NO20055976L

NO20055976L - Fremgangsmater og sammensetninger som bruker immunomodulerende forbindelser for behandling og handtering av cancere og andre sykdommer

Info

Publication number: NO20055976L
Application number: NO20055976A
Authority: NO
Inventors: Jerome B Zeldis
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2003-05-15
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2005-02-07
Also published as: AU2010200373A1; RU2005139133A; IS8127A; EP2460522A2; CR10582A; US20060199843A1; EP2460522A3; US20080132541A1; AU2010200373B2; IL171960A0; MXPA05012155A; ECSP056229A; BRPI0410306A; WO2004103274A3; WO2004103274A2; AU2004240548B2; JP2006528973A; US7323479B2; RU2348407C2; US20110275672A1

Abstract

Fremgangsmåter for å behandle, forebygge og/eller håndtere cancer så vel som sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med eller karakterisert ved uønsket angiogenese er utgreid. Spesifikke fremgangsmåter omfatter administreringen av en immunmodulatorisk forbindelse alene eller i kombinasjon med en andre aktiv ingrediens. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for å redusere eller unngå uheldige bieffekter assosiert med kjemoterapi, strålingsterapi, hormonell terapi, biologisk terapi eller immunterapi som omfatter administreringen av en immunmodulatorisk forbindelse. Farmasøytiske sammensetninger, enkel enhetsdoseringsformerog kit som er passende for anvendelse i fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen blir også utgreid.

Description

1. Felt for oppfinnelsen

Denne oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for å behandle, forebygge og/eller håndtere spesifikke cancere og andre sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, de som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese, ved administrering av en eller flere immunomodulerende forbindelser alene eller i kombinasjon med andre terapeutika. Spesielt omfatter oppfinnelsen anvendelsen av spesifikke kombinasjoner, eller "cocktailer" av medikamenter og annen terapi, for eksempel stråling for å behandle disse spesifikke cancere, inkludert de som er motstandsdyktige mot konvensjonell terapi. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger og doseringskurer.

2. Bakgrunn for oppfinnelsen

2.1 Patobiologi til cancer og andre sykdommer

Cancer erkarakterisertprimært ved en økning i antallet unormale celler utledet fra et gitt normalt vev, invasjon av tilstøtene vev av disse unormale cellene eller lymfatisk eller blodbåren spredning av ondartede celler til regionale lymfeknuter og til fjerntliggende steder (metastase). Kliniske data og molekylærbiologiske studier indikerer at cancer er en multitrinnprosess som begynner med små preneoplastiske forandringer, som under visse betingelser kan utvikle seg til neoplasia. Den neoplastiske lesjonen kan utvikle seg klonalt og fremkalle en øket kapasitet for invasjon, vekst, metastase og heterogenisitet, spesielt under betingelser hvor de neoplastiske cellene slipper unna vertens immunovervåkning. Roitt, I., Brostoff, J. og Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3. utgave, Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Det er en enorm variasjon av cancere som er beskrevet i detalj i den medisinske litteratur. Eksempler inkluderer cancer i lungen, colon, rectum, prostata, bryst, hjerne og tarm. Forekomsten av cancer fortsetter å klatre etter som den generelle populasjonen blir eldre, etter som nye cancere utvikles og etter som mottagelige populasjoner (for eksempel mennesker infisert med AIDS eller som er overdrevent eksponert for sollys) vokser. Det eksisterer derfor et veldig behov for nye fremgangsmåter og sammensetninger som kan anvendes for å behandle pasienter med cancer.

Mange typer cancer er assosiert med ny blodkardannelse, en prosess som er kjent som angiogenese. Flere av mekanismene som er involvert i tumor-indusert angiogenese er blitt løst. Den mest direkte av disse mekanismer er utskillelsen som tumorcellene gjør av cytokiner med angiogene egenskaper. Eksempler på disse cytokiner inkluderer sur og basisk fibroblast vekstfaktor (a,b-FGF), angiogenin, vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og TNF-a. Alternativt kan tumorcellene frigjøre angiogene peptider gjennom produksjonen av proteaser og den etterfølgende nedbrytingen av den ekstracellulære matriksen hvor noen cytokiner lagres (f. eks. b-FGF). Angiogenese kan også induseres indirekte gjennom rekrutteringen av inflammatoriske celler (spesielt makrofager) og deres etterfølgende frigjøring av angiogene cytokinere (f. eks. TNF-a, bFGF).

En rekke andre sykdommer og forstyrrelser er også assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese. For eksempel så har øket eller uregulært angiogenese vært implisert i en rekke sykdommer og medisinske tilstander inkludert, men ikke begrenset til, okulare neovaskulære sykdommer, kloroidale neovaskulære sykdommer, retina neovaskulære sykdommer, rubeose (neovaskuleringen av knestykket), virale sykdommer, genetiske sykdommer, inflammatoriske sykdommer, allergiske sykdommer og autoimmune sykdommer. Eksempler på slike sykdommer og tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til: diabetisk retinopati, retinopati til prematuritet, korneal transplantasjon avstøtning, neo vaskulær glaukoma, retrolental fibroplasia og proliferativ vitreoretinopati.

Følgelig så kan forbindelser som kontrollerer angiogenese eller som hemmer produksjonen av visse cytokiner, inkludert TNF-a, være nyttige i behandlingen og forebyggingen av forskjellige sykdommer og tilstander.

2.2 Frem<g>an<g>småter for å behandle cancer

Nåværende cancerterapi kan involvere kirurgi, kjemoterapi, hormonell terapi og/eller strålebehandling for å fjerne neoplastiske celler i en pasient (se for eksempel Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein og Federman, red., kapittel 12, seksjon IV). Nylig så kunne også cancerterapi involvere biologisk terapi eller immunterapi. Alle disse tilnærmingsmåtene gir signifikante ulemper for pasienten. For eksempel så kan kirurgi gi en kontraindikasjon som skyldes helsen til pasienten eller den kan være ikke-akseptabel for pasienten. I tillegg så kan kirurgi kanskje ikke fullstendig fjerne neoplastisk vev. Strålingsterapi er bare effektiv når de neoplastiske vevene innehar en høyere sensitivitet til stråling enn normalt vev. Strålingsterapi kan ofte også utvise alvorlige bieffekter. Hormonell terapi blir sjelden gitt som et enkelt middel. Selv om hormonell terapi kan være effektiv, så blir den anvendt for å hindre eller forsinke tilbakekomst av cancer etter andre behandlinger har fjernet hovedparten av cancercellene. Biologiske terapier og immunterapier er begrenset i antall og kan produsere bieffekter slik som utslett eller oppblåsthet, influensalignende symptomer, inkludert feber, forkjølelse og utmattelse, problemer med fordøyelsessystemet eller allergiske reaksjoner.

Med hensyn til kjemoterapi, så er det en rekke kjemoterapeutiske midler som er tilgjengelige for behandling av cancer. En hovedmengde av cancer kjemoterapeutika virker ved å hemme DNA-syntese, enten direkte eller indirekte ved å hemme biosyntesen av deoksyribonukleotid trifosfat forløpere, for å hindre DNA replikasjon og samtidig celledeling. Gilman et al., Goodman and Gilman ' s: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 10. utg. (McGraw Hill, New York).

Til tross for tilgjengeligheten av en rekke kjemoterapeutiske midler, så har kjemoterapi mange ulemper. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein og Federman, red., kap. 12, seksjon 10, 1998. Nesten alle kjemoterapeutiske midler er toksiske, og kjemoterapi forårsaker signifikante og ofte alvorlige bieffekter inkludert alvorlig kvalme, benmargs-nedtrykthet og immunsuppresjon. Selv med administrasjon av kombinasjoner av kjemoterapeutiske midler, så er i tillegg mange tumorceller resistente eller utvikler resistens mot de kjemoterapeutiske midlene. Faktisk så viser det seg at de cellene som er resistente mot de bestemte kjemoterapeutiske midlene som er anvendt i behandlingsprotokollen ofte er resistente til andre medikamenter, selv om disse midler virker via forskjellige mekanismer fra de i medikamentene som er anvendt i den spesifikke behandlingen. Dette fenomen refereres til som pleiotropisk medikament eller multimedikament resistens. På grunn av medikamentresistensen så viser det seg at mange cancere er motstandsdyktige mot standard kjemoterapeutiske behandlingsprotokoller.

Andre sykdommer eller tilstander som er assosiert med ellerkarakterisertav uønsket angiogenese er også vanskelig å behandle. Noen forbindelser slik som protamin, hepain og steroider har imidlertid vært foreslått å være nyttige i behandlingen av visse spesifikke sykdommer. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983) og US patent nr. 5.001.116 og 4.994.443. Thalidomid og visse derivater av det har også vært foreslått for behandlingen av slike sykdommer og tilstander. US patent nr. 5.593.990, 5.629.327, 5.712.291, 6.071.948 og 6.114.355 til D'Amato.

Likevel så er det et signifikant behov for sikre og effektive fremgangsmåter for å behandle, forebygge og håndtere cancer og andre sykdommer og tilstander, spesielt for sykdommer som er motstandsdyktige mot standard behandlinger, slik som kirurgi, strålingsterapi, kjemoterapi og hormonell terapi, samtidig som man reduserer eller unngår toksisitetene og/eller bieffektene som er assosiert med de konvensjonelle terapiene.

2.3 IMID™

En rekke studier er blitt utført med den hensikt å tilveiebringe forbindelser som sikkert og effektivt kan anvendes for å behandle sykdommer assosiert med unormal produksjon av TNF-a. Se f. eks. Marriott, J. B., et al, Expert Opin. Biol. Ther. l(4):l-8 (2001); G. W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); og G. W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Noen studier har fokusert på en gruppe forbindelser valgt for deres kapasitet til sterkt å hemme TNF-a ved LPS stimulert PBMC. L. G. Corral et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999). Disse forbindelser, som blir referert til som IMIDs™

(Celgene Corporation) eller immunmodulatoriske medikamenter, viser ikke bare kraftig hemming av TNF-a, men også markert hemming av LPS-indusert monocytt IL IB og IL 12 produksjon. LPS-indusert IL6 blir også hemmet ved immunmodulatoriske forbindelser, om enn kun delvis. Disse forbindelser er kraftige stimulatorer for LPS-indusert IL10. Id. Spesielle eksempler på IMID™ inkluderer, men er ikke begrenset til, de substituerte 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl) ftalimidene og de substituerte 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-l-oksoisoindolene beskrevet i US patent nr. 6.281.230 og 6.316.471, begge til G. W. Muller et al.

3. Oppsummering av oppfinnelsen

Denne oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for å behandle og for å forebygge visse typer cancer, inkludert primær og metastatisk cancer, så vel som cancere som er motstandsdyktige eller resistente mot konvensjonell kjemoterapi. Disse fremgangsmåter omfatter å gi til en pasient som trenger slik behandling eller forebygging en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å håndtere visse cancere (f. eks. å forebygge eller å forlenge deres tilbakekomst, eller forlenge tiden for tilbakegang) som omfatter å gi til en pasient som trenger slik håndtering en profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse i oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den.

I bestemte fremgangsmåter i oppfinnelsen så blir en immunmodulatorisk forbindelse administrert sammen med en terapi som vanligvis anvendes for å behandle, forebygge eller håndtere cancer. Eksempler på slike konvensjonelle terapier inkluderer, men er ikke begrenset til, kirurgi, kjemoterapi, strålingsterapi, hormonell terapi, biologisk terapi og immunterapi.

Denne oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter for å behandle, håndtere eller forebygge sykdommer eller forstyrrelser forskjellig fra cancer som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese, som omfatter å gi til en pasient som trenger slik behandling, håndtering eller forebygging en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den.

I andre fremgangsmåter i oppfinnelsen så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med en terapi som konvensjonelt anvendes for å behandle, forebygge eller håndtere sykdommer eller forstyrrelser som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese. Eksempler på slike konvensjonelle terapier inkluderer, men er ikke begrenset til, kirurgi, kjemoterapi, strålingsterapi, hormonell terapi, biologisk terapi og immunterapi.

Denne oppfinnelsen vedrører farmasøytiske sammensetninger, enkeltenhets-doseringsforrner, doseringskurer og kits som omfatter en immunmodulatorisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den, og et andre, eller i tillegg aktivt middel. Andre aktive midler inkluderer spesifikke kombinasjoner, eller "cocktailer" av medikamenter.

4. Kort beskrivelse av figur

Figur 1 viser en sammenligning av effektene av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (REVLIMID™) og thalidomid i å hemme prolifereringen av multippel myeloma (MM) cellelinjer i en in vitro studie. Opptaket av [<3>H]-thymidin ved forskjellige MM cellelinjer (MM.IS, Hs Sultan, U266 og RPMI-8226) ble målt som en indikator på celleproliferering.

5. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

En første utførelsesform i oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for å behandle, håndtere eller forebygge cancer som omfatter å gi til en pasient som trenger slik behandling eller forebygging en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse i oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den.

I bestemte fremgangsmåter som omfattes av denne utførelsesform så blir den immunmodulatoriske forbindelsen gitt i kombinasjon med et annet medikament ("andre aktivt middel") eller fremgangsmåte for å behandle, håndtere eller forebygge cancer. Andre aktive midler inkluderer små molekyler og store molekyler (f. eks. proteiner og antistoffer), eksempler på dette blir tilveiebragt her, så vel som stamceller. Fremgangsmåter eller terapier som kan anvendes i kombinasjon med administreringen av den immunmodulatoriske forbindelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, kirurgi, blodoverføringer, immunterapi, biologisk terapi, strålingsterapi og andre ikke-medikamentbaserte terapier som for tiden anvendes for å behandle, håndtere eller forebygge cancer.

En annen utførelsesform i oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for å behandle, håndtere eller forebygge sykdommer og forstyrrelser forskjellig fra cancer som erkarakterisert veduønsket angiogenese. Disse fremgangsmåter omfatter administreringen av en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den.

Eksempler på sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese inkluderer, men er ikke begrenset til, inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, virale sykdommer, genetiske sykdommer, allergiske sykdommer, bakterielle sykdommer, okulare neovaskulære sykdommer, koroidale neovaskulære sykdommer, retina neovaskulære sykdommer og rubeose (neovaskularisering av knestykket). Spesifikke eksempler på sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese inkluderer, men er ikke begrenset til, endometriose, Crohns sykdom, hjertesvikt, fremskreden hjertesvikt, nyresvekkelse, endotoksemi, toksisk sjokk syndrom, osteoartritt, retrovirus replikasjon, "wasting", meningitt, silika-indusert fibrose, asbestindusert fibrose, veterinær forstyrrelse, malign-assosiert hyperkalsemi, slag, sirkulatorisk sjokk, periodontitt, gingivitt, makrocytisk anemi, refraktorisk anemi og 5q-syndrom.

I bestemte fremgangsmåter som omfattes av denne utførelsesform så blir den immunmodulatoriske forbindelsen gitt i kombinasjon med et andre, aktivt middel eller fremgangsmåte for å behandle, håndtere eller forebygge sykdommen eller tilstanden. Andre aktive midler inkluderer små molekyler og store molekyler (f. eks. proteiner og antistoffer), eksempler på disse blir tilveiebrakt her, så vel som stamceller. Fremgangsmåter, eller terapier, som kan anvendes i kombinasjon med administreringen av den immunmodulatoriske forbindelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, kirurgi, blodoverføringer, immunterapi, biologisk terapi, strålingsterapi og andre ikke-medikamentbaserte terapier som for tiden anvendes for å behandle, håndtere eller forebygge sykdom og tilstander som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese.

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger (f. eks. enkeltenhets-doseringsformer) som kan anvendes i fremgangsmåter som er beskrevet her. Bestemte farmasøytiske sammensetninger omfatter en immunmodulatorisk forbindelse i oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den, og et andre, aktivt middel.

5.1 Immunmodulatoriske forbindelser

Forbindelser i oppfinnelsen kan enten kjøpes kommersielt eller lages ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet i patentene eller patentpublikasj onene som er utgreid her. Videre kan optisk rene sammensetninger asymmetrisk syntetiseres eller oppløses ved å anvende kjente oppløsningsmidler eller chirale kolonner så vel som andre standard syntetiske organiske kjemiteknikker. Forbindelsene anvendt i forbindelsen kan inkludere immunmodulatoriske forbindelser som er racemiske, stereomerisk anriket eller stereomerisk rene, og farmasøytisk akseptable salter, oppløsninger, stereoisomerer, klatrater og promedikamenter av den.

Som anvendt her, med mindre annet er indikert, så indikerer uttrykket "oppløsningsmidler" hydrater av forbindelsene i oppfinnelsen.

Foretrukne forbindelser anvendt i oppfinnelsen er små organiske molekyler som har en molekylvekt som er mindre enn ca. 1000 g/mol og som ikke er proteiner, peptider, oligonukleotider, oligosakkarider eller andre makromolekyler.

Som anvendt her, med mindre annet er indikert, så omfatter uttrykkene "immunmodulatoriske forbindelser" og "IMIDs™" (Celgene Corporation) små organiske molekyler som merkbart hemmer TNF-a, LPS-indusert monocytt ILlfi og ILI2, og som delvis hemmer IL6 produksjon. Spesifikke immunmodulatoriske forbindelser er diskutert under.

TNF-a er et inflammatorisk cytokin som produseres av makrofager og monocytter i løpet av akutt inflammasjon. TNF-a er ansvarlig for en rekke signaleringsbegivenheter innen cellene. TNF-a kan spille en patologisk rolle i cancer. Uten å være begrenset av teori, så er en av de biologiske effektene som utvises av de immunmodulatoriske forbindelsene i oppfinnelsen reduksjonen av syntese av TNF-a. Immunmodulatoriske forbindelser i oppfinnelsen øker degraderingen av TNF-a mRNA.

Uten å være begrenset av teori, så kan videre immunmodulatoriske forbindelser anvendt i oppfinnelsen også være kraftige ko-stimulatorer for T-celler og øke celleproliferering dramatisk på en doseavhengig måte. Immunmodulatoriske forbindelser i oppfinnelsen kan også ha en større ko-stimulatorisk effekt på CD8+ T-celle undergruppen enn på CD4+ T-celle undergruppen. I tillegg så har forbindelsene helst antiinflammatoriske egenskaper og ko-stimulerer effektivt T-celler.

Spesifikke eksempler på immunmodulatoriske forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, cyano- og karboksyderivater av substituerte styrener slik som de som er utgreid i US patent nr. 5.929.117; l-okso-2-(2,6-diokso-3-fluoropipeirdin-3yl)-isoindoliner og l,3-diokso-2-(2,6-diokso-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoliner slik som de som er beskrevet i US patent 5.874.448 og 5.955.476; de tetra-substituerte 2-(2,6-dioksopipeirdin-3-yl)-l-oksoisoindolinene beskrevet i US patent nr. 5.798.368; 1-okso-og l,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)isoindolinene (f. eks. 4-metylderivatene til thalidomid), inkludert, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 5.635.517, 6.476.052, 6.555.554 og 6.403.613; 1-okso- og 1,3-dioksoisoindoliner substituert i 4- eller 5-posisjonen av indolinringen (f. eks. 4-(4-amino-l,3-dioksoisoindolin-2-yl)-4-karbamoyl-butansyre) beskrevet i US patent nr. 6.380.239; isoindolin-l-on og isoindolin-l,3-dion substituert i 2-posisjonen med 2,6-diokso-3-hydroksypiperidin-5-yl (f. eks. 2-(2,6-diokso-3-hydroksy-5-fluoropipeirdin-5-yl)-4- aminoisoindolin-l-on) beskrevet i US patent nr. 6.458.810; en klasse ikke-polypeptid cykliske amider utgreid i US patent nr. 5.698.579 og 5.877.200; aminothalidomid, så vel som analoger, hydrolyseprodukter, metabolitter, derivater og forløpere til aminothalidomid, og substituerte 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)ftalimider og substituerte 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-l-oksoisoindoler slik som de som er beskrevet i US patent nr. 6.281.230 og 6.316.471; og isoindolimid-forbindelser slik som de som er beskrevet i US patentsøknad nr. 09/972.487 inngitt 5. oktober 2001, US patentsøknad nr. 10/032.286 inngitt 21. desember 2001 og internasjonal søknad nr. PCT/US01/50401 (internasjonal publikasjon nr. WO 02/059106). Helhetene av hver av patentene og patentsøknadene identifisert her er inkorporert her ved referanse. Immunmodulatoriske forbindelser inkluderer ikke thalidomid.

Andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, 1-okso- og l,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl) isoindoliner substituert med amino i benzoringen som beskrevet i US patent nr. 5.635.517, som er inkorporert her ved referanse. Disse forbindelsene har strukturen I:

hvor en av X og Y er C=0, den andre av X og Y er C=0 eller CH2, og R2 er hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl. Spesifikke immunmodulatoriske forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til: l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin; l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin; l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin; l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin;

1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin; og

l,3-diokso-2-(2,6-dioksopipeirdin-3-yl)-5-aminoisoindolin.

Andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen tilhører en klasse substituerte 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl) ftalimider og substituerte 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-l-oksoisoindoler, slik som de som er beskrevet i US patent nr.

6.281.230; 6.316.471; 6.335.349 og 6.476.052, og internasjonal patentsøknad nr. PCT/US97/13375 (internasjonal publikasjon nr. WO 98/03502), som hver er inkorporert her med referanse. Representative forbindelser er med formel:

hvor:

en av X og Y er C=0 og den andre X og Y er C=0 eller CH2; (i) hver avR<1>,R<2>,R<3>og R<4>, uavhengig av de andre, er halo, alkyl av 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy av 1 til 4 karbonatomer eller (ii) en av R<1>, R<2>, R<3>ogR<4>er -NHR<5>og de gjenværende avR<1>,R2, R<3>og R<4>er hydrogen;

R<5>er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer;

R<6>er hydrogen, alkyl med ltil 8 karbonatomer, benzyl eller halo;

forutsatt at R<6>er forskjellig fra hydrogen hvis X og Y er C=0 og (i) hver avR<1>,R2, R<3>og R<4>er fluor eller (ii) en av R<1>, R<2>, R3 eller R<4>er amino.

Forbindelser representative for denne klasse er med formlene:

hvor R<1>er hydrogen eller metyl. I en separat utførelsesform så omfatter oppfinnelsen anvendelsen av enantiomerisk rene former (f. eks. optisk ren (R) eller (S) enantiomerer) av disse forbindelser.

Enda andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen tilhører en klasse isoindolimider som er utgreid i US patentsøknad publikasjoner nr. US 2003/0096841 og US 2003/0045552 og internasjonal søknad nr. PCT/US01/50401 (internasjonal publikasjon nr. WO 02/059106), som hver er inkorporert her med referanse. Representative forbindelser er med formel II:

og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, oppløsninger, klatrater, enantiomerer, diastereomerer, racemater og blandinger av stereoisomerer av dem, hvor: en av X og Y er C=0 og den andre er CH2eller C=0;

R<1>erH, (Ci-Cg)alkyl, (C3-C7)cyckloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(0)R<3>, C(S)R<3>, C(0)OR<4>, (Ci-C8)alkyl-N(R<6>)2, (Ci-C8)alkyl-OR<5>, (Ci-C8)alkyl-C(0)OR<5>, C(0)NHR<3>, C(S)NHR<3>, C(0)NR<3>R<3>', C(S)NR3R3' eller (Ci-C8)alkyl-0(CO)R<5>;

R<2>er H, F, benzyl, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl eller (C2-C8)alkynyl;

R<3>og R3' er uavhengig (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R<6>)2, (Ci-C8)alkyl-OR<5>, (Ci-C8)alkyl-C(0)OR<5>, (Ci-C8)alkyl-0(CO)R<5>eller C(0)OR<5>;

R<4>er (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, (Ci-C4)alkyl-OR<5>, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl eller (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl;

R<5>er (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, benzyl, aryl eller (C2-C5)heteroaryl;

hver tilstedeværelse av R<6>er uavhengig H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, benzyl, aryl, (C2-C5)heteroaryl eller (C0-C8)alkyl-C(O)O-R<5>eller så kan R<6->gruppene kobles sammen for å danne en heterocykloalkylgruppe;

n er 0 eller 1; og

<*>representerer et chiralt karbonsenter.

I spesifikke forbindelser med formel II, når n er 0, så er R<1>(C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, C(0)R<3>, C(0)OR<4>, (Ci-C8)alkyl-N(R<6>)2, (Ci-C8)alkyl-OR<5>, (Ci-C8)alkyl-C(0)OR<5>, C(S)NHR<3>, eller (C,-C8)alkyl-0(CO)R<5>;

R<2>er H eller (Ci-C8)alkyl; og

R3 er (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alk<y>l-(C2-C5)heteroaryl, (C5-C8)alkyl-N(R<6>)2; (C0-C8)alkyl-NH-C(O)O-R<5>; (Ci-C8)alkyl-OR<5>, (Ci-C8)alkyl-C(0)OR<5>, (C-Cg)alkyl-0(CO)R<5>eller C(0)OR<5>; og de andre variablene har de samme definisjonene.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så er R H eller (CrC4)alkyl.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så er R<1>(Ci-C8)alkyl eller benzyl.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så er R<1>H, (Ci-C8)alkyl, benzyl, CH2OCH3, CH2CH2OCH3eller

I en annen utførelsesform av forbindelsene med formel II så er R<1>

hvor Q er O eller S, og hver tilstedeværelse av R<7>er uavhengig H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, benzyl, aryl, halogen, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (C0-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0-C8)alkyl-N(R<6>)2, (Ci-Cg)alkyl-OR<5>, (C,-C8)alkyl-C(0)OR<5>, (Ci-C8)alkyl-0(CO)R<5>eller C(0)OR<5>, eller tilstøtende forekomster av R<7>kan tas sammen til å danne en bicyklisk alkyl eller arylring.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så er R<1>C(0)R<3>.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så er R<3>(Co-C4)alkyl-(C2-Cs)heteroaryl, (Ci-C8)alkyl, aryl eller (C0-C4)alkyl-OR<5>.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så er heteroaryl pyridyl, furyl eller tienyl.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så er R<1>C(0)OR<4>.

I andre spesifikke forbindelser med formel II så kan H i C(0)NHC(0) erstattes med (Ci-C4)alkyl, aryl eller benzyl.

Videre eksempler på forbindelser i denne klasse inkluderer, men er ikke begrenset til: [2-(2,6-diokso-pipeirdin-3-yl)-l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-ylmetyl]-amid; (2-(2,6-diokso-piperidin-3-yl)-l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-ylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester; 4-(aminometyl-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dion; N-(2-(2,6-diokso-piperidin-3 -yl)-1,3 -diokso-2,3 -dihydro-1 H-isoindol-4-ylmetyl)-acetamid; N-{(2-(2,6-diokso(3-piperidyl)-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)metyl}cyklopropyl-karboksamid; 2-kloro-N- {(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-1,3-dioksoisoindolin-4-yl)metyl} acetamid; N-(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l ,3-dioksoisoindolin-4-yl)-3-pyridylkarboksamid; 3- {1 -okso-4-(benzylamino)isoindolin-2-yl}piperidin-2,6-dion; 2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-4-(benzylamino)isoindolin-l,3-dion; N-{(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l ,3-dioksoisoindolin-4-yl)metyl}propanamid; N- {(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)metyl}-3-pyridylkarboksamid; N-{(2-(2,6-diokso(3-pipridyl))-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)metyl}heptanamid; N-{(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-1,3-dioksoisoindolin-4-yl)metyl}-2-furylkarboksamid; {N-(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)karbamoyl}metylacetat; N-(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)pentanamid; N-(2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l,3-dioksoisoindolin-4-yl)-2-tienylkarboksamid; N-{[2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l,3-dioksoisoindolin-4-yl]metyl} (butylamino)karboksamid; N- {[2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-l,3-dioksoisoindolin-4-yl]metyl}(oktylamino)karboksamid; ogN-{[2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-1,3-dioksoisoindolin-4-yl]metyl} (benzylamino)karboksamid.

Enda andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen tilhører en klasse isoindolimider som er utgreid i US patentsøknad publikasjonsnr. US 2002/0045643, internasjonal publikasjon nr. WO 98/54170 og US patent nr. 6.395.754, som hver er inkorporert her ved referanse. Representative forbindelser er med formel in:

og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, oppløsninger, klatrater, enantiomerer, diastereomerer, racemater og blandinger av stereoisomerer av dem, hvor: en av X og Y er C=0 og den andre er CH2eller C=0; RerHellerCH2OCOR'; (i) hver av R<1>, R<2>, R<3>eller R<4>, uavhengig av de andre, er halo, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller (ii) en av R<1>, R<2>, R<3>eller R<4>er nitro eller -NHR<5>og de gjenværende avR<1>,R<2>, R3 eller R<4>er hydrogen;

R<5>er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karboner;

R<6>er hydrogen, alkyl med ltil 8 karbonatomer, benzo, klor eller fluor;

R'erR<7->CHR<10->N(R8R9);

R<7>er m-fenylen eller p-fenylen eller -(CnH2n)- hvor n har en verdi på 0 til 4;

hver av R<8>og R<9>tatt uavhengig av den andre er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller R og R tatt sammen er tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller -CHzCHzX] CH2CH2- hvor Xi er -O-, -S- eller -NH;

R<10>er h<y>rogen, alkyl med 8 karbonatomer, eller fenyl; og

<*>representerer et chiralt karbonsenter.

Andre representative forbindelser er med formel:

hvor:

en av X og Y er C=0 og den andre X og Y er C=0 eller CH2; (i) hver av R<1>, R<2>, R<3>eller R<4>, uavhengig av de andre, er halo, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller (ii) en av R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er -NHR<5>og de gjenværende avR<1>, R<2>, R<3>og R<4>er hydrogen;

R<5>er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer;

R<6>er hydrogen, alkyl med ltil 8 karbonatomer, benzo, klor eller fluor;

hver av R<8>og R<9>tatt uavhengig av den andre er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller R<8>og R<9>tatt sammen er tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller -CH2CH2X<1>CH2CH2- hvor X<1>er -O-, -S- eller -NH;

R<10>er hydrogen, alkyl med 8 karbonatomer, eller fenyl.

Andre representative forbindelser er med formel:

hvor:

en av X og Y er C=0 og den andre X og Y er C=0 eller CH2; (i) hver avR<1>,R<2>,R<3>og R<4>, uavhengig av de andre, er halo, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller (ii) en av R<1>, R<2>, R<3>ogR<4>er nitro eller beskyttet amino og de gjenværende av R<1>,R<2>,R<3>ogR<4>er hydrogen; og R<6>er hydrogen, alkyl med ltil 8 karbonatomer, benzo, klor eller fluor.

Andre representative forbindelser er med formel:

hvor:

en av X og Y er C=0 og den andre X og Y er C=0 eller CH2; (i) hver av R<1>, R<2>, R<3>ogR<4>, uavhengig av de andre, er halo, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller (ii) en av R<1>, R<2>, R3 og R<4>er -NHR<5>og de gjenværende avR<1>, R<2>, R<3>og R<4>er hydrogen;

R<5>er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer eller CO-R<7->CH(R10)NR<8>R<9>hvor hver av R<7>,<R8,>R<9>og R<10>er som her definert; og

R<6>er alkyl med ltil 8 karbonatomer, benzo, klor eller fluor.

Spesifikke eksempler av forbindelsene er med formel:

hvor:

en av X og Y er C=0 og den andre X og Y er C=0 eller CH2;

R<6>er hydrogen, alkyl med ltil 8 karbonatomer, benzyl, klor eller fluor;

R<7>er m-fenylen, p-fenylen eller -(CnH2„)- hvor n har en verdi på 0 til 4;

hver av R<8>og R<9>tatt uavhengig av den andre er hydrogen eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller R<8>og R<9>tatt sammen er tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller -CHzClrfCHzCHz- hvor X<1>er -O-, -S- eller -NH; og

R<10>er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller fenyl.

De mest foretrukne immunmodulatoriske forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dion og 3-(4-amino-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Forbindelsene kan skaffes til veie via standard, syntetiske fremgangsmåter (se f. eks. US patent nr. 5.635.517, inkorporert her ved referanse). Forbindelsene er tilgjengelige fra Celgene Corporation, Warren, NJ. 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion har den følgende kjemiske strukturen:

Forbindelsen 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pi<p>eridin-2,6-dion har den følgende kjemiske strukturen:

I en annen utførelsesform så omfatter spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen polymorfe former av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion slik som Form A, B, C, D, E, F, G og H, utgreid i US "provisional" søknad nr. 60/499.723 inngitt 4. september 2003, som er inkorporert her ved referanse. For eksempel så er Form A til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion et ikke-oppløst, krystallinsk materiale som kan skaffes til veie fra ikke-vandige oppløsningssystemer. Form A har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 8,14,5,16,17,5,20,5,24 og 26 grader 29, og har et differensiert scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum ca. 270°C.

Form B til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er et hemihydrert, krystallinsk materiale som kan skaffes til veie fra forskjellige oppløsningssystemer, inkludert, men er ikke begrenset til, heksan, toluen og vann. Form B har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 16, 18,22 og 27 grader 26 og som har et differensielt scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum på ca. 268°C.

Form C til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er et hemioppløst, krystallinsk materiale som kan skaffes til veie fra oppløsningsmidler slik som, men ikke begrenset til, aceton. Form C har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 15,5 og 25 grader 29 og som har et differensielt scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum på ca. 269°C.

Form D til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er en krystallinsk, oppløst polymorf laget fra en blanding av acetonitril og vann. Form D har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 27 og 28 grader 29 og som har et differensielt scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum på ca. 270°C.

Form E til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er et dihydrert, krystallinsk materiale som kan skaffes til veie ved å slamme opp 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pipeirdin-2,6-dion i vann og ved en langsom evaporering av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i et oppløsningssystem med et forhold på ca. 9:1 aceton:vann. Form E har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 20,24,5 og 29 grader 26 og som har et differensielt scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum på ca. 269°C.

Form F til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er et uoppløst, krystallinsk materiale som kan skaffes til veie fra dehydreringen av Form E. Form F har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 19,19,5 og 25 grader 20 og som har et differensielt scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum på ca. 269°C.

Form G til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er et uoppløst, krystallinsk materiale som kan skaffes til veie fra slamformer av B og E i et oppløsningsmiddel slik som, men ikke begrenset til, tetrahydrofuran (THF). Form G har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 21,23 og 24,5 grader 20 og som har et differensielt scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum på ca. 267°C.

Form H til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er et delvis hydrert, krystallinsk materiale som kan skaffes til veie ved å utsette Form E for 0% relativ humiditet. Form H har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som omfatter signifikante topper ved ca. 15,26 og 31 grader 20 og som har et differensielt scanning kalorimetrisk smeltetemperaturmaksimum på ca. 269°C.

Andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, l-okso-2-(2,6-diokso-3-fluoropipeirdin-3-yl) isoindoliner og 1,3-diokso-2-(2,6-diokso-3-fluoropipeirdin-3-yl) isoindoliner slik som de som er beskrevet i US patent nr. 5.874.448 og 5.955.476, som hver er inkorporert her ved referanse. Representative forbindelser er med formel:

hvor Y er oksygen eller H og

hver avR<1>,R<2>,R<3>og R<4>, uavhengig av de andre, er hydrogen, halo, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, eller amino.

Andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, de tetra-substituerte 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl)-l-okso-isoindolinene beskrevet i US patent nr. 5.798.368, som er inkorporert her ved referanse. Representative forbindelser er med formel:

hvor hver av R<1>, R<2>,R<3>ogR<4>, uavhengig av de andre, er halo, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer.

Andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, 1-okso- og l,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yl) isoindoliner utgreiet i US patent nr. 6.403.613, som er inkorporert her ved referanse. Representative forbindelser er av formel:

hvor

Y er oksygen eller H2,

en første R<1>og R<2>er halo, alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, cyano eller karbamoyl, den andre R<1>og R<2>, uavhengig av den første, er hydrogen, halo, alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, cyano eller karbamoyl, og

R<3>er hydrogen, alkyl eller benzyl.

Spesifikke eksempler på forbindelsene er med formel:

hvor en første R<1>og R<2>er halo, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkyl er fra 1 til 4 karbonatomer, cyano eller karbamoyl,

den andre R<1>og R<2>, uavhengig av den første, er hydrogen, halo, alkyl fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksy fra 1 til 4 karbonatomer, alkylamino hvor alkyl er fra 1 til 4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkyl er fra 1 til 4 karbonatomer, cyano eller karbamoyl, og

R<3>er hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller benzyl. Andre representative forbindelser er med formel:

den andre R<1>og R<2>, uavhengig av den første, er hydrogen, halo, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, alkylamino hvor alkyl er fra 1 til 4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkyl er fra 1 til 4 karbonatomer, cyano eller karbamoyl, og

R<3>er hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller benzyl.

Andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, 1-okso og 1,3-diokso-isoindoliner substituert i den 4. eller 5.

posisjonen av indolinringen beskrevet i US patent nr. 6.380.239 som er inkorporert her ved referanse. Representative forbindelser er av formel:

hvor karbonatomet betegnet C<*>består av et senter med chiralitet (når n ikke er 0 og R<1>ikke er den samme som R ); en av X og X er amino, nitro, alkyl med fra 1 til 6 karboner, eller NH-Z, og den andre X<1>eller X<2>er hydrogen; hver av R<1>og R<2>uavhengig av de andre, er hydroksy eller NH-Z; R<3>er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karboner, halo eller haloalkyl; Z er hydrogen, aryl, alkyl med 1 til 6 karboner, formyl eller acyl med 1 til 6 karboner; og n har en verdi på 0,1 eller 2; forutsatt at hvis X<1>er amino og n er 1 eller 2, så er R<1>og R<2>ikke begge hydroksy; og saltene av dem. Videre representative forbindelser er av formel:

hvor karbonatomet betegnet C<*>består av et senter med chiralitet når n ikke er null og R<1>ikke er R<2>; en av X<1>og X<2>er amino, nitro, alkyl med en til seks karboner, eller NH-Z, og den andreX<1>ellerX<2>er hydrogen; hver av R<1>og R<2>uavhengig av den andre, er hydroksy eller NH-Z; R<3>er alkyl med en til seks karboner, halo eller hydrogen; Z er hydrogen, aryl eller en alkyl eller acyl med en til seks karboner; og n har en verdi på 0, 1 eller 2.

Andre representative forbindelser er av formel:

hvor karbonatomet betegnet C<*>består av et senter med chiralitet når n ikke er null og R<1>ikke er R<2>; en av X<1>og X<2>er amino, nitro, alkyl med en til seks karboner, eller NH-Z, og den andre X<1>eller X<2>er hydrogen; hver avR<1>og R<2>uavhengig av den andre, er hydroksy eller NH-Z; R er alkyl med en til seks karboner, halo eller hydrogen; Z er hydrogen, aryl eller en alkyl eller acyl med en til seks karboner; og n har en verdi på 0, 1 eller 2; og salter av dem. Spesifikke eksempler på forbindelsene er av formel: hvor en av X<1>og X<2>er nitro, eller NH-Z, og den andre av X<1>eller X<2>er hydrogen; hver av R 1 og R 9, uavhengig av den andre, er hydroksy eller NH-Z; R er alkyl med en til seks karboner, halo eller hydrogen; Z er hydrogen, fenyl, en acyl med en til seks karboner, eller et alkyl med en til seks karboner; og n har en verdi på 0, 1 eller 2; forutsatt at hvis en av X<1>og X<2>er nitro, og n er 1 eller 2, så er R<1>og R<2>noe annet enn hydroksy; og hvis -COR og -(CH2)nCOR er forskjellige, så består karbonatomet betegnet C<*>av et senter med chiralitet. Andre representative forbindelser er av formel:

hvor en av X 1 og X 9 er alkyl med en til seks karboner;

hver av R og R , uavhengig av den andre, er hydroksy eller NH-Z;

R<3>er alkyl med en til seks karboner, halo eller hydrogen;

Z er hydrogen, fenyl, en acyl med en til seks karboner, eller en alkyl med en til seks karboner; og

n har en verdi på 0,1 eller 2; og

hvis -COR og -{CH2)nCOR er forskjellige, så utgjør karbonatomet som er betegnet C<*>et senter med chiralitet.

