JP2021534163A - イソインドリン−1−オン誘導体、同じものを調製する方法、およびがんを予防するまたは処置するための有効な構成要素として同じものを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の分野
本発明は、イソインドリン−1−オン誘導体、同じものを調製する方法、およびがんを予防するまたは処置するための有効な構成要素として同じものを含む医薬組成物に関する。
がんの発生は、化学物質、放射線、およびウイルス、ならびにがん遺伝子、主要抑制遺伝子、およびアポトーシスおよびDNA修復に関連する遺伝子における変化を包含する様々な環境因子に関連する。がんの分子機構の最近の理解は標的化抗がん治療、新しい処置を可能にしている。
とりわけ、上皮成長因子受容体(EGFR)、erbBファミリーの受容体チロシンキナーゼは、非小細胞肺がん(NSCLC)、乳がん、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮細胞がん、結腸がん、直腸癌、頭頸部がん、胃がん、および前立腺がんを包含する多くの上皮細胞腫瘍において以上に活性化され、EGFR−チロシン キナーゼの活性化は連続的な細胞増殖、周囲組織の浸潤、遠隔転移、血管形成を引き起こすこと、および細胞生存を高めることが知られている。
イソインドリン−1−オン誘導体を提供することが本発明の目的である。
イソインドリン−1−オン誘導体を調製する方法を提供することが本発明の別の目的である。
活性成分としてイソインドリン−1−オン誘導体を含むがんを予防または処置するための医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。
活性成分としてイソインドリン−1−オン誘導体を含むがんを予防または改善するための健康機能的食品を提供することが本発明の別の目的である。
[式1]
式5によって表される化合物を式4によって表される化合物と反応させることにより式3によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
式3によって表される化合物の環化により式2によって表される化合物を調製すること(ステップ2);
式2によって表される化合物を反応させることにより式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ3):
[反応式1]
(式1において、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、本明細書において定義される通りであり;および式1aによって表される化合物は、式1によって表される化合物においてA1がNであるときの誘導体である)
式8によって表される化合物を式7によって表される化合物と反応させることにより式6によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
式6によって表される化合物を反応させることにより式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ2):
[反応式2]
(式2において、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびX1は、本明細書において定義される通りであり;および式1bによって表される化合物は、式1によって表される化合物においてA1がCHであるときの誘導体である)。
本発明のイソインドリン−1−オン誘導体は、EGFR突然変異上に高い阻害効果を示し、およびしたがってEGFR−突然変異したがんの処置のために有益に使用されることができ、およびイソインドリン−1−オン誘導体は、併用されおよびよって同時の治療において有益に使用されることができるとき有意な相乗的効果を提示する。
以下、本発明を詳細に記載する。
[式1]
(式1において,
A1は、CHまたはNであり;
A2は、CHまたはNであり;
R1は、水素、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する3〜10員のヘテロシクロアルキル、またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1つの二重結合を包含することによって不飽和であってもよく、
R2、R3およびR4は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができ;ならびに
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができる)、
からなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができる。
R1は、水素、C3−7シクロアルキル、フェニル、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する3〜7員のヘテロシクロアルキル、またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1つの二重結合を包含することにより不飽和であってよく、
からなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができる。
ここでRa、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニルである。
フェニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは、独立して−NRaRb;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができ;および非置換であるか−NReRf;アセチル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されるピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル;非置換であるか1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペリジニル;および非置換であるか1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペラジニルである、
加えて、R1は、水素、
であり、
R2、R3およびR4は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができ;および
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができる。
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲンまたはC1−2アルキルであり、ここでアルキルは、1以上のハロゲンで置換されることができる。
加えて、R2、R3およびR4は、独立して水素、F、Cl、CH3またはCF3であり;および
R5およびR6は、独立して水素、FまたはClである。
<1> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<2> 2−((6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<3> 2−((2−ヒドロキシフェニル)(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<4> 2−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<5> 2−((5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<6> 2−((5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<7> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<8> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<9> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<10> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<12> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<13> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<14> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<15> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<16> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<17> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<18> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<19> (R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<21> (R)−2−((2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<22> (R)−2−((4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<23> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<24> (S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<25> (R)−2−((2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<26> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<27> (S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<28> (R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<29> (R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<31> (R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<32> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<33> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<34> (R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<35> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<36> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<37> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(ピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オン;
<38> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オン;
<39> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−モルホリノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<41> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<42> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<43> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<44> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<45> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−モルホリノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<46> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−モルホリノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<47> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<48> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<49> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<51> (R)−2−((5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<52> (R)−2−((5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<53> (S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<54> (R)−6−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−イソインドリン−1−オン;
<55> (R)−6−(4−(4−アミノピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)− イソインドリン−1−オン;
<56> (R)−6−(4−(4−アミノピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)− イソインドリン−1−オン;
<57> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<58> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<59> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<61> (R)−6−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−イソインドリン−1−オン;
<62> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−イソインドリン−1−オン;
<63> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<64> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<65> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<66> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<67> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<68> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<69> 6−(4−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)フェニル)−2−((R)−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<71> 6−(4−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)フェニル)−2−((R)−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン。
薬学的に非毒性の塩は、スルファート、ピロスルファート、重硫酸、スルファイト、ビスルファート、ニトラート、ホスファート,モノ水素ホスファート、二水素リン酸塩、メタホスファート、ピロホスファート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、
加えて、本発明は式1によって表される化合物だけでなく、おそらく同じものから製造される、その薬学的許容し得る塩および溶媒和物、光学異性体、または水和物も包含する。
式5によって表される化合物を式4によって表される化合物と反応させることによって式3によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
式3によって表される化合物の環化によって式2によって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
式2によって表される化合物を反応させることによって式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ3):
[反応式1]
式8によって表される化合物を式7によって表される化合物と反応させることによって式6によって表される化合物を調製すること;および
式8によって表される化合物を反応させることによって式1bによって表される化合物を調製すること:
[反応式2]
A2、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、式1において定義されるとおりであり;
R7は、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルであり;
X1は、ハロゲンであり;および
式1bによって表される化合物は、式1によって表される化合物におけるA1が、CHであるときの誘導体である)。
さらに、反応溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよび1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;等が、単独でまたは組み合わせにおいて使用されることができる。
加えて、医薬組成物は個々の治療剤として投与されることができ、または使用における他の抗がん剤と組み合わせて使用されることができる。
さらに、医薬組成物は抗がん剤と組み合わせて投与して抗がん効果を高めることができる。
加えて、本発明の化合物は共に投与したとき有意な相乗的効果を提示し、およびよって、付随する治療において有益に使用されることができる。
[反応式a]
反応式aに従って、分取例1〜3の化合物が得られた。反応式aにおいて、1は分取例1の化合物であり、2は分取例2の化合物であり、および3は分取例3の化合物である。
シアン化カリウム(30g、461mmol)水溶液(250ml)を2−メトキシベンズアルデヒド(50g、367mmol)およびアンモニウムカーボネート(95g、990mmol)の水(160ml)およびエタノール(400ml)の混合物に50℃で、30分間で滴加した。反応混合物を60℃まで加熱し、続いて5時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を20℃で冷却した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を20℃に冷却した。反応混合物を0℃で35%塩酸を用いてpH1まで酸性化し生成物の沈殿を誘導した。その結果得られる固体を濾過し、および冷水を用いて洗浄し5−(2−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオンを与え(55g、淡黄色粉末、収率:72%)、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.39 (td、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.27 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.01 (d、J = 7.4 Hz、1H)、6.96 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.64 (br s、1H)、5.32 (s、1H)、3.87 (s、3H).
5−(2−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(50g、242mmol)を水酸化カリウム(56g、1mol)の水溶液(200mL)に添加し、および混合物を60時間還流した。反応混合物を0℃まで冷却し、それに35%塩酸をpHが7になるまで滴加した。反応混合物を濾過し、冷水で洗浄し、2−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸を与え(34g、白色粉末、収率:55%)、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
1H NMR (300 MHz、重水素オキシド) δ 7.43 - 7.35 (m、1H)、7.26 (dd、J = 7.5、1.7 Hz、1H)、7.01 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.96 (td、J = 7.7、1.3 Hz、1H)、4.74 (s、1H)、3.77 (s、3H).
フタルアルデヒド(8.1g、61mmol)を2−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(10g、55mmol)の酢酸(275mL)反応混合物に添加した。反応混合物を110℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し酢酸を除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で分画した。合わせた水層を1N塩酸でpH2まで酸性化し、続いて酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、および濾過した。有機濾過物を減圧下で蒸発させ、2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)酢酸を与えた(8g、白色固体、収率:50%)。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 13.14 (br s、1H)、7.72 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.59 (td、J = 7.3、1.2 Hz、1H)、7.55 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.50 (td、J = 7.4、1.2 Hz、1H)、7.41 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.30 (dd、J = 7.6、1.7 Hz、1H)、7.12 (dd、J = 8.4、1.1 Hz、1H)、7.03 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、6.13 (s、1H)、4.61 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.88 (d、J = 17.5 Hz、1H).
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオンは分取例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 10.2 (br s、1 H)、8.09 (s、1 H)、7.24-7.05 (m、3 H)、5.21 (d、J = 1.0 Hz、1 H)、3.75 (s、3 H); C10H9FN2O3に対して計算されたMass(ESI)は224.06であり、m/z225.0(M+H+)を見出した。
2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸(6.5g、55%)は分取例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ 7.17 (dd、J = 8.9、3.1 Hz、1 H)、7.13 (td、J = 8.5、3.1、1 H)、7.06 (dd、J = 9.0、4.4 Hz、1 H)、4.80 (s、1 H)、3.90 (s、3 H).
2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)酢酸(7.5g、54%)は分取例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.2 (br s、1 H)、7.73 (dt、J = 7.5、1.0 Hz 1 H)、77.64-7.48 (m、3 H)、7.26 (td、J = 8.6、3.1 Hz、1 H)、7.15 (dt、J = 9.0、3.8 Hz、2 H)、6.12 (s、1 H)、4.65 (d、J = 17.5 Hz、1 H)、3.99 (d、J = 17.5 Hz、1 H)、3.80 (s、3 H) ; C17H14FNO4に対して計算されたMass(ESI)は315.09であり、m/z316.1(M+H+)を見出した。
5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(10g、71%)は分取例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.38 (dd、J = 8.8、2.6 Hz、1H)、7.29 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.06 (d、J = 8.8 Hz、1H)、5.25 (s、1H)、3.85 (s、3H).
2−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸(7.6g、85%)は分取例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)酢酸(1.7g37%)は分取例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.27 (br s、1H)、7.73 (dt、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.64 - 7.54 (m、2H)、7.51 (dd、J = 7.4、1.7 Hz、1H)、7.46 (dd、J = 8.8、2.6 Hz、1H)、7.31 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.9 Hz、1H)、6.10 (s、1H)、4.65 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.99 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.81 (s、3H).
N−ブロモスクシンイミド(2.2g、12mmol)および2−(アゾ(1−シアノ−1−メチルエチル))−2−メチルプロパンニトリル(36mg、0.22mmol)をメチル5−ブロモ−2−メチルベンゾアート(2.5g、11mmol)のベンゼン溶液(55mL)に添加した。反応混合物を30分間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、および酢酸エチルおよび水で分画した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾアートを与えた(2.8g、黄色油および白色固体、収率:84%)。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.10 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.66-7.56 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.90 (s、2H)、3.95 (s、3H).
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.16 (s、1H)、7.86 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.79 (dd、J = 8.1、1.9 Hz、1H)、7.53 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.42 (td、J = 7.9、7.4、1.7 Hz、1H)、7.29 (dd、J = 7.6、1.7 Hz、1H)、7.12 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.07 - 6.99 (m、1H)、6.11 (s、1H)、4.58 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.87 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.80 (s、3H).
