KR20120113219A - (메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 유도체 및 그의 치료 용도 - Google Patents

(메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 유도체 및 그의 치료 용도 Download PDF

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피터 에이치. 샤퍼
안토니 제이. 프랭크
혼-와 맨
사이 엘. 샨카르
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Abstract

본 발명은 (메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다. 이들 화합물의 사용 방법 및 제약 조성물이 또한 개시된다.

Description

(메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 유도체 및 그의 치료 용도 {(METHYLSULFONYL)ETHYL BENZENE ISOINDOLINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTICAL USES}
1. 분야
본원에는 (메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 유도체가 제공된다. 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 다양한 장애의 치료, 예방 및 관리 방법이 또한 제공된다.
2. 배경
다수의 세포 기능은 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)의 수준에 의해 매개된다. 이러한 세포 기능은 염증성 상태 및 질환, 예를 들어 천식, 염증, 및 기타 상태에 기여할 수 있다 (문헌 [Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992]). 염증성 백혈구에서의 cAMP 상승은 그의 활성화, 및 TNFα를 비롯한 염증 매개물의 후속 방출을 억제하는 것으로 밝혀졌다. cAMP 수준 증가는 또한 기도 평활근의 이완을 유발한다. 또한, 과도한 또는 탈조절된 TNFα 생성은 자가면역 질환 및 염증성 질환을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 수많은 질환 상태에 연루되어 왔다. 구체적인 질환 상태에는 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군 (문헌 [Tracey, et al., Nature 330, 662-664 (1987)] 및 [Hinshaw, et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)]), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 악액질 (문헌 [Dezube, et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)]), 루푸스 및 암이 포함된다.
cAMP 불활성화에 대한 주요 세포 메카니즘은 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)로 지칭되는 동종효소의 패밀리에 의한 cAMP의 파괴이다 (문헌 [Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990]). PDE 패밀리에는 10가지가 넘는 공지된 구성원이 존재한다. PDE 유형 IV (PDE 4) 효소의 억제는 염증 매개물 방출의 억제 및 기도 평활근의 이완 둘 모두에서 특히 효과적인 것으로 널리 입증되어 있다 (문헌 [Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3),1313-1320, 1995]).
cAMP 수준을 증가시키는 것 (예를 들어, PDE 4를 억제시키는 것) 및/또는 이에 따라 TNFα 수준을 감소시키는 것은 많은 염증성, 감염성, 면역학적 및 악성 질환의 치료를 위한 가치 있는 치료 전략을 구성한다. 여기에는 폐 질환, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학적 쇼크 및 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 여러 유형의 건선 및 기타 피부 질환, 울혈성 심부전, 섬유증 질환, 악액질, 이식편 거부, 암, 종양 성장, 바람직하지 않은 혈관신생, 자가면역 질환, AIDS에서의 기회 감염, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 기타 관절염 상태, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, 방사선 손상, 및 고산소증성 폐포 손상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 다양한 기타 질환 및 장애가 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되어 있거나, 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 피부홍조 (각 신생혈관형성), 바이러스성 질환, 유전 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 종양 성장 및 자가면역 질환을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 수많은 질환 및 의학적 상태에서 증가되거나 탈조절된 혈관신생이 연루되어 있다. 이러한 질환 및 상태의 예에는 당뇨병성 망막병증; 미숙아 망막병증; 각막 이식편 거부; 신생혈관 녹내장; 수정체후 섬유증식증; 관절염; 및 증식성 유리체망막병증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 혈관신생을 제어하고/거나, PDE 4를 억제하고/거나, 또는 TNFα를 비롯한 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물이 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
3. 개요
본원에는 (메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 유사체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체가 제공된다.
또한, 다양한 질환 또는 장애의 치료 및 관리 방법이 제공된다. 상기 방법은 이러한 치료 또는 관리를 필요로 하거나, 또는 이러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에는 이러한 예방을 필요로 하거나, 또는 이러한 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자에게 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애의 예방 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 요법 및 키트가 제공된다.
4. 상세한 설명
한 실시양태에서, (메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 및 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애의 치료, 관리 및 예방 방법이 제공된다. 질환 및 장애의 예는 본원에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체는 또 다른 약물 ("제2 활성제") 또는 치료와 조합되어 투여된다. 제2 활성제에는, 그 예가 본원에 제공되는 소분자 및 대분자 (예를 들어, 단백질 및 항체), 뿐만 아니라 줄기 세포가 포함된다. 본원에 제공된 화합물의 투여와 조합하여 사용할 수 있는 방법 또는 요법에는 수술, 혈액 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 본원에 기재된 다양한 장애의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 기타 비-약물 기반 요법이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본원에 제공된 방법에 사용할 수 있는 제약 조성물 (예를 들어, 단일 단위 투여 형태)이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체, 및 임의로 제2 활성제를 포함한다.
4.1 화합물
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 글루쿠로니드 ("gluc") 또는 (시클로프로필)-C(O)-이고, 여기서 시클로프로필은 1개 이상의 히드록실 기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 메틸 또는 gluc이고;
R3은 수소, 에틸 또는 gluc이고;
R4는 수소, 히드록실, 또는 -O-gluc이고;
단, R2가 메틸이고 R3이 에틸인 경우에, R1은 비치환된 (시클로프로필)-O-일 수 없다.
한 실시양태에서, R1은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 gluc이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (시클로프로필)-C(O)-이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (시클로프로필)-C(O)-이고, 여기서 시클로프로필은 히드록실 기로 치환된다.
한 실시양태에서, R2는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 gluc이다.
한 실시양태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 gluc이다.
한 실시양태에서, R4는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -O-gluc이다.
R1-R4로부터 발생하는 각각의 조합이 또한 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 메틸이고, R3은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 gluc이고, R3은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (시클로프로필)-C(O)-이고, 여기서 시클로프로필은 -OH로 치환되고, R2는 메틸이고, R3은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (시클로프로필)-C(O)-이고, R3은 에틸이다. R1이 (시클로프로필)-C(O)-이고, R3인 에틸인 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다. R1이 (시클로프로필)-C(O)-이고, R3이 에틸인 또 다른 실시양태에서, R2는 gluc이다.
한 실시양태에서, R2 및 R3은 둘 다 수소이다. R2 및 R3이 둘 다 수소인 또 다른 실시양태에서, R1은 (시클로프로필)-C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (시클로프로필)-C(O)-이고, R2는 메틸이다. R1이 (시클로프로필)-C(O)-이고, R2가 메틸인 또 다른 실시양태에서, R1은 수소이다. R1이 (시클로프로필)-C(O)-이고, R2가 메틸인 또 다른 실시양태에서, R1은 gluc이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 (시클로프로필)-C(O)-이고, 여기서 시클로프로필은 -OH로 치환되고, R3은 에틸이다. R1이 (OH-치환된 시클로프로필)-C(O)-이고, R3이 에틸인 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다. R1이 (OH-치환된 시클로프로필)-C(O)-이고, R3이 에틸인 또 다른 실시양태에서, R2는 gluc이다.
구체적인 화합물에는
Figure pct00002
가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 유기산 및 무기산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 비-독성 산에는 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 글리시드산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 (이에 제한되지는 않음) 무기 및 유기 산이 포함된다. 한 실시양태에서, 염산, 브로민화수소산, 인산 및 황산이 적합하다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해되거나, 산화되거나, 또는 달리 반응하여 상기 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예에는 생체분해가능한 잔기, 예컨대 생체분해가능한 아미드, 생체분해가능한 에스테르, 생체분해가능한 카르바메이트, 생체분해가능한 카르보네이트, 생체분해가능한 우레이드, 및 생체분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하는 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 화합물이 포함된다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지되어 있는 방법, 예를 들어 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체분해가능한 카르바메이트", "생체분해가능한 카르보네이트", "생체분해가능한 우레이드" 및 "생체분해가능한 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않으면서 생체내 유리한 특성, 예컨대 흡수, 작용의 지속기간 또는 작용의 개시를 상기 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는, 화합물의 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생체분해가능한 카르바메이트의 예에는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민 잔기를 포함하는 카르바메이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수한 본원에 제공된 화합물 및 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 본원에 제공된 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물의 한 가지 입체이성질체를 포함하며 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 가지 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 가지 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 95 중량% 초과의 화합물의 한 가지 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 한 가지 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 약 55 중량% 초과의 화합물의 한 가지 입체이성질체를 포함하거나, 약 60 중량% 초과의 화합물의 한 가지 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 70 중량% 초과 또는 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 가지 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 본원에 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬에는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실이 포함되며; 포화 분지형 알킬에는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자 사이에 교대 또는 공명 이중 결합이 없는, 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 알킬의 종을 의미한다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 비치환된 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족 고리를 의미한다. 카르보시클릭 아릴 기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조에는 하나 이상의 고리 구조를 갖는 화합물, 예컨대 모노-, 비- 또는 트리시클릭 화합물, 뿐만 아니라 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기, 예컨대 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등이 포함된다. 구체적으로, 아릴 기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다. 대표적인 아릴 기에는 페닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 나프틸이 포함된다.
도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조에 더욱 따라야 함을 주의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타나 있지 않은 경우, 상기 구조 또는 구조 일부가 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
4.2 치료, 예방 및 관리 방법
본원에는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 사용하여 다양한 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 특정 이론에 의한 제한없이, 본원에 제공된 화합물은 PDE 4 효소 활성을 억제하거나, 혈관신생을 제어하거나, 또는 TNF-α, INF-α, IP-10, MIG, IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF 및/또는 IL-6을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있다. 특정 이론에 의한 제한없이, 본원에 제공된 화합물은 IL-10을 비롯한 특정한 다른 시토카인의 생성을 자극하고, 또한 T 세포 활성화의 억제제로서 작용하여, IL-2 및/또는 IFN-γ와 같은 (이에 제한되지는 않음) 시토카인의 생성을 감소시킬 수 있다. 또한 본원에 제공된 화합물은 NK 세포의 효과를 억제할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 면역조절성 및/또는 세포독성일 수 있고, 따라서 화학요법제로서, 특히 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 및 미만성 거대 B 세포 림프종과 같은 질환에 대한 화학요법제로서 유용할 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 또한 항혈관신생성일 수 있고, 따라서 암의 치료에 유용할 수 있다. 결과적으로, 특정 이론에 의한 제한없이, 본원에 제공된 화합물이 보유한 이러한 특징 중 일부 또는 전부는 그들을 다양한 질환 또는 장애의 치료, 관리 및/또는 예방에 유용하도록 만들 수 있다.
