。具体化合物的结构式为：

及其对映体。其它特定选择性细胞因子抑制药物包括，但不限于WO 01/45702公开的：亚胺基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基)丙酸酯，引入本文作为参考。代表性的化合物的结构式如下：

其中：

用*标注的碳原子构成手性中心，

R⁴是氢或-(C＝O)-R¹²

R¹和R¹²彼此独立是1～6个碳原子的烷基，苯基，苄基，吡啶基甲基，吡啶基，咪唑基，咪唑基甲基，或

CHR^*(CH₂)_nNR^*R⁰

其中R^*和R⁰彼此独立是氢，1～6个碳原子的烷基，苯基，苄基，吡啶基甲基，吡啶基，咪唑基或咪唑基甲基，并且n＝0，1，或2；

R⁵是C＝O，CH₂，CH₂-CO-，或SO₂；

R⁶和R⁷彼此独立是硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～6个碳原子的烷基，1～6个碳原子的烷氧基，3～8个碳原子的环烷氧基，卤素，达18个碳原子的二环烷基，达18个碳原子的三环烷氧基，1-(2，3-二氢化茚)氧基，2-(2，3-二氢化茚)氧基，C₄-C₈-环亚烷基甲基，或C₃-C₁₀-亚烷基甲基；

各R⁸，R⁹，R¹⁰，和R¹¹彼此独立是

(i)氢，硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰胺基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，卤素，或

(ii)R⁸，R⁹，R¹⁰，和R¹¹中的一个是含有一个低级烷基的酰胺基，并且其余的是氢，或

(iii)氢，如果R⁸和R⁹一起是苯并，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并间二氧杂环戊烯，2-羟苯咪唑，亚甲二氧基，二烷氧基，或二烷基，或

(iv)氢，如果R¹⁰和R¹¹一起是苯并，喹啉，喹喔啉，苯并咪唑，苯并间二氧杂环戊烯，2-羟苯咪唑，亚甲二氧基，二烷氧基，或二烷基，或

(v)氢，如果R⁹和R¹⁰一起是苯并。

本发明的化合物可以购买到或根据此处公开的专利和专利公开物中描述的方法制备。另外，使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准合成有机化学技术，可以不对称合成或拆分得到光学纯组合物。

如用于此处，并且除非特别指出，术语“药学上可接受的盐”包括该术语涉及的化合物的非毒性酸和碱加成盐。可接受的非毒性酸加成盐包括那些由现有技术已知的有机和无机酸或碱衍生的，包括，例如，盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，山梨酸，乌头酸，水杨酸，邻苯二甲酸，embolic acid，庚酸等。

天然酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可以用于制备这些酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱，可以形成无毒碱加成盐，即，含有药理学上可接受的阳离子的盐例如，但不限于，碱金属或碱土金属盐特别是钙，镁，钠或钾盐。合适的有机碱包括，但不限于，N，N-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺(N-泛影葡胺)，赖氨酸，和普鲁卡因。

如用于此处并且除非另外指出，术语“前药”的意思是化合物的衍生物，其可以在生物学条件下(体外或者体内)水解，氧化，或者其他反应以产生化合物。前药的例子包括，但不限于，包括可生物水解部分的选择性细胞因子抑制药物的衍生物，例如可生物水解的酰胺，可生物水解的酯，可生物水解的氨基甲酸盐，可生物水解的碳酸盐，可生物水解的酰脲，和可生物水解的磷酸盐类似物。其它前药的例子包括选择性细胞因子抑制药物的衍生物，其包括-NO，-NO₂，-ONO，或者-ONO₂部分。通常可以使用众所周知的方法制备前药，例如那些1 Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolffed.，5th ed.1995)，andDesignof Prodrugs(HBundgaard ed.，Elselvier，New York 1985)中描述的。

如用于此处并且除非另外指出，术语“可生物水解的酰胺，”“可生物水解的酯，”“可生物水解的氨基甲酸酯，”“可生物水解的碳酸盐，”“可生物水解的酰脲，”和“可生物水解的磷酸盐”的意思分别是化合物的酰胺，酯，氨基甲酸酯，碳酸盐，酰脲，或者磷酸盐，1)不干扰所述化合物的生物学活性，但是可以赋予所述化合物在体内有益的性质，例如吸收，作用的持续时间，或作用的开始；或2)在生物学上无活性，但是在体内转化为生物学活性化合物。可生物水解的酯的例子包括，但不限于，低级烷基酯，低级酰氧基烷基酯(例如，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，氨基羧甲基，新戊酰氧甲基，和新戊酰氧乙基酯)，内酯(例如，酞基和硫代酞基酯)，低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如，甲氧基羧基甲基，乙氧基羧基乙基和异丙氧基羧基乙基酯)，烷氧基烷基酯，胆碱酯，和酰胺基烷基酯(例如，乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的例子包括，但不限于，低级烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰基酰胺，和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括，但不限于，低级烷基胺，取代的乙二胺，氨基酸，羟基烷基胺，杂环和杂芳香族胺，和聚醚胺。

各种选择性细胞因子抑制药物包含一个或多个手性中心，并且可以以对映体的外消旋混合物或非对映体的混合物存在。本发明包括立体异构体纯的上述化合物的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，含有等量或不等量的选择性细胞因子抑制药物对映体的混合物可以用于本发明的方法和组合物。此处公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映体可以在基本上不含其它对映体时使用。

如用于此处并且除非另外指出，术语“立体异构体纯”的意思是一种组合物，其包括化合物的一种立体异构体并且基本上不含所述化合物其它的立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的一种立体异构体纯组合物基本上不含其相对对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含所述化合物的其它非对映体。一个典型的立体异构体纯化合物包括大于以重量计大约80％该化合物的一种立体异构体，和小于以重量计大约20％该化合物的其它立体异构体，更优选大于以重量计大约90％该化合物的一种立体异构体，和小于以重量计大约10％该化合物的其它立体异构体，更优选大于以重量计大约95％该化合物的一种立体异构体，和小于以重量计大约5％该化合物的其它立体异构体，且最优选大于以重量计大约97％该化合物的一种立体异构体，和小于以重量计大约3％该化合物的其它立体异构体。

如用于此处并且除非另外指出，术语“立体异构体富集的”的意思是一种组合物，其包括大于以重量计大约60％的化合物的一种立体异构体，优选大于以重量计大约70％，更优选大于以重量计大约80％。

如用于此处并且除非另外指出，术语“对映体纯”的意思是具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物。类似地，术语“对映体富集的”的意思是具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。

应该注意到，如果在绘出的结构和该结构的名称之间存在差异，该绘出的结构应给予更多重视。此外，如果一种结构或其一部分的立体化学没有用粗体或虚线等表示，该结构或其部分应解释为包括所有立体异构体。

4.2. 第二活性剂

在本发明的方法和组合物中，选择性细胞因子抑制药物可以与其它药理学活性化合物(“第二活性剂”)联合使用。人们相信，某些联合使用可以在治疗与不希望的血管生成相关或以其为特征的特定类型癌和某些疾病以及病症的过程中起协同作用。选择性细胞因子抑制药物还可以减轻与某些第二活性剂有关的副作用，并且一些第二活性剂可以用于减轻与选择性细胞因子抑制药物有关的副作用。

一种或多种第二活性成分或活性剂可以与选择性细胞因子抑制药物一起用于本发明的方法和组合物。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机分子，有机金属分子，或有机分子)。

大分子活性剂的例子包括，但不限于，造血生长因子，细胞因子，和单克隆及多克隆的抗体。典型的大分子活性剂是生物分子，例如天然存在或人工制备的蛋白质。本发明中特别有用的蛋白质包括，在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞的存活和/或增殖的蛋白质。其它的刺激体外或体内细胞中红细胞系定向祖细胞的分裂和分化。具体的蛋白质包括，但不限于：白细胞介素，例如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)，IL-10，IL-12，和IL-18；干扰素，例如干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素α-n1，干扰素α-n3，干扰素β-Ia，和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。

可以被用于本发明的方法和组合物的具体蛋白质包括，但不限于：非格司亭，以Neupogen^(Amgen，Thousand Oaks，CA)为商品名在美国出售；沙格司亭，以Leukine^(Immunex，Seattle，WA)为商品名在美国出售；和重组EPO，以Epogen^(Amgen Thousand Oaks，CA)为商品名在美国出售。

GM-CSF的重组和突变形式可以根据美国专利U.S.5,391,485，5,393,870，和5,229,496中的描述制备；全部引入本文作为参考。G-CSF的重组和突变形式可以根据美国专利U.S.4,810,643，4,999,291，5,528,823，和5,580,755中的描述制备；全部引入本文作为参考。

本发明包括使用天然的，天然存在的，和重组蛋白质。本发明进一步包括天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如，修饰的形式)，所述突变体和衍生物在体内至少显现出某些它们所基于的蛋白质的药理学活性。突变体的例子包括，但不限于，具有一种或多种氨基酸残基的蛋白质，所述氨基酸残基与天然存在的蛋白质形式中相应的氨基酸残基不同。术语“突变体”还包括那些缺乏碳水化合物部分的蛋白质，所述碳水化合物部分通常存在于蛋白质的天然存在形式中(例如，非糖基化形式)。衍生物的例子包括，但不限于，聚乙二醇化的衍生物和融合蛋白质，例如将IgGl或IgG3与蛋白质或该使人感兴趣的蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见，例如，Penichet，M.L.and Morrison，S.L.，J Immunol.Methods248：91-101(2001)。

