RU2348407C2 - Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержания состояния при раке и других заболеваниях - Google Patents
Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержания состояния при раке и других заболеваниях Download PDFInfo
- Publication number
- RU2348407C2 RU2348407C2 RU2005139133/14A RU2005139133A RU2348407C2 RU 2348407 C2 RU2348407 C2 RU 2348407C2 RU 2005139133/14 A RU2005139133/14 A RU 2005139133/14A RU 2005139133 A RU2005139133 A RU 2005139133A RU 2348407 C2 RU2348407 C2 RU 2348407C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutical composition
- crystalline substance
- composition according
- amino
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 81
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 236
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title abstract description 146
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 67
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 84
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 61
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 84
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 45
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 30
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 20
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 9
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 abstract 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 61
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 47
- -1 protamine Chemical class 0.000 description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 44
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 24
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 17
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 16
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 16
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 16
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 15
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 15
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 15
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 14
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 14
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 10
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 10
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 10
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 9
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 9
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 8
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 7
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 6
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 6
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 6
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 4
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 4
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 4
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical group C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCJORWDJJJWLJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O SCJORWDJJJWLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 7a-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21C1CCC(=O)NC1=O FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 3
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 2
- TUMJPYMYNBEMDD-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(CN)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O TUMJPYMYNBEMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068532 5q minus syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010002064 Anaemia macrocytic Diseases 0.000 description 2
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 108010074415 Angiogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008076 Angiogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 2
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 2
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 102000015094 Paraproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010064255 Paraproteins Proteins 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011143 Placentin Human genes 0.000 description 2
- 108050001350 Placentin Proteins 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000006437 macrocytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 2
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- 0 *c1c(*)c(*)c(*C(CCC(N2)=O)(C2=O)N)c(*)c1* Chemical compound *c1c(*)c(*)c(*C(CCC(N2)=O)(C2=O)N)c(*)c1* 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGYDNGWRRGLFE-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]-3-octylurea Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)NCCCCCCCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CLGYDNGWRRGLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031251 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase PNPLA3 Human genes 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKBUZAPZRRSSO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]urea Chemical compound C=1C=CC=2C(=O)N(C3C(NC(=O)CC3)=O)C(=O)C=2C=1CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 OKKBUZAPZRRSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWJDKMFZNZKFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]urea Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)NCCCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O OWJDKMFZNZKFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 132937-89-4 Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 2-[4-[(z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCC[N+](C)(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054662 2-acylglycerophosphate acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 description 1
- XRAYWKDMFVKUTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)CCl)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O XRAYWKDMFVKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKAYAFBLGLCWSY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2CN1C1CCC(=O)NC1=O XKAYAFBLGLCWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGNQECGHYBSCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O LAGNQECGHYBSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEROJSNWACQJEM-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-fluoro-5-hydroxypiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CC(O)C(=O)NC1=O XEROJSNWACQJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- VWZVRHSJOPXCKC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(benzylamino)-3-oxo-1h-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C2C(NC(=O)CC2)=O)CC2=C1C=CC=C2NCC1=CC=CC=C1 VWZVRHSJOPXCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYQCGLMICPOSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)NCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O JBYQCGLMICPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYMXRZSOURPSE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(4-amino-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(C(CCC(O)=O)C(=O)N)C(=O)C2=C1 JVYMXRZSOURPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N Arg-Lys-Glu-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N D-lombricine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCCN=C(N)N GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 240000005926 Hamelia patens Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000034655 MIF Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N Mannostatin A Natural products CSC1C(N)C(O)C(O)C1O BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 206010027193 Meningioma malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027407 Mesothelioma malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 Chemical compound O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N PHA-665752 Chemical compound CC=1C(C(=O)N2[C@H](CCC2)CN2CCCC2)=C(C)NC=1\C=C(C1=C2)/C(=O)NC1=CC=C2S(=O)(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDRDLMZLNTLEB-UHFFFAOYSA-N Rohitukin Natural products CC(C)CC(=O)OC1C(C(C(=C)C2(O)C(=O)CC(c3cocc3)C12C)C4(C)C(CC(=O)OC5(C)COC(=O)CC45)OC(=O)C)C(=O)O VVDRDLMZLNTLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N Tetrazomine Natural products C1=CC=2CC(N34)C(N5C)C(CO)CC5C4OCC3C=2C(OC)=C1NC(=O)C1NCCCC1O WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N [(3s,3ar,4r,5r,6s,7as)-6-[(4s,5r,5ar,9as)-4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl]-5-formyloxy-3-(furan-2-yl)-7a-hydroxy-3a-methyl-7-methylidene-1-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2h-inden-4-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C1([C@H]2CC(=O)[C@]3(O)C(=C)[C@@H]([C@@H](OC=O)[C@@H]([C@@]23C)OC(=O)CC(C)C)[C@@]2(C)[C@H](CC(=O)O[C@]3(C)COC(=O)C[C@@H]32)OC(C)=O)=CC=CO1 YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N 0.000 description 1
- XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine;platinum(2+);sulfate Chemical compound [Pt+2].[O-]S([O-])(=O)=O.NCC1(CN)CCCCC1 XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TZBINUQFZFSFKQ-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound O=C1C=2C(NC(=O)COC(=O)C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O TZBINUQFZFSFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QTPGEBNYYFYLFS-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diol;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CCO QTPGEBNYYFYLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000030316 grade III meningioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 108010020270 lissoclinamide 7 Proteins 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N lissoclinamide 7 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C2=N[C@@H]([C@H](O2)C)C(=O)N[C@@H](C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N lissoclinamide 7 Natural products N1C(=O)C(N=2)CSC=2C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(N=2)CSC=2C(C(C)C)NC(=O)C(C(O2)C)N=C2C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N mannostatin A Chemical compound CS[C@@H]1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700025096 meterelin Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N metoprine, methodichlorophen Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- AOFBWOWGDIJWCR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]pentanamide Chemical compound O=C1C=2C(NC(=O)CCCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O AOFBWOWGDIJWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYJSLXLVBIKGT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)NC(C=1C2=O)=CC=CC=1C(=O)N2C1CCC(=O)NC1=O ZGYJSLXLVBIKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYXZUBMCEWJOLA-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O XYXZUBMCEWJOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXHNCURDISBRO-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NCC(C=1C2=O)=CC=CC=1C(=O)N2C1CCC(=O)NC1=O ZBXHNCURDISBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOVTRQGKCWEAG-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]furan-2-carboxamide Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)NCC(C=1C2=O)=CC=CC=1C(=O)N2C1CCC(=O)NC1=O TVOVTRQGKCWEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDODWYJNTGKWBS-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]heptanamide Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)CCCCCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UDODWYJNTGKWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWELFDXVJGXJIY-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]propanamide Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)CC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O FWELFDXVJGXJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZGCFYKEVRECX-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NCC(C=1C2=O)=CC=CC=1C(=O)N2C1CCC(=O)NC1=O MCZGCFYKEVRECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N napavin Chemical compound C1C(CC)(O)CC(C2)CN1CCC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C2(C(=O)OC)C(C(=C1)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C23)CCN3CC=CC2(CC)C(O)C1(O)C(=O)NCCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940125745 nitric oxide modulator Drugs 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000370 oxisuran Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004356 riboprine Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004796 sparfosic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N spicamycin Chemical compound O1[C@@H](C(O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N spicamycin Natural products O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 108010032486 splenopentin Proteins 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N spongistatin-1 Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C[C@@]2(C[C@@H](O)C[C@@H](C2)\C=C/CCC[C@@H]2[C@H](C)[C@@H](O)C[C@](O2)(O)[C@H]2O)O1)OC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)C(=C)C[C@H](O1)C[C@](C)(O)C[C@@]1(O1)C[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C(C)[C@H](O)\C=C\C(Cl)=C)O[C@@H]2[C@@H]1C HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229940066765 systemic antihistamines substituted ethylene diamines Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950005667 tallimustine Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- UMLXMDSGUCNRJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UMLXMDSGUCNRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N tetrazomine Chemical compound C=1([C@@H]2CO[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](CO)[C@H](N4C)[C@@H](N23)CC=1C=C1)C(OC)=C1NC(=O)C1NCCC[C@H]1O WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения различных онкологических заболеваний. Предложены фармацевтические композиции в твердой форме, включающие иммуномодулирующее соединение, а именно 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион. Композиции характеризуются многообразными модификациями кристаллической решетки данного иммуномодулирующего соединения. Изобретение позволяет обеспечить стабильность кристаллического состояния содержащегося в фармацевтических композициях иммуномодулятора в процессе изготовления и хранения лекарственных форм наряду с хорошей растворимостью в водной среде. 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
1. Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способам лечения, профилактики и/или поддержания состояния при специфических видах рака и других заболеваниях, включая, но не ограничиваясь указанным, заболевания, связанные или отличающиеся нежелательным ангиогенезом, включающим введение одного или нескольких иммуномодулирующих соединений по отдельности или в сочетании с другими лекарственными средствами. В частности, изобретение охватывает применение специфических комбинаций или «коктейлей» лекарственных средств и других видов терапии, например, облучения, для лечения таких специфических видов рака, включая те, которые не поддаются лечению с помощью общепринятой терапии. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и режимам дозировки.
2. Уровень техники.
2.1.Патобиология рака и других заболеваний
Рак характеризуется в первую очередь увеличением числа аномальных клеток, образующихся из данной обычной ткани, проникновением данных аномальных клеток в смежные ткани или распространением за счет лимфатического или кровяного перенесения злокачественных клеток в периферические лимфатические узлы и отдаленные места (метастазы). Клинические данные и молекулярные биологические исследования указывают, что рак представляет собой многостадийный процесс, который начинается с минимальных преднеопластических изменений, которые могут при определенных условиях прогрессировать в новообразования. Неопластическое повреждение может клонировано эволюционировать и развивать повышенную способность для проникновения, роста, метастазов и неоднородности, особенно в условиях, в которых неопластические клетки избегают иммунного надзора хозяина. Roitt I., Brosroff J. and Kale D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Существует огромное множество видов рака, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают рак легкого, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, мозга и кишечника. Заболеваемость раком продолжает расти с общим возрастом населения, появлением новых видов рака и ростом восприимчивого населения (например, люди, зараженные СПИДом или избыточно подвергавшиеся действию солнечного света). Поэтому существует острая необходимость в новых способах и композициях, которые можно использовать для лечения пациентов, болеющих раком.
Многие типы рака связаны с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Было выявлено несколько механизмов, вовлеченных в индуцированный опухолью ангиогенез. Наиболее прямой из данных механизмов представляет собой секрецию опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры данных цитокинов включают кислотные и основные факторы роста фибробластов (a,b-FGF), ангиогенин, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и TNF-α. Альтернативно, опухолевые клетки могут высвобождать ангиогенные пептиды посредством продуцирования протеаз и последующего распада межклеточного матрикса, где хранятся некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез также может быть индуцирован косвенно через увеличение численности воспалительных клеток (особенно макрофагов) и последующее высвобождение ими ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, bFGF).
Множество других заболеваний и нарушений также связано или характеризуется нежелательным ангиогенезом. Например, повышенный или нерегулируемый ангиогенез влечет за собой ряд заболеваний и медицинских состояний, включая, но не ограничиваясь указанными, глазные неоваскулярные (связанные с образованием новых сосудов) заболевания, хороидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, покраснение радужки (неоваскуляризация угла передней камеры глазного яблока), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания и аутоиммунные заболевания. Примеры таких заболеваний и состояний включают, но не ограничиваются указанным: диабетическую ретинопатию; ретинопатию недоношенных; отторжение трансплантата роговицы; неоваскулярную глаукому; ретролентальную фиброплазию; и пролиферативную ретинопатию стекловидного тела.
Соответственно, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать продуцирование определенных цитокинов, включая TNF-α, могут быть полезными для лечения или профилактики различных заболеваний и состояний.
2.2. Способы лечения рака
В настоящее время лечение рака может включать хирургическое вмешательство, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию для уничтожения неопластических клеток у пациента (смотри, например, Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Недавно терапия рака также смогла включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все данные подходы обладают значительными недостатками для пациента. Хирургия, например, может быть противопоказана вследствие состояния здоровья пациента или может быть не приемлема для пациента. Кроме того, при хирургическом вмешательстве неопластическая ткань может быть удалена не полностью. Лучевая терапия эффективна только в том случае, когда непластическая ткань проявляет более высокую чувствительность к облучению по сравнению с обычной тканью. Лучевая терапия также может вызывать серьезные побочные действия. Гормональная терапия редко назначается в качестве единственного агента. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, ее часто используют для предотвращения и замедления рецидива рака после того, как большинство раковых клеток было удалено с помощью других методов лечения. Биологическая терапия и иммунотерапия ограничены в своем числе и могут вызывать побочные действия, такие как сыпь или отеки, напоминающие симптомы гриппа, включая лихорадку, озноб и утомление, проблемы желудочного тракта или аллергические реакции.
Что касается химиотерапии, существует множество химиотерапевтических агентов, доступных для лечения рака. Большинство химиотерапевтических противораковых лекарственных средств действует путем ингибирования синтеза ДНК, непосредственно или косвенно, путем ингибирования биосинтеза дезоксирибонуклеотидных трифосфатных предшественников, для предотвращения репликации ДНК и сопутствующего деления клеток. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., (McGraw Hill, New York).
Несмотря на доступность множества химиотерапевтических агентов, химиотерапия имеет множество недостатков. Почти все химиотерапевтические агенты являются токсичными, и химиотерапия вызывает заметные и часто опасные побочные действия, включая сильную тошноту, депрессию костного мозга и иммуносупрессию. Кроме того, даже при введении комбинации химиотерапевтических агентов многие опухолевые клетки являются устойчивыми или развивают устойчивость к химиотерапевтическим агентам. Действительно, те клетки, которые устойчивы к определенным химиотерапевтическим агентам, используемым в протоколе лечения, часто оказываются устойчивыми к действию других лекарственных средств, даже если те действуют по механизму, отличающемуся от механизма лекарств, используемых в конкретном лечении. Данное явление упоминается как плейотропное лекарственное средство или мультилекарственная резистентность. Вследствие устойчивости к лекарственным средствам, многие виды рака оказываются не восприимчивыми к стандартным химиотерапевтическим лечебным протоколам.
Другие заболевания или состояния, связанные или отличающиеся нежелательным ангиогенезом также трудно поддаются лечению. Однако некоторые соединения, такие как протамин, гепаин и стероиды, были предложены как полезные при лечении некоторых конкретных заболеваний. Taylor et al., Nature, 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); и патенты США №№ 5001116 и 4994443. Талидомид и некоторые его производные также были предложены для лечения таких заболеваний и состояний. См. патенты США №№ 5593990, 5629327, 5712291, 6071948 и 6114355, выданные D'Amato.
Все еще существует значительная необходимость в безопасных и эффективных способах лечения, профилактики и оказания помощи больному при раке и других заболеваниях и состояниях, особенно при заболеваниях, которые не поддаются лечению стандартными способами, такими как хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, при снижении или исключении токсичности и/или побочных действий, связанных с обычным лечением.
2.3.IMIDS
Был проведен ряд исследований с целью обнаружения соединений, которые могут безопасно и эффективно использоваться для лечения заболеваний, связанных с аномальным продуцированием TNF-α. См., например, Marriott J.B., et al., Expert Opin.Biol.Ther. 1(4): 1-8 (2001); G.W. Muller et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); и G.W. Muller et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Некоторые исследования были сфокусированы на группе соединений, выбранных благодаря их способности эффективно ингибировать продуцирование TNF-α посредством LPS, стимулированных РВМС. L.G.Corral et al., Ann.Rheum. Dis. 58: (Suppl.I) 1107-1113 (1999). Данные соединения, которые упоминаются как ImiDsTM (Celgene Corporation) или иммуномодулирующие лекарственные средства, демонстрируют не только эффективное ингибирование TNF-α, но и заметное ингибирование индуцированного LPS продуцирования моноцитов IL1β и IL12. IL6, индуцированный LPS, также ингибируется иммуномодулирующими соединениями, хотя и частично. Данные соединения являются мощными стимуляторами IL10, индуцированного LPS. Конкретные примеры ImiDsTM включают, но не ограничиваются указанным, замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, описанные в патентах США №№ 6281230 и 6316471, оба из которых выданы G.W. Muller et al.
3. Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение охватывает способы лечения и профилактики некоторых типов рака, включая первичный и метастатический рак, а также виды рака, которые являются трудноизлечимыми или устойчивыми к общепринятому химиотерапевтическому лечению. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства. Изобретение также охватывает способы поддержания состояния пациента при некоторых видах рака (например, предотвращение или продление периода до рецидива, или продление времени ремиссии), которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком поддержании состояния, профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
В определенных способах по изобретению иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с терапией, общепринято используемой для лечения, профилактики или поддержания состояния больного раком. Примеры такой терапии включают, но не ограничиваются указанным, хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию.
Данное изобретение охватывает способы лечения, поддержания состояния больного или профилактики заболеваний или нарушений, отличающихся от рака, которые связаны или характеризуются нежелательным ангиогенезом, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, поддержании состояния или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
В других способах лечения иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с терапией, обычно используемой для лечения, профилактики или поддержания состояния больного при заболеваниях или нарушениях, связанных или характеризуемых нежелательным ангиогенезом. Примеры такой терапии включают, но не ограничиваются указанным, хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию.
Данное изобретение охватывает фармацевтические композиции, единичные препаративные лекарственные формы, режимы дозировки и наборы, которые включают иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство, и второй дополнительный активный агент. Второй активный агент включает специфические комбинации или «коктейли» лекарственных средств.
Краткое описание чертежа
На чертеже показано сравнение влияния 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (REVLIMIDTM) и талидомида при ингибировании пролиферации клеточной линии множественной миеломы (ММ) при исследовании in vitro. В качестве индикатора пролиферации клеток измеряли поглощение [3H]тимидина клетками различных клеточных линий ММ (MM.1S, Hs Sultan, U266 и RPMI-8226).