질환 또는 장애의 예에는 천식, COPD, 경피증 및 특발성 폐 섬유증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 폐 장애; 피부 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 아토믹 피부염, 사르코이드증 및 피부 사르코이드증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 피부 질환; 염증성 질환, 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 통풍성 관절염, 건선, 크론병 및 궤양성 결장염을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) TNFα 관련 장애; 암; 만성 림프구성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병을 비롯한 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종을 비롯한 림프종; 혈관신생 예컨대 암 또는 종양 성장과 관련된 장애; 복합 부위 통증 증후군 ("CRPS")을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 통증; 황반 변성 ("MD") 및 포도막염 및 그와 관련된 증후군; 석면-관련 장애; 기생충 질환; 면역결핍 장애; CNS 장애; CNS 손상; 아테롬성동맥경화증 및 관련 장애; 수면 기능장애 및 관련 장애; 혈색소병증 및 관련 장애 (예를 들어, 빈혈); 및 다른 다양한 질환 및 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 그 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 질환 또는 장애를 앓는 대상체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 유발되는, 상기 질환 또는 장애의 확산 또는 악화의 최소화를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 특정 질환의 증상이 발생한 후, 본원에 제공된 화합물을 다른 추가 활성제와 함께 또는 다른 추가 활성제 없이 투여하는 것을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 발생, 재발 또는 확산의 예방을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 증상의 발생 이전에, 특히 본원에 제공된 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자에게, 본원에 제공된 화합물을 다른 추가 활성 화합물과 함께 또는 다른 추가 활성 화합물 없이 투여하거나, 또는 그것으로 치료하는 것을 지칭한다. 상기 용어는 특정 질환의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히, 질환의 가족력이 있는 환자는 특정 실시양태에서 예방 요법의 후보자이다. 또한, 증상이 재발한 이력이 있는 환자도 역시 상기 예방의 잠재적 후보자이다. 이러한 면에서, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 지칭한다. 종종, 대상체가 예방 및/또는 치료제로부터 얻는 유리한 효과는 질환 또는 장애의 치유를 일으키는 것이 아니다. 이와 관련하여, 용어 "관리하는"은 질환의 재발을 예방 또는 최소화시키려는 시도로 특정 질환을 앓는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하거나, 또는 그 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체적 요법을 개선하거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 제거하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 강화시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 장애를 예방하거나, 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 단독으로 또는 다른 작용제와 함께 질환의 예방에서 예방적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체적 예방을 개선하거나, 다른 예방제의 예방 효능을 강화시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "투여"는 환자에게, 환자의 신체 외부에 존재하는 본원에 제공된 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 따라서, 상기 용어는 환자에게 단리된 또는 정제된 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
폐 장애의 예에는 2005년 10월 27일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0239842A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 폐고혈압 및 관련 장애가 포함된다. 폐고혈압 및 관련 장애의 예에는 천식; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 원발성 폐고혈압 (PPH); 속발성 폐고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 전모세혈관 폐고혈압; 폐 동맥의 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐고혈압; 특발성 폐 섬유증; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 신경총형성 폐 동맥병증; 기능적 클래스 I 내지 IV 폐고혈압; 및 좌심실 기능장애, 승모판 질환, 교착성 심낭염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐 정맥패색성 질환, 콜라겐 정맥 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천성 심장 질환, 폐 정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애 호흡, 폐포 저환기 장애, 만성 고소 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 형성이상, 겸상 적혈구 질환, 기타 응고 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 전신성 및 피부 루푸스를 비롯한 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관종증과 연관되거나, 그와 관련되거나, 또는 그에 속발성인 폐고혈압이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본원에는 천식의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 COPD의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 특발성 폐 섬유증의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
피부 질환의 예에는 2005년 9월 29일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0214328A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 각화증 및 관련 증상, 표피의 과도성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 여드름, 주름 및 기타 피부 질환이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "각화증"에는 광선 각화증, 지루성 각화증, 각화극세포종, 모낭 각화증 (다리에 질환), 역 모낭 각화증, 수장족저 각피증 (PPK, 수장족저 각화증), 모공 각화증 및 벽토양 각화증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 각질층의 국한된 과도성장의 존재가 뚜렷한 표피 상의 모든 병변을 지칭한다. 또한, 용어 "광선 각화증"은 노년성 각화증, 노인성 각화증, 노인성 사마귀, 노인성 편평사마귀, 일광 각화증, 각피증 또는 각화종을 지칭한다. 또한, 용어 "지루성 각화증"은 지루성 사마귀, 노인성 사마귀 또는 기저 세포 유두종을 지칭한다. 각화증은 하기 증상: 거친 모양, 비늘형, 홍반성 구진, 플라크, 노출된 표면 (예를 들어, 얼굴, 손, 귀, 목, 다리 및 흉부) 상의 침상골 또는 결절, 피각이라고 칭하는 케라틴의 돌출, 과다각화증, 모세혈관확장증, 탄력섬유증, 착색된 흑색사마귀, 극세포증, 부전각화증, 이상각화증, 유두종증, 기저 세포의 과다색소침착, 세포 이형성, 유사분열상, 비정상적 세포-세포 부착, 농밀한 염증성 침윤물, 및 적은 유병률의 편평 세포 암종 중 하나 이상을 특징으로 한다.
표피의 과도성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 예에는 유두종 바이러스와 연관된 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라(Leser-Trelat) 징후, 사마귀양 이상각화종 (WD), 소극성 속모증 (TS), 가변성 홍반각피증 (EKV), 태아 어린선 (사피양 어린선), 지관절 배결절증, 피부 멜라닌극세포종, 한공각화증, 건선, 편평 세포 암종, 융합성 망상 유두종증 (CRP), 연성섬유종, 피각, 코우덴병 (다발성 과오종 증후군), 흑색 구진성 피부병 (DPN), 표피 모반 증후군 (ENS), 심상성 어린선, 전염성 연속종, 결절성 양진 및 흑색 극세포증 (AN)을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 표피의 과도성장의 존재가 뚜렷한 임의의 상태, 질환 또는 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 피부 질환에는 피부 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 건선 및 피부 사르코이드증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본원에는 피부 홍반성 루푸스의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 원판상 홍반성 루푸스의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 피부근염의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 전신 홍반성 루푸스의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 건선의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 피부 사르코이드증의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
TNFα 관련 장애의 예에는 WO 98/03502 및 WO 98/54170 (둘 다 그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 내독소혈증 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 재흡수 질환, 예컨대 관절염; 고칼슘혈증; 이식편 대 숙주 반응; 뇌 말라리아; 염증; 종양 성장; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근경색; 졸중; 순환 쇼크; 류마티스 관절염; 크론병; HIV 감염증 및 AIDS; 기타 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 류마티스 척추염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 이식편 대 숙주 질환, 소모병, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, HIV, AIDS, 및 AIDS에서의 기회 감염; 장애, 예컨대 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학적 쇼크 및 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유증 질환, 열, 악액질, 이식편 거부, 종양원성 또는 암성 상태, 천식, 자가면역 질환, 방사선 손상, 및 고산소증성 폐포 손상; 바이러스 감염, 예컨대 헤르페스 바이러스에 의해 야기된 것들; 바이러스성 결막염; 또는 아토피성 피부염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본원에는 류마티스 관절염의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 건선성 관절염의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 강직성 척추염의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 통풍성 관절염의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 크론병의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 궤양성 결장염의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 건선의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
암 및 전암 상태의 예에는 뮬러(Muller) 등의 미국 특허 번호 6,281,230 및 5,635,517, 젤디스(Zeldis)의 다양한 미국 특허 공보, 예를 들어 2004년 11월 4일자로 공개된 공보 번호 2004/0220144A1 (골수이형성 증후군의 치료); 2004년 2월 12일자로 공개된 2004/0029832A1 (다양한 유형의 암의 치료); 및 2004년 5월 6일자로 공개된 2004/0087546 (골수증식성 질환의 치료)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 그 예에는 또한 2004년 12월 2일자로 공개된 WO 2004/103274에 기재된 것들이 포함된다. 이들 참고문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
암의 구체적인 예에는 흑색종과 같은 피부암; 림프절의 암; 유방암; 자궁경부암; 자궁암; 위장관암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두경부암; 인후암; 고환암; 신장암; 췌장암; 골암; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비도암; 및 AIDS-관련 암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물은 특히 다발성 골수종, 및 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어 림프모구성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병과 같은 혈액 및 골수의 암의 치료에 유용하다. 본원에 제공된 화합물은 또한 원발성 또는 전이성 종양의 치료, 예방 또는 관리에 사용될 수 있다.
다른 특정 암에는 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌 종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비 종양, 직장 선암종, 듀크스 씨앤디(Dukes C & D) 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종 (안구 흑색종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 국소화된 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액 암종, 부인과 육종, 연부 조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평할근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고위험 연부 조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로겐 독립성 전립선암, 안드로겐 의존성 IV기 비전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종 및 평활근종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 암은 전이성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 화학요법 또는 방사선에 불응성이거나 또는 내성이다.