Enda andre spesifikke immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, isoindolin-l-on og isoindolin-l,3-dion substituert i den 2. posisjonen med 2,6-diokso-3-hydroksypipeirdin-5-yl beskrevet i US patent nr. 6.458.810, som er inkorporert her ved referanse. Representative forbindelser er av formel:

hvor

karbonatomet betegnet<*>utgjør sentere med chiralitet;

Xer-C(0)-eller-CH2;

R<1>er alkyl med 1 til 8 karbonatomer eller -NHR<3>;

R<2>er hydrogen, alkyl med 1 til 8 karbonatomer eller halogen; og

R<3>er hydrogen,

alkyl med 1 til 8 karbonatomer, ikke substituert eller substituert med alkoksy med 1 til 8 karbonatomer, halo, amino eller alkylamino med 1 til 4 karbonatomer,

cykloalkyl med 3 til 18 karbonatomer,

fenyl, ikke substituert eller substituert med alkyl med 1 til 8 karbonatomer, alkoksy med 1 til 8 karbonatomer, halo, amino eller alkylamino med 1 til 4 karbonatomer,

benzyl, ikke substituert eller substituert med alkyl med 1 til 8 karbonatomer, alkoksy med 1 til 8 karbonatomer, halo, amino eller alkylamino med 1 til 4 karbonatomer, eller

-COR<4>hvor R<4>er hydrogen,

alkyl med 1 til 8 karbonatomer, ikke substituert eller substituert med alkoksy med 1 til 8 karbonatomer, halo, amino, eller alkylamino med 1 til 4 karbonatomer,

cykloalkyl med 3 til 18 karbonatomer,

fenyl, ikke substituert eller substituert med alkyl med 1 til 8 karbonatomer, alkoksy med 1 til 8 karbonatomer, halo, amino, eller alkylamino med 1 til 4 karbonatomer, eller benzyl, ikke substituert eller substituert med alkyl med 1 til 8 karbonatomer, alkoksy med 1 til 8 karbonatomer, halo, amino eller alkylamino med 1 til 4 karbonatomer.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan enten kjøpes kommersielt eller lages ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet i patentene eller patentpublikasj onene som er utgreid her. Videre så kan optisk rene forbindelser asymmetrisk syntetiseres eller løses ved å anvende kjente oppløsningsmidler eller chirale kolonner så vel som andre standard syntetisk-organisk kjemiteknikker.

Som anvendt her og med mindre annet er indikert, så omfatter uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" ikke-toksiske sure og basiske tilleggssalter av forbindelsen som uttrykket refererer seg til. Akseptable ikke-toksiske sure tilleggssalter inkluderer de som er utledet fra organiske og uorganiske syrer eller baser som er kjent i fagfeltet, som for eksempel inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, tartarsyre, melkesyre, succininsyre, sitronsyre, malinsyre, maleinsyre, sorbinsyre, aconittsyre, salicylsyre, ftalinsyre, embolinsyre, enantinsyre og lignende.

Forbindelser som er sure i naturen er i stand til å danne salter med forskjellige farmasøytisk akseptable baser. Basene som kan anvendes for å lage farmasøytisk akseptable base tilleggssalter av slike sure forbindelser er de som danner ikke-toksiske base tilleggssalter, dvs. salter som inneholder farmakologisk akseptable kationer slik som, men er ikke begrenset til, alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter og kalsium-, magnesium-, natrium- eller kaliumsalter spesielt. Passende organiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, N,N-dibenzyletylendiamin, kloroprocain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumain (N-metylglukamin), lysin og procain.

Som anvendt her og med mindre annet er indikert, så betyr uttrykket "promedikament" et derivat av en forbindelse som kan hydrolysere, oksidere eller på annen måte reagere under biologiske tilstander ( in vitro eller in vivo) for å tilveiebringe forbindelsen. Eksempler på promedikamenter inkluderer, men er ikke begrenset til, derivater av immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen som omfatter biohydrolyserbare enheter slik som biohydrolyserbare amider, biohydrolyserbare estere, biohydrolyserbare karbamater, biohydrolyserbare karbonater, biohydrolyserbare ureider og biohydrolyserbare fosfatanaloger. Andre eksempler på promedikamenter inkluderer derivater av immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen som omfatter -NO, -NO2, -ONO eller -ONO2enheter. Promedikamenter kan vanligvis lages ved å anvende velkjente fremgangsmåter, slik som de som er beskrevet i 1 Burger ' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, red., 5. utgave, 1995) og Design ofProdrugs (H. Bundgaard, red., Elsevier, New York 1985).

Som anvendt her og med mindre annet er indikert, så betyr uttrykkene "biohydrolyserbar amid", "biohydrolyserbar ester", "biohydrolyserbart karbamat", "biohydrolyserbart karbonat", "biohydrolyserbart ureid", "biohydrolyserbart fosfat" henholdsvis en amid, ester, karbamat, karbonat, ureid eller fosfat av en forbindelse som enten: 1) ikke interfererer med den biologiske aktiviteten til forbindelsen, men som kan tildele den forbindelse fordelaktige egenskaper in vivo, slik som opptak, varighet av virkning eller start av virkning; eller 2) er biologisk inaktiv, men som blir omdannet in vivo til den biologisk aktive forbindelsen. Eksempler på biohydrolyserbare estere inkluderer, men er ikke begrenset til, laverealkylestere, lavereacyloksyalkylestere (slik som acetoksylmetyl, acetoksyetyl, aminokarbonyloksymetyl, pivaloyloksymetyl og pivaloyloksyetyl estere), laktonylestere (slik som ftalidyl og tioftalidyl estere), laverealkoksyacyloksyalkylestere (slik som metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksyetyl og isopropoksykarbonyloksyetyl estere), alkoksyalkylestere, kolinestere og acylaminoalkylestere (slik som acetamidometyl estere). Eksempler på biohydrolyserbare amider inkluderer, men er ikke begrenset til, laverealkylamider, a-aminosyreamider, alkoksyacylamider og alkylaminoalkylkarbonylamider. Eksempler på biohydrolyserbare inkluderer, men er ikke begrenset til, laverealkylaminer, substituerte etylendiaminer, aminosyrer, hydroksyalkylaminer, heterocykliske og heteroaromatiske aminer og polyeteraminer.

Forskjellige immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholder et eller flere chirale sentere, og kan eksistere som racemiske blandinger av enantiomerer eller blandinger av diastereomerer. Denne oppfinnelse omfatter anvendelsen av stereomeriske rene former av slike forbindelser, så vel som anvendelsen av blandinger av disse formene. For eksempel så kan blandinger som omfatter like eller ulike mengder av enantiomerene til en bestemt immunmodulatoriske forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes i fremgangsmåter og sammensetninger ifølge oppfinnelsen. Disse isomerer kan være asymmetrisk syntetisert eller løst ved å anvende standard teknikker kjent som chirale kolonner eller chirale oppløsningsmidler. Se for eksempel Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); og Wilen, S. H., Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions, s. 268 (E. L. Eliel, red., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Som anvendt her og med mindre annet er indikert, så betyr uttrykket "steroemerisk rent" en sammensetning som omfatter en stereoisomer av en forbindelse og som vesentlig er fri for andre stereoisomerer av den forbindelsen. For eksempel så vil en stereomerisk ren sammensetning av en forbindelse som har et chiralt senter være vesentlig fri for den motsatte enantiomeren av forbindelsen. En stereomerisk ren sammensetning av en forbindelse som har to chirale sentere vil være vesentlig fri for andre diastereomerer av forbindelsen. En vanlig stereomerisk ren forbindelse omfatter mer enn ca. 80 vekt-% av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 20 vekt-% av andre stereoisomerer av forbindelsen, mer ønskelig større enn ca. 90 vekt-% av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 10 vekt-% av de andre stereoisomererne av forbindelsen, enda mer ønskelig høyere enn ca. 95 vekt-% av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 5 vekt-% av de andre stereoisomerene av forbindelsen, og mest ønskelig høyere enn ca. 97 vekt-% av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 3 vekt-% av de andre stereoisomerene av forbindelsen. Som anvendt her og med mindre annet er indikert, så betyr uttrykket "stereomerisk anriket" en sammensetning som omfatter mer enn ca. 60 vekt-% av en stereoisomer av en forbindelse, helst mer enn ca. 70 vekt-%, mer ønskelig mer enn ca. 80 vekt-% av en stereoisomer av en forbindelse. Som anvendt her og med mindre annet er indikert, så betyr uttrykket "enantiomerisk ren" en stereomerisk ren sammensetning av en forbindelse som har et chiralt senter. På samme måte så betyr uttrykket "enantiomerisk anriket" en stereomerisk anriket sammensetning av en forbindelse som har et chiralt senter.

Det bør legges merke til at hvis det er et avvik mellom en skissert struktur og et navn som er gitt den strukturen, så må den skisserte strukturen legges mest vekt på. Hvis stereokjemien til en struktur eller en del av en struktur ikke er indikert med for eksempel uthevede eller strekede linjer, så skal i tillegg strukturen eller delen av strukturen tolkes som å omfatte alle stereoisomerene av den.

5.2 Andre aktive midler

Immunmodulatoriske forbindelser kan kombineres med andre farmakologisk aktive forbindelser ("andre aktive midler") i fremgangsmåter og sammensetninger ifølge oppfinnelsen. Det antas at visse kombinasjoner jobber synergistisk i behandlingen av bestemte typer cancere og visse sykdommer og tilstander assosiert med, ellerkarakterisert ved, uønsket angiogenese. Immunmodulatoriske forbindelser kan også jobbe for å forbedre alvorlige effekter assosiert med visse andre aktive midler, og noen andre aktive midler kan anvendes for å forbedre alvorlige effekter assosiert med immunmodulatoriske forbindelser.

En eller flere andre aktive ingredienser eller midler kan anvendes i fremgangsmåter og sammensetninger ifølge oppfinnelsen sammen med en immunmodulatorisk forbindelse. Andre aktive midler kan være store molekyler (f. eks. proteiner) eller små molekyler (f. eks. syntetiske uorganiske, organometalliske eller organiske molekyler).

Eksempler på store molekyl aktive midler inkluderer, men er ikke begrenset til, hematopoietiske vekstfaktorer, cytokiner og monoklonale og polyklonale antistoffer. Spesifikke eksempler på aktive midler er anti-CD40 monoklonale antistoffer (slik som for eksempel SGN-40); histon deacetylase-hemmere (slik som for eksempel SAHA og LAQ 824); varmesjokk protein-90 nemmere (slik som for eksempel 17-AAG); insulinlignende vekstfaktor-1 reseptor kinase nemmere; vaskulære endoteliale vekstfaktor reseptor kinase nemmere (slik som for eksempel PTK787); insulin vekstfaktor reseptor nemmere; lysofosfatidinsyre acyltransferase nemmere; DcB kinase nemmere; p38MAPK nemmere; EGFR nemmere (slik som for eksempel gefitinib og erlotinib HCL); HER-2 antistoffer (slik som for eksempel trastuzumab (Herceptin®) og pertuzumab (Omnitarg™)); VEGFR antistoffer (slik som for eksempel bevacizumab (Avastin™)); VEGFR nemmere (slik som for eksempel flk-1 spesifikke kinase nemmere, SU5416 og ptk787/zk222584); P13K nemmere (slik som for eksempel wortmannin); C-Met nemmere (slik som for eksempel PHA-665752); monoklonale antistoffer (slik som for eksempel rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) og G250); og anti-TNF-a antistoffer.

Vanlige store molekyl aktive midler er biologiske molekyler, slik som naturlig

forekommende eller artifisielt lagede proteiner. Proteiner som er spesielt nyttige i denne oppfinnelse inkluderer proteiner som stimulerer overlevelsen og/eller prolifereringen av hematopoietiske forløperceller og immunologisk aktive poietiske celler in vitro eller in vivo. Andre stimulerer delingen og differensieringen av engasjerte erytroide avkom i celler in vitro eller in vivo. Bestemte proteiner inkluderer, men er ikke begrenset til: interleukiner, slik som IL-2 (inkludert rekombinant IL-II ("rIL2") og canarypox IL-2), IL-10, IL-12 og IL-18; interferoner, slik som interferon alfa-2a, interferon alfa-2b,

interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia og interferon gamma-Ib; GM-CF og GM-CSF; ogEPO.

Bestemte proteiner som kan anvendes i fremgangsmåtene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til: filgrastim, som er solgt i USA under varenavnet Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, som er solgt i USA under varenavnet Leukine® (Immunex, Seattle, WA); og rekombinant EPO, som er solgt i USA under varenavnet Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Rekombinante og muterte former av GM-CSF kan lages som beskrevet i US patent nr. 5.391.485, 5.393.870 og 5.229.496; som alle er inkorporert her ved referanse. Rekombinante og muterte former av G-CSF kan lages som beskrevet i US patent nr. 4.810.643,4.999.291, 5.528.823 og 5.580.755; som alle er inkorporert her ved referanse.

Denne oppfinnelsen vedrører anvendelsen av native, naturlig forekommende og rekombinante proteiner. Oppfinnelsen omfatter videre mutanter og derivater (f. eks. modifiserte former) av naturlig forekommende proteiner som utviser, in vivo, minst noe av den farmakologiske aktiviteten til proteinene som de er basert på. Eksempler på mutanter inkluderer, men er ikke begrenset til, proteiner som har en eller flere aminosyreresidier som skiller seg fra de korresponderende residiene til de naturlig forekommende formene av proteinene. Også omfattet av uttrykket "mutanter" er proteiner som mangler karbohydratenheter som normalt er til stede i deres naturlig forekommende former (f. eks. ikke-glykosylerte former). Eksempler på derivater inkluderer, men er ikke begrenset til, pegylerte derivater og fusjonsproteiner, slik som proteiner dannet ved å fusere IgGl eller IgG3 med proteinene eller den aktive delen av proteinet av interesse. Se for eksempel Penichet, M. L. og Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).

Store molekyl aktive midler kan gis i form av anti-cancer vaksiner. For eksempel så kan vaksiner som utskiller, eller forårsaker utskillelsen av, cytokiner slik som IL-2, G-CSF og GM-CSF anvendes i fremgangsmåtene, de farmasøytiske sammensetningene og kits i oppfinnelsen. Se for eksempel Emens, L. A. et al, Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).

I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen så reduserer, eliminerer eller forhindrer det store molekyl aktive midlet en alvorlig effekt assosiert med administreringen av en immunrnodulatorisk forbindelse. Avhengig av den bestemte immunmodulatoriske forbindelsen og sykdommen eller forstyrrelsen som skal behandles, så kan alvorlige effekter inkludere, men er ikke begrenset til, døsighet og søvnighet, svimmelhet og ortostatisk hypotensjon, neutropeni, infeksjoner som resulterer fra neutropeni, øket HlV-viral ladning, bradycardia, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, og slaganfall (f. eks. svært dårlige anfall). En spesifikk alvorlig effekt er neutropeni.

Andre aktive midler som er små molekyler kan også anvendes for å forbedre alvorlige effekter assosiert med administreringen av en immunmodulatorisk forbindelse. Som noen store molekyler, så tror man imidlertid at mange av disse er i stand til å tilveiebringe en synergistisk effekt når de gis sammen med (f. eks. før, etter eller samtidig) en immunmodulatorisk forbindelse. Eksempler på små molekyler andre aktive midler inkluderer, men er ikke begrenset til, anticancermidler, antibiotika, immunsuppressive midler og steroider.

Eksempler på anticancermidler inkluderer, men er ikke begrenset til: semaxanib; cyklosporin; etanercept; doksycyklin; bortezomib; acivicin; aclarubicin; acodazol hydroklorid; acronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomycin; ametantron acetat; amsacrin; anastrozol; antramycin; asparaginase; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomycin; batimastat; benzodepa; bicalutamid; bisantren hydroklorid; bisnafid-dimesylat; bizelesin; bleomycinsulfat; brequinarnatrium; bropirimin; busulfan; cactinomycin; calusteron; caracemid; carbetimer; carboplatin; carmustin; carubicin-hydroklorid; carzelesin; cedefingol; celecoxib; chlorambucil; cirolemycin, cisplatin; cladribin; crisnatolmesylat; cyklofosfamid; cytarabin; dacarbazin; dactinomycin; daunorubicinhydroklorid; decitabin; dexormaplatin; dezaguanin; dezaguaninmesylat; diaziquon; docetaxel; doxorubicin; doxorubicinhydroklorid; droloxifen; droloxifencitrat; dromostanolonpropionat; duazomycin; edatrexat; eflornithin-hydroklorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicinhydroklorid; erbulozol; esorubicinhydroklorid; estramustin; estramustinfosfatnatrium; etanidazol; etoposid; etoposidfosfat; etoprin; fadrozolhydroklorid; fazarabin; fenretinid; floxuridin; fludarabinfosfat; fluorouracil; fluorocitabin; fosquidon; fostriecinnatrium; gemcitabin; gemcitabinhydroklorid; hydroksyurea; idarubicinhydroklorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotecan; irinotecanhydroklorid; lanreotidacetat; letrozol; leuprolidacetat; liarozolhydroklorid; lometrexolnatrium; lomustin; losoxantronhydroklorid; masoprocol; maytansin; mechloretaminhydroklorid; megestrolacetat; melengestrolacetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; methotrexat; methotrexatnatrium; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitocarcin; mitocromin; mitogillin; mitomalcin; mitomycin; mitosper; mitotan; mitoxantronhydroklorid; mycofenolsyre; nocodazol; nogalamycin; ormaplatin; oxisuran; paclitaxel; pegaspargas; peliomycin; pentamustin; peplomycinsulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroxantronhydroklorid; plicamycin; plomestan; porfimematrium; porfiromycin; prednimustin; procarbazinhydroklorid; puromycin; puromycinhydroklorid; pyrazofurin; riboprin; safingol; safingolhydroklorid; semustin; simtrazen; sparfosatnatriiim; sparsomycin; spirogermaruumhydroklorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomycin; tecogalannatrium; taxoter; tgafur; teloxantronhydroklorid; temoporfln; teniposid; teroxiron; testolakton; thiamiprin; thioguanin; thiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifencitrat; trestolonacetat; triciribinfosfat; trimetrexat; trimetrexatglukuronat; triptorelin; tubulozolhydroklorid; uracil mustard; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastinsulfat; vincristinsulfat; vindesin; vindesinsulfat; vinepidinsulfat; vinglycinatsulfat; vinleurosinsulfat; vinorelbintartrat; vinrosidinsulfat; vinzolidinsulfat; vorozol; zeniplatin og zorubicinhydroklorid.

