CN101111235A - 含有pde4调节剂的组合物以及它们在治疗或预防气道炎症中的用途 - Google Patents

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Abstract

揭示了治疗、预防和控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的方法。具体方法包括单独地或与第二活性剂和/或其它常规疗法组合给予PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。还揭示了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。

Description

含有PDE4调节剂的组合物以及它们在治疗或预防气道炎症中的用途
1.发明领域
本发明涉及治疗、预防和控制气道炎症的方法，所述方法包括单独地或与气道炎症的其它治疗剂或疗法组合给予PDE4调节剂。本发明还涉及药物组合物和给药方案。
2.发明背景
2.1气道炎症
气道炎症可由多种因素造成，其中包括氧化剂污染物、呼吸道病毒和吸入的抗原。这些炎性刺激又可能导致气道高反应性，也可能造成气道损伤和炎性细胞浸润的形态学表现。Murray和Nadel，《呼吸道药物手册》(Textbook ofRespiratory MeMedicine)，第二版，第2004页(1994)。造成气道炎症的其它因素包括环境过敏原、职业致敏剂、病毒性呼吸道感染和香烟烟雾。
气道炎症通常造成组织改型。参见，例如，Dunhill等，Thorax.，24：176(1969)。这种改型包括：上皮腐肉形成；嗜酸性细胞显著浸润粘膜；肥大细胞和淋巴细胞激活；粘液腺肥大；伤口型胶原在上皮的真基底膜之下和整个粘膜中沉积；以及肌纤维母细胞数量增加。此外，受影响气道中的血管体积和数量增加，表明改型过程伴有血管发生。Kuwano等，Am.Rev.Resp.Dis.，148：1220(1993)。由于肥大性反应和增生性反应，气道壁的总体积通常增加(见James等，Am.Rev.Respir.Dis.，139：242(1989))，同时气道平滑肌的体积增加(见Kuwano等，同上)。
气道炎症被认为与各种气道或肺部疾病及病症有关，其中包括哮喘、慢性阻塞性肺病(″COPD″)、间质性肺纤维化(IPF)和成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)。参见，例如，O′Byrne等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，159：S41-S66(1999)。已有一些方法能够治疗、预防和控制气道炎症以及与其相关的各种气道和肺部疾病。通过系统性的鉴定和最小化与各种类型刺激物的接触来避免刺激。但这是不切实际的，且对于避免所有潜在刺激并不总是有效。也存在药物治疗，但已知的抗炎药和支气管扩张药有许多不良影响。因此，仍需要有效且安全的治疗气道炎症和相关疾病和病症的方法。
2.2 PDE4调节剂
已经合成并检测了被称为PDE4调节剂的化合物。这些化合物有效抑制TNF-α和IL-12的产生，并显示对LPS诱导的IL1β有中度抑制作用。L.G.Corral等，J.Immunol.，163：380-386(1999)。
PDE4是在人的骨髓和淋巴系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并维持其处于低胞内水平而对调节细胞活性发挥关键作用。同上。抑制PDE4活性导致cAMP水平升高，从而导致调节LPS诱导的细胞因子，其中包括抑制单核细胞及淋巴细胞中TNF-α的产生。
3.发明概述
本发明包括治疗、预防或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体或前药。
本发明的另一个实施方案包括将一种或多种PDE4调节剂与目前用来治疗、预防或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂例如但不限于：抗生素、抗胆碱能药、抗炎药、抗氧化剂、镇咳药、β2-激动药、钙通道阻断剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、白三烯抑制剂、单克隆抗体、粘液溶解药、肌肉松弛药、PDE4抑制剂、钾通道开放剂、前列腺素和类似物、感觉神经肽释放抑制剂、速激肽拮抗药和茶碱及其衍生物。
本发明的再一个实施方案包括将一种或多种PDE4调节剂与用来治疗、预防或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的常规疗法组合使用，所述常规疗法包括但不限于给予氧气和戒烟。
本发明还包括用于治疗、预防或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其中包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。
4.发明详述
这里所述的化合物可单独工作或与有效治疗、预防和/或控制各种类型气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的其它药物组合工作。不局限于理论，相信PDE4抑制剂通过升高包括T细胞、B细胞、NK细胞、噬中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、嗜酸性细胞和肥大细胞在内的各种白细胞中的胞内cAMP水平而具有抗炎作用。PDE4还在非白细胞如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和神经元中表达，相信这也能导致炎症。
由于相信本发明的某些化合物以独特机制发挥作用，所以相信它们可治疗、预防或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症，即便全身给予也不会造成气道炎症的一些药物疗法通常有的不良影响。用本发明的方法可避免或最小化的不良影响包括但不限于肿瘤、神经质、颤抖、头晕、食欲增加、以及心律失常。
本发明的第一个实施方案包括治疗、预防和控制气道炎症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。本发明还包括治疗、预防和控制特定类型的气道或肺部疾病及病症。
不局限于理论，相信某些PDE4调节剂和用于治疗气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的其它药物在治疗、预防或控制这些疾病和病症中可以以互补或协同的方式发挥作用。因此，本发明的一个实施方案包括治疗、预防或控制气道炎症或者其它气道或肺部疾病或病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及治疗或预防有效量的第二活性剂。
第二活性剂的例子包括但不限于通常用于治疗或预防气道炎症或者其它气道或肺部疾病及病症的治疗剂，如抗生素、抗胆碱能药、抗组胺药、抗炎药、抗氧化剂、镇咳药、β2-激动药、钙通道阻断剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、白三烯抑制剂、单克隆抗体、粘液溶解药、肌肉松弛药、PDE4抑制剂、钾通道开放剂、前列腺素和类似物、感觉神经肽释放抑制剂、速激肽拮抗药和茶碱及其衍生物，以及例如《医师案头参考》(Physician′s Desk Reference，2003)中提到的其它治疗剂。在一些实施方案中，PDE4调节剂可与另一种PDE4调节剂组合。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型及试剂盒，其中含有一种或多种PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药，和第二活性剂。例如，试剂盒中可含有一种或多种本发明的化合物以及抗生素、抗胆碱能药、抗炎药、抗氧化剂、镇咳药、β2-激动药、钙通道阻断剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、白三烯抑制剂、粘液溶解药、肌肉松弛药、PDE4抑制剂、钾通道开放剂、前列腺素或类似物、感觉神经肽释放抑制剂或速激肽拮抗药。
特定的PDE4调节剂可减轻或避免与给予通常用来治疗气道炎症和其它气道或肺部疾病或病症的治疗剂有关的不良影响，因此允许给予患者更大量的这种药剂和/或提高患者的顺应性。因此，本发明的另一个实施方案包括一种在气道炎症或者其它气道或肺部疾病及病症的患者中逆转、减轻或避免与给予第二活性剂有关的不良影响的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。不良影响的例子包括但不限于中枢神经系统刺激作用和不希望的心脏影响，例如但不限于震颤、神经质、颤抖、头晕、食欲增强和心律失常。在儿童中，副作用包括但不限于兴奋、神经质和运动过度。
如文中其它地方的讨论，气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症可通过例如给予氧气和戒烟来治疗。不局限于理论，相信组合使用这种常规疗法和PDE4调节剂对于减轻常规疗法的并发症有特有的且意想不到的协同效果。因此，本发明包括一种治疗、预防或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病或病症的方法，所述方法包括在常规疗法之前、之中或之后给予患者(例如人)PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。
4.1定义
文中除非另有说明，术语″药学上可接受的盐″指从药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备的盐。合适的无毒酸包括无机和有机酸，例如但不限于：乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、glucorenic、半乳糖醛酸、环氧丙酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
文中除非另有说明，术语″溶剂合物″指还含有通过非共价分子间作用力结合的化学计量量或非化学计量量的溶剂的本发明的化合物或其盐。当所述溶剂是水时，则所述溶剂合物为水合物。
文中除非另有说明，术语″前药″指可水解、氧化或在生物条件(体外或体内)下反应以提供所述化合物的化合物的衍生物。前药的例子包括但不限于：含有可生物水解部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的化合物。前药的其它例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可用熟知的方法制备，如《伯格斯药物化学和药物探索》(Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery)，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第五版，1995)和《前药设计》(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard编，Elselvier，纽约，1985)中描述的方法。
文中除非另有说明，术语″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″和″可生物水解的磷酸酯″分别指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，它们：1)不影响该化合物的生物活性但可在体内赋予该化合物有益的特性，如摄取、作用时间或起效；或2)为生物惰性，但在体内可转变为生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于：低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳环胺、以及聚醚胺。
文中除非另有说明，术语″立体异构体″包括所有对映体/立体异构体纯的和富含某种对映体/立体异构体的本发明的化合物。
文中除非另有说明，术语″立体异构体纯的″或″对映体纯的″指化合物含有一种立体异构体且基本上不含其相反的立体异构体或对映体。例如，当化合物含有80％、90％、95％或更多一种立体异构体和20％、10％、5％或更少相反的立体异构体时则该化合物是立体异构体或对映体纯的。某些情况下，当就特定手性中心而言本发明的化合物为约80％ee(对映体过量)或更高，优选等于或大于90％，且就特定手性中心而言更优选为95％时，则就该手性中心而言认为该化合物具有光学活性或是立体异构体/对映体纯的(即基本上是R-形式或基本上是S-形式)。
文中除非另有说明，术语″富含某种立体异构体的″或″富含某种对映体的″包括本发明化合物的外消旋混合物以及立体异构体的其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
文中除非另有说明，术语″治疗″表示当患者患有特定疾病或病症时发生的作用，该作用减轻了疾病或病症的严重性、或者延迟或减缓了疾病或病症的进程。
文中除非另有说明，术语″预防″表示在患者患上特定疾病或病症之前发生的作用，该作用抑制或减轻了疾病或病症的严重性。
文中除非另有说明，术语″控制″包括在已经患有特定疾病或病症的患者中防止所述疾病或病症复发，和/或延长曾经患有所述疾病或病症的患者处于缓解状态的时间。该术语包括调节所述疾病或病症的程度、发展和/或持续时间，或者改变患者对所述疾病或病症的反应方式。
文中除非另有说明，术语化合物的″治疗有效量″是在治疗或控制疾病或病症时足以提供治疗益处、或者延迟或最小化与所述疾病或病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量表示单独的或与其它治疗剂组合的治疗剂的量，其在治疗或控制所述疾病或病症时可提供治疗益处。术语″治疗有效量″可包括改善整体治疗、减轻或避免疾病或病症的症状或病因、或者增强其它治疗剂的治疗功效。