한 실시양태에서, 본원에는 2006년 2월 9일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0030594 (본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 재발성, 불응성 또는 내성이 있는 백혈병을 비롯한 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병과 같은 다양한 형태의 백혈병의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 지칭한다. 백혈병에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 백혈병은 통상의 요법에 대해 재발성, 불응성 또는 내성일 수 있다. 용어 "재발성"은 요법 이후에 백혈병에 차도가 있었던 환자에게서 골수 내에 백혈병 세포가 되돌아오고, 정상 혈액 세포가 감소하는 상황을 지칭한다. 용어 "불응성 또는 내성"은 강도 높은 치료 이후에도, 환자가 그들의 골수 내에 잔류 백혈병 세포를 갖는 상황을 지칭한다. 한 실시양태에서, 본원에는 만성 림프구성 백혈병의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 급성 림프모구성 백혈병의 치료, 예방, 또는 관리 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 비-호지킨 림프종 (NHL)을 비롯한 다양한 유형의 림프종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 용어 "림프종"은 세망내피계 및 림프계에서 생기는 신생물의 이질성 군을 지칭한다. "NHL"은 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장관을 비롯한 면역계 부위에서의 림프성 세포의 악성 모노클로날 증식을 지칭한다. NHL의 예에는 외투 세포 림프종 (MCL), 중간 분화된 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종 (ILL), 미만성 저분화 림프구성 림프종 (PDL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종 (DSCCL), 여포성 림프종, 및 현미경으로 볼 수 있는 모든 유형의 외투 세포 림프종 (결절성, 미만성, 분아형 및 외투 구역 림프종)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본원에는 미만성 거대 B 세포 림프종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예에는 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환, 박테리아성 질환, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 혈관신생 질환, 망막 신생혈관 질환, 암 및 피부홍조 (각 신생혈관형성)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예에는 관절염, 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행성 심부전, 신 장애, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유발된 섬유증, 석면-유발된 섬유증, 수의학적 장애, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 졸중, 순환 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈 및 5q-결실 증후군이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
통증의 예에는 2005년 9월 15일자로 공개된 미국 특허 공보 번호 2005/0203142 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 통증의 구체적인 유형에는 침해수용성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 및 신경병증성 통증의 혼합형 통증, 내장 통증, 편두통, 두통 및 수술후 통증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
침해수용성 통증의 예에는 화학적 또는 열적 화상과 관련된 통증, 피부의 자상, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스 관절염, 건염 및 근막 통증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
신경병증성 통증의 예에는 CRPS 유형 I, CRPS 유형 II, 반사성 교감신경 이영양증 (RSD), 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 교감신경성 지속 통증 증후군, 작열통, 골의 수덱(Sudeck) 위축, 통증성 신경이영양증, 어깨 손 증후군, 외상후 이영양증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환지 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 졸중후 통증, 매독성 신경병증, 및 빈크리스틴 및 벨케이드와 같은 약물에 의해 유발된 것과 같은 기타 통증성 신경병증성 상태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "복합 부위 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"은 이질통 (통상적으로는 통증이 없는 자극에 대한 통증성 반응) 및 통각과민 (통상적으로는 약간의 통증만이 있는 자극에 대한 과장된 반응)을 비롯한 자발적 또는 유발된 통증; 자극성 사건에 대한 불균형적 통증 (예를 들어, 발목 염좌 후 수년간의 심한 통증); 단일 말초신경 분포에 한정되지 않은 국소 통증; 및 영양성 피부 변화 (모발 및 손톱 성장 이상 및 피부 궤양)와 연관된 자율신경계 조절이상 (예를 들어, 부종, 혈류 변경 및 다한증) 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 의미한다.
MD 및 포도막염 및 관련 증후군의 예에는 2004년 5월 13일자로 공개된 미국 특허 공보 번호 2004/0091455 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 위축성 (건성) MD, 삼출성 (습성) MD, 연령-관련 황반병증 (ARM), 맥락막 신생혈관형성 (CNVM), 망막 색소 상피 박리 (PED) 및 망막 색소 상피 (RPE)의 위축이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본원에는 포도막염의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
석면-관련 장애의 예에는 2005년 5월 12일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0100529 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 중피종, 석면증, 악성 흉막 삼출, 양성 삼출성 삼출, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비후증, 원형 무기폐, 섬유성 종괴 및 폐암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
기생충 질환의 예에는 2006년 7월 13일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0154880 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 기생충 질환에는 피. 팔시파리움(P. falcifarium), 피. 오발레(P. ovale), 피. 비박스(P. vivax), 피. 말라리아에(P. malariae), 엘. 도노바리(L. donovari), 엘. 인판툼(L. infantum), 엘. 아에티오피카(L. aethiopica), 엘. 메이저(L. major), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘. 멕시카나(L. mexicana), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis), 티. 곤디이(T. Gondii), 비. 미크로티(B. microti), 비. 디버전스(B. divergens), 비. 콜라이(B. coli), 씨. 파르붐(C. parvum), 씨. 카예타넨시스(C. cayetanensis), 이. 히스톨리티카(E. histolytica), 아이. 벨리(I. belli), 에스. 만소니이(S. mansonii), 에스. 하에마토비움(S. haematobium), 트리파노소마(Trypanosoma) 아종, 톡소플라스마(Toxoplasma) 아종 및 오. 볼불루스(O. volvulus)와 같은 (이에 제한되지는 않음) 인간 세포내 기생충에 의해 야기된 질환 및 장애가 포함된다. 또한, 바베시아 보비스(Babesia bovis), 바베시아 카니스(Babesia canis), 바네시아 깁소니(Banesia Gibsoni), 베스노이티아 다링기(Besnoitia darlingi), 시타욱스준 펠리스(Cytauxzoon felis), 에이메리아(Eimeria) 아종, 하몬디아(Hammondia) 아종 및 테이레리아(Theileria) 아종과 같은 (이에 제한되지는 않음) 비-인간 세포내 기생충에 의해 야기된 기타 질환 및 장애도 포함된다. 구체적인 예에는 말라리아, 바베시아증, 트리파노소마증, 리슈마니아증, 톡소플라스마증, 수막뇌염, 각막염, 아메바증, 편모충증, 크립토스포리디아증, 등포자충증, 원포자충증, 미포자충증, 회충증, 편충증, 구충증, 분선충증, 개회충증, 선모충증, 림프 사상충증, 회선사상충증, 사상충증, 주혈흡충증, 및 동물 주혈흡충에 의해 야기된 피부염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
면역결핍 장애의 예에는 2006년 8월 24일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0188475에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 아데노신 데아미나제 결핍증, Ig가 정상이거나 상승된 항체 결핍증, 운동실조-모세혈관확장증, 무표지 림프구 증후군, 공통 가변성 면역결핍, 고-IgM을 갖는 Ig 결핍증, Ig 중쇄 결실, IgA 결핍증, 흉선종이 있는 면역결핍, 세망 이생성, 네젤로프 증후군, 선택적 IgG 서브클래스 결핍증, 유아기의 일시적 저감마글로불린혈증, 비스코트-알드리치 증후군, X-연관 무감마글로불린증, X-연관 중증 복합 면역결핍이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 장애의 예에는 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0143344 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 기타 신경면역학적 장애, 예컨대 투렛 증후군, 섬망, 또는 단기간에 걸쳐서 일어나는 의식 장애, 및 기억상실 장애, 또는 기타 중추신경계 손상 없이 일어나는 이산적 기억 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 손상 및 관련 증후군의 예에는 2006년 6월 8일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0122228 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 원발성 뇌 손상, 속발성 뇌 손상, 외상성 뇌 손상, 소상성 뇌 손상, 미만성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 뇌 좌상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물 상태, 완전 SCI, 불완전 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심 척수 증후군, 브라운-세쿼드(Brown-Sequard) 증후군, 전방 척수 증후군, 척수 원추 증후군, 말총 증후군, 신경원성 쇼크, 척수성 쇼크, 의식 수준 변화, 두통, 오심, 구토, 기억 상실, 어지러움증, 복시, 흐린 시력, 감정 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중 장애, 신경질, 행동 장애, 인지 결핍 및 발작을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) CNS 손상/훼손 및 관련 증후군이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 질환 또는 장애에는 바이러스성 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골 재흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유종, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유증 질환, 악액질, 이식편 대 숙주 질환, 이식편 거부, 자가면역 질환, 류마티스 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성-장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, 방사선 손상, 암, 천식 또는 고산소증성 폐포 손상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
아테롬성동맥경화증 및 관련 상태의 예에는 2002년 5월 9일자로 공개된 미국 공보 번호 2002/0054899 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 혈관성형술, 스텐팅, 죽종절제술 및 이식과 같은 혈관 시술 후의 재협착을 비롯한 아테롬성동맥경화증과 관련된 모든 형태의 상태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원은 신장 혈관성형술, 경피적 관상동맥 시술 (PCI), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 경동맥의 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 관상동맥 우회 이식, 스텐트를 이식하는 혈관성형술, 엉덩이, 대퇴 또는 슬와 동맥의 말초 경피 경혈관 시술, 및 주입형 인공 이식편을 사용하는 수술적 개입과 같은 (이에 제한되지는 않음) 심혈관계 및 신장계 질환을 비롯한 모든 형태의 혈관 중재술을 고려한다. 하기 차트는 치료가 필요할 수 있는 주요 체동맥의 목록을 제공하며, 본원에서는 이들 모두를 고려한다.