Подробное описание изобретения
Первый вариант осуществления изобретения относится к способам лечения, поддержания состояния больного или профилактики рака, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
В конкретных способах лечения, охватываемых данным вариантом осуществления, иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с другим лекарственным средством («второй активный агент») или в сочетании с другим способом лечения, поддержания состояния больного или профилактики рака. Второй активный агент включает небольшие молекулы и большие молекулы (например, белки и антитела), примеры которых приведены в данном описании, а также стволовые клетки. Способы или терапия, которые можно использовать в сочетании с введением иммуномодулирующего соединения, включают, но не ограничиваются указанным, хирургию, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие виды терапии не на основе лекарственных средств, которые используются в настоящее время для лечения, профилактики или поддержания состояния при раке.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения, поддержания состояния больного или профилактики заболеваний или нарушений, отличающихся от рака, которые характеризуются нежелательным ангиогенезом. Данные способы включают введение терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
Примеры заболеваний и нарушений, связанных или характеризуемых нежелательным ангиогенезом, включают, но не ограничиваются указанным, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, генетические заболевания, аллергические заболевания, бактериальные заболевания, глазные неоваскулярные заболевания, хороидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки и покраснение радужки (неоваскуляризация угла передней камеры глазного яблока). Конкретные примеры заболеваний и нарушений, связанных или характеризуемых нежелательным ангиогенезом, включают, но не ограничиваются указанным, эндометриоз, болезнь Крона, сердечную недостаточность, прогрессирующую сердечную недостаточность, почечную недостаточность, эндотоксемию (наличие в крови эндотоксинов), синдром токсического шока, остеоартрит, репликацию ретровируса, истощение, менингит, индуцированный диоксидом кремния фиброз, индуцированный асбестом фиброз, ветеринарное нарушение, связанную со злокачественным новообразованием гиперкальцимию, шок, циркуляторный шок, периодонтит, гингивит, рефрактерную анемию и 5q-синдром.
В конкретных способах, охватываемых данным вариантом осуществления, иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании со вторым активным агентом или в сочетании со способом лечения, поддержания состояния или профилактики заболевания или состояния. Второй активный агент включает небольшие молекулы и большие молекулы (например, белки и антитела), примеры которых приведены в данном описании, а также стволовые клетки. Способы или терапия, которые можно использовать в сочетании с введением иммуномодулирующего соединения включают, но не ограничиваются указанным, хирургию, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие виды терапии не на основе лекарственных средств, которые используются в настоящее время для лечения, поддержания состояния или профилактики поддержания состояния при заболеваниях или состояниях, связанных или отличающихся нежелательным ангиогенезом.
Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции (например, единичные препаративные лекарственные формы), которые можно использовать в раскрываемых в данном описании способах. Конкретные фармацевтические композиции включают иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство, и второй активный агент.
5.1. Иммуномодулирующие соединения
Соединения по изобретению могут быть либо приобретены коммерчески, либо получены в соответствии со способами, описанными в патентах или патентных публикациях, раскрываемых в данном изобретении. Кроме того, оптически чистые композиции могут быть асимметрически синтезированы или разделены с использованием известных разделяющих реагентов или хиральных колонок, а также с помощью других стандартных методов синтетической органической химии. Соединения, используемые по изобретению, могут включать иммуномодулирующие соединения, которые являются рацемическими, стереомерно обогащенными или стереомерно чистыми, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры, клатраты и пролекарства.
Как использовано в данном описании, если не указано другого, термин «сольваты» включает гидраты соединений по изобретению.
Предпочтительные соединения, используемые в данном изобретении, представляют собой небольшие органические молекулы, имеющие молекулярную массу менее чем примерно 1000 г/моль, и не являются белками, пептидами, олигонуклеотидами, олигосахаридами или другими макромолекулами.
Как использовано в данном описании, и если не указано другого, термины «иммуномодулирующие соединения» и «ImiDsTM» (Celgrene Corporation) относятся к небольшим молекулам, которые в значительной степени ингибируют TNF-α, индуцированные LPS моноциты IL1β и IL12, и частично ингибируют продуцирование IL6. Конкретные иммуномодулирующие соединения обсуждаются ниже.
TNF-α представляет собой воспалительный цитокин, продуцируемый макрофагами и моноцитами во время острого воспаления. TNF-α является ответственным за диапазон разнообразных сигналов внутри клеток. TNF-α может играть патологическую роль при раке. Не ограничиваясь теорией, одно из биологических действий, вызываемых иммуномодулирующими соединениями по изобретению, может заключаться в снижении синтеза TNF-α. Иммуномодулирующие соединения по изобретению усиливают распад мРНК TNF-α.
Кроме того, не ограничиваясь теорией, иммуномодулирующие соединения, используемые в данном изобретении, также могут представлять собой эффективные со-стимуляторы Т-клеток и резко увеличивать пролиферацию клеток доза-зависимым образом. Иммуномодулирующие соединения по изобретению также могут оказывать большее со-стимулирующее действие на CD8+ подтип Т-клеток, чем на CD4+ подтип Т-клеток. Кроме того, соединения предпочтительно обладают противовоспалительными свойствами и рационально со-стимулируют Т клетки.
Конкретные примеры иммуномодулирующих соединений включают, но не ограничиваются указанными, циано- и карбоксильные производные замещенных стиролов, такие как описанные в патенте США 5929117; 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины, такие как описанные в патентах США №№ 5874448 и 5955476; тетразамещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолины, описанные в патенте США 5798368; 1-оксо- и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины (например, 4-метильные производные талидомида), включая, но не ограничиваясь указанным, описанные в патентах США №№ 5635517, 6476052, 6555554 и 6403613; 1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолины, замещенные в 4- или 5-положении индолинового кольца (например, 4-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-карбамоилбутановая кислота), описанные в патенте США 6380239; изоиндолин-1-он и изоиндолин-1,3-дион, замещенные во 2-положении 2,6-диоксо-3-гидроксипиперидин-5-илом (например, 2-(2,6-диоксо-3-гидрокси-5-фторпиперидин-5-ил)-4-аминоизоиндолин-1-он), описанные в патенте США № 6458810; класс неполипептидных циклических амидов, описанный в патентах США №№ 5698579 и 5877200; аминоталидомид, а также аналоги, продукты гидролиза, метаболиты, производные и предшественники аминоталидомида и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, такие как описанные в патентах США №№ 6281230 и 6316417; и изоиндол-имидные соединения, такие как описанные в заявке на патент США № 09/972487, поданной 5 октября 2001 г., заявке на патент США № 10/032286, поданной 21 декабря 2001 г., и Международной заявке № РСТ/US01/50401 (Международная публикация № WO 02/059106). Все указанные в данном описании патенты и патентные заявки включены в данное описание во всей полноте путем ссылки. Иммуномодулирующие соединения не включают талидомид.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению включают, но не ограничиваются указанным, 1-оксо- и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины, замещенные аминогруппой в бензольном кольце, как описано в патенте США 5635517, который включен в данное описание путем ссылки. Данные соединения имеют структуру I:
в которой один из Х и Y представляет собой С=О, другой из Х и Y представляет собой С=О или СН2, и R2 представляет собой водород или низший алкил, в частности метил. Конкретные иммуномодулирующие соединения включают, но не ограничиваются указанным:
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин;
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин;
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин;
1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин;
1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолин и
1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-аминоизоиндолин.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению принадлежат к классу замещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимидов и замещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолов, таких как описанные в патентах США №№ 6281230; 6316471; 6335349 и 6476052, и международной патентной заявке № РСТ/US97/13375 (Международная публикация No. WO98/03502), все из которых включены в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу:
в которой
один из Х и Y представляет собой С=О, другой из Х и Y представляет собой С=О или СН2;
(i) каждый из R1, R2, R3 и R4, независимо от других, представляет собой галоген, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, или (ii) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;
R6 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, бензил или галоген;
при условии, что R6 отличается от водорода, если Х и Y представляют собой С=О и (i) каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой фтор, или (ii) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой амино.
Соединения, являющиеся представителями данного класса, имеют формулы:
где R1 представляет собой водород или метил. В отдельном варианте осуществления изобретение охватывает применение энантиомерно чистых форм (например, оптически чистые (R) или (S) энантиомеры) данных соединений.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению принадлежат к классу изоиндол-имидов, описанному в публикациях патентных заявок США №№ US 2003/0096841 и US 2003/0045552 и международной патентной заявке № РСТ/US01/50401 (Международная публикация No. WO 02/059106), каждая из которых включена в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу II:
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, клатраты, энантиомеры, диастереомеры, рацематы и смеси стереоизомеры, где:
один из Х и Y представляет собой С=О, и другой представляет собой СН2 или С=О;
R1 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, бензил, арил, (С0-С4)алкил-(С1-С6)гетероциклоалкил, (С0-С4)алкил-(С2-С5)гетероарил, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)алкил-N(R6)2, (C1-C8)алкил-OR5, (C1-C8)алкил-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' или (C1-C8)алкил-O(CO)R5;
R2 представляет собой Н, F, бензил, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил или (С2-С8)алкинил;
R3 и R3' независимо представляют собой (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, бензил, арил, (С0-С4)алкил-(С1-С6)гетероциклоалкил, (С0-С4)алкил-(С2-С5)гетероарил, (C0-C8)алкил-N(R6)2, (C1-C8)алкил-OR5, (C1-C8)алкил-C(O)OR5, (C1-C8)алкил-O(CO)R5 или C(O)OR5;
R4 представляет собой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (C1-C4)алкил-OR5, бензил, арил, (С0-С4)алкил-(С1-С6)гетероциклоалкил или (С0-С4)алкил-(С2-С5)гетероарил;
R5 представляет собой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, бензил, арил или (С2-С5)гетероарил;
при каждом появлении R6 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, бензил, арил, (С2-С5)гетероарил или (C0-C8)алкил-С(O)О-R5, или группы R6 могут быть объединены с образованием гетероциклоалкильной группы;
n равно 0 или 1; и
* представляет собой хиральный углеродный центр.
В конкретных соединениях формулы II, если n равно 0, то R1 представляет собой (С3-С7)циклоалкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, бензил, арил, (С0-С4)алкил-(С1-С6)гетероциклоалкил, (С0-С4)алкил-(С2-С5)гетероарил, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)алкил-N(R6)2, (C1-C8)алкил-OR5, (C1-C8)алкил-C(O)OR5, C(S)NHR3 или (C1-C8)алкил-O(CO)R5;
R2 представляет собой Н или (С1-С8)алкил; и
R3 представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, бензил, арил, (С0-С4)алкил-(С1-С6)гетероциклоалкил, (С0-С4)алкил-(С2-С5)гетероарил, (C5-C8)алкил-N(R6)2, (С0-С8)алкил-NH-C(O)O-R5; (C1-C8)алкил-OR5, (C1-C8)алкил-C(O)OR5, (C1-C8)алкил-O(CO)R5 или C(O)OR5; и другие переменные имеют те же самые определения.
В других конкретных соединениях формулы II, R2 представляет собой Н или (С1-С4)алкил.
В других конкретных соединениях формулы II, R1 представляет собой (С1-С8)алкил или бензил.
В других конкретных соединениях формулы II, R1 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, бензил, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3 или
В другом варианте осуществления соединений формулы II, R1 представляет собой
где Q представляет собой О или S, и при каждом появлении R7 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, бензил, арил, галоген, (С0-С4)алкил-(С1-С6)гетероциклоалкил, (С0-С4)алкил-(С2-С5)гетероарил, (C0-C8)алкил-N(R6)2, (C1-C8)алкил-OR5, (C1-C8)алкил-C(O)OR5, (C1-C8)алкил-O(CO)R5 или C(O)OR5; или при расположении в смежных положениях R7 могут, вместе взятые, образовывать бициклическое алкильное или арильное кольцо.
В других конкретных соединениях формулы II, R1 представляет собой C(O)R3.
В других конкретных соединениях формулы II, R3 представляет собой (С0-С4)алкил-(С1-С6)гетероарил, (С1-С8)алкил, арил или (C0-C4)алкил-OR5.
В других конкретных соединениях формулы II, гетероарил представляет собой пиридил, фурил или тиенил.
В других конкретных соединениях формулы II, R1 представляет собой C(O)OR4.
В других конкретных соединениях формулы II, Н в C(O)NHC(O) может быть заменен на (С1-С4)алкил, арил или бензил.
Следующие примеры соединений данного класса включают, но не ограничиваются указанным: [2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-илметил]амид; трет-бутиловый эфир (2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-илметил]карбаминовой кислоты; 4-(аминометил)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион; N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-илметил)ацетамид; N-{(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}циклопропилкарбоксамид; 2-хлор-N-{(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}ацетамид; N-(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-3-пиридилкарбоксамид; 3-{1-оксо-4-(бензиламино)изоиндолин-2-ил}пиперидин-2,6-дион; 2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-4-(бензиламино)изоиндолин-1,3-дион; N-{(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}пропанамид; N-{(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}-3-пиридилкарбоксамид; N-{(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}гептанамид; N-{(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}-2-фурилкарбоксамид; {N-(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)карбамоил}метилацетат; N-(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пентанамид; N-(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-2-тиенилкарбоксамид; N-{(2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}(бутиламино)карбоксамид; N-{[2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]метил}(октиламино)карбоксамид; и N-{[2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]метил}(бензиламино)карбоксамид.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению принадлежат к классу изоиндол-имидов, описанному в публикации патентной заяки США № 2002/0045643, Международной публикации № WO 98/54170 и патенте США № 6395754, все из которых включены в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу III:
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, клатраты, энантиомеры, диастереомеры, рацематы и смеси стереоизомеров, где:
один из Х и Y представляет собой С=О, и другой представляет собой СН2 или С=О;
R представляет собой Н или CH2OCOR';
(i) каждый из R1, R2, R3 и R4, независимо от других, представляет собой галоген, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, или (ii) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу или -NHR5, а остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;
R6 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, бензо, хлор или фтор;
R' представляет собой R7CHR10-N(R8R9);
R7 представляет собой м-фенилен или п-фенилен, или -(CnH2n)-, где n имеет значение от 0 до 4;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил, имеющий 1-8 атомов углерода, или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH2CH2X1CH2CH2-, где Х1 представляет собой -О-, -S- или -NH-;
R10 представляет собой водород, алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил; и
* представляет собой хиральный углеродный центр.
Другие иллюстративные соединения имеют формулу:
где:
один из Х и Y представляет собой С=О, а другой из Х и Y представляет собой С=О или СН2;
(i) каждый из R1, R2, R3 и R4, независимо от других, представляет собой галоген, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, или (ii) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а остальные R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;
R6 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, бензо, хлор или фтор;
R7 представляет собой м-фенилен или п-фенилен, или -(CnH2n)-, где n имеет значение от 0 до 4;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил, имеющий 1-8 атомов углерода, или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH2CH2X1CH2CH2-, где Х1 представляет собой -О-, -S- или -NH-;
R10 представляет собой водород, алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил.
Другие иллюстративные соединения имеют формулу:
где:
один из Х и Y представляет собой С=О, а другой из Х и Y представляет собой С=О или СН2;
(i) каждый из R1, R2, R3 и R4, независимо от других, представляет собой галоген, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, или (ii) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу или защищенную аминогруппу, а остальные R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R6 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, бензо, хлор или фтор;
Другие иллюстративные соединения имеют формулу:
где:
один из Х и Y представляет собой С=О, а другой из Х и Y представляет собой С=О или СН2;
(i) каждый из R1, R2, R3 и R4, независимо от других, представляет собой галоген, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, или (ii) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а остальные R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или CO-R7-CH(R10)NR8R9, в которой каждый из R7, R8, R9 и R10 является таким, как определено в данном описании; и
R6 представляет собой алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, бензо, хлор или фтор.
Конкретные примеры соединений имеют формулу:
где:
один из Х и Y представляет собой С=О, а другой из Х и Y представляет собой С=О или СН2;
R6 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, бензил, хлор или фтор;
R7 представляет собой м-фенилен, п-фенилен, или -(CnH2n)-, где n имеет значение от 0 до 4;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил, имеющий 1-8 атомов углерода, или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH2CH2X1CH2CH2-, где Х1 представляет собой -О-, -S- или -NH-; и
R10 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или фенил.
Наиболее предпочтительными иммуномодулирующими соединениями по изобретению являются 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион и 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион. Соединения могут быть получены стандартными синтетическими способами (смотри, например, патент США № 5635517, включенный в данное описание путем ссылки). Соединения доступны от Celgene Corporation, Warren, NJ. 4-(Амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион имеет следующую химическую структуру:
Соединение - 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеет следующую химическую структуру:
В другом варианте осуществления конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению охватывают полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, такие как формы А, В, С, D, E, F, G и Н, описанные в предварительной заявке на патент США № 60/499723, поданной 4 сентября 2003 г., которая включена в данное описание путем ссылки. Например, форма А 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой несольватное кристаллическое вещество, которое может быть получено из систем неводных растворителей. Форма А характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 и 26 градусах 2θ, и характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 270°С.
Форма В 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой полугидратное кристаллическое вещество, которое может быть получено из различных систем растворителей, включая, но не ограничиваясь указанным, гексан, толуол и воду. Форма В характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 16, 18, 22 и 27 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуры примерно 146°С и примерно 268°С.
Форма С 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой полусольватное кристаллическое вещество, которое может быть получено из таких растворителей как, но не ограничиваясь указанным, ацетон. Форма С характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 15,5 и 25 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуры примерно 150°С и примерно 269°С.
Форма D 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой кристаллический сольватированный полиморф, полученный из смеси ацетонитрила и воды. Форма D характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 27 и 28 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуры примерно 122°С и примерно 270°С.
Форма Е 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой дигидратированное кристаллическое вещество, которое может быть получено при получении суспензии 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в воде и путем медленного упаривания 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в системе растворителей ацетон:вода в соотношении примерно 9:1. Форма Е характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 20, 24, 5 и 29 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуры примерно 99°С, примерно 161°С и примерно 269°С.
Форма F 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое может быть получено при дегидратации формы Е. Форма F характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 19, 19,5 и 25 градусах 2θ, и характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуру 269°С.
Форма G 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое может быть получено при суспендировании форм В и Е в растворителе, таком как, но не ограничиваясь указанным, тетрагидрофуран (ТГФ). Форма G характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 21, 23 и 24,5 градусах 2θ, и характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 248°С.
