KR102550999B1 - 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 키나아제, 특히 Bcr-Abl 키나아제 또는 Bcr-Abl(T315I) 키나아제를 억제하여 암세포의 증식을 현저히 억제할 수 있으므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{3-((8-((1H-pyrazol-4-yl)amino)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethynyl)-N-phenylbenzamide derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제(Protein Tyrosine Kinase, PTK)는 각종 질환의 치료, 특히 증식성 질환의 치료를 위한 약물 개발에 있어서 중요한 표적 분자로서, 티로신 키나아제 활성의 조절이상(Dysregulation)은 암 세포가 성장, 증식 및 생존 시에 정상적인 생리학적 제약을 피하게 하는 주요 메카니즘으로 알려져 있다.
티로신 키나아제(Tyrosine Kinase, TK)는 ATP로부터 포스페이트를 폴리펩티드 중의 티로신 잔기로 전달하는 것을 촉진하는 효소이다. 인간 게놈은 약 90 TK 및 43 TK-유사 유전자를 함유하며, 그의 생성물은 세포 증식, 생존, 분화, 작용 및 이동성을 비롯한 다양한 세포 작용을 제어한다.
돌연변이, 과발현 또는 작용이상 자가조절 메카니즘으로부터 생기는 TK 활성의 조절이상은 암을 비롯한 많은 질환에 관련되어 있다. 혈액암에서 TK 활성화의 일반 메카니즘은 통상 균형잡힌 염색체 전위(balanced chromosomal translocation)의 결과로서 수용체 또는 비-수용체 TK와 파트너 단백질의 융합이다. 이 메카니즘의 기본적인 예는 만성 골수성 백혈병(CML) 중에서 비-수용체 융합 TK인 Bcr-Abl로서, 이때 Bcr 중의 사량체 도메인은 올리고머화 및 자동포스포릴화를 통하여 Abl 촉매 활성의 자동억제를 극복한다. 일부 수용체 TK의 경우, 융합 단백질에서 근접막 억제 도메인의 부재가 활성화에 기여한다.
TK 조절이상의 제2의 중요한 메카니즘은 키나아제의 자기조절을 파괴하는 돌연변이이다. 급성 골수성 백혈병(AML)에서 Fms-유사 티로신 키나아제 3(FLT3) 수용체에서의 돌연변이는 리간드 부재 하에서 상기 TK를 활성으로 만든다. TK 조절이상의 제3의 메카니즘은 수용체 TK, 그의 리간드, 또는 양쪽의 증가된 또는 비정상적인 발현이다. 마지막으로, 증가된 TK 활성은 손상된 티로신 포스파타제 활성 또는 TK 억제제 단백질의 감소된 발현과 같은 TK 활성을 제한하는 인자 감소로부터 기인할 수 있다. 비정상적 TK 활성화는 악성 세포의 생존, 증식 및 세포독성 약물 내성을 증가시킬 수 있고, 종양에서 신생혈관 형성, 침투성 및 전이 가능성을 증가시킬 수 있다.
이렇게 효소의 TK 패밀리는 치료개입을 위한 중요한 표적 클래스로 부상하였는데, TK는 복수의 메카니즘을 통하여 약물학적으로 억제될 수 있다. 항-TK 약물 발견에서 중요한 주안점의 하나는 ATP 또는 기질의 결합을 방해하는 것에 의해 키나아제의 촉매 활성을 직접적으로 억제할 수 있는 소형 분자를 디자인하고 개발하는 것이다. TK-관련 요법의 중요한 이점은 암 세포에서 표적화된 TK의 억제를 약물에 대한 임상적 반응과 연관시키는 약역학(pharmacodynamic) 연구를 실시할 수 있는 점이다(한국 공개특허 제10-2014-0016889호).
특히 Bcr-Abl은 만성 골수성 백혈병(CML)의 95％ 및 급성 림프구성 백혈병(AML)의 10％의 발병에 있어서 결정적인 원인이므로, Bcr-Abl 키나아제 제해제는 만성골수성 백혈병의 표적 치료제로 유용하게 사용될 수 있고, 많은 연구에 기반에 표적 항암제가 출시되었는데, 그 대표적인 예가 글리벡이다.
글리벡은 혈구세포의 증식을 막는 Bcr-Abl의 활성을 차단하여 효과를 내지만, 최근에 Bcr-Abl 돌연변이로 인한 글리벡 내성이 보고되고 있다. CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 Bcr-Abl 키나아제에서의 돌연변이 때문에 발생하며, 현재까지 22종이 넘는 돌연변이가 보고되었다. 그 중, T315I(gate keeper residue mutation)가 가장 큰 문제로 대두되고 있다.
글리벡을 개선시킨 2세대 약제인 타시그나(Tasigna)나 스프라이셀(Sprycell) 등이 개발되었지만, 현재까지 T315I와 같은 돌연변이 Abl에 효과적으로 작용하지 못하며, 현재까지 이 돌연변이에 사용할 수 있는 약물은 보고되지 않았다. 따라서 야생형 Abl 키나아제뿐만 아니라, T315I와 같은 돌연변이 Abl키나아제도 동시에 저해할 수 있는 약물의 개발이 절실히 요구된다(한국 공개특허 제10-2013-0084083호).