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수면 기능장애 및 관련 증후군의 예에는 2005년 10월 6일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0222209A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 코골이, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지 불안 증후군, 야경증, 몽유병, 수면중 섭식, 및 만성 신경성 또는 염증성 상태와 연관된 수면 기능장애이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 신경성 또는 염증성 상태에는 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암과 연관된 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 신경병증 (당뇨병성, 포진후, 외상성 또는 염증성), 및 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 운동완만; 근강직; 파킨슨병의 진전; 파킨슨병의 보행; 운동 정지; 우울증; 장기 기억 결함, 루빈스타인-테이비 증후군 (RTS); 치매; 자세 불안정; 운동감소 장애; 시누클레인 장애; 다계통 위축; 줄무늬체흑질 변성; 올리브뇌교소뇌 위축; 샤이-드래거 증후군; 파킨슨병의 특징을 갖는 운동 뉴런 질환; 루이 소체 치매; 타우 병리학 장애; 진행성 핵상마비; 피질기저핵 변성; 전측두엽성 치매; 아밀로이드 병리학 장애; 경도 인지 장애; 파킨슨증이 있는 알츠하이머병; 윌슨병; 할러포르덴-스파츠 질환; 세디아크-하가시 질환; SCA-3 척수소뇌성 운동실조; X-연관 근육긴장이상 파킨슨증; 프리온 질환; 운동과다 장애; 무도병; 발리스무스; 근육긴장이상 진전; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상 및 간대성근경련이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
혈색소병증 및 관련 장애의 예에는 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0143420A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 혈색소병증, 겸상 적혈구성 빈혈, 및 CD34+ 세포의 분화에 관련된 임의의 기타 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 2007년 3월 1일자로 공개된 미국 공보 번호 2007/0048327 (본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 다양한 면역학적 용도, 특히 백신 아주반트, 특히 항암 백신 아주반트로서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 또한 포함된다. 이들 실시양태는 또한 암 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 백신과 조합된 본원에 제공된 화합물의 용도, 및 알레르기 반응의 감소 또는 탈감작화와 같은 면역조절 화합물의 기타 다양한 용도에 관한 것이다.
본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물의 용량은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 적응증; 환자의 연령 및 상태; 및 만약 있다면, 사용하는 제2 활성제의 양과 같은 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 양으로 사용될 수 있고, 통상의 방식으로 (예를 들어, 치료, 예방 또는 관리 기간의 매일 동량을 투여), 주기적으로 (예를 들어, 1주 투여, 1주 휴약), 또는 치료, 예방 또는 관리 기간에 걸쳐서 증가되거나 감소되는 양으로 조절될 수 있다. 다른 실시양태에서, 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 1 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있다.
4.3 제2 활성제
본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체는 본원에 제공된 방법 및 조성물에서 다른 약리학적 활성 화합물 ("제2 활성제")과 조합될 수 있다. 특정 조합물은 특정 유형의 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애와 관련된 상태 및 증상의 치료에서 상승적으로 작용할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물은 특정 제2 활성제와 연관된 역효과를 완화시키는 작용을 하거나, 그 반대일 수 있다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 활성제를 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 제2 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예에는 조혈 성장 인자, 시토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 활성제의 구체적인 예에는 항-CD40 모노클로날 항체 (예컨대, SGN-40); 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대, SAHA 및 LAQ 824); 열 충격 단백질-90 억제제 (예컨대, 17-AAG); 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 (예컨대, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예컨대, 게피티닙 및 에를로티닙 HCL); HER-2 항체 (예컨대, 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)?) 및 페르투주맙 (옴니타르그(Omnitarg)™); VEGFR 항체 (예컨대, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™); VEGFR 억제제 (예컨대, flk-1 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예컨대, 워트만닌); C-Met 억제제 (예컨대, PHA-665752); 모노클로날 항체 (예컨대, 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)?), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)?), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)?) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체가 있다. 소분자 활성제의 예에는 항암제 및 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물과 조합될 수 있는 구체적인 제2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 적응증에 따라 달라진다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 항응고제, 이뇨제, 강심성 글리코시드, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 저하제, 트롬복산 억제제, 스테로이드, 및 폐동맥압을 감소시키는 것으로 공지되어 있는 기타 치료제를 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 와파린 (쿠마딘(Coumadin)?), 이뇨제, 강심성 글리코시드, 디곡신-산소, 딜티아젬, 니페디핀, 혈관확장제 예컨대 프로스타시클린 (예를 들어, 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀 (EPO, 플로란(Floran)?), 트레프로스티닐 (레모둘린(Remodulin)?), 산화질소 (NO), 보센탄 (트라클리르(Tracleer)?), 암로디핀, 에포프로스테놀 (플로란?), 트레프로스티닐 (레모둘린?), 프로스타시클린, 타달라필 (시알리스(Cialis)?), 심바스타틴 (조코르(Zocor)?), 오마파트릴라트 (반레브(Vanlev)?), 이르베사르탄 (아바프로(Avapro)?), 프라바스타틴 (프라바콜(Pravachol)?), 디곡신, L-아르기닌, 일로프로스트, 베타프로스트 및 실데나필 (비아그라(Viagra)?)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 각질용해제, 레티노이드, α-히드록시 산, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 스테로이드 및 면역조절제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 암모늄 락테이트, 우레아, 트레티노인, 이소트레티노인, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 코르티코스테로이드, 트랜스레틴산 및 콜라겐, 예컨대 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오토로겐(Autologen), 자이덤(Zyderm), 자이플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast) 및 이소라겐(Isolagen)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 제2 활성제에는 세막사닙; 시클로스포린; 에타네르셉트; 독시시클린; 보르테조밉; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란테오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 메렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 썰로피너; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록스안트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글라이신산 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 제2 작용제에는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렉릭스; 항-등쪽화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (이스코(ICOS)); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙 (글리벡(Gleevec)?), 이미퀴모드; 면역자극성 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀-4; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카하랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스(Erbitux), 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 미카퍼옥시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센 (게나센스(Genasense)?), O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 페르플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유발 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과다활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코르알린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유도된 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포에서의 아폽토시스의 유도제 (예컨대, TRAIL), 스타틴, 세막사닙, 시클로스포린, 에타네르셉트, 독시시클린, 보르테조밉, 오블리메르센 (게나센스(Genasense)?), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손 (데카드론(Decadron)?), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(Arisa)?, 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파 (예를 들어, PEG 인트론-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포솜 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(Doxil)?), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠사이트(Emcyt)?), 술린닥, 에토포시드 및 다양한 세포독성제 및/또는 세포증식억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리할 적응증에 따른 구체적인 제2 작용제의 예는 미국 특허 번호 6,281,230 및 5,635,517; 및 미국 공보 번호 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0188475, 2006/0122228 및 2005/0143344 (이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근이완제, 비마약성 진통제, 오피오이드 진통제, 항염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린성 수용체 효능제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 기타 마취제, NMDA 길항제, NSAID 및 예를 들어, 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 나오는 기타 치료제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 살리실산 아세테이트 (아스피린(Aspirin)?), 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)?), 엔브렐(Enbrel)?, 케타민, 이부프로펜, 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)?), 페니토인 (딜란틴(Dilantin)?), 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)?), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(Trileptal)?), 발프로산 (데파켄(Depakene)?), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토로락 (아큘라(Acular)?), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스(Catapress)?), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨아민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로르(Pamelor)?), 아미트립틸린 (엘라빌(Elavil)?), 이미프라민 (토프라닐(Tofranil)?), 독세핀 (시네쿠안(Sinequan)?), 클로미프라민 (아나프라닐(Anafranil)?), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)?), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)?), 나프록센, 네파조돈 (세르존(Serzone)?), 벤라팍신 (에펙소르(Effexor)?), 트라조돈 (데시렐(Desyrel)?), 부프로피온 (웰부트린(Wellbutrin)?), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리진, 비옥스, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경세포영양 인자, 신생혈관형성의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증성 화합물 또는 항혈관신생 화합물, 또는 그의 조합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 베르테포르핀, 푸르리틴, 혈관신생억제 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α, 펜톡시필린, 주석 에티오푸르푸린, 모텍사핀, 루센티스, 루테튬, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-1-메틸에틸리딘비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트 (미국 특허 번호 6,225,348 참조), 테트라시클린 및 그의 유도체, 리파마이신 및 그의 유도체, 마크롤리드, 메트로니다졸 (미국 특허 번호 6,218,369 및 6,015,803), 게니스테인, 게니스틴, 6'-O-Mal 게니스틴, 6'-O-Ac 게니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 비오카닌 A, 포르모노네틴 (미국 특허 번호 6,001,368), 트리암시놀론 아세토미드, 덱사메타손 (미국 특허 번호 5,770,589), 탈리도미드, 글루타티온 (미국 특허 번호 5,632,984), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 형질전환 성장 인자 b (TGF-b), 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 플라스미노겐 활성화제 인자 유형 2 (PAI-2), EYE101 (아이테크 파마슈티칼스(Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이 릴리(Eli Lilly)), 미라반트(Miravant) 및 레티서트(RETISERT) 임플란트 (바슈 앤 롬(Bausch & Lomb))가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 안트라시클린, 백금, 알킬화제, 오블리메르센 (게나센스?), 시스플라티눔, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소테레, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포솜 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실?), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라시클린 및 겜시타빈이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 술파디아진, 독시시클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트린, 프리마퀸, 히드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티모니 화합물 (예를 들어, 나트륨 스티보글루쿠로네이트), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 죽은 전편모충과 BCG의 조합물, 류코보린, 코르티코스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신, IgG (혈청학), 트리메토프림 및 술파메톡사졸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 암피실린, 테트라시클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항생제 (치료용 또는 예방용); 아만타딘, 리만타딘, 아시클로비르 및 리바비린과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항바이러스제; 이뮤노글로불린; 혈장; 레바미 솔 및 이소프리노신과 같은 (이에 제한되지는 않음) 면역 증강 약물; 감마글로불린, 전이 인자, 인터류킨 및 인터페론과 같은 (이에 제한되지는 않음) 생물제제; 흉선 호르몬과 같은 (이에 제한되지는 않음) 호르몬; 및 B 세포 자극인자 (예를 들어, BAFF/BlyS), 시토카인 (예를 들어, IL-2, IL-4, 및 IL-5), 성장 인자 (예를 들어, TGF-α), 항체 (예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 비메틸화된 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드 및 백신 (예를 들어, 바이러스성 및 종양 펩티드 백신)과 같은 (이에 제한되지는 않음) 기타 면역학적 작용제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 오피오이드; 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트(Sinemet) CR, 및 시메트렐(Symmetrel)과 같은 (이에 제한되지는 않음) 도파민 효능제 또는 길항제; 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진 및 이소카르복사지드와 같은 (이에 제한되지는 않음) MAO 억제제; 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 (이에 제한되지는 않음) COMT 억제제; 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민 및 데메카리움과 같은 (이에 제한되지는 않음) 콜린에스테라제 억제제; 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드와 같은 (이에 제한되지는 않음) 항염증제; 및 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로카나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항구토제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 손상/훼손 및 관련 증후군 환자에 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손과 같은 (이에 제한되지는 않음) 글루코코르티코이드); 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 항염증제; db-cAMP를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) cAMP 유사체; l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 및 그의 혼합물을 포함하는, 메틸페니데이트 약물을 포함하는 작용제; 및 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아와 같은 (이에 제한되지는 않음) 이뇨제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 삼환계 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제 (가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증성 매개체 억제제, 오피오이드 작용제, 제2 면역조절 화합물, 조합제, 및 수면 요법에 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 뉴론틴, 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 카르바마제핀, 레보도파, L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 CR, 시메트렐, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복사지드, 톨카폰, 엔타카폰, 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민, 데메카륨, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로카나비놀, 트리에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제에는 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-I a 및 인터페론 감마-I b; 및 G-CSF; 히드록시우레아; 부티레이트 또는 부티레이트 유도체; 아산화질소; 히드록시 우레아; 헤목신(HEMOXIN)™ (니프리산(NIPRISAN)™; 미국 특허 번호 5,800,819 참조); 가르도스(Gardos) 채널 길항제, 예컨대 클로트리마졸 및 트리아릴 메탄 유도체; 데페록사민(Deferoxamine); 단백질 C; 및 수혈, 또는 혈액 대체물, 예컨대 헤모스판(Hemospan)™ 또는 헤모스판™ PS (산가르트(Sangart))의 투입이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 제2 활성제의 환자로의 투여는 동시에 또는 순차적으로 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 일어날 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질환에 따라 달라질 것이다. 본원에 제공된 화합물에 대한 한 가지 투여는 경구이다. 제2 활성제 또는 활성 성분에 대한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 문헌 [Physicians' Desk Reference (60th ed., 2006)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 정맥내 또는 피하로 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리할 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본원에 제공된 화합물 및 임의의 선택적 추가의 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
또한, 본원의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 통상적인 요법과 연관된 역효과 또는 바람직하지 않은 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법이 포함된다. 본원에 제공된 화합물 및 기타 활성 성분은 통상적인 요법과 연관된 역효과가 발생하기 이전, 도중 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
4.4 주기 요법
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 예방제 또는 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 활성제를 투여한 후, 일정 기간 동안 휴약기 (즉, 투여의 중단)가 있고, 이런 순차적인 투여를 반복하는 것과 관련된다. 주기 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성의 발생을 감소시키고/거나, 상기 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/거나 치료 효능을 증진시킬 수 있다.