Форма Н 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой частично гидратированное кристаллическое вещество, которое может быть получено при воздействии 0%-ной относительной влажности на форму Е. Форма Н характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 15, 26 и 31 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуру примерно 125°С и примерно 269°С.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению включают, но не ограничиваются указанным, 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины, такие как описанные в патентах США №5874448 и 5955476, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу:
где Y представляет собой кислород или Н2, и каждый из R1, R2, R3 и R4, независимо от других, представляет собой водород, галоген, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, или амино.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению включают, но не ограничиваются указанными, тетразамещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолины, описанные в патенте США № 5798368, который включен в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу:
где каждый из R1, R2, R3 и R4, независимо от других, представляет собой галоген, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1-4 атома углерода.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению включают, но не ограничиваются указанными, 1-оксо- и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины, описанные в патенте США № 6403613, который включен в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу:
где Y представляет собой кислород или Н2,
первый из R1 и R2 представляет собой галоген, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, второй из R1 и R2, независимо от первого, представляет собой водород, галоген, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, и
R3 представляет собой водород, алкил или бензил.
Конкретные примеры соединения имеют формулу:
где первый из R1 и R2 представляет собой галоген, алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, циано или карбамоил,
второй из R1 и R2, независимо от первого, представляет собой водород, галоген, алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, алкиламино, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, циано или карбамоил, и
R3 представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или бензил. Другие иллюстративные соединения имеют формулу:
где первый из R1 и R2 представляет собой галоген, алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, циано или карбамоил,
второй из R1 и R2, независимо от первого, представляет собой водород, галоген, алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, алкиламино, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, циано или карбамоил, и
R3 представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или бензил.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению включают, но не ограничиваются указанными, 1-оксо и 1,3-диоксоизоиндолины, замещенные в 4- или 5-положении индолинового кольца, описанные в патенте США 6380239, который включен в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу:
в которой атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности (когда n не равно нулю, и R1 не является таким же как R2); один из Х1 и Х2 представляет собой амино, нитро, алкил из одного-шести атомов углерода или NH-Z, а другой из Х1 и Х2 представляет собой водород; каждый из R1 и R2, независимо от другого, представляет собой гидрокси или NH-Z; R3 представляет собой водород, алкил, содержащий один-шесть атомов углерода, галоген или галогеналкил; Z представляет собой водород, арил, алкил, содержащий один-шесть атомов углерода, формил или ацил, содержащий от одного до шести атомов углерода, и n имеет значение 0, 1 или 2; при условии, что если Х1 представляет собой амино, и n равно 1 или 2, то оба R1 и R2 не представляют собой гидрокси; и их соли. Следующие иллюстративные соединения имеют формулу:
в которой атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности, когда n не равно нулю, и R1 не является таким же как R2; один из Х1 и Х2 представляет собой амино, нитро, алкил, содержащий один-шесть атомов углерода, или NH-Z, а другой из Х1 и Х2 представляет собой водород; каждый из R1 и R2, независимо от другого, представляет собой гидрокси или NH-Z; R3 представляет собой алкил, содержащий один-шесть атомов углерода, галоген или водород; Z представляет собой водород, арил или алкил или ацил, содержащий от одного до шести атомов углерода, и n имеет значение 0, 1 или 2.
Другие иллюстративные соединения имеют формулу:
в которой атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности, когда n не равно нулю, и R1 не является таким же, как R2; один из Х1 и Х2 представляет собой амино, нитро, алкил, содержащий один-шесть атомов углерода, или NH-Z, а другой из Х1 или Х2 представляет собой водород; каждый из R1 и R2, независимо от другого, представляет собой гидрокси или NH-Z; R3 представляет собой алкил, содержащий один-шесть атомов углерода, галоген или водород; Z представляет собой водород, арил или алкил или ацил, содержащий от одного до шести атомов углерода, и n имеет значение 0, 1 или 2; и их соли. Конкретные соединения имеют формулу:
где один из Х1 и Х2 представляет собой нитро или NH-Z, а другой из Х1 или Х2 представляет собой водород;
каждый из R1 и R2, независимо от другого, представляет собой гидрокси или NH-Z;
R3 представляет собой алкил, содержащий один-шесть атомов углерода, галоген или водород;
Z представляет собой водород, фенил, ацил, имеющий один-шесть углеродов, или алкил, имеющий один-шесть углеродов; и
и n имеет значение 0, 1 или 2;
при условии, что если один из Х1 и Х2 представляет собой нитро, и n равно 1 или 2; то R1 и R2 отличаются от гидрокси; и
если COR1 и -(CH2)nCOR2 являются разными, атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности. Другие иллюстративные соединения имеют формулу:
где один из Х1 и Х2 представляет собой алкил, имеющий от одного до шести углеродов;
каждый из R1 и R2, независимо от другого, представляет собой гидрокси или NH-Z;
R3 представляет собой алкил из одного-шести атомов углерода, галоген или водород;
Z представляет собой водород, фенил, ацил, имеющий один-шесть атомом углерода, или алкил, имеющий один-шесть атомов углерода; и
и n имеет значение 0, 1 или 2; и
если COR1 и -(CH2)nCOR2 являются разными, атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности.
Еще другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению включают, но не ограничиваются указанным, изоиндолин-1-он и изоиндолин-1,3-дион, замещенные во 2 положении 2,6-диоксо-3-гидроксипиперидин-5-илом, описанные в патенте США 6458810, который включен в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу:
атомы углерода, обозначенные С*, представляют собой центры хиральности,
Х представляет собой -С(О)- или -СН2-;
R1 представляет собой алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или -NHR3;
R2 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или галоген;
и
R3 представляет собой водород,
алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, незамещенный или замещенный алкоксильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, галогеном, амино или алкиламино, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
циклоалкил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода,
фенил, незамещенный или замещенный алкилом, содержащим 1-8 атомов углерода, алкоксильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, галогеном, амино или алкиламино, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
бензил, незамещенный или замещенный алкилом, сдержащим 1-8 атомов углерода, алкоксильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, галогеном, амино или алкиламино, имеющим от 1 до 4 атомов углерода или COR4, в котором
R4 представляет собой водород,
алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, незамещенный или замещенный алкоксильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, галогеном, амино или алкиламино, имеющим от 1 до 4 атомов углерода,
циклоалкил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода,
фенил, незамещенный или замещенный алкилом, содержащим 1-8 атомов углерода, алкоксильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, галогеном, амино или алкиламино, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или
бензил, незамещенный или замещенный алкилом, содержащим 1-8 атомов углерода, алкоксильной группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, галогеном, амино или алкиламино, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
Соединения по изобретению либо могут быть коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии со способами, описанными в указанных в данном описании патентах или патентных публикациях. Кроме того, оптически чистые соединения могут быть либо получены с помощью асимметрического синтеза, или разделены с использованием известных разделяющих агентов или на хиральных колонках, а также с помощью других стандартных методов синтетической органической химии.
Как использовано в данном описании, и если не указано другого, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает нетоксичные кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли соединения, к которому относится данный термин. Приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли включают соли, полученные из органических и неорганических кислот или оснований, известных в данной области, которые включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитовую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, эмболиновую кислоту, энантовую кислоту и тому подобные.
Соединения, которые являются кислотными по своей природе, способны к образованию солей с различными фармацевтически приемлемыми основаниями. Основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей таких кислотных соединений представляют собой те, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как, но не ограничиваясь указанным, соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия или калия. Подходящие органические основания включают, но не ограничиваются указанными, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумаин (N-метилглукамин), лизин и прокаин.
Как использовано в данном описании, и если не указано другого, термин «пролекарство» означает производное соединения, которое может претерпевать гидролиз, окисление или каким-либо другим образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo), образуя соединение. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются указанными, производные иммуномодулирующих соединений по изобретению, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые мочевины и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные иммуномодулирующих соединений по изобретению, которые включают фрагменты -NO, -NO2, -ONO или -ONO2. Пролекарства обычно могут быть получены хорошо известными способами, такими, как описанные в 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995) и Design of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, New York, 1985).
Как использовано в данном описании, и если не указано другого, термины «биогидролизуемый амид», «биогидролизуемый сложный эфир», «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемая мочевина», «биогидролизуемый фосфат» означают соответственно амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, мочевину или фосфат соединения, которое либо: 1) не влияет на биологическую активность соединения, но может придавать соединению благоприятные свойства in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия; или 2) является биологически не активным, но превращается in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают, но не ограничиваются указанными, низшие алкиловые сложные эфиры, низшие ацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиловый и тиофталидиловый сложные эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, сложные эфиры холина и ациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры). Примеры биогидролизуемых амидов включают, но не ограничиваются указанными, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, но не ограничиваются указанными, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирные амины.
Различные иммуномодулирующие соединения по изобретению содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в качестве рацемических смесей энантиомеров или смесей диастереомеров. Данное изобретение охватывает применение стереоизомерно чистых форм таких соединений, а также применение смесей данных форм. Например, в способах и композициях по изобретению можно использовать смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного иммуномодулирующего соединения по изобретению. Данные изомеры могут быть получены асимметрическим синтезом или разделены на оптические изомеры с использованием стандартных методов, таких как разделение на хиральных колонках или с использованием хиральных разделяющих агентов. Смотри, например, Jacques J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, new-York, 1981); Wilen S.H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) и Wilen S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p.268 (E.L.Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame press, Notre Dame, IN, 1972).
Как использовано в данном описании, и если не указано другого, термин «стереоизомерно чистый» означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения, и по существу не содержит другого стереоизомера соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не будет содержать противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, по существу не будет содержать других диастереомеров соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение включает больше, чем примерно 80% по весу одного стереоизомера соединения, и меньше чем примерно 20% по весу других стереоизомеров соединения, более предпочтительно, больше, чем примерно 90% по весу одного стереоизомера соединения, и меньше чем примерно 10% по весу других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно, больше, чем примерно 95% по весу одного стереоизомера соединения, и меньше чем примерно 5% по весу других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно, больше, чем примерно 97% по весу одного стереоизомера соединения, и меньше чем примерно 3% по весу других стереоизомеров соединения. Как использовано в данном описании, и если не указано другого, термин «стереоизомерно обогащенный» означает композицию, которая включает больше, чем примерно 60% по весу одного стереоизомера соединения, предпочтительно, больше, чем примерно 70% по весу, более предпочтительно больше, чем примерно 80% по весу одного стереоизомера соединения. Как использовано в данном описании, и если не указано другого, термин «энантиомерно чистый» означает стереоизомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин «энантиомерно обогащенный» означает стереоизомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.
Следует отметить, что если имеется расхождение между изображенной структурой и названием, данным структуре, изображенную структуру следует считать более значимой. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначены, например, жирными и пунктирными линиями, структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры.
5.2. Вторые активные агенты
Иммуномодулирующие соединения могут быть объединены с другими фармакологически активными соединениями («вторые активные агенты») в способах и композициях по изобретению. Предполагается, что некоторые комбинации работают синергистически при лечении конкретных типов рака и некоторых заболеваний и состояний, связанных с или отличающихся нежелательным ангиогенезом. Иммуномодулирующие соединения также могут работать, облегчая неблагоприятные действия, связанные с некоторыми вторыми активными агентами, и некоторые вторые активные агенты можно использовать для облегчения действия, связанного с иммуномодулирующими соединениями.
Вместе с иммуномодулирующими соединениям в способах и композициях по изобретению можно использовать один или несколько вторых активных ингредиентов или агентов. Вторые активные агенты могут представлять собой большие молекулы (например, белки) или маленькие молекулы (например, синтетические неорганические металлоорганические или органические молекулы).
Примеры активных агентов, имеющих большую молекулу, включают, но не ограничиваются указанным, гематопоэтические факторы роста, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела. Конкретными примерами активных агентов являются анти-CD40 моноклональные антитела (такие как, например, SGN-40); ингибиторы гистон-деацетилазы (такие, например, как SAHA и LAQ824); ингибиторы белка-90 теплового шока (такие как, например, 17-AAG); ингибиторы киназы рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; ингибиторы киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (такие, например, как РТК787); ингибиторы рецепторов фактора роста инсулина; ингибиторы ацилтрансферазы лизофосфатидиновой кислоты; ингибиторы IkB киназы; ингибиторы р38МАРК; ингибиторы EGFR (такие, например, как гефиниб и эрлотиниб HCL); антитела HER-2 (такие как, например, транстузумаб (Herceptin®) и пертузумаб (OmnitargTM)); антитела VEGFR (такие как, например, бевацизумаб (AvastinTM); ингибиторы VEGFR (такие как, например, flk-1 специфические ингибиторы киназы, SU5416 и ptk787/zk222584); ингибиторы Р13К (такие как, например, вортманнин); ингибиторы С-Met (такие как, например, РНА-665752); моноклональные антитела (такие как, например, ритуксимаб (Rituxan®), тозитумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250); и антитела против TNF-α.
Типичные активные агенты, имеющие большую молекулу, представляют собой биологические молекулы, такие как природные или искусственно полученные белки. Белки, которые являются особенно полезными в данном изобретении, включают белки, которые стимулируют выживание и/или пролиферацию гематопоэтических клеток-предшественников и иммунологически активных поэтических клеток in vitro или in vivo. Другие стимулируют деление и дифференциацию подтвержденных предшественников эритроцитов в клетках in vitro или in vivo. Конкретные белки включают, но не ограничиваются указанными: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II (“rIL2”) и канарипоксный IL-2), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia и интерферон гамма-Ib; GM-CF и GM-CSF; и EPO.
Конкретные белки, которые можно использовать в способах и композициях данного изобретения, включают, но не ограничиваются указанными: филграстим, который продается в Соединенных Штатах Америки под торговым названием Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); саграмостим, который продается в Соединенных Штатах Америки под торговым названием Leukine® (Immunex, Seattle, WA) и рекомбинантный ЕРО, который продается в Соединенных Штатах Америки под торговым названием Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Рекомбинантные и мутированные формы GM-CSF могут быть получены, как описано в патентах США №№ 5391485, 5393870 и 5229496, все из которых включены в данное описание путем ссылки. Рекомбинантные и мутированные формы G-CSF могут быть получены, как описано в патентах США №№ 4810643, 4999291, 5528823 и 5580755, все из которых включены в данное описание путем ссылки.
Данное изобретение охватывает применение природных, существующих в природе и рекомбинантных белков. Изобретение, кроме того, охватывает мутанты и производные (например, модифицированные формы) природно существующих белков, которые проявляют, in vivo, по крайней мере некоторую фармакологическую активность белков, на основе которых они были получены. Примеры мутантов включают, но не ограничиваются указанными, белки, которые содержат один или несколько аминокислотных остатков, которые отличаются от соответствующих остатков существующих в природе форм белков. Термин «мутанты» также включает белки, которые не содержат углеводные фрагменты, обычно присутствующие в их существующих в природе формах (например, негликозилированные формы). Примеры производных включают, но не ограничиваются указанными, скрепленные производные и слитые белки, такие как белки, образованные при слиянии IgG1 или IgG3 с белком или активной частью белка, представляющего интерес. См., например, Penichet M.L. and Morrison S.L. J.Immunol Methods 248:91-101 (2001).
Активные агенты, имеющие большие молекулы, могут быть введены в виде противораковых вакцин. Например, вакцины, которые секретируют или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, G-CSF и GM-CSF, можно использовать в данных способах, фармацевтических композициях и наборах по изобретению. См., например, Emens L.A. et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 3(1): 77-84 (2001).
В одном варианте осуществления изобретения активные агенты, имеющие большие молекулы, снижают, исключают или предотвращают неблагоприятное действие, связанное с введением иммуномодулирующего соединения. В зависимости от конкретного иммуномодулирующего соединения и заболевания или нарушения, подвергаемого лечению, неблагоприятные действия могут включать, но не ограничиваются указанным, состояние дремы и сонливость, головокружение и ортостатическую гипотензию, нейтропению, инфекции, возникающие в результате нейтропении, повышенную ВИЧ-вирусную нагрузку, брадикардию, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, и приступы (например, основные конвульсии). Конкретным неблагоприятным действием является нейтропения.
Второй активный агент, имеющий небольшие молекулы, также можно использовать для облегчения неблагоприятных действий, связанных с введением иммуномодулирующего соединения. Однако предполагается, что аналогично некоторым большим молекулам, многие такие агенты способны обеспечивать синергистический эффект при введении вместе (например, до, после или одновременно) с иммуномодулирующим соединением. Примеры вторых агентов, имеющих небольшие молекулы, включают, но не ограничиваются указанным, противораковые агенты, антибиотики, иммуноподавляющие агенты и стероиды.
Примеры противораковых агентов включают, но не ограничиваются указанными: семаксаниб; циклоспорин; этанерцепт; доксициклин; бортезомиб; ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдезлейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитинид; азетера; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бизантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доцетаксель; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбузол; эзорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; леупролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрон гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мечлоретамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксель; пегаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; таксотер; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; путем ссылки. Например, форма А 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой несольватное кристаллическое вещество, которое может быть получено из систем неводных растворителей. Форма А характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 и 26 градусах 2θ, и характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 270°С.
Форма В3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой полугидратное кристаллическое вещество, которое может быть получено из различных систем растворителей, включая, но не ограничиваясь указанным, гексан, толуол и воду. Форма В характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 16, 18, 22 и 27 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуры примерно 146°С и примерно 268°С.
Форма С3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой полусольватное кристаллическое вещество, которое может быть получено из таких растворителей как, но не ограничиваясь указанным, ацетон. Форма С характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 1.5,5 и 25 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуры примерно 150°С и примерно 269°С.
Форма D3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой кристаллический сольватированный полиморф, полученный из смеси ацетонитрила и воды. Форма D характеризуется порошковой дифрактограммой, изобенгазол; изохомогаликондрин В; итазетрон; джазплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинан сульфат; лептостатин; летрозол; фактор ингибирования лейкемии; лейкоцитарный альфа-интерферон; леупролид+эстроген+прогестерон; леупрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; тексафирин лутетий; лизофиллин; литические пептиды, майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеазы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; Эрбитукс; хорионический гонадотропин человека; монофосфорилированнный липид А + sk стенок миобактериальных клеток; мопидамол; горчичный противораковый агент; микапероксид В; экстракт стенок миобактериальных клеток; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; облимерзен (Genasense®); O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондасетрон; орацин; пероральный цитокиновый индуктор; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоцин; памидроновая кислоты; панакситриол; паномифен; парабактин; паззелиптин; пегазпаргаз; пелдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропилбис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасома; иммунный модулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С; микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина-полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras-фарнезилпротеинтрансферазы; ras-ингибиторы; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re186; ризоксин; рибозимы; ретинамид RII; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; сайнтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; полученный из ингибитор 1 продукт старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфосовая кислота; спикамицин D; иромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный сосудистоактивный антагонист кишечного пептида; сурадиста; сурамин; свайзонин; таллимустин; тамоксифен метилиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 248°С.