Andre anticancermedikamenter inkluderer, men er ikke begrenset til: 20-epi-l,25 dihydroksyvitamin D3; 5-etynyluracil; abirateron; aclarubicin; acylfulven; adecypenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonister; altretamin; ambamustin; amidox; amifostin; aminolevulinsyre; amrubicin; amsacrin; angrelid; anastrozol; andrografolid; angiogenesehemmere; antagonist D; antagonist G; antarelix; anti-dorsaliserende morfogent protein-1; antiandrogen, prostatisk karcinom; antiøstrogen; antineoplaston; antisense oligonukleotider; afidicolinglycinat; apoptose genmodulatorer; apoptose regulatorer; apurinsyre; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminase; aulacrin; atamestan; atrimustin; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatyrosin; baccatin III derivater; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonister; benzokloriner; benzoylstaurosporin; beta-laktamderivater; beta-aletin; betaclamycin B; betulinsyre; bFGF hemmer; bicalutamid; bisantren; bisaziridinylspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; buthioninsulfoximin; calcipotriol; calfostin C; camptothecin-derivater; capecitabin; carboxamid-aminotriazol; carboxyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; brusk-utledet hemmer; carzelesin; kaseinkinasehemmere (ICOS); castanospremin; cecropin B; cetrolix; chloriner; chloroquinoxalinsulfonamid; cicaprost; cis-porfyrin; cladribin; clomifenanaloger; clotrimazol; collismycin A; collismycin B; combretastatin A4; combretastatinanalog; conagenin; crambescidin 816; crisnatol; cryptofycin 8; cryptofycin A derivater; curacin A; cyklopentanthraquinoner; cykloplatam; cypemycin; cytarabin ocfosfat; cytolytisk faktor; cytostatin; dacliximab; decitabin; dehydrodidemnin B; deslorelin; dexametason; dexifosfamid; dexrazoxan; dexverapamil; diaziquon; didemnin B; didox; dietylnorspermin; dihydro-5-azacytidin; dihydrotaxol, 9-; dioxamycin; difenylspiromustin; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridin; doxorubicin; droloxifen; dronabinol; duocarmycin SA; ebselen; ecomustin; edelfosin; edrecolomab; eflomithin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; estramustinanalog; østrogenagonister; østrogenantagonister; etanidazol; etoposidfosfat; exemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin-hydroklorid; forfenimex; formestan; fostriecin; fotemustin; gadoliniumtexafyrin; galliumnitrat; galocitabin; ganirelix; gelatinasehemmere; gemcitabin; glutathionhemmere; hepsulfam; heregulin; hexametylenbisacetamid; hypericin; ibandronsyre; idarubicin; idoxifen; idramaanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (f. eks. Gleevec®), imiquimod; immunstimulerende peptider; insulinlignende vekstfaktor-1 reseptor hemmer; interferonagonister; interferoner; interleukiner; iobenguan; iododoxorubicin; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladin; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamellarin-N triacetat; lanreotid; leinamycin; lenograstim; lentinansulfat; leptolstatin; letrozol; leukemihemmende faktor; leukocytt alfainterferon; leuprolid+østrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; lineær polyaminanalog; lipofilt disakkaridpeptid; lipofile platinaforbindelser; lissoclinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometrexol; lonidamin; losoxantron; loxoribin; lurtotecan; lutetiumtexafyrin; lysofyllin; lyriske peptider; maitansin; mannostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; matrilysinhemmere; matriksmetalloproteinasehemmere; menogaril; merbaron; meterelin; metioninase; metoclopramid; MIF-hemmer; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolactol; mitomycinanaloger; mitonafid; mitotoxin fibroblast vekstfaktor-saporin; mitoxantron; mofaroten; molgramostim; Erbitux, human choriongonadotrofin; monofosforyl lipid A+ myobacterium cellevegg sk; mopidamol; mustard anticancer middel; mycaperoxid B; mycobakteriell cellevegg ekstrakt; myriaporon; N-acetyldinalin; N-substituerte benzamider; nafarelin; nagrestip; naloxon+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsyre; nilutamid; nisamycin; nitrogenoksid-modulatorer; nitrooksidantioksidant; nitrullyn; oblimersen (Genasense®); O<6->benzylguanin; octreotid; okicenon; oligonukleotider; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oral cytokin induser; ormaplatin; osateron; oxaliplatin; oxaunomycin; paclitaxel; papclitaxelanaloger; paclitaxelderivater; palauamin; palmitoylrhizoxin; pamidronsyre; panaxytriol; panomifen; parabactin; pazelliptin; pegaspargase; peldein; pentosanpolysulfatnatrium; pentostatin; pentrozol; pereflubron; perfosfamid; perillylalkohol; fenazinomycin; fenylacetat; fosfatasehemmere; picibanil; pilocarpinhydroklorid; pirarubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; plasminogen aktivatorhemmer; platinumkompleks; platinumforbindelser; platinum-triaminkompleks; porfimematrium; porfiromycin; prednison; propyl-bis-acridon; prostaglandin J2; proteasomhemrnere; protein A-basert immunmodulator; proteinkinase C hemmer; proteinkinase C hemmere; mikroalgal; proteintyrosinfosfatasehemmere; purin nukleosid fosforylasehemmere; purpuriner; pyrazoloacridin; pyridoksylert hemoglobin polyoksyetylenkonjugat; raf-antagonister; raltitrexed; ramosetron; ras farnesyl protein-transferasehemmere; ras-hemmere; ras-GAP hemmer; retelliptin demetylert; rhenium Re 186 etidronat; rhizoxin; ribozymer; RTI retinamid; rohitukin; romurtid; roquinimex; rubiginon Bl; ruboxyl; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofytol A; sargramostim; Sdi 1 etterligninger; semustin; senescence utledet hemmer 1; sense oligonukleotider; signal-transduksjonshemmere; sizofiran; sobuzoxan; natriumborokaptat; natriumfenylacetat; solverol; somatomedin-bindende protein; sonermin; sparfossyre; spicamycin D; Spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; squalamin; stipiamid; stromelysin-hemmere; sulfinosin; superaktiv vasoaktiv intestinal peptidantagonist; suradista; suramin; swainsonin; tallimustin; tamoxifenmethiodid; tauromustin; tazaroten; tecogalannatrium; tegafur; tellurapyrylium; telomereasehemmere; temoporfin; teniposid; tetraklorodecaoxid; tetrazomin; thaliblastin; thiocoralin; trombopoietin; trombopoietin-etterligning; thymalfasin; thymopoietin reseptoragonist; thymotrinan; thyroid-stimulerende hormon; tinnetyl etiopurpurin; tirapazamin; titanocen-biklorid; topsentin; toremifen; translasjonshemmere; tretinoin; triacetyluridin; triciribin; trimetrexat; triptorelin; tropisetron; turosterid; tyrosinkinasehemmere; tyrfostiner; UBC-hemmere; ubenimex; urogenital sinus-utledet veksthemmende faktor; urokinasereseptor-antagonister; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdiner; verteporfin; vinorelbin; vinxaltin; vitaxin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilascorb og zinostatin-stimalamer.

Spesifikke andre aktive midler inkluderer, men er ikke begrenset til, 2-metoksyestradiol, telomestatin, indusere av apoptose i multippel myeloma celler (slik som for eksempel TRAIL), statiner, semaxanib, cyklosporin, etanercept, doxycyklin, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicad, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexamethason (Decadron®), steroider, gemcitabin, cisplatinum, temozolomid, etopsid, cyklofosfamid, temodar, carboplatin, procarbazin, gliadel, tamoxifen, topotecan, methotrexat, Arisa®, taxol, taxoter, fluorouracil, leucovorin, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alfa, pegylert interferon alfa (f. eks. PEG INTRON-A), capecitabin, cisplatin, thiotepa, fludarabin, carboplatin, liposomal daunorubicin, cytarabin, doxetaxol, paclitaxel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dacarbazin, vinorellbin, zoledronsyre, palmitronat, biaxin, busulfan, prednison, bisfosfonat, arsenikk-trioxid, vincristin, doxorubicin (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamycin, estramustin-natriumfosfat (Emcyt®), sulindac og etoposid.

5.3 Fremgangsmåter for behandlinger og forebygging

Fremgangsmåter ifølge opprinnelsen omfatter fremgangsmåter for å behandle, forebygge og/eller håndtere forskjellige typer cancer og sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med, ellerkarakterisert ved, uønsket angiogenese. Som anvendt her og med mindre annet er spesifisert, så refererer uttrykket "behandle" til administreringen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller annet tilleggsmiddel etter starten på symptomer til den bestemte sykdom eller forstyrrelse. Som anvendt her og med mindre annet er spesifisert, så refererer uttrykket "forebygge" til administreringen før starten av symptomer, spesielt til pasienter som er i risikosonen for cancer, og andre sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med, ellerkarakterisert ved, uønsket angiogenese. Uttrykket "forebygge" inkluderer hemmingen av et symptom av den bestemte sykdommen eller forstyrrelsen. Pasienter med familiehistorie i forhold til cancer og sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese er helst kandidater for preventive kurer. Som anvendt her og med mindre annet er indikert, så omfatter uttrykket "håndtere" å forhindre tilbakekomsten av den bestemte sykdom eller forstyrrelsen i en pasient som har lidd fra sykdommen eller forstyrrelsen og/eller å forlenge tiden som en pasient som har lidd av sykdommen eller forstyrrelsen forblir i remisjon.

Som anvendt her så inkluderer uttrykket "cancer", men er ikke begrenset til, solide tumorer og blodbårne tumorer. Uttrykket "cancer" refererer til sykdom i hudvev, organer, blod og kar, inkludert, men er ikke begrenset til, cancere i blære, ben eller blod, hjerne, bryst, cervix, bringen, colon, endrometrium, esophagus, øye, hode, nyre, lever, lymfeknuter, lunge, munn, hals, ovarier, pancreas, prostata, rectum, mage, testis, strupe og uterus. Spesifikke cancere inkluderer, men er ikke begrenset til, langt fremkommet ondartethet, amyloidose, neuroblastoma, meningioma, atypisk meningioma, hemangiopericytoma, multippel hjernemetastase, glioblastoma multiformer, glioblastoma, hjernestamme glioma, ondartet hjernetumor med dårlig prognose, ondartet glioma, tilbakevendt ondartet glioma, anaplastisk astrocytoma, anaplastisk oligodendroglioma, neuroendokrin tumor, rectal adenokarcinom, Dukes C & D colorectal cancer, ikke-resekterbar colorectal karcinom, metastatisk hepatocellulær karcinom, Kaposis sarkom, karotype akutt myeloblastisk leukemi, Hodgkins lymphoma, non-Hodgkins lymphoma, kutanøs T-celle lymphoma, kutanøs B-celle lymphoma, diffus stor B-celle lymphoma, lavgradet follikulær lymphoma, metastatisk melanoma (lokalisert melanoma, inkludert, men er ikke begrenset til, okulær melanoma), malign mesothelioma, malign pleural effusjons-mesothelioma syndrom, peritoneal karcinom, papillær serøs karcinom, gynekologisk sarkom, bløtvevsarkom, scelroderma, kutanøs vaskulitt, Langerhans celle histiocytose, leiomyosarkom, progressiv fibrodysplasi ossifikans, hormon refraktorisk prostata cancer, resektert høyrisk bløtvevsarkom, ikke-resekterbar hepatocellulær karcinom, Waldenstroms makroglobulinemi, ulmende myeloma, indolent myeloma, fallopian rørcancer, androgenavhengig prostatacancer, androgenavhengig trinn IV ikke-metastatisk prostatacancer, hormoninsensitiv prostatacancer, kjemoterapi-insensitiv prostatacancer, papillær thyroid karcinom, follikulær thyroid karcinom, medullær thyroid karcinom og leiomyoma. I en spesifikk utførelsesform så er canceren metastatisk. I en annen utførelsesform så er canceren refraktorisk eller motstandsdyktig mot kjemoterapi eller stråling; spesielt refraktorisk til thalidomid.

Som anvendt her for å referere til sykdommer og tilstander som er forskjellig fra cancer, så refererer uttrykkene "sykdommer eller forstyrrelser assosiert med, ellerkarakterisertved, uønsket angiogenese", "sykdommer eller forstyrrelser assosiert med uønsket angiogenese" og "sykdommer eller forstyrrelserkarakterisert veduønsket angiogenese" til sykdommer, forstyrrelser og tilstander som er forårsaket av, styrt av eller ledsaget ved uønsket eller ukontrollert angiogenese, inkludert, men er ikke begrenset til, inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, genetiske sykdommer, allergiske sykdommer, bakterielle sykdommer, okulære neovaskulære sykdommer, koroidale neovaskulære sykdommer og retina neovaskulære sykdommer.

Eksempler på slike sykdommer eller forstyrrelser som er assosiert med uønsket angiogenese inkluderer, men er ikke begrenset til, endometriose, Crohns sykdom, hjertesvikt, fremskreden hjertesvikt, nyreutilstrekkelighet, diabetisk retinopati, retinopati i prematuritet, korneal podeavstøtning, neovaskulær glaukom, retrolental fibroplasi, proliferativ vitreoretinopati, trakom, myopia, optiske pits, epidemisk keratokonjunktivitt, atopisk keratitt, overlegen limbisk keratitt, pterygium keratitt sicca, Sjogrens, acne rosacea, phylectenulose, syfilis, lipid degenerering, bakterielle sår, soppsår, Herpes simplex infeksjon, Herpes zoster infeksjon, protozoan infeksjon, Kaposi sarkom, Mooren sår, Ternens marginale degenerering, mariginal keratolyse, reumatoid artritt, systemisk lupus, polyarteritt, traume, Wegeners sarkoidose, skleritt, Steven Johnsons sykdom, perifigoid radial keratotomi, sigdcelleanemi, sarkoid, pseudoxanthoma elasticum, Pagets sykdom, veneokklusjon, arterieokklusjon, karotid obstruktiv sykdom, kronisk uveitt, kronisk vitritt, Lymes sykdom, Eales sykdom, Bechets sykdom, retinitt, koroiditt, antatt okulær histoplasmose, Bests sykdom, Stargarts sykdom, pars planitt, kronisk retinal løsning, hyperviskositetssyndromer, toxoplasmose, rubeose, sarkodise, sklerose, soriatis, psoriasis, primær skleroserende cholangitt, proktitt, primær galle srose, idiopatisk lungefibrose, alkoholisk hepatitt, endotoxemi, toxisk sjokksyndrom, osteoartritt, retrovirus replikasjon, tæring, meningitt, silikaindusert fibrose, asbestindusert fibrose, malign-assosiert hyperkalsemi, slag, sirkulatorisk sjokk, periodontitt, gingivitt, makrocytisk anemi, refraktorisk anemi, 5q-syndrom, og veterinære forstyrrelser forårsaket av katte-immundefisiente virus, heste-infeksiøst anemivirus, geit-artirttvirus, visnavirus, maedivirus eller lentivirus.

I spesifikke utførelsesform ifølge oppfinnelsen så inkluderer sykdommer eller forstyrrelser som er assosiert med uønsket angiogenese ikke kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati, lungeødema, endotoxin-styrt septisk sjokk, akutte virale myocarditter, hjerte allograft avstøtning, hjerteinfarkt, HIV, hepatitt, voksent respiratorisk distress syndrom, benresorpsjonsykdom, kroniske obstruktive lungesykdommer, kronisk lunge-inflammatorisk sykdom, dermatitt, cystisk fibrose, septisk sjokk, sepsis, endotoksisk sjokk, hemodynamisk sjokk, sepsis syndrom, post-iskjemisk reperfusjonsskade, fibrotisk sykdom, cachexia, transplantasjonavstøtning, reumatoid spondylitt, osteoporose, ulcerøs kolitt, inflammatorisk bowel sykdom, multippel sklerose, systemisk lupus erytrematose, erythema nodosum leprosum i spedalske, strålingsskade, astma, hyperoksisk alveolær skade, malaria, mycobakteriell infeksjon og opportunistiske infeksjoner som er resultat fra HIV.

Denne oppfinnelse omfatter fremgangsmåter for å behandle pasienter som tidligere er blitt behandlet for cancer eller sykdommer eller forstyrrelser assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese, men som ikke er responsive for standard terapier, så vel som de som ikke tidligere er blitt behandlet. Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåter for å behandle pasienter uansett pasientens alder, selv om noen sykdommer eller forstyrrelser er mer vanlige i visse aldersgrupper. Oppfinnelsen omfatter videre fremgangsmåter for å behandle pasienter som har gjennomgått kirurgi som et forsøk på å behandle sykdommen eller tilstanden det gjelder, så vel som de som ikke har det. Fordi pasienter med cancer og sykdommer og forstyrrelserkarakterisertved uønsket angiogenese har heterogene kliniske manifestasjoner og varierende kliniske utbytter, så kan behandlingen gitt til en pasient variere, avhengig av hans/hennes prognose. En erfaren lege vil være i stand til lett å bestemme uten å gjennomgå eksperimentering spesifikke sekundære midler, typer kirurgi og typer ikke- medikamentbasert standardterapi som effektivt kan anvendes for å behandle en individuell pasient med cancer og andre sykdommer eller forstyrrelser.

Fremgangsmåter som er omfattet av denne oppfinnelsen omfatter å gi en eller flere immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av dem, til en pasient (f. eks. et menneske) som lider eller som sannsynligvis kommer til å lide av en cancer eller en sykdom eller forstyrrelse styrt ved uønsket angiogenese.

I en utførelsesform av oppfinnelsen så kan en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen gis oralt og i en enkelt eller oppdelt daglig dose i en mengde på fra ca. 0,10 til ca. 150 mg/dag. I en bestemt utførelsesform så kan 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl)-isoindolin-l,3-dion gis i en mengde fra ca. 0,1 til ca. 1 mg per dag, eller alternativt fra ca. 0,1 til ca. 5 mg hver annen dag. I en foretrukket utførelsesform så kan 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl-piperidin-2,6-dion administreres i en mengde på fra ca. 1 til ca. 25 mg per dag, eller alternativt fra ca. 10 til ca. 50 mg hver annen dag.

I en spesifikk utførelsesform så kan 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dion administreres i en mengde på ca. 1,2 eller 5 mg per dag til pasienter med tilbakevendt multippel myeloma. I en bestemt utførelsesform så kan 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administreres initielt i en mengde på 1 mg/dag og dosen kan eskaleres hver uke til 10,20, 25, 30 og 50 mg/dag. I en spesifikk utførelsesform så kan 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administreres i en mengde på opp til ca. 30 mg/dag til pasienter med solid tumor. I en bestemt utførelsesform så kan 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administreres i en mengde på opp til ca. 40 mg/dag til pasienter med glioma.

I en spesifikk utførelsesform så kan 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dion administreres i en mengde fra ca. 0,1 til ca. 1 mg per dag, eller alternativt fra ca. 0,1 til ca. 5 mg hver annen dag, til pasienter med sykdommer eller forstyrrelser assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese inkludert, men er ikke begrenset til, endotoksemi, toksisk sjokk syndrom, osteoartritt, retrovirus replikasjon, tæring, meningitt, silikaindusert fibrose, asbestindusert fibrose, veterinær forstyrrelse, malign-assosiert hyperkalsemi, slag, sirkulatorisk sjokk, periodontitt, gingivitt, makrocytisk anemi, refraktorisk anemi og 5q-syndrom.

I en annen utførelsesform så kan 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administreres i en mengde fra ca. 1 til ca. 25 mg per dag, eller alternativt fra ca. 10 til ca. 50 mg hver annen dag, til pasienter med sykdommer eller forstyrrelser assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese inkludert, men er ikke begrenset til, endotoksemi, toksisk sjokk syndrom, osteoartritt, retrovirus replikasjon, tæring, meningitt, silikaindusert fibrose, asbestindusert fibrose, veterinær forstyrrelse, malign-assosiert hyperkalsemi, slag, sirkulatorisk sjokk, periodontitt, gingivitt, makrocytisk anemi, refraktorisk anemi og 5q-syndrom.

5.3.1 Kombinasionsterapi med et andre aktivt middel

Spesifikke fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen omfatter å gi en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av dem, i kombinasjon med et eller flere andre aktive midler og/eller i kombinasjon med strålingsterapi, blodoverføringer eller kirurgi. Eksempler på immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen er utgreid her (se f. eks. seksjon 5.1). Eksempler på andre aktive midler er også utgreid her (se f. eks. seksjon 5.2).

Administrering av immunmodulatoriske forbindelser og andre aktive midler til en pasient kan finne sted samtidig eller sekvensielt ved hjelp av den samme eller ved hjelp av forskjellige administreirngsruter. Egnetheten til en bestemt administreringsrute som brukes for et bestemt aktivt middel vil være avhengig av det aktive midlet i seg selv (f. eks. om det kan administreres oralt uten dekomponering før det går inn i blodstrømmen) og sykdommen som skal behandles. En foretrukket administreringsrute for en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen er oralt. Foretrukne administreringsruter for de andre aktive midlene eller ingrediensene ifølge oppfinnelsen er kjent for fagfolk. Se for eksempel Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56. utg., 2002).

I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen så blir det andre aktive midlet administrert intravenøst eller subkutant og en eller to ganger daglig i en mengde fra ca. 1 til ca. 1000 mg, fra ca. 5 til ca. 500 mg, fra ca. 10 til ca. 350 mg, eller fra ca. 50 til ca. 200 mg. Den spesifikke mengden av det andre aktive midlet vil være avhengig av det spesifikke midlet som blir anvendt, typen sykdom som skal behandles eller håndteres, alvorligheten og stadiet til sykdommen, og mengden eller mengdene av immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen og ethvert valgfritt tilleggs-aktivt middel som administreres samtidig til pasienten. I en bestemt utførelsesform så er det andre aktive midlet oblimersen (Genasense<®>), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxoter, irinotecan, dacarbazin, transretinosyre, topotecan, pentoxifyllin, ciprofloxacin, dexametason, vincristin, doxorubicin, COX-2 hemmer, IL2, IL8, ILI 8, IFN, Ara-C, vinorelbin eller en kombinasjon av dem.