결과적으로, 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1주 또는 2주의 휴약기를 두고 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여된다. 주기 요법은 추가로 빈도, 횟수 및 투여 주기의 길이가 증가하는 것을 허용한다. 따라서, 또 다른 실시양태는 단독으로 투여될 때의 전형적인 주기보다 더 많은 주기의 본원에 제공된 화합물의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 또한 제2 활성 성분도 투여되지 않는 환자에게 용량-제한 독성을 전형적으로 야기하는 것 보다 더 많은 횟수의 주기로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 매일 및 3 또는 4주 동안 연속적으로 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된 후, 1 또는 2주의 휴약기가 후속된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있으며, 휴약기가 후속된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분은 경구 투여되는데, 4 내지 6주의 주기 동안 본원에 제공된 화합물의 투여가 제2 활성 성분보다 30 내지 60분 먼저 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분의 조합물은 매 주기마다 약 90분에 걸쳐서 정맥 주입에 의해 투여된다.
전형적으로는, 조합 치료제가 환자에게 투여되는 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24회의 주기, 약 2 내지 약 16회의 주기, 또는 약 4 내지 약 3회의 주기일 것이다.
4.5 제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제제로 사용될 수 있다. 제약 조성물 및 본원에 제공된 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함한다. 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 또한, 하나 이상의 부가적 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적 제2의 또는 부가적인 활성 성분의 예는 상기 4.3 섹션에 개시되어 있다.
본원에 제공된 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 기타 안과 제제), 경피 또는 피부통과 투여에 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 젤; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 비롯한, 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 기타 안과 제제; 및 재구성되어서 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
투여 형태의 조성, 모양 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 이것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 이것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 구체적인 투여 형태가 사용되는 상기 및 기타 방식은 서로 다를 것이며, 당업자에게는 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로 혼입되기에 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여될 방식을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 당업계에 널리 공지된 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제는 비경구 투여 형태에 사용하기에는 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 내의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해가 락토스와 같은 일부 부형제에 의해서 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 이러한 가속화된 분해가 쉽다. 결과적으로, 만약 있다 하더라도, 모노- 또는 디-사카라이드 이외의 락토스를 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에 사용된 용어 "락토스-무함유"는, 만약 있다 하더라도, 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양임을 의미한다.
락토스-무함유 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 혼화되는 양 및 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 한 실시양태에서, 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또한, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 예를 들어, 제약 업계에서는 시간에 따른 제제의 특성, 예컨대 저장 수명 또는 안정성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5%)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 촉진시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운반 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습기 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 중에 수분 및/또는 습기와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 무수물이다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은, 한 실시양태에서는, 그들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지한다고 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예로는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에서 "안정화제"라고 칭하는 이러한 화합물에는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 내의 활성 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여될 경로와 같은 (이에 제한되지는 않음) 인자에 따라 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 포함한다.
다른 실시양태에서, 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리할 질환 또는 장애, 및 본원에 제공된 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 선택적 부가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
4.5.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미첨가 시럽)와 같은 (이에 제한되지는 않음) 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 예정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지된 제약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본원에 제공된 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 친밀 혼합물로 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐제이며, 이 경우, 고체 부형제가 이용된다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우에 생성물을 원하는 외양으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 형태에 사용할 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 형태의 미세결정질 셀룰로스에는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (펜실베이니아주 마커스 훅 소재의 FMC 코포레이션(FMC Corporation) 아메리칸 비스코스(American Viscose) 부서 아비셀 영업팀으로부터 입수가능)로 시판되는 물질, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제에는 아비셀-PH-103™ 및 스타치(Starch) 1500 LM이 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충천제의 예에는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 제약 조성물 내의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해서 조성물 내에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 한편, 너무 적게 함유하는 것들은 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 못할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 많거나 너무 적은 양이 아닌, 충분량의 붕해제를 고체 경구 투여 형태를 형성하는데 사용할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 이를 쉽게 인식할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량%, 또는 붕해제를 약 1 내지 약 5 중량%로 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제에는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예컨대, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 부가적인 윤활제에는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (에어로실200(AEROSIL200), 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집된 에어로졸 (텍사스주 플라노 소재의 데구사 캄파니(Degussa Co.) 시판), CAB-O-SIL (매사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)가 판매하는 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 혼합물이 포함된다. 적어도 사용한다면, 윤활제는 그들이 혼입될 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.5.2 제어 방출 투여 형태
본원에 제공되는 활성 성분은 당업자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해서 또는 제어 방출 수단에 의해서 투여될 수 있다. 그 예에는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태는, 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하기 위해, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 침투성 막, 삼투성 시스템, 다중층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체, 또는 이들의 조합물을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 저속 방출 또는 제어 방출을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 활성제와 함께 사용하기 위한 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제 (본원에 기재된 것들 포함)는 용이하게 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 제어 방출을 위해 조정된 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은 (이에 제한되지는 않음) 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태가 제공된다.
한 실시양태에서, 제어 방출 제약 제품은 그의 제어되지 않은 대응품에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 향상시킨다. 또 다른 실시양태에서, 의학적 치료에서의 제어 방출 제제의 사용은 상태를 최소 시간 내에 치유 또는 제어하기 위해서 최소의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다.
제어 방출 제제의 이점에는 약물 활성의 확장, 투여 빈도의 감소 및 환자 수용성의 증가가 포함된다. 또한, 제어 방출 제제를 사용하여 작용 개시 시간 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈중 농도에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제제는 초기에는 원하는 치료 또는 예방 효과를 즉각적으로 생성하는 약물 (활성 성분)의 양을 방출하고, 점차적으로 그리고 지속적으로 연장된 기간에 걸쳐서 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위한 약물의 다른 양을 방출하도록 설계된다. 한 실시양태에서, 신체에서 약물의 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은, 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출될 수 있다.
활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
4.5.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여 형태의 투여는 오염물에 대한 환자의 천연 방어를 고려하지 않으며, 따라서, 이러한 실시양태에서, 비경구 투여 형태는 멸균되거나, 또는 환자에게 투여되기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 즉석 주사용 용액, 즉석 주사용 건조 제품 (제약상 허용되는 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴), 즉석 주사용 현탁액, 및 에멀젼이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그 예에는 USP 주사용수; 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액과 같은 (이에 제한되지는 않음) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (이에 제한되지는 않음) 수혼화성 비히클; 및 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (이에 제한되지는 않음) 비수성 비히클이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 개시되는 활성 성분 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 비경구 투여 형태에 혼입될 수도 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본원에 제공된 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,134,127 (본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
4.5.4 국소 및 점막 투여 형태
본원에 제공된 국소 및 점막 투여 형태에는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 기타 안과 제제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내에서 점막 조직을 치료하는데 적합한 투여 형태는 구강세척제 또는 경구용 겔로 제제화될 수 있다.
본원에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 한 실시양태에서, 부형제에는 비독성이며 제약상 허용되는, 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 습윤제 또는 보습제를 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수 있다. 부가적인 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]을 참조한다.
또한, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조절하여 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조절하여 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 변경함으로써 전달을 향상시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트는 제제용 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 또는 전달-강화제 또는 침투-강화제로서 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해서 활성 성분의 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 사용할 수 있다.
4.6 키트
한 실시양태에서, 본원에 제공된 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로로 환자에게 투여되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양의 활성 성분의 투여를 간소화시킬 수 있는 키트가 제공된다.