文中除非另有说明，术语化合物的″预防有效量″是足以预防疾病或病症、或者与所述疾病或病症有关的一种或多种症状、或者预防其复发的量。化合物的预防有效量表示单独的或与其它药剂组合的治疗剂的量在预防疾病时可提供预防益处。术语″预防有效量″可包括改善整体预防或者增强其它预防剂的预防功效的量。
4.2PDE4调节剂
用于本发明的化合物包括外消旋的、立体异构纯的以及富含某种立体异构体的PDE4调节剂，具有细胞因子选择抑制活性的立体异构体和对映体纯的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物和前药。优选的用于本发明的化合物是已知的Celgene Corporation，NJ的PDE4调节剂。
文中除非另有说明，术语″PDE4调节剂″包括小分子药物，例如，不是肽、蛋白质、核酸、多糖或其它大分子的小的有机分子。优选的化合物抑制TNF-α产生。化合物也可对LPS诱导的IL 1β和IL 12有中度抑制功效。更优选地，本发明的化合物是强PDE4抑制剂。
PDE4调节剂的具体例子包括但不限于：美国专利5,605,914和5,463,063中所述的环酰亚胺；美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780的芳基酰胺(例如，实施方案为N-苯甲酰-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098所述的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二甲酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利5,658,940中所述的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3′，4′，5′6′-四氢酞酰亚氨基(petrahydrophthalimdo))-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美国专利6,214,857和WO 99/06041所述的亚氨基和酰氨基取代的链烯氧肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中所述的取代的苯乙基砜；2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中所述的氟代烷氧基取代的1，3-二氢-异氮杂茚基化合物；美国专利6,429,221中描述的取代的酰亚胺(例如，2-苯二甲酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利6,326,388中描述的取代的1，3,4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异二氢吲哚-1，3-二酮)；美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中描述的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美国专利6,667,316中描述的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代并在4-和/或5-位用含氮基团取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮，例如，环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺，环丙基-N-{2-[1(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺和环丙基-N-{2-[1(R)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；以及WO 01/45702和美国专利6,699,899中描述的亚氨基和酰氨基取代的酰基氧肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基)丙酸酯。其它PDE4调节剂包括2003年3月5日提交的美国临时申请60/452,460中描述的二苯基亚乙基化合物，其内容通过引用全文纳入本文。其它PDE4调节剂包括都提交于2004年7月28日的美国专利申请10/900,332和10/900,270中描述的异二氢吲哚化合物。其它具体的PDE4调节剂包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮及其立体异构体。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮，描述于WO03/080049。这里提到的各专利和专利申请的内容通过引用纳入本文。
属于合成化合物家族的其它PDE4调节剂的常见例子包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的PDE4调节剂属于美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987及WO 95/01348所述的非多肽环酰胺类型，所述各专利通过引用纳入本文。代表性的环酰胺包括下式所示的化合物：
Figure A20058004765900171
其中，n的值为1、2或3；
R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基(carbomethoxy)、丙氧甲酰基(carbopropoxy)、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R7是：(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷基，或
Figure A20058004765900181
R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
该类的具体化合物包括但不限于：
3-苯基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸；
3-苯基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
3-苯基-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸；
3-苯基-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚(oxisoindolin)-基)丙酸；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸；
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-基)丙酸；
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的环酰胺包括下式所示的化合物：
Figure A20058004765900191
其中Z是：
Figure A20058004765900192
其中：
R1是以下二价残基：(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑(imidizole)，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的2-6个碳原子的直链和支链烷烃，所述取代的苯基被以下基团取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中所述残基的所述二价键在相邻的环碳原子上；
R2是-CO-或-SO2-；
R3是：(i)被1-3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基，或(ix)吲哚基；
R4是丙氨酰、精氨酰、甘氨酰、苯基甘氨酰、组氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、赖氨酰、甲硫氨酰、脯氨酰、肌氨酰、丝氨酰、高丝氨酰、苏氨酰、甲状腺原氨酰、酪氨酰、缬氨酰、苯并咪唑(benzimidol)-2-基、苯噁唑-2-基、苯基磺酰、甲基苯基磺酰或苯基氨甲酰基；和
n的值为1、2或3。其它代表性的环酰胺包括下式所示的化合物：
Figure A20058004765900201
其中，R5是：(i)未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在相邻的环碳原子上；
R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；
R7是：(i)如果R6是-SO2-则是氢，(ii)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷基，或
Figure A20058004765900211
n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的酰亚胺包括下式所示的化合物：
Figure A20058004765900212
其中R7是：(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(iv)未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基或
Figure A20058004765900221
其中n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基或苯基。
其它具体的PDE4调节剂包括WO 99/06041和美国专利6,214,857中描述的亚氨基和酰氨基取代的链烯氧肟酸，各专利通过引用纳入本文。这种化合物的例子包括但不限于：
其中，R1和R2各自独立为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自所结合的所述碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1-4个选自下组的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满氧基和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1或2；和
其中含有能够被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
用于本发明的其它具体PDE4调节剂包括但不限于：
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；
3-(4-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-乙酰氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；和
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。
用于本发明的其它PDE4调节剂包括在苯基上被氧代异二氢吲哚(oxoisoindine)基团取代的苯乙基砜。这种化合物的例子包括但不限于美国专利6,020,358中所述的那些，该专利通过引用纳入本文，其包括下述化合物：
Figure A20058004765900241
其中，用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者相邻碳原子上的任意两个R1、R2、R3和R4与所述亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自独立为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或至多达18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；
R8和R9各自独立为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’各自独立为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应理解，虽然为方便起见将上述化合物称为苯乙基砜，但当R7是NR8’R9’时它们包括磺胺类化合物。
这种化合物的特定基团是，其中Y是C＝O或CH2。
这种化合物的另一种特定基团是，R1、R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立为氢或甲基，或者R8和R9中的一个是氢而另一个是-COCH3。
特定的化合物是，R1、R2、R3和R4中有一个是-NH2而R1、R2、R3和R4中其余的都是氢。
特定的化合物是，R1、R2、R3和R4中有一个是-NHCOCH3而R1、R2、R3和R4中其余的都是氢。
特定的化合物是，R1、R2、R3和R4中有一个是-N(CH3)2而R1、R2、R3和R4中其余的都是氢。
再一组优选的此类化合物是，R1、R2、R3和R4中有一个是甲基而R1、R2、R3和R4中其余的都是氢。
特定的化合物是，R1、R2、R3和R4中有一个是氟而R1、R2、R3和R4中其余的都是氢。
特定的化合物是，R5和R6各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基(cyclopentoxy)或环己氧基(cyclohexoxy)。