I en bestemt utførelsesform så blir GM-CSF, G-CSF eller EPO gitt subkutant i løpet av ca. 5 dager i en 4 eller 6 ukers syklus i en mengde på fra ca. 1 til ca. 750 mg/m<2>/dag, helst i en mengde på fra ca. 25 til ca. 500 mg/m /dag, mer ønskelig i en mengde fra ca. 50 til ca. 250 mg/m<2>/dag og mest ønskelig i en mengde på fra ca. 50 til ca. 200 mg/m<2>/dag. I en viss utførelsesform så kan GM-CSF gis i en mengde på fra ca. 60 til ca. 500 mcg/m<2>intravenøst i løpet av 2 timer, eller fra ca. 5 til ca. 12 mcg/m<2>/dag subkutant. I en spesifikk utførelsesform så kan G-CSF administreres subkutant i en mengde på ca. 1 mcg/kg/dag initiert og kan justeres avhengig av stigningen i total-granulocytt tellinger. Opprettholdelsesdosen av G-CSF kan administreres i en mengde på ca. 300 (i mindre pasienter) eller 480 meg subkutant. I en viss utførelsesform så kan EPO administreres subkutant i en mengde på 10.000 enheter 3 ganger per uke.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse administrert i en mengde på fra ca. 0,1 mg til ca. 150 mg per dag alene eller i kombinasjon med et andre aktivt middel til pasienter med metastatisk melanoma (lokalisert melanoma, inkludert, men er ikke begrenset til, okulær melanoma). I en utførelsesform blir 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pipeirdin-2,6-dion i en mengde på fra ca. 1 til ca. 25 mg per dag og dacarbazin i en mengde på fra ca. 200 til 1000 mg/m<2>/dag administrert til pasienter med metastatisk eller lokalisert melanoma. I en annen utførelsesform så blir 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i en mengde på fra ca. 1 til ca. 25 mg per dag og temozolomid administrert til pasienter med metastatisk eller lokalisert melanoma. I en annen utførelsesform så blir 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administrert i en mengde på fra ca. 1 til ca. 25 mg per dag til pasienter med metastatisk eller lokalisert melanoma hvis sykdom har utviklet seg med behandling med dacarbazin, IL-2 og/eller IFN. I en spesifikk utførelsesform så blir 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion gitt til pasienter med tilbakevendt eller resistent multippel myeloma i en mengde på ca. 15 mg per dag to ganger om dagen eller ca. 30 mg per dag fire ganger om dagen i en kombinasjon med dexametason.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med melfalan og dexametason til pasienter med amyloidose. I en spesifikk utførelsesform så kan en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og steroider gis til pasienter med amyloidose.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt sammen med gemcitabin og cisplatinum til pasienter med lokalt fremskreden eller metastatisk transisjonen celle blærecancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med en andre aktiv ingrediens som følger: temozolomid til pediatriske pasienter med tilbakekomne eller progressive hjernetumorer eller periodisk tilbakevendende neuroblastoma; celecoxib, etoposid og cyklofosfamid for tilbakekommen eller progressiv CNS cancer; temodar til pasienter med tilbakekommen eller progressiv meningioma, malign meningioma, hemangiopericytoma, multiple hjernemetastaser, tilbakekomne hjernetumorer, eller nylig diagnostiserte glioblastoma multiformer; irinotecan til pasienter med tilbakekommen glioblastoma; carboplatin til pediatriske pasienter med hjernestamme glioma; procarbazin til pediatriske pasienter med progressiv malign glioma; cyklofosfamid til pasienter med maligne hjernetumorer med dårlig prognose, nylig diagnostiserte eller tilbakekomne glioblastoma multiformer; Gliadel ( Si for høygraderte periodevis tilbakevendende maligne gliomas; temozolomid og tamoxifen for anaplastisk astrocytoma; eller topotecan for gliomas, glioblastoma, anaplastisk astrocytoma eller anaplastisk oligodendroglioma.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med methotrexat og cyklofosfamid til pasienter med metastatisk brystcancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med temozolomid til pasienter med neuroendokrine tumorer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med gemcitabin til pasienter med periodevis tilbakekommende eller metastatisk hode- eller halscancer. I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med gemcitabin til pasienter med pankreatisk cancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med colon cancer i kombinasjon med Arisa<®>, taxol og/eller taxoter.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med capecitabin til pasienter med refraktorisk colorectal cancer eller pasienter med mislykket første linje terapi eller som har dårlig fremførelse i colon eller rektal adenokarcinom.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med fluoruracil, leucovorin og irinotecan til pasienter med Dukes C & D colorectal cancer eller til pasienter som tidligere er blitt behandlet for metastatisk colorectal cancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med refraktorisk colorectal cancer i kombinasjon med capecitabin, xeloda og/eller CPT-11.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen gitt med capecitabin og irinotecan til pasienter med refraktorisk colorectal cancer eller til pasienter med colorectal karcinom som ikke lar seg fjerne eller som er metastatisk.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt alene eller i kombinasjon med interferon alfa eller capecitabin til pasienter med hepatocellulær karcinom som ikke lar seg fjerne eller som er metastatisk; eller med cisplatin og thiotepa til pasienter med primær eller metastatisk levercancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med pegylert interferon alfa til pasienter med Kaposis sarkom.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med fludarabin, carboplatin og/eller topotecan til pasienter med refraktorisk eller tilbakekommen eller høyrisk akutt myelogen leukemi.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med liposomal daunorubicin, topotecan og/eller cytarabin til pasienter med ugunstig karotype akutt myeloblastisk leukemi.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med gemcitabin og irinotecan til pasienter med ikke-småcelle lungecancer. I en utføTelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med carboplatin og irinotecan til pasienter med ikke-småcelle lungecancer. I en utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med doxetaxol til pasienter med ikke-småcelle lungecancer som tidligere er blitt behandlet med carbo/VP 16 og strålingsterapi.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med carboplatin og/eller taxoter, eller i kombinasjon med carboplatin, pacilitaxel og/eller thorax strålingsterapi til pasienter med ikke-småcelle lungecancer. I en spesifikk utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt i kombinasjon med taxoter til pasienter med stadium IIIB eller IV ikke-småcelle lungecancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen gitt i kombinasjon med oblimersen (Genasense<®>) til pasienter med småcelle lungecancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt alene eller i kombinasjon med en andre aktiv ingrediens slik som vinblastin eller fludarabin til pasienter med forskjellige typer lymphoma, inkludert, men er ikke begrenset til, Hodgkins lymphoma, non-Hodgkins lymphoma, kutanøs T-celle lymphoma, kutanøs B-celle lymphoma, diffus stor B-celle lymphoma eller tilbakekommen eller refraktorisk lavgrad follikulær lymphoma.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse administrert i kombinasjon med taxoter, IL-2, IFN, GM-CSF og/eller dacarbazin til pasienter med forskjellige typer eller stadier av melanoma.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt alene eller i kombinasjon med vinorelbin til pasienter med malign mesothelioma, eller stadium IIIB ikke-småcelle lungecancer med pleurale implantater eller malign pleural effusjon mesothelioma syndrom.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med forskjellige typer eller stadier av multippel myeloma i kombinasjon med dexamethason, zoledronsyre, palmitronat, GM-CSF, biaxin, vinblastin, melfalan, busulfan, cyklofosfamid, IFN, palmidronat, prednison, bisfosfonat, celecoxib, arsenikk-trioksid, PEG INTRON-A, vincristin eller en kombinasjon av dem.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med tilbakekommen eller refraktorisk multippel myeloma i kombinasjon med doxorubicin (Doxil<®>), vincristin og/eller dexamethason (Decadron<®>).

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med forskjellige typer eller stadier av ovariecancer slik som peritoneal karcinom, papillær serøs karcinom, refraktorisk ovariecancer eller periodisk tilbakevendende ovariecancer, i kombinasjon med taxol, carboplatin, doxorubicin, gemcitabin, cisplatin, xeloda, paclitaxel, dexamethason eller en kombinasjon av dem.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med forskjellige typer eller stadier av prostatacancer, i kombinasjon med xeloda, 5 FU/LV, gemcitabin, irinotecan pluss gemcitabin, cyklofosfamid, vincristin, dexamethason, GM-CSF, celecoxib, taxoter, ganciclovir, paclitaxel, adriamycin, docetaxel, estramustin, Emcyt, eller en kombinasjon av dem.

I en annen utførelsesform så 3-(4-amirio-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion gitt med taxoter til pasienter med prostatacancer.

I en annen utførelsesform så blir 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion gitt med GM-CSF til pasienter med prostatacancer.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med forskjellige typer eller stadier av renal cellecancer, i kombinasjon med capecitabin, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, Celebrex<®>, eller en kombinasjon av dem.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med forskjellige typer eller stadier av gynekologisk, uterus eller bløtvev sarcoma cancer i kombinasjon med IFN, en COX-2 hemmer slik som Celebrex<®>, og/eller sulindac.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med forskjellige typer eller stadier av solide tumorer i kombinasjon med celebrex, etoposid, cyklofosfamid, docetaxel, apecitabin, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, eller en kombinasjon av dem.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse administrert til pasienter med skleroderm eller kutanøs vaskulitt i kombinasjon med celebrex, etoposid, cyklofosfamid, docetaxel, apecitabin, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, eller en kombinasjon av dem.

Denne oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for å øke doseringen til et anticancermedikament eller -middel som på en trygg og effektiv måte kan administreres til en pasient, som omfatter å gi til en pasient (for eksempel et menneske) en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat, salt, oppløsning, klatrat, hydrat eller promedikament av det. Pasienter som kan ha fordel av denne fremgangsmåten er de som sannsynlig lider av en alvorlig effekt assosiert med anticancermedikamenter for å behandle en spesifikk cancer i huden, subkutane vev, lymfeknuter, hjernen, lungen, leveren, ben, tarmen, colon, hjertet, pancreas, binyrene, nyrene, prostata, brystet, colorectal, eller kombinasjoner av dem. Administreringen av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen forbedrer eller reduserer alvorlige effekter som er av en slik alvorlighet at den på annen måte begrenser mengden anticancermedikament.

I en utførelsesform så kan en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres oralt og daglig i en mengde på fra ca. 0,1 til ca. 150 mg, og helst fra ca. 1 til ca. 50 mg, mer ønskelig fra ca. 2 til ca. 25 mg før, i løpet av eller etter forekomsten av den alvorlige effekten som er assosiert med administreringen av et anticancermedikament til en pasient. I en bestemt utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen administrert i kombinasjon med spesifikke midler slik som heparin, aspirin, coumadin eller G-CSF for å unngå alvorlige effekter som er assosiert med anticancermedikamenter slik som, men er ikke begrenset til, neutropeni eller trombocytopeni.

I en utførelsesform så kan en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres til pasienter med sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese i kombinasjon med tilleggs-aktive ingredienser inkludert, men er ikke begrenset til, anticancermedikamenter, antiinflammatoriske medikamenter, antihistaminer, antibiotika og steroider.

I en annen utførelsesform så omfatter denne oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle, forebygge og/eller håndtere cancer, som omfatter å gi en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den, sammen med (f. eks. før, i løpet av eller etter) konvensjonell terapi inkludert, men ikke begrenset til, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, strålingsterapi eller annen ikke-medikamentbasert terapi som på det nåværende tidspunkt anvendes for å behandle, forebygge eller håndtere cancer. Den kombinerte anvendelsen av de immunmodulatoriske forbindelsene ifølge oppfinnelsen og konvensjonell terapi kan tilveiebringe en unik behandlingskur som er uventet effektiv i visse pasienter. Uten å være begrenset ved teori, så antas det at immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringe tilleggs- eller synergistiske effekter når de gis samtidig med konvensjonell terapi.

I en annen utførelsesform så omfatter denne oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle, forebygge og/eller håndtere sykdommer og forstyrrelser assosiert med, ellerkarakterisert ved, uønsket angiogenese som omfatter å gi en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den, sammen med (f. eks. før, under eller etter) konvensjonell terapi inkludert, men ikke begrenset til, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, strålingsterapi og annen ikke-medikamentbasert terapi som på det nåværende tidspunkt blir anvendt for å behandle, forebygge eller håndtere sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med ellerkarakterisert veduønsket angiogenese. Den kombinerte anvendelsen av de immunmodulatoriske forbindelsene ifølge oppfinnelsen og konvensjonell terapi kan tilveiebringe en unik behandlingskur som er uventet effektiv i visse pasienter. Uten å være begrenset ved teori, så antas det at immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringe tilleggs- eller synergistiske effekter når de gis samtidig med konvensjonell terapi.

Som diskutert annetsteds her, så omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for å redusere, behandle og/eller forebygge alvorlige eller uønskede effekter assosiert med konvensjonell terapi inkludert, men ikke begrenset til, kirurgi, kjemoterapi, strålingsterapi, hormonell terapi, biologisk terapi og immunterapi. En eller flere immunmodulatoriske forbindelser ifølge oppfinnelsen og annen aktiv ingrediens kan gis til en pasient før, i løpet av eller etter tilsynekomsten av den alvorlige effekten som er assosiert med konvensjonell terapi.

I en utførelsesform så kan en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres i en mengde på fra ca. 0,1 til ca. 150 mg, og helst fra ca. 1 til ca. 25 mg, mer ønskelig fra ca. 2 til ca. 10 mg oralt og daglig alene, eller i kombinasjon med et andre aktivt middel som er utgreid her (se f. eks. seksjon 5.2), før, i løpet av eller etter anvendelsen av konvensjonell terapi.

I en spesifikk utførelsesform av denne fremgangsmåten så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og doxetaxol gitt til pasienter med ikke-småcelle lungecancer som tidligere ble behandlet med carbo/VP 16 og strålingsterapi.

5.3.2 Anvendelse med transplantasjonsterapi

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å redusere risikoen for transplantasjon versus vert sykdom (GVHD). Derfor omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle, forebygge og/eller håndtere cancer som omfatter å gi den immunmodulatoriske forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den, sammen med transplantasjonsterapi.

Som en fagperson i fagfeltet er klar over, så er behandlingen av cancer ofte basert på stadiene og mekanismen til sykdommen. For eksempel, ettersom uunngåelige leukemiske transformasjoner utvikler seg i visse stadier av cancer, så kan transplantasjon av perifere blod stamceller, hematopoietisk stamcelle preparat eller benmarg være nødvendig. Den kombinerte anvendelse av den immunmodulatoriske forbindelsen ifølge oppfinnelsen og transplantasjonsterapi tilveiebringer en unik og uventet synergisme. Spesielt så utviser en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen immunmodulatorisk aktivitet som kan tilveiebringe tilleggs- eller synergistiske effekter når den gis samtidig med transplantasjonsterapi i pasienter med cancer.

En immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen kan virke i kommbinasjon med transplantasjonsterapi ved å redusere komplikasjoner som er assosiert med den invasive prosedyren til transplantasjon og risikoen for GVHD. Denne oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for å behandle, forebygge og/eller håndtere cancer som omfatter å gi til en pasient (f. eks. et menneske) en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den, før, i løpet av eller etter transplantasjonen av navlesnorblod, placentablod, perifer blodstamcelle, hematopoietisk stamcellepreparat eller benmarg. Eksempler på stamceller som er passende for anvendelse i fremgangsmåten ifølge

oppfinnelsen er utgreid i US patentsøknad nr. 10/411.655, inngitt 11. april 2003 ved R. Hariri et al.; hele denne er inkorporert her ved referanse.

I en annen utførelsesform så vedrører denne oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle, forebygge og/eller håndtere sykdommer og forstyrrelser som er assosiert med, ellerkarakterisert ved, uønsket angiogenese, som omfatter å gi til en pasient (f. eks. et menneske) en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den, før, i løpet av eller etter transplantasjonen av navlesnorblod, placentablod, perifer blodstamcelle, hematopoietisk stamcellepreparat eller benmarg.

I en utførelsesform av denne fremgangsmåten så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen gitt til pasienter med multippel myeloma før, i løpet av eller etter transplantasjonen av autolog perifer blod avkomcelle.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt til pasienter med tilbakekommende multippel myeloma etter stamcelletransplantasjonen.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse og prednison gitt som vedlikeholdsterapi til pasienter med multippel myeloma etter transplantasjon av autolog stamcelle.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse og dexamethason gitt som redningsterapi for lavrisk post transplantasjon til pasienter med multippel myeloma.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse og dexamethason gitt som vedlikeholdsterapi til pasienter med multippel myeloma etter transplantasjon av autolog benmarg.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt etter administreringen av høydose av melfalan og transplantasjon av autolog stamcelle til pasienter med kjemoterapiresponsiv multippel myeloma.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse og PEG INTRO-A gitt som vedlikeholdsterapi til pasienter med multippel myeloma etter transplantasjonen av autolog CD34-selektert perifer stamcelle.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse gitt med post transplantasjon konsolideringskjemoterapi til pasienter med nylig diagnostisert multippel myeloma for å evaluere antiangiogenese.

I en annen utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse og dexamethason gitt som vedlikeholdsterapi etter DCEP konsolidering, etterfulgt behandlingen med høydose melfalan og transplantasjon av perifer blodstamcelle til pasienter som er 65 år eller eldre med multippel myeloma.

5.3.3 Cvklerende terapi

I visse utførelsesformer så blir de profylaktiske eller terapeutiske midlene ifølge oppfinnelsen gitt periodevis til en pasient. Cyklerende terapi involverer administreringen av et aktivt middel i en tidsperiode, etterfulgt av en hvile i en tidsperiode, og ved å repetere denne sekvensielle administrering. Cyklerende terapi kan redusere utviklingen av resistens til en eller flere av terapiene, unngå eller redusere bieffektene av en av terapiene og/eller forbedre effektiviteten av behandlingen.

Som en konsekvens av dette, så blir i en spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen gitt daglig i en enkelt eller oppdelte doser i en fire til seks ukers syklus med en hvileperiode på ca. en uke eller to uker. Oppfinnelsen tillater videre at frekvensen, antallet og lengden av doseringssyklusene kan økes. En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen vedrører dermed administreringen av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen for fler sykluser enn det som er vanlig når den administreres alene. I enda en annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen gitt i et større antall sykluser enn det som vanligvis ville forårsake dosebegrensende toksisitet i en pasient som en andre aktiv ingrediens ikke samtidig ble gitt til.

I en utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen gitt daglig og kontinuerlig i tre til fire uker ved en dose på fra ca. 0,1 til ca. 150 mg per dag etterfulgt av en pause på en eller to uker. 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion blir helst gitt daglig og kontinuerlig ved en initiell dose på 0,1 til 5 mg per dag med doseeskalering (hver uke) på 1 til 10 mg per dag til en maksimum dose på 50 mg per dag for så lenge som terapien tolereres. I en bestemt utførelsesform så blir 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion administrert i en mengde på ca. 1, 5,10 eller 25 mg per dag, helst i en mengde på ca. 10 mg per dag i tre til fire uker, etterfulgt av en uke eller to uker med pause i en fire til seks ukers syklus.

I en utførelsesform av oppfinnelsen så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og en andre aktiv ingrediens gitt oralt, med administrering av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen som finner sted 30 til 60 minutter før en andre aktiv ingrediens, i løpet av en syklus på 4 til 6 uker. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen så blir kombinasjonen av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og en andre aktiv ingrediens gitt ved intravenøs infusjon i løpet av 90 minutter for hver syklus. I en spesifikk utførelsesform så omfatter en syklus administreringen fra ca. 1 til ca. 25 mg per dag av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og fra ca. 50 til ca. 200 mg/m<2>/dag av en andre aktiv ingrediens daglig i 3 til 4 uker og deretter 1 eller 2 uker med pause. I en annen spesifikk utførelsesform så omfatter hver syklus administreringen av fra ca. 5 til ca. 10 mg per dag av 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion og fra ca. 50 til ca. 200 mg/m<2>/dag av en andre aktiv ingrediens i 3 til 4 uker etterfulgt av 1 eller 2 uker med pause. Vanligvis så vil antallet sykluser som den kombinatoriske behandlingen blir gitt til en pasient i løpet av være fra ca. 1 til ca. 24 sykluser, mer vanlig fra ca. 2 til ca. 16 sykluser, og enda mer vanlig fra ca. 4 til ca. 3 sykluser.

5.4 Farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer

Farmasøytiske sammensetninger kan anvendes i tillagingen av individuelle, enkel-enhets doseringsformer. Farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen omfatter en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den. Farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan videre omfatte en eller flere tilsettingsstoffer.

Farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en eller flere tilleggs-aktive ingredienser. Som en konsekvens av dette, så omfatter farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen de aktive ingrediensene som er utgreid her (f. eks. en immunmodulatorisk forbindelse og et andre aktivt middel). Eksempler på valgfrie andre, eller tilleggs-, aktive ingredienser er utgreid her (se f. eks. seksjon 5.2).

Enkeldose enhetsformer ifølge oppfinnelsen er passende for oral, mukosal (f. eks. nasal, sublingual, vaginal, bukkal eller rektal), parenteral (f. eks. subkutan, intravenøs, bolus injeksjon, intramuskulær eller intraarteriell), topikal (f. eks. øyendråper ellre andre oftalmiske preparater), transdermal eller transkutan administrering til en pasient. Eksempler på doseringsformer inkluderer, men er ikke begrenset til: tabletter; tabletter med hard overflate; kapsler, slik som myke elastiske gelatinkapsler; "cachets"; trokeer; sugetabletter; dispersjoner; stikkpiller; pulvere; aerosoler (f. eks. nesesprayer eller inhalatorer); geler; flytende doseringsformer som er passende for oral eller mukosal administrering til en pasient, inkludert suspensjoner (f. eks. vandige eller ikke-vandige flytende suspensjoner, olj e-i-vann suspensjoner, eller en vann-i-olje flytende emulsjon), løsninger og eliksirer; flytende doseringsformer som er passende for parenteral administrering til en pasient; øyendråper eller andre oftalmiske preparater som er passende for topikal administrering; og sterile faste stoffer (f. eks. krystallinske eller amorfe faste stoffer) som kan rekonstitueres for å tilveiebringe flytende doseringsformer som er passende for parenteral administrering til en pasient.