塩化チオニル(7mL)を0℃で2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸(5g、25mmol)のメタノールに滴加した。反応混合物を1時間還流した。反応完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮しメチル2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセタート塩酸塩を与えた(6g、白色塩、収率:96%)。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (s、3H)、7.39 (dd、J = 8.9、3.1 Hz、1H)、7.29 (td、J = 8.7、3.2 Hz、1H)、7.14 (dd、J = 9.1、4.5 Hz、1H)、5.32 (s、1H)、3.80 (s、3H)、3.70 (s、3H).
メチル2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセタートを、抽出ステップを除いて上記ステップ1と同じ方法に従って調製した。反応完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣を酢酸エチルおよび水で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過および濃縮した。
C18H15BrFNO4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は407.0であり、408.0を見出した。
1N水酸化ナトリウム水溶液をメチル2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセタートのテトラヒドロフラン溶液に添加した。4時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。合わせた水層を1N塩酸でpH2まで酸性化し、続いて酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。有機濾過物を減圧下で濃縮し、2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸を与えた。
C17H13BrFNO4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は393.00であり、394.1を見出した。
メチル2−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセタート塩酸塩(2g、99%)は分取例6のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.50 (dd、J = 8.7、2.7 Hz、1H)、7.46 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.8 Hz、1H)、5.29 (s、1H)、3.91 (s、3H)、3.82 (s、3H).
メチル2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセタートは分取例6のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
C18H15BrClNO4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は423.0であり、423.1を見出した。
2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸は分取例6のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C17H13BrClNO4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は409.0であり、410.0を見出した。
[反応式c]
2−メトキシベンズアルデヒドは、市販である。2−メトキシベンズアルデヒド(100mg、0.73mmol)、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(88.5mg、0.73mmol)およびチタン(IV)エトキシド(331mg、1.45mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)を含有する反応フラスコにおいて混合した。反応フラスコをセプタムで密封し、続いて室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチルの層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、および濾過した。溶媒を減圧下でエバポレーターを用いて除去し、(S,E)−N−(2−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを与えた(157mg、透明な液体、収率:90%)。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.05 (s、1H)、7.97 (dd、J = 7.8、1.8 Hz、1H)、7.48 - 7.41 (m、1H)、7.02 - 6.96 (m、1H)、6.94 (d、J = 8.5 Hz、1H)、3.86 (s、3H)、1.24 (s、9H).
N−ブチルリチウムを1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(100mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4mL)に−78℃で滴加した。混合物を−78℃で1時間反応させた後、(S,E)−N−(2−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(33.5mg、0.09mmol)のTHF溶液をそれに一度に(一部(one portion))加え、続いて−78℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。減圧下でエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、10:1)によって精製し、(S)−N−((R)−(2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを与えた(38mg、白色固体、収率:75%)。[Reference: Tetrahedron: Asymmetry 2007、18、1833.]
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.11 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.73 - 7.68 (m、2H)、7.47 - 7.45 (m、1H)、7.37 - 7.28 (m、4H)、7.25 - 7.19 (m、1H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.82 (q、J = 5.4、4.1 Hz、2H)、6.71 (s、1H)、3.91 (s、3H)、1.24 (s、9H).
4NHClのジオキサン(0.16mL、0.32mmol)を(S)−N−((R)−(2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(80mg、0.16mmol)のメタノール溶液に室温で添加した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで固化、および濾過し、(R)−(2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミンを与えた(55.8mg、桃色固体、収率:89%)。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.51 (brs、3H)、7.95 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.81 - 7.72 (m、2H)、7.57 (s、1H)、7.35 (td、J = 7.9、7.5、1.6 Hz、1H)、7.15 (td、J = 7.5、3.2 Hz、3H)、6.99 - 6.88 (m、3H)、6.81 (t、J = 7.6 Hz、2H)、6.61 (s、1H)、3.87 (s、3H).
5NaOH(5mL、20mmol)を含有する水をタノール(11mL)中の(R)−(2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(1100mg、2.16mmol)に添加し、続いて終夜還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を4NHCl(1:1)を含有する酢酸エチルおよびジオキサンで固化し、(R)−(1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メタンアミンを与えた(338mg、黄色固体、収率:62%)。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.58 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.47 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.26 - 7.11 (m、3H)、7.04 (q、J = 8.8、8.4 Hz、2H)、6.62 (s、1H)、6.03 (s、1H)、3.99 (s、J = 2.4 Hz、3H).
(S,E)−N−(5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(157mg、90%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.03 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.69 (dd、J = 8.8、3.2 Hz、1H)、7.19 (ddd、J = 9.1、7.7、3.2 Hz、1H)、6.94 (dd、J = 9.1、4.1 Hz、1H)、3.90 (s、3H)、1.29 (s、9H).
(S)−N−((R)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4g、99%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.15 (dd、J = 8.3、1.1 Hz、1H)、7.76 - 7.69 (m、2H)、7.53 - 7.47 (m、2H)、7.42 - 7.30 (m、3H)、6.98 (ddd、J = 8.9、7.7、3.0 Hz、1H)、6.90 (dd、J = 9.0、4.5 Hz、1H)、6.80 (d、J = 5.8 Hz、1H)、6.76 (d、J = 0.9 Hz、1H)、6.72 (dd、J = 9.1、3.0 Hz、1H)、3.92 (s、3H)、1.26 (s、9H).
(R)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(2.7g、84%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.69 - 9.40 (m、3H)、7.96 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.79 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.58 (s、1H)、7.26 - 7.12 (m、3H)、7.07 - 6.91 (m、2H)、6.83 (dd、J = 9.1、4.2 Hz、1H)、6.71 (s、1H)、6.57 (d、J = 8.5 Hz、1H)、6.35 (s、1H)、3.92 (s、3H).
(R)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メタンアミン(1.1g、62%)は分取例8のステップ4と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.59 (dt、J = 7.8、1.1 Hz、1H)、7.40 - 7.35 (m、1H)、7.26 - 7.13 (m、3H)、7.07 (ddd、J = 8.1、7.1、1.1 Hz、1H)、6.99 (dd、J = 8.9、2.7 Hz、1H)、6.62 (t、J = 0.9 Hz、1H)、6.01 (s、1H)、3.97 (s、3H)、3.68 (s、3H).
(S,E)−N−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.2g、90%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.01 (s、1H)、7.96 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.43 (dd、J = 8.9、2.7 Hz、1H)、6.93 (d、J = 8.9 Hz、1H)、3.91 (s、3H)、1.29 (s、9H).
(S)−N−((R)−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(15g、96%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
(R)−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(10g、80%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.20 (dt、J = 8.5、0.9 Hz、1H)、7.77 - 7.70 (m、2H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.51 - 7.41 (m、5H)、7.33 (td、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.13 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.81 (t、J = 0.9 Hz、1H)、6.71 (s、1H)、3.95 (s、3H).
(R)−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メタンアミン(4g、60%)は分取例8のステップ4と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.58 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.43 (dd、J = 8.8、2.6 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 8.0、1.1 Hz、1H)、7.22 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.19 - 7.11 (m、2H)、7.10 - 7.02 (m、1H)、6.59 (s、1H)、5.96 (s、1H)、3.96 (s、3H).
(S,E)−N−(2−メトキシ−5−メチルベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(717mg、85%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.05 (s、1H)、7.78 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.30 - 7.26 (m、1H)、6.87 (d、J = 8.4 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、2.34 (s、3H)、1.28 (s、9H).
(S)−N−((R)−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.8g、52%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.19 - 8.13 (m、1H)、7.70 - 7.65 (m、2H)、7.53 - 7.44 (m、2H)、7.33 (td、J = 7.5、6.8、1.6 Hz、3H)、7.25 (dd、J = 7.4、1.1 Hz、1H)、7.12 - 7.05 (m、1H)、6.88 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.83 - 6.74 (m、3H)、3.93 (s、4H)、2.13 (s、3H)、1.26 (s、9H).
(R)−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(2.5g、83%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.41 (s、3H)、7.98 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.73 - 7.67 (m、2H)、7.57 (s、1H)、7.28 (d、J = 3.3 Hz、2H)、7.17 - 7.10 (m、4H)、6.81 (tt、J = 16.5、7.6 Hz、4H)、6.68 (d、J = 2.1 Hz、1H)、3.86 (s、3H)、2.09 (s、3H).
(R)−(1H−インドール−2−イル)(2−メトキシ−5−メチルフェニル)メタンアミン(1g、61%)は分取例8のステップ4と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.60 - 7.54 (m、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.1 Hz、1H)、7.26 (dd、J = 8.4、2.2 Hz、1H)、7.14 (ddd、J = 8.2、7.1、1.3 Hz、1H)、7.09 - 7.05 (m、2H)、7.03 (d、J = 2.0 Hz、2H)、6.60 (s、1H)、5.95 (s、1H)、3.94 (s、3H).
(S,E)−N−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.4g、88%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.88 (d、J = 2.6、1H)、7.24 (dd、J = 3.5、2.0 Hz、1H)、6.66 (ddd、J = 9.3、3.5、2.0 Hz、1H)、3.88 (s、3H)、1.27 (s、9H).
(S)−N−((R)−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(812mg、42%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.12 (dd、J = 8.5、0.9 Hz、1H)、7.83 - 7.79 (m、2H)、7.53 - 7.48 (m、1H)、7.42 - 7.36 (m、3H)、7.32 (ddd、J = 8.5、7.3、1.3 Hz、1H)、7.23 - 7.19 (m、1H)、7.16 (q、J = 9.3 Hz、1H)、6.85 (d、J = 10.2 Hz、1H)、6.77 - 6.72 (m、1H)、6.39 (s、1H)、3.92 (s、3H)、1.30 (s、9H).
(R)−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(950mg、82%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.22 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.90 - 7.82 (m、2H)、7.70 - 7.62 (m、1H)、7.57 - 7.42 (m、5H)、7.35 - 7.27 (m、1H)、7.07 (ddd、J = 9.5、3.6、2.0 Hz、1H)、6.73 (d、J = 1.1 Hz、1H)、6.66 (s、1H)、3.94 (s、3H).
(R)−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メタンアミン(266mg、60%)は分取例8のステップ4と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.54 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 11.1、8.7 Hz、2H)、7.18 - 7.11 (m、1H)、7.06 (d、J = 7.6 Hz、1H)、6.99 (ddd、J = 9.4、5.1、2.8 Hz、1H)、6.60 (s、1H)、6.14 (s、1H)、3.93 (s、3H).
(S,E)−N−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.6g、100%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.93 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.80 (dd、J = 10.7、9.2 Hz、1H)、6.78 (dd、J = 11.8、6.3 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、1.25 (s、9H).
(S)−N−((R)−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(849mg、87%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.17 (dd、J = 8.2、1.0 Hz、1H)、7.73 - 7.68 (m、2H)、7.56 - 7.49 (m、2H)、7.41 - 7.35 (m、2H)、7.32 (dd、J = 6.4、1.4 Hz、1H)、6.82 - 6.74 (m、4H)、3.92 (s、3H)、1.26 (s、9H).
(R)−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(660mg、95%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.21 (dd、J = 8.5、1.0 Hz、1H)、7.79 - 7.73 (m、2H)、7.66 - 7.59 (m、2H)、7.52 - 7.43 (m、3H)、7.34 (td、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、7.23 (dd、J = 12.2、6.6 Hz、1H)、7.06 (dd、J = 10.8、8.6 Hz、1H)、6.83 (t、J = 1.0 Hz、1H)、6.68 (s、1H)、3.94 (s、3H).