可以与本发明的化合物联合使用的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的例子包括，但不限于，曲妥单抗(Herceptin^)，利妥昔单抗(Rituxan^)，贝伐单抗(Avastin^TM)，pertuzumab(Omnitarg^TM)，托西莫单抗(Bexxar^)，依决可单抗(Panorex^)，和G250。本发明的化合物还可以与抗-TNF-α抗体结合，或联合使用。

大分子活性剂可以以抗癌症疫苗的形式给药。例如，分泌或引起分泌细胞因子例如IL-2，G-CSF和GM-CSF的疫苗可以用于本发明的方法，药学组合物，和试剂盒。参见，例如，Emens，L.A.，et al.，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。

本发明的一个实施方式中，大分子活性剂减少，消除，或预防与使用选择性细胞因子抑制药物有关的副作用。取决于具体选择性细胞因子抑制药物及其治疗的疾病或病症，副作用可以包括，但不限于，困倦和瞌睡，眩晕和直立性低血压，中性白细胞减少，由于中性白细胞减少导致的感染，HIV病毒负荷增加，心搏徐缓，Stevens-Johnson综合症和中毒性表皮坏死溶解，和癫痫发作(例如，惊厥大作)。一种具体的副作用是中性白细胞减少。

小分子的第二活性剂也可以用于减轻与服用选择性细胞因子抑制药物相关的副作用。然而，与一些大分子相似，许多小分子被认为与(例如，之前，之后或同时地)选择性细胞因子抑制药物一同服用时，能够产生协同作用。小分子第二活性剂的例子包括，但不限于，抗癌剂，抗生素，免疫抑制剂，和甾体。

抗癌剂的例子包括，但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地流津；六甲密胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；甲碘酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来辛；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸窟那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右氯胺铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西紫杉醇；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；双环氧哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌氮芥；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；依托林；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；5-氟脱氧尿苷；磷酸氟达拉宾；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；磷曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；环己亚硝脲；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦新；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；苯丙氨酸氮苄；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；美托普令；美妥替派；米丁度胺；米托凯星；米托罗明；米托洁林；米托马星；自力霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；新硝脲；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊消安；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋林；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；司巴膦酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺铵；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。

其它抗癌药物包括，但不限于：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲密胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧化形态形成蛋白因子-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素药；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸酯；细胞程序死亡基因调节剂；细胞程序死亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯佐利定；苯甲酰十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二乙烯亚氨基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布多钛；丁硫氨酸亚矾胺；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨来源的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯地酚胺类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；窟那托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；去氢代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；dexifosfamide；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；diethylnorspermine；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇，9-dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那甾胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin盐酸盐；福酚美克；福美坦；磷曲星；磷司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；依达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，Gleevec^)，咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制物；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯醇，4-伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸酯；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；香菇多糖硫酸盐；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋四咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；溶菌肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；蛋氨酸酶；灭吐灵；MIF抑制剂；米非司酮；米替福辛；米立司亭；丙脒腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；erbitux，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+myobacterium细胞壁sk；莫哌达醇；甘露莫司汀抗癌剂；mycaperoxide B；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；oblimersen(Genasense^)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡聚核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参(炔)三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血链球菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于A蛋白的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII retinamide；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；sarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老细胞衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；促生长因子结合蛋白；索纳明；冬膦酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；spongistatin 1；角鲨胺；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯decaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；促血小板生成素；模拟促血小板生成素；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；茜草紫；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；移位抑制剂；维A酸；三乙酰尿核甙；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦来源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维；和净司他丁斯酯。

具体的第二活性剂包括，但不限于，oblimersen(Genasense^)，remicade，多西紫杉醇，塞来昔布，美法仑，地塞米松(Decadron^)，甾体，吉西他滨，顺铂，替莫唑胺，依托泊苷，环磷酰胺，temodar，卡铂，普鲁苄肼，卡莫司汀，他莫昔芬，拓扑替康，氨甲喋呤，Arisa^，紫杉酚，多西紫杉醇，氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸，伊立替康，卡培他滨，cpt-11，干扰素α，聚乙二醇化的干扰素α(例如，PEG内含子-A)，卡培他滨，顺铂，塞替派，氟达拉滨，卡铂，脂质体柔红霉素，阿糖胞苷，泰索帝，紫杉醇，长春碱，IL-2，GM-CSF，达卡巴嗪，长春瑞滨，唑来膦酸，Palmitronate，克拉霉素，白消安，强的松，二碳磷酸盐化合物，三氧化二砷，长春新碱，多柔比星(Doxil^)，紫杉醇，更昔洛韦，阿霉素，雌氮芥磷酸钠(Emeyt^)，舒林酸，和依托泊苷。

4.3. 治疗和预防的方法

本发明的方法包括治疗，预防和/或控制各种癌症以及与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症的方法。如用于此处，除非另有说明，术语“治疗”是指具体疾病或紊乱的症状产生之后，服用本发明的化合物或其它另外的活性剂。如用于此处，除非另有说明，术语“预防”是指在症状产生之前，对有患癌症以及其它与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症危险的患者服药。术语“预防”包括抑制特定疾病或紊乱的症状。具有癌症和与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症家族史的患者是预防疗法的优选候选人。如用于此处并且除非另外指出，术语“控制”包括预防患者特定疾病或紊乱的复发，和/或延长患有疾病或紊乱的患者病情缓和的时间。

如用于此处，术语“癌症”包括，但不限于，实体瘤和血液瘤。术语“癌症”是指皮肤组织，器官，血液，和血管的疾病，包括但不限于，膀胱，骨骼或血液，大脑，乳腺，颈，胸，结肠，子宫内膜，食管，眼睛，头部肾，肝，淋巴结，肺，口腔，颈部，卵巢，胰腺前列腺，直肠，胃，睾丸，咽喉，和子宫的癌症。具体的癌症包括，但不限于，晚期恶性肿瘤，淀粉样变，神经母细胞瘤，脑膜瘤，血管外皮细胞瘤，多发性脑转移，多形性恶性胶质瘤，恶性胶质瘤，脑干胶质瘤，预后不良的恶性脑瘤，恶性胶质瘤，周期性恶性胶质瘤，间变型星形细胞瘤，间变型少突神经胶质细胞瘤，神经内分泌肿瘤，直肠腺癌，杜克斯C&D结肠直肠癌症，不可切除的结肠癌，转移性肝细胞癌，卡波济肉瘤，karotype急性髓母细胞性白血病，Hodgkin’s淋巴瘤，非-Hodgkin’s淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，皮肤B细胞淋巴瘤，弥散性大型B细胞淋巴瘤，低度恶性滤泡淋巴瘤，转移性黑素瘤(局部化黑素瘤，包括但不限于，眼睛黑素瘤)，恶性间皮瘤，恶性胸膜积液间皮瘤综合症，腹膜癌，乳头状浆液性癌，妇科肉瘤，软组织瘤，scelroderma，皮肤血管炎，朗氏细胞组织细胞增多症，平滑肌肉瘤，进行性骨化性纤维发育不良，激素耐受前列腺癌症，切除后高风险软组织肉瘤，不可切除性肝细胞癌，waldenstrom′s巨球蛋白血症，郁积型骨髓瘤，惰性骨髓瘤，输卵管癌，雄性激素非依赖性前列腺癌，雄性激素依赖性阶段IV非转移性前列腺癌，激素不敏感前列腺癌，化疗不敏感前列腺癌，乳头甲状腺癌，小囊甲状腺癌，甲状腺髓样癌，和平滑肌瘤。在一个特定实施方式中，癌症是转移性的。在另一个实施方式中，癌症对化疗或放疗是顽固性的或耐受的；特别地，对沙立度胺是顽固性的。

如用于此处提及除了癌症以外的疾病和病症，术语“与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病或病症，”“与不希望的血管生成有关的疾病或病症”和“以不希望的血管生成为特征的疾病或病症”指的是：由不希望的，不需要的或不受控制的血管生成引起，调节或参与的疾病，病症和病情，包括但不限于，炎性疾病，自身免疫疾病，遗传性疾病，变态反应性疾病，细菌病，眼部新血管疾病，脉络膜新血管疾病，和视网膜新血管疾病。

上述与不希望的血管生成有关的疾病或病症包括，但不限于，糖尿病性视网膜病，早熟性视网膜病，角膜移植排斥，新血管性青光眼，晶状体后的纤维组织形成，增生性玻璃体视网膜病，沙眼，近视，视窝，流行性角膜结膜炎，异位角膜炎，上缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，干燥症，红斑痤疮，phylectenulosis，梅毒，脂质退化，细菌溃疡，真菌溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，卡波济肉瘤，莫伦溃疡，Terrien′s边缘变性，边缘角质层分离，类风湿性关节炎，系统狼疮，多动脉炎，创伤，韦格纳结节病，巩膜炎，Steven′s Johnson疾病，periphigoid激光角膜切开术，镰刀形红细胞贫血病，类肉瘤，假性弹力性黄色瘤，佩吉特氏病，静脉堵塞，动脉堵塞，颈动脉梗阻性疾病，慢性眼色素层炎，慢性玻璃体炎，莱姆(lyme’s)病，伊尔斯(Eales)疾病，bechet′s疾病，视网膜炎，脉络膜炎，眼假组织胞浆菌病，贝斯特(bests)病(先天性视网膜黄斑变性)，(视网膜)黄斑变性疾病，扁平部睫状体炎，慢性视网膜脱离，高粘稠滞度综合征，弓形体病，虹膜发红，结节病，硬化，soriatis，牛皮癣，原发性硬化性胆管炎，直肠炎，primary biliary srosis，特发性肺纤维化，酒精性肝炎，内毒素血症，中毒性休克综合症，骨关节炎，逆转录病毒复制，消耗性疾病，脑膜炎，二氧化硅诱发的纤维化，石棉诱发的纤维化，恶性肿瘤相关的高钙血症，中风，循环性休克，牙周炎，龈炎，巨红细胞性贫血，顽固性贫血，5q-综合症，以及由猫科免疫缺陷病毒，马传染性贫血病毒，羊关节炎病毒，绵羊髓鞘脱落病毒，绵羊慢性进行性肺炎病毒或慢病毒所引起的牲畜的疾病。