Форма Н3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона представляет собой частично гидратированное кристаллическое вещество, которое может быть получено при воздействии 0%-ной относительной влажности на форму Е. Форма Н характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей значимые пики приблизительно при 15, 26 и 31 градусах 2θ, и характеризуется эндотермами, полученными методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющими температуру примерно 125°С и примерно 269°С.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по изобретению включают, но не ограничиваются указанным, 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил)изоиндолины, такие как описанные в патентах США №5874448 и 5955476, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки. Иллюстративные соединения имеют формулу:
где Y представляет собой кислород или Н2, и указанным, раки мочевого пузыря, костей или крови, мозга, молочной железы, шеи, грудной клетки, ободочной кишки, эндометрия, пищевода, глаза, головы, почки, печени, лимфатических узлов, легкого, ротовой полости, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, желудка, яичек, горла и матки. Конкретные виды рака включают, но не ограничиваются указанным, злокачественное новообразование на поздней стадии, амилоидоз, нейробластому, менингиому, атипичную менингиому, гемангиоперицитому, множественные метастазы в мозг, мультиформную глиобластому, глиобластому, глиому ствола мозга, злокачественную опухоль мозга с неблагоприятным прогнозом, злокачественную глиому, рецидив злокачественной глиомы, анапластическую астроцитому, анапластическую олигодендроглиому, нейроэндокринную опухоль, ректальную аденокарциному, стадии С и Д по Дюку колоректального рака, нерезектабельную колоректальную карциному, метастатическую гепатоклеточную карциному, саркому Капоши, кариотипическую острую миелобластную лейкемию, лимфому Ходкина, лимфому типа нон-Ходкина, кожную Т-клеточную лимфому, кожную В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликуликулярную лимфому низкой степени, метастатическую меланому, (локализованную меланому, включая, но не ограничиваясь указанным, глазную меланому), злокачественную мезотелиому, синдром плеврального выпота при злокачественной мезотелиоме, перитонеальную карциному, папиллярную серозную карциному, гинекологическую саркому, саркому мягких тканей, склеродермию, кожный васкулит, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лейомиосаркому, оссифицирующую прогрессирующую фибродисплазию, гормоно-рефрактерный рак предстательной железы, саркому мягких тканей с высоким риском при резекции, нерезектабельную гепатоклеточную карциному, макроглобулинемию Вальденстрема, вялотекущую миелому, хроническую миелому, рак фаллопиевых труб, андроген-независимый рак предстательной железы, андроген-зависимый неметастатический рак предстательной железы IV стадии, гормонально-нечувствительный рак предстательной железы, не чувствительный к химиотерапии рак предстательной железы, папиллярную тироидную карциному, фолликулярную тироидную карциному, медуллярную тироидную карциному и лейомиому. В конкретном варианте осуществления рак является метастатическим. В другом варианте осуществления рак является трудно излечимым или устойчивым к химиотерапии или облучению; в частности трудно поддающийся лечению с помощью талидомида.
Как использовано в данном описании в отношении заболеваний и состояний, отличающихся от рака, термины «заболевания или нарушения, отличающиеся или характеризуемые нежелательным ангиогенезом», «заболевания или нарушения, связанные с нежелательным ангиогенезом» и «заболевания или нарушения, характеризуемые нежелательным ангиогенезом» относятся к заболеваниям, нарушениям и состояниям, которые вызваны, опосредованы или которым сопутствует неблагоприятный, нежелательный или неконтролируемый ангиогенез, включая, но не ограничиваясь указанными, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, генетические заболевания, аллергические заболевания, бактериальные заболевания, глазные неоваскулярные заболевания, хороидальные неоваскулярные заболевания и неоваскулярные заболевания сетчатки.
Примеры таких заболеваний или нарушений, связанных с нежелательным ангиогенезом, включают, но не ограничиваются указанными, эндометриоз, болезнь Крона, сердечную недостаточность, прогрессирующую сердечную недостаточность, почечную недостаточность, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, пролиферативную витреоретинопатию, трахому, близорукость, ямки диска зрительного нерва, эпидемический кератоконъюнктивит, атопический кератит, поверхностный краевой кератит, сухой кератит птеригиум, синдром Шенгрена, красные угри, филектенулез, сифилис, липидную дегенерацию, бактериальную язву, грибковую язву, инфекцию вируса простого герпеса, инфекцию вируса опоясывающего герпеса, протозойную инфекцию, саркому Капоши, язву Морена, краевую дегенерацию Терриена, краевой кератолиз, ревматоидный артрит, системную волчанку, полиартрит, травму, саркоидоз Вегенера, склерит, синдром Стивена-Джонсона, перифигоидную радиальную кератотомию, серповидноклеточную анемию, саркоид, эластическую псевдоксантому, болезнь Пагета, венозную окклюзию, артериальную окклюзию, обструктивное заболевание каротидных артерий, хронический увеит, хронический витрит, болезнь Лима, болезнь Илза, болезнь Бекета, ретинит, хороидит, предполагаемый глазной синдром гистоплазмоза, болезнь Беста, болезнь Старгарта, промежуточный увеит, хроническое отслоение сетчатки, синдромы гипервязкости, токсоплазмоз, покраснение роговицы, саркоидоз, склероз, сориат, псориаз, первичный склерозирующий холангит, проктит, первичный желчный серроз, идиопатический легочный фиброз, алкогольный гепатит, эндотоксемию, синдром токсического шока, остеоартрит, репликацию ретровируса, истощение, менингит, индуцированный диоксидом кремния фиброз, индуцированный асбестом фиброз, связанную со злокачественным новообразованием гиперкальцемию, циркуляторный шок, циркулирующий шок, периодонтит, гингивит, макроцитарную анемию, рефрактерную анемию, 5q-синдром и ветеринарное нарушение, вызванное вирусом кошачьего иммунодефицита, лошадиным вирусом инфекционной анемии, вирусом козлиного артрита, виснавирусом, маэдивирусом или лентивирусом.
В конкретных вариантах осуществления изобретения заболевания или нарушения, связанные с нежелательным ангиогенезом не включают застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, отек легких, опосредованный эндотоксинами септический шок, острый вирусный миокардит, отторжение сердечного трансплантата, инфаркт миокарда, ВИЧ, гепатит, респираторный дистрес-синдром взрослых, рассасывание костей, хронические обструктивные заболевания легких, хронические воспалительные заболевания легких, дерматит, циститный фиброз, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок, синдром сепсиса, постишемическое реперфузионное повреждение, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантата, ревматоидный спондилит, остеопороз, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую чешуйчатую эритему при проказе, радиационное повреждение, астму, гипероксидное альвеолярное повреждение, малярию, микробактериальную инфекцию и условно-патогенные инфекции, вызванные ВИЧ.
Данное изобретение охватывает способы лечения пациентов, которые ранее подвергались лечению по поводу рака, или заболеваний, или нарушений, связанных или характеризуемых нежелательным ангиогенезом, но которые не дают ответной реакции на стандартную терапию, а также тех пациентов, которые ранее не подвергались лечению. Изобретение также относится к способам лечения пациентов, не зависящим от возраста пациента, хотя некоторые заболевания или нарушения являются более обычными в определенных возрастных группах. Изобретение дополнительно относится к способам лечения пациентов, которые подвергались хирургическому вмешательству с целью излечить рассматриваемое заболевание или состояние, а также тех пациентов, которые не подвергались такому лечению. Поскольку пациенты, болеющие раком, или заболеваниями, или нарушениями, характеризуемыми нежелательным ангиогенезом, имеют разнообразные клинические проявления и различный клинический результат, лечение, даваемое пациенту может изменяться в зависимости от его/ее прогноза. Квалифицированный клиницист будет способен легко определить без чрезмерного экспериментирования конкретные вторичные агенты, тип хирургии и типы стандартной терапии не на основе лекарственных средств, которые можно эффективно использовать для лечения отдельного пациента, болеющего раком и другими заболеваниями или нарушениями.
Способы, охватываемые данным изобретением, включают введение одного или нескольких иммуномодулирующих соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства пациенту (например, человеку), страдающему или возможно страдающему раком или заболеванием или нарушением, опосредованным неблагоприятным ангиогенезом.
В одном варианте осуществления изобретения иммуномодулирующее соединение по изобретению можно вводить перорально в виде одноразовой или раздельных дневных дозировок в количестве примерно от 0,10 до примерно 150 мг/день. В конкретном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион можно вводить в количестве примерно от 0,1 до примерно 1 мг в сутки или, альтернативно, через день в количестве примерно от 0,1 до примерно 5 мг. В предпочтительном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион можно вводить в количестве примерно от 1 до примерно 25 мг в сутки или, альтернативно, примерно от 10 до примерно 50 мг через день.
В конкретном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион можно вводить в количестве примерно 1, 2 или 5 мг в день пациентам с рецидивирующей множественной миеломой. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион можно вводить первоначально в количестве 1 мг/день и доза может повышаться каждую неделю до 10, 20, 25, 30 и 50 мг/день. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион можно вводить в количестве до 30 мг/день пациентам с плотными опухолями. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион можно вводить в количестве до 40 мг/день пациентам с глиомой.
В конкретном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион можно вводить в количестве от 0,1 до примерно 1 мг в день или, альтернативно, в количестве примерно от 0,1 до примерно 5 мг через день пациентам, имеющим заболевания или нарушения, связанные с нежелательным ангиогенезом или отличающиеся нежелательным ангиогенезом, включая, но не ограничиваясь указанным, эндотоксемию, синдром токсического шока, остеоартрит, репликацию ретровируса, истощение, менингит, индуцированный диоксидом кремния фиброз, индуцированный асбестом фиброз, ветеринарное нарушение, связанную со злокачественным новообразованием гиперкальцемию, инсульт, ишемический удар, периодонтит, гингивит, макроцитарную анемию, рефрактерную анемию и 5q-синдром.
В другом конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион можно вводить в количестве примерно от 1 до примерно 25 мг в сутки или, альтернативно, примерно от 10 до примерно 50 мг через день пациентам, имеющим заболевания или нарушения, связанные с нежелательным ангиогенезом или отличающиеся нежелательным ангиогенезом, включая, но не ограничиваясь указанным, эндотоксемию, синдром токсического шока, остеоартрит, репликацию ретровируса, истощение, менингит, индуцированный диоксидом кремния фиброз, индуцированный асбестом фиброз, ветеринарное нарушение, связанную со злокачественным новообразованием гиперкальцемию, инсульт, ишемический удар, периодонтит, гингивит, макроцитарную анемию, рефрактерную анемию и 5q-синдром.
5.3.1. Комбинированная терапия со вторым активным агентом
Конкретные способы изобретения включают введение иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства в сочетании с одним или несколькими другими активными агентами и/или в комбинации с лучевой терапией, переливаниями крови или хирургией. Примеры иммуномодулирующих соединений по изобретению приведены в данном описании (смотри, например, раздел 5.1). Примеры других активных агентов также приведены в данном описании (смотри, например, раздел 5.2).
Введение иммуномодулирующих соединений и других активных агентов пациенту можно проводить одновременно или последовательно с использованием одних и тех же или различных путей введения. Пригодность конкретного пути введения, используемого для конкретного активного агента, будет зависеть от самого активного агента (например, от того можно ли будет вводить его перорально без разложения перед поступлением в кровоток) и заболевания, подвергаемого лечению. Предпочтительным путем введения для иммуномодулирующего соединения по изобретению является пероральный. Предпочтительные пути введения других активных агентов или ингредиентов по изобретению известны специалистам в данной области. Смотри, например, Physician's Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002).
В одном варианте осуществления изобретения второй активный агент вводят внутривенно или подкожно и один или два раза в день в количестве примерно от 1 до примерно 1000 мг, примерно от 5 до примерно 500 мг, примерно от 10 до примерно 350 мг или примерно от 50 до примерно 200 мг. Конкретное количество второстепенного активного агента будет зависеть от конкретного используемого агента, типа заболевания, подвергаемого лечению или устранению, серьезности и стадии заболевания и количества иммуномодулирующих соединений по изобретению и любых необязательных дополнительных активных агентов, одновременно вводимых пациенту. В конкретном варианте осуществления второй активный агент представляет собой облимерзен (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, таксотер, иринотекан, дакарбазин, трансретиноевую кислоту, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлаксин, дексаметазон, винкристин, доксорубицин, ингибитор СОХ-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, винорелбин или их комбинацию.
В конкретном варианте осуществления GM-CSF, G-CSF или EPO вводят подкожно в течение примерно пяти дней в течение четырех или шестинедельного цикла в количестве примерно от 1 до примерно 750 мг/м2/день, предпочтительно в количестве примерно от 25 до примерно 500 мг/м2/день и наиболее предпочтительно в количестве примерно от 50 до примерно 200 мг/м2/день. В определенном варианте осуществления GM-CSF можно вводить в количестве примерно от 60 до примерно 500 мкг/м2 внутривенно в течение 2 часов или примерно от 5 до примерно 12 мкг/м2/день подкожно. В конкретном варианте осуществления G-CSF можно вводить подкожно в количестве примерно 1 мкг/кг/день первоначально и это количество можно регулировать в зависимости от общего количества гранулоцитов. Поддерживающую дозу G-CSF можно вводить в количестве примерно 300 (для небольших пациентов) или 480 мкг подкожно. В определенном варианте осуществления EPO можно вводить подкожно в количестве примерно 10000 Единиц 3 раза в неделю.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в количестве примерно от 0,1 мг до примерно 150 мг/день по отдельности или в сочетании со вторым активным агентом пациентам с метастатической меланомой (локализованная меланома, включая, но не ограничиваясь указанным, глазную меланому). В одном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион в количестве примерно от 1 до примерно 25 мг/день и дакарбазин в количестве примерно от 200 до 1000 мг/м2/день вводят пациентам с метастатической или локализованной меланомой. В другом варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион в количестве примерно от 1 до примерно 25 мг/день и темозоломид вводят пациентам с метастатической или локализованной меланомой. В другом варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион в количестве примерно от 1 до примерно 25 мг/день вводят пациентам с метастатической или локализованной меланомой, заболевание у которых прогрессировало при лечении дакарбазином, IL-2 и/или IFN. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в количестве примерно 15 мг/день дважды в день или примерно 30 мг/день четыре раза в день в сочетании с дексаметазоном.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с мелфаланом и дексаметазоном пациентам с амилоидозом. В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение и стероиды можно вводить пациентам с амилоидозом.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с гемцитабином и цисплатином пациентам с локальным на поздней стадии или метастатическим переходно-клеточным раком мочевого пузыря.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании со вторым следующим активным ингредиентом: темозоломид в случае педиатрических пациентов с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями мозга или возвратной нейробластомой; целекоксиб, этопозид и циклофосфамид в случае рецидивирующего или прогрессирующего рака ЦНС; темодар в случае пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей менингиомой, злокачественной менингиомой, гемангиоперицитомой, множественными метастазами в мозг, рецидивирующими опухолями мозга или вновь диагностированной мультиформенной глиобластомой; иринотекан в случае пациентов с возвратной глиобластомой; карбоплатин в случае педиатрических пациентов с глиомой мозгового ствола; прокарбазин в случае педиатрических пациентов с прогрессирующими злокачественными глиомами; циклофосфамид в случае пациентов с неутешительным прогнозом злокачественных опухолей мозга, вновь диагностированной или возвратной мультиформенной глиобластомой; Глиадель (Gliadel®) в случае высококачественных возвратных злокачественных глиом; темозоломид и тамоксифен в случае анапластической астроцитомы, или топотекан в случае глиом, глиобластомы, анапластической астроцитомы или анапластической олигодендроглиомы.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с метотрексатом и циклофосфамидом пациентам с метастатическим раком молочной железы.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с темозоломидом пациентам с нейроэндокринными опухолями.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с гемцитабином пациентам с возвратным или метастатическим раком головы или шеи. В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с гемцитабином пациентам с раком поджелудочной железы.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с раком прямой кишки в сочетании с Arisa®, таксолом и/или таксотером.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с капецитабином пациентам с рефрактерным колоректальным раком или пациентам, для которых терапия первой линии не удалась или оказалась неэффективной при аденокарциноме ободочной или прямой кишки.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с фторурацилом, лейковорином и иринотеканом пациентам с колоректальным раком стадии С и Д по Дюку или пациентам, которые прежде подвергались лечению метастатического колоректального рака.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с рефрактерным колоректальным раком в сочетании с капецитабином, кселодой и/или СРТ-11.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с капецитабином и иринотеканом пациентам с рефрактерным колоректальным раком или пациентам с нерезектабельной или метастатической колоректальной карциномой.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят само по себе или в сочетании с альфа-интерфероном или капецитабином пациентам с нерезектабельной или метастатической печеночно-клеточной карциномой; или вместе с цисплатином и тиотерой пациентам с первичным или метастатическим раком печени.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с пегилированным альфа-интерфероном пациентам с саркомой Капоши.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с флударабином, карбоплатином и/или топотеканом пациентам с рефрактерной, или рецидивирующей, или при высоком риске обострения миеломной лейкемии.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с липосомальным дунорубицином, топотеканом и/или цитарабином пациентам с неблагоприятной кариотипической острой миелобластной лейкемией.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с гемцитабином и иринотеканом пациентам с не мелкоклеточным раком легких. В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с карбоплатином и иринотеканом пациентам с немелкоклеточным раком легких. В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с доксетаксолом пациентам с немелкоклеточным раком легких, которые прежде подвергались лечению с использованием карбо/VP16 лучевой терапии.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с карбоплатином и/или таксотером или в сочетании с карбоплатином, пацилитакселем и/или грудной лучевой терапией пациентам с немелкоклеточным раком легких. В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с таксотером пациентам со стадией IIIB или IV немелкоклеточного рака легких.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с облимерсеном (Genasense®) пациентам с мелкоклеточным раком легких.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят само по себе или в сочетании со вторым активным ингредиентом, таким как винбластин или флударабин, пациентам с различными типами лимфомы, включая, но не ограничиваясь указанным, лимфому Ходкина, лимфому типа нон-Ходкина, кожную Т-клеточную лимфому, кожную В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому низкой степени.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят в сочетании с таксотером, IL-2, IFN, GM-CSF и/или дакарбазином пациентам с различными типами и стадиями меланомы.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят само по себе или в сочетании с винорелбином пациентам со злокачественной мезотелиомой или немелкоклеточным раком легких стадии IIIB с плевральными имплантатами или синдромом злокачественной плевральной эффузионной мезотелиомы.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с различными типами или стадиями множественной миеломы в сочетании с дексаметазоном, золедроновой кислотой, палмитронатом, GM-CSF, биаксином, винбластином, мелфаланом, бузульфаном, циклофосфамидом, IFN, палмидронатом, преднизоном, бисфосфонатом, целекоксибом, триоксидом мышьяка, ПЭГ ИНТРОН-А, винкристином или их комбинацией.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в сочетании с доксорубицином (Doxil®), винкристином и/или дексаметазоном (Decadron®).