特定的化合物是，R5是甲氧基而R6是单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基。
特定的化合物是，R5是甲氧基而R6是乙氧基。
特定的化合物是，R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中R8’和R9’各自独立为氢或甲基。
特定的化合物是，R7是甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中R8’和R9’各自独立为氢或甲基。
特定的化合物是，R7是甲基。
特定的化合物是，R7是NR8’R9’，其中R8’和R9’各自独立为氢或甲基。
其中PDE4调节剂包括2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中所述的氟代烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药：
Figure A20058004765900261
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；
Z是-H、-C(O)R、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；
R1和R2各自独立地为-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，且R1和R2中至少有一个是CHF2；
R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；
R4和R5各自独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可结合形成环烷基或杂环烷基环，(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4、或X1和X4可形成3、4、5、6或7元环，该环可以是芳环，从而与异吲哚基环形成二环系统)；和
R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基。
其它PDE4调节剂包括以下文献中描述的对映体纯的化合物：2003年3月19日提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交的国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；皆于2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等美国临时专利申请60/452,460；和2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184，所有这些通过引用纳入本文。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮的对映体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映体。
优选的用于本发明的PDE4调节剂是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，它们可从Celgene Corp.，Warren，NJ获得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化学结构：
Figure A20058004765900281
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281以及WO 97/08143和WO 97/23457所述的环烷基酰胺和环烷基腈，各文献通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900282
其中：
R1和R2中的一个是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基或至多达18个碳原子的苯并环烷基；
X是碳-碳键、-CH2-或-O-；
R5是：(i)未取代的或被1-3个独立地选自下组的取代基取代的邻亚苯基：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的相邻二价残基，其中，所述二价键在相邻的环碳原子上；(iii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的相邻的二价环烷基或环烯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的1，2-亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-CO或-CH2CO-；
Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；
Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；
R8是氢或低级烷基；
R9是低级烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一实施方案中，R1和R2中的一个是R3-X-而另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是至多达10个碳原子的单环烷基、至多达10个碳原子的多环烷基或至多达10个碳原子的苯并环烷基；
X是-CH2-或-O-；
R5是：(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的相邻二价残基，其中，所述二价残基的两个键在相邻的环碳原子上；
(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的相邻的二价环烷基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基；
(iii)被以下基团二取代的1，2-亚乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；
(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一实施方案中，R1和R2中的一个是R3-X-而另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基、至多达18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X是碳-碳键、-CH2-、-O-或-N＝；
R5是：(i)未取代的或被1-3个独立地选自下组的取代基取代的邻亚苯基：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的相邻二价残基，其中，所述二价键在相邻的环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的相邻二价环烷基或环烯基，各取代基独立地选自：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的1，2-亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900311
其中：
Y是-C≡N或CO(CH2)mCH3；
m是0、1、2或3；
R5是：(i)未取代的或被1-3个独立地选自下组的取代基取代的邻亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在相邻的环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基、或卤素；(iv)被以下基团二取代的1，2-亚乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或(v)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是：(i)1-12个碳原子的直链和支链烷基；(ii)1-12个碳原子的单环或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、单环或双环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、单环或双环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的单环或双环烷基)，或卤素；(v)被1-3个取代基取代的苄基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和
n的值为0、1、2或3。
在另一实施方案中，具体的PDE4调节剂具有下式：
Figure A20058004765900331
其中：
R5是：(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在相邻的环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基、或卤素；(iii)被以下基团二取代的1，2-亚乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是：(i)4-12个碳原子的直链和支链烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、单环或双环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、单环或双环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的单环或双环烷基)，或卤素；(iv)被1-3个取代基取代的苄基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和
Y是COX、-C≡N、OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780所述的芳基酰胺(例如，一实施方案为N-苯甲酰-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900351
其中：
Ar是：(i)直链、支链或环状的1-12个碳原子的未取代的烷基；(ii)直链、支链或环状的1-12个碳原子的取代的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；
R是-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1-10个碳原子的烷基；和
Y是i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或杂环，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，或ii)萘基。该化合物的具体例子具有下式：
Figure A20058004765900352
其中：
Ar是3，4-二取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1-10个碳原子的烷基氨基；和
Y是：(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，或(ii)萘基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,703,098所述的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二甲酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900361
其中：
R1是：(i)直链、支链或环状的1-12个碳原子的未取代的烷基；(ii)直链、支链或环状的1-12个碳原子的取代的烷氧基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的二环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷氧基、5-12个碳原子的二环烷氧基和卤素；
R2是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、吡啶甲基或烷氧基甲基；
R3是：(i)亚乙基，(ii)1，2-亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；
R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；
X是O或S；和
n是0、1、2或3。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,658,940所述的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3′，4′，5′6′-四氢(petrahydro)酞酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900381
其中：
R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；
R2和R3一起形成(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的1，2-亚乙烯基，各取代基独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、降冰片基(norbornyl)、苯基或卤素；