Sammensetningen, formen og typen doseringsformer ifølge oppfinnelsen vil vanligvis variere avhengig av deres anvendelse. For eksempel så kan en doseringsform som

anvendes i den akutte behandlingen av en sykdom inneholde større mengder av en eller flere av de aktive ingrediensene den omfatter enn en doseringsform som anvendes i den kroniske behandlingen av den samme sykdommen. På samme måte så kan en parenteral doseringsform inneholde mindre mengder av en eller flere av de aktive ingrediensene den omfatter enn en oral doseringsform anvendt for å behandle den samme sykdommen. Disse og andre måter som spesifikke doseringsformer som er medregnet av denne oppfinnelse vil variere fra hverandre vil være tydelig for fagfolk. Se f. eks. Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Typiske farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer omfatter en eller flere tilsetningsstoffer. Passende tilsetningsstoffer er velkjent for fagfolk innen farmasi, og ikke-begrensende eksempler på passende hjelpemidler blir tilveiebragt her. Om et bestemt hjelpemiddel er passende for inkorporering inn i en farmasøytisk sammensetning eller doseringsform, er avhengig av en rekke faktorer som er velkjent i fagfeltet, inkludert, men er ikke begrenset til, måten doseringsformen skal administreres til en pasient på. For eksempel så kan orale doseringsformer slik som tabletter inneholde tilsetningsstoffer som ikke er passende for anvendelse i parenterale doseringsformer. Hvorvidt et bestemt tilsetningsstoff er passende, er også avhengig av de spesifikke aktive ingrediensene i doseringsformen. For eksempel så kan dekomponeringen av noen aktive ingredienser akselereres av noen tilsetningsstoffer, slik som laktose, eller når de utsettes for vann. Aktive ingredienser som omfatter primære eller sekundærre aminer er spesielt mottagelige for slik akselerert dekomponering. Som en konsekvens av dette, så omfatter denne oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer som inneholder lite, hvis noe i det hele tatt, laktose annet enn mono- eller disakkarider. Som anvendt her så betyr uttrykket "laktosefri" at mengden av laktose som er til stede, hvis det er noe i det hele tatt, er utilstrekkelig til vesentlig å øke degraderingshastigheten til en aktiv ingrediens.

Laktosefrie sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan omfatte tilsetningsstoffer som er velkjente i fagfeltet og som er opplistet for eksempel i U. S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Generelt så omfatter laktosefrie sammensetninger aktive ingredienser, en binder/fyller og et smøremiddel i farmasøytisk kompatible og farmasøytisk akseptable mengder. Foretrukne laktosefrie doseringsformer omfatter aktive ingredienser, mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinisert stivelse og magnesiumstearat.

Denne oppfinnelse vedrører videre anhydrerte farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer som omfatter aktive ingredienser fordi vann kan fasilitere degraderingen av noen forbindelser. For eksempel så er tilsetningen av vann (f. eks. 5%) vidt akseptert i farmasøytiske fagfelt som et hjelpemiddel for å stimulere langtids-oppbevaring for å bestemme karakteristika slik som hylleliv eller stabiliteten til formuleringer over tid. Se f. eks. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. utg., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, s. 379-80.1 effekt så akselererer vann og varme dekomponeringen av noen forbindelser. Effekten av vann på en formulering kan dermed være av stor signifikans, fordi fuktighet og/eller humiditet støter man vanligvis på i løpet av produksjon, behandling, pakking, lagring, leveranse og anvendelse av formuleringer.

Anhydrerte farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan lages ved å anvende anhydrerte eller ingredienser som inneholder lav fuktighet eller ved å anvende betingelser som inkluderer lav fuktighet eller lav humiditet. Farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer som omfatter laktose og minst en aktiv ingrediens som omfatter et primært eller sekundært amin er helst anhydrerte hvis man forventer vesentlig kontakt med fuktighet og/eller humiditet i løpet av produksjon, pakking og/eller lagring.

En anhydrert farmasøytisk sammensetning bør lages og oppbevares slik at dens anhydrerte natur blir opprettholdt. Anhydrerte sammensetninger blir følgelig helst pakket ved å anvende materialer som er kjent for å forhindre eksponering for vann slik at de kan inkluderes i passende formuleirngs-kit. Eksempler på passende pakking inkluderer, men er ikke begrenset til, hermetisk forseglede folier, plastikk, enhetsdose-containere (f. eks. rør), blister-pakker og remsepakker.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer som omfatter en eller flere forbindelser som reduserer hastigheten som den aktive ingrediensen vil dekomponere med. Slike forbindelser som her er referert til som "stabilisatorer" inkluderer, men er ikke begrenset til, antioksidanter slik som askorbinsyre, pH-buffere eller saltbuffere.

Som mengdene og typene tilsetningsstoffer, så kan mengdene og spesifikke typer aktive ingredienser i en doseringsform skille seg avhengig av faktorer slik som, men ikke begrenset til, administreringsruten som de skal gis til pasienter med. Vanlige doseringsformer ifølge oppfinnelsen omfatter imdlertid en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den i en mengde på fra ca. 0,10 til ca. 150 mg. Typiske doseringsformer omfatter en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, klatrat eller promedikament av den i en mengde på ca. 0,1,1,2, 5, 7,5,10, 12,5, 15, 17,5,20,25, 50,100,150 eller 200 mg. I en bestemt utførelsesform så omfatter en foretrukket doseringsform 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-1,3-dion i en mengde på fra ca. 1,2, 5,10,25 eller 50 mg. I en spesifikk utførelsesform så omfatter en foretrukket doseringsform 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i en mengde på ca. 5,10,25 eller 50 mg. Vanlige doseringsformer omfatter den andre aktive ingrediensen i en mengde på 1 til ca. 1000 mg, fra ca. 5 til ca. 500 mg, fra ca. 10 til ca. 350 mg, eller fra ca. 50 til ca. 200 mg. Den spesifikke mengden av anticancermedikamentet vil selvfølgelig være avhengig av det spesifikke midlet som blir anvendt, typen cancer som skal behandles eller håndteres og mengden eller mengdene av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og ethvert valgfritt tilleggs-aktivt middel som gis samtidig til pasienten.

5.4.1 Orale doseringsformer

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen som er passende for oral administrering kan være til stede som adskilte doseringsformer, slik som, men ikke begrenset til, tabletter (f. eks. tyggbare tabletter), tabletter med hard overflate, kapsler eller væsker (f. eks. smakstilsatte siruper). Slike doseringsformer inneholder forhåndsbestemte mengder av aktive ingredienser, og kan lages ved hjelp av fremgangsmåter innen farmasi som er velkjent for fagfolk. Se generelt Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Vanlige orale doseringsformer ifølge oppfinnelsen lages ved å kombinere de aktive ingrediensene i en intim blanding med minst et tilsetningsstoff ifølge konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsteknikker. Tilsetningsstoffer kan ha en rekke former avhengig av formen på preparatet som er ønsket for administrering. For eksempel så inkluderer tilsetningsstoffer som er passende anvendelse i orale flytende eller aerosol doseringsformer, men er ikke begrenset til, vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffs-midler, konserveirngsmidler og fargemidler. Eksempler på tilsetningsstoffer som er passende for anvendelse i faste orale doseringsformer (f. eks. pulvere, tabletter, kapsler og tabletter med hard overflate) inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynnere, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler og disintegreirngsmidler.

Fordi de er lette å administrere, så representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformene, og i dette tilfelle blir faste tilsetningsstoffer brukt. Hvis det er ønskelig, så kan tabletter overtrekkes ved hjelp av standard vandige eller ikke-vandige teknikker. Slike doseringsformer kan lages ved hjelp av enhver av fremgangsmåtene innen farmasi. Generelt så blir farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer laget ved uniformt og intimt å blande de aktive ingrediensene med flytende bærere, fint oppdelte faste bærere eller begge, og deretter forme produktet til den ønskede presentasjonen hvis det er nødvendig.

For eksempel så kan en tablett lages ved kompresjon eller støping. Kompresserte

tabletter kan lages ved å kompressere i en passende maskin de aktive ingrediensene i en fri flytende form slik som pulver eller granulater, valgfritt blandet med et tilsetningsstoff. Støpte tabletter kan lages ved å støpe i en passende maskin en blanding av den pulveriserte forbindelsen fuktet med en ikke-aktiv flytende fortynner.

Eksempler på tilsetningsmidler som kan anvendes i orale doseringsformer ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, bindere, fyllstoffer, disintegranter og smøremidler. Bindere som er passende for anvendelse i farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer inkluderer, men er ikke begrenset til, maisstivelse, potetstivelse eller andre stivelser, gelatin, naturlige og syntetiske gummier slik som akasie, natriumalginat, alginsyre, andre alginater, pulverisert tragakant, guargummi, cellulose og dets derivater (f. eks. etylcellulose, celluloseacetat, karboksymetylcellulosekalsium, natriumkarboksymetylcellulose), polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylmetylcellulose (f. eks. numrene 2208,2906, 2910), mikrokrystallinsk cellulose og blandinger av dem.

Passende former for mikrokrystallinsk cellulose inkluderer, men er ikke begrenset til, materialene som selges som AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (tilgjengelig fra FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) og blandinger av dem. En spesifikk binder er en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose som selges som AVICEL RC-581. Passende anhydrerte eller lavfuktighet tilsetningsstoffer eller additiver inkluderer AVICEL-PH-103™ og Starch 1500 LM.

Eksempler på fyllstoffer som er passende for anvendelse i de farmasøytiske sammensetningene og doseringsformene som er utgreid her inkluderer, men er ikke begrenset til, talkum, kalsiumkarbonat (f. eks. granulater eller pulver), mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, dekstrater, kaolin, mannitol, silikasyre, sorbitol, stivelse, pregelatinisert stivelse og blandinger av dem. Binderen eller fyllstoffet i farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er vanligvis til stede i fra ca. 50 til ca. 99 vekt-% av den farmasøytiske sammensetningen eller doseringsformen.

Disintegranter blir anvendt i sammensetningene ifølge oppfinnelsen for å tilveiebringe

tabletter som disintegrerer når de utsettes for et vandig miljø. Tabletter som inneholder for mye disintegrant kan disintegrere under lagring, mens de som inneholder for lite kanskje ikke disintegrerer ved en ønsket hastighet eller under de ønskede betingelsene. En tilstrekkelig mengde disintegrant som verken er for mye eller for lite for på en skadelig måte å forandre frigjøringen av de aktive ingrediensene bør dermed anvendes for å danne faste orale doseringsformer ifølge oppfinnelsen. Mengden av disintegrant som blir anvendt varierer basert på typen formulering og kan lett skjelnes av fagfolk. Typiske farmasøytiske sammensetninger omfatter fra ca. 0,5 til ca. 15 vekt-% av disintegrant, helst fra ca. 1 til ca. 5 vekt-% disintegrant.

Disintegranter som kan anvendes i farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, agar-agar, alginsyre, kalsiumkarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polakrilinkalium, natriumstivielseglykolat, potet- eller tapiokastivelse, andre stivelser, pregelatinisert stivelse, andre stivelser, leirer, andre alginer, andre celluloser, gummier og blandinger av dem.

Smøremidler som kan anvendes i farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, kalsiumstearat, magnesiumstearat, mineralolje, lett mineralolje, glycerin, sorbitol, mannitol, polyetylenglykol, andre glykoler, stearinsyre, natriumlaurylsulfat, talkum, hydrogenert vegetabilsk olje (f. eks. peanøttolje, bomullsfrøolje, solsikkeolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soyabønneolje), sinkstearat, etyloleat, etyllaureat, agar og blandinger av dem. Tilleggs-smøremidler inkluderer for eksempel en syloid silikagel (AEROSIL200, produsert av W. R. Grace Co., Baltimore, MD), en koagulert aerosol av syntetisk silika (markedsført av Degussa Co., Piano, TX), CAB-O-SIL (et pyrogent silikondioksid-produkt solgt av Cabot Co., Boston, MA) og blandinger av dem. Hvis de anvendes i det hele tatt, så blir smøremidler vanligvis anvendt i en mengde som er mindre enn ca. 1 vekt-% av de farmasøytiske sammensetningene eller doseringsformene som de er inkorporert inn i.

En foretrukket fast oral doseringsform ifølge oppfinnelsen omfatter en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, anhydrert laktose, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, stearinsyre, kolloidal anhydrert silika og gelatin.

5.4.2 Forsinket frigjøring doseringsformer

Aktive ingredienser i oppfinnelsen kan administreres ved kontrollerte frigjøringsmåter eller ved leveringsinnretninger som er velkjent for fagfolk i fagfeltet. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet i US patent nr. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; og 4.008.719; 5.674.533, 5.059.595, 5,591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 og 5.733.566, som hver er inkorporert her ved referanse. Slike doseringsformer kan anvendes for å tilveiebringe langsom eller kontrollert frigjøring av en eller flere aktive ingredienser ved for eksempel å anvende hydropropylmetylcellulose, andre polymermatriser, geler, permeable membraner, osmotiske systemer, multilag overtrekninger, mikropartikler, liposomer, mikrosfærer eller en kombinasjon av dem for å tilveiebringe den ønskede frigjøringsprofilen i forskjellige proporsjoner. Passende kontrollert frigjøringsformuleringer som er kjent for fagfolk i fagfeltet, inkludert de som er beskrevet her, kan lett velges for anvendelse med de aktive ingrediensene i oppfinnelsen. Oppfinnelsen vedrører dermed enkel enhets-doseringsformer som er passende for oral administrering, slik som, men ikke begrenset til, tabletter, kapsler, gelkapsler og tabletter med hard overflate som er adaptert for kontrollert frigjøring.

Alle kontrollert frigjøring farmasøytiske produkter har et felles mål som er å forbedre medikamentterapi i forhold til den som oppnås av deres ikke-kontrollerte motparter. Ideelt så er anvendelsen av et optimalt designet kontrollert frigjøringspreparat i medisinsk behandlingkarakterisert veden minimum medikamentsubstans som blir brukt for å kurere eller kontrollere tilstanden i en minimum mengde av tid. Fordeler ved kontrollert frigjøringsformuleringer inkluderer utvidet aktivitet av medikamentet, redusert dosefrekvens og øket pasientmedgjørlighet. I tillegg så kan kontrollertfrigjøringsformuleringer anvendes for å affisere tiden for start av virkning eller andre karakteristika, slik som blodnivået av medikamentet, og kan dermed affisere forekomsten av bi- (f. eks. alvorlige) effekter.

De fleste kontrollert frigjøringsformuleringer er designet for initielt å frigjøre en mengde medikament (aktiv ingrediens) som med en gang produserer den ønskede terapeutiske effekten, og som gradvis og kontinuerlig frigjør andre mengder av medikamentet for å opprettholde dette nivå av terapeutisk ellere profylaktisk effekt over en utvidet tidsperiode. For å opprettholde dette konstante nivå av medikament i kroppen, så må medikamentet frigjøres fra doseringsformen ved en hastighet som vil erstatte mengden av medikament som blir metabolisert og utskilt fra kroppen. Kontrollert frigjøring av en aktiv ingrediens kan stimuleres ved hjelp av forskjellige betingelser inkludert, men ikke begrenset til, pH, temperatur, enzymer, vann eller andre fysiologiske betingelser eller forbindelser.

5.4.3 Parenterale doseringsformer

Parenterale doseringsformer kan gis til pasienter ved forskjellige ruter inkludert, men ikke begrenset til, subkutane, intravenøse (inkludert bolus injeksjon), intramuskulære og intraarterielle. Fordi deres administrering vanligvis omgår pasientens naturlige forsvar mot kontaminanter, så er parenterale doseringsformer helst sterile eller i stand til å bli sterilisert før administreringen til en pasient. Eksempler på parenterale doseringsformer inkluderer, men er ikke begrenset til, løsninger som er klar for injeksjon, tørre produkter som lett kan løses eller suspenderes i et farmasøytisk akseptabelt verktøy for injeksjon, suspensjoner som er klar for injeksjon og emulsjoner.

Passende verktøy som kan anvendes for å tilveiebringe parenterale doseringsformer i oppfinnelsen er velkjent for fagfolk. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: Vann for injeksjon USP; vandige verktøy slik som, men ikke begrenset til, natriumkloridinjeksjon, Ringers injeksjon, dekstroseinjeksjon, dekstrose- og natriumkloirdinjeksjon og Ringers injeksjon tilsatt laktat; vannblandbare verktøy slik som, men ikke begrenset til, etylalkohol, polyetylenglykol og polypropylenglykol; og ikke-vandige verktøy slik som, men ikke begrenset til, maisolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, etyloleat, isopropylmyristat og benzylbenzoat.

Forbindelser som øker oppløseligheten av en eller flere av de aktive ingrediensene som er utgreid her kan også inkorporeres inn i de parenterale doseringsformene i oppfinnelsen. For eksempel så kan cyklodekstrin og dets derivater anvendes for å øke løseligheten av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og dets derivater. Se f. eks. US patent nr. 5.134.127, som er inkorporert her ved referanse.

5.4.4 Topikale og mukosale doseringsformer

Topikale og mukosale doseringsformer ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, sprayer, aerosoler, løsninger, emulsjoner, suspensjoner, øyendråper eller andre oftalmiske preparater, eller andre former som er kjent for fagfolk. Se f. eks. Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16. og 18. utg., Mack Publishing, Easton PA (1980 og 1990); og Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. utg., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Doseringsformer som er passende for å behandle mukosale vev innen den orale hulen kan formuleres som munnvasker eller som orale geler.

Passende tilsetningsstoffer (f. eks. bærere eller fortynnere) og andre materialer som kan anvendes for å tilveiebringe topikale og mukosale doseringsformer som er omfattet av denne oppfinnelsen er velkjent for fagfolk i det farmasøytiske fagfeltet, og er avhengig av det bestemte vevet som en gitt farmasøytiske sammensetning eller doseringsform vil bli brukt på. Med det faktum i mente, så inkluderer typiske tilsetningsstoffer, men er ikke begrenset til, vann, aceton, etanol, etylenglykol, propylenglykol, butan- 1,3-diol, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, mineralolje og blandinger av dem for å danne løsninger, emulsjoner eller geler, som er ikke-toksiske og farmasøytisk akseptable. Fuktighetskremer eller "humektanter" kan også tilsettes til farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer hvis det er ønskelig. Eksempler på slike tilleggsingredienser er velkjent i fagfeltet. Se f. eks. Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16. og 18. utg., Mack Publishing, Easton PA (1980 og 1990).

pH-en til en farmasøytisk sammensetning eller doseringsformer kan også justeres for å forbedre levering av en eller flere aktive ingredienser. På samme måte så kan polariteten til en løsemiddelbærer, dets ionestyrke eller tonisitet justeres for å forbedre levering. Forbindelser slik som stearater kan også tilsettes til farmasøytiske sammensetninger eller doseringsformer for på en fordelaktig måte å forandre hydrofilisiteten eller lipofilisiteten til en eller flere aktive ingredienser for å forbedre levering. Med hensyn til dette, så kan stearater tjene som et lipidverktøy for formuleringen, som et emulsjonsmiddel eller overflateaktivt stoff, og som et leveringsforsterker- eller penetreringsforsterkermiddel. Forskjellige salter, hydrater eller oppløsninger av de aktive ingrediensene kan anvendes for videre å justere egenskapene til den resulterende sammensetningen.

5.4.5 Kit

Vanligvis så blir aktive ingredienser ifølge oppfinnelsen helst ikke administrert til en pasient samtidig eller via den samme administreirngsruten. Denne oppfinnelse vedrører derfor kit som, når de anvendes av legen, kan forenkle administreringen av passende mengder aktive ingredienser til en pasient.

Et typisk ifølge oppfinnelsen omfatter en doseringsform av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning, hydrat, stereoisomer, promedikament eller klatrat av den. Kit som omfattes av denne oppfinnelse kan videre omfatte tilleggs-aktive ingredienser slik som oblimersen Genasense<®>), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotekan, dakarbazin, irinotekan, taxoter, IFN, COX-2 inhibitor, pentoxifyllin, ciprofloxacin, dexamethason, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbin, isotretinoin, 13 cis-retinsyre, eller en farmakologisk aktiv mutant eller derivat av dem, eller en kombinasjon av dem. Eksempler på tilleggs-aktive ingredienser inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er utgreid her (se f. eks. seksjon 5.2).

Kit ifølge oppfinnelsen kan videre omfatte innretninger som anvendes for å gi de aktive ingrediensene. Eksempler på slike innretninger inkluderer, men er ikke begrenset til, nåler, drypp-poser, plastere og inhalatorer.