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с различными типами или стадиями рака яичников, такого как перитонеальная карцинома, папиллярная серозная карцинома, рефрактерный рак яичников или рецидивирующий рак яичников, в сочетании с таксолом, карбоплатином, докосорубицином, гемцитабином, цисплатином, кселодой, паклитакселем, дексаметазоном или их комбинациями.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с различными типами или стадиями рака предстательной железы в сочетании с кселодой, 5FU/LV, гемцитабином, иринотеканом плюс гемцитабин, циклофосфамидом, винкристином, дексаметазоном, GM-CSF, целекоксибом, таксотером, ганцикловиром, паклитакселем, адриамицином, доцетакселем, эстрамустином, эмцитом или их комбинациями.
В другом варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят вместе с таксотером пациентам с раком предстательной железы.
В другом варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион вводят вместе с GM-CSF пациентам с раком предстательной железы.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с различными типами или стадиями почечно-клеточного рака в сочетании с капецитабином, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF, Celebrex® или их комбинациями.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с различными типами или стадиями гинекологического рака, саркомы матки или мягких тканей в сочетании с IFN, ингибитором СОХ-2, таким как Celebrex®, и/или сулиндаком.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам с различными типами или стадиями плотных опухолей в сочетании с целебрексом, этопозидом, циклофосфамидом, доцетакселем, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF или их комбинациями.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят пациентам со склеродермой или кожным васкулитом в сочетании с целебрексом, этопозидом, циклофосфамидом, доцетакселем, апецитабином, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF или их комбинациями.
Данное изобретение также относится к способу повышения дозировки противоракового лекарственного средства или агента, которое можно безопасно и эффективно вводить пациенту, который включает введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного, соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства. Пациенты, для которых данный способ может оказаться благоприятным, представляют собой тех, кто страдает от неблагоприятного действия, связанного с противораковыми лекарственными средствами для лечения специфического рака кожи, подкожной ткани, лимфатических узлов, мозга, легкого, костей, кишечника, прямой кишки, сердца, поджелудочной железы, надпочечников, почек, предстательной железы, молочной железы, ободочной и прямой кишки или их сочетаний. Введение иммуномодулирующего соединения по изобретению облегчает или уменьшает неблагоприятное действие, которое может быть столь серьезным, что могло бы в противном случае ограничивать количество противоракового лекарственного средства.
В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по изобретению можно вводить перорально и ежедневно в количестве примерно от 0,1 до примерно 150 мг и предпочтительно примерно от 1 до примерно 50 мг, более предпочтительно примерно от 2 до примерно 25 мг перед, во время и после появления неблагоприятного действия, связанного с введением противоракового средства пациенту. В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по изобретению вводят в сочетании со специфическими агентами, такими как гепарин, аспирин, коумадин или G-CSG для того, чтобы избежать действий, которые связаны с противораковыми лекарственными средствами, таких как нейтропения или тромбоцитопения.
В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по изобретению можно вводить пациентам с заболеваниями или нарушениями, связанными с или характеризуемыми нежелательным ангиогенезом в сочетании с дополнительными активными ингредиентами, включая, но не ограничиваясь указанным, противораковые лекарственные средства, противовоспалительные лекарственные средства, антигистамины, антибиотики и стероиды.
В другом варианте осуществления данное изобретение охватывает способ лечения, профилактики и/или оказания помощи больному раком, который включает введение иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства в сочетании с (например, до, во время или после) обычной терапии, включая, но не ограничиваясь указанным, хирургическое вмешательство, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или другую терапию не на основе лекарственных средств, используемую в настоящее время для лечения, профилактики и/или оказания помощи больному раком. Комбинированное применение иммуномодулирующих соединений по изобретению и обычной терапии может обеспечить уникальный терапевтический режим, который является неожиданно эффективным для некоторых пациентов. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что иммуномодулирующие соединения по изобретению могут обеспечить аддитивное или синергистическое действие при одновременном применении вместе с обычной терапией.
В другом варианте осуществления данное изобретение охватывает способ лечения, профилактики и/или оказания помощи больному при заболеваниях и нарушениях, связанных или характеризуемых нежелательным ангиогенезом, который включает введение иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства в сочетании с (например, до, во время или после) обычной терапией, включая, но не ограничиваясь указанным, хирургическое вмешательство, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или другую терапию не на основе лекарственных средств, используемую в настоящее время для лечения, профилактики и/или оказания помощи больному при заболеваниях и нарушениях, связанных или характеризуемых нежелательным ангиогенезом. Комбинированное применение иммуномодулирующих соединений по изобретению и обычной терапии может обеспечить уникальный терапевтический режим, который является неожиданно эффективным для некоторых пациентов. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что иммуномодулирующие соединения по изобретению могут обеспечить аддитивное или синергистическое действие при одновременном применении вместе с обычной терапией.
Как обсуждалось в других местах в данном описании, изобретение относится к способу снижения, лечения и/или профилактики неблагоприятных или нежелательных побочных действий, связанных с обычной терапией, включая, но не ограничиваясь указанным, хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию. Один или несколько иммуномодулирующих соединений по изобретению и другой активный ингредиент можно вводить пациенту до, во время или после появления неблагоприятного действия, связанного с обычной терапией.
В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по изобретению можно вводить в количестве примерно от 0,1 до примерно 150 мг и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 25 мг, более предпочтительно примерно от 2 до примерно 10 мг перорально и ежедневно, само по себе или в сочетании со вторым активным агентом, раскрытым в данном описании (смотри, например, раздел 5.2), перед, во время или после применения обычной терапии.
В конкретном варианте осуществления данного способа иммуномодулирующее соединение по изобретению и доксетаксол вводят пациентам с немелкоклеточным раком легких, которых предварительно лечили с использованием карбо/VP16 и лучевой терапии.
5.3.2. Применение с трансплантационной терапией
Соединения по изобретению можно использовать для снижения риска болезни трансплантат-против-хозяина (GVHD). Следовательно, изобретение относится к способу лечения, профилактики и поддержания состояния больного при раке, включающему введение иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства в сочетании с трансплантационной терапией.
Как будет очевидно специалисту в данной области, лечение рака часто зависит от стадий и механизмов заболевания. Например, поскольку неизбежная лейкемическая трансформация развивается на некоторых стадиях рака, может потребоваться трансплантация стволовых клеток периферической крови, препаратов гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Комбинированное применение иммуномодулирующего соединения по изобретению и трансплантационной терапии обеспечивает уникальный и неожиданный синергизм. В частности, иммуномодулирующее соединение по изобретению проявляет иммуномодулирующую активность, которая может обеспечить дополнительные или синергистические действия при проведении одновременно с трансплантационной терапией у пациентов, страдающих раком.
Иммуномодулирующее соединение по изобретению может работать в сочетании с трансплантационной терапией, снижая осложнения, связанные с инвазивной процедурой трансплантации и риском GVHD. Данное изобретение относится к способу лечения, профилактики и поддержания состояния больного при раке, включающему введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства до, во время или после трансплантации пуповинной крови, плацентарной крови, стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Примеры стволовых клеток, подходящих для применения в способах изобретения, описаны в патентной заявке США № 10/411655, поданной 11 апреля 2003 г., R.Hariri и др., включенной в данное описание путем ссылки во всей своей полноте.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу лечения, профилактики и поддержания состояния больного при заболеваниях и нарушениях, связанных или характеризуемых нежелательным ангиогенезом, включающему введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства до, во время или после трансплантации пуповинной крови, плацентарной крови, стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга.
В одном варианте осуществления данного способа иммуномодулирующее соединение по изобретению вводят пациентам со множественной миеломой до, во время или после трансплантации аутогенных клеток-предшественников периферической крови.
В одном варианте осуществления данного способа иммуномодулирующее соединение по изобретению вводят пациентам с рецидивной множественной миеломой после трансплантации стволовых клеток.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение и преднизон вводят в качестве поддерживающей терапии пациентам со множественной миеломой после трансплантации аутогенных стволовых клеток.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение и дексаметазон вводят в качестве спасающей терапии для снижения риска после трансплантации пациентам со множественной миеломой.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение и дексаметазон вводят в качестве поддерживающей терапии пациентам со множественной миеломой после трансплантации аутогенного костного мозга.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят после введения высокой дозы мелфалана и трансплантации аутогенных стволовых клеток пациентам с дающей ответную реакцию на химиотерапию множественной миеломой.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение и ПЭГ ИНТРО-А вводят в качестве поддерживающей терапии пациентам со множественной миеломой после трансплантации CD34-отобранных периферических стволовых клеток.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение вводят вместе с пост-трансплантационной объединенной химиотерапией пациентам со вновь диагностированной множественной миеломой для оценки анти-антиогенеза.
В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение и дексаметазон вводят в качестве поддерживающей терапии после DCEP консолидации с последующим лечением высокими дозами мелфалана и трансплантацией стволовых клеток периферической крови пациентам со множественной миеломой в возрасте 65 лет и старше.
5.3.3. Циклическая терапия
В некоторых вариантах осуществления профилактические или терапевтические агенты по изобретению вводят пациенту циклически. Циклическая терапия включает введение активного агента в течение некоторого промежутка времени с последующим перерывом на некоторое время и повторением такого последующего введения. Циклическая терапия может снижать развитие устойчивости к одному или нескольким лекарственным препаратам, исключать или уменьшать побочное действие одного из лекарственных препаратов и/или повышать эффективность лечения.
Следовательно, в одном конкретном варианте осуществления изобретения иммуномодулирующее соединение по изобретению вводят ежедневно в виде одноразовой или раздельных дневных дозировок в течение четырех-шести недельного цикла с перерывом примерно в неделю или две недели. Изобретение дополнительно позволяет увеличивать частоту, число и продолжительность циклов дозировки. Таким образом, другой конкретный вариант осуществления изобретения охватывает введение иммуномодулирующего соединения по изобретению в течение большего количества циклов, чем обычно, когда его вводят по отдельности. Еще в одном конкретном варианте осуществления изобретения иммуномодулирующее соединение по изобретению вводят в течение большего числа циклов, чем то, которое типично вызывало бы доза-ограниченную токсичность для пациента, которому также не вводится второй активный ингредиент.
В одном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по изобретению вводят ежедневно и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозе примерно от 0,1 до примерно 150 мг/день с последующим перерывом в течение от одной до двух недель. 4-(Амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион предпочтительно вводят ежедневно и непрерывно в первоначальной дозе от 0,1 до 5 мг/день с повышением дозировки (каждую неделю) до 1-10 мг/день до максимальной дозы в 50 мг/день в течение столь долгого промежутка времени, сколько будет переноситься лечение. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят в количестве примерно 1, 5, 10 или 25 мг/день, предпочтительно в количестве примерно 10 мг/день в течение трех-четырех недель с последующим перерывом в одну-две недели на протяжении четырех-шестинедельного цикла.
В одном варианте осуществления изобретения иммуномодулирующее соединение по изобретению и второй активный ингредиент вводят перорального, при этом введение иммуномодулирующего соединения по изобретению осуществляют за 30-60 минут перед введением второго активного ингредиента во время цикла из четырех-шести недель. В другом варианте осуществления изобретения комбинацию иммуномодулирующего соединения по изобретению и второго активного ингредиента вводят путем внутривенного вливания в течение примерно 90 минут в каждом цикле. В конкретном варианте осуществления один цикл включает введение от примерно 1 до примерно 25 мг/день 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и примерно от 50 до примерно 200 мг/м2/день второго активного ингредиента ежедневно в течение трех-четырех недель с последующим перерывом на одну-две недели. В другом конкретном варианте осуществления каждый цикл включает введение примерно от 5 до примерно 10 мг/день 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-диона и примерно от 50 до примерно 200 мг/м2/день второго активного ингредиента ежедневно в течение трех-четырех недель с последующим перерывом на одну-две недели. Обычно число циклов, во время которых комбинаторное лечение вводят пациенту, будет составлять от примерно одного до примерно 24 циклов, более типично примерно от двух до примерно 16 циклов и еще более типично примерно от четырех до примерно трех циклов.
5.4. Фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы
Фармацевтические композиции можно использовать для получения отдельных единичных препаративных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы по изобретению включают иммуномодулирующее соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство. Фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы по изобретению могут дополнительно включать один или несколько эксципиентов.
Фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы по изобретению также могут включать один или несколько вторых активных ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы по изобретению включают указанные в данном описании активные ингредиенты (например, иммуномодулирующее соединение и второй активный агент). Примеры необязательного второго, или дополнительного, активного ингредиента раскрыты в данном описании (смотри, например, раздел 5.2).
Единичные препаративные лекарственные формы по изобретению подходят для перорального, слизистого (например, назального, сублингвального, влагалищного, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, болюсной инъекции, внутримышечного или внутриартериального), наружного (например, глазные капли или другие офтальмологические препараты), трансдермального или чрезкожного введения пациенту. Примеры препаративных лекарственных форм включают, но не ограничиваются указанным: таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; каше; троше; пастилки; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального или слизистого введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмологические препараты, подходящие для наружного введения; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), влагосодержание которых может быть восстановлено для получения жидких препаративных лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.
Состав, форма и тип препаративных лекарственных форм по изобретению обычно изменяются в зависимости от их применения. Например, препаративная лекарственная форма, используемая при лечении острых случаев заболевания, может содержать большие количества одного или нескольких активных ингредиентов, чем препаративная лекарственная форма, используемая при хроническом лечении одного и того же заболевания. Аналогично, парентеральная препаративная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких активных агентов, чем включает пероральная препаративная лекарственная форма, используемая для лечения тех же заболеваний. Эти и другие аспекты, в которых конкретные препаративные лекарственные формы, охватываемые данным изобретением, будут изменяться от одной к другой легко будут очевидны для специалистов в данной области. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Типичные фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы включают один или несколько эксципиентов. Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и неограничивающие примеры подходящих эксципиентов приведены в данном описании. Является ли конкретный эксципиент подходящим для введения в фармацевтическую композицию или препаративную лекарственную форму будет зависеть от различных факторов, хорошо известных в данной области, включая, но не ограничиваясь указанным, способ, с помощью которого препаративная лекарственная форма будет вводиться пациенту. Например, пероральные препаративные лекарственные формы, такие как таблетки, могут содержать эксципиенты, не подходящие для применения в парентеральных препаративных лекарственных формах. Пригодность конкретного эксципиента также может зависеть от конкретных активных ингредиентов в препаративной лекарственной форме. Например, разложение некоторых активных ингредиентов может ускоряться некоторыми эксципиентами, такими как лактоза, или при действии воды. Активные ингредиенты, которые включают первичные или вторичные амины, особенно подвержены такому ускоренному разложению. Следовательно, данное изобретение охватывает фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы, которые содержат в незначительном количестве, если вообще содержат, лактозу и другие моно- и дисахариды. Как использовано в данном описании термин «не содержащий лактозы» означает, что количество присутствующей лактозы, если она вообще присутствует, является недостаточным для существенного увеличения скорости разрушения активного ингредиента.
Не содержащие лактозы композиции по изобретению могут включать эксципиенты, которые хорошо известны в данной области и перечислены, например, в U.S.Pharmacopea (USP) 25-NF20 (2002). Обычно не содержащие лактозы композиции включают активные ингредиенты, связующее вещество/наполнитель и лубрикант в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Предпочтительные не содержащие лактозы препаративные лекарственные формы включают активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, желатинизированный крахмал и стеарат магния.
Данное изобретение, кроме того, охватывает безводные фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы, включающие активные ингредиенты, поскольку вода может облегчать разрушение некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко принято в области фармацевтики в качестве средства симулирования продолжительного хранения с целью определения таких характеристик как период срока годности при хранении или стабильность препаратов во времени. Смотри, например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. В сущности вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом влияние воды на препарат может иметь большое значение, поскольку влага и/или влажность обычно встречаются при производстве, обработке, упаковке, хранении, перевозке и применении препаратов.
Безводные фармацевтические композиции и препаративные формы по изобретению могут быть получены с использованием безводных или с низким содержанием влаги ингредиентов и условий низкой влажности или с низким содержанием влаги. Фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы, которые включают лактозу и по крайней мере один активный ингредиент, который включает первичный или вторичный амин, предпочтительно являются безводными, если ожидается заметный контакт с влагой или влажностью во время производства, упаковки и/или хранения.
Безводную фармацевтическую композицию следует получать и хранить таким образом, чтобы поддерживать ее безводный характер. Соответственно, безводные композиции предпочтительно упаковывают с использованием тех материалов, которые, как известно, предотвращают действие воды, так что они могут быть включены в наборы для подходящей технологии для получения лекарственного средства. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничиваются указанным, герметически закупоренные упаковки из фольги, пластики, контейнеры для одноразовой дозы (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки для штучных изделий.
Изобретение, кроме того, охватывает фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы, которые включают одно или несколько соединений, которые снижают скорость разложения активного ингредиента. Такие соединения, которые упоминаются в данном описании как «стабилизаторы», включают, но не ограничиваются указанным, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы.