(R)−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メタンアミン(387mg、63%)は分取例8のステップ4と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.57 (brs、1H)、7.60 - 7.53 (m、1H)、7.38 - 7.32 (m、1H)、7.23 - 7.06 (m、3H)、6.76 (dd、J = 11.9、6.5 Hz、1H)、6.31 (dt、J = 2.1、1.0 Hz、1H)、5.65 (s、1H)、3.86 (s、3H).
(R,E)−N−(5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.5g、90%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.03 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.69 (dd、J = 8.8、3.2 Hz、1H)、7.19 (ddd、J = 9.1、7.7、3.2 Hz、1H)、6.94 (dd、J = 9.1、4.1 Hz、1H)、3.90 (s、3H)、1.29 (s、9H).
(S)−N−((S)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.2g、50%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.18 - 8.12 (m、1H)、7.76 - 7.68 (m、2H)、7.51 - 7.42 (m、2H)、7.38 - 7.20 (m、4H)、6.95 (ddd、J = 9.0、7.7、3.0 Hz、1H)、6.87 (dd、J = 9.0、4.5 Hz、1H)、6.81 (d、J = 6.0 Hz、1H)、6.78 - 6.72 (m、2H)、3.99 (d、J = 6.0 Hz、1H)、3.88 (s、3H)、1.24 (s、9H).
(S)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(4.1g、90%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.21 (dd、J = 8.5、1.0 Hz、1H)、7.83 - 7.76 (m、2H)、7.69 - 7.61 (m、1H)、7.59 (dt、J = 7.7、1.0 Hz、1H)、7.47 (ddd、J = 14.4、8.4、7.1 Hz、3H)、7.33 (td、J = 7.6、0.9 Hz、1H)、7.28 - 7.18 (m、2H)、6.97 (dd、J = 8.9、2.8 Hz、1H)、6.76 - 6.71 (m、2H)、3.93 (s、3H).
(S)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メタンアミン(500mg、85%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.84 (s、1H)、7.60 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.21 - 7.16 (m、1H)、7.15 - 7.06 (m、2H)、6.98 (td、J = 8.2、7.7、3.0 Hz、1H)、6.88 (dd、J = 9.0、4.3 Hz、1H)、6.34 (s、1H)、5.68 (s、1H)、2.29 - 2.22 (m、2H).
(S,E)−N−(2−フルオロ−6−メトキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.6g、100%)は分取例8のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.94 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.42 (td、J = 8.5、6.3 Hz、1H)、6.78 (dt、J = 9.2、5.1 Hz、2H)、3.95 - 3.91 (m、3H)、1.29 (d、J = 1.3 Hz、9H).
(S)−N−((R)−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.3g、42%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.11 (dd、J = 8.4、1.0 Hz、1H)、7.86 - 7.79 (m、2H)、7.53 - 7.45 (m、1H)、7.42 - 7.29 (m、5H)、7.19 (td、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、6.85 (dd、J = 14.8、9.7 Hz、3H)、6.38 (q、J = 1.0 Hz、1H)、3.94 (s、3H)、1.30 (s、9H).
(R)−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(830mg、96%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.22 (dd、J = 8.5、0.9 Hz、1H)、7.90 - 7.85 (m、2H)、7.69 - 7.64 (m、1H)、7.60 (td、J = 8.5、6.7 Hz、1H)、7.55 - 7.48 (m、3H)、7.44 (ddd、J = 8.5、7.2、1.3 Hz、1H)、7.32 - 7.27 (m、1H)、7.12 (d、J = 8.5 Hz、1H)、6.98 (ddd、J = 10.3、8.5、0.9 Hz、1H)、6.74 (s、1H)、6.60 - 6.57 (m、1H)、3.97 (s、3H).
(R)−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メタンアミン(353mg、92%)は分取例8のステップ4と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.54 (dt、J = 7.9、1.0 Hz、1H)、7.50 (dd、J = 8.5、6.8 Hz、1H)、7.38 (dq、J = 8.2、1.1 Hz、1H)、7.14 (ddd、J = 8.2、7.0、1.2 Hz、1H)、7.08 - 7.00 (m、2H)、6.93 (ddd、J = 9.6、8.5、0.9 Hz、1H)、6.58 (q、J = 1.0 Hz、1H)、6.14 (s、1H)、3.98 (s、3H).
(S)−N−((S)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.1g、50%)は分取例8のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.44 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、1H)、7.87 - 7.84 (m、2H)、7.82 (dd、J = 7.8、1.6 Hz、1H)、7.51 (ddt、J = 8.8、7.3、1.3 Hz、1H)、7.39 - 7.34 (m、2H)、7.21 (dd、J = 7.8、4.8 Hz、1H)、7.03 (ddd、J = 9.0、7.8、3.1 Hz、1H)、6.97 (td、J = 9.0、8.2、5.1 Hz、2H)、6.80 (d、J = 1.1 Hz、1H)、6.65 (dd、J = 8.9、3.0 Hz、1H)、3.97 (s、3H)、1.29 (s、9H).
(R)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メタンアミン(819mg、94%)は分取例8のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.80 (dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H)、8.50 (dd、J = 6.0、1.2 Hz、1H)、7.95 - 7.90 (m、1H)、7.81 (dt、J = 8.0、1.5 Hz、1H)、7.71 - 7.65 (m、1H)、7.50 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.45 - 7.41 (m、1H)、7.30 - 7.25 (m、2H)、7.22 (dd、J = 9.2、4.4 Hz、1H)、7.12 (s、1H)、6.85 (s、1H)、6.20 (s、1H)、3.97 (s、3H).
(S)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタンアミン(705mg、70%)は分取例8のステップ4と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.79 (dd、J = 8.0、1.3 Hz、1H)、8.50 (dd、J = 6.0、1.3 Hz、1H)、7.67 (ddd、J = 7.4、5.9、1.5 Hz、1H)、7.33 - 7.18 (m、2H)、7.14 - 7.08 (m、2H)、6.20 (s、1H)、3.98 (s、3H).
[反応式d]
反応式dに従って、例1〜8の化合物が得られた。反応式dにおいて、1は例1の化合物であり、2は例2の化合物であり、3は例3の化合物であり、4は例4の化合物であり、5は例5の化合物であり、6は例6の化合物であり、7は例7の化合物であり、および8は例8の化合物である。
ステップ1:N−(2−アミノフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液中の2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)酢酸(150mg、0.5mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(65mg、0.6mmol)およびHATU(380mg、1mmol)に添加した。室温で6時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮し、粗製のN−(2−アミノフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドを与え、さらなる精製はせずに次のステップに使用された。
酢酸(5mL)中、粗製の(2−アミノフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドを終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を燦燦エチルと水で分画した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびn−ヘキサンを用いて粉末にし、2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オンを与えた(128mg、黄色油、2ステップ収率:69%)。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) 7.75 (dd、J = 7.3、1.4 Hz、1H)、7.59 (dd、J = 6.1、3.2 Hz、2H)、7.52 - 7.42 (m、2H)、7.39 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.32 - 7.19 (m、4H)、6.94 (td、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、6.79 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.86 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.45 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.54 (s、3H).
1Mの三臭化ホウ素を含有する塩化メチレンを−78℃で2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(10mg、0.027mmol)にゆっくり添加した。反応混合物を室温にて20分撹拌し水で反応停止した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、及び濃縮した。残渣を逆相セミ分取HPLCによって精製し、2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オンを与えた(5.5mg、白色固体、収率:59%)。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.90 (dd、J = 7.3、1.5 Hz、1H)、7.73 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.74 - 7.64 (m、1H)、7.64 - 7.55 (m、4H)、7.44 (dd、J = 7.7、1.7 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1H)、7.17 (s、1H)、7.05 (dd、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.06 - 6.96 (m、1H)、4.81 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.3 Hz、1H); C22H17N3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は355.1であり、356.1を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
粗製のN−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(95mg、2ステップ収率:77%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.58 - 7.50 (m、3H)、7.43 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.36 (td、J = 7.8、6.5 Hz、2H)、7.31 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.21 (dd、J = 8.0、2.4 Hz、1H)、7.19 (s、1H)、7.10 (td、J = 9.1、2.4 Hz、1H)、6.94 (ddd、J = 15.1、8.0、1.0 Hz、2H)、4.74 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.67 (s、3H).
2−((6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(8.2mg、43%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.88 (dd、J = 7.9、3.2 Hz、1H)、7.74 - 7.66 (m、2H)、7.61 - 7.55 (m、2H)、7.46 (dd、J = 8.3、2.4 Hz、1H)、7.41 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.39 - 7.32 (m、2H)、7.16 (s、1H)、7.04 - 6.99 (m、2H)、4.80 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.4 Hz、1H);C22H16FN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は373.1であり、374.0を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
粗製のN−(3−アミノピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(92mg、2ステップ収率78%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.38 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.30 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.77 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.56 (td、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.43 (dt、J = 7.5、3.6 Hz、3H)、7.37 (td、J = 7.9、1.6 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、7.28 - 7.24 (m、1H)、6.98 - 6.89 (m、2H)、4.86 (d、J = 17.2 Hz、1H)、4.26 (d、J = 17.2 Hz、1H)、3.70 (s、3H).
2−((2−ヒドロキシフェニル)(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(12mg、66%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.56 (dd、J = 5.6、1.3 Hz、1H)、8.39 (dd、J = 8.1、1.2 Hz、1H)、7.85 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.68 - 7.63 (m、2H)、7.59 - 7.52 (m、2H)、7.34 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.24 (s、1H)、7.18 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、6.97 (dd、J = 8.2、1.1 Hz、1H)、6.94 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、4.90 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.22 (d、J = 17.4 Hz、1H);C21H16N4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は356.1であり、357.1を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノ−5−クロロフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
粗製のN−(2−アミノ−4または5−クロロフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(68mg、2ステップ収率50%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.57 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.40 (q、J = 8.4、6.5 Hz、4H)、7.33 - 7.23 (m、3H)、7.14 (s、2H)、6.85 (d、J = 7.1 Hz、1H)、6.80 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.0 Hz、1H)、4.50 (d、J = 16.7 Hz、1H)、3.54 (s、3H).
2−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(9.3mg、64%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.88 (dt、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.71 (dd、J = 2.0、0.7 Hz、1H)、7.69 - 7.64 (m、2H)、7.61 - 7.57 (m、2H)、7.53 (dd、J = 8.8、1.9 Hz、1H)、7.39 (ddd、J = 8.1、7.4、1.7 Hz、1H)、7.34 - 7.29 (m、1H)、7.16 (s、1H)、7.00 (t、J = 7.2 Hz、2H)、4.80 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.4 Hz、1H); C22H16ClN3O2 2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は389.1であり、390.0を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノ−4,5−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
粗製のN−(2−アミノ−4,5−ジクロロフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(44mg、2ステップ収率30%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.92 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.75 - 7.71 (m、2H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.52 (td、J = 7.2、1.6 Hz、1H)、7.41 (ddd、J = 8.9、7.2、2.1 Hz、1H)、7.13 (dd、J = 8.4、1.0 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、7.01 - 6.95 (m、2H)、4.76 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.02 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.77 (s、3H).
2−((5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(8.7mg、60%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.86 (dt、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、7.78 (s、2H)、7.66 (td、J = 7.5、1.2 Hz、1H)、7.59 - 7.54 (m、2H)、7.34 (ddd、J = 8.2、7.4、1.7 Hz、1H)、7.18 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.16 (s、1H)、6.98 - 6.93 (m、2H)、4.79 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.23 (d、J = 17.4 Hz、1H);C22H15Cl2N3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は423.1であり、424.0を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
粗製のN−(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドは、例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(18mg、2ステップ収率13%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.00 (s、1H)、7.74 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 - 7.58 (m、2H)、7.55 - 7.49 (m、1H)、7.45 - 7.40 (m、1H)、7.30 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、7.01 (d、J = 7.0 Hz、1H)、6.97 (t、J = 7.4 Hz、1H)、4.78 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.02 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.78 (s、3H).