Kit ifølge oppfinnelsen kan videre omfatte celler eller blod for transplantasjon så vel som farmasøytisk akseptable verktøy som kan anvendes for å gi en eller flere aktive ingredienser. Hvis en aktiv ingrediens blir tilveiebragt i en fast form som må rekonstitueres for parenteral adrninistrering, så kan kifet for eksempel omfatte en forseglet beholder til et passende verktøy hvor den aktive ingrediensen kan løses for å danne en partikulærfri steril løsning som er passende for parenteral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable verktøy inkluderer, men er ikke begrenset til: Vann for injeksjon USP; vandige verktøy slik som, men ikke begrenset til, natriumkloridinjeksjon, Ringers injeksjon, dekstroseinjeksjon, dekstrose- og natriumkloridinjeksjon og Ringers injeksjon med laktat; vannblandbare verktøy slik som, men ikke begrenset til, etylalkohol, polyetylenglykol og polypropylenglykol; og ikke-vandige verktøy slik som, men ikke begrenset til, maisolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, etyloleat, isopropylmyristat og benzylbenzoat.

6. EKSEMPLER

Visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen blir illustrert ved hjelp av de følgende ikke-begrensende eksemplene.

6.1 Modulering av cvtokinproduksjon

En rekke ikke-kliniske farmakologiske og toksikologiske studier ere blitt utført for å støtte den kliniske evalueringen av en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen i humane individer. Disse studier ble utført i overensstemmelse med internasjonalt anerkjente retningslinjer for studiedesign og i samtykke med kravene for god laboratoirepraksis (GLP), med mindre annet er bemerket.

Hemming av TNF-a produksjon etter LPS-stimulering av human PBMC og humant fullblod ved 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion, 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og thalidomid ble undersøkt in vitro (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630,1999). IC50'ene av 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion for å hemme produksjon av TNF-a etter LPS-stimulering av PBMC og humant fullblod var henholdsvis~24 nM (6,55 ng/ml) og~25 nM (6,83 ng/ml). In vitro studier tyder på en farmakologisk aktiv profil for 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som ligner, men som er minst 200 ganger mer potent enn thalidomid. In vitro studier har også vist at konsentrasjoner av 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion på 2,73 til 27,3 ng/ml (0,01 til 0,1 um) oppnådde 50% hemming av prolifereringen av MM.IS og Hs Sultan celler.

IC5o'ene til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion for å hemme produksjon av TNF-a etter LPS-stimulering av PBMC og humant fullblod var henholdsvis -100 nM (25,9 ng/ml) og -480 nM (103,6 ng/ml). I motsetning til dette, så hadde thalidomid en IC50på -194 uM (50,2 ug/ml) for å hemme produksjon av TNF-a etter LPS-stimulering av PBMC. In vitro studier tyder på en farmakologisk aktiv profil for 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som er lik, men 50 til 2000 ganger mer potent enn thalidomid. Det har vært vist at forbindelsen er ca. 50-100 ganger mer potent enn thalidomid i å stimulere prolifereringen av T-celler etter primær induksjon ved T-celle reseptor (TCR) aktivering. 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er også ca. 50 til 100 ganger mer potent enn thalidomid i å forsterke produksjonen av IL-2 og IFN-y etter TCR-aktivering av PBMC (IL-2) eller T-celler (IFN-y). I tillegg så utviser 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion doseavhengig hemming av LPS-stimulert produksjon av de pro-inflammatoriske cytokinene TNF-a, IL-16 og IL-6 ved PBMC, mens den øket produksjon av det antiinflammatoriske cytokinet IL-10.

6.2 Hemming av MM celle proliferering

Evnen til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion og thalidomid for å sammenligne effekten på prolifereringen av MM cellelinjer er blitt undersøkt i en in vitro studie. Opptak av [<3>H]-thymidin av forskjellige MM cellelinjer (MM.IS, Hs Sultan, U266 og RPMI-8226) ble målt som en indikaktor på celleproliferering. Celleer ble inkubert i nærvær av forbindelser i 48 timer; [<3>H]-thymidin ble inkludert i de siste 8 timene av inkuberingsperioden. Tilsetting av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion til MM.IS og Hs Sultan celler resulterte i 50% hemming av celleproliferering ved konsentrasjoner på henholdsvis 0,4 um og 1 um. I motsetning til dette, så resulterte tilsetning av thalidomid ved konsentrasjoner opp til 100 um i bare 15% og 20% hemming av celleproliferering i henholdsvis MM.IS og Hs Sultan celler. Disse dataene er oppsummert i Figur 1.

6.3 Toksikologi studier

Effektene av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion på kardiovaskulær og respiratorisk funksjon blir undersøkt i hunder under anestesi. To

grupper med Beagle hunder (2 per kjønn per gruppe) ble anvendt. En gruppe mottar kun tre doser med verktøy og de andre mottar tre stigende doser av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (2,10 og 20 mg/kg). I alle tilfellene blir doser av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion eller verktøy suksessivt administrert via infusjon gjennom den jugulare venen separert av intervalle på minst 30 minutter.

De kardiovaskulære og respiratoriske forandringene som ble indusert av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er minimale ved alle doser sammenlignet med verktøykontrollgruppen. Den eneste statistisk signifikante forskjellen mellom verktøy- og behandlingsgruppene er en liten økning i arterielt blodtrykk (fra 94 mmHg til 101 mmHg) etter administrering av den lave dosen av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Denne effekten virker ca. 15 minutter og ses ikke ved høyere doser. Avvik i femoral blodstrømning, respiratoriske parametere og Qtc intervall er vanlig for både kontroll og de behandlede gruppene og blir ikke betraktet som behandlingsrelaterte.

6.4 Svklerende terapi i pasienter

I en spesifikk utførelsesform så blir en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen periodevis administrert til pasienter med cancer. Syklerende terapi involverer administrering av et første middel for en tidsperiode etterfulgt av en pause i en tidsperiode og repetering av denne sekvensielle administrering. Syklerende terapi kan redusere utviklingen av resistens til en eller flere av terapiene, unngå eller redusere bieffektene av en av terapiene og/eller forbedre effektiviteten av behandlingen.

I en spesifikk utførelsesform så blir profylaktiske eller terapeutiske midler administrert i en syklus på ca. 4 til 6 uker, ca. en eller to ganger hver dag. En syklus kan omfatte administreringen av et terapeutisk eller profylaktisk middel i tre til fire uker og minst en eller to uker med hvile. Antallet sykluser som blir administrert er fra ca. 1 til ca. 24 sykluser, mer vanlig fra ca. 2 til ca. 16 sykluser, og mer vanlig fra ca. 4 til ca. 8 sykluser.

I en syklus på 4 uker så blir for eksempel, på dag 1, administreringen av 25 mg per dag av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion startet. På dag 22 så blir administreringen av forbindelsen stoppet for en uke med pause. På dag 29 så blir administreringen av 25 mg per dag av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion startet.

6.5 Kliniske studier i pasienter

6.5.1 Behandling av tilbakevendt multippel myeloma

4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion (Actimid™) ble gitt til pasienter med tilbakevendt/resistent multippel myeloma. Studien ble utført i overensstemmelse med gode kliniske praksiser. Pasienter var minst 18 år gamle, hadde blitt diagnostisert med multippel myeloma (med paraprotein i serum og/eller urin) og ble betraktet som motstandsdyktige mot behandling etter minst to sykluser med behandling, eller så hadde de fått tilbakefall etter to sykluser med behandling.

Pasienter som har en progressiv sykdom, ifølge kriteriene fra Southwest Oncology Group (SWOG), på deres tidligere kur blir betraktet som motstandsdyktige mot behandling. Tilbakefall etter remisjon blir definert som >25% økning i M komponent fra basallinjenivåer; tilbakekomst av M paraproteinet som tidligere hadde forsvunnet; eller en bestemt økning i størrelse og antall lytiske benlesjoner gjenkjent på radiografer. Pasienter kan ha hatt tidligere terapi med thalidomid, forutsatt at de var i stand til å tolerere behandlingen. En Zubrod ytelsesstatus på 0 til 2 kreves for alle pasienter.

4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion blir gitt til pasienter ved doser på 1,2, 5 eller 10 mg per dag i opp til fire uker; ved hvert dosenivå så ble tre pasienter initielt inkludert. Dosering finner sted ved ca. samme tid hver morgen; alle doser blir administrert i fastende tilstand (ingen spising på minst to timer før dosering og to timer etter dosering). 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion doser ble gitt på en økende måte slik at pasientene i den første kohorten mottar den laveste dosen av 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion (1 mg per dag) og eskalering til det neste høyere dosenivået finner sted bare etter etablering av trygghet toleranse av den tidligere dosen. Hvis en av tre pasienter ved noe dosenivå erfarer dosebegrensende toksisitet (DLT), så blir tre tilleggspasienter inkludert ved den dosen. Hvis ingen av de tre tilleggspasientene erfarer DLT, så finner eskalering til det neste dosenivået sted; doseeskaleringer fortsetter på en lignende måte inntil MTD er

etablert eller den maksimale daglige dosen (10 mg per dag) oppnås. Hvis en av de tre tilleggspasientene som inkluderes erfarer DLT, så har imidlertid MTD blitt nådd. Hvis to eller flere av de tre tilleggspasientene som er inkludert erfarer DLT, så blir MTD bedømt å ha blitt overskredet og tre tilleggspasienter blir inkludert ved det kommende dosenivået for å bekrefte MTD. Med en gang MTD er blitt identifisert, så blir fire tilleggspasienter inkludert ved det dosenivået slik at en total på 10 pasienter er behandlet ved MTD.

Blodprøvetaking for analyse av farmakokinetiske parametere blir utført på dagene 1 og 28 i henhold til det følgende prøveskjema: pre-dose, 0,25,0,5,0,75,1,1,5,2, 2,5, 3,4, 6, 8,10,12,18 og 24 timer post-dose. En tilleggs-blodprøve blir tatt ved hver ukentlige visitt for bestemmelsen av 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion nivåer. Total urinoppsamlinger blir også gjort med urin slått sammen i henhold til de følgende tidsintervallene post-dose: 0 til 4,4 til 8, 8 til 12 og 12 til 24 timer. Trygghetsundersøkelser blir gjort ved å måle alvorlige begivenheter, vitale tegn, ECG'er, kliniske laboratorieevalueringer (blodkjemi, hematologi, lymfocytt fenotyping og urinanalyse), og fysikalsk undersøkelse ved spesifikke tider i løpet av studien.

Resultater fra interim farmakokinetiske analyser skaffet til veie ved å følge enkel- og multippeldose administrering av 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion til multippel myeloma pasienter er presentert under i tabellene 1 og 2. Disse data viser at 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion ble absorbert på en stabil måte ved alle dosenivåer i pasienter med tilbakevendende multippel myeloma. Maksimale plasmakonsentrasjoner fant sted ved en gjennomsnittlig Tmaxmellom 2,5 og 2,8 timer post-dose ved dag 1 og mellom 3 og 4 timer post-dose ved uke 4. Ved alle dosene så gikk plasmakonsentrasjonen ned på en monofasisk måte etter å ha nådd Cmax-Starten av elimineirngsfasen fant sted mellom 3 og 10 timer post-dose henholdsvis dag 1 og uke 4.

Disse data viste også at etter 4 uker med dosering, så akkumulerte 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion i en liten grad (gjennomsnittlig akkumulerings-ratioer~1,02 til 1,52 og~0,94 til 1,62 for henholdsvis Cmaxog AUC(o-T). Det var nesten en dose proposjonal økning i AUC(o-T) og Cmaxverdier med økende dose. En fem gangers høyere dose av 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion produserte en 3,2 og 2,2 gangers økning i henholdsvis Cmaxved dag 1 og uke 4. På samme måte så resulterte en fem gangers økning i dose i en 3,6 og 2,3 gangers økning i AUC(o-T) ved henholdsvis dag 1 og uke 4.

6.5.2 Behandling av tilbakevendt multippel myeloma

To fase 1 kliniske studier med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion er blitt utført for å identifisere den maksimalt tolererte dosen (MTD) i pasienter med motstandsdyktig eller tilbakevendt multippel myeloma. Disse studier har ogsåkarakteriserttrygghetsprofilen til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion når økende doser av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble gitt oralt i opp til 4 uker. Pasienter startet 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion behandling ved 5 mg per dag med etterfølgende eskalering til 10,25 og 50 mg per dag. Pasienter ble inkludert i 28 dager ved deres fastsatte dose, med muligheten for utvidet behandling for de som ikke utviste sykdomsprogresjon eller erfarte dosebegrensende toksisitet (DTL). Pasienter ble evaluert for alvorlige begivenheter ved hver visitt og alvorligheten til disse begivenhetene ble gradert i henhold til de vanlige toksisitetskriteriene fra National Cancer Institute (NO). Pasienter ble stanset hvis de erfarte DLT (Grad 3 eller større ikke-hematologisk, eller Grad 4 hematologisk toksisitet).

I denne studie ble 27 pasienter inkludert. Alle pasienter hadde tilbakevendt multippel myeloma og 18 (72%) var motstandsdyktige for redningsterapi. Blant disse pasienter hadde 15 gjennomgått tidligere autolog stamcelletransplantasjon og 16 hadde tidligere mottatt thalidomidbehandling. Gjennomsnittstallet på tidligere kurer var 3 (i området 2 til 6).

Blod- og urinprøver ble samlet for å analysere farmakokinetiske parametere på dagene 1 og 28. Blodprøver ble samlet i henhold til det følgende prøvetakingsskjema: pre-dose, 0,25,0,5,0,75,1,1,5,2,2,5,3,4, 6, 8,10,12,18 og 24 timer post-dose. I tillegg ble en blodprøve tatt hver ukentlige klinikkvisitt for 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion bestemmelse. Total urin ble samlet og slått sammen i henhold til de følgende tidsintervallene post-dose: 0 til 4,4 til 8, 8 til 12 og 12 til 24 timer. Respons på behandling ble undersøkt ved M-protein kvantifisering (ved immunelektroforese) fra serum og en 24 timers urinsamling, med creatinin rensing og 24 timer protein beregninger tatt ved screening, grunnlinje, ukene 2 og 4, og en gang i måneden deretter (eller ved tidlig terminering). Benmargsaspireringer og/eller vevsbiopsi blir også utført ved månedene 3,6 og 12 hvis en pasients paraprotein serum-konsentrasjon eller 24 timers urinproteinutskillelse går ned til det neste lavere nivået, basert på beste respons kriterium. Preliminære resultater fra den 28 dagers behandlingsperioden er oppsummert under.

Preliminære farmakokinetiske analyser basert på disse to studier indikerer at AUC og Cmaxverdier øker proporsjonalt med dose etter enkel- og multippeldoser i multippel myeloma pasienter (som ble sett i friske frivillige). Videre så var det ingen bevis for akkumulering med multippel dosering etter som enkeldose AUQo*») var sammenlignbar med multippel dose AUC(o-T) etter den samme dosen med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. På samme måte som for friske frivillige studier, ble doble topper observert. Eksponering i multippel myeloma pasienter viste seg å være litt høyere basert på Cmaxog AUC verdier sammenlignet med friske mannlige frivillige, mens rensing i multippel myeloma pasienter var lavere enn det den var i friske frivillige, i overensstemmelse med deres dårligere nyrefunksjon (begge som en konsekvens av deres alder og deres sykdom). Til slutt så var 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion halveringstid i pasienter kortere enn i friske frivillige (gjennomsnittlig 8 timer, i området opp til 17 timer).

I denne studien ble den første kohorten med 3 pasienter behandlet i 28 dager ved 5 mg per dag uten noen dosebegrensende toksisitet (DLT). Den andre kohorten med 3 pasienter begynte deretter terapi med 10 mg per dag. Pasienter i den andre 10 mg per dag med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion kohorten tolererte behandling godt.

6.5.3 Behandling av solide tumorer

Studie med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ble utført i pasienter med forskjellige typer solide tumorer, inkludert metastatiske melanomer (13), karcinom i pancreas (2), karcinoid-ukjent primær (1), nyre karcinom (1), bryst karcinom (1) og NSCLC (2). Pasienter mottok 5 mg per dag 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i syv dager og blir deretter eskalert hver syvende dag til 10 mg per dag, 25 mg per dag og 50 mg per dag i en total på 4 ukers behandling. Pasienter som erfarte klinisk fordel fikk lov til å fortsette på behandling som navngitte pasienter.

Studien inkluderte initielt 20 pasienter og ble deretter korrigert til å inkludere 16 tilleggspasienter (adrenal karcinom, NSCLC, malign mesothelioma, brystcancer, metastatisk melanoma (8), nyrecellecancer (4)) ved en høyere dose. De 16 tilleggspasientene ble ukentlig gitt eskalerende doser på 25 mg per dag, 50 mg per dag, 75 mg per dag, 100 mg per dag, 125 mg per dag og 150 mg per dag i løpet av en 6 ukers periode med fortsatt behandling i enda 6 uker.

Studien til fase 1 studie ble designet for å bestemme en maksimal tolerert dose (MTD) av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i pasienter med motstandsdyktige solide tumorer og/eller lymphoma, så vel som å karakterisere farmakokinetikken og bieffektprofilene til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i denne pasientpopulasjon. Studiedesignen pålegger at minst 3 pasienter må inkluderes ved et dosenivå og ha fullført 28 dagers behandling før inkludering av pasienter i det neste høyere dosenivået. Pasienter i den første kohorten begynte dosering ved 5 mg per dag av 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion. Pasienter vil eskaleres til 10,20,25 og 30 mg per dag forutsatt at det ikke er noen toksisitet.

I denne studien så er MTD definert som det høyeste dosenivået hvor færre enn to av seks pasienter behandlet ikke erfarte Grad 3 eller større ikke-hematologisk toksisitet eller Grad 4 eller større hematologisk toksisitet. Hvis, ved noe gitt dosenivå i enhver studie, en av tre pasienter erfarer toksisitet, så må tre tilleggspasienter behandles ved den bestemte dosen. Hvis imidlertid to av seks pasienter erfarer DLT, så blir MTD dømt til å være overskredet. Ingen videre doseeskaleringer skal finne sted og tilleggspasienter skal inkluderes ved det tidligere dosenivået. Dosen til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som ble administrert ble eskalert inntil MTD er oppnådd eller den maksimale daglige dosen er nådd.

Ingen DLT ble rapportert i den initielle gruppen på 20 pasienter som var inkludert i studien. Tretten av de originale 20 utprøvingspasientene, sammen med 2 ikke-utprøvingspasienter, fortsatte med behandling som navngitte pasienter ved doser opp til 150 mg per dag.

6.5.4 Behandling av gliomas

Denne studien ble utført for å finne toksisitet i pasienter med periodevis tilbakevendende, høygraderte gliomas. Studien er designet slik at pasientene ble gitt økende høyere doser med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion inntil en maksimum tolerert dose (MTD) er etablert. Studien søker også å skaffe til veie preliminær toksisitetsinformasjon og farmakokinetiske data på 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, så vel som å utvikle forsøksdata som vedrører surrogat endepunkter av angiogenetisk aktivitet in vivo ved å anvende funksjonelle neuro-billedsrudier, og in vitro analyser av serum angiogene peptider.

Pasienter inkludert i den første kohorten mottok 2,5 mg/m<2>/dag i en 4 ukers syklus. I løpet av hver 4 ukers syklus med terapi ble 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion gitt en gang om dagen i 3 uker etterfulgt av en uke med pause. Pasienter som fullfører en behandlingssyklus kan motta en annen syklus med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion behandling hvis to kriterier oppfylles. For det første må pasienten ha stabil sykdom eller ha erfart delvis respons eller fullstendig respons, eller så må pasienten ha fordel av terapien med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pipeirdin-2,6-dion som viser seg ved en nedgang i tumorrelaterte symptomer slik som neurologiske mangler. For det andre så må pasienten ha kommet seg fra toksisitet relatert til 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion som fant sted i den tidligere syklusen ved dag 42 eller tidligere (28 dagers syklus pluss en grense på 2 uker for å komme seg) vist ved en tilbakegang til Grad <1 toksisitetsnivå. Pasienter som erfarte DLT i en tidligere syklusen bør få deres doser modifisert. DLT er definert som en ikke-hematologisk begivenhet Grad >3 toksisitet eller hematologisk begivenhet av Grad 4 toksisitet som antas å være relatert til studiemedisineringen. Pasienter som erfarte DLT i den første syklusen og som ikke har noen respons på terapi ble fjernet fra studien.

3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion doser blir deretter eskalert til 5, 8,11,15 og 20 mg/m<2>/dag til en maksimal total daglig dose på 40 mg. Pasienter fortsetter å motta 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion i en 4 ukers syklus per dosenivå inntil en av av-studiekriteriene oppfylles.