在本发明的具体实施方式中，与不希望的血管生成有关的疾病或病症不包括充血性心力衰竭，心肌病，肺水肿，内毒素介导的脓毒性休克，急性病毒性心肌炎，心脏同种异体移植排斥，心肌梗塞，HIV，肝炎，成人呼吸窘迫综合征，骨吸收疾病，慢性阻塞性肺疾病，慢性肺部炎性疾病，皮炎，囊性纤维化，脓毒性休克，脓毒症，内毒素休克，血液动力学休克，脓毒病综合症，缺血后再灌注损伤，纤维化疾病，恶病质，移植排斥，类风湿性脊椎炎，骨质疏松症，溃疡性结肠炎，炎性肠病，多发性硬化病，系统性红斑狼疮，麻风结节性红斑，辐射损伤，哮喘，含氧量高的肺泡损伤，疟疾，分支杆菌感染，和HIV引起的机会感染。

本发明包括治疗患者的方法，所述患者以前曾经治疗过与不希望的血管生成有关或以其为特征的癌症或疾病或病症，但是对标准疗法没有应答，那些以前没有治疗过的患者也是这样。本发明还包括治疗患者的方法，与患者的年龄无关，虽然某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本发明进一步的包括治疗患者的方法，所述患者包括为了治疗疾病或病症进行过手术的患者，以及那些没有进行过手术的患者。由于患有以不希望的血管生成为特征的癌症和疾病和病症的患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，应用于一个患者的疗法可以根据他的/她的预后而改变。有经验的临床医师可以不需通过过度的实验就容易地确定特定的第二活性剂，手术的类型，和可以有效地用于治疗患有癌症以及其它疾病或紊乱的单独患者的不基于药物的标准疗法类型。

本发明包括的方法包括给患有或可能患有由不希望的血管生成介导的癌症或疾病或紊乱的患者(例如，人类)服用一种或多种本发明的选择性细胞因子抑制药物，或一种药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药。

本发明的一个实施方式中，用于此处描述的病症的选择性细胞因子抑制药物的建议日剂量在大约1mg～大约10,000mg/天的范围内，一次性服用一天的剂量，或优选地在一天中分配剂量。更特别的，日剂量每天等量分两次服用。特别是，日剂量的范围为大约1mg～大约5,000mg/天，更特别的，在大约10mg～2,500mg/天之间，在大约100mg～大约800mg/天之间，在大约100mg～1,200mg/天之间，或在大约25mg～大约2,500mg/天之间。为了控制患者，该疗法应该以较低剂量开始，或许大约1mg～大约2,500mg，并且如果必要的话，取决于患者的总体反应，增加剂量至大约200mg～大约5,000mg/天，单次或分次服用。在一个特定实施方式中，可以以大约400，800，1,200，2,500，5,000或10,000mg/天分两剂优选服用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。

在一个特定实施方式中，可以给患有复发性多发性骨髓瘤的患者以每天大约400，800，或1,200mg的剂量，服用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-丙酰胺。在一个特定实施方式中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺可以以100mg/天的初始剂量开始服用，并且可以每周将剂量增加至200，400，800，1200，和2,500mg/天。在一个特定实施方式中，可以给患有实体瘤的患者服用至多大约5,000mg/天的所述化合物。在一个特定实施方式中，可以给患有胶质瘤的患者服用至多大约10,000mg/天的所述化合物。

在一个特定实施方式中，可以给患有克罗恩氏病的患者以初始时400mg的剂量服用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，并且可以增加至800mg和1200mg/天。

在一个特定实施方式中，可以给患者服用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，所述患者患有与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病或紊乱，包括但不限于，内毒素血症，中毒性休克综合症，骨关节炎，逆转录病毒复制，消耗性疾病，脑膜炎，二氧化硅诱发的纤维化，石棉诱发的纤维化，牲畜的疾病，恶性肿瘤相关高钙血症，中风，循环性休克，牙周炎，龈炎，巨红细胞性贫血，顽固性贫血和5q-综合症，剂量是大约100mg～大约5,000mg/天或每隔一天所述日剂量的大约1.5～2.5倍。

在另一个特定实施方式中，给患者服用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4乙酰基氨基异吲哚啉1，3-二酮，所述患者患有与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病或病症，包括但不限于，内毒素血症，中毒性休克综合症，骨关节炎，逆转录病毒复制，消耗性疾病，脑膜炎，二氧化硅诱发的纤维化，石棉诱发的纤维化，牲畜的疾病，恶性肿瘤相关高钙血症，中风，循环性休克，牙周炎，龈炎，巨红细胞性贫血，顽固性贫血和5q-综合症，剂量是大约1～大约200mg/天，优选大约10～大约50mg/天，或更高剂量，通常是每隔一天所述日剂量的大约1.5～2.5倍。

4.3.1.与第二活性剂的联合疗法

本发明的具体方法包括将本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药，与一种或多种第二活性剂联合服用，和/或与放疗，输血，或手术联合使用。此处公开本发明的选择性细胞因子抑制药物的例子(参见，例如，4.1部分)。此处也公开第二活性剂的例子(参见，例如，4.2部分)。

给患者服用选择性细胞因子抑制药物和第二活性剂可以通过相同或不同的给药途径同时或依次进行。一种特定的给药途径对于特定活性剂的适宜性将取决于该活性剂本身(例如，它是否可以口服且在进入血液前不分解)和要治疗的疾病。用于本发明选择性细胞因子抑制药物的一种优选给药途径是口服或眼部给药。本发明第二活性剂或活性成分的优选给药途径是该领域技术人员熟知的。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1755-176056th ed.，2002)。

在本发明一个实施方式中，第二活性剂通过静脉给药或皮下给药，并且每天的一到两次，剂量为大约1～大约1000mg，大约5～大约500mg，大约10～大约350mg，或大约50～大约200mg。第二活性剂的具体剂量取决于使用的具体活性剂，治疗或控制的疾病的类型，疾病的严重程度和阶段，和本发明选择性细胞因子抑制药物的用量和该患者同时服用的任选的额外活性剂。在一个特定实施方式中，第二活性剂是oblimersen(Genasense^)，GM-CSF，G-CSF，EPO，多西紫杉醇，伊立替康，达卡巴嗪，反式视黄酸，拓扑替康，已酮可可豆碱，环丙沙星，地塞米松，长春新碱，阿霉素，cox-2抑制剂，IL2，IL8，IL18，IFN，Ara-C，长春瑞滨，或其组合。

在一个特定实施方式中，在一个4或6周的周期的大约5天内，GM-CSF，G-CSF或EPO皮下给药，剂量为大约1～大约750mg/m²/天，优选大约25～大约500mg/m²/天，更优选大约50～大约250mg/m²/天和最优选大约50～200mg/m²/天。在一个特定实施方式中，GM-CSF可以在2小时内，以大约60～大约500mcg/m²的剂量静脉给药，或大约5～大约12mcg/m²/天的剂量皮下给药。在一个特定实施方式中，G-CSF可以以大约1mcg/kg/天开始皮下给药，并且根据总粒细胞计数的增长进行调节。G-CSF的维持剂量可以以大约300(在较年轻患者中)或480mcg皮下给药。在一个特定实施方式中，EPO可以以10,000单位皮下给药，每周三次。

在另一个实施方式中，对患有转移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括但不限于眼部黑素瘤)的患者，可以以大约20mg～大约1,200mg/天单独使用选择性细胞因子抑制药物或与第二活性剂联合使用。在一个实施方式中，对患有转移性黑素瘤(局部化黑素瘤，包括但不限于眼部黑素瘤)的患者，以大约800～大约1,200mg/天的剂量服用3-(3，4-二甲氧基-苯基-)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和以大约200～大约1000mg/m²/天的剂量服用达卡巴嗪(DTIC)。在另一个实施方式中，对患有转移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括但不限于眼部黑素瘤)的患者，以大约800～1,200mg/天的剂量服用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和替莫唑胺。在另一个实施方式中，对患有转移性黑素瘤或局部化黑素瘤的患者，以大约200～大约800mg/天的剂量服用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，所述患者的疾病在经过替莫唑胺，达卡巴嗪(DTIC)，IL-2和/或I FN治疗后恶化。在一个特定实施方式中，对患有复发或顽固性多发性骨髓瘤的患者，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的剂量为每天两次大约400mg/天或每天四次大约800mg/天，与地塞米松联合使用。

在另一个实施方式中，对患有淀粉样病变的患者，将选择性细胞因子抑制药物与美法仑和地塞米松联合使用。在一个特定实施方式中，给患有淀粉样病变的患者服用本发明的选择性细胞因子抑制药物和甾体。