2−((5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(12mg、83%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.98 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 7.3、1.5 Hz、1H)、7.68 - 7.62 (m、1H)、7.58 - 7.51 (m、2H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.32 (td、J = 7.8、7.1、1.7 Hz、1H)、7.18 (s、1H)、7.12 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、6.98 - 6.89 (m、2H)、4.84 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.19 (d、J = 17.5 Hz、1H);C21H15ClN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は390.1であり、391.0を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノフェニル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
粗製のN−(2−アミノフェニル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(106mg、2ステップ収率57%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.74 (dd、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、7.65 - 7.57 (m、3H)、7.52 (td、J = 7.2、1.6 Hz、1H)、7.45 (dd、J = 6.1、3.5 Hz、1H)、7.25 (td、J = 8.6、3.2 Hz、1H)、7.21 - 7.17 (m、2H)、7.15 (dd、J = 9.1、4.5 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、6.91 (dd、J = 9.2、3.1 Hz、1H)、4.77 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.16 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.77 (s、3H)
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(6.4mg、33%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.89 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.71 (ddd、J = 9.9、6.8、2.2 Hz、3H)、7.64 - 7.54 (m、4H)、7.21 - 7.13 (m、3H)、6.99 (dd、J = 9.8、4.6 Hz、1H)、4.82 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.38 (d、J = 17.3 Hz、1H);C22H16FN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は373.1であり、374.1を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノフェニル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドの調製
粗製のN−(2−アミノフェニル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(1−オキソイソインドール−2−イル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(78mg、2ステップ収率64%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.75 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.61 (br s、1H)、7.50 (d、J = 3.8 Hz、2H)、7.44 - 7.37 (m、2H)、7.29 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.26 (ddd、J = 8.1、5.5、2.6 Hz、3H)、7.18 (s、1H)、6.71 (d、J = 8.7 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.46 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.52 (s、2H).
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(4.5mg、46%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.90 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.73 (dd、J = 6.2、3.1 Hz、2H)、7.70 (dd、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.64 - 7.57 (m、4H)、7.44 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.42 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.16 (s、1H)、7.00 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.82 (d、J = 17.2 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.2 Hz、1H);C22H16ClN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は389.1であり、390.0を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノフェニル)−2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミドの調製
N−(2−アミノフェニル)−2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
ステップ2:2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オンの調製
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オン(414mg、69%)は例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.59 (s、1H)、7.87 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 8.0、2.0 Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.44 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.43 - 7.38 (m、1H)、7.22 - 7.11 (m、3H)、7.07 (s、1H)、7.01 - 6.93 (m、2H)、4.82 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.00 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.78 (s、3H).
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オン(50mg、0.11mmol)、市販のtert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(43mg、0.11mmol)、パラジウム(II)アセタート(1.2mg、0.0055mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−デメトキシビフェニル(SPhos)(4.5mg、0.011mmol)および炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)を含有するジオキサン/水(4/1)溶液(0.55mL)は脱気され、および反応管をテフロン(登録商標)スクリューキャップ(Teflon-lined cap)で密封した。反応混合物を110℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、および酢酸エチルで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、および濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc、1:1)によって精製し、tert−ブチル4−(4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートを与えた(46mg、淡黄色固体、収率:66%)。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.59 (s、1H)、7.87 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.63 (d、J = 8.2 Hz、3H)、7.58 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.46 - 7.38 (m、2H)、7.21 - 7.11 (m、3H)、7.10 (s、1H)、7.06 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.02 (d、J = 7.4 Hz、1H)、6.96 (t、J = 7.5 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.03 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.79 (s、3H)、3.48 (s、4H)、3.18 (t、J = 5.2 Hz、4H)、1.43 (s、9H).
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン(6.1mg、62%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.94 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.74 (dt、J = 6.7、3.4 Hz、2H)、7.70 - 7.66 (m、2H)、7.65 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.61 (dt、J = 6.2、3.3 Hz、2H)、7.44 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.40 (dd、J = 7.7、1.7 Hz、1H)、7.20 (s、1H)、7.19 - 7.16 (m、2H)、7.06 (dd、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.04 - 7.01 (m、1H)、4.85 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.35 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.51 (dd、J = 6.7、3.7 Hz、5H)、3.43 (dd、J = 6.6、3.8 Hz、5H);C32H29N5O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は515.2であり、516.1を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノフェニル)−2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセトアミドの調製
N−(2−アミノフェニル)−2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オンは例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.64 (s、1H)、7.87 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.82 (dd、J = 8.1、1.9 Hz、1H)、7.62 - 7.58 (m、2H)、7.47 - 7.45 (m、1H)、7.28 - 7.13 (m、4H)、7.04 (s、1H)、6.90 (dd、J = 9.1、3.2 Hz、1H)、4.75 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.14 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.76 (s、3H).
例9のステップ3と同じ方法が行われたが、溶解性に起因して精製ステップは省略し、tert−ブチル4−(4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートを与えた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。残渣を塩化メチレンおよびn−ヘキサンを用いて粉末にし、不純物を含有するtert−ブチル 4−(4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートを与えた。
C38H38ClN5O4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は647.3であり、648.1を見出した。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン(3.1mg、39%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 6.53 (s、1H)、6.40 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.20 - 6.18 (m、2H)、6.12 (t、J = 7.9 Hz、3H)、6.06 - 5.99 (m、2H)、5.63 (d、J = 8.5 Hz、5H)、5.45 (dd、J = 9.8、4.6 Hz、1H)、3.30 (d、J = 17.5 Hz、2H)、2.88 (d、J = 17.2 Hz、1H)、1.97 (t、J = 5.0 Hz、4H)、1.88 (t、J = 5.1 Hz、4H);C32H28FN5O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は533.2であり、534.1を見出した。
ステップ1:N−(2−アミノフェニル)−2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトアミドの調製
N−(2−アミノフェニル)−2−(6−ブロモ−1−オキソイソインドール−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトアミドは例1のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オンは例1のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.65 (s、1H)、7.87 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 9.8、8.0 Hz、2H)、7.60 (dt、J = 12.4、6.0 Hz、2H)、7.49 - 7.45 (m、2H)、7.36 - 7.32 (m、1H)、7.17 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.06 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.04 (s、1H)、4.78 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.12 (d、J = 17.8 Hz、1H)、3.78 (s、3H).
Tert−ブチル4−(4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは例9のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C38H38ClN5O4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は663.3であり、664.1を見出した。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン(3.5mg、22%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.07 (s、1H)、7.95 - 7.92 (m、1H)、7.72 (dd、J = 6.3、3.1 Hz、2H)、7.67 (t、J = 8.3 Hz、3H)、7.55 (d、J = 5.7 Hz、2H)、7.42 - 7.37 (m、2H)、7.18 (s、2H)、7.16 (s、1H)、7.00 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.6 Hz、2H)、4.41 (d、J = 17.3 Hz、1H)、3.51 (t、J = 5.1 Hz、4H)、3.42 (t、J = 5.1 Hz、4H);C32H28ClN5O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は549.2であり、548.0を見出した。
ステップ1:tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニルカルバマートの調製
Tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニルカルバマート(34mg、56%)は例9のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.74 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.66 - 7.59 (m、6H)、7.56 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.43 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.27 (s、1H)、7.25 (dd、J = 8.4、1.0 Hz、1H)、7.16 (td、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、4.75 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、1.56 (s、9H)
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン(2.4mg、30%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.14 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.00 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.90 - 7.83 (m、2H)、7.73 (td、J = 7.6、7.0、3.4 Hz、3H)、7.61 (dd、J = 6.3、3.2 Hz、2H)、7.48 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.45 - 7.39 (m、2H)、7.20 (s、1H)、7.09 - 7.00 (m、2H)、4.85 (s、1H)、4.38 (d、J = 17.6 Hz、1H);C28H22N4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は446.2であり、447.1を見出した。
ステップ1:tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニルカルバマートの調製
Tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニルカルバマートは例9のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C34H31FN4O4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は578.2であり、579.1を見出した。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン(2.6mg、33%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.10 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.96 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.77 - 7.71 (m、4H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.59 - 7.54 (m、2H)、7.29 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.21 - 7.15 (m、3H)、7.00 (dd、J = 9.9、4.5 Hz、1H)、4.86 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.43 (d、J = 17.4 Hz、1H);C28H21FN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は464.2であり、465.0を見出した。
ステップ1:tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニルカルバマートの調製
Tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニルカルバマートは例9のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C34H31ClN4O4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は594.2であり、595.1を見出した。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン(3.0mg、21%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (s、1H)、7.95 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.74 - 7.65 (m、5H)、7.55 (s、2H)、7.43 - 7.35 (m、2H)、7.22 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.18 (s、1H)、6.99 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.85 (d、J = 17.8 Hz、3H)、4.41 (d、J = 17.4 Hz、1H);C28H21ClN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は480.1であり、481.0を見出した。
ステップ1:tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(38mg、63%)は例9のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.58 (s、1H)、7.71 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.57 (t、J = 6.6 Hz、2H)、7.43 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.40 (t、J = 8.2 Hz、1H)、7.16 (dq、J = 23.4、8.5、7.9 Hz、3H)、7.08 (s、1H)、7.00 (d、J = 7.4 Hz、1H)、6.95 (t、J = 7.5 Hz、1H)、6.27 (s、1H)、4.81 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.00 (d、J = 18.5 Hz、3H)、3.78 (s、3H)、3.56 (s、2H)、1.44 (s、9H)
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(5.6mg、64%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.95 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.82 (dd、J = 8.1、1.7 Hz、1H)、7.69 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.52 (dt、J = 6.4、3.6 Hz、2H)、7.39 (td、J = 7.8、1.6 Hz、1H)、7.28 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.18 (s、1H)、6.99 (dt、J = 7.4、3.2 Hz、2H)、6.30 (s、1H)、4.82 (d、J = 17.7 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.7 Hz、1H)、3.91 (q、J = 2.6 Hz、2H)、3.53 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.91 (d、J = 6.6 Hz、2H);C27H24N4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は436.2であり、437.1を見出した。
ステップ1:tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートは例9のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C33H33FN4O4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は568.3であり、569.1を見出した。
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(3.6mg、44%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.96 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.71 (dt、J = 7.1、3.5 Hz、2H)、7.64 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.55 (dt、J = 6.2、3.6 Hz、2H)、7.19 - 7.14 (m、2H)、7.12 (dd、J = 8.8、3.1 Hz、1H)、6.98 (dd、J = 8.9、4.5 Hz、1H)、6.31 (mf、1H)、4.83 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.92 (d、J = 3.2 Hz、2H)、3.53 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.90 (s、2H);C27H23FN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は454.2であり、453.1を見出した。
ステップ1:tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル4−(2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートは例9のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C33H33ClN4O4に対して計算されたLC−MS(M+H+)は584.2であり、585.0を見出した。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.95 (s、1H)、7.83 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.69 (s、2H)、7.63 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.51 (s、2H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、7.16 (s、1H)、6.98 (d、J = 8.7 Hz、1H)、6.31 (s、1H)、4.82 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.38 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.92 (s、2H)、3.53 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.90 (s、2H);C27H23ClN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は470.2であり、471.0を見出した。
C33H30FN5O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は547.2であり、548.1を見出した。
ステップ1:(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1mmol)を(R)−(1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メタンアミン(50mg、0.20mmol)およびメチル−2−ブロモメチルベンゾアート(55mg、0.24mmol)を含有するテトラヒドロフラン(1mL)に添加し、続いて80℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、および濾過した。溶媒を減圧下でエバポレーターを用いて除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、1:0〜1:1)によって精製し、(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オンを与えた(59mg、白色固体、収率:80%)。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.55 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.51 (td、J = 7.5、1.2 Hz、1H)、7.44 (t、J = 7.5 Hz、1H)、7.40 - 7.34 (m、4H)、7.18 (ddd、J = 8.1、7.0、1.2 Hz、1H)、7.13 - 7.08 (m、2H)、7.01 - 6.94 (m、2H)、6.34 - 6.30 (m、1H)、4.49 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.32 (d、J = 17.3 Hz、1H)、3.80 (s、3H).
