CN101747255B - 含烯炔结构的异吲哚酮类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含烯炔结构的异吲哚酮类化合物及其制备方法。该化合物的结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及一种含烯炔结构的异吲哚酮类化合物及其制备方法。
背景技术
含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等生理活性，是当今小分子药物研发的重要目标之一。2007年全球销量前25位的品牌药物中，都具有含氮杂环的骨架。异吲哚酮作为含氮杂环中常见的结构单元，具有很好的药物活性，已用于抗退行性神经疾病、受体的拮抗剂或激动剂以及酶的抑制剂等等。例如，新研发的抗焦虑药Pazinaclone和Pagoclone以及利尿、抗高血压药Chlortalidone等药物中均含有此类骨架。另外，异吲哚酮类化合物也是许多具有潜在活性的生物碱和临床药物分子的核心骨架，以及非常有用的有机合成中间体。在这些化合物中，取代的3-亚甲基异吲哚酮衍生物作用尤其显著，被广泛应用于血管扩张剂、麻醉剂、抗高血压药物、安定类药物等临床药物的开发合成中。近年来，3-亚甲基异吲哚酮也常常被用作合成新型染料和颜料，用于汽车漆、塑料、高级油墨及合成纤维的原液着色等。
另一方面，共轭烯炔结构也是许多天然产物和药物分子中的重要结构单元，含有这类结构单元的化合物常具有较好的抗肿瘤作用。目前已发现的抗生素Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、Neocarzinostatin、Kedarcin和力达霉素等都具有这类基本结构单元。它们与传统的抗生素相比，具有独特的分子结构、新颖的作用机制和强烈的生物活性。例如，Calicheamicin对癌细胞的杀伤作用是阿霉素的1000倍。研究表明，它与单抗连接后，对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有显着的疗效。
由此可见，发展一种能高效合成兼具异吲哚酮和共轭烯炔两种结构的化合物分子的方法，将具有重要的意义。它不仅可以为异吲哚酮类药物和烯炔类药物提供重要的合成中间体，同时合成的具有烯炔结构的异吲哚酮类化合物，也可以用于药物活性测试和筛选。
文献中报道过的合成取代3-亚甲基异吲哚酮类化合物的方法主要有以下几种：
(一)通过Wittig反应制备。从邻苯二甲酰亚胺出发，经Wittig反应可以合成目标产物。
遗憾的是，这一方法不可避免地会得到顺式和反式双键的混合物，而且Wittig反应的后处理也很繁琐，不利于工业化生产。
(二)通过Heck反应制备。通过串联的分子内Heck反应，连续构建两个碳-碳键，从而得到目标产物。但这一方法对反应底物有很大局限性，对于氯代物反应效果不好，或根本不反应。
(三)通过Sonogashira反应制备取代3-亚甲基异吲哚酮类化合物。这类反应操作简单，但是现有方法仍局限在少数底物。
(四)通过Horner反应制备。由改进的Wittig型反应同样可以制得目标化合物，这一改进反应使得反应的后处理变得简单，但同样不可避免地生成Z式和E式的混合物。
综上所述，制备取代3-亚甲基异吲哚酮类化合物的方法有很多，但是这些反应的原料不易得到，需要经过比较复杂的合成步骤；某些方法反应后得到的是顺式和反式双键的混合物；在一些反应中，对反应底物的局限性较大，反应产率较低，反应试剂昂贵以及反应条件较为苛刻等等。
文献报道的含有烯炔结构单元的这类化合物的合成方法主要有以下几种：
(一)在钯催化下，由烯基卤与端炔的Sonogashira反应是合成共轭烯炔类化合物的重要方法。
此反应文献中多采用碘代物进行，而由于碘代物价格较昂贵，限制了该方法在工业中的应用。用较便宜的溴代物来替代碘代物，会使得该方法更具有工业化生产价值。
(二)由共轭的卤代双烯，通过消除反应形成叁键，从而实现对烯炔结构单元的构建。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种含烯炔结构的异吲哚酮类化合物。
本发明的目的之二在于提供该化合物的制备方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
其中：R1＝Me，H
R2＝H，4-Cl，4-Me，4-NO2，4-C5H11，4-F
R3＝H，7-F。
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
一种含烯炔结构的异吲哚酮类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中：R1为：甲基或H
R2为：H、4-Cl、4-CH3、4-NO2、4-C5H11或4-F
R3为：H或7-F。