한 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물의 투여 형태를 포함한다. 키트는 오블리메르센 (게나센스?), 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테레, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레티노산, 또는 그의 약리학상 활성인 돌연변이체 또는 유사체, 또는 그의 조합물과 같은 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 활성 성분의 예에는 본원에 개시된 것들 (예를 들어, 섹션 4.3 참조)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 시린지, 드립 백, 패치 및 흡입기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 이식용 세포 또는 혈액뿐만 아니라, 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 상기 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 입자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는, 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예에는 USP 주사용수; 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액과 같은 (이에 제한되지는 않음) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (이에 제한되지는 않음) 수혼화성 비히클; 및 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (이에 제한되지는 않음) 비수성 비히클이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
5. 실시예
본 발명의 특정 실시양태는 하기 비-제한적 실시예에 의해 예시된다.
5.1 (2S,3S,4S,5R,6R)-6-(2-(2-((S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일-아미노)-2-옥소에톡시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산
Figure pct00004
단계 1: 디클로로메탄 (40 mL) 중 (S)-N-(2-(1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.38 g, 0.83 mmol) 및 3,4,5-트리아세톡시-6-(2,2,2-트리클로로-아세트이미도일옥시)-테트라히드로-피란-2-카르복실산 벤질 에스테르 (0.46 g, 0.83 mmol)의 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -20℃로 냉각시키고, BF3·OEt2 (0.10 mL, 0.83 mmol)로 처리하고, -15℃ 내지 -20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 2 시간 후, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 부피)로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (5 부피), 2% NaCl (5 부피)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 120g 이스코 칼럼, 5% → 20% EtOAc/CH2Cl2를 통해 용리시켰다. 분획을 농축시킨 후, 생성물을 진공 하에 12 시간 동안 건조시켜, (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(벤질옥시카르보닐)-6-(4-((S)-1-(7-(시클로프로판카르복스아미도)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-(메틸술포닐)에틸)-2-에톡시페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (250 mg, 56% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00005
단계 2: EtOAc (150 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(벤질옥시카르보닐)-6-(2-에톡시-4-((S)-2-(메틸술포닐)-1-(4-니트로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.67 g, 1.96 mmol) 및 10% Pd-C (250 mg)의 현탁액을 파르 수소화 병 (질소로 3회, 수소로 3회 퍼징함)에 넣고, 압력을 40-45 psi로 조정하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 농축시킨 후, 생성물을 진공 하에 40℃에서 2 시간 동안 건조시켜 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(4-((S)-1-(7-(시클로프로판카르복스아미도)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-(메틸술포닐)에틸)-2-에톡시페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산을 담황색 고체 (1.45 g, >99% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00006
단계 3: MeOH (40 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(4-((S)-1-(7-(시클로프로판카르복스아미도)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-(메틸술포닐)에틸)-2-에톡시페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (1.4 g, 1.84 mmol) 및 Na2CO3 (0.59 g, 5.52 mmol)의 현탁액을 30℃에서 8 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃ - 5℃로 냉각시킨 다음, AcOH (0.53 mL)로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 10 내지 25 % CH3CN/H2O를 포함하는 PrepSep 10g C18 칼럼을 통해 용리시켰다. 분획을 동결건조시켜 (2S,3S,4S,5R,6R)-6-(2-(2-((S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-2-옥소에톡시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산을 담황색 고체 (920 mg, 78%)로서 수득하였다.
Figure pct00007
5.2 (S)-N-(2-(1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00008
단계 1: (S)-7-아미노-2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-1-온 (10 g, 24.7 mmol) 및 순수한 TMSI (50 g, 250 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5 내지 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃-5℃로 냉각시키고, 5% 수성 아황산나트륨으로 켄칭하였다. 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)를 첨가하고, 슬러리를 모든 고체가 용해될 때까지 격렬히 교반하였다. CH2Cl2 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 발포체 (9.6 g, > 99% 수율)로 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH 0→5%/ CH2Cl2, 60 분에 걸침)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 (S)-7-아미노-2-(1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-1-온을 황색 고체 (6 g, 62% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00009
단계 2: THF (60 mL) 중 (S)-7-아미노-2-(1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-1-온 (5.86 g, 15.0 mol)의 혼합물에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.5 mL, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2; 0→5%, 60 분에 걸침)를 이용하여 정제하여 조 물질 4.7g (68% 수율)을 수득하였다. 이어서, 추가 정제를 정제용 HPLC에 의해 수행하여 (S)-N-(2-(1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체 (1.38 g, 20% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00010
5.3 (S)-N-(2-(1-(3,4-디히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00011
(S)-7-아미노-2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-1-온 (5 g, 12.4 mmol) 및 순수한 TMSI (25 g, 125 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 아황산나트륨으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 이어서 THF로 용매 교환하였다. THF 용액에, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.2 mL, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 0.5 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 1N 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 1N 수성 NaHCO3, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 ACN에 40℃에서 1 시간 동안 현탁시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 조 물질 1g (19% 수율)을 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 이어서 2N 수성 HC1로 처리하여 (S)-N-(2-(1-(3,4-디히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체 (0.25g, 5% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00012
5.4 (S)-N-(2-(1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00013
단계 1: (S)-7-아미노-2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-1-온 (10 g, 24.7 mmol) 및 순수한 TMSI (50 g, 250 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5 내지 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃-5℃로 냉각시키고, 5% 수성 아황산나트륨으로 켄칭하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 슬러리를 모든 고체가 용해될 때까지 격렬히 교반하였다. CH2Cl2 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 발포체 (9.6 g, > 99% 수율)로 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH 0→5%/ CH2Cl2, 60 분에 걸침)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 (S)-7-아미노-2-(1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-1-온을 황색 고체 (6 g, 65% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00014
단계 2: THF (60 mL) 중 (S)-7-아미노-2-(1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)이소인돌린-1-온 (5.86 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.5 mL, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2: 0→5%, 60 분에 걸침)를 이용하여 정제하여 조 물질 4.7 g (68% 수율)을 수득하였다. 이어서, 추가 정제를 정제용 HPLC에 의해 수행하여 (S)-N-(2-(1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체 (0.3 g, 4.3% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00015
5.5 7-아미노-2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
Figure pct00016
단계 1: DMF (40 mL) 중 2-브로모메틸-6-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4.0 g, 14.6 mmol), (1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸아민 (4.0 g, 14.6 mmol) 및 트리에틸아민 (4.4 mL, 31.6 mmol)의 용액을 80℃-90℃에서 1 일 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 HCl (2N, 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 HCl (2N, 2X50 mL), 물 (2X50 mL), 염수 (2X50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 에테르 (50 mL) 중에서 슬러리로 만들어 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 에테르로 세척하여 2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 황색 고체 (3.43 g, 54% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00017
단계 2: 메탄올/에틸 아세테이트 (각각 150 mL) 중 2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (3.0 g, 6.9 mmol) 및 Pd/C (10% 350 mg)의 현탁액을 파르에서 수소 (50-60 psi) 하에 20 시간 동안 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 아세톤 (300 mL)으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 (10 mL)로 3 시간 동안 슬러리로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 메탄올로 세척하여 7-아미노-2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 백색 고체 (1.5 g, 55% 수율)로서 수득하였다 (mp, 135- 137℃).
Figure pct00018
5.6 검정
5.6.1 PDE 4 억제 검정
PDE 4 억제를 당업계에 통상적으로 공지되어 있는 임의의 방법을 이용하여 검정할 수 있다. 예를 들어, 힐(Hill) 및 미첼(Mitchell)의 방법 (문헌 [Hill and Mitchell, Faseb J., 8, A217 (1994)])의 변형법을 이용하여, U937 세포 (인간 전단핵구 세포주)를 1 x 106개 세포/ml로 성장시키고, 원심분리에 의해 수집하였다. 1 x 109개 세포의 세포 펠릿을 인산염 완충 염수 중에서 세척하고, 이어서 추후의 정제를 위해 -70℃에서 동결시키거나, 또는 차가운 균질화 완충제 (20 mM 트리스-HCl, pH 7.1, 3 mM 2-메르캅토에탄올, 1 mM 염화마그네슘, 0.1 mM 에틸렌 글리콜-비스-(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N1,N1-테트라아세트산 (EGTA), 1 μM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF) 및 1 μg/mL 류펩틴) 중에서 즉시 용해시켰다. 세포를 다운스(Dounce) 균질화기에서의 20회 스트로크에 의해 균질화시키고, 원심분리에 의해 세포질 분획을 함유하는 상청액을 수득하였다. 이어서, 상청액을 균질화 완충제 중에서 평형화된 세파크릴(Sephacryl) S-200 칼럼 상에 로딩하였다. 조 포스포디에스테라제 유형 4 효소를 대략 0.5 ml/분의 속도로 균질화 완충제 중에서 용리시키고, 분획을 롤리프람을 이용하여 포스포디에스테라제 활성에 대해 검정하였다. PDE 4 활성 (롤리프람 감수성)을 갖는 분획을 모으고, 추후의 사용을 위해 등분하였다.
포스포디에스테라제 검정을 힐 및 미첼에 의해 기재된 절차를 기초로 수행하였다. 검정은 다양한 농도의 관심 화합물, 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM 염화마그네슘, 및 1%가 3H cAMP인 1 μM cAMP를 함유하는 전체 부피 100 ㎕ 중에서 수행하였다. 반응물을 30℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 2분 동안 비등시켜 종결시켰다. 이들 실험에 사용된 PDE 4 함유 추출물의 양은, 반응물이 선형 범위내에 포함되고 전체 기질의 15% 미만을 소모하도록 미리 결정하였다. 반응 종결 후, 샘플을 4℃에서 냉각시키고, 이어서 10 mg/mL 뱀독 10 ㎕로 30℃에서 15 분 동안 처리하였다. 이어서, 4급 암모늄 이온 교환 수지 (AG1-X8, 바이오라드(BioRad)) 200 ㎕를 15분 동안 첨가하여 사용되지 않은 기질을 제거하였다. 이어서, 샘플을 5분 동안 3000 rpm으로 회전시키고, 계수를 위해 수성 상 50 ㎕를 취하였다. 각각의 데이터 점을 이중으로 수행하고, 활성을 대조군의 퍼센트로 표현하였다. 이어서, 화합물의 IC50을 최소 3회의 독립적 실험의 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
5.6.2 PMBC에서의 TNFα 억제 검정
정상 공여체로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque) (파마시아(Pharmacia), 미국 뉴저지주 피스카타웨이) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10% AB+인간 혈청 (제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-products), 미국 캘리포니아주 우드랜드), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)으로 보충된 RPMI 1640 (라이프 테크놀로지스) 중에서 배양하였다.