在另一个实施方式中，给患有局部渐进性或转移性膀胱移行细胞癌的患者服用选择性细胞因子抑制药物和吉西他滨及顺铂。

在另一个实施方式中，选择性细胞因子抑制药物与第二活性成分联合使用，例如：对患有复发性或渐进性脑肿瘤或循环性神经母细胞瘤的小儿患者使用替莫唑胺；对患有复发性或渐进性CNS癌症的患者使用塞来昔布，依托泊苷和环磷酰胺；对患有复发性或渐进性脑膜瘤，恶性脑膜瘤，血管外皮细胞瘤，多发性脑转移，复发性脑肿瘤，或新诊断的多形性恶性胶质瘤的患者使用temodar；对患有复发性恶性胶质瘤的患者使用伊立替康；对患有脑干胶质瘤的小儿患者使用卡铂；对患有渐进性恶性胶质瘤的小儿患者使用普鲁苄肼；对患有预后不良的恶性脑瘤，新诊断的或复发的多形性恶性胶质瘤的患者使用环磷酰胺；对患有高级复发性恶性胶质瘤的患者使用Gliadel^；对患有间变型星形细胞瘤的患者使用替莫唑胺和他莫昔芬；或对患有胶质瘤，恶性胶质瘤，间变型星形细胞瘤或间变型少突神经胶质细胞瘤的患者使用拓扑替康。

在另一个实施方式中，对患有转移性乳腺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物与氨甲喋呤和环磷酰胺联合使用。

在另一个实施方式中，对患有神经内分泌肿瘤的患者，将选择性细胞因子抑制药物与替莫唑胺联合使用。

在另一个实施方式中，给患有复发性或转移性头部或颈部癌症的患者服用选择性细胞因子抑制药物和吉西他滨。在另一个实施方式中，对患有胰腺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物与吉西他滨联合使用。

在另一个实施方式中，对患有结肠癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物与Arisa^，紫杉酚和/或泰索帝(taxotene)联合使用。

在另一个实施方式中，对患有顽固性结肠直肠癌症的患者或第一次疗法失败或在结肠或直肠腺癌中表现不佳的患者，使用选择性细胞因子抑制药物和卡培他滨。

在另一个实施方式中，对患有Dukes C&D结肠直肠癌症或已经治疗过转移性结肠直肠癌症的患者，将选择性细胞因子抑制药物和氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸(leucovorin)，和伊立替康联合使用。

在另一个实施方式中，对患有顽固性结肠直肠癌症的患者，将选择性细胞因子抑制药物和卡培他滨，希罗达，和/或CPT-11联合使用。

在另一个实施方式中，对患有顽固性结肠直肠癌症或不可切除性或转移性结肠癌的患者，使用选择性细胞因子抑制药物和卡培他滨及伊立替康。

在另一个实施方式中，对患有不可切除性或转移性肝细胞癌的患者，单独使用选择性细胞因子抑制药物，或将其与干扰素α或卡培他滨联合使用；或对患有原发性或转移性肝癌的患者使用顺铂和塞替派。

在另一个实施方式中，对患有卡波济肉瘤的患者，将选择性细胞因子抑制药物和聚乙二醇化干扰素α联合使用。

在另一个实施方式中，对患有顽固性或复发性或高风险性急性髓性白血病的患者，将选择性细胞因子抑制药物和氟达拉滨，卡铂，和/或拓扑替康联合使用。

在另一个实施方式中，对患有不利karotype急性髓母细胞性白血病的患者，将选择性细胞因子抑制药物和脂质体柔红霉素，拓扑替康和/或阿糖胞苷联合使用。

在另一个实施方式中，对患有非小细胞肺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物和吉西他滨及伊立替康联合使用。在一个实施方式中，对患有非小细胞肺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物和卡铂及伊立替康联合使用。在一个实施方式中，对患有非小细胞肺癌，且之前用碳/VP 16和放疗治疗过的患者，使用选择性细胞因子抑制药物和多西紫杉醇。

在另一个实施方式中，对患有非小细胞肺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物与卡铂和/或多西紫杉醇联合使用，或与卡铂，紫杉醇和/或胸部放疗联合使用。在一个特定实施方式中，对患有阶段IIIB或IV非小细胞肺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物与多西紫杉醇联合使用。

在另一个实施方式中，对患有小细胞肺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物与oblimersen(Genasense^)联合使用。

在另一个实施方式中，对患有各种类型淋巴瘤，包括但不限于，Hodgkin′s淋巴瘤，非Hodgkin′s淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，皮肤B细胞淋巴瘤，弥散性大型B细胞淋巴瘤或复发性或顽固性低级滤泡性淋巴瘤的患者，单独使用选择性细胞因子抑制药物，或将其与一种第二活性成分例如长春花碱或氟达拉滨联合使用。

在另一个实施方式中，对患有各种类型或阶段的黑素瘤包括但不限于，局部化黑素瘤或转移性黑素瘤例如眼部黑素瘤的患者，将选择性细胞因子抑制药物与多西紫杉醇，IL-2，IFN，GM-CSF，和/或达卡巴嗪联合使用。

在另一个实施方式中，对患有恶性间皮瘤，或具有胸膜植入物的阶段IIIB非小细胞肺癌，或恶性胸膜积液间皮瘤综合症的患者，单独使用选择性细胞因子抑制药物，或将其与长春瑞滨联合使用。

在另一个实施方式中，对患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者，将选择性细胞因子抑制药物与地塞米松，唑来膦酸，palmitronate，GM-CSF，克拉霉素制剂，长春花碱，美法仑，白消安，环磷酰胺，IFN，palmidronate，强的松，二磷酸盐，塞来昔布，三氧化二砷，PEG内含子-A，长春新碱，盐酸多柔比星脂质体，地塞米松，或其组合联合使用。

在另一个实施方式中，对患有复发性顽固性多发性骨髓瘤的患者，将一种选择性细胞因子抑制药物与阿霉素(Doxil^)，长春新碱和/或地塞米松(Decadron^)联合使用。

在另一个实施方式中，对患有各种类型或阶段的卵巢癌例如腹膜癌，乳头状浆液性癌，顽固性卵巢癌症或复发性卵巢癌症的患者，将一种选择性细胞因子抑制药物与紫杉酚，卡铂，阿霉素，吉西他滨，顺铂，希罗达，紫杉醇，地塞米松，或其组合联合使用。.

在另一个实施方式中，对患有各种类型或阶段的前列腺癌的患者，将选择性细胞因子抑制药物与希罗达，5FU/LV，吉西他滨，伊立替康加吉西他滨，环磷酰胺，长春新碱，地塞米松，GM-CSF，塞来昔布，多西紫杉醇，更昔洛韦，紫杉醇，阿霉素，多西他奇，雌氮芥，Emcyt，或其组合联合使用。

在另一个实施方式中，对患有各种类型或阶段的肾细胞癌症的患者，将选择性细胞因子抑制药物与卡培他滨，IFN，他莫昔芬，IL-2，GM-CSF，塞来昔布胶囊^，或其组合联合使用。

在另一个实施方式中，对患有各种类型或阶段的妇科，子宫或软组织肉瘤的患者，将选择性细胞因子抑制药物与IFN，COX-2抑制剂例如塞来昔布胶囊，和/或舒林酸联合使用。

在另一个实施方式中，对患有各种类型或阶段的实体瘤的患者，将选择性细胞因子抑制药物与塞来昔布胶囊，依托泊苷，环磷酰胺，多西他奇，apecitabine，IFN，他莫昔芬，IL-2，GM-CSF，或其组合联合使用。.

在另一个实施方式中，对患有scelroderma或皮肤血管炎的患者，将一种选择性细胞因子抑制药物与塞来昔布胶囊，依托泊苷，环磷酰胺，多西他奇，apecitabne，IFN，他莫昔芬，IL-2，GM-CSF，或其组合联合使用。

本发明还包括一种增加可以安全地和有效地用于患者的抗癌药物或试剂的剂量的方法，所述方法包括给予患者(例如，人)本发明的选择性细胞因子抑制药物，药学上可接受的衍生物，盐，溶剂化物，包合物，水合物，或其前药。可以得益于本方法的患者是那些可能遭受与抗癌药物有关的副作用的患者，所述抗癌药物治疗特定的皮肤癌，皮下组织癌，淋巴结癌，脑癌，肺癌，肝癌，骨癌，肠癌，结肠癌，心脏癌，胰腺癌，肾上腺癌，肾癌，前列腺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，或其组合的癌症。给予本发明的选择性细胞因子抑制药物减轻或减少副作用，否则其严重程度会限制抗癌药物的用量。

在一种实施方式中，在与患者服用抗癌药物有关的副作用产生之前，其间，或之后，口服给予本发明的选择性细胞因子抑制药物，并且每日的剂量为大约1～大约5,000mg，大约10～大约2,500mg，大约25～大约2,500mg，大约100～大约1,200mg，或大约100～大约800mg。在一个特定实施方式中，本发明的选择性细胞因子抑制药物与特定试剂例如肝素，阿斯匹林，苄丙酮香豆素钠，或G-CSF联合使用，以避免与抗癌药物有关的副作用，例如，但不限于中性白细胞减少或血小板减少。

在一种实施方式中，对患有与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症的患者，可以将本发明的选择性细胞因子抑制药物与其它活性成分联合使用，包括，但不限于抗癌药物，抗炎剂，抗组胺剂，抗生素，和甾体。

在另一个实施方式中，本发明包括一种治疗，预防和/或控制癌症的方法，包括将本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药，与常规疗法包括但不限于，手术，免疫疗法，生物疗法，放疗，或其它不基于药物的用于治疗，预防或控制癌症的疗法联合使用(例如之前，其间，或之后)。联合使用本发明的选择性细胞因子抑制药物和常规疗法提供一种在某些患者中出乎意料有效的独特的治疗方案。不由理论限制，应该相信，当与常规疗法同时使用时，本发明的选择性细胞因子抑制药物可以提供辅助的或协同作用。