一种制备上述的含烯炔结构的异吲哚酮类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将异吲哚酮和取代芳炔按1∶(1.0～2.0)的摩尔比溶于三乙胺中，再加入催化剂用量的二氯二(三苯基膦)钯和碘化亚铜，搅拌反应至原料消失；反应结束后，经过滤、除去溶剂及纯化，得到含烯炔结构的异吲哚酮类化合物；所述的异吲哚酮的结构式为：
其中：R1为：甲基或H；R3为：H或7-F；
所述的取代芳炔的结构式为：
其中，R2＝H、4-Cl、4-CH3、4-NO2、4-C5H11或4-F。
本发明制备的含烯炔结构的异吲哚酮类化合物，是一类重要的药物分子的活性骨架以及有机合成中间体，在药物化学中占有重要的地位，具有潜在的生理活性。该化合物经不同类型的有机化学反应，如催化加氢反应、分子间亲核取代反应、Buchwald-Hartwig反应等，可以方便、快捷地合成出一系列的含氮杂环化合物。有关反应举例如下：
1.通过分子间亲核取代反应，由具有烯炔结构的异吲哚酮类化合物经进一步的反应，可以方便地合成血管收缩抑制剂和局部麻醉剂的类似物。反应如下：
请参见如下文献：
(1).Pigeon，P.；Decroix，B.Tetrahedron Lett.1996，37，7707.
(2).Kato，Y.；Takemoto，M.；Achiwa，K.Chem.Pharm.Bull.1993，41，2003.
2.具有3-取代异吲哚酮骨架的化合物常可以用来作为手性辅助试剂(Mcalonan，H.；Murphy，J.P.；Nieuwenhuyzen，M.；Reynolds，K.；Sarma，P.K.S.；Stevenson，P.；Thompson，N.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2002，1，69.)。通过具有烯炔结构的异吲哚酮类化合物，经立体专一性的催化加氢反应，可以方便地得到这样的手性辅助试剂。反应如下：
3.具有烯炔结构的异吲哚酮类化合物经选择性催化加氢反应，然后把分子内炔键水解为羰基，最后再经Buchwald-Hartwig胺化反应等一系列反应，可以得到非核苷逆转录抑制剂的类似物(Roger，H.；Philip，R.Org.Biomol.Chem.2003，1，2348.)，具体的反应如下：
4.含有异吲哚酮骨架的一系列生物碱如Lennoxamine，Fumaridine等常可用于治疗皮肤病和痢疾等，请参见如下文献：
(1)Phakhodee，W.；Ploypradith，P.；Sahakitpichan，P.；Ruchirawat，S.Tetrahedron2009，65，351.
(2)Couture，A.；Deniau，E.；Grandclaudon，P.；Hoarau，C.Tetrahedron 2000，56，1491.。具有烯炔结构的异吲哚酮类化合物在碘的作用下，经分子内的环化反应也可以得到这类化合物的类似物。反应如下：
5.此外，目前已发现和使用的Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、新制癌菌素(Neocarzinostatin)、Kedarcin和力达霉素等抗生素，都具有共轭的烯炔结构基本结构
单元，请参见如下文献：
(1)谷晓霞 皖南医学院学报2008，5，377.
(2)李卓荣，朱锦桃，张致平 国外医药抗生素分册1998，1，15.
(3)顾觉奋，袁瑞瑛 药学进展2005，10，433.
(4)马迪，洪斌 中国抗生素杂志2007，1，11.
本发明的产物，同样具有这类基本的共轭烯炔结构，因而其很可能也具有潜在的抗肿瘤功能。另外，本发明方法原料易得，反应产率高，底物适用范围广。反应中使用常规溶剂，操作简单、条件温和、反应环保，反应产率最高可达93％，非常适合工业生产。
具体实施方式
实施例一：(Z)-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮的制备
(Z)-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.5克(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮，10.2克苯乙炔，0.70克二氯二(三苯基膦)钯，0.19克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到22.3克(Z)-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为91％。熔点：204-206℃。
IR(KBr，cm-1)：3441，3168，1696，1631，1590，1492，1395，918，746.1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.30(s，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.53(m，3H)，7.38-7.37(m，3H)，5.80(s，1H).