PBMC (2 x 105개 세포)를 96-웰 편평 바닥 코스타(Costar) 조직 배양 플레이트 (코닝(Corning), 미국 뉴욕주)에 삼중으로 플레이팅하였다. 세포를 화합물의 부재 또는 존재 하에 최종 1 ng/mL로 LPS (살모넬라 아보르투스 에쿠이(Salmonella abortus equi)로부터, 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 L-1887, 미국 미주리주 세인트 루이스)로 자극하였다. 본원에 제공된 화합물을 DMSO (시그마)에 용해시키고, 사용 직전에 배양 배지에 추가로 희석하였다. 모든 검정에서의 최종 DMSO 농도는 약 0.25%일 수 있다. 화합물을 LPS 자극 1시간 전에 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 18 내지 20시간 동안 37℃에서 5% CO2 내에서 인큐베이션한 후, 상청액을 수집하고, 배양 배지로 희석하고, ELISA (엔도젠(Endogen), 미국 매사추세츠주 보스톤)에 의해 TNFα 수준에 대해 검정하였다. 기울기가 가변성이며 상단이 100%로 하단이 0%로 제한된 비선형 회귀 S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v3.02)을 이용하여 IC50을 계산하였다.
5.6.3 다양한 PDE 4 억제 관련 검정
5.6.3.1 PBMC 정제 및 자극
건강한 혈액 공여자로부터의 인간 백혈구 유닛 (뉴저지 혈액 센터, 뉴저지주 이스트 오렌지)을 멸균 행크 평형 염 용액 (HBSS)으로 1:1 희석하고, 실온 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque Plus) (GE 헬쓰케어(GE Healthcare))를 통해 원심분리하여, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 수득하였다. PBMC를 HBSS 중에서 세척하고, 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute; RPMI) 완전 배지 (RPMI 1640, 바이오휘태커(BioWhittaker), 메릴랜드주 워커스빌), 5% 인간 혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민 중에 재현탁시키고, 계수하였다. PBMC 100 ㎕ (2 x 106개/ml)를 96 웰 편평-바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하고 (최종 세포 계수 = 2 x 105개/웰), 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 50 ㎕ (4x)를 각각의 시험 웰에 첨가하고, 1% 디메틸술폭시드 (DMSO)를 함유하는 배지 50 ㎕를 각각의 대조군 웰에 첨가하였다 ([DMSO]최종=0.25%). 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 살모넬라 아보르투스 에쿠이로부터의 4 ng/ml 리포폴리사카라이드 (LPS) (시그마(Sigma)) 50 ㎕로 세포를 자극하고 ([LPS]최종=1 ng/ml), 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 초항원을 사용한 자극을 위해, PBMC를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 완전 배지 중에 3 x 105개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃에서 1시간 동안 화합물로 전처리하고, 이어서 100 ng/ml 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB) (톡신 테크놀로지(Toxin Technology), 플로리다주 사라소타)로 18시간 동안 자극하였다.
5.6.3.2 정량적 역전사-폴리머라제 연쇄 반응
세포를 수확하고, RNA 단리를 제조업체의 지침 (예를 들어, RNeasy, 퀴아젠(Qiagen), 캘리포니아주 발렌시아)에 따라 수행하였다. 역전사를 제조업체의 프로토콜 (예를 들어, RT 키트, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 캘리포니아주 포스터 시티)에 따라 수행하여 각각의 샘플에 대해 RNA 1 μg을 cDNA로 전환시켰다. 유전자 발현 분석을 위해 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 샘플 당 cDNA 50 ng을 사용하여 수행하였다. 표적 유전자 및 내인성 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH) 대조군에 대한 유전자 발현 검정은, 예를 들어 어플라이드 바이오시스템즈로부터의 것일 수 있다. 발현을 실시간 PCR 시스템 7500 (어플라이드 바이오시스템즈) 상에서 측정하였다. 상대 정량화를, 예를 들어 SDS v.1.3.1 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
5.6.3.3 시토카인 및 케모카인 단백질 분석
각 웰로부터의 상청액 50 ㎕를 새로운 둥근-바닥 96 웰 플레이트로 옮기고, 루미넥스(Luminex) IS100 기기 (루미넥스 코포레이션, 텍사스주 오스틴)를 이용한 세포측정 비드 어레이에 의한 시토카인 분석을 위해 -20℃에서 보관하였다. 루미넥스 xMAP 테크놀로지 (밀리포어)용 항체 결합 비드가 들어 있는 링코플렉스(LincoPlex) 키트를 검정 전에 멀티플렉스 포맷으로 조합하였다. 업스테이트 비드뷰(Upstate Beadview) 소프트웨어를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. SEB 자극된 PBMC로부터의 IL-2 및 IFN-γ 수준을 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA) (알앤디 시스템즈(R&D Systems))에 의해 측정하였다.
5.6.3.4 PMN 단리 및 자극
피콜 구배 원심분리를 이용한 PBMC로부터의 분리에 의해 다형핵 세포 (PMN)를 인간 백혈구로부터 단리함으로써 PBMC를 제거하였다. 적혈구를 3% 덱스트란 중에서 침강시켜 제거하고, 이어서 0.2% 염수 중에서 저장성 용해시켰다. 최종적으로, HLA 클래스 II 자기 비드를 사용하여 임의의 오염 단핵구를 고갈시켰다. PMN (3 x 105개 세포/웰)을 적정된 화합물로 1시간 동안 전처리하고, 이어서 다양한 용량의 지모산(Zymosan) A 입자 (열-사멸된 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae))로 자극하였다. 폴리믹신 B 술페이트 (최종 40 nM)를 모든 샘플에 첨가하여 임의의 오염 LPS를 중화시켰다. 밤새 인큐베이션한 후, 상청액을 수확하고, ELISA에 의해 IL-8에 대해 검정하였다.
LTB4 생성을 위해, 10 mM 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) (pH = 7.2)을 함유하는 칼슘 또는 마그네슘 무함유 인산염-완충 염수 (바이오휘태커) 중에 PMN을 재현탁시키고, 1.7 x 106개 세포/웰의 농도로 96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 50 μM 티메로살 (시그마)/1 mM CaCl2/1 mM MgCl2로 37℃ 5% CO2에서 15분 동안 처리하고, 이어서 화합물로 최종 DMSO 농도 0.01%로 10분 동안 이중으로 처리하였다. PMN을 1 μM 포르밀-Met-Leu-Phe (fMLF, 시그마)로 30분 동안 자극하고, 이어서 메탄올을 첨가하여 (20% 최종 농도) 용해시키고, 드라이아이스/이소프로판올 조에서 10분 동안 동결시켰다. 용해물을 LTB4 함량이 경쟁적 LTB4 ELISA (알앤디 시스템즈)에 의해 측정될 때까지 -70℃에서 보관하였다.
CD18/CD11b (Mac-1) 발현을 위해, PMN을 화합물로 10분 동안 전처리하고, N-포르밀-Met-Leu-Phe (fMLF)로 30분 동안 자극하고, 이어서 얼음 상에 두고, 항-CD18-FITC 및 항-CD11b-PE로 염색하고, 형광 표지 세포 분류기 (FACS) 칼리버(Calibur) 유동 세포측정기 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences))를 이용하여 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
내피 세포에 대한 호중구의 부착을 측정하기 위해, 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC, 안트로제네시스 코포레이션(Anthrogenesis Corporation), 뉴저지주 시더 놀즈)를 실험 4 일 전에 96 웰 플레이트 상에서 2% FBS를 함유하는 배지 중에 플레이팅하여 (웰당 5 x 103개 세포) HUVEC가 플레이트에 확실히 부착되도록 하였다. 실험 당일에, 호중구를 인간 백혈구로부터 단리하고, 형광 염료 칼세인-AM(Calcein-AM) (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 오리건)으로 1시간 동안 표지하였다. 표지된 호중구 (웰 당 2 x 105개)를 부착된 HUVEC에 첨가하고, 5% CO2 하의 가습 인큐베이터에서 37℃에서 10분 동안 화합물로 전처리하였다. fMLF를 HUVEC에 30분 동안 첨가하여 호중구 부착을 유발하였다. 세포를 2% 글루코스를 함유하는 PBS로 세척하여 부착되지 않은 호중구를 제거하고, 형광측정기 상에서 부착 호중구의 수를 측정하였다.
IL-8 생성 검정을 위해, PMN을 96-웰 조직 배양 플레이트서에 완전 배지 중에 3 x 105개 세포/웰로 플레이팅하고, 화합물로 최종 DMSO 농도 0.1%로 37℃ 5% CO2에서 1시간 동안 이중으로 처리하였다. 이어서, PMN을 비식균 비등 지모산 A (시그마)로 2.5 x 105개 입자/웰로 18시간 동안 자극하였다. 상청액을 수확하고, ELISA (알앤디 시스템즈)에 의해 IL-8에 대하여 시험하였다.