(R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(8mg、9%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.18 (s、1H)、9.73 (s、1H)、7.73 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.63 - 7.55 (m、2H)、7.51 (t、J = 7.3 Hz、1H)、7.44 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.19 (td、J = 7.7、1.8 Hz、1H)、7.07 - 7.02 (m、1H)、7.01 - 6.93 (m、3H)、6.89 (dd、J = 8.1、1.2 Hz、1H)、6.80 (t、J = 7.5 Hz、1H)、6.09 (t、J = 1.3 Hz、1H)、4.38 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.19 (d、J = 17.8 Hz、1H).
ステップ1:(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシ−5−メチルフェニル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシ−5−メチルフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン(23mg、75%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.21 (s、1H)、7.81 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.55 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 7.4、1.3 Hz、1H)、7.45 - 7.40 (m、1H)、7.39 - 7.33 (m、2H)、7.21 - 7.12 (m、3H)、7.11 - 7.07 (m、2H)、6.89 - 6.80 (m、1H)、6.35 - 6.27 (m、1H)、4.47 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.33 (d、J = 17.3 Hz、1H)、3.75 (s、3H)、2.29 (s、3H).
(R)−2−((2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(7mg、73%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.65 - 7.58 (m、1H)、7.57 - 7.51 (m、2H)、7.46 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.35 - 7.29 (m、1H)、7.14 - 6.95 (m、4H)、6.88 (s、1H)、6.78 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.17 (s、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.22 (d、J = 18.0 Hz、1H);C24H20N2O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は368.4であり、367.1を見出した。
ステップ1:(R)−2−((2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
((R)−2−((2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(18mg、62%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
C24H18F2N2O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は404.1であり、403.0を見出した。
ステップ2:(R)−2−((2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(9mg、58%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 - 7.79 (m、1H)、7.65 - 7.58 (m、1H)、7.55 - 7.45 (m、3H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.26 (s、1H)、7.16 - 7.05 (m、2H)、7.03 - 6.96 (m、1H)、6.68 (ddd、J = 9.2、4.0、1.9 Hz、1H)、6.21 (s、1H)、4.65 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.46 (d、J = 17.9 Hz、1H);C23H16F2N2O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は390であり、389.0を見出した。
ステップ1:(R)−2−((4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(18mg、62%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
C24H18F2N2O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は404.1であり、403.0を見出した。
ステップ2:(R)−2−((4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(10mg、64%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (dt、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、7.64 (td、J = 7.5、1.2 Hz、1H)、7.58 - 7.54 (m、2H)、7.51 - 7.47 (m、1H)、7.33 (dd、J = 8.2、1.0 Hz、1H)、7.10 (ddd、J = 8.1、7.0、1.1 Hz、1H)、7.04 (s、1H)、7.01 (ddd、J = 8.0、7.0、1.0 Hz、1H)、6.94 (dd、J = 11.4、9.0 Hz、1H)、6.77 (dd、J = 11.8、6.8 Hz、1H)、6.21 - 6.19 (m、1H)、4.53 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.8 Hz、1H) ;C23H16F2N2O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は390であり、389.0を見出した。
ステップ1:(R)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(35mg、56%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.16 (s、1H)、7.59 (dd、J = 11.4、7.6 Hz、2H)、7.44 - 7.36 (m、2H)、7.30 - 7.16 (m、3H)、7.13 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.02 (dd、J = 8.6、2.2 Hz、2H)、6.88 - 6.80 (m、1H)、6.24 (d、J = 2.0 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.66 (s、3H).
ステップ2:(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(2.6mg、27%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 - 7.59 (m、1H)、7.57 - 7.45 (m,3H)、7.33 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.09 (d、J = 4.2 Hz、2H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.86 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.78 (dd、J = 9.4、3.0 Hz、1H)、6.22 - 6.17 (m、1H)、4.52 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H).
ステップ1:(S)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(S)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(52mg、48%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.16 (s、1H)、7.59 (dd、J = 11.4、7.6 Hz、2H)、7.44 - 7.36 (m、2H)、7.30 - 7.16 (m、3H)、7.13 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.02 (dd、J = 8.6、2.2 Hz、2H)、6.88 - 6.80 (m、1H)、6.24 (d、J = 2.0 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.66 (s、3H).
ステップ2:(S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(84.6mg、35%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 - 7.59 (m、1H)、7.57 - 7.45 (m,3H)、7.33 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.09 (d、J = 4.2 Hz、2H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.86 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.78 (dd、J = 9.4、3.0 Hz、1H)、6.22 - 6.17 (m、1H)、4.52 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H).
ステップ1:(R)−2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(34mg、56%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.19 (s、1H)、7.57 (d、J = 6.9 Hz、2H)、7.51 - 7.46 (m、1H)、7.44 - 7.39 (m、1H)、7.37 - 7.26 (m、2H)、7.23 - 7.07 (m、4H)、6.80 (dd、J = 10.3、8.5 Hz、1H)、6.73 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.35 (s、1H)、4.52 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.67 (s、3H).
(R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(2.9mg、30%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 11.33 (s、1H)、10.32 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.74 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.63 (d、J = 4.2 Hz、2H)、7.52 (dt、J = 8.1、4.2 Hz、1H)、7.40 - 7.30 (m、2H)、7.23 (q、J = 8.0 Hz、1H)、7.13 (q、J = 8.3、7.6 Hz、3H)、6.73 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.71 - 6.62 (m、1H)、4.68 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.3 Hz、1H).
ステップ1:(R)−2−((2−フルオロ−6−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((2−フルオロ−6−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(46mg、65%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.38 (s、1H)、7.61 - 7.53 (m、2H)、7.39 (ddd、J = 16.0、7.7、1.1 Hz、2H)、7.34 - 7.27 (m、1H)、7.27 - 7.09 (m、6H)、6.82 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.21 (dt、J = 2.0、0.9 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.19 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.63 (s、3H).
(R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(4.4mg、23%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.87 - 7.81 (m、1H)、7.67 - 7.59 (m、1H)、7.57 - 7.46 (m、3H)、7.37 - 7.31 (m、1H)、7.21 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.13 - 7.05 (m、2H)、7.05 - 6.97 (m、2H)、6.87 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.19 (d、J = 1.4 Hz、1H)、4.52 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.26 (d、J = 17.9 Hz、1H).
ステップ1:(S)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(S)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(48mg、80%)は例19のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 12.05 (s、1H)、7.94 (dd、J = 4.9、1.5 Hz、1H)、7.91 - 7.87 (m、1H)、7.79 (dd、J = 7.8、1.5 Hz、1H)、7.55 - 7.41 (m、2H)、7.34 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.28 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.08 - 6.88 (m、4H)、6.18 (t、J = 1.4 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.2 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.2 Hz、1H).
(S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(5.4mg、25%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.47 (dt、J = 8.7、2.1 Hz、1H)、8.33 (d、J = 5.7 Hz、1H)、7.85 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.60 - 7.55 (m、2H)、7.50 - 7.46 (m、1H)、7.13 (s、1H)、7.04 (td、J = 8.5、3.1 Hz、1H)、6.92 (dd、J = 8.9、4.5 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.1、3.1 Hz、1H)、6.61 (t、J = 1.1 Hz、1H)、4.62 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.6 Hz、1H).
ステップ1:(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オンの調製
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4mL、19.8mmol)を(R)−(1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メタンアミン(1g、3.96mmol)およびメチル5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾアート(1.6g、5.14mmol)を含有するテトラヒドロフラン溶液(20mL)に添加し、続いて80℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレーターを用いて除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、1:0〜1:1)で精製し、(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オンを与えた(1.1mg、緑固体、収率:62%)。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.97 - 7.89 (m、1H)、7.74 (dd、J = 8.1、1.8 Hz、1H)、7.48 - 7.36 (m、3H)、7.35 - 7.26 (m、1H)、7.09 (ddd、J = 15.2、7.0、2.4 Hz、5H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.13 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.43 (d、J = 18.2 Hz、1H)、4.18 (d、J = 18.3 Hz、1H)、3.80 (s、3H).
4−Tert−ブトキシカルボニルアミノフェニルボロン酸(64mg、0.201mmol)、(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オン(30mg、0.067mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg、0.003mmol)、Sphos(2.5mg、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(21.3mg、0.201mmol)を1,4−ジオキサン/H2O(0.268/0.067mL)中で10分間脱気し、続いて100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、および水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%〜25%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、tert−ブチル(R)−(4−(2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)カルバマートを与えた(30mg、黄色固体、収率:80%)。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.00 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 7.9、1.7 Hz、1H)、7.62 - 7.41 (m、7H)、7.44 - 7.31 (m、1H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.18 - 6.93 (m、7H)、6.14 (s、1H)、4.46 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.22 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、1.55 (s、9H).
(R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(0.96mg、12%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.06 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.89 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.81 - 7.75 (m、2H)、7.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.47 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.39 - 7.29 (m、3H)、7.23 (td、J = 7.8、7.4、1.7 Hz、1H)、7.17 (s、1H)、7.12 - 7.04 (m、2H)、6.99 (td、J = 7.5、7.0、1.1 Hz、1H)、6.93 - 6.82 (m、2H)、6.19 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.59 (d、J = 18.2 Hz、1H)、4.27 (d、J = 18.3 Hz、1H) ;C29H23N3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は445.2であり、446.0を見出した。
ステップ1:(R)−6−ブロモ−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−6−ブロモ−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(3.3g、63%)は例28のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.76 (s、1H)、7.66 - 7.53 (m、2H)、7.34 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.25 (s、1H)、7.22 - 7.16 (m、1H)、7.15 - 7.00 (m、5H)、6.84 (dd、J = 10.1、4.2 Hz、1H)、6.28 (s、1H)、4.37 (d、J = 3.1 Hz、2H)、3.70 - 3.64 (m、3H).
Tert−ブチル(R)−(4−(2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)カルバマート(27.9mg、75%)は例28のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.84 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.62 - 7.56 (m、2H)、7.42 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.40 - 7.32 (m、4H)、7.24 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.22 - 7.18 (m、1H)、7.15 - 7.12 (m、1H)、7.11 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.04 (td、J = 8.0、2.6 Hz、2H)、6.87 - 6.83 (m、1H)、6.80 (d、J = 8.8 Hz、0H)、6.59 (s、1H)、6.29 - 6.24 (m、1H)、4.39 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、1.57 (s、9H).
(R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(3.6mg、2%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 7.9、1.8 Hz、1H)、7.70 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.09 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.05 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.7 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (s、1H)、4.57 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.32 (d、J = 18.0 Hz、1H)) ;C29H22FN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は463であり、464.1を見出した。
ステップ1:(R)−6−ブロモ−2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−6−ブロモ−2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(1.2g、67%)は例28のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 11.25 (s、1H)、7.86 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 8.1、1.9 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.50 - 7.41 (m、2H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.07 (dd、J = 5.7、2.1 Hz、2H)、6.98 (t、J = 7.3 Hz、1H)、6.89 (s、1H)、6.11 (s、1H)、4.29 (s、2H)、3.76 (s、3H).