13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ168.2，142.9，136.2，132.6，131.8，130.1，129.7，128.9，128.6，123.9，123.1，120.2，99.1，85.7，84.8.
EI-MS m/z(％)：245(100)，130(26).
Anal.Calcd.for C17H11NO：C，83.25；H，4.52；N，5.71；Found：C，83.45；H，4.32；N，5.69.
实施例二：(Z)-3-(3-(4-氟苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮的制备
(Z)-3-(3-(4-氟苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.5克(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮，14.4克对氟苯乙炔，1.4克二氯二(三苯基膦)钯，0.76克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到23.7克(Z)-3-(3-(4-氟苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为90％。熔点：231-233℃。IR(KBr，cm-1)：3448，3183，3056，1702，1638，1595，1506，1470，1400，1222，942，835，706.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.50(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.56-7.53(m，3H)，7.09-7.05(m，2H)，5.77(s，1H).
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-110.00(m).
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ168.9，163.9，161.9，144.4，137.2，134.7134.6，133.4，131.1，130.0，123.9，128.0，121.8，120.4，116.8，116.6，97.6，86.8，85.7.EI-MS m/z(％)：263(100)，130(20).
Anal.Calcd.for C17H10FNO：C，77.56；H，3.83；N，5.32；Found：C，77.19；H，3.82，N，5.28.
实施例三：(Z)-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮的制备
(Z)-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.5克(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮，24.1克对戊基苯乙炔，2.8克二氯二(三苯基膦)钯，1.3克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到28.7克(Z)-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为91％。熔点：171-173℃。
IR(KBr，cm-1)：3443，3160，3057，2950，2863，2185，1702，1639，1603，1507，1396，1136，944，747.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.24(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.53(td，J＝7.5，0.5Hz，1H)，7.43(d，J＝1.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，5.79(s，1H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.35-1.31(m，5H)，0.90(t，J＝7.0Hz，4H).
13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ168.2，144.1，142.5，136.2，132.5，131.7，129.9，129.7，128.7，123.9，120.2，120.1，99.5，86.0，84.3，36.1，31.6，31.1，22.7，14.2.EI-MS m/z(％)：315(100)，130(21).
Anal.Calcd.for C22H21NO：C，83.78；H，6.71；N，4.44；Found：C，83.83；H，6.52；N，4.83.
实施例四：(Z)-2-甲基-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮
(Z)-2-甲基-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入23.9克(Z)-3-溴亚甲基-2-甲基异吲哚-1-酮，17.4克对甲基苯乙炔，3.5克二氯二(三苯基膦)钯，1.9克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基-2-甲基异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到25.1克(Z)-2-甲基-3-(3-对甲基苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为92％。熔点：122-124℃。
IR(KBr，cm-1)：3449，3023，2945，2184，1710，1630，1504，1471，1381，1322，1233，1043，817，760.
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(td，J＝7.5，1Hz，1H)，7.49(td，J＝7.5，1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，5.91(s，1H)，3.78(s，3H)，2.38(s，3H).
13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ167.6，142.4，139.0，136.5，132.0，131.1，129.6，129.4，128.1，123.4，120.2，119.1，97.4，85.5，85.4，28.4，21.7.
EI-MS m/z(％)：273(100)，272(68)，182(32).
Anal.Calcd.for C19H15NO：C，83.49；H，5.53；N，5.12；Found：C，83.74；H，5.37，N，5.09.
实施例五：(Z)-6-氟-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮的制备
(Z)-6-氟-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入24.2克(Z)-3-溴亚甲基-6-氟异吲哚-1-酮，16.3克苯乙炔，4.2克二氯二(三苯基膦)钯，2.3克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基-6-氟异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到20.3克(Z)-6-氟-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为77％。熔点：216-218℃。IR(KBr，cm-1)：3382，3174，3054，1898，1703，1638，1601，1479，1441，1398，1117，922，752.