5.6.3.5 NK 세포 정제 및 자극
로제트세프(RossetteSep) 칵테일과의 30분 인큐베이션에 의해 건강한 혈액 공여자로부터의 백혈구 유닛으로부터 NK 세포를 단리하여, 음성 선택 (스템셀 테크놀로지, 인크.(StemCell Technologies, Inc.))에 의한 NK 세포 풍부화를 수행하고, 이어서 피콜-하이파크 밀도 구배 원심분리를 수행하였다. CD56+ NK 세포를 단리하였다 (유동 세포측정법에 의해 측정시 약 85% 순도). 편평-바닥 플레이트를 100 μg/mL의 인간 IgG (시그마)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 결합되지 않은 IgG를 세척해냈다. NK 세포를 96-웰 플레이트에 2 x 105개 세포/웰로 플레이팅하고, 10 ng/ml의 IL-2 (알앤디 시스템즈, 미네소타주 미니아폴리스)를 첨가하였다. 이어서, 시험 화합물을 플레이트 웰에 첨가하였다. 48 시간 인큐베이션 후, 상청액을 수확하고, ELISA (알앤디 시스템즈)에 의해 TNF-α, IFN-γ, GM-CSF 및 MIP-1α의 수준에 대해 분석하였다.
5.6.3.6 각질세포 증식, TNF-α 생성 및 생존력
증식 연구를 위해, 인간 신생아 포피 표피 각질세포 (HEKn 세포)를 셀 어플리케이션스, 인크.(Cell Applications, Inc.) (캘리포니아주 샌디에고)로부터 입수하여, 96-웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트에 3000개 세포/웰로 2 일 동안 플레이팅하였다. 셀 카운팅 키트(Cell Counting Kit) (도진도 몰레큘라 테크놀로지스, 인크.(Dojindo Molecular Technologies, Inc.), 메릴랜드주 게이더스버그)를 이용하여 세포 증식을 측정하였다. TNF-α 생성 및 생존력 연구를 위해, HEKn 세포를 캐스케이드 바이올로지스(Cascade Biologies) (오리건주 포틀랜드)로부터 입수하여, 성장 인자로 보충된 혈청-무함유 배지 중에서 성장시켰다. 세포가 80% 전면배양률에 도달하면, 세포를 트립신화시키고, 6-웰 디쉬에 1 x 105개 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하여 세포가 부착되도록 하였다. HEKn 세포를 시험 화합물 또는 비히클 대조군으로서의 0.1% DMSO로 1시간 동안 처리한 후, 312 nm 자외선 B (UVB) 등으로 조정된 UV 스트라타링커(Stratalinker) 2400 (스트라타진(Stratagene), 캘리포니아주 라 졸라)에서 50 mJ/cm2로 UVB 조사를 수행하였다. 배지 및 화합물을 교체하고, 세포를 18시간 동안 인큐베이션하였다. TNF-α ELISA로 시험하기 위해 상청액을 제거한 후, 아데노신 트리포스페이트 (ATP)-라이트 시약 (퍼킨엘머 라이프 앤 어낼리티컬 사이언시스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 코네티컷주 셀튼) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 생존력에 대해 검정하였다. 용해물을 플레이트로 옮기고, 2분 동안 진탕시킨 후, 화학발광을 탑카운트(TopCount) NXT 발광 계수기 (퍼킨엘머 라이프 앤 어낼리티컬 사이언시스) 상에서 판독하였다.
5.6.4 세포 증식 검정
세포주 나말바(Namalwa), MUTZ-5 및 UT-7을 도이치 삼룽 본 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(Deutsche SammLung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, 독일 브라운슈바이크)로부터 입수하였다. 세포주 KG-1을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 머내서스)으로부터 입수하였다. 3H-티미딘 혼입에 의해 나타나는 바와 같은 세포 증식을 다음과 같이 모든 세포주에서 측정하였다.
세포를 96-웰 플레이트에서 배지 중에 웰 당 6000개 세포로 플레이팅하였다. 세포를 약 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 및 0 μM의 화합물로 5% CO2 하의 가습 인큐베이터에서 37℃에서 72시간 동안 최종 농도 약 0.25% DMSO로 삼중으로 전처리하였다. 이어서, 1 마이크로퀴리의 3H-티미딘 (아머샴(Amersham))을 각 웰에 첨가하고, 세포를 5% CO2 하의 가습 인큐베이터에서 37℃에서 6시간 동안 다시 인큐베이션하였다. 세포 수확기 (톰텍(Tomtec))를 이용하여 유니필터(UniFilter) GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머) 상에서 세포를 수집하고, 플레이트를 밤새 건조시켰다. 마이크로신트(Microscint) 20 (팩커드(Packard)) (25 ㎕/웰)을 첨가하고, 플레이트를 탑카운트 NXT (팩커드)로 분석하였다. 각각의 웰을 1분 동안 계수하였다. 3회 모두를 평균내어 DMSO 대조군 (0% 억제)에 대하여 정규화시킴으로써 세포 증식의 퍼센트 억제를 계산하였다. 각각의 화합물을 3회의 별도의 실험으로 각각의 세포주에서 시험하였다. 기울기가 가변성이며 상단이 100%로 하단이 0%로 제한된 비선형 회귀 S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘 v3.02)을 이용하여 최종 IC50을 계산하였다.
5.6.5 세포 주기 분석
세포를 DMSO 또는 소정량의 본원에 제공된 화합물로 밤새 처리하였다. 세포 주기에 대한 아이오딘화프로피듐 염색을, 사이클테스트 플러스(CycleTEST PLUS) (벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson))를 이용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 염색 후에, 모드핏(ModFit) LT 소프트웨어 (벡톤 딕킨슨)를 이용하여 팩스칼리버(FACSCalibur) 유동 세포측정기에 의해 세포를 분석하였다.
5.6.6 아폽토시스 분석
세포를 DMSO 또는 소정량의 본원에 제공된 화합물로 다양한 시점에서 처리한 후, 아넥신-V 세척 완충제 (BD 바이오사이언시스)로 세척하였다. 세포를 아넥신-V 결합 단백질 및 아이오딘화프로피듐 (BD 바이오사이언시즈)과 함께 10분 동안 인큐베이션하였다. 유동 세포측정법을 이용하여 샘플을 분석하였다.
5.6.7 항-증식 검정
제1일: 세포를 96-웰 플레이트로 10% FBS RPMI (글루타민 함유, pen-strip 무함유) 중에 50 ul/웰로 밤새 시딩하였다. 다음의 세포를 사용하였다.
결장직장암 세포: Colo 205 3200개 세포/웰; 양성 대조군 이리노테칸
췌장암 세포: BXPC-3 1200개 세포/웰; 양성 대조군 겜시타빈
전립선암 세포: PC3 1200개 세포/웰; 양성 대조군 도세탁셀
유방암 세포: MDA-MB-231 2400개 세포/웰; 양성 대조군 파클리탁셀
제2일: 화합물을 0.00001 μM에서 10μM까지 (또는 0.000001에서 1 μM까지) 50 ㎕/웰로 연속 희석하고 (2x), 비교 양성 대조군과 함께 플레이트에 이중으로 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
제5일: 결과를 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 방법에 의해 검출하였다. 100 ㎕/웰의 셀타이터 글로 시약을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 탑 카운트 판독기로 분석하였다. 각각의 화합물의 IC50은 통상적으로 2회 이상의 개별 실험의 결과를 근거로 하였다.
5.7 PDE 4 억제
상기 섹션 5.6.1 및 5.6.3에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차를 이용하여 PDE 4를 억제하는 특정 화합물의 능력을 결정하였다.
시험된 화합물에는 (S)-N-(2-(1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드; (S)-N-(2-(1-(3,4-디히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드; (S)-N-(2-(1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 7-아미노-2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온이 포함되었다. 시험으로부터, 시험된 화합물의 IC50 값이 약 2 내지 약 85 μM의 범위인 것으로 결정되었다.
5.8 TNFα 억제
상기 섹션 5.6.2에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차를 이용하여 TNFα를 억제하는 특정 화합물의 능력은 결정하였다.
시험된 화합물에는 (2S,3S,4S,5R,6R)-6-(2-(2-((S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-2-옥소에톡시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산; (S)-N-(2-(1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드; (S)-N-(2-(1-(3,4-디히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드; (S)-N-(2-(1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸)-3-옥소이소인돌린-4-일)시클로프로판카르복스아미드; 및 7-아미노-2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온이 포함되었다.
IC50이 약 0.6 μM인 것으로 결정된 하나의 시험 화합물을 제외하고는, 시험된 화합물의 IC50 값은 결정되지 않았다. 다른 시험 화합물에 대해, 10 μM에서의 퍼센트 억제를 결정하였다. 각각의 화합물이 10 μM로 존재하는 경우에 TNFα의 약 30 내지 약 45 퍼센트 억제가 관찰되었다.
상기한 본 발명의 실시양태는 단지 예시를 위해 의도되며, 당업자는 더이상의 일상적인 실험을 이용하지 않더라도, 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 인식하게 되거나, 또는 확인할 수 있게 될 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주되며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전문이 본원에 포함된다. 본 출원에서의 모든 참고문헌의 인용 또는 식별은 그러한 참고문헌이 본 발명에 대해 선행 기술로서 이용가능하다는 시인이 아니다. 본 발명의 전체 범주는 첨부된 특허청구범위를 참고하면 더 잘 이해된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    R1은 수소, 글루쿠로니드 ("gluc") 또는 (시클로프로필)-C(O)-이고, 여기서 시클로프로필은 1개 이상의 히드록실 기로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 메틸 또는 gluc이고;
    R3은 수소, 에틸 또는 gluc이고;
    R4는 수소, 히드록실 또는 -O-gluc이고;
    단, R2가 메틸이고 R3이 에틸인 경우에, R1은 비치환된 (시클로프로필)-O-일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 (시클로프로필)-C(O)-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 gluc인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 에틸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4가 히드록실인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가 -O-gluc인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00020

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00021

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 화합물.
  13. 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 환자에게 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 암, 혈관신생 연관 장애, 통증, 황반 변성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환, 면역결핍 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 기능장애 또는 관련 장애, 혈색소병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애인 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
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