R4是：(i)4-8个碳原子的直链或支链未取代的烷基，(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，各取代基独立地选自下组：硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1-10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素，(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷基或二环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素，(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和
R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，
其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，
其中，R是低级烷基；和
其中，R6是烷基或苄基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,429,221所述的取代的酰亚胺(例如，2-苯二甲酰亚氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)，该专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
其中：
R1是：(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；
R2是-H、1-10个碳原子的支链或非支链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；
R3是：i)亚乙基，ii)1，2-亚乙烯基，iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，v)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，vi)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，或vii)未取代的或被1-2个取代基取代的邻亚苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基，烷氧基1-4个碳原子或卤素；和
R4是-CX或-CH2-；
X是O或S。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,326,388所述的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异二氢吲哚-1，3-二酮)，该专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900411
其中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢或1-4个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者
相邻碳原子上的任意两个R1、R2、R3和R4与所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、至多达18个碳原子的环烷氧基、至多达18个碳原子的二环烷氧基、至多达18个碳原子的三环烷氧基、或至多达18个碳原子的环烷基烷氧基；
R8和R9各自独立为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基，或者R8和R9中的一个是氢而另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-，
R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、至多达6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12，
其中，R14和R15独立为氢、甲基、乙基或丙基，和
其中，R11和R12独立为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基；和含有易被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
该化合物的具体例子具有下式：
Figure A20058004765900421
其中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢或1-4个碳原子的烷基；
(i)R1、R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
(ii)相邻碳原子上的任意两个R1、R2、R3和R4与所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、至多达18个碳原子的环烷氧基、至多达18个碳原子的二环烷氧基、至多达18个碳原子的三环烷氧基、或至多达18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)R8和R9各自独立为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基，或
(ii)R8和R9中的一个是氢而另一个是-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、至多达6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中R11和R12独立为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15独立为氢、甲基、乙基或丙基；或
(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554所述的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，这些专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900431
其中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、至多达10个碳原子的单环烷基、至多达10个碳原子的多环烷基、或至多达10个碳原子的苯并环烷基，或
(b)X是-CH＝，R1是至多达10个碳原子的亚烷基、至多达10个碳原子的单环亚烷基、或至多达10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3是：(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、至多达10个碳原子的烷基、至多达10个碳原子环烷基、至多达10个碳原子烷氧基、至多达10个碳原子环烷氧基、至多达10个碳原子的亚烷基甲基、至多达10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基；
R4和R5各自独立为氢，或R4和R5一起形成碳-碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。该化合物的具体例子具有下式：
Figure A20058004765900441
其中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、至多达10个碳原子的单环烷基、至多达10个碳原子的多环烷基、或至多达10个碳原子的苯并环烷基，或
(b)X是-CH＝，R1是至多达10个碳原子的亚烷基、至多达10个碳原子的单环亚烷基、或至多达10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3是未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基；
R4和R5各自独立为氢，或R4和R5一起形成碳-碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
特别优选的腈是下式所示的化合物：
Figure A20058004765900451
其中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，R1是至多达10个碳原子的烷基、至多达10个碳原子的单环烷基、至多达10个碳原子的多环烷基、或至多达10个碳原子的苯并环烷基，或
(b)X是-CH＝，R1是至多达10个碳原子的亚烷基或至多达10个碳原子的单环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；和
R3是：(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、1-10个碳原子的烷氧基或环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基。
特别优选的腈具有下式：
Figure A20058004765900461
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于WO 01/34606和美国专利6,667,316所述的在2-位被α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代以及在4-和/或5-位被含氮基团取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮，上述专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900471
并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，
其中：
X和X’中的一个是＝C＝O或＝SO2，而X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；
n是1、2或3；
R1和R2各自独立为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；
R3是SO2-Y、COZ、CN或(CrC6)羟基烷基，其中：
Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，其各自任选被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；
R7是H或(C1-C4)烷基；
R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中：
R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或
R4和R5中的一个是H，而R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)所示结构
Figure A20058004765900481
其中：
z是0或1；
R9是：H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，其任选被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N取代的氨甲酰基；或甲基磺酰；和
R10是H、(C1-C4)烷基、甲基磺酰或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或
R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，其任选被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或
R4和R5都具有式(A)所示结构。
在一个实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN及(ii)R4或R5是氢时z不是0。在另一实施方案中，R9和R10一起为-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-，或被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代的(C1-C2)亚烷基。在另一实施方案中，R4和R5都具有式(A)所示结构。
具体的化合物具有下式：
及其对映体。其它具体的化合物具有下式：
Figure A20058004765900491