Как и количества и типы эксципиентов, количества и конкретные типы активных ингредиентов в препаративной форме могут изменяться в зависимости от таких факторов, но не ограничиваясь указанным, как путь введения пациенту. Однако типичные препаративные формы изобретения включают иммуномодулирующее соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве примерно от 0,10 до примерно 150 мг. Типичные препаративные лекарственные формы включают иммуномодулирующее соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве примерно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 или 200 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная препаративная лекарственная форма включает 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)изоиндолин-1.3-дион в количестве примерно 1, 2, 5, 10, 25 или 50 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная препаративная лекарственная форма включает 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион в количестве примерно 5, 10, 25 или 50 мг. Типичные препаративные лекарственные формы включают второй активный ингредиент в количестве примерно от 1 до примерно 1000 мг, примерно от 5 до примерно 500 мг, примерно от 10 до примерно 350 мг или примерно от 50 до примерно 200 мг. Конечно, конкретное количество противоракового лекарственного средства будет зависеть от конкретного используемого соединения, типа рака, подвергаемого лечению или сдерживанию, и количества(количеств) иммуномодулирующего соединения по изобретению и любых необязательных дополнительных активных агентов, одновременно вводимых пациенту.
5.4.1. Пероральные препаративные лекарственные формы
Фармацевтические композиции по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных препаративных лекарственных форм, таких как, но не ограничиваясь указанным, таблетки (например, жевательные таблетки), пилюли, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие препаративные лекарственные формы содержат предварительно определенные количества активных ингредиентов и могут быть получены с помощью фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области. Смотри, в общем виде, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Типичные препаративные пероральные лекарственные формы по изобретению получают путем объединения активных ингредиентов с получением однородной смеси вместе с по крайней мере одним эксципиентом в соответствии с обычными методами фармацевтического компаундирования. Эксципиенты могут иметь множество форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Например, эксципиенты, подходящие для применения в пероральных жидких или аэрозольных лекарственных формах включают, но не ограничиваются указанным, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и красители. Примеры эксципиентов, подходящих для применения в твердых препаративных пероральных лекарственных формах (например, порошки, таблетки, капсулы и пилюли) включают, но не ограничиваются указанным, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие вещества и дезинтегрирующие агенты.
Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее эффективные пероральные единичные лекарственные формы, и в этом случае используются твердые эксципиенты. При необходимости, таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием стандартных водных или неводных технологий. Такие препаративные лекарственные формы могут быть получены любым способом фармацевтики. Обычно фармацевтические композиции и препаративные лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного перемешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тонкодисперсного измельчения твердых носителей, или обоих, а затем, при необходимости, придания продукту формы для желаемого внешнего вида.
Например, таблетка может быть получена путем прессования или формования. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем устройстве активных ингредиентов в свободно-текущей форме, такой как порошки или гранулы, необязательно смешанных с эксципиентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в специальном устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Примеры эксципиентов, которые можно использовать в препаративных лекарственных формах по изобретению, включают, но не ограничиваются указанным, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты и смазочные вещества. Связующие вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях и препаративных лекарственных формах включают, но не ограничиваются указанным, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразная трагакантовая камедь, гуаровая камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцелюлоза, ацетат целлюлозы, кальция карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, желатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, №№ 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, но не ограничиваются указанным, вещества, продаваемые как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (доступны от FMC Corporation, American Viscose Division, Avisel Sales, Marcus Hook, PA) или их смеси. Конкретное связующее вещество представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, продаваемой как AVICEL-RC-581. Подходящие безводные или имеющие низкую влажность эксципиенты или вспомогательные добавки включают AVICEL-PH-103ТМ и крахмал 1500 LM.
Примеры наполнителей, подходящих для применения в раскрытых в настоящем описании фармацевтических композициях и препаративных лекарственных формах, включают, но не ограничиваются указанным, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, дектраны, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, желатинизированный крахмал и их смеси. Связующее вещество или наполнитель в фармацевтических композициях по изобретению обычно присутствует в количестве примерно от 50 до примерно 99 весовых процентов фармацевтической композиции или препаративной лекарственной формы.
Дезинтегрирующие агенты используются в композициях по изобретению для придания таблетке свойства разлагаться при действии водной окружающей среды. Таблетки, которые содержат слишком много дезинтегрирующего агента, могут разлагаться при хранении, тогда как те, которые содержат слишком мало дезинтегрирующего агента могут не разлагаться с желаемой скоростью или при желаемых условиях. Таким образом, для получения твердой пероральной лекарственной формы по изобретению следует использовать достаточное количество дезинтегрирующего агента, которое не слишком велико и не слишком мало для неблагоприятного высвобождения активных ингредиентов. Количество используемого дезинтегрирующего агента изменяется в зависимости от типа рецептур, и весьма очевидно для обычного специалиста в данной области. Типичные фармацевтические композиции включают примерно от 0,5 до примерно 15 весовых процентов дезинтегрирующего вещества, предпочтительно примерно от 1 до примерно 5 весовых процентов дезинтегрирующего вещества.
Дезинтегрирующие агенты, которые можно использовать в фармацевтических композициях и препаративных лекарственных формах по изобретению, включают, но не ограничиваются указанным, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, крахмал-гликолят натрия, картофельный или тапиоковый крахмал, другие крахмалы, желатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси.
Лубриканты (смазочные вещества), которые можно использовать в фармацевтических композициях и препаративных лекарственных формах по изобретению, включают, но не ограничиваются указанным, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, светлое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и рапсовое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные лубриканты включают, например, syloid силикагель (AEROSIL200, производимый W.R.Grace Co., Baltimore, MD), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (производимый Degussa Co, Plano, TX), CAB-O-SIL (продукт пирогенного диоксида кремния, продаваемый Cabot Co., Boston, MA) и их смеси. Если они, в принципе, используются, лубриканты применяют в количестве менее примерно 1 весового процента фармацевтической композиции или препаративной лекарственной формы, в которые его вводят.
Предпочтительная твердая пероральная препаративная лекарственная форма по изобретению включает иммуномодулирующее соединение по изобретению, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту, коллоидный безводный диоксид кремния и желатин.
5.4.2. Препаративные лекарственные формы замедленного высвобождения
Активные ингредиенты по изобретению можно вводить средствами контролируемого высвобождения или с помощью устройств доставки, хорошо известных специалистам в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются указанным, те, которые описаны в патентах США №№ 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 4120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки. Такие препаративные лекарственные формы можно использовать для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосомов, микросфер или их сочетания в различных пропорциях для обеспечения требуемого профиля высвобождения. Подходящие рецептуры контролируемого высвобождения, известные специалистам в данной области, включая указанные в данном описании, легко могут быть выбраны для применения с активными ингредиентами по изобретению. Таким образом, изобретение охватывает отдельные препаративные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, такие как, но не ограничиваясь указанным, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и каплеты (таблетки в виде капсул), которые приспособлены для контролируемого высвобождения.
Все фармацевтические продукты контролируемого высвобождения имеют общую цель улучшения терапевтического эффекта лекарственного средства по сравнению с таковым, достигаемым с использованием их двойников с неконтролируемым высвобождением. Идеально применение оптимальным образом разработанного препарата контролируемого высвобождения в медицинском лечении отличается применением минимального количества лекарственного вещества для излечения или контролирования состояния в течение минимального количества времени. Преимущества препаратов контролируемого высвобождения включают более длительную активность лекарственного вещества, пониженную частоту дозировки и повышенное соответствие для пациента. Кроме того, препараты контролируемого высвобождения можно использовать для влияния на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни в крови лекарственного средства, и таким образом оказывать влияние на появление побочных (например, неблагоприятных) действий.
Большинство препаратов контролируемого высвобождения разработано для первоначального высвобождения такого количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое сразу производит желаемое терапевтическое действие и постепенно и непрерывно высвобождает другие количества лекарственного средства для поддержания данного уровня лекарственного или профилактического действия на протяжении продолжительного промежутка времени. Для поддержания данного постоянного уровня лекарственного средства в теле, лекарственное средство должно высвобождаться из препаративной лекарственной формы с такой скоростью, которая будет заменять количество лекарственного средства, которое метаболизирует и выводится из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента можно стимулировать с помощью различных условий, включая, но не ограничиваясь указанным, рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.
5.4.3. Парентеральные препаративные лекарственные формы.
Парентеральные препаративные лекарственные формы можно вводить пациентам с использованием различных путей, включая, но не ограничиваясь указанным, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный. Поскольку их введение обычно обходит природную защиту пациента против загрязняющих веществ, парентеральные препаративные лекарственные формы предпочтительно являются стерильными или способны подвергаться стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных препаративных лекарственных форм включают, но не ограничиваются указанным, готовые для инъекции растворы, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, готовые для инъекции суспензии и эмульсии.
Подходящие носители, которые можно использовать для получения парентеральных лекарственных форм по изобретению, хорошо известны специалистам. Примеры включают, но не ограничиваются указанным, воду для инъекций USP; водные носители, такие как, но не ограничиваясь указанным, хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингера с добавлением лактатов для инъекций; смешиваемые с водой носители, такие как, но не ограничиваясь указанным, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но не ограничиваясь указанным, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Соединения, которые увеличивают растворимость одного или нескольких раскрытых в данном описании активных ингредиентов, также могут быть включены в состав парентеральных препаративных лекарственных форм по изобретению. Например, циклодекстрин и его производные можно использовать для повышения растворимости иммуномодулирующего соединения по изобретению и его производных. Смотри, например, патент США № 5134127, который включен в данное описание путем ссылки.
5.4.4. Наружные и чрезслизистые препаративные лекарственные формы
Местные и чрезслизистые препаративные лекарственные формы по изобретению включают, но не ограничиваются указанным, спреи, аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, глазные капли или другие офтальмологические препараты, или другие формы, известные специалистам в данной области. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е и 18-е издание, Mack Publishing, Easton PA (1980 и 1990); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea &. Febiger, Philadelphia (1985). Препаративные лекарственные формы для лечения слизистых тканей в ротовой полости могут быть получены в виде полосканий для полости рта и гелей для полости рта.
Подходящие эксципиенты (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые можно использовать для создания наружных и чрезслизистых препаративных лекарственных форм, охватываемых данным изобретением, хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и их выбор зависит о конкретной ткани, на которую будут наносить данную фармацевтическую композицию или препаративную лекарственную форму. Учитывая это, типичные эксципиенты включают, но не ограничиваются указанным, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси, образующие растворы, эмульсии или гели, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. При желании к фармацевтическим композициям и препаративным лекарственным формам также могут быть добавлены увлажнители или увлажняющие агенты. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны в данной области. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е и 18-е издание, Mack Publishing, Easton PA (1980 и 1990).
рН фармацевтической композиции или препаративной лекарственной формы также может быть отрегулировано для улучшения доставки одного или нескольких активных ингредиентов. Аналогично, полярность растворителя-носителя, его ионная сила или тоничность могут быть отрегулированы для улучшения доставки. Соединения, такие как стеараты, также могут быть добавлены к фармацевтическим композициям или препаративным лекарственным формам для изменения благоприятным образом гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных ингредиентов таким образом, чтобы улучшить их доставку. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидного носителя для препаративной формы, в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества и в качестве усиливающего доставку или усиливающего проникновение агента. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов можно использовать для дополнительного регулирования свойств полученной композиции.
5.4.5. Наборы
Обычно активные ингредиенты по изобретению предпочтительно не вводят пациенту в одно и тоже время или одним и тем же путем введения. Следовательно, данное изобретение относится к наборам, которые, при использовании лечащим врачом, могут упростить введение подходящих количеств активных ингредиентов пациенту.
Типичный набор по изобретению включает препаративную лекарственную форму иммуномодулирующего соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, пролекарства или клатрата. Наборы, охватываемые данным изобретением, могут также включать дополнительные активные ингредиенты, такие как облимерсен (Genasense®), мелфалан, G-CSF, GM-CSF, EPO, топотекан, дакарбазин, иринотекан, таксотер, IFN. Ингибитор СОХ-2, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, IL-2, IL-8, IL-18, Ara-C, винорелбин, изотретиноин, 13 цис-ретиноевую кислоту или их фармацевтически активный мутант или производное, или их комбинацию. Примеры дополнительных активных ингредиентов включают, но не ограничиваются указанным, те, которые раскрыты в данном описании (см., например, раздел 5.2).
Наборы по изобретению могут дополнительно включать устройства, которые используются для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются указанным, шприцы, капельницы, пластыри и ингаляторы.
Наборы по изобретению могут дополнительно включать клетки или кровь для трансплантации, а также фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать для введения одного или нескольких активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент обеспечен в твердом виде, содержание влаги в котором следует восстановить для парентерального введения, набор может включать герметически закупоренный контейнер с подходящим носителем, в котором активный ингредиент может быть растворен для образования не содержащего частиц стерильного раствора, подходящего для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают, но не ограничиваются указанным: воду для инъекций USP; водные носители, такие как, но не ограничиваясь указанным, хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингера с добавлением лактатов для инъекций; смешиваемые с водой носители такие как, но не ограничиваясь указанным, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но не ограничиваясь указанным, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
6. Примеры
Некоторые варианты осуществления изобретения проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами.
6.1. Модулирование продуцирования цитокина
Для подкрепления клинической оценки иммуномодулирующего соединения по изобретению на людях был проведен ряд неклинических фармакологических и токсикологических исследований. Данные исследования были проведены в соответствии с международно принятыми указаниями плана исследования и в соответствии с требованиями практики квалифицированной лаборатории (Good Laboratory Practice, GLP), если не указано другого.
Исследовали ингибирование in vitro продуцирования TNF-α после LPS-стимуляции РВМС человека и цельной крови человека с помощью 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и талидомида (Muller et al., Bioorg. Med.Chem.let. 9: 1625-1630, 1999). Величины IC50 для ингибирования продуцирования TNF-α после LPS-стимулирования для РВМС человека и цельной крови человека для 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона составляли ~24нМ (6,55 нг/мл) и ~25нМ (6,83 нг/мл), соответственно. Исследования in vitro предлагают профиль фармакологической активности 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона подобный, но по крайней мере в 200 раз более эффективный, чем профиль талидомида. Исследования in vitro также продемонстрировали, что концентрации 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона, равные 2,73 и 27,3 нг/мл (от 0,01 до 0,1 мкМ) приводят к 50% ингибированию пролиферации клеток MM.IS и HsSultan.
Величины IC50 для ингибирования продуцирования TNF-α после LPS-стимуляции для РВМС человека и цельной крови человека для 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона составляли ~100нМ (25,9 нг/мл) и ~480нМ (103,6 нг/мл), соответственно. Напротив, талидомид показал IC50, составляющую ~194мкМ (50,2 мкг/мл) для ингибирования продуцирования TNF-α после LPS-стимуляции РВМС человека. Исследования in vitro предлагают профиль фармакологической активности 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона подобный, но от 50 до 2000 раз более эффективный, чем профиль талидомида. Было показано, что соединение приблизительно в 50-100 раз более активно, чем талидомид при стимулировании пролиферации Т-клеток после первичной индукции с помощью активации рецептора Т-клеток (TCR). 3-(4-Амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион также приблизительно от 50 до 100 раз более эффективен, чем талидомид при пополнении продуцирвоания IL-2 и IFN-γ после TCR-активации РВМС (IL-2) или Т-клеток (IFN-γ). Кроме того, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион проявляет доза-зависимое ингибирование LPS-стимулированного продуцирования провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6 с помощью РВМС, в то время как он увеличивает продуцирование противовоспалительного цитокина IL-10.
6.2. Ингибирование пролиферации ММ клеток
Способность 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и талидомида, для сравнения, влиять на пролиферацию ММ клеточных линий была изучена в исследовании in vitro. В качестве индикатора пролиферации клеток измеряли поглощение [3H]тимидина различными клеточными линиями ММ (MM.1S, Hs Sultan, U266 и RPMI-8226). Клетки инкубировали в присутствии соединений в течение 48 часов; [3H]тимидин включали в течение последних 8 часов периода инкубации. Добавление 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона к клеткам MM.1S и Hs Sultan приводило к 50%-ному ингибированию пролиферации клеток в концентрациях 0,4 мкм и 1 мкм, соответственно. Например, добавление талидомида в концентрациях вплоть до 100 мкм приводило только к 15%-ному и 20%-ному ингибированию пролиферации клеток MM.1S и Hs Sultan, соответственно. Эти данные суммированы на фиг.1.
6.3. Токсикологические исследования
Влияние 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона на сердечно-сосудистую и дыхательную функцию исследовали на анестезированных собаках. Использовали две группы собак Бигль (2/пол/группа). Одна группа получала только три дозы носителя, а другие получали три повышающихся дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (2, 10 и 20 мг/кг). Во всех случаях, дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или носителя последовательно вводили путем инфузии через яремную вену с разделяющими интервалами по крайней мере в 30 минут.
Сердечно-сосудистые и дыхательные изменения, индуцированные 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом являются минимальными при всех дозах по сравнению с контрольной группой носителя. Единственная статистически значимая разница между носителем и группой обработки заключается в небольшом увеличении артериального давления крови (от 94 мм рт.ст. до 101 мм рт.ст.) после введения 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в низкой дозе. Данный эффект долится примерно 15 минут и не проявляется при более высоких дозах. Девиации в токе бедренной крови, дыхательных параметрах и интервалах Qtc являются общими как для контрольной группы, так и для групп обработки, и не могут рассматриваться как зависимые от обработки.
6.4. Циклическая терапия у пациентов
В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по изобретению циклически вводят пациентам, страдающим раком. Циклическая терапия включает введение первого агента в течение промежутка времени с последующим перерывом на некоторый промежуток времени и повторением такого последовательного введения. Циклическая терапия может снизить развитие устойчивости к одному или нескольким терапевтическим агентам, исключить или уменьшить побочное действие одного из лекарственных средств и/или улучшить эффективность лечения.
В конкретном варианте осуществления профилактические или терапевтические агенты вводят в течение цикла, составляющего от 4 до 6 недель, примерно один или дважды в день. Один цикл может включать введение терапевтического или профилактического агента от трех до четырех недель и по крайней мере неделю или две недели перерыва. Число циклов введения составляет примерно от одного примерно 24 циклов, более типично примерно от двух до примерно 16 циклов и более типично примерно от четырех до примерно восьми циклов.