在另一个实施方式中，本发明包括一种治疗，预防和/或控制与不希望的血管生成有关或以其为特征疾病和病症的方法，包括将选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药，与常规疗法联合使用(例如之前，其间，或之后)，常规疗法包括，但不限于，手术，免疫疗法，生物疗法，放疗，或其它不基于药物的用于治疗，预防或控制与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症疗法。联合使用选择性细胞因子抑制药物和常规疗法提供一种在某些患者中出乎意料有效的独特的治疗方案。不由理论限制，应该相信，当与常规疗法同时使用时，选择性细胞因子抑制药物可以提供辅助的或协同作用。

如本文别处所述，本发明包括一种减少，治疗和/或预防与常规疗法相关的不利的或不希望的副作用的方法，常规疗法包括但不限于，手术，化疗，放疗，激素疗法，生物疗法，和免疫疗法。可以在与常规疗法有关的副作用出现之前，其间，或之后，给患者服用本发明的一种或多种选择性细胞因子抑制药物以及其它活性成分。

在一种实施方式中，本发明的选择性细胞因子抑制药物可以口服给药，给药剂量可以是大约1～大约5,000mg，大约10～大约2,500mg，大约25～大约2,500mg，大约100～大约1,200mg，或大约100～大约800mg，可以每日单独给药或和公开于此的(参见，例如，4.2部分)第二活性剂在使用常规疗法之前，其间，或之后联合使用。

在本方法的一个特定实施方式中，对患有非小细胞肺癌且之前用碳/VP 16和放疗治疗过的患者，使用本发明的选择性细胞因子抑制药物和多西紫杉醇。

4.3.2. 与移植疗法联合使用

本发明的化合物可以用于减少移植物抗宿主疾病(GVHD)的风险。因此，本发明包括一种治疗，预防和/或控制癌症的方法，包括与移植疗法联合使用本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药。

正如本领域技术人员注意到的，癌症的治疗经常基于疾病的阶段和机理。例如，由于在某些阶段的癌症中形成不可避免的白血病转化，移植外周血液干细胞，造血干细胞制剂或骨髓是必要的。联合使用本发明的选择性细胞因子抑制药物和移植疗法产生一种独特的和意想不到的协同作用。特别地，在患有癌症的患者中，同时使用移植疗法和本发明的选择性细胞因子抑制药物，可以产生辅助或协同作用。

本发明的选择性细胞因子抑制药物与移植疗法联合使用时，可以减少与移植入侵性过程和GVHD风险有关的并发症。本发明包括一种治疗，预防和/或控制癌症的方法，包括在移植脐带血液，胎盘血，外周血液干细胞，造血干细胞制剂或骨髓之前，其间，或之后给予患者(例如，人)服用本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药。R.Hariri et al.于2003年4月11日提交的U.S.专利申请no.10/411,655公开了适用于本发明方法的干细胞的例子，引入本文作为参考。

在另一个实施方式中，本发明包括一种治疗，预防和/或控制与不希望的血管生成有关或以其为特征的疾病和病症方法，包括在移植脐带血液，胎盘血，外周血液干细胞，造血干细胞制剂或骨髓之前，其间，或之后，给患者(例如，人)服用选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药。

本方法的一种实施方式中，对患有多发性骨髓瘤的患者，在移植自体同源外周血液祖细胞之前，其间，或之后，给予本发明的选择性细胞因子抑制药物。

在另一个实施方式中，对患有复发性多发性骨髓瘤的患者，在干细胞移植之后给予选择性细胞因子抑制药物。

在另一个实施方式中，对患有多发性骨髓瘤的患者，在移植自体同源干细胞之后，给予选择性细胞因子抑制药物和强的松作为维持治疗。

在另一个实施方式中，对患有多发性骨髓瘤的患者，作为移植后低风险的抢救疗法给予选择性细胞因子抑制药物和地塞米松。

在另一个实施方式中，对患有多发性骨髓瘤的患者，在移植自体同源骨髓之后，给予选择性细胞因子抑制药物和地塞米松作为维持疗法。

在另一个实施方式中，对患有化疗应答性多发性骨髓瘤的患者，在给予高剂量美法仑和移植自体干细胞后，给予选择性细胞因子抑制药物。

在另一个实施方式中，对患有多发性骨髓瘤的患者，在移植自体CD34-选择性外围干细胞之后，给予选择性细胞因子抑制药物和PEGINTRO-A作为维持疗法。

在另一个实施方式中，对患有新诊断多发性骨髓瘤的患者，与移植后实变化学疗法联合使用选择性细胞因子抑制药物，以评价抗血管生成。

在另一个实施方式中，对65岁或以上的患有多发性骨髓瘤的患者，给予高剂量美法仑和移植外周血液干细胞之后，给予选择性细胞因子抑制药物和地塞米松作为DCEP实变之后的维持疗法。

4.3.3. 周期疗法

在某些特定实施方式中，给患者周期性服用本发明的预防剂或治疗剂。周期疗法涉及服用一段时间的活性剂，然后停药一段时间，然后再重复顺序服用。周期疗法可以减少对一种或多种疗法产生的耐受，避免或减少一种疗法的副作用，和/或增进治疗的功效。

因此，在本发明的一种特定实施方式中，在一个4～6周的周期中，每天以单一剂量或分开的剂量服用本发明的选择性细胞因子抑制药物，随后停药大约1～2周。本发明进一步允许增加给药周期的频率，数量，和持续时间。由此，本发明另一个特定的实施方式包括当单独给药时，以比常规更多的周期服用本发明的选择性细胞因子抑制药物。在本发明另一个特定的实施方式中，本发明的选择性细胞因子抑制药物服用更多的周期数，这一数目通常会使未使用第二种活性剂的患者产生剂量限制性毒性。

在一种实施方式中，每天服用本发明的选择性细胞因子抑制药物并且连续服用3或4周，剂量为大约1～大约5,000mg/天，然后停药1或2周。优选每天服用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-丙酰胺，只要患者可以耐受治疗，以1～5mg/天的初始剂量连续服用，剂量逐步增加(每周)10～100mg/天，直至达到5,000mg/天的最大剂量。在一个特定实施方式中，在一个4或6周的周期中，以大约400，800，或1,200mg/天的剂量服用所述化合物，优选以大约800mg/天的剂量服用3～4周，然后停药1周或2周。

本发明的一种实施方式中，在一个4～6周的周期中，口服本发明的选择性细胞因子抑制药物和第二活性成分，其中在服用第二活性成分前30～60分钟服用本发明的选择性细胞因子抑制药物。本发明的另一个实施方式中，每个循环约90分钟时间内由静脉输注联合使用本发明的选择性细胞因子抑制药物和第二活性成分。在一个特定实施方式中，一个周期包括每天服用大约400～大约800mg/天3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-丙酰胺和大约50～大约200mg/m²/天的第二活性成分，服用3～4周然后停药1或2周。在另一个特定实施方式中，每个周期包括服用大约200～大约400mg/天3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-丙酰胺和大约50～大约200mg/m²/天的第二活性成分，服用3～4周然后停药1周或2周。通常，用于患者的联合疗法的周期数可以是大约1～大约24个周期，更通常大约2～大约16个周期，并且更通常为大约4～大约8周期。

4.4. 药物组合物

药物组合物可以用于制备单独的，单一单位剂量形式。本发明的药物组合物和剂型包括本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物，或其前药。本发明的药物组合物和剂型可以进一步包括一种或多种载体。

本发明的药物组合物和剂型还可以包括一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包括此处公开的活性成分(例如，选择性细胞因子抑制药物和第二活性剂)。此处公开了任选的第二或额外活性成分的例子(参见，例如，4.2部分)。

本发明的单组剂型适于对患者口服，粘膜(例如，鼻部、舌下，阴道，口腔，或直肠)，非肠道(例如，皮下注射，静脉注射，快速浓注，肌肉注射，或动脉内)，局部的(例如，眼药水或其它眼科制剂)，透皮或经皮给药。剂型的例子包括，但不限于：片剂；囊片；胶囊，例如软弹性胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如，鼻喷入或吸入)；凝胶剂；适合对患者口服或粘膜给药的液体剂型包括悬液(例如，含水或非水悬液，水包油乳剂，或油包水液体乳剂)，溶液，和酏剂；适合对患者肠胃外给药的液体剂型；适合局部给药的眼药水或其它眼科制剂；和可以重新组成为液体剂型以对患者提供适合肠胃外给药的无菌固体(例如，晶体或无定形固体)。

本发明的组成，形状，和剂型类型通常根据其用途而不同。例如，用于疾病急性疗法的剂型可以比用于同样疾病慢性疗法的剂型含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，非肠道剂型可以比用于治疗相同疾病的口服剂型含有较少量的一种或多种活性成分。本发明包括的特定剂型的差异之处对本领域技术人员是显而易见的。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton PA(1990)。

典型的药物组合物和剂型包括一种或多种载体。合适的载体对药学领域技术人员是已知的，并且此处提供合适的载体的非限制性例子。特定的载体是否适用于药物组合物或剂型取决于该领域公知的各种因素，包括但不限于，该剂型对患者给药的途径。例如，口服剂型例如片剂可能含有不适于非肠道剂型的载体。一种特定载体的适宜性还可能取决于该剂型中的特定活性成分。例如，某些载体例如乳糖，或当某些活性成分受潮时可以促进所述活性成分的崩解。包括伯胺或仲胺的活性成分对上述加速的崩解尤其敏感。因此，本发明包括含有很少乳糖其它单糖或二糖类的药物组合物和剂型。如用于此处，术语“不含乳糖”的意思是乳糖存在的数量即使存在也不足以显著增加所述活性成分的降解速率。