Tre pasienter er inkludert i hver kohort. Hvis minst en DLT finner sted, blir tre tilleggspasienter tillagt til kohorten ved det bestemte dosenivået. Hvis to DLTer finner sted, så har MTD, som er definert som dosen hvor færre enn en tredjedel av pasientene ved hvert dosenivå erfarer DLT, blitt overskredet og fire pasienter i tillegg blir behandlet ved den tidligere dosen.

Pasienter som erfarer DLT i løpet av den første 4-ukers syklusen blir fjernet fra studien, unntatt hvis de har en respons på terapi. For pasienter som har fullført deres første 4-ukers syklus uten DLT, men som deretter erfarer Grad 3 eller 4 hematologisk og/eller ikke-hematologisk toksisitet, så blir behandling utsatt i minimum en uke. Hvis toksisiteten bestemmes til < Grad 2 innen tre uker, så blir pasienten behandlet ved to dosenivåer lavere enn dosen som forårsaket toksisiteten (eller en 50% reduksjon hvis pasienten ble behandlet ved det første eller andre dosenivået). Pasienter hvor Grad 3 eller 4 toksisitet ikke bestemmes til < Grad 1 innen tre uker, eller de som har en annen Grad 3 toksisitet ved den reduserte dosen, ble fjernet fra studien.

Farmakokinetisk prøvetaking blir utført før den første dosen med 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (dag 1) og 0,5,1,2,4, 6, 8,24 og 48 timer etterpå. Prøving blir også utført pre-dose på dagene 7 og 21 og 0,5,1,2,4, 6, 8 og 24 post-dose på dag 21 for å evaluere steady-state 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion nivåer.

6.5.5 Behandling av metastatisk melanoma

Pasienter med metastatisk melanoma ble startet på 3-(4-amino-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion ved 5mg per dag i 7 dager. Dosen ble så øket hver syvende dag til henholdsvis 10 mg per dag, 25 mg per dag og 50 mg per dag, i totalt 4 uker med terapi. Fem av de 13 melanoma-pasientene som ble behandlet under denne kuren viste enten sykdomsstabilisering eller en delvis respons i de første fire ukene med behandling. Tumorrespons ble sett i kutane og subkutane lesjoner (fem pasienter), lymfeknuter (to pasienter) og lever (1 pasient). Varigheten av respons var ca. seks måneder. Resultatet tyder på at forbindelsen synes å være et lovende nytt anticancermiddel og har både antiangiogene og immunmodulatoriske egenskaper.

6.5.6 Behandling av tilbakevendt eller motstandsdyktig multippel myeloma

Pasienter med tilbakevendt og motstandsdyktig Dune-Salmon trinn Ul multippel myeloma, som enten har mislyktes ved minst tre tidligere kurer eller vist dårlig utførelsesstatus, neutropeni eller trombocytopeni, blir behandlet med opp til fire sykluser med kombinasjon av melfalan (50 mg intravenøst), en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen (ca. 1 til 150 mg oralt daglig) og dexamethason (40 mg per dag oralt på dagene 1 til 4) hver fjerde til sjette uke. Vedlikeholdsbehandling som besto av daglig en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og månedlig dexamethason fortsetter inntil sykdomsprogresjon. Terapien som anvender en immunmodulatorisk forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med melfalan og dexamethason er veldig aktiv og generelt tolerert i tungt forhåndsbehandlede multippel myeloma pasienter hvis prognose ellers er dårlig.

Utførelsesformene ifølge oppfinnelsen som er beskrevet over er ment kun å være eksempler, og fagfolk vil forstå eller vil være i stand til å sikre ved ikke å bruke mer enn rutineeksperimentering, flere ekvivalenter av spesifikke forbindelser, materialer og prosedyrer. Alle slike ekvivalenter blir betraktet å være innen omfanget av oppfinnelsen og er omfattet av de vedlagte kravene.

Claims

1. Fremgangsmåte for å behandle, håndtere eller forebygge en spesifikk cancer, karakterisert ved at den omfatter å gi til en pasient som trenger slik behandling, håndtering eller forebygging en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den.

2. Fremgangsmåte for å behandle, håndtere eller forebygge en spesifikk cancer, karakterisert ved at den omfatter å gi til en pasient som trenger slik behandling, håndtering eller forebygging en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, og en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en andre aktiv ingrediens, strålingsterapi, hormonell terapi, biologisk terapi eller immunterapi.

3. Fremgangsmåte for å behandle, håndtere eller forebygge en sykdom som er assosiert med uønsket angiogenese, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å gi til en pasient som trenger slik behandling, håndtering eller forebygging en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den.

4. Fremgangsmåte for å behandle, håndtere eller forebygge en sykdom som er assosiert med uønsket angiogenese, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å gi til en pasient som trenger slik behandling, håndtering eller forebygging en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, og en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en andre aktiv ingrediens.

5. Fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at canceren er fremskreden ondartethet, amyloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericytoma, multippel hjernemetastase, glioblastoma multiformer, glioblastoma, hjernestamme glioma, malign hjernetumor med dårlig prognose, malign glioma, anaplastisk astrocytoma, anaplastisk oligodendroglioma, neuroendokrin tumor, rectal adenokarcinom, Dukes C & D colorectal cancer, colorectal karcinom som ikke er fjembar, metastatisk hepatocellulær karcinom, Kaposis sarkom, karotype akutt myeloblastisk leukemi, Hodgkins lymphoma, non-Hodgkins lymphoma, kutanøs T-celle lymphoma, kutanøs B-celle lymphoma, diffus stor B-celle lymphoma, lavgradet follikulær lymphoma, metastatisk melanoma, malign mesothelioma, malign pleural effusjon mesothelioma syndrom, peritoneal karcinom, papillær serøs karcinom, gynekologisk sarkom, bløtvevsarkom, skleroderma, kutanøs vaskulitt, Langerhans celle histiocytose, leiomyosarkom, progresssiv fibrodysplasia ossifikans, hormon refraktorisk prostata cancer, resektert høyrisk bløtvevsarkom, ikke-resektert hepatocellulær karcinom, Waldenstroms makroglobulinemi, multippel myeloma, ulmende myeloma, smertefri myeloma, fallopisk rørcancer, androgenuavhengig prostatacancer, androgenavhengig stadium IV ikke-metastatisk prostatacancer, hormoninsensitiv prostatacancer, kjemoterapi-insensitiv prostatacancer, papillær thyroid karcinom, follikulær thyroid karcinom, marg thyroid karcinom eller leiomyoma.

6. Fremgangsmåten ifølge krav 2, karakterisert ved at canceren er fremskreden ondartethet, amyloidose, lokalt fremskreden blærecancer, metastatisk transisjonen celle blærecancer, tilbakekommen hjernetumor, progressiv hjernetumor, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericytoma, multippel hjernemetastase, glioblastoma multiformer, glioblastoma, hjernestamme glioma, malign hjernetumor med dårlig prognose, malign glioma, anaplastisk astrocytoma, anaplastisk oligodendroglioma, metastatisk brystcancer, neuroendokrin tumor, rectal adenokarcinom, Dukes C & D colorectal cancer, colorectal karcinom som ikke er fjernbar, metastatisk hepatocellulær karcinom, Kaposis sarkom, karotype akutt myeloblastisk leukemi, Hodgkins lymphoma, non-Hodgkins lymphoma, kutanøs T-celle lymphoma, kutanøs B-celle lymphoma, diffus stor B-celle lymphoma, lavgradet follikulær lymphoma, metastatisk melanoma, lokalisert melanoma, malign mesothelioma, stadium UIB ikke-småcelle lungecancer, malign pleural effusjon mesothelioma syndrom, multippel myeloma, peritoneal karcinom, papillær serøs karcinom, gynekologisk sarkom, bløtvevsarkom, skleroderma, kutanøs vaskulitt, Langerhans celle histiocytose, leiomyosarkom, progressiv fibrodysplasi ossifikans, hormon refraktorisk prostatacancer, bortoperert høyrisiko bløtvevsarkom, ikke-fjernbar hepatocellulær karcinom, Waldenstroms makroglobulinemi, ulmende myeloma, smertefri myeloma, fallopisk rørcancer, androgenuavhengig prostatacancer, androgenavhengig stadium IV ikke-metastatisk prostatacancer, hormoninsensitiv prostatacancer, kjemoterapi-insensitiv prostatacancer, papillær thyroid karcinom, follikulær thyroid karcinom, marg thyroid karcinom eller leiomyoma.

7. Fremgangsmåten ifølge krav 3 eller 4, karakterisert v e d at sykdommen eller forstyrrelsen er endometriose, Crohns sykdom, hjertesvikt, fremskreden hjertesvikt, nyreforstyrrelse, diabetisk retinopati, retinopati i prematuritet, korneal transplantasjonsavstøtning, neo vaskulær glaukom, retrolental fibroplasi, proliferativ vitreoretinopati, trakom, myopia, optiske pits, epidemisk keratokonjunktivitt, atopisk keratitt, overlegen limbisk keratitt, pterygium keratitt sicca, Sjogrens, acne rosacea, phylectenulose, syfilis, lipid degenerering, bakterielle sår, soppsår, Herpes simplex infeksjon, Herpes zoster infeksjon, protozoan infeksjon, Kaposi sarkom, Mooren sår, Ternens marginale degenerering, marginal keratolyse, reumatoid artritt, systemisk lupus, polyarteritt, traume, Wegeners sarkoidose, skleritt, Stevens Johnson sykdom, perifigoid radial keratotomi, sigdcelleanemi, sarkoid, pseudoxanthoma elasticum, Pagets sykdom, veneokklusjon, arterieokklusj on, karotid obstruktiv sykdom, kronisk uveitt, kronisk vitritt, Lymes sykdom, Eales sykdom, Bechets sykdom, retinitt, koroiditt, antatt okulær histoplasmose, Bests sykdom, Stargarts sykdom, pars planitt, kronisk retinal løsning, hyperviskositetssyndromer, toxoplasmose, skleroserende cholangitt, rubeose, endotoksemi, toksisk sjokksyndrom, osteoartritt, retrovirus replikasjon, tæring, meningitt, silikaindusert fibrose, asbestindusert fibrose, veterinær forstyrrelse, malign-assosiert hyperkalsemi, slag, sirkulatorisk sjokk, periodontitt, gingivitt, makrocytisk anemi, refraktorisk anemi eller 5q-syndrom.

8. Fremgangsmåten ifølge krav 2 eller 4, karakterisert v e d at den andre aktive ingrediensen er anti-CD40 monoklonalt antistoff, histon deacetylase-hemmer, varmesjokk protein-90 hemmer, insulinlignende vekstfaktor-1 reseptor kinase hemmer, vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor kinase hemmer, induser av apoptose i multippel myelomacelle, statin, insulin vekstfaktor reseptor hemmer, lysofosfatidsyre acyltransferase hemmer, JJcB kinase hemmer, p38MAPK hemmer, EGFR hemmer, HER-2 antistoff, VEGFR antistoff, VEGFR hemmer, P13K hemmer, C-Met hemmer, monoklonalt antistoff, anti-TNF-a antistoff, hematopoietisk vekstfaktor, cytokin, anticancermiddel, antibiotika, COX-2 hemmer, immunmodulatorisk middel, immunsuppressivt middel, kortikosteroid eller en farmakologisk aktiv mutant eller derivat av dem, eller en kombinasjon av dem.

9. Fremgangsmåten ifølge krav 8, karakterisert ved at den andre aktive ingrediensen er 2-metoksyestradiol, telomestatin, gefitinib, erlotinib HCL, trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, wortmannin, rituximab, tositumomab, edrecolomab, semaxanib, cyklosporin, etanercept, doxycyklin, bortezomib, oblimersen, melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifyllin, taxoter, irinotecan, en COX-2 hemmer, ciprofloxacin, dexamethason, doxorubicin, vincristin, IL 2, IFN, dacarbazin, Ara-C, vinorelbin, isotretinoin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av dem, eller en farmakologisk aktiv mutant eller derivat av dem, eller en kombinasjon av dem.

10. Fremgangsmåten ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidyl))-isoindolin-l,3-dion.

11. Fremgangsmåten ifølge krav 10, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er enantiomerisk ren.

12. Fremgangsmåten ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er 3-(4-amino-l-okso-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion.

13. Fremgangsmåten ifølge krav 12, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er enantiomerisk ren.

14. Fremgangsmåten ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er med formel (I):

hvor en av X og Y er C=0, den andre av X og Y er C=0 eller CH2 , og R er hydrogen eller laverealkyl.

15. Fremgangsmåten ifølge krav 14, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er enantiomerisk ren.

16. Fremgangsmåten ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er med formel (II):

hvor en av X og Y er C=0 og den andre er CH2 eller C=0; R <1> er H, (Cr C8 )alkyl, (C3 -C7 )cyckloalkyl, (C2 -C8 )alkenyl, (C2 -C8 )alkynyl, benzyl, aryl, (Co-C4 )alkyl-(Ci -C6 )heterocykloalkyl, (Co-C4 )alkyl-(C2 -C5 )heteroaryl, C(0)R <3> , C(S)R <3> , C(0)OR <4> , (Ci -C8 )alkyl-N(R <6> )2 , (Ci -C8 )alkyl-OR <5> , (C1 -C8 )alkyl-C(0)OR <5> , C(0)NHR <3> , C(S)NHR<3> , C(0)NR <3> R <3> ', C(S)NR3R3' eller (C,-C8 )alkyl-0(CO)R <5> ; R <2> er H, F, benzyl, (Ci -C8 )alkyl, (C2 -C8 )alkenyl eller (C2 -C8 )alkynyl; R <3> og R <3> ' er uavhengig (Ci -C8 )alkyl, (C3 -C7 )cykloalkyl, (C2 -C8 )alkenyl, (C2 -C8 )alkynyl, benzyl, aryl, (C0-C4)alkyl-(Ci-C6)heterocykloalkyl, (Co-C4)alkyl-(C2-C5)heteroaryl, (C0 -C8 )alkyl-N(R <6> )2 , (Ci-C8 )alkyl-OR <5> , (Ci -C8 )alkyl-C(0)OR <5> , (Ci -C8 )alkyl-0(CO)R <5> eller C(0)OR <5> ; R <4> er (Ci -Cg)alkyl, (C2 -C8 )alkenyl, (C2 -C8 )alkynyl, (Ci -C4 )alkyl-OR <5> , benzyl, aryl, (C0 -C4 )alkyl-(Ci -C6 )heterocykloalkyl eller (Co-C4 )alkyl-(C2 -C5 )heteroaryl; R <5> er (Ci -Cg)alkyl, (C2 -C8 )alkenyl, (C2 -C8 )alkynyl, benzyl, aryl eller (C2 -C5 )heteroaryl; hver forekomst av R <6> er uavhengig H, (Ci -Cg)alkyl, (C2 -C8 )alkenyl, (C2 -C8 )alkynyl, benzyl, aryl, (C2 -C5 )heteroaryl eller (Co-C8 )alkyl-C(0)0-R <5> eller så danner R <6-> gruppene sammen en heterocykloalkylgruppe; n er 0 eller 1; og <*> representerer et chiralt karbonsenter.

17. Fremgangsmåten ifølge krav 16, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen er enantiomerisk ren.

18. Fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller håndtere en spesifikk cancer, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å gi til en pasient som trenger det en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, før, under eller etter kirurgi som er rettet mot å mildne, redusere eller unngå et symptom av en spesifikk cancer i pasienten.

19. Fremgangsmåte for å redusere eller unngå en uheldig effekt som er assosiert med administreringen av en andre aktiv ingrediens i en pasient som lider av en spesifikk cancer, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å gi til en pasient som trenger det en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immurmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den.

20. Fremgangsmåte for å redusere eller unngå en uheldig effekt assosiert med strålingsterapi, hormonterapi, biologisk terapi eller immunterapi i en pasient som lider av en spesifikk cancer, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å gi til pasienten som trenger det en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den.

21. Fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller håndtere en spesifikk cancer som er motstandsdyktig for konvensjonell terapi, karakterisert v e d at fremgangsmåten omfatter å gi til pasienten som trenger det en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den.

22. Fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller håndtere en spesifikk cancer som er motstandsdyktig mot konvensjonell terapi, karakterisert v e d at fremgangsmåten omfatter å gi til pasienten som trenger det en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, og en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en andre aktiv ingrediens.

23. Fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller håndtere en spesifikk cancer, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å gi til en pasient som trenger det en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, og transplantere navlesnorblod, blod fra placenta, stamcelle fra perifert blod, hematopoietisk stamcelle preparat eller benmarg i pasienten.

24. Fremgangsmåten ifølge krav 23, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, blir gitt før, i løpet av eller etter å ha transplantert navlesnorblod, blod fra placenta, stamcelle fra perifert blod, hematopoietisk stamcelle preparat eller benmarg i pasienten.

25. Fremgangsmåten ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen blir gitt i en mengde på fra ca. 0,1 til ca. 150 mg per dag.

26. Fremgangsmåten ifølge krav 2, karakterisert ved at den immunmodulatoriske forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, blir gitt før, i løpet av eller etter administreringen av den andre aktive ingrediensen, strålingsterapi, hormonell terapi, biologisk terapi eller immunterapi.

27. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den, og en andre aktiv ingrediens.

28. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 27, karakterisert v e d at den andre aktive ingrediensen er anti-CD40 monoklonalt antistoff, histon deacetylase-hemmer, varmesjokk protein-90 hemmer, insulinlignende vekstfaktor-1 reseptor kinase hemmer, vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor kinase hemmer, induser av apoptose i multippel myelomacelle, statin, insulin vekstfaktor reseptor hemmer, lysofosfatidsyre acyltransferase hemmer, DcB kinase hemmer, p38MAPK hemmer, EGFR hemmer, HER-2 antistoff, VEGFR antistoff, VEGFR hemmer, P13K hemmer, C-Met hemmer, monoklonalt antistoff, anti-TNF-a antistoff, hematopoietisk vekstfaktor, cytokin, anticancermiddel, antibiotika, COX-2 hemmer, immunmodulatorisk middel, immunsuppressivt middel, kortikosteroid eller en farmakologisk aktiv mutant eller derivat av dem.

29. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 28, karakterisert v e d at den andre aktive ingrediensen er 2-metoksyestradiol, telomestatin, gefitinib, erlotinib HCL, trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, wortmannin, rituximab, tositumomab, edrecolomab, semaxanib, cyklosporin, etanercept, doxycyklin, bortezomib, oblimersen, melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, en COX-2 hemmer, topotecan, pentoxifyllin, ciprofloxacin, taxoter, irinotecan, dexamethason, doxorubicin, vincristin, IL 2, IFN, dacarbazin, Ara-C, vinorelbin, isotretinoin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av dem, eller en farmakologisk aktiv mutant eller derivat av dem.

30. Kit, karakterisert ved at det omfatter: en farmasøytisk sammensetning som omfatter en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den; og en farmasøytisk sammensetning som omfatter anti-CD40 monoklonalt antistoff, histon deacetylase-hemmer, varmesjokk protein-90 hemmer, insulinlignende vekstfaktor-1 reseptor kinase hemmer, vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor kinase hemmer, induser av apoptose i multippel myelomacelle, statin, insulin vekstfaktor reseptor hemmer, lysofosfatidsyre acyltransferase hemmer, IkB kinase hemmer, p38MAPK hemmer, EGFR hemmer, HER-2 antistoff, VEGFR antistoff, VEGFR hemmer, P13K hemmer, C-Met hemmer, monoklonalt antistoff, anti-TNF-oc antistoff, hematopoietisk vekstfaktor, cytokin, anticancermiddel, antibiotika, en COX-2 hemmer, immunmodulatorisk middel, immunsuppressivt middel, kortikosteroid, eller en farmakologisk aktiv mutant eller derivat av dem, eller en kombinasjon av dem.

31. Kit, karakterisert ved at det omfatter: en farmasøytisk sammensetning som omfatter en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den; og en farmasøytisk sammensetning som omfatter 2-metoksyestradiol, telomestatin, gefitinib, erlotinib HCL, trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, wortmannin, rituximab, tositumomab, edrecolomab, semaxanib, cyklosporin, etanercept, doxycyklin, bortezomib, oblimersen, melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, en COX-2 hemmer, topotecan, pentoxifyllin, taxoter, irinotecan, ciprofloxacin, dexamethason, doxorubicin, vincristin, IL 2, IFN, dacarbazin, Ara-C, vinorelbin, isotretinoin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av dem, eller en farmakologisk aktiv mutant eller derivat av dem, eller en kombinasjon av dem.

32. Kit, karakterisert ved at det omfatter: en farmasøytisk sammensetning som omfatter en immunmodulatorisk forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, oppløsning eller stereoisomer av den; og navlesnorblod, blod fra placenta, stamcelle fra perifert blod, hematopoietisk stamcelle preparat eller benmarg.