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.35(s，1H)，8.12(q，J＝4.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.0Hz 2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.47-7.41(m，3H)，6.21(s，1H)，3.41(s，3H).
19F NMR(DMSO-d6，470MHz)：δ-109.92(m).
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ167.6，165.2，163.2，143.3，133.4，132.4，132.2，129.6，129.5，124.3，124.2，123.8，121.1，120.9，110.6，110.4，98.8，86.8，86.3.HRMS m/z calcd.for C17H10FNO：263.0746，m/z found：263.0742.
实施例六：(Z)-3-(3-对甲基苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮的制备
(Z)-3-(3-对甲基苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.5克(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮，19.7克对甲基苯乙炔，4.9克二氯二(三苯基膦)钯，2.7克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到23.8克(Z)-3-(3-对甲基苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为92％。熔点：247-249℃。IR(KBr，cm-1)：3447，3178，3054，2184，1701，1638，1508，1470，1396，1204，819，755.1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.25(s，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝6.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，5.79(s，1H)，2.38(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ168.8，143.8，139.3，137.2，133.4，132.3，130.9，130.1，130.0，123.8，121.7，120.9，99.0，86.4，86.0.
HRMS m/z calcd.for C18H13NO：259.0997，m/z found：259.1007.
实施例七：(Z)-3-(3-(6-甲氧基萘-2-基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮
(Z)-2-甲基-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.5克(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮，32.8克2-乙炔基-6-甲氧基萘，5.6克二氯二(三苯基膦)钯，3.2克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到26.3克(Z)-3-(3-(6-甲氧基萘-2-基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为81％。熔点：233-235℃。
IR(KBr，cm-1)：3164，3045，2999，2184，1707，1640，1594，1484，1265，1124，1030，916，857，751.
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.24(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.93(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ168.8，159.1，144.0，137.2，134.9，133.4，132.0，131.0，130.3，130.0，129.7，129.0，127.8，123.9，121.7，120.4，118.8，107.1，99.6，86.8，86.1，56.3.
HRMS m/z calcd.for C22H15NO2：325.1103，m/z found：325.1099.
实施例八：(Z)-3-(3-(4-氯苯基)丙-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮
(Z)-2-甲基-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入22.5克(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮，27.3克对氯苯乙炔，7.0克二氯二(三苯基膦)钯，3.8克碘化亚铜，90毫升三乙胺，加热至100℃回流。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料(Z)-3-溴亚甲基异吲哚-1-酮消失；②反应结束后，将体系用硅藻土过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到24.0克(Z)-3-(3-(4-氯苯基)丙-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)异吲哚-1-酮，产率为86％。熔点：232-234℃。
IR(KBr，cm-1)：3450，3072，2949，2854，2180，1706，1629，1504，1469，1388，1090，1001，756.
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.47(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz 1H)，7.63(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.36-7.34(m，2H)，5.77(s，1H).
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ168.8，144.7，137.1，134.2，134.0，133.4，131.1，130.0，129.6，123.9，122.8，121.8，97.4，88.1，85.4.
MS(ESI)m/z(％)：279(100)，216(10)，130(27).
Anal.Calcd.for C17H10ClNO：C，72.99；H，3.60；N，5.01.Found：C，73.34；H，3.59；N，5.02.
Claims (2)
1.一种含烯炔结构的异吲哚酮类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中：R1为：甲基或H
R2为：H、4-Cl、4-CH3、4-NO2、4-C5H11或4-F
R3为：H或7-F。
2.一种制备根据权利要求1所述的含烯炔结构的异吲哚酮类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将异吲哚酮和取代芳炔按1∶(1.0～2.0)的摩尔比溶于三乙胺中，再加入催化剂用量的二氯二(三苯基膦)钯和碘化亚铜，搅拌反应至原料消失；反应结束后，经过滤、除去溶剂及纯化，得到含烯炔结构的异吲哚酮类化合物；所述的异吲哚酮的结构式为：
其中：R1为：甲基或H；R3为：H或7-F；
所述的取代芳炔的结构式为：
其中，R2＝H、4-Cl、4-CH3、4-NO2、4-C5H11或4-F。
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