本发明不含乳糖的组合物可以包括该领域公知的载体，并且列于，例如，美国药典(USP)25-NF20(2002)。通常，不含乳糖的组合物包括药学上相容的和药学上可接受剂量的活性成分，结合剂/填料，和润滑剂。优选的不含乳糖剂型包括活性成分，微晶纤维素，预胶化淀粉，和硬脂酸镁。

由于水促进一些化合物的降解，本发明进一步包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，添加水(例如，5％)常见于药物领域中，作为模拟长期储存的方法，以确定例如保存期或制剂稳定性等特性。参见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，2d。Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和加热加速一些化合物的分解。因此，由于在制备，处理，包装，贮存，运输，和制剂的使用中通常遇到水分和/或潮湿，水对一种制剂的影响十分重要。

可以使用无水或低水分含量原料和低水分或低湿度条件制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果可以预期在生产，包装，和/或贮积中将充分与水分和/或湿气接触，含有乳糖和至少一种包含一种伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。

无水药物组合物应该通过维持其无水性质的方式制备和储存。因此，无水组合物优选使用已知防止暴露于水的材料进行包装，以使它们可以被装入规定的试剂盒。合适的包装的例子包括，但不限于，密封的薄箔，塑料，单位剂量容器(例如，瓶)，泡罩包装，和窄条包装。

本发明进一步包括药物组合物和剂型，其含有一种或多种减少活性成分分解速率的化合物。上述化合物，此处如“稳定剂，”包括，但不限于，抗氧化剂例如抗坏血酸，pH缓冲液，或缓冲盐。

正如载体的用量和类型，剂型中活性成分的用量和类型由于一些因素而不同，例如，但不限于给患者服药的途径。然而，本发明的典型剂型含有本发明的选择性细胞因子抑制药物或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物或其前药，剂量为大约0.10～大约150mg。典型的剂型含有本发明的选择性细胞因子抑制药物或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，包合物或其前药，剂量为大约0.1，1，2，5，7.5，10，12.5，15，17.5，20，25，50，100，150或200mg。在一个特定实施方式中，优选剂型包含4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮(Actimid^TM)，剂量为大约1，2，5，10，25或50mg。在特定实施方式中，优选剂型包含3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，剂量为大约5，10，25或50mg。典型的剂型含有1～大约1000mg，大约5～大约500mg，大约10～大约350mg，或大约50～200mg的第二活性成分。当然，抗癌药物的特定剂量取决于使用的特定试剂，治疗或控制的癌症类型，和本发明的选择性细胞因子抑制药物和同时用于患者的任何任选活性剂的剂量。

4.4.1. 口服剂型

适合口服给药的本发明的药物组合物可以以分散剂型存在，例如，但不限于，片剂(例如，咀嚼片)，囊片，胶囊，和液体(例如，加香的糖浆剂)。上述剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员熟知的药学方法制备。参见，Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Easton PA(1990)。

本发明的典型口服剂型是根据常规药物混合技术，将所述活性成分与至少一种载体一起直接混合制备而成。载体可以以多种形式存在，取决于由给药途径决定的制备形式。例如，适用于口服液体或气雾剂的载体包括，但不限于，水，二醇，油，醇，增味剂，防腐剂，和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉剂，片剂，胶囊，和囊片)的载体包括，但不限于，淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，和崩解剂。

由于易于给药，片剂和胶囊代表最方便的口服剂型，其中使用固体载体。如果需要，片剂可以通过标准含水或非水工艺进行包衣。上述剂型可以通过药学领域的任何方法制备。通常，药物组合物和剂型的制备方法是，均匀的和紧密地混合所述活性成分和液体载体，精细粉碎的固体载体，或两者，如果必要的话，然后将所述产物成形为所需的形式。

例如，可以通过压缩或模制制备片剂。制备压制片，可以通过在合适的机器中压缩自由流动的所述活性成分，例如粉剂或粒剂，任选地与载体混合。制备模制片，通过在合适的机器中模制由惰性液体稀释剂润湿的所述粉状化合物。

可以用于本发明的口服剂型的载体的例子包括，但不限于，粘合剂，填充剂，崩解剂，和润滑剂。适用于药物组合物和剂型粘合剂包括，但不限于，玉米淀粉，马铃薯淀粉，或其它淀粉，明胶，天然的和合成树胶例如阿拉伯胶，海藻酸钠，褐藻酸，其它褐藻酸盐，粉状黄蓍胶，瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素，乙酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠盐)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预胶化淀粉，羟丙基甲基纤维素，(例如，Nos.2208，2906，2910)，微晶纤维素，和其混合物。

合适的微晶纤维素包括，但不限于，作为AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105出售的原料，(可以从FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA获得)，及其混合物。特定的粘合剂是一种作为AVICELRC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠盐的混合物。合适的无水或低水分载体或添加剂包括AVICEL-PH-103^TM和淀粉1500LM。

此处公开的适用于本药物组合物和剂型的填充剂的例子包括，但不限于，滑石粉，碳酸钙(例如，颗粒或粉末)，微晶纤维素，粉状纤维素，葡聚糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨糖醇，淀粉，预胶化淀粉，及其混合物。本发明药物组合物的粘合剂或填充剂的存在量通常是药物组合物或剂型的大约50～大约99重量百分比。

在本发明的组合物中使用崩解剂，使片剂在暴露于水相环境时崩解。含过多崩解剂的片剂可能在储藏时崩解，而那些含量太少的可能不会以所需的速率或在预期条件下崩解。因此，应该有充足量的崩解剂用于本发明以形成固体口服剂型，也就是说既不过多也不太少以至于不利地改变活性成分的释放。崩解剂的用量基于剂型而改变，并且对本领域技术人员容易确定。典型药物组合物含有大约0.5～大约15重量百分比的崩解剂，优选大约1～大约5重量百分比的崩解剂。

可以用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于，琼脂，褐藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，钾型甲基丙烯酸离子交换树脂，羟乙酸淀粉钠，马铃薯或木薯淀粉，其它淀粉，预胶化淀粉，其它淀粉，粘土，其它褐藻胶，其它纤维素，树胶，及其混合物。

可以用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨糖醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，月桂基硫酸钠，滑石粉，氢化植物油(例如，花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄榄油，玉米油，和豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂，和其混合物。其它的润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，通过W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制备)，合成二氧化硅的凝固气雾剂(通过Degussa Co.of Plano，TX销售)，CAB-O-SIL(一种通过CabotCo.of Boston，MA销售的高热产生的二氧化硅产品)，及其混合物。如果使用，润滑剂的使用量为按它们加入的药物组合物或剂型计，小于大约1％重量百分比。

本发明优选固体口服剂型包含本发明的选择性细胞因子抑制药物，无水乳糖，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，胶质无水氧化硅，和明胶。

4.4.2. 延迟释放的剂型

本发明的活性成分可以通过控制释放的方式或通过本领域技术人员熟知的释放设备服用。例子包括，但不限于，U.S.Patent Nos.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556，和5,733,566中描述的，每一项均引入本文作为参考。上述剂型可以用于提供一种或多种活性成分缓慢或可控的释放，例如，使用羟丙基甲基纤维素，其它聚合母体，凝胶剂，渗透膜，渗透体系，多层包衣，微粒，脂质体，微球，或其组合以提供各种比例的所需的释放特性。本领域技术人员已知的合适的控释制剂，包括那些此处描述的，可以容易地选择以用于本发明的活性成分。本发明因此包括适合口服给药的单组剂型例如，但不限于适合控释片剂，胶囊，软胶囊，和囊片。

所有控释药剂的共同目标是，与它们的非控释对应物相比，改善药物疗法。理想地，一种最佳设计的可控释放制剂在医疗中的用途的特点在于，在最少时间内，以最少的药物治愈或控制病症。可控释放制剂的优点包括延长药物的活性，减少剂量频率，和增加患者依从性。此外，控释制剂可以用于影响产生作用的时间或其它特性，例如药物的血液浓度，并且可以因此影响副(例如，不利的)作用的出现。

大多数控释制剂设计成能开始释放适量的药物(活性成分)以迅速产生所需的疗效，并且逐渐地和持续地释放其余药物以在一段持续时间内，维持治疗或预防剂的水平。为了维持药物在身体内的恒定浓度，药物必须以可以代替从身体中新陈代谢和排泄出的药物的数量的速度从剂型中释放。一种活性成分的可控释放可以被各种情况激活，包括但不限于，pH，温度，酶，水，或其它生理条件或化合物。

4.4.3. 非肠道剂型

非肠道剂型可以通过各种途径给药，包括但不限于，皮下注射，静脉注射(包括弹丸注射)，肌肉注射，和动脉内注射。由于它们的给药途径通常绕过患者针对污染物的天然屏障，非肠道剂型优选无菌的或在给患者给药前能够被灭菌的。非肠道剂型的例子包括，但不限于，用于注射的溶液，可以溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以进行注射的固体产品，可以注射的悬浮液，和乳液。

本领域技术人员熟知那些可以用于本发明的制备非肠道剂型的合适的载体。例子包括，但不限于：USP注射用水；含水载体例如，但不限于，氯化钠注射液，林格(Ringer’s)注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸盐林格注射液；能与水混溶的载体例如，但不限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和无水载体例如，但不限于，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，十四烷酸异丙酯，和苯甲酸苄酯。