Например, в цикле из четырех недель, в день 1, начинают введение 25 мг/день 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. В день 22 введение соединения приостанавливают на неделю перерыва. В день 29 начинают введение 25 мг/день 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
6.5. Клинические исследования на пациентах
6.5.1. Лечение рецидивирующей множественной миеломы
4-(Амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион (ActimidTM) вводили пациентам с рецидивирующей/не поддающейся лечению множественной миеломой. Исследование проводили в соответствии с практикой квалифицированной клиники. Пациенты имели возраст по крайней мере 18 лет, у них был поставлен диагноз множественной миеломы (с парабелком в сыворотке крови и/или моче) и их рассматривали как трудно поддающихся лечению после по крайней мере двух циклов лечения или у них наблюдался рецидив после двух циклов лечения.
Пациенты с прогрессирующим заболеванием при предшествующем режиме лечения в соответствии с критерием юго-западной онкологической группы рассматривали как не поддающиеся лечению. Рецидив после ремиссии определяли как > 25% увеличение М компонента относительно базовых уровней; повторное появление парабелка М, который ранее исчезал; или определенное увеличение размера и числа литических костных поражений, выявленных при рентгенографии. Предшествующая терапия пациентов могла включать талидомид, при условии, что они были способны переносить лечение. Для всех пациентов требовался статус нормы Зуброда (Zubrod) от 0 до 2.
4-(Амино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион вводят пациентам в дозах 1, 2, 5 или 10 мг/сутки в течение до четырех недель; при каждом уровне дозировки три пациента первоначально вносятся в список. Дозирование осуществляют приблизительно в одно и то же время каждое утро; все дозы вводят на голодный желудок (пациенты не ели в течение, по крайней мере, двух часов перед дозированием и в течение двух часов после дозирования). Дозы 4-(амино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона вводят по восходящей линии, так что пациенты в первой группе получают минимальную дозу 4-(амино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона (1 мг/сутки) и повышение до следующего более высокого уровня дозировки проводят только после установления безопасности и переносимости настоящей дозы. Если один из трех пациентов при любом уровне дозировки ощущает доза-лимитирующую токсичность (DLT), трех дополнительных пациентов записывают в группу сданной дозой. Если ни один из трех дополнительный пациентов не испытывает DLT, проводят повышение до следующего уровня дозировки, повышение дозировки продолжают аналогичным образом до тех пор, пока не устанавливают MTD (максимально-переносимая доза) или максимальную дневную дозировку (10 мг/сутки). Однако если один из трех дополнительных введенных в состав группы пациентов испытывает DLT, доза MTD считается достигнутой. Если два или более из трех дополнительных введенных в состав группы пациентов испытывает DLT, предполагается, что доза MTD была превышена, то трех дополнительных пациентов вводят в состав группы на предшествующий уровень дозировки для подтверждения MTD. После того, как MTD была идентифицирована, четырех дополнительных пациентов вводят в состав группы при данном уровне дозировки, так что всего 10 пациентов получало MTD.
Пробы крови для анализа фармакокинетических параметров отбирают в день 1 и 28 в соответствии со следующим расписанием отбора проб: перед дозированием, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8,10, 12, 18 и 24 часа после дозирования. Дополнительные пробы крови собирают при каждом еженедельном визите пациента для определения уровней 4-(амино-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона. Общую мочу также собирают и объединяют в соответствии со следующими временными интервалами после дозирования: 0-4, 4-8, 8-12 и 12-24 часа. Оценку безопасности проводят путем контролирования неблагоприятных случаев, жизненных признаков, ЭКГ, клинических лабораторных оценок (биохимия крови, гематология, фенотипирование лимфоцитов и анализ мочи) и физического осмотра в определенные моменты времени во время исследования.
Результаты промежуточного полученного фармакокинетического анализа после однократного и многократного введения 4-(амино-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона пациентам со множественной миеломой представлены ниже в таблицах 1 и 2. Данные результаты показывают, что 4-(амино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион постоянно поглощается при всех уровнях дозировки у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой. Максимальные концентрации в плазме крови наблюдались при занимающем срединное положение Тмакс между 2,5 и 2,8 часами после дозирования в день 1 и между 3 и 4 часами после дозирования в течение 4 недель. При всех дозах концентрации в плазме крови снижаются монофазным образом после достижения Смакс. Начало устранения фазы происходило между 3 и 10 часами после введения дозы в день 1 и на неделе 4, соответственно.
Эти данные также показывают, что после 4 недель введения дозировки 4-(амино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион накапливается в небольшой степени (средние коэффициенты накопления составляют от ~1,02 до 1,52 и от ~0,94 до 1,62 для Смакс и AUC(0-τ) (площадь под кривой), соответственно. Это соответствовало почти доза-пропорциональному повышению для величин AUC(0-τ) и Смакс при повышении дозы. Пятикратно более высокая доза 4-(амино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона приводила к 3,2- и 2,2-кратному повышению Смакс в день 1 и неделю 4, соответственно. Аналогично, 5-кратное повышение уровня дозировки приводило к 3,6- и 2,3-кратному увеличению в AUC(0-τ) в день 1 и неделю 4, соответственно.
Таблица 1 Фармакокинетические параметры АктимидаТМ (ActimidTM) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой |
||||
Параметр | 1 мг (N=6) | 2 мг (N=2) | 5 мг (N=3) | |
День 1 | ||||
Смакс | нг/мл | 15,03 (4,04) | 24,4* (12,1) | 48,56 (14,03) |
tмакс | Ч | 3,3 (2,6) | 2,7* (0,3) | 2,3 (0,3) |
AUC(0-00) | нг.ч/мл | 152,90 (36,62) | 279,18 (51,10) | 593,10 (335,23) |
AUC(0-τ) | 134,21 (27,14) | 249,57 (29,26) | 520,94 (267,32) | |
t1/2 | ч | 7,3 (3,4) | 6,3 (1,4) | 6,5 (2,2) |
CL/F | мл/мин | 114,75 (29,20) | 121,43 (22,22) | 182,31 (117,06) |
Vz/f | л | 69,55 (44,97) | 65,31 (2,80) | 87,24 (22,61) |
t=24 часа, N/A= не доступно |
Таблица 2 Фармакокинетические параметры АктимидаТМ (ActimidTM) после многократного перорального дозирования (дозы 1, 2 и 5 мг/день) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой |
||||
Параметр | 1 мг (N=5) | 2 мг (N=2) | 5 мг (N=3) | |
Неделя 4 | ||||
Смакс | нг/мл | 23,20 (7,48) | 30,05* (15,64) | 58,07 (38,08) |
tмакс | Ч | 3,6 (1,5) | 2,8* (0,3) | 5,0 (2,6) |
AUC(0-00) | нг.ч/мл | N/A | N/A | N/A |
AUC(0-τ) | 239,31 (122,59) | 269,36 (186,34) | 597,24 (354,23) | |
t1/2 | ч | 6.2* (0,6) | 7,7 (2,8) | 7,8 (4,0) |
CL/F | мл/мин | 87,85 (48,48) | 162,68 (112,54) | 207,50 (175,41) |
Vz/f | л | 41,35* (8,84) | 95,04 (35,39) | 103,95 (27,25) |
t=24 часа, N/A= не доступно, N*=3 пациента |
6.5.2. Лечение рецидивирующей множественной миеломы
Два клинических испытания фазы 1 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона проводили для идентификации максимально переносимой дозы (MTD) на пациентах с рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломой. Данные исследования также характеризовали профиль безопасности 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, когда повышающиеся дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона давали перорально в течение вплоть до 4 недель. Пациенты начинали лечение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом при дозе 5 мг/день с последующим повышением до 10, 25 и 50 мг/день. Пациентов вносили в список на 28 дней при предписанной им дозе, при праве выбора продленного лечения для тех, кто не проявил прогрессирования заболевания или не ощущал доза-лимитирующей токсичности (DLT). Пациентов оценивали на неблагоприятные случаи при каждом визите пациента, и серьезность данных случаев классифицировали в соответствии с общими критериями токсичности Национального Института рака (NCI). Лечение пациентов приостанавливали, если для них наблюдалась DLT (степень 3 или большая негематологической или степень 4 гематологической токсичности).
В данном исследовании в группе использовали 27 пациентов. Все пациенты имели рецидив множественной миеломы и 18 (72%) не поддавались лечению с использованием спасающей терапии. Среди данных пациентов 15 человек перед лечением подверглись трансплантации аутогенных стволовых клеток, и 16 пациентов до этого лечили талидомидом. Среднее число предшествующих режимов составляло 3 (диапазон от 2 до 6).
Пробы крови и мочи собирали для анализа фармакокинетических параметров в дни 1 и 28. Пробы крови отбирали в соответствии со следующим расписанием отбора проб: перед дозированием, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8,10, 12, 18 и 24 часа после дозирования. Кроме того, пробы крови собирают при каждом еженедельном визите пациента к врачу для определения уровней 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Общую мочу также собирают и объединяют в соответствии со следующими временными интервалами после дозирования: 0-4, 4-8, 8-12 и 12-24 часа. Ответную реакцию на лечение оценивали путем количественной оценки М-белка (с помощью иммуноэлектрофореза) в сыворотке и моче, собранной за 24 часа, при выведении креатинина и 24-часовых подсчетах белка, предпринятых для скрининга, базовой линии, в 2 и 4 недели и через месяц после (или при раннем прекращении). Отбор костного мозга и/или биопсию тканей также проводили в месяцы 3, 6 и 12, если концентрация парапротеина в сыворотке крови пациента или выделение белка в 24-часовой моче падало до следующего более низкого уровня, основываясь на критерии лучшей ответной реакции. Предварительные результаты для периода лечения в течение 28 дней суммированы ниже.
Предварительные фармакокинетические анализы на основании данных двух исследований показали, что величины AUC(0-τ) и Смакс увеличиваются пропорционально после однократной и многократной доз у пациентов со множественной миеломой (как было видно на здоровых добровольцах). Кроме того, не имелось доказательств накопления при многократном дозировании, поскольку однократная доза AUC(0-00) была сравнима с многократной дозой AUC(0-τ) после получения одинаковой дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Подобно исследованиям на здоровых добровольцах наблюдались двойные пики. Воздействие на пациентов со множественной миеломой проявлялось несколько более высоко на основании величин Смакс и AUC по сравнению со здоровыми мужчинами добровольцами, тогда как выведение у пациентов со множественной миеломой было ниже, чем у здоровых добровольцев, что соответствует их более слабой функции почек (вследствие как их возраста, так и заболевания). Наконец, период полураспада 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона у пациентов был короче, чем у здоровых добровольцев (в среднем 8 часов, колеблясь до 17 часов).
В данном исследовании первую группу из 3 пациентов обрабатывали в течение 28 дней при дозе 5 мг/день без какой-либо доза-ограничивающей токсичности (DLT). Вторую группу из 3 пациентов впоследствии подвергали лечению при дозе 10 мг/день. Пациенты второй группы с дозой 10 мг/день хорошо переносили 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
6.5.3. Лечение плотных опухолей
Исследование для 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона проводили для пациентов с различными типами плотных опухолей, включая метастатическую меланому (13), карциному поджелудочной железы (2) карциноидное неизвестное первичное новообразование (1), почечную карциному (1), карциному молочной железы (1) и NSCLC (2). Пациенты получали 5 мг/день 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в течение семи дней и доза впоследствии повышалась каждые семь дней до 10 мг/день, 25 мг/день и 50 мг/день всего в течение 4 недель лечения. Пациенты, которые проявляли клиническое преимущество, продолжали лечение в качестве пациентов-кандидатов.
Для исследования первоначально отбирали 20 пациентов и впоследствии вносили изменения, включая 16 дополнительных пациентов (карцинома надпочечников, NSCLC, злокачественная мезотелиома, рак молочной железы, метастатическая меланома (8) почечно-клеточный рак (4) при более высокой дозе. 16 дополнительным пациентам давали ежедневно повышающиеся дозы, составляющие 25 мг/день, 50 мг/день, 75 мг/день, 100 мг/день, 125 мг/день и 150 мг/день в течение 6-недельного периода при продолжающемся лечении в течение дополнительных шести недель.
Исследование фазы 1 проводили для определения максимально переносимой дозы (MTD) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона у пациентов с рефрактерными плотными опухолями и/или лимфомой, а также для того, чтобы охарактеризовать фармакокинетические профили и профили побочных действий 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона у данной популяции пациентов. Разработанная схема исследования предполагала, что, по крайней мере, 3 пациента должны быть включены в группу при данном уровне дозировки, и их лечение должно быть проведено полностью в течение 28 дней, перед тем как включать пациентов в группы со следующим более высоким уровнем дозировки. Пациенты в первой группе начинали получать 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион при дозе 5 мг/день. Дозировку у пациентов повышали до 10, 20, 25 и 30 мг/день при условии, что здесь не наблюдалось токсичности.
В данном исследовании MTD определяли как наиболее высокий уровень дозировки, при котором менее двух из шести подвергающихся лечению пациентов не проявляло степени 3 и более высокой негематологической токсичности или степени 4 или выше гематологической токсичности. Если, при любом данном уровне дозировки в каждом исследовании для одного из трех пациентов проявлялась токсичность, трех дополнительных пациентов следовало подвергать лечению при данной конкретной дозе. Если, однако, для двух из шести пациентов наблюдалась DLT, считали, что MTD было превышено. Дополнительного повышения дозировки не проводили, и дополнительных пациентов следует включать в список на предшествующем уровне дозировки. Дозу вводимого 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона повышают до тех пор, пока не достигается MTD или до получения максимальной суточной дозы.
В первоначальной группе из 20 пациентов, занесенных в список для данного исследования, о DLT не сообщалось. Тринадцать из первоначальных 20 пациентов, наряду с 2 не входящими в исследование пациентами, продолжали исследование как пациенты-кандидаты при дозах вплоть до 150 мг/день.
6.5.4. Лечение глиом
Лечение проводили для определения токсичности для пациентов с рецидивными глиомами высокой степени. Исследование было разработано таким образом, что пациенты получали повышающиеся более высокие дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона до тех пор, пока не устанавливали максимально переносимую дозу (MTD). В исследовании также предпринимается попытка получить предварительную информацию о токсичности и фармакокинетических данных для 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, а также разработать исследовательские данные, касающиеся заменяющих концевых точек ангиогенной активности in vivo c использованием функциональных нейро-отображающих исследований и in vitro анализа ангиогенных пептидов в сыворотке крови.
Пациенты, приписанные к первой группе, получали 2,5 мг/м2/день в течение 4-недельного цикла. Во время каждого 4-недельного цикла лечения, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводили один раз в день в течение 3 недель с последующей одной неделей отдыха. Пациенты, которые завершили цикл лечения, могут получить другой цикл лечения с использованием 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, если они отвечают двум критериям. Во-первых, пациенты должны иметь стабильные заболевания или проявлять частичную ответную реакцию или полную ответную реакцию, или пациент должен получать преимущество от терапии с использованием 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, что подтверждается уменьшением относящихся к опухоли симптомов, таких как нейрологический дефицит. Во-вторых, пациент должен восстанавливаться от токсичности, связанной с 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом, которая возникает в предшествующем цикле на 42 день или раньше (28-дневный цикл плюс 2 недельный лимит для восстановления), что подтверждается возвращением к степени уровня токсичности ≤ 1. Для пациентов, которые проявили DLT на предшествующем цикле, их доза должна быть модифицирована. DLT определяют как негематологический случай токсичности степени ≥ 3 или гематологический случай токсичности степени 4, несмотря на то, что он относится к исследователькому лечению. Пациентов, которые проявили DLT в первом цикле и не давали ответной реакции на лечение, удаляют из исследования.
Дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона впоследствии повышали до 5, 8, 11, 15 и 20 мг/м2/день до максимальной общей дневной дозы, составляющей 40 мг. Пациенты продолжали получать 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион в течение 4-недельного цикла на уровень дозировки до тех пор, пока не наблюдался один из критериев исключения исследования.
Трех пациентов включали в состав каждой группы. Если наблюдался по крайней мере один случай DLT, в группу добавляли трех дополнительных пациентов на данном конкретном уровне дозировки. Если наблюдалось два случая DLT, MTD, определенная при дозе, при которой меньше чем одна треть пациентов при каждом уровне дозировки проявляет DLT, была превышена, и четырех дополнительных пациентов подвергали лечению на прежнем уровне дозировки.
Пациентов, для которых наблюдалась DLT в течение первого 4-недельного цикла, удаляли из данного исследования, за исключением случаев, когда они проявляли ответную реакцию на лечение. Для пациентов, которые завершили первый 4-недельный цикл без DLT, но которые впоследствии проявили степень 3 или 4 гематологической и/или негематологической токсичности, лечение приостанавливали минимум на неделю. Если токсичность рассматривается как < степени 2 в течение трех недель, пациент получает лечение при двух уровнях дозировки, более низких, чем доза, которая вызывала токсичность (или при 50% снижении дозировки, если пациента подвергали лечению при первом или втором уровне дозировки). Пациентов, у которых токсичность степени 3 или 4 не проявлялась < стадии 1 в течение трех недель, или у тех, которые проявляли другую токсичность стадии 3 при пониженном уровне дозировки, удаляли из данного исследования.
Фармакокинетический отбор проб проводили перед введением первой дозы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (день 1) и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 и 48 часов после этого. Отбор образцов также проводили перед введением дозы в дни 7 и 21 и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы в день 21 для оценки установившихся уровней 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
6.5.5. Лечение метастатической меланомы
Пациентам с метастатической меланомой лечение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом начинали при дозе 5 мг/день в течение семи дней. Затем дозу повышали каждые семь дней до 10 мг/день, 25 мг/день и 50 мг/день, соответственно, всего в течение четырех недель лечения. Пять из 13 пациентов с меланомой, которых лечили при данном режиме продемонстрировали или стабилизацию заболевания, или частичную ответную реакцию в первые четыре недели лечения. Ответная реакция опухоли была видна в кожном и подкожном поражениях (пять пациентов), лимфатических узлах (два пациента) и печени (один пациент). Продолжительность ответной реакции составляла приблизительно шесть месяцев. Результаты позволяют предположить, что соединение является обещающим новым противораковым агентом и обладает как антиангиогенными, так и иммуномодулирующими свойствами.