其它例子包括但不限于：2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4，5-二硝基异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4，5-二氨基异二氢吲哚-1，3-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-3-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]氢-3-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-3-吡咯并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}甲氧基羧酰胺；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-吡咯基异二氢吲哚-1，3-二酮；4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-(吡咯基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基异二氢吲哚-1，3-二酮；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异二氢吲哚-1，3-二酮；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚-4-基}乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]异二氢吲哚-1，3-二酮；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异二氢吲哚-1，3-二酮；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}丙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}丙酰胺；N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[(1S)-I-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-4-吡咯基异二氢吲哚-1，3-二酮；N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺；(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮；N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}甲基)乙酰胺；2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}甲基)乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}甲基)乙酰胺；4-[双(甲基磺酰)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-4-[(甲基磺酰)氨基]异二氢吲哚-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-环戊氧基4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基}乙酰胺；2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异二氢吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[双(甲基磺酰)氨基]异二氢吲哚-1，3-二酮；及其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体。
再其它的具体的PDE4调节剂包括但不限于WO 01/45702和美国专利6,699,899所述的亚氨基和酰氨基取代的酰基氧肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基)丙酸酯，所述专利通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900531
其中，
用*表示的碳原子构成手性中心；
R4是氢或-(C＝O)-R12，
R1和R12各自独立为1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0，
其中R*和R0各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1或2；
R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；
R6和R7各自独立为硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、卤素、至多达18个碳原子的二环烷基、至多达18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满氧基、2-茚满氧基、C4-C8-环亚烷基甲基、或C3-C10-亚烷基甲基；
R8、R9、R10和R11各自独立为：
(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或
(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是包含低级烷基的酰基氨基，而R8、R9、R10和R11中其余的为氢，或
(iii)氢，如果R8和R9一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或
(iv)氢，如果R10和R11一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或
(v)氢，如果R9和R10一起形成苯并。
再具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317所述的7-酰氨基-异吲哚基化合物，该申请通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900541
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是H；
Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；
R1和R2独立为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4是H；
R5是-OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药；
或具有下式：
Figure A20058004765900551
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；
Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；
R1和R2独立为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5独立为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8各自独立为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可与连接它们的原子一起形成3-7元杂环烷基或杂芳环；
R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在另一实施方案中，W是
Figure A20058004765900561
在另一实施方案中，代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900571
其中：
R1、R2和R3独立为H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一个不是H；
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物，立体异构体、包合物或前药。
再具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,332中所述的异二氢吲哚化合物，该申请通过引用纳入本文。代表性的化合物列于下面的表1，及其药学上可接受的前药、盐、溶剂合物和立体异构体：
表1
Figure A20058004765900572
Figure A20058004765900581
在另一实施方案中，本发明还包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4，5-二硝基异二氢吲哚-1，3-二酮及其酸加成盐。在一具体实施方案中，本发明包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4，5-二硝基异二氢吲哚-1，3-二酮的盐酸盐。
再具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,270中所述的异二氢吲哚化合物，该申请通过引用纳入本文。代表性的化合物是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，它化合物具有以下化学结构，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药和立体异构体：
Figure A20058004765900591
再具体的PDE4调节剂包括但不限于2003年3月12日提交的美国临时申请60/454,149及其美国序列号为10/798,372的由Man等于2004年3月12日提交的题为“N-烷基-氧肟酸-异吲哚基化合物及其药物应用”的美国非临时申请中所述的N-烷基-氧肟酸-异吲哚基化合物，各申请通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
其中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2独立为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；
Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；
Z2是H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4各自独立为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3、R4和R5各自独立为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7独立为H或C1-6-烷基；
R8和R9各自独立为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基(pyrolidinyl)、吗啉代或C3-7-杂环烷基；和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
再具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中所述的二苯基亚乙基化合物，该申请通过引用纳入本文。代表性的化合物具有下式：
及其其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
R1是-CN，低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4是-H、-NO2、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；
X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；
R9每次出现独立为-H或取代或未取代的低级烷基；和
R10每次出现独立为-H或取代或未取代的低级烷基。在另一实施方案中，代表性的化合物具有下式：
Figure A20058004765900611
及其其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现独立为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3与Ra或与R4一起形成-O-C(R16R17)O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8与Rc或与R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R9每次出现独立为-H、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的环烷基；
R10每次出现独立为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟基烷基，或者R10与它所结合的氮一起形成取代或未取代的杂环，或者R10在合适时为-H；和
R16和R17每次出现独立为-H或卤素。
在一具体实施方案中，本发明的化合物是2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮和环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺，它们分别具有以下结构：
Figure A20058004765900641
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一实施方案中，也包括这些化合物的立体异构体。
本发明的化合物可通过商业购得或按照这里揭示的专利或专利申请中描述的方法制备。此外，光学纯的组合物可以是不对称合成的或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。
各种PDE4调节剂含有一个或多个手性中心，并且可以以对映体的外消旋混合物或非对映体的混合物存在。本发明包括这种化合物的立体异构体纯形式的应用，以及那些形式的混合物的应用。例如，含有等量或不等量的PDE4调节剂的对映体的混合物可用于本发明的方法和组合物。这里所揭示的特定化合物的纯的(R)或(S)对映体在使用时可基本上不含其它对映体。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果结构的立体化学或结构的一部分没有用例如黑体或虚线表示，则表示该结构或其部分将包括它所有的立体异构体。