此处公开的增加一种或多种活性成分溶解度的化合物也可以结合入本发明非肠道剂型。例如，环糊精及其衍生物可以用于增加本发明的一种选择性细胞因子抑制药物及其衍生物的溶解度。参见，例如，U.S.Patent No.5,134,127，引入本文作为参考。

4.4.4. 局部给药剂型和粘膜给药剂型

本发明的局部和粘膜的剂型包括，但不限于，喷雾剂，气雾剂，溶液，乳液，悬浮液，滴眼液或其它眼科制剂，或其它本领域技术人员已知的其它形式。参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences，16^th and 18^th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适合治疗口腔内粘膜组织的剂型可以是被制为嗽口液或口服凝胶剂。

可以用于制备本发明包括的局部和粘膜剂型的合适的载体(例如，载体和稀释剂)以及其它原料为药学领域技术人员熟知，并且取决于给定药物组合物或剂型应用的特定组织。着眼于此，典型载体包括，但不限于无毒的并且药学上可接受的水，丙酮，乙醇，乙二醇，丙二醇，丁烷-1，3-二醇，十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，矿物油，和其混合物以形成溶液，乳液或凝胶剂。如果需要的话，增湿剂或保湿剂也可以用于药物组合物和剂型。上述其它的组分的例子为本领域所熟知。参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences，16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)。

可以调节药物组合物或剂型的pH值以改善一种或多种活性成分的释放。类似地，可以调节溶剂载体的极性，其离子强度，或张力以增进释放。硬脂酸盐等化合物也可以加入到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以便改善释放。在这方面，硬脂酸盐对于制剂可以起脂质载体的作用，如乳化剂或表面活性剂，并且作为释放增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同的盐，水合物或溶剂化物可以用于进一步调节所得组合物的性质。

4.4.5. 试剂盒

通常，本发明的活性成分优选在不同时期或通过不同给药途径对患者给药。本发明因此包括试剂盒，当执业医生使用时，可以简化对患者给予合适剂量的活性成分。

本发明的典型试剂盒包括本发明的选择性细胞因子抑制药物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，立体异构体，前药，或其包合物。本发明的试剂盒可以进一步包括其它活性成分例如oblimersen(Genasense^)，美法仑，G-CSF，GM-CSF，EPO，拓扑替康，达卡巴嗪，伊立替康，多西紫杉醇，IFN，COX-2抑制剂，已酮可可豆碱，环丙沙星，地塞米松，IL2，IL8，IL18，Ara-C，长春瑞滨，异维A酸，13顺-维生素A酸，或其药学活性变异体或衍生物，或其组合。其它活性成分的例子包括，但不限于在此处公开的活性成份(参见，例如，5.2部分)。

本发明的试剂盒可以进一步包括用于给予活性成分的装置。上述装置的例子包括，但不限于，注射器，滴袋，贴片和吸入器。

本发明的试剂盒可以进一步包括用于移植的细胞或血液，以及可以用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是以固态形式提供的，必须重构以用于非肠道给药，所述试剂盒可以包括装有合适的载体的密封容器，在所述容器中活性成分可以溶解以形成适于非肠道给药的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括，但不限于：USP注射用水；含水载体例如，但不限于，氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸盐林格注射液；能与水混溶的载体例如，但不限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和无水载体例如，但不限于，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，十四烷酸异丙酯，和苯甲酸苄酯。

5. 实施例

本发明的特定实施方式通过下述非限制性实施例说明。

5.1. 调节细胞因子的产生

已进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持本发明的选择性细胞因子抑制药物对人体的临床评价。除非另有说明，这些研究是依照国际认可的研究设计准则和遵照药品安全性试验规范(GLP)的要求进行的。

在一个特定实施方式中，在体外试验中鉴定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-丙酰胺的药理学性质。研究检查了上述化合物对各种细胞因子产生的影响。研究了体外所述化合物对人PBMC和人全血的LPS刺激和随后的TNF-α生成抑制。体外研究提示3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-丙酰胺的药理学活性谱比沙利度胺强5～50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-丙酰胺的药理学效果源自其作为炎性细胞因子产生抑制剂的作用。

5.2. MM细胞增殖抑制

在体外研究了一种选择性细胞因子抑制药物影响多发性骨髓瘤(MM)细胞系增殖的能力。不同MM细胞系(MM.IS，Hs Sultan，U266和RPMI-8226)对[3H]-胸苷的摄取作为细胞增殖指示物进行测量。细胞在化合物存在下培养48小时；培养过程中[3H]-胸苷至少存在8小时。在一个特定实施方式中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺加入到MM.IS和Hs Sultan细胞中。测定不同MM细胞系对[3H]-胸苷的摄取。

5.3. 体内LPS诱导的TNF-α产生试验

7周龄的雄性CD鼠得自Charles River Laboratories，在使用前进行一周的驯化。简短的异氟烷麻醉后，将2 2号针管及其上的导液管经皮插入外侧尾静脉。注射0.05mg/kg LPS(E.Coli 055：B5)之前15～180分钟，通过尾静脉导液管静脉注射或者口服强饲法，对大鼠给予本发明的一种选择性细胞因子抑制药物。导液管用2.5mL/kg常规注射用盐水冲洗。LPS刺激90分钟后通过心脏穿刺术收集血液。使用锂肝素分离管制备血浆，并且分析前在一直在-80℃冷冻。使用大鼠特异性TNF-α ELISA试剂盒(Busywork)测定TNF-α浓度。以本发明的选择性细胞因子抑制药物的剂量计算ED50值，其值为TNF-α的产生减少到对照值的50％时的剂量。

5.4. 毒性试验

在麻醉的狗中研究3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-丙酰胺对心血管和呼吸机能的影响。使用2组Beagle狗(2/性别/组)。一组仅仅接受三个剂量的载体，另一组接受三个递增剂量的化合物(200，400，和800mg/kg)。在所有情况中，间隔至少30分钟，通过颈静脉输液依次给予所述剂量的化合物或载体。

与载体对照组相比，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺诱导的心血管和呼吸改变在所有剂量下都很小。载体和试验组的唯一统计上显著的差异是给予低剂量3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺后动脉血压轻微增加。这种影响持续大约15分钟并且在更高剂量时不出现。股骨血流，呼吸参数，和Qtc间隔的偏差在对照组和治疗组中相同，并且被认为与治疗无关。

5.5. 周期疗法

在一个特定实施方式中，对患有癌症的患者周期性给予本发明的一种选择性细胞因子抑制药物。周期疗法涉及服用一段时间的第一活性剂，然后停药一段时间，然后再重复依次服用。周期疗法可以减少对一种或多种疗法产生的耐受，避免或减少一种疗法的副作用，和/或改善治疗的功效。

在一个特定实施方式中，在一个大约4～6周的周期中，每天给予大约一次或两次预防剂或治疗剂。一个周期可以包括服用预防剂或治疗剂3～4周，然后停药至少1～2周。通常，服药的周期数为大约1～大约24个周期，更通常大约2～大约16个周期，并且甚至更通常为大约4～大约8个周期。

例如，在一个4周的周期中，第1天服用800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。在第22天，停止服用所述化合物一周。在第29天，开始服用800mg/天的所述化合物。

5.6. 患有复发性多发性骨髓瘤患者的临床研究

患有复发性和顽固性Dune-Salmon阶段III多发性骨髓瘤的患者，他们或者在至少3次的早先治疗中失败，或者状态不佳、中性白细胞减少或者血小板减少，对这种患者进行不多于4个周期的联合治疗，包括每4～6周使用美法仑(静脉内50mg)，本发明的选择性细胞因子抑制药物(每天口服大约1～5,000mg)，和地塞米松(第1～4天口服40mg/天)。维持治疗包括每天给予本发明的选择性细胞因子抑制药物和每月给予地塞米松，直到疾病恶化为止。包括将本发明的选择性细胞因子抑制药物与美法仑和地塞米松联合使用的疗法是高效的，并且通常对预后差的预先治疗过多发性骨髓瘤的患者来说可以忍受。

如上所述本发明的实施方式仅仅是示范性的，而且本领域技术人员将识别，或者只通过常规实验就能够确定特定化合物的大量对应物，材料和方法。所有这些对应物被认为落在本发明的范围之内，并且被附加的权利要求所包括。

Claims

1.治疗，控制或预防特定癌症的方法，包括给予需要上述治疗，控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。

2.治疗，控制或预防特定癌症的方法，包括给予需要上述治疗，控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，和治疗或预防有效剂量的第二活性成分，放疗，激素疗法，生物疗法或免疫疗法。

3.治疗，控制或预防与不希望的血管生成有关的疾病的方法，包括给予需要上述治疗，控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。

4.治疗，控制或预防与不希望的血管生成有关的疾病的方法，包括给予需要上述治疗，控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，和治疗或预防有效量的第二活性成分。

5.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是晚期恶性肿瘤，淀粉样病变，神经母细胞瘤，脑膜瘤，血管外皮细胞瘤，多发性脑转移，多形性恶性胶质瘤，恶性胶质瘤，脑干胶质瘤，预后不良的恶性脑瘤，恶性胶质瘤，间变型星形细胞瘤，间变型少突神经胶质瘤，神经内分泌肿瘤，直肠腺癌，Dukes C&D结肠直肠癌症，不可切除的结肠癌，转移性肝细胞癌，卡波济肉瘤，karotype急性髓母细胞性白血病，Hodgkin’s淋巴瘤，非Hodgkin’s淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，皮肤B细胞淋巴瘤，扩散性大型B细胞淋巴瘤，低级滤泡性淋巴瘤，转移性黑素瘤，局部化黑素瘤，恶性间皮瘤，恶性胸膜积液间皮瘤综合症，腹膜癌，乳头状浆液性癌，妇科肉瘤，软组织肉瘤，scelroderma，皮肤血管炎，朗氏细胞组织细胞增多症，平滑肌肉瘤，进行性骨化性纤维发育不良，激素顽固性前列腺癌症，切除性高风险软组织肉瘤，不可切除肝细胞癌，Waldenstrom′s巨球蛋白血症，郁积型骨髓瘤，惰性骨髓瘤，输卵管癌症，雄性激素依赖性前列腺癌症，雄性激素依赖性IV阶段非转移性前列腺癌症，激素不敏感性前列腺癌症，化疗不敏感性前列腺癌症，乳头甲状腺癌，小囊甲状腺癌，甲状腺髓样癌，或平滑肌瘤。