Tert−ブチル(R)−(4−(2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)カルバマート(42mg、71%)は例28のステップ2と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.68 - 7.56 (m、3H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.49 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 8.8、2.5 Hz、1H)、7.37 - 7.32 (m、1H)、7.17 - 7.07 (m、4H)、7.07 - 6.98 (m、1H)、6.19 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.51 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.30 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.83 (s、3H).
(R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン(0.57mg、12%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 6.51 (s、1H)、6.36 - 6.34 (m、1H)、6.19 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.09 (d、J = 8.0 Hz、1H)、5.96 (d、J = 7.9 Hz、1H)、5.82 (d、J = 8.2 Hz、1H)、5.71 - 5.68 (m、3H)、5.60 - 5.55 (m、2H)、5.49 - 5.46 (m、2H)、5.36 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.69 (s、1H)、3.05 (d、J = 17.9 Hz、1H)、2.79 (d、J = 18.0 Hz、1H) ;C29H22ClN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は479.14であり、480.0を見出した。
ステップ1:tert−ブチル(R)−4−(4−(2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.99 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.82 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.51 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.46 (dd、J = 7.7、1.2 Hz、1H)、7.39 (td、J = 7.9、7.4、1.7 Hz、1H)、7.32 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.16 (s、1H)、7.15 - 7.05 (m、5H)、7.02 - 6.94 (m、2H)、6.14 (d、J = 0.9 Hz、1H)、4.47 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.22 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.81 (s、3H)、3.60 (t、J = 5.1 Hz、4H)、3.20 (dd、J = 6.3、4.1 Hz、4H)、1.51 (s、9H).
(R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン(1mg、13%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.67 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.47 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.27 - 7.20 (m、1H)、7.19 - 7.14 (m、3H)、7.08 (dq、J = 7.2、3.9、3.3 Hz、2H)、7.02 - 6.95 (m、1H)、6.93 - 6.83 (m、2H)、6.19 (s、1H)、4.57 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.26 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.53 - 3.48 (m、5H)、3.45 - 3.39 (m、4H) ;C33H30N4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は514.2であり、515.1を見出した。
ステップ1:tert−ブチル(R)−4−(4−(2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル(R)−4−(4−(2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(20.6mg、50%)は例31のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (s、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.63 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.11 (td、J = 8.0、7.3、5.3 Hz、5H)、7.01 (t、J = 7.3 Hz、1H)、6.87 (dd、J = 9.1、2.9 Hz、1H)、6.18 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.49 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.81 (s、3H)、3.62 (d、J = 5.4 Hz、4H)、3.24 (t、J = 5.2 Hz、4H)、1.51 (s、8H).
(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン(1.1mg、9.3%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 - 8.00 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.13 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.56 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.50 (dd、J = 7.0、3.6 Hz、4H)、3.44 - 3.38 (m、4H) ;C33H29FN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は532.23であり、533.1を見出した。
ステップ1:tert−ブチル(R)−4−(4−(2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル(R)−4−(4−(2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(38mg、57%)は例31のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.42 - 7.31 (m、2H)、7.09 (td、J = 5.3、4.5、3.1 Hz、6H)、7.04 - 6.98 (m、1H)、6.18 (s、1H)、4.48 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.82 (s、3H)、3.61 (t、J = 5.2 Hz、4H)、3.21 (t、J = 5.2 Hz、4H).
(R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン(1mg、12%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 - 7.99 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.10 (d、J = 5.9 Hz、2H)、7.06 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.5 Hz、1H)、6.22 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.50 (dd、J = 6.9、3.7 Hz、4H)、3.41 (dd、J = 6.9、3.7 Hz、4H) ;C33H29ClN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は548.2であり、549.1を見出した。
ステップ1:tert−ブチル(R)−4−(2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(63mg、0.201mmol)、(R)−2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−6−ブロモイソインドリン−1−オン(30mg、0.067mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg、0.003mmol)、Sphos(2.5mg、0.006mmol)および炭酸ナトリウム(21.3mg、0.201mmol)を1,4−ジオキサン/H2O(0.268/0.067mL)中で10分間脱気し、続いて100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%〜25%EtOAc/CH2Cl2)によって精製し、tert−ブチル(R)−4−(2−((1H−インドール−2−イル)(2−メトキシフェニル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを与えた(20mg、黄色固体、収率:56%)。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.83 (s、1H)、7.71 - 7.64 (m、1H)、7.45 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.38 (td、J = 7.9、1.7 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.17 - 7.04 (m、4H)、7.02 - 6.93 (m、2H)、6.19 (s、1H)、6.12 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.43 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.20 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.12 - 4.07 (m、2H)、3.80 (s、3H)、3.67 (t、J = 5.7 Hz、2H)、2.57 (s、2H).
(R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(0.9mg、11%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.91 (s、1H)、7.76 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.46 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.23 (t、J = 6.9 Hz、1H)、7.14 (s、1H)、7.08 (t、J = 8.0 Hz、2H)、6.99 (t、J = 7.2 Hz、1H)、6.92 - 6.82 (m、2H)、6.29 (s、1H)、6.16 (s、1H)、4.56 (d、J = 18.3 Hz、1H)、4.24 (d、J = 18.2 Hz、1H)、3.87 (s、2H)、3.48 (d、J = 5.8 Hz、1H)、2.87 (s、2H) ;C28H25N3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は435.2であり、436.1を見出した。
ステップ1:tert−ブチル(R)−4−(2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル(R)−4−(2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(21mg、57%)は例34のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.63 (s、1H)、7.56 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.43 (t、J = 7.4 Hz、2H)、7.21 (t、J = 7.5 Hz、1H)、7.12 (t、J = 6.9 Hz、1H)、7.08 - 6.93 (m、3H)、6.86 (dd、J = 8.9、4.4 Hz、1H)、6.24 (s、1H)、5.85 (s、1H)、4.35 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.05 (d、J = 29.1 Hz、3H)、3.72 (s、3H)、3.56 (s、2H)、2.33 (s、2H)、1.52 (s、9H).
(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(1mg、12%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.91 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.77 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.12 - 7.06 (m、2H)、7.04 - 6.93 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.77 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.29 (s、1H)、6.20 (s、1H)、4.55 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.2 Hz、1H)、3.90 (d、J = 3.2 Hz、2H)、3.52 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.89 (s、2H) ;C28H24FN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は453.2であり、454.0を見出した。
ステップ1:tert−ブチル(R)−4−(2−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの調製
Tert−ブチル(R)−4−(2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−3−オキソイソインドール−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(40mg、57%)は例34のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.86 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.72 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.49 (t、J = 7.6 Hz、2H)、7.38 (dd、J = 8.8、2.5 Hz、1H)、7.36 - 7.31 (m、1H)、7.14 - 7.05 (m、4H)、7.01 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、6.23 (s、1H)、6.17 (d、J = 1.6 Hz、1H)、4.46 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.26 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.12 (s、2H)、3.81 (s、3H)、3.69 (t、J = 5.7 Hz、2H)、2.61 (s、2H).
(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(0.8mg、8%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 10.68 (s、1H)、7.91 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.77 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.7、2.6 Hz、1H)、7.15 - 7.07 (m、1H)、7.07 - 6.97 (m、3H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.29 (s、1H)、6.20 (d、J = 1.4 Hz、1H)、4.55 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.90 (d、J = 3.1 Hz、2H)、3.52 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.89 (s、2H)。; C28H24FN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は469.2であり、470.0を見出した。
ステップ1:(R)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(ピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.50 - 7.40 (m、3H)、7.38 - 7.30 (m、2H)、7.14 - 7.05 (m、4H)、7.00 (t、J = 7.7 Hz、1H)、6.82 (dd、J = 9.1、2.8 Hz、1H)、6.15 (s、1H)、4.40 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.21 (d、J = 17.8 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、3.48 (s、4H)、3.41 (s、4H)。;C28H27FN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は470.2であり、471.1を見出した。
(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(ピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オン(0.5mg、27%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C27H25FN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は456.2であり、457.0を見出した。
ステップ1:(R)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オン(5mg、16%)は例37のステップ1と同じ方法を実施することにより得られた。
C29H30FN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は484.2であり、485.0を見出した。
ステップ2:(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オンの調製
(R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オン(0.4mg、17%)は例1のステップ3と同じ方法を実施することにより得られた。
C28H27FN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は470.2であり、471.1を見出した。
例38〜71の化合物を反応式d〜mと同様の方法を実施することにより調製した。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.76 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.70 - 7.59 (m、5H)、7.26 - 7.16 (m、5H)、7.01 (dd、J = 8.8、4.4 Hz、1H)、4.83 (s、1H)、4.43 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.93 - 3.89 (m、6H)、3.31 - 3.27 (m、4H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (dd、J = 1.8、0.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.13 - 7.07 (m、4H)、7.05 - 7.00 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.91 - 3.84 (m、4H)、3.26 - 3.20 (m、4H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.87 (d、J = 5.6 Hz、2H)、8.45 - 8.38 (m、2H)、8.24 (s、1H)、8.18 - 8.07 (m、3H)、8.01 (dd、J = 8.4、2.1 Hz、2H)、7.75 (qd、J = 5.7、3.7、2.3 Hz、3H)、7.60 (dt、J = 6.0、2.8 Hz、2H)、7.26 - 7.16 (m、3H)、7.01 (t、J = 6.5 Hz、1H)、4.48 (d、J = 17.5 Hz、1H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.85 (d、J = 6.0 Hz、2H)、8.36 (d、J = 6.1 Hz、2H)、8.23 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.17 - 8.05 (m、3H)、8.00 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.79 - 7.70 (m、3H)、7.57 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.46 - 7.38 (m、2H)、7.20 (s、1H)、7.04 - 6.97 (m、1H)、4.46 (d、J = 17.5 Hz、1H).
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (dd、J = 1.7、0.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.69 - 7.63 (m、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.2、1.1 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.12 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.56 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.96 (s、2H)、3.63 (d、J = 10.8 Hz、2H)、3.14 (d、J = 12.6 Hz、2H)、3.00 (s、3H).
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.90 (s、1H)、7.75 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.48 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.37 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.10 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.04 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.98 (d、J = 8.1 Hz、2H)、6.92 - 6.86 (m、2H)、6.77 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.10 (s、1H)、4.45 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.19 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.85 (s、2H)、3.51 (d、J = 11.6 Hz、2H)、3.03 (d、J = 1.8 Hz、0H)、2.89 (s、3H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (dd、J = 1.8、0.7 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.65 - 7.54 (m、3H)、7.49 (dd、J = 7.8、1.1 Hz、1H)、7.37 - 7.32 (m、1H)、7.13 - 7.06 (m、3H)、7.04 - 6.93 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.91 - 3.84 (m、4H)、3.26 - 3.19 (m、4H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (dd、J = 1.8、0.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.65 - 7.60 (m、2H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.14 - 7.06 (m、4H)、7.04 - 7.00 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.93 - 3.83 (m、4H)、3.26 - 3.20 (m、4H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.80 (d、J = 5.8 Hz、2H)、8.26 (d、J = 5.9 Hz、2H)、8.17 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、2H)、8.04 - 7.93 (m、3H)、7.69 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.95 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.81 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.23 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.61 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.36 (d、J = 18.1 Hz、1H).