4.3第二活性剂
第二活性成分或活性剂可与PDE4调节剂一起用于本发明的方法和组合物。在优选的实施方案中，所述第二活性剂能够缓解气道炎症、抑制炎性反应或确保患者感觉舒适。这里所述的第二活性成分可通过商业购得或用本领域已知的常规方法制备。
第二活性剂的例子包括但不限于：抗生素、抗胆碱能药、抗组胺药、抗炎药、抗氧化剂、镇咳药、β2-激动药、钙通道阻断剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、白三烯抑制剂、单克隆抗体、粘液溶解药、肌肉松弛药、PDE4抑制剂、钾通道开放剂、前列腺素和类似物、感觉神经肽释放抑制剂、速激肽拮抗药、茶碱及其衍生物，以及用于治疗气道炎症或者其它气道或肺部疾病及病症的其它治疗剂，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、前药和药理学活性代谢物。
抗生素可用于治疗由于微生物感染造成的气道炎症或者其它气道或肺部疾病或病症。抗生素的例子包括但不限于：两性霉素B、氨苄青霉素、头孢曲松(cefriaxone)、头孢呋辛、头孢菌素、氯霉素、卷须霉素、氯林可霉素、氨苯砜、红霉素、乙胺丁醇、氟康唑、庆大霉素、异烟肼、伊曲康唑、酮康唑、米诺环素、诺氟沙星、青霉素、戊烷脒、吡嗪酰胺、病毒唑、利福平、链霉素、四环素、甲氧苄啶和万古霉素。
抗胆碱能药的例子包括但不限于：辛托品、阿托品、可利啶(clindinium)、环戊通、胃长宁、己环铵、后马托品、异丙托铵、异丙胺、甲基东莨菪碱、乙胺太林、哌仑西平、丙胺太林、东莨菪碱、替仑西平、氯氮卓(tioropium)和托品酰胺。
抗组胺药的例子包括但不限于：乙醇胺类如苯海拉明、乘晕宁和卡比沙明；乙二胺类如吡拉明和苄吡二胺；烷基胺类如扑尔敏和溴苯那敏；哌嗪类如羟嗪、赛克利嗪和美其敏；吩噻嗪类如异丙嗪；和哌啶类如特非那定和阿司咪唑。
抗炎药如非甾体抗炎药(NSAID)和cox-2抑制剂通过降低负责前列腺素合成的环加氧酶的活性通常可抑制炎性反应。抗炎药的例子包括但不限于：阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Motrin、Advil)、酮洛芬(Oruvail)、罗非昔布(Vioxx)、甲氧萘丙酸钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)、酮咯酸(Acular)和其它已知的常规药物。参见，例如，《医师案头参考》(Physicians′Desk Referencce)，1990，1910-1914 2891(第57版，2003)；《医师案头参考：非处方药和膳食添加剂》(Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements)，511，667和773(第23版，2002)。
镇咳药的例子包括但不限于：苯佐那酯、氨环戊酯、枸环戊酯、盐酸氯酚二苯胺醇、枸环戊酯、苯海拉明、苯海拉明、levoproxyphen、那可丁和福尔可定。
β2-激动药的例子包括但不限于：沙丁胺醇、比托特罗、卡布特罗、多巴酚丁胺、肾上腺素(ephinephrine)、福莫特罗、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、马布特罗、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、索特瑞醇和特布他林。
钙通道阻断剂的例子包括但不限于：地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和维拉帕米。
皮质类固醇的例子包括但不限于：醛甾酮、布地奈德、皮质酮、考的松、可的松、11-脱氧皮质酮、地塞米松、fluticazone、氢化可的松、莫米松、泼尼松龙、曲安西龙、cobination剂如symbicort(福莫特罗和布地奈德)及seretide或advair(沙美特罗和氟替卡松)。
白三烯抑制剂的例子包括但不限于：1-(((R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸、多西苯醌、ICI-D2318、MK-591、MK-886、孟鲁司特、吡前列素、普仑司特、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙炔基)苯基-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基)环丙烷乙酸钠、齐留通和扎鲁司特。
肌肉松弛药的例子包括但不限于：卡立普多、环苯扎林和美他沙酮。
4.4治疗和控制的方法
本发明的方法包括预防、治疗和/或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的方法。其它气道或肺部疾病或病症的例子包括但不限于：呼吸衰竭；成人型呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性气道疾病，例如但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病和巨大肺大泡；急性支气管炎；慢性支气管炎；肺气肿；可逆阻塞性气道疾病；夜发性哮喘；运动引起的支气管痉挛；和间质性肺纤维化。
在一个实施方案中，所述气道或肺部疾病或病症不是呼吸衰竭。在另一实施方案中，所述气道或肺部疾病或病症不是成人型呼吸窘迫综合征。在另一实施方案中，所述气道或肺部疾病或病症不是哮喘。在另一实施方案中，所述气道或肺部疾病或病症不是慢性阻塞性肺病。在另一实施方案中，所述气道或肺部疾病或病症不是呼吸衰竭、成人型呼吸窘迫综合征、哮喘或慢性阻塞性肺病。
本发明还包括在已经对这种疾病和病症进行治疗但对标准疗法反应不足或没有反应的患者以及那些之前未对这种疾病和病症进行治疗的患者中治疗和控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的方法。由于患有气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的患者具有各种临床表现和不同临床结果，因此，根据他/她的预后，给予患者的治疗或控制可能不同。熟练的临床医师无需进行过度的实验就能够方便地确定可有效治疗个体患者的具体的第二药剂和治疗类型。
本发明所包括的方法包括给予患有或可能患有气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的患者(例如人)一种或多种PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。
在本发明的一个实施方案中，PDE4调节剂可以单剂量或分份日剂量口服给予，其日剂量约为1-10,000mg。更具体地说，日剂量是以等分剂量每天两次给予的。具体地说，日剂量范围约为1-5000mg/天，更具体约为10-2500mg/天，约100-800mg/天，约100-1200mg/天，或约25-2500mg/天。在控制患者时，治疗应从较低的剂量开始，可以是约1-2500mg/天，如果需要的话可升高至约200-5000mg/天，可以是单剂量或分次剂量，这取决于患者的总体反应。在一具体实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺优选以每天约400、800、1200、2500、5000或10000mg的量分两次给予。在一具体实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是以约400-1200mg/天的量每天、隔天或其它间隔方案给予的。在另一实施方案中，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮或其立体异构体是以每天约1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量一次或分两次给予的。在另一实施方案中，环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺或其立体异构体是以每天约1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量一次或分两次给予的。
在本发明的一个实施方案中，PDE4调节剂是以单剂量或分份日剂量吸入给予的，其剂量约为1-10,000mg。更具体地说，日剂量是以等分剂量每天两次给予的。具体地说，日剂量范围约为1-5000mg/天，更具体约为10-2500mg/天，约100-800mg/天，约100-1200mg/天，或约25-2500mg/天。在控制患者时，治疗应从较低的剂量开始，可以是约1-2500mg/天，如果需要的话可升高至约200-5000mg/天，可以是单剂量或分次剂量，这取决于患者的总体反应。在一具体实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺优选以每天约400、800、1200、2500、5000或10000mg的量分两次给予。在一具体实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺是以约400-1200mg/天的量每天、隔天或其它间隔方案给予的。在另一实施方案中，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮或其立体异构体是以每天约1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量一次或分两次给予的。在另一实施方案中，环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺或其立体异构体是以每天约1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量一次或分两次给予的。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制气道炎症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。
在另一实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制气道或肺部疾病或病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。在某些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘。在另一实施方案中，所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病。
本发明的另一个实施方案包括给予患者一种或多种PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药以治疗、预防和/或控制巨大肺大泡、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、可逆阻塞性气道疾病、夜发性哮喘、运动引起的支气管痉挛、和/或间质性肺纤维化。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防和/或控制气道炎症及与细胞因子有关的其它气道或肺部疾病和病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。在一个实施方案中，抑制细胞因子活性或细胞因子产生可治疗、预防和/或控制气道炎症。在另一实施方案中，所述细胞因子是TNF-α。在另一实施方案中，所述与细胞因子有关的气道或肺部疾病或病症是哮喘。在另一实施方案中，所述与细胞因子有关的气道或肺部疾病或病症是慢性阻塞性肺病。
4.4.1与第二活性剂联合治疗
本发明的具体方法包括与第二活性剂或活性成分联合给予PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。PDE4调节剂的例子揭示在本文中(参见例如4.2节)。第二活性剂的例子也揭示在本文中(参见例如4.3节)。
给患者施用PDE4调节剂和第二活性剂可以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性剂的具体给药途径的适用性将取决于活性剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血管之前不会分解)和被治疗的疾病。PDE4调节剂的优选给药途径是口服。第二活性剂或本发明成分的优选给药途径是本领域的一般技术人员已知的。参见例如，Playsicians′Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
在一个实施方案中，所述第二活性剂是以约1-3500mg、约5-2500mg、约10-500mg或约25-250mg的量每天一次或每天两次口服、静脉内、肌内、皮下、粘膜或透皮给予的。
第二活性剂的具体剂量将取决于所用具体试剂、被治疗或控制的疾病或病症的类型、疾病或病症的严重性和阶段以及PDE4调节剂和任何同时给予患者的可选其它活性剂的量。可从第二活性剂的常规用量开始。参见，例如，《医师案头参考》(Physicians′Desk Reference)，(第57版，2003)。
在一个实施方案中，PDE4调节剂和第二活性剂是按照顺序并在一定的时间间隔内给予患者(优选哺乳动物，更优选人)的，从而该PDE4调节剂可与其它药剂一起发挥作用以提供优于其它给药方式的益处。例如，所述第二活性剂可同时施用或按照任何顺序在不同的时间点相继施用；然而，如果未同时施用，它们的间隔时间应足够短以提供所需的治疗或预防效果。在一个实施方案中，所述PDE4调节剂和第二活性剂发挥效果的时间是重叠的。每种第二活性剂可以以任何合适形式并通过任何合适途径单独给予。在其它实施方案中，所述PDE4调节剂是在施用所述第二活性剂之前、同时或之后给予。