6.5.6. Лечение рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы
Пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой Дюна-Сальмона стадии III, которые или не смогли выдержать три предшествующих режима лечения или имели плохой статус исполнения, нейтропению или тромбоцитопению, лечили с использованием вплоть до четырех циклов с использованием комбинации мелфалана (50 мг внутривенно), иммуномодулирующего соединения по изобретению (примерно от 1 до 150 мг перорально ежедневно) и дексаметазона (40 мг/день перорально в дни с 1 по 4) в каждые четыре недели из шести. Поддерживающую терапию, состоящую из ежедневного приема иммуномодулирующего соединения по изобретению и ежемесячного приема дексаметазона продолжали до прогрессирования заболевания. Терапия с использованием иммуномодулирующего соединения по изобретению в сочетании с мелфаланом и дексаметазоном является высоко эффективной и обычно переносится пациентами со множественной миеломой после предшествующего тяжелого лечения, прогноз для которых в противном случае является неблагоприятным.
Описанные выше варианты осуществления изобретения следует рассматривать как только иллюстративные, и специалистам в данной области должно стать очевидно, или они смогут установить, не используя ничего, кроме простого экспериментирования, многочисленные эквиваленты конкретных соединений, веществ и способов. Все такие эквиваленты рассматриваются как входящие в объем изобретения и охватываются прилагаемой формулой изобретения.
Claims (34)
1. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество несольватированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, где указанное несольватированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 16, 17,5, 20,5 и 24° 2θ.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, дополнительно включающей пики приблизительно при 8, 14,5 и 26° 2θ.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 270°С.
4. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество полугидратированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, где указанное полугидратированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 16, 18, 22 и 27° 2θ.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 268°С.
6. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество полусольватированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, где указанное полусольватированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 15,5 и 25° 2θ.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 269°С.
8. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество сольватированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-дион, где указанное сольватированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 27 и 28° 2θ.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 270°С.
10. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество дигидратированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3- дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-дион, где указанное дигидратированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 20, 24,5 и 29° 2θ.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 269°С.
12. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество несольватированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-дион, где указанное несольватированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 19, 19,5 и 25° 2θ.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 269°С.
14. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество несольватированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3- дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-дион, где указанное несольватированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 21, 23 и 24,5° 2θ.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 248°С.
16. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество гидратированного кристаллического вещества, представляющего собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-дион, где указанное гидратированное кристаллическое вещество характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики приблизительно при 15, 26 и 31° 2θ.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где кристаллическое вещество характеризуется эндотермой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей температуру примерно 269°С.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, в которой кристаллическая форма является, по существу, чистой.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой множественную миелому.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой меланому.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой рак предстательной железы.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой рак яичников.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой рак крови.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой лейкемию.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой миеломную лейкемию.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой лимфому типа нон-Ходкина.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой рак поджелудочной железы.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где рак представляет собой рак почек.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где кристаллическое вещество вводится в количестве примерно от 0,1 до примерно 150 мг в день.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, где кристаллическое вещество вводится в количестве примерно от 1 до примерно 25 мг в день.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где кристаллическое вещество вводится в количестве примерно от 10 до примерно 50 мг в день.
32. Фармацевтическая композиция по п.29, где кристаллическое вещество вводится в количестве примерно 5, 10, 25 или 50 мг в день.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где кристаллическое вещество вводится перорально.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где кристаллическое вещество вводится в форме капсулы или таблетки.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/438,213 US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2003-05-15 | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US10/438,213 | 2003-05-15 | ||
US10/704,237 | 2003-11-06 | ||
US10/704,237 US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-06 | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005139133A RU2005139133A (ru) | 2006-06-10 |
RU2348407C2 true RU2348407C2 (ru) | 2009-03-10 |
Family
ID=33479228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005139133/14A RU2348407C2 (ru) | 2003-05-15 | 2004-05-05 | Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержания состояния при раке и других заболеваниях |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7323479B2 (ru) |
EP (2) | EP2460522A3 (ru) |
JP (1) | JP2006528973A (ru) |
KR (1) | KR20060012618A (ru) |
AU (2) | AU2004240548B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0410306A (ru) |
CA (1) | CA2525557A1 (ru) |
CR (2) | CR8146A (ru) |
EC (1) | ECSP056229A (ru) |
IL (1) | IL171960A0 (ru) |
IS (1) | IS8127A (ru) |
MX (1) | MXPA05012155A (ru) |
NO (1) | NO20055976L (ru) |
RU (1) | RU2348407C2 (ru) |
WO (1) | WO2004103274A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2528877C2 (ru) * | 2012-01-11 | 2014-09-20 | Минигаян Садреевич Шарафутдинов | Способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
HUP0102113A3 (en) * | 1998-03-16 | 2003-03-28 | Celgene Corp Warren | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
CN103393695A (zh) * | 2002-05-17 | 2013-11-20 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物 |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
EP1737453A4 (en) * | 2004-03-22 | 2008-11-26 | Celgene Corp | METHOD FOR THE USE OF IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF SKIN DISEASES OR DISORDERS |
CA2565447A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
JP5371426B2 (ja) * | 2004-07-09 | 2013-12-18 | プロルックス ファーマシューティカルズ コープ. | ワートマニン類似体及び化学療法薬と組み合わせた同一物を使用する方法 |
EP1827437B1 (en) | 2004-12-15 | 2011-11-02 | Novartis AG | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
DE602006020300D1 (de) | 2005-09-01 | 2011-04-07 | Celgene Corp | Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten |
AU2012200791B2 (en) * | 2005-10-04 | 2013-08-01 | Celgene Corporation | Methods using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
GB0522080D0 (en) * | 2005-10-28 | 2005-12-07 | Cancer Rec Tech Ltd | Tnf alpha-ngf molecular switch for determining cell fate |
US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
BRPI0716092A2 (pt) * | 2006-08-30 | 2013-09-17 | Celgene Corp | composto ou um sal, solvato, ou estereoisâmero do mesmo, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar, controlar ou prevenir uma doenÇa ou distérbio, e, forma de dosagem de unidade simples. |
RU2448101C2 (ru) * | 2006-08-30 | 2012-04-20 | Селджин Корпорейшн | 5-замещенные изоиндолиновые соединения |
UA95975C2 (ru) * | 2006-09-15 | 2011-09-26 | Селджин Корпорэйшн | N-метиламинометилизоиндольные соединения, композиции, содержащие их, и способы их применения |
JP5388854B2 (ja) * | 2006-09-26 | 2014-01-15 | セルジーン コーポレイション | 5−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法 |
US20110184025A1 (en) * | 2006-10-19 | 2011-07-28 | Hensel Jennifer L | Methods and Compositions Using Immunomodulatory Compounds for the Treatment and Management of Spirochete and Other Obligate Intracellular Bacterial Diseases |
RU2482877C2 (ru) * | 2006-12-11 | 2013-05-27 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы для лечения опухоли |
CL2008002782A1 (es) * | 2007-09-21 | 2009-07-31 | Genentech Inc | Anticuerpo anti-bv8 neutralizante; composicion que lo comprende; y su uso para tratar tumores en humanos previamente tratados con un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular. |
WO2009042485A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Allergan, Inc. | Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor biological activity |
BRPI0817525A2 (pt) | 2007-09-26 | 2014-11-18 | Celgene Corp | Composto, composição farmacêutica, e, metódo de tratamento, controle ou prevenção de uma doença ou distúrbio. |
TWI472339B (zh) * | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
ES2475206T3 (es) | 2008-02-01 | 2014-07-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de oxima como inhibidores de HSP90 |
US8143291B2 (en) | 2008-05-09 | 2012-03-27 | Allergan, Inc. | Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity |
NZ592425A (en) | 2008-10-29 | 2013-04-26 | Celgene Corp | Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
EP2396312A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Celgene Corporation | Isotopologues of lenalidomide |
MX2011008554A (es) | 2009-05-19 | 2011-10-06 | Celgene Corp | Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona. |
UA108618C2 (uk) * | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
EP2504703B1 (en) * | 2009-11-24 | 2016-11-16 | Celgene Corporation | Immunomodulatory compounds for the restoration of vitamin d sensitivity in vitamin d resistant tumor cells |
EP2516395A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-10-31 | Celgene Corporation | (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses |
EP2851070A1 (en) | 2010-01-05 | 2015-03-25 | Celgene Corporation | A combination of lenalidomide and artesunate/artemisone for treating cancer |
LT3202460T (lt) | 2010-02-11 | 2019-10-10 | Celgene Corporation | Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus |
WO2011112933A1 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of non-hodgkin's lymphomas using lenalidomide, and gene and protein biomarkers as a predictor |
EP2569014A4 (en) * | 2010-05-14 | 2013-11-20 | Hoffmann La Roche | PROCESSING METHODS |
CN103402980B (zh) | 2011-01-10 | 2016-06-29 | 细胞基因公司 | 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物 |
DK2683708T3 (da) | 2011-03-11 | 2018-01-29 | Celgene Corp | Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf |
AU2012236655B2 (en) | 2011-03-28 | 2016-09-22 | Deuterx, Llc, | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
PL2701720T3 (pl) | 2011-04-28 | 2017-12-29 | Oncopeptides Ab | Liofilizowany preparat cytotoksycznych dipeptydów |
US20140221427A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
MX356105B (es) | 2011-09-14 | 2018-05-14 | Celgene Corp | Formulaciones de ácido ciclopropancarboxílico de {2-[(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2 ,3-dihidro-1h-isoindol-4-il}-amida. |
KR101359571B1 (ko) * | 2011-10-06 | 2014-02-10 | 서울대학교산학협력단 | Hdac 저해제와 알파칼슘설페이트를 유효성분으로 함유하는 치주질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
CA2861594A1 (en) | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Celgene Corporation | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
SI2928463T1 (sl) | 2012-10-26 | 2020-03-31 | Oncopeptides Ab | Liofilizirani pripravki melfalan flufenamida |
KR101441096B1 (ko) * | 2012-11-27 | 2014-09-25 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 제피티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물 |
CA2935495C (en) | 2013-01-14 | 2021-04-20 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
WO2014172429A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer |
EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
UA117141C2 (uk) | 2013-10-08 | 2018-06-25 | Селджин Корпорейшн | Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону |
US20150105358A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
HUE061382T2 (hu) | 2014-08-22 | 2023-06-28 | Celgene Corp | Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva |
EP3313818B1 (en) | 2015-06-26 | 2023-11-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers |
KR101667362B1 (ko) * | 2015-12-01 | 2016-10-18 | 한국원자력의학원 | 방사선 보호용 또는 완화용 약학 조성물 |
ES2959860T3 (es) | 2017-06-22 | 2024-02-28 | Celgene Corp | Tratamiento del carcinoma hepatocelular caracterizado por la infección por el virus de la hepatitis B |
EP3880669A1 (en) | 2018-11-13 | 2021-09-22 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
KR20220106801A (ko) | 2019-11-27 | 2022-07-29 | 캡터 테라퓨틱스 에스.에이. | 세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법 |
WO2021105335A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Captor Therapeutics S.A. | Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof |
BR112023001956A2 (pt) | 2020-08-03 | 2023-02-28 | Captor Therapeutics S A | Composto de fórmula (ia), (ib), (ic) ou (ii), composição farmacêutica, composto para uso ou composição farmacêutica para uso em um método de tratamento de câncer |
RU2759046C1 (ru) * | 2020-12-22 | 2021-11-09 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы городская клиническая больница имени С.П. Боткина департамента здравоохранения города Москвы (ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ) | Способ комплексного лечения метастазов колоректального рака в печень |
WO2022146151A1 (en) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | Captor Therapeutics S.A. | Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof |
WO2022255890A1 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Captor Therapeutics S.A. | Compounds which bind to cereblon, and use thereof |
WO2022255889A1 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Captor Therapeutics S.A. | Compounds which bind to cereblon, and use thereof |
US20230212522A1 (en) * | 2022-01-05 | 2023-07-06 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and reagents for characterizing thsd1 function |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US5001116A (en) | 1982-12-20 | 1991-03-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
US4994443A (en) | 1982-12-20 | 1991-02-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
AU1531492A (en) | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5360352A (en) | 1992-12-24 | 1994-11-01 | The Whitaker Corporation | Wire retainer for current mode coupler |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US6114355A (en) | 1993-03-01 | 2000-09-05 | D'amato; Robert | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US20010056114A1 (en) | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
US5698579A (en) | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5731325A (en) | 1995-06-06 | 1998-03-24 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents |
DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
DE69740140D1 (de) | 1996-07-24 | 2011-04-14 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen |
EP0918746B1 (en) | 1996-08-12 | 2003-04-09 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels |
NZ336035A (en) | 1996-11-05 | 2002-03-28 | Childrens Medical Center | Angiogenesis inhibitory composition comprising an inhibitory compound and antiinflammatory drug |
US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
HUP0102113A3 (en) | 1998-03-16 | 2003-03-28 | Celgene Corp Warren | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
US20030013739A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
CZ20013338A3 (cs) | 1999-03-18 | 2002-03-13 | Celgene Corporation | Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů |
US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
CA2319872C (en) | 2000-02-02 | 2012-06-19 | Chun-Ying Huang | Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma |
BR0109272A (pt) | 2000-03-17 | 2004-06-29 | Cell Therapeutics Inc | Agentes conjugados terapêuticos de ácido poliglutâmico, métodos para suas preparações e usos |
NZ521937A (en) | 2000-03-31 | 2004-08-27 | Celgene Corp | Inhibition of cyclooxygenase-2 activity |
PT1307197E (pt) | 2000-05-15 | 2006-08-31 | Celgene Corp | Composicoes para o tratamento do cancro compreendendo um inibidor de topoisomerase e talidomida |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
WO2002064083A2 (en) | 2000-11-30 | 2002-08-22 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers |
US20020128228A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-09-12 | Wen-Jen Hwu | Compositions and methods for the treatment of cancer |
US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
JP4361273B2 (ja) | 2001-02-27 | 2009-11-11 | アメリカ合衆国 | 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体 |
WO2003014315A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
CN103393695A (zh) * | 2002-05-17 | 2013-11-20 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物 |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
US20040091455A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
CL2004001004A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-03-18 | Upjohn Co | Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple. |
UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
EP1675857B1 (en) * | 2003-10-22 | 2011-07-13 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
CA2579291C (en) * | 2004-09-03 | 2011-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
-
2003
- 2003-11-06 US US10/704,237 patent/US7323479B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-05 CA CA002525557A patent/CA2525557A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-05 JP JP2006532787A patent/JP2006528973A/ja active Pending
- 2004-05-05 EP EP12155976A patent/EP2460522A3/en not_active Withdrawn
- 2004-05-05 WO PCT/US2004/014004 patent/WO2004103274A2/en active Application Filing
- 2004-05-05 MX MXPA05012155A patent/MXPA05012155A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-05 US US10/557,302 patent/US20080132541A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-05 KR KR1020057021802A patent/KR20060012618A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-05-05 AU AU2004240548A patent/AU2004240548B2/en not_active Ceased
- 2004-05-05 RU RU2005139133/14A patent/RU2348407C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-05 EP EP04751400A patent/EP1635826A4/en not_active Withdrawn
- 2004-05-05 BR BRPI0410306-8A patent/BRPI0410306A/pt not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-14 IL IL171960A patent/IL171960A0/en unknown
- 2005-11-15 IS IS8127A patent/IS8127A/is unknown
- 2005-12-13 CR CR8146A patent/CR8146A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-15 EC EC2005006229A patent/ECSP056229A/es unknown
- 2005-12-15 NO NO20055976A patent/NO20055976L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-01-23 CR CR10582A patent/CR10582A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-02-02 AU AU2010200373A patent/AU2010200373B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-28 US US13/073,897 patent/US20110275672A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Справочник по онкологии. /Под ред. д.м.н. Б.Е.ПЕТЕРСОНА. - М.: Медицина, 1964, см. оглавление - с.488-491. КУЛЬМАН А.Г. Общая химия. Учебник. - М.: Изд-во сельскохозяйственной литературы, журналов и плакатов, 1961, с.187-191, параграф 1-4. CORRAL LG. et al., Immunomodulation by thalidomide and thalidomide analogues., Ann Rheum Dis. 1999 Nov;58 Suppl 1:1107-13 (p.1109). * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2528877C2 (ru) * | 2012-01-11 | 2014-09-20 | Минигаян Садреевич Шарафутдинов | Способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2010200373A1 (en) | 2010-02-18 |
RU2005139133A (ru) | 2006-06-10 |
IS8127A (is) | 2005-11-15 |
EP2460522A2 (en) | 2012-06-06 |
CR10582A (es) | 2009-03-16 |
US20060199843A1 (en) | 2006-09-07 |
EP2460522A3 (en) | 2012-07-25 |
US20080132541A1 (en) | 2008-06-05 |
AU2010200373B2 (en) | 2012-06-07 |
IL171960A0 (en) | 2006-04-10 |
MXPA05012155A (es) | 2006-02-22 |
ECSP056229A (es) | 2006-10-10 |
BRPI0410306A (pt) | 2006-05-23 |
WO2004103274A3 (en) | 2005-03-03 |
WO2004103274A2 (en) | 2004-12-02 |
AU2004240548B2 (en) | 2009-11-05 |
JP2006528973A (ja) | 2006-12-28 |
US7323479B2 (en) | 2008-01-29 |
US20110275672A1 (en) | 2011-11-10 |
KR20060012618A (ko) | 2006-02-08 |
CA2525557A1 (en) | 2004-12-02 |
EP1635826A2 (en) | 2006-03-22 |
NO20055976L (no) | 2005-02-07 |
EP1635826A4 (en) | 2010-01-20 |
AU2004240548A1 (en) | 2004-12-02 |
CR8146A (es) | 2006-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2348407C2 (ru) | Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержания состояния при раке и других заболеваниях | |
US10206914B2 (en) | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation | |
JP5830005B2 (ja) | 癌および他の疾患を治療および管理するための免疫調節性化合物を用いた方法および組成物 | |
RU2406501C2 (ru) | Способы применения 3-(4-амино-1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2, 6-диона для лечения определенных типов лейкоза | |
JP2005530780A (ja) | 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物 | |
JP2007510670A (ja) | サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物 | |
USRE48890E1 (en) | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation | |
CA2855359A1 (en) | Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione, an n-mustard alkylating agent and prednisone for treatment and management of multiple myeloma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150506 |