6.权利要求2所述的方法，其中所述癌症是晚期恶性肿瘤，淀粉样病变，局部渐进性膀胱癌，转移性移行细胞膀胱癌，继发性脑肿瘤，进行性脑肿瘤，神经母细胞瘤，脑膜瘤，血管外皮细胞瘤，多发性脑转移，多形性恶性胶质瘤，恶性胶质瘤，脑干胶质瘤，预后不良的恶性脑肿瘤，恶性胶质瘤，间变型星形细胞瘤，间变型少突神经胶质瘤，转移性乳腺癌，神经内分泌肿瘤，直肠腺癌，Dukes C&D结肠直肠癌症，不可切除的结肠癌，转移性肝细胞癌，卡波济肉瘤，karotype急性髓母细胞性白血病，Hodgkin’s淋巴瘤，非Hodgkin’s淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，皮肤B细胞淋巴瘤，弥散型大型B细胞淋巴瘤，低级滤泡性淋巴瘤，转移性黑素瘤，局部化黑素瘤，恶性间皮瘤，阶段IIIB非小细胞肺癌，恶性胸膜积液间皮瘤综合症，多发性骨髓瘤，腹膜癌，乳头状浆液性癌，妇科肉瘤，软组织瘤，scelroderma，皮肤血管炎，朗氏细胞组织细胞增多症，平滑肌肉瘤，进行性骨化性纤维发育不良，激素顽固性前列腺癌症，切除高风险软组织肉瘤，不可切除肝细胞癌，Waldenstrom′s巨球蛋白血症，郁积型骨髓瘤，惰性骨髓瘤，输卵管癌症，雄性激素非依赖性前列腺癌症，雄性激素依赖性阶段IV非转移性前列腺癌症，激素不敏感性前列腺癌症，化疗不敏感前列腺癌症，乳头甲状腺癌，滤泡型甲状腺癌，甲状腺髓样癌，或平滑肌瘤。

7.权利要求3或4所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病视网膜病，早熟性视网膜病，角膜移植排斥，新血管性青光眼，新生儿晶体后纤维组织增生，增生性玻璃体视网膜病，沙眼，近视，视窝，流行性角膜结膜炎，异位角膜炎，上缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，sjogrens，红斑痤疮，phylectenulosis，梅毒，类脂变性，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，卡波济肉瘤，莫伦溃疡，Terrien′s边缘变性，边缘角质层分离，类风湿性关节炎，系统性狼疮，多动脉炎，创伤，Wegeners结节病，巩膜炎，Steven′s Johnson疾病，periphigoid激光角膜切开术，镰刀形红细胞贫血病，类肉瘤，弹性假黄色瘤，佩吉特氏病，静脉阻塞，动脉阻塞，颈动脉梗阻性疾病，慢性眼色素层炎，慢性玻璃体炎，莱姆疾病，伊尔斯疾病，贝赫切特病，视网膜炎，脉络膜炎，假性眼组织胞浆菌病，贝斯特疾病，黄斑变性疾病，睫状体平部炎，慢性视网膜脱离，高粘滞综合征，弓形体病，硬化性胆管炎，潮红，内毒素血症，中毒性休克综合症，骨关节炎，逆转录病毒复制，消耗性疾病，脑膜炎，二氧化硅诱导的纤维变性，石棉诱导的纤维变性，牲畜的疾病，恶性肿瘤相关高钙血症，中风，循环性休克，牙周炎，龈炎，巨红细胞性贫血，顽固性贫血，或5q综合症。

8.权利要求2或4所述的方法，其中所述第二活性成分是造血生长因子，细胞因子，抗癌剂，抗生素，COX-2抑制剂，免疫调节剂，免疫抑制剂，皮质类甾醇，或其药理学活性突变体或衍生物，或其组合。

9.权利要求8所述的方法，其中所述第二活性成份是oblimersen，美法仑，G-CSF，GM-CSF，EPO，拓扑替康，已酮可可豆碱，多西紫杉醇，伊立替康，COX-2抑制剂，环丙沙星，地塞米松，阿霉素，长春新碱，IL 2，IFN，达卡巴嗪，Ara-C，长春瑞滨，异维A酸，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，或其药理学活性变突变或衍生物，或其组合。

10.权利要求1～4任意一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙酰胺。

11.权利要求10所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物是对映体纯的。

12.权利要求1～4任意一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物是{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基-环丙烷甲酰胺。

13.权利要求12所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物是对映体纯的。

14.权利要求1～4任意一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物的结构式如下：

其中n的值为1，2，或3；

R⁵是邻-亚苯基，未取代或被1～4个取代基取代，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰胺基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷基，和卤素；

R⁷是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素，(ii)未取代的或被1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基(carbothoxy)，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；

R¹²是-OH，1～12个碳原子的烷氧基，或

R⁸是氢或1～10个碳原子的烷基；并且

15.权利要求14所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物是对映体纯的。

16.权利要求1～4任意一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物的结构式如下：

其中当彼此独立时，R¹和R²分别是氢，低级烷基，或当与其各自结合的所示碳原子一起时，R¹和R²是邻-亚苯基，邻-亚萘基或环己烯-1，2-二基，未取代或被1～4个取代基取代，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰胺基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，和卤素；

R³是被1～4个取代基取代的苯基，每个取代基独立的选自：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1～10个碳原子的烷基，1～10个碳原子的烷氧基，1～10个碳原子的烷硫基，苄氧基，3～6个碳原子的环烷氧基，C₄-C₆-环亚烷基甲基，C₃-C₁₀-亚烷基甲基，2，3-二氢化茚氧基，和卤素；

R⁴是氢，1～6个碳原子的烷基，苯基，或苄基；

R^4′是氢或1～6个碳原子的烷基；

R⁵是-CH₂-，CH₂-CO-，-SO₂-，-S-，或-NHCO-；并且

n的值为0，1，或2。

17.权利要求16所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物是对映体纯的。

18.治疗，预防或控制特定癌症的方法，包括在涉及减轻，减少或避免所述患者特定癌症症状的手术之前，其间或之后，给予需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。

19.在患有特定癌症的患者中减少或避免与服用第二活性成分有关的副作用的方法，包括给予需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或其立体异构体。

20.减少或避免副作用的方法，所述副作用与患有特定癌症的患者的放疗，激素疗法，生物疗法，或免疫疗法有关，包括给予需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或其立体异构体。

21.治疗，预防或控制特定癌症的方法，所述特定癌症对常规疗法是顽固性的，包括给予需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。

22.治疗，预防或控制特定癌症的方法，所述特定癌症常规疗法是顽固性的，包括给予需要的患者治疗或预防有效剂量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，和治疗或预防有效剂量的第二活性成分。

23.治疗，预防或控制特定癌症的方法，包括给予需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，和为所述患者移植脐带血液，胎盘血，外周血液干细胞，造血干细胞制剂或骨髓。

24.权利要求23所述的方法，其中在为所述患者移植脐带血液，胎盘血，外周血液干细胞，造血干细胞制剂或骨髓之前，其间，或之后，给予选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。

25.权利要求1～4任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药物的给药剂量为大约1～大约10,000mg/天。

26.权利要求2所述的方法，其中在给药第二活性成分，放疗，激素疗法，生物疗法或免疫疗法之前，其间，或之后，给予选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。

27.一种药物组合物，包括选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，和第二活性成分。

28.权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二活性成分是造血生长因子，细胞因子，抗癌剂，抗生素，COX-2抑制剂，免疫调节剂，免疫抑制剂，皮质类甾醇，或其药理学活性突变体或衍生物。

29.权利要求28所述的药物组合物，其中所述第二活性成分是oblimersen，美法仑，G-CSF，GM-CSF，EPO，COX-2抑制剂，拓扑替康，已酮可可豆碱，环丙沙星，多西紫杉醇，伊立替康，地塞米松，阿霉素，长春新碱，IL 2，IFN，达卡巴嗪，Ara-C，长春瑞滨，异维A酸，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，或其药理学活性突变体或衍生物。

30.试剂盒，包括：

药物组合物，其包括选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体；和

药物组合物，其包括造血生长因子，细胞因子，抗癌剂，抗生素，COX-2抑制剂，免疫调节剂，免疫抑制剂，皮质类甾醇，或其药理学活性突变体或衍生物，或其组合。

31.试剂盒，包括：

药物组合物，其包括oblimersen，美法仑，G-CSF，GM-CSF，EPO，COX-2抑制剂，拓扑替康，已酮可可豆碱，多西紫杉醇，伊立替康，环丙沙星，地塞米松，阿霉素，长春新碱，IL 2，IFN，达卡巴嗪，Ara-C，长春瑞滨，异维A酸，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，或其药理学活性突变体或衍生物，或其组合。

32.试剂盒，包括：

脐带血，胎盘血，外周血液干细胞，造血干细胞制剂或骨髓。