在不同的实施方案中，所述PDE4调节剂和第二活性剂的给药间隔小于1小时、约1小时、约1-2小时、约2-3小时、约3-4小时、约4-5小时、约5-6小时、约6-7小时、约7-8小时、约8-9小时、约9-10小时、约10-11小时、约11-12小时、不超过24小时或不超过48小时。在其它实施方案中，所述PDE4调节剂和第二活性剂是同时给予的。
在其它实施方案中，所述PDE4调节剂和第二活性剂的给药间隔约2-4天、约4-6天、约1周、约1-2周或超过2周。
在某些实施方案中，所述PDE4调节剂和任选的第二活性剂是循环给予患者的。循环疗法包括给予一段时间第一药剂，然后给予一段时间第二药剂和/或第三药剂，并重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
在某些实施方案中，所述PDE4调节剂和任选的第二活性剂在小于约3周的循环中给予，约每两周1次、约每10天1次或约每周1次。一轮循环可包括通过灌输给予PDE4调节剂和任选的第二活性剂，每轮的灌输时间约为90分钟、1小时、45分钟。每轮可包括至少1周休息、至少2周休息、至少3周休息。采用的循环数约1-12轮，更通常约为2-10轮，最通常约为2-8轮。
再在其它实施方案中，所述PDE4调节剂是以节拍器(metronomic)给药方案通过连续灌输或无较长休息期的频繁给药给予的。这种节拍器给药包括以无休息期的恒定间隔给药。通常，PDE4调节剂的用量剂量较低。这种给药方案包括以相对低的剂量长期每天给药较长时间。在优选的实施方案中，使用较低剂量可使毒性副作用最小并可消除休息期。在某些实施方案中，所述PDE4调节剂是通过长期低剂量灌输或连续灌输给予的，灌输时间约为24小时至2天、至约1周、至约2周、至约3周、至约1个月、至约2个月、至约3个月、至约4个月、至约5个月、至约6个月。这种剂量方案的安排可由熟练的技术人员最优化。
在其它实施方案中，治疗过程是同时给予患者的，即所述第二活性剂的单独剂量是分别但在一定时间间隔内给予的，从而所述PDE4调节剂可与所述第二活性剂一起发挥作用。例如，一种组分可每周给予1次，而同时其它组分可每两周给予1次或每三周给予1次。换句话说，即便治疗不是同时或在同一天内给予的也可同时进行给药方案。
所述第二活性剂可发挥附加作用，或者更优选的是与所述PDE4调节剂协同作用。在一个实施方案中，PDE4调节剂是与一种或多种第二活性剂在同一药物组合物中同时给予的。在其它实施方案中，PDE4调节剂是与一种或多种第二活性剂以分开的药物组合物同时给予的。在其它实施方案中，PDE4调节剂是在使用第二活性剂之前或之后给予的。本发明考虑通过相同或不同的给药途径，例如口服或肠胃外给药，给予PDE4调节剂和第二活性剂。在某些实施方案中，当PDE4调节剂与可能造成包括但不限于中毒等不良副作用的第二活性剂同时给予时，第二活性剂的用量宜落入造成不良副作用的域值之下。
4.4.2与其它常规控制技术联用
本发明包括一种治疗、预防和/或控制气道炎症和其它气道或肺部疾病及病症的方法，所述方法包括与其它常规技术联合(例如之前、之间或之后)给予PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。其它常规技术的例子包括但不限于给予氧气和戒烟。
联合使用PDE4调节剂和其它常规疗法可提供一种对于某些患者有意想不到的效果的独特的治疗方案。不局限于理论，相信PDE4调节剂当与其它常规疗法同时给予时可提供附加或协同效应。
4.5药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可以独立的单一单位剂型制品使用。本发明的药物组合物和剂型包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含这里所述的活性成分(例如，PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药和第二活性剂)。任选的额外的活性成分的例子在本文中揭示(参见例如4.3节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口腔或制成粘膜)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼制剂)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；滴眼剂或适合局部给药的其它眼制剂；以及可重配以提供适合肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。
本发明剂型的组成、形状和类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病快速治疗的剂型所含一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病慢速治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式将是相互不同的，并且是精通此领域的技术人员容易了解的。参见例如《雾明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的熟练技术人员熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中提供。某一特定赋形剂是否适合含在一种药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，其中包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。术语″无乳糖″在这里表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖的组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)。通常，无乳糖的组合物含有药学上可配伍且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因此水将促进某些化合物的降解。例如，加水(例如5％)是制药领域广泛接受的一种模拟长期储存以确定制剂随时间的保存期或稳定性特征的方法。参见例如，Jens T.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(Drug Stability：Principles & Practice)，第二版，MarcelDekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用将非常显著，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。
无水本发明的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。含有蔗糖以及至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型如果在制造、包装和/或储存过程中确实将会接触水分和/或湿气，则优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
像赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分类型的量可根据各种因素而变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有含量约为1-10,000mg的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。典型的剂型含有含量约为1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1200、2500、5000或10000mg的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为400、800或1200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型含有含量为1-3500mg、约5-2500mg、约10-500mg或约25-250mg的第二活性成分。当然，第二活性剂的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或控制的疾病或病症的类型以及PDE4调节剂和任何任选的同时给予患者的其它活性剂的量。
4.5.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可被制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，调味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用精通本领域的技术人员熟知的制药方法来制造。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型口服剂型是按照常规药物混合物技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合制造的。赋形剂可有多种形式，这取决于给药所要求的制剂形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、调味剂、防腐剂和染色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
片剂和胶囊由于易于分散是最优选的口服单位剂型，此时可使用固体赋形剂。一些实施方案中，所述剂型可以是迅速溶解的口服药片或胶片，它们在与唾液接触后迅速溶解。这种剂型特别适用于儿童和老年人，制造这种剂型的方法是本领域熟知的。
如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。可用任何制药方法制造这种剂型。通常，药物组合物和剂型是将活性成分与液体载体、细分固体载体或这两者充分均匀混合，如果有必要然后将产物制成所需形状来制造的。
例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂混合物的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Nos.2208，2906，2910)、微晶纤维素，以及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它们的混合物。一特定粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适合用于这里所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填料占药物组合物或剂型的重量百分比通常约为50-99％。
崩解剂被用于本发明的组合物以使片剂在暴露于含水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或在所需条件下崩解。因此，崩解剂的充足量应既不太多也不太少，太多或太少都会不利地改变用于本发明固体口服剂型的活性成分的释放。所用崩解剂的量将根据制剂类型而变，并可有本领域的一般技术人员方便确定。典型的药物组合物含有约0.5-15重量百分比，优选约1-5重量百分比的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯，以及它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由马里兰州巴尔的摩的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由得克萨斯州普莱诺的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿的Cabot Co.出售的热解二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂的用量通常为掺有它们的药物组合物或剂型重量的不到1％。
本发明的固体口服剂型优选含有PDE4调节剂、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
4.5.2延迟释放剂型
本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员熟知的输递装置给药。其例子包括但不限于下列美国专利中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别通过引用纳入本文。这种剂型可用来提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体或它们的组合来提供可变比例的所需释放曲线。本领域的一般技术人员已知的合适的控制制剂包括这里所述的那些，并可方便地选择以用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合用于控制释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控制释放药物产品的一个共同目的是使其药物疗效优于其不可控制的对应物的疗效。理想情况下，在药物治疗中使用最佳设计的控制释放制品能够在最短时间内用最少的药物来治愈或控制症状。控释制剂的优点包括药物活性增加、给药频率降低以及患者顺应性提高。此外，控释制剂可用来影响起效时间或其它特性，例如药物是血液水平，因此可影响副作用(例如不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步并连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以将替换被代谢并排出体外的药物的量的速度从剂型中释放。可通过各种条件刺激活性成分的受控释放，其中包括但不限于pH、温度、酶、水，或其它生理条件或化合物。