C34H24ClN3O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は541.16であり、542.0を見出した。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.39 (dd、J = 7.9、1.3 Hz、1H)、8.31 (dd、J = 5.6、1.3 Hz、1H)、8.03 (dd、J = 1.7、0.7 Hz、1H)、7.89 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.42 (dd、J = 7.9、5.6 Hz、1H)、7.20 - 7.13 (m、3H)、7.04 (td、J = 8.5、3.1 Hz、1H)、6.92 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.81 (dd、J = 9.1、3.1 Hz、1H)、6.56 (d、J = 1.2 Hz、1H)、4.64 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.7 Hz、1H)、3.51 (dd、J = 6.8、3.7 Hz、4H)、3.45 - 3.39 (m、4H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.30 - 8.24 (m、1H)、8.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.89 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.64 (dd、J = 14.6、8.3 Hz、3H)、7.34 (dd、J = 7.8、5.4 Hz、1H)、7.27 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.20 - 7.11 (m、3H)、7.01 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.92 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.49 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.63 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.7 Hz、1H)、3.54 - 3.48 (m、4H)、3.46 - 3.39 (m、4H).
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 6.49 (s、1H)、6.33 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.13 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.06 (d、J = 8.0 Hz、1H)、5.79 - 5.74 (m、1H)、5.63 (d、J = 8.8 Hz、3H)、5.56 (s、1H)、5.45 (t、J = 8.9 Hz、1H)、5.37 - 5.31 (m、2H)、5.26 (d、J = 9.2 Hz、1H)、4.69 (s、1H)、3.02 (d、J = 17.6 Hz、1H)、2.77 (d、J = 17.9 Hz、1H)、1.97 (d、J = 5.5 Hz、4H)、1.88 (t、J = 5.0 Hz、4H).
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.88 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.74 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.54 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.29 (dd、J = 8.8、4.4 Hz、1H)、7.14 (dd、J = 9.8、2.5 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、6.97 (td、J = 8.4、3.1 Hz、1H)、6.90 - 6.83 (m、2H)、6.77 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.27 - 6.23 (m、1H)、6.20 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.53 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.27 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.89 (d、J = 3.0 Hz、2H)、3.51 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.90 - 2.82 (m、2H).
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (dt、J = 7.9、1.0 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.2、1.0 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.13 - 7.07 (m、2H)、7.03 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.50 (dd、J = 6.7、3.5 Hz、4H)、3.41 (dd、J = 6.6、3.5 Hz、4H).
C35H31FN4O3に対して計算されたLC−MS(M+H+)は574.24であり、573.0を見出した。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.38 - 7.32 (m、1H)、7.17 - 7.06 (m、3H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (d、J = 1.4 Hz、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.91 (d、J = 13.0 Hz、2H)、2.91 (t、J = 11.8 Hz、2H)、2.12 (d、J = 12.5 Hz、2H)、1.80 (td、J = 12.1、4.0 Hz、2H)、1.43 - 1.36 (m、1H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 12.0、8.4 Hz、3H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.16 - 7.07 (m、3H)、7.05 - 7.00 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.92 (d、J = 12.8 Hz、2H)、2.92 (t、J = 12.3 Hz、2H)、2.11 (d、J = 12.5 Hz、2H)、1.89 - 1.70 (m、2H)、1.44 - 1.26 (m、1H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.07 - 8.01 (m、1H)、7.88 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.73 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.61 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.49 (dt、J = 7.7、1.2 Hz、1H)、7.39 - 7.32 (m、3H)、7.15 - 7.06 (m、3H)、7.05 - 6.94 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.0 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.57 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.32 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.90 (d、J = 12.8 Hz、2H)、3.18 (t、J = 11.6 Hz、6H)、2.89 (s、3H)、2.18 (d、J = 12.8 Hz、2H)、1.91 (q、J = 12.8、12.1 Hz、2H)、1.62 (s、2H)、1.33 - 1.10 (m、2H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.71 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.33 (dd、J = 10.9、8.6 Hz、3H)、7.23 (dd、J = 8.6、2.7 Hz、1H)、7.14 - 7.08 (m、2H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.58 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.30 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.91 (d、J = 12.5 Hz、2H)、3.11 (t、J = 11.7 Hz、5H)、2.87 (s、3H)、2.16 (d、J = 11.6 Hz、2H)、1.96 - 1.80 (m、3H)、1.63 (s、1H)、1.21 (s、2H)、0.91 (s、1H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.87 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.69 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.60 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.97 (m、1H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.79 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.57 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.92 (d、J = 12.4 Hz、2H)、3.37 (d、J = 5.3 Hz、4H)、3.14 (s、3H)、3.05 (t、J = 12.7 Hz、2H)、2.14 (d、J = 12.5 Hz、2H)、1.86 (d、J = 12.6 Hz、1H)、1.63 (s、1H)、1.20 (s、1H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 8.00 (m、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.65 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.53 - 7.47 (m、1H)、7.43 - 7.35 (m、2H)、7.35 - 7.27 (m、3H)、7.23 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.17 - 7.09 (m、4H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.57 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.73 (d、J = 13.1 Hz、3H)、3.55 (s、8H)、3.12 (d、J = 12.6 Hz、2H)、2.93 (s、3H)、2.51 (d、J = 13.6 Hz、3H)、2.13 (d、J = 13.2 Hz、2H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 8.00 (m、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.37 - 7.27 (m、2H)、7.15 - 7.07 (m、3H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.00 (d、J = 12.9 Hz、2H)、3.46 - 3.39 (m、1H)、2.93 (s、6H)、2.86 (d、J = 12.2 Hz、1H)、2.20 (d、J = 11.9 Hz、2H)、1.96 - 1.76 (m、3H).
C36H35ClN4O2に対して計算されたLC−MS(M+H+)は590.24であり、591.1を見出した。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 - 7.98 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.71 - 7.64 (m、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.13 - 7.06 (m、1H)、7.05 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.70 - 3.49 (m、11H)、3.20 - 3.07 (m、2H)、2.48 (d、J = 13.4 Hz、2H)、2.11 - 1.93 (m、1H)、1.65 - 1.20 (m、2H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.05 - 7.98 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.19 - 7.07 (m、4H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.26 - 6.16 (m、1H)、4.57 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.71 - 3.48 (m、11H)、3.13 (t、J = 12.9 Hz、2H)、2.48 (d、J = 13.2 Hz、2H)、2.10 - 1.95 (m、2H).
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.99 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.83 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.11 (d、J = 7.8 Hz、4H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.79 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (s、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.28 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.71 (d、J = 12.7 Hz、2H)、3.53 (d、J = 18.4 Hz、9H)、3.13 (d、J = 13.2 Hz、2H)、2.92 (s、3H)、2.48 (d、J = 13.4 Hz、2H)、2.16 (d、J = 13.4 Hz、2H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 8.00 (m、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.65 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.52 - 7.48 (m、1H)、7.43 - 7.36 (m、2H)、7.35 - 7.27 (m、3H)、7.23 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.12 (ddd、J = 12.6、7.3、1.9 Hz、4H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.57 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.73 (d、J = 13.1 Hz、3H)、3.55 (s、9H)、3.12 (d、J = 12.6 Hz、2H)、2.93 (s、3H)、2.51 (d、J = 13.6 Hz、3H)、2.13 (d、J = 13.2 Hz、2H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 7.97 (m、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.51 - 7.45 (m、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.13 - 7.06 (m、2H)、7.04 - 6.99 (m、1H)、6.99 - 6.93 (m、1H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.2、2.7 Hz、3H)、6.22 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.46 - 3.37 (m、4H)、2.17 - 2.05 (m、4H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 7.97 (m、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.51 - 7.45 (m、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.13 - 7.06 (m、2H)、7.04 - 6.99 (m、1H)、6.99 - 6.93 (m、1H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.2、2.7 Hz、3H)、6.22 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.46 - 3.37 (m、4H)、2.17 - 2.05 (m、4H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.99 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.83 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.51 (dd、J = 17.7、7.9 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.09 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.05 - 6.93 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.79 (td、J = 6.1、2.7 Hz、2H)、6.21 (s、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.07 (s、1H)、3.71 - 3.59 (m、2H)、3.47 (ddd、J = 20.7、10.0、3.8 Hz、2H)、2.51 (dq、J = 14.8、7.1 Hz、1H)、2.20 (ddt、J = 12.8、8.1、4.5 Hz、1H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.00 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.79 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.22 (s、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.08 (s、1H)、3.66 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.56 - 3.41 (m、2H)、2.53 (dd、J = 14.8、7.4 Hz、1H)、2.21 (s、1H).
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 - 7.97 (m、1H)、7.83 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (dt、J = 7.8、1.1 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.93 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.82 - 6.76 (m、3H)、6.21 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.06 (d、J = 3.4 Hz、1H)、3.70 - 3.60 (m、2H)、3.47 (ddd、J = 19.7、10.1、3.8 Hz、2H)、2.52 (ddt、J = 13.6、8.8、6.7 Hz、1H)、2.20 (ddt、J = 12.9、8.4、4.7 Hz、1H).