4.5.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内。由于这种剂型的施用通常不经过患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的或者能够在用于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、将溶解或悬浮于药学上可接受的注射用载体中的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。
可用于本发明的肠胃外剂型的合适的载体是精通本领域的技术人员熟知的。其例子包括但不限于：USP规定的注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本文所披露的提高一种或多种活性成分溶解度的化合物也可被掺入本发明的肠胃外剂型。例如，可用环糊精及其衍生物来提高PDE4调节剂及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，该专利通过引用纳入本文。
4.5.4局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、滴眼剂或其它眼制剂或其它精通本领域的技术人员已知的形式。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可被制成漱口药或口腔凝胶。
可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是精通制药领域的技术人员熟知的，并取决于所给药物组合物或剂型将施用的特定组织，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶的它们的混合物。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)。
可调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的输送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以促进输送。可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸盐之类的化合物以有利的改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以便促进输送。在这点上，硬脂酸盐可作为制剂的脂质载体、作为乳化剂或表面活性剂，以及作为输送增强剂或渗透增强剂。还可用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物来调节所得组合物的特性。
4.5.5试剂盒
通常，本发明的活性成分优选不同时或通过相同给药途径给予患者。因此，本发明包括试剂盒，当执业医师使用这种试剂盒时能够简化将适当量的活性成分给予患者。
典型的本发明的试剂盒包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或前药的剂型。本发明的试剂盒中还可含有其它活性成分或它们的组合。其它活性成分的例子包括但不限于：抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛药、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎药、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧或这里所述的其它疗法(参见例如4.3节)。
本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴袋、贴片和吸入器。
本发明的试剂盒还可包含药学上可接受的用来施用一种或多种活性成分的载体。例如，如果活性成分以固体形式提供，则必须重建以便肠胃外给药，因此试剂盒可含有装有合适载体的密封容器，所述活性成分可溶于这种载体以形成适合肠胃外给药的不含微粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于：USP规定的注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下实施例例举了本发明的某些方面但未限制其范围。
5.1药理学研究
气道炎症开始于炎性反应并由于炎性细胞因子如TNF-α的存在而持续。TNF-α在气道炎症中可扮演病理学角色。PDE4调节剂的一个典型的生物学作用是减少TNF-α的合成。
优选的本发明的化合物是强PDE4抑制剂。PDE4是在人的骨髓和淋巴系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP及维持其处于低胞内水平而对调节细胞活性发挥关键作用。抑制PDE4活性导致cAMP水平升高，从而导致调节LPS诱导的细胞因子，其中包括抑制单核细胞及淋巴细胞中TNF-α的产生，抑制T细胞产生IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-13，抑制B细胞产生IgE，抑制肥大细胞释放组胺或表达mac-1，抑制中性粒细胞的趋化性和对内皮细胞的粘附，抑制内皮细胞产生氮氧化物，以及抑制平滑肌收缩。
在具体的实施方案中，在体外研究中表征了(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮或环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺的药理学特性。研究检测了所述化合物对于各种细胞因子产生的功效。在体外研究了用LPS刺激人PBMC和人全血后所述化合物对TNF-α产生的抑制作用。测量了该化合物抑制TNF-α产生的IC50。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮或环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺的药理学功效可能源自它们作为炎性细胞因子产生抑制剂的作用。
5.2对患者的临床研究
以每天400-1200mg的量将本发明的PDE4调节剂如(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮给予气道炎症患者3-6个月。
这里所述的本发明的实施方案仅是本发明范围的一个例子。
本申请引用的所有专利、专利申请和公开被全文纳入本文。此外，在本申请中引用或提及任何参考资料并不是承认这些参考资料可作为本发明的现有技术使用。通过附加的权利要求可以更好地理解本发明的完整范围。

Claims (19)

1.一种治疗、预防或控制气道炎症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，还包括给予所述患者治疗或预防有效量的至少一种第二活性剂。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二活性剂是抗生素、抗胆碱能药、抗组胺药、抗炎药、抗氧化剂、镇咳药、β2-激动药、钙通道阻断剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、白三烯抑制剂、单克隆抗体、粘液溶解药、肌肉松弛药、PDE4抑制剂、钾通道开放剂、前列腺素或类似物、感觉神经肽释放抑制剂、速激肽拮抗药、或者茶碱或其衍生物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂的立体异构体是对映体纯的。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂是(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂是环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-4-基}羧酰胺。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂是对映体纯的。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂具有式(I)：
Figure A2005800476590003C1
其中，n的值为1、2或3；
R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R7是：(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷基，或
Figure A2005800476590004C1
R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂是对映体纯的。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂具有式(II)：
Figure A2005800476590004C2
其中，R1和R2各自独立为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自所结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，各取代基独立地选自下组：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1-4个选自下组的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满氧基和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1或2。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂是对映体纯的。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂具有式(III)：
其中，用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者相邻碳原子上的任意两个R1、R2、R3和R4与所述亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自独立为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或至多达18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；
R8和R9各自独立为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-UO-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’各自独立为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂是对映体纯的。
15.一种治疗、预防或控制气道或肺部疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，其中所述气道或肺部疾病或病症是巨泡性肺气肿、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、可逆阻塞性气道疾病、夜发性哮喘、运动引起的支气管痉挛或间质性肺纤维化。
16.一种治疗、预防或控制气道或肺部疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及第二活性剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，
其中所述气道或肺部疾病或病症是呼吸衰竭、成人型呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、巨大肺大泡、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、可逆阻塞性气道疾病、夜发性哮喘、运动引起的支气管痉挛或间质性肺纤维化；且其中所述第二活性剂是抗生素、抗胆碱能药、抗组胺药、抗炎药、抗氧化剂、镇咳药、β2-激动药、钙通道阻断剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、白三烯抑制剂、单克隆抗体、粘液溶解药、肌肉松弛药、PDE4抑制剂、钾通道开放剂、前列腺素或类似物、感觉神经肽释放抑制剂、速激肽拮抗药、或者茶碱或其衍生物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述PDE4调节剂的立体异构体是对映体纯的。
18.一种药物组合物，所述组合物含有PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体以及一种或多种第二活性剂，其特征在于，所述第二活性剂是抗生素、抗胆碱能药、抗组胺药、抗炎药、抗氧化剂、镇咳药、β2-激动药、钙通道阻断剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、白三烯抑制剂、单克隆抗体、粘液溶解药、肌肉松弛药、PDE4抑制剂、钾通道开放剂、前列腺素或类似物、感觉神经肽释放抑制剂、速激肽拮抗药、或者茶碱或其衍生物。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述PDE4调节剂的立体异构体是对映体纯的。
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