本発明に従う式1によって表される化合物のEGFR突然変異に対する阻害活性を評価するために、以下の実験を行った。結果を下記3に示す。EGFR突然変異体酵素に対する本発明の化合物の活性をCisbio Co.のHTRFシステムを使用して測定した。EGFR L858R/T790M/C797S突然変異体酵素として、Signal Chemによって提供されたタンパク質が購入され、酵素供給源として使用された。
活性測定のために使用されるアッセイ緩衝液の組成物は以下のとおりであった:50mM Tris−HCl(pH7.5)、100mM NaCl、7.5mM MgCl2、3mM KCl、0.01%Tween20、0.1%BSA、および1mMDTT。ここで、酵素反応は1mMの濃度のATPおよび0.5μMの濃度のビオチンでラベル化したペプチド基質を使用して行われた。化合物のEGFR活性阻害性効果の分析は以下の分析反応レシピに従って行われた。
構成要素1:4μlのEGFR突然変異体酵素
構成要素2:2μlの化合物溶液
構成要素3:4μlのATPおよびビオチン−ラベル化ペプチド混合物
したがって、本発明の式1によって表される化合物は、EGFR L858R/T790M/C797S、EGFRの三重の突然変異体を阻害することにおいて優れた効果を有することが確認され、およびよってがん、EGFR突然変異に関連する疾患の処置、およびとりわけEGFR L858R/T790M/C797Sを発現するがんの処置において有効に使用されることができる。
本発明に従う式1によって表される化合物がEGFR野生型および突然変異体に対するアロステリック阻害剤として働いたことを確認するために、EGFR野生型およびBa/F3細胞株における突然変異体上の阻害性効果が評価された。加えて、本発明に従う化合物が現行の薬物と共に投与されたときに細胞活性を評価するために、合わせた投与に従う細胞活性は単独でまたは遠隔転移を有する大腸がんおよび転移性扁平上皮頭頸部がんにおける化学治療と組み合わせて使用されるセツキシマブを使用して評価された。結果を図1〜7に示した。
比較対照として、EGFR L858R/T790Mに対するアロステリック阻害剤として周知であるEAI045(Allosteric EGFR L858R/T790M阻害剤、CASNo.1942114−09−1、2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−オキソ−1H−イソインドール−2−イル)−N−(1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド)が使用された。
図5は、EGFR野生型および突然変異体上のEAI045のアロステリック阻害効果の評価結果を示す1組のグラフである。
図5a:は、TKI単独で処理され、図5b:は、セツキシマブと合わせて処理された。
図6は、例9、13、32および33およびEAI045(グラフ中のEAI)の化合物30nmまたは100nmをEGFR L858R/T790M突然変異体に処理したときのBa/F3細胞の生存率を示す1組のグラフである。
図6a:は30nMで処理され、図6b:は100nMで処理された。
図7は、例9、13、32および33およびEAI045(グラフ中のEAI)の化合物30nmまたは100nmをEGFR L858R/T790M/C797S突然変異体に処理したときのBa/F3細胞の生存率を示す1組のグラフである。
図7a:は30nMで処理され、図7b:は100nMで処理された。
他方、本発明の化合物がセツキシマブと共に投与されたとき、EGFR L858R/T790MおよびEGFR L858R/T790M/C797Sを発現したBa/F3細胞の細胞生存率は有意に減少した。
図5および図1〜4を比較すると、セツキシマブと共に投与したとき、本発明の化合物は、EGFR L858R/T790Mに対する周知のアロステリック阻害剤であるEAI045と比較して、EGFR L858R/T790MおよびEGFR L858R/T790M/C797Sを発現するBa/F3細胞の細胞生存率を有意に減少させた。したがって、本発明の化合物が従来の阻害剤に対して優れた効果を提示することが確認された。
加えて、本発明の化合物は、共に投与するとき有意に相乗的効果を提示し、およびよって付随する治療において有益に使用されることができる。
式1によって表される誘導体 2g
ラクトース 1g
粉末は、従来の粉末を調製する方法に従って密封包装において満たされた、上記構成要素すべてを混合することによって調製された。
<製造例2>錠剤の調製
式1によって表される誘導体 100mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
錠剤を、従来の錠剤を調製する方法により、全ての上記構成要素を混合することによって調製した。
式1によって表される誘導体 100mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
カプセルを全ての上記構成要素を混合することによって調製し、それを従来のカプセルを調製する方法に従ってゼラチンカプセルに満たした。
式1によって表される誘導体 100mg
マンニトール 180mg
Na2HPO4・2H2O 26mg
蒸留水 2974mg
注射剤溶液は、注射剤溶液を調製するための従来の方法に従って示された量における全ての上記構成要素を含有することによって調製された。
式1によって表される誘導体 500ng
ビタミン複合体 適した量
ビタミンAアセタート 70mg
ビタミンE 1.0mg
ビタミン 0.13mg
ビタミンB2 0.15mg
ビタミンB6 0.5mg
ビタミンB12 0.2mg
ビタミンC 10mg
ビオチン 10mg
ニコチンアミド 1.7mg
葉酸 50mg
パントテン酸カルシウム 0.5mg
ミネラル 適した量
硫酸鉄 1.75mg
酸化亜鉛 0.82mg
炭酸マグネシウム 25.3mg
リン酸カリウ 15mg
リン酸カルシウム、二塩基性 55mg
クエン酸カリウム 90mg
炭酸カルシウム 100mg
塩化マグネシウム 24.8mg
式1によって表される誘導体 500ng
クエン酸 1000mg
オリゴ糖類 100g
マエシル(Maesil)(ウメ(Prunus mume))抽出物 2g
タウリン 1g
精製水 900mlまで
上記構成物質を健康飲料を調製する従来の方法に従って混合した。混合物を撹拌しながら1時間85℃に加熱し、次いで濾過した。濾過物を滅菌した容器に入れ、それを密封し再度滅菌し、それらが健康飲料のための組成物の調製のために使用されるまで冷却装置に貯蔵した。
好みの飲料に適した抗生物質を好ましい混合比率に従って混合するが、組成比率は需要クラス、需要国および使用の目的等々などの地域的および民族的好みに従って調整されることができる。
本発明のイソインドリン−1−オン誘導体は、EGFR突然変異が生じているがんの処置において有効に用いられることができ、およびまた付随する治療において有益に使用されることもできる。
Claims (20)
- 式1
[式1]
A1は、CHまたはNであり;
A2は、CHまたはNであり;
R1は、水素、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する3〜10員のヘテロシクロアルキル、またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を包含する5〜10員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−NRaRb;直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキル;アセチル;直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルアミノカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルカルボニルアミノ;直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルスルホニル;非置換であるかまたは−NRcRd、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルカルボニルアミノ直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された1つの二重結合を包含する飽和または不飽和のC3−7シクロアルキル;1つの二重結合およびN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を包含し、非置換であるかまたは−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された飽和または不飽和の3〜7員のヘテロシクロアルキル;および非置換であるかまたは−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリール、
ここでRa、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルスルホニルである、からなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができ;
R2、R3およびR4は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができ;ならびに
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができる)、
によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中:
R1は、水素、C3−7シクロアルキル、フェニル、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する3〜7員のヘテロシクロアルキル、またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1つの二重結合を包含することにより不飽和であってよく、
シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−NRaRb;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル;アセチル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル;非置換または−NRcRd、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、および非置換またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された、1つの二重結合を包含する飽和または不飽和のC3−6シクロアルキル;1つの二重結合およびN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を包含し、非置換または−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された、飽和または不飽和の5または6員のヘテロシクロアルキル;および非置換であるかまたは−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、および非置換であるかN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができ、
ここでRa、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニルである、
前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中:
R1は、水素、C5−6シクロアルキル、フェニル、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロシクロアルキル、またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−NRaRb;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル;アセチル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル;非置換であるかまたは−NRcRd、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、および非置換またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された飽和または不飽和のC5−6シクロアルキル;非置換であるかまたは−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、および非置換またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の5または6員のヘテロシクロアルキル;および非置換であるかまたは−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、および非置換またはN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換された5または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができ、
ここでRa、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニルである、
前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中
R1は、水素、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルであり、ここでシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは1つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルは、独立して、−NRaRb;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル;アセチル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル;非置換であるかまたは−NRcRd、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノおよび直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された、1つの二重結合を包含する飽和または不飽和のシクロヘキシル;非置換であるかまたは−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、非置換であるかまたは1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペリジニル、および非置換であるかまたは1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換される、1つの二重結合およびN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の5または6員のヘテロシクロヘアルキル;および非置換であるかまたは−NReRf、アセチル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニル、非置換であるかもしくは1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペリジニル、および非置換であるかもしくは1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている、N、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリール、からなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができ、
ここでRa、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルスルホニルである、
前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中
R1が、水素、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここでピペリジニルは1つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
フェニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは、独立して−NRaRb;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル;ならびに非置換あるいは−NReRf;アセチル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル;非置換あるいは1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペリジニル;ならびに非置換あるいは1以上の直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができ、
ここでRa、Rb、ReおよびRfは、独立して水素または直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルである:
請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、水素、
R8が、独立して水素、−NH2、直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル、ピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが独立して−NReRf;アセチル;直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキル;非置換または1以上のC1−2アルキルで置換されたピペリジニル;および非置換または1以上のC1−2アルキルで置換されたピペラジニルであり、ここでReおよびRfは、独立して水素または直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルである、からなる群から選択される1以上の置換基で置換されることができる、
請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R2、R3およびR4は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルであり、アルキルは1以上のハロゲンで置換されることができ;および
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のC1−4アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができる、請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R2、R3およびR4は、独立して水素、ハロゲンまたはC1−2アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができ;および
R5およびR6は、独立して水素、ハロゲンまたはC1−2アルキルであり、ここでアルキルは1以上のハロゲンで置換されることができる、請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R2、R3およびR4は、独立して水素、F、Cl、CH3またはCF3であり;および
R5およびR6は、独立して水素、FまたはClである、請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、ここで式1によって表される化合物は、以下の化合物:
<1> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<2> 2−((6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<3> 2−((2−ヒドロキシフェニル)(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<4> 2−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<5> 2−((5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<6> 2−((5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<7> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<8> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<9> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<10> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<11> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<12> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<13> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<14> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−アミノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<15> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<16> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<17> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<18> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<19> (R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<20> (R)−2−((2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<21> (R)−2−((2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<22> (R)−2−((4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<23> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<24> (S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<25> (R)−2−((2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<26> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<27> (S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<28> (R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<29> (R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<30> (R)−6−(4−アミノフェニル)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<31> (R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<32> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<33> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<34> (R)−2−((2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<35> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<36> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン;
<37> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(ピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オン;
<38> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソインドリン−1−オン;
<39> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−モルホリノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<40> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−モルホリノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<41> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<42> 2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<43> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<44> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<45> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−モルホリノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<46> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−モルホリノフェニル)イソインドリン−1−オン;
<47> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<48> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<49> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<50> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<51> (R)−2−((5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<52> (R)−2−((5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)メチル)−6−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<53> (S)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<54> (R)−6−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−イソインドリン−1−オン;
<55> (R)−6−(4−(4−アミノピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−イソインドリン−1−オン;
<56> (R)−6−(4−(4−アミノピペラジン−1−イル)フェニル)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−イソインドリン−1−オン;
<57> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<58> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<59> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<60> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<61> (R)−6−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−イソインドリン−1−オン;
<62> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−イソインドリン−1−オン;
<63> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<64> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<65> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<66> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<67> (R)−2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<68> (R)−2−((5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)−6−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イソインドリン−1−オン;
<69> 6−(4−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)フェニル)−2−((R)−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;
<70> 6−(4−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)フェニル)−2−((R)−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン;および
<71> 6−(4−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)フェニル)−2−((R)−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(1H−インドール−2−イル)メチル)イソインドリン−1−オン
からなる群から選択される、前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 下記の反応式1において示されるとおりの、以下のステップ:
式5によって表される化合物を式4によって表される化合物と反応させることによって式3によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
式3によって表される化合物の環化によって式2によって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
式2によって表される化合物を反応させることによって式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ3):
[反応式1]
(反応式1において、
A2、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1の式1において定義されるとおりであり;R7は、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルであり;および式1aによって表される化合物は、請求項1の式1によって表される化合物においてA1がNであるときの誘導体である)
を含む、式1aによって表される化合物を調製する方法。 - 下記の反応式2において示されるとおりの、以下のステップ:
式8によって表される化合物を式7によって表される化合物と反応させることによって式6によって表される化合物を調製すること(ステップ1);および
式6によって表される化合物を反応させることによって式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ2):
[反応式2]
(反応式2において、
A2、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1の式1において定義されるとおりであり;R7は、直鎖状のまたは分枝のC1−6アルキルであり;
X1は、ハロゲンであり;および式1bによって表される化合物は、請求項1の式1によって表される化合物においてA1がCHであるときの誘導体である)
を含む、式1bによって表される化合物を調製する方法。 - がんの予防または処置における使用のための活性成分として、請求項1の式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 化合物がEGFR(上皮成長因子受容体)突然変異を阻害する、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- EGFR突然変異が、EGFR del19、EGFR del19/T790M、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR L858R、EGFR L858R/T790MおよびEGFR L858R/T790M/C797Sからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項15に記載の使用のための医薬組成物。
- がんが、偽粘液腫、肝内胆道がん、肝芽腫、肝臓がん、甲状腺がん、結腸がん、精巣がん、骨髄異形成症候群、膠芽腫、経口がん、口唇がん、菌糸体、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞がん、男性乳がん、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢がん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽腫、脈絡膜メラノーマ、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星状細胞腫、小細胞肺がん、小児脳がん、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎細胞癌、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟組織がん、悪性骨がん、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性メラノーマ、眼がん、外陰がん、尿管がん、尿道がん、原発部位の未知のがん、胃部リンパ腫、胃がん、胃部カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、ウィルムスがん、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん(pharyngeal cancer)、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸部がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨がん、転移性脳がん、縦隔がん、直腸がん、直腸癌、膣がん、脊髄がん、聴神経腫瘍、膵臓がん、唾液腺がん、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃腺がん、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺がん、肺扁平上皮細胞癌、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、咽頭がん(laryngeal cancer)、胸膜がんおよび胸腺がんからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 化合物がEGFR(上皮成長因子受容体)に対するアロステリック阻害剤として働く、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 抗がん効果を高めるために抗がん剤と組み合わせて投与される、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- がんの予防または改善における使用のための活性成分として、請求項1の式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、機能的健康食品。
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