본 발명의 목적은 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환 또는 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 키나아제 관련 질환 또는 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021021739177-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-10알킬이고;
X는 할로겐이고;
R2는
Figure 112021021739177-pat00002
이고,
이때, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-10알킬이고;
L1는 단일결합, -O- 또는 C1-10알킬렌이고;
R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10알킬 또는 NR3aR3b이고, 이때, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-10알킬이고,
여기서, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클로알킬 및 치환된 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-10알킬, C1-10알킬알코올, C1-10알킬설포닐, C1-10알콕시, 옥소, NR3cR3d 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 C1-10알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112021021739177-pat00003
상기 반응식 1에서 L1, R1, R2, R3, 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK7, CDKL2, CIT, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EPHA1, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, JNK2, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LOK, LRRK2, LTK, LYN, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MERTK, MET(Y1235D), MINK, MKNK1, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MUSK, NEK1, NEK4, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK3, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK3, RIPK1, RIPK2, SIK, SLK, SRC, SRMS, STK33, STK35, STK36, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), VEGFR2, YES, YSK4 및 ZAK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 상기 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환 또는 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 키나아제 관련 질환 또는 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명에 따른 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체는 키나아제, 특히 Bcr-Abl 키나아제 또는 Bcr-Abl(T315I) 키나아제를 억제하여 암세포의 증식을 현저히 억제할 수 있으므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 혈액암 동물 모델에서, 각각의 5군에 비히클 또는 약물 처리 경과에 따른 광학영상 사진이다.
도 2는 혈액암 모델에서, 각각의 5군에 비히클 또는 약물 처리 경과에 따른 혈액암세포에서 방출되는 발광신호를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 혈액암 모델에서, 각각의 5군에 비히클 또는 약물 처리 경과에 따른, 마우스 생존율을 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 혈액암 모델에서, 각각의 5군에 비히클 또는 약물 처리 경과에 따른 마우스 몸무게 변화를 그래프로 도시한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021021739177-pat00004
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-10알킬이고;
X는 할로겐이고;
R2는
Figure 112021021739177-pat00005
이고,
이때, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-10알킬이고;
L1는 단일결합, -O- 또는 C1-10알킬렌이고;
R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10알킬 또는 NR3aR3b이고, 이때, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-10알킬이고,
여기서, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클로알킬 및 치환된 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-10알킬, C1-10알킬알코올, C1-10알킬설포닐, C1-10알콕시, 옥소, NR3cR3d 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 C1-10알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬이다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
X는 할로겐이고;
R2는
Figure 112021021739177-pat00006
이고,
이때, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-6알킬이고;
L1는 단일결합, -O- 또는 C1-6알킬렌이고;
R3는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-6알킬 또는 NR3aR3b이고, 이때, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-6알킬이고,
여기서, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클로알킬 및 치환된 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬알코올, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시, 옥소, NR3cR3d 및 N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 C1-6알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬일 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
X는 불소 또는 염소이고;
R2는
Figure 112021021739177-pat00007
이고,
이때, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 불소, 시아노 또는 메틸이고;
L1는 단일결합, -O- 또는 메틸렌이고;
R3는 비치환 또는 치환된 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 디아제파닐, 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 아제티디닐, 트리아졸릴, 치환된 에틸, 치환된 프로필 또는 NR3aR3b이고, 이때, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 메틸, 치환된 에틸 또는 치환된 프로필이고,
여기서, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 디아제파닐, 치환된 피페리디닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 아제티디닐, 치환된 에틸, 및 치환된 프로필은 메틸, CF3, CH2CF3, 이소프로필, 메틸설포닐, 이소프로필알콕시, 에틸 알콜, 메틸로 치환된 피페라진, 메틸로 치환된 피페리딘, 옥소 및 NR3cR3d로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때, R3c 및 R3d은 메틸일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112021021739177-pat00008
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
X는 불소 또는 염소이고;
R2는
Figure 112021021739177-pat00009
또는
Figure 112021021739177-pat00010
이고;
L1-R3는
Figure 112021021739177-pat00011
,
Figure 112021021739177-pat00012
,
Figure 112021021739177-pat00013
,
Figure 112021021739177-pat00014
,
Figure 112021021739177-pat00015
,
Figure 112021021739177-pat00016
,
Figure 112021021739177-pat00017
,
Figure 112021021739177-pat00018
,
Figure 112021021739177-pat00019
,
Figure 112021021739177-pat00020
,
Figure 112021021739177-pat00021
,
Figure 112021021739177-pat00022
,
Figure 112021021739177-pat00023
,
Figure 112021021739177-pat00024
,
Figure 112021021739177-pat00025
,
Figure 112021021739177-pat00026
,
Figure 112021021739177-pat00027
,
Figure 112021021739177-pat00028
,
Figure 112021021739177-pat00029
,
Figure 112021021739177-pat00030
,
Figure 112021021739177-pat00031
,
Figure 112021021739177-pat00032
,
Figure 112021021739177-pat00033
,
Figure 112021021739177-pat00034
,
Figure 112021021739177-pat00035
또는
Figure 112021021739177-pat00036
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물을 들 수 있다:
<1> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<2> 3-플로오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<3> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<4> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<5> 3-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<6> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<7> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<8> 3-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<9> 2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<10> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<11> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<12> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<13> 2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<14> 2-클로로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<15> 2-클로로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<16> 2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<17> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<18> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<19> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<20> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<21> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<22> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<23> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<24> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<25> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<26> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<27> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<28> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(몰포리노메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<29> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<30> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<31> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<32> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<33> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<34> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<35> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<36> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<37> N-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<38> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<39> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<40> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-(몰포리노메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<41> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<42> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<43> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<44> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<45> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<46> N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<47> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<48> N-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<49> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<50> N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<51> N-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<52> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<53> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<54> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<55> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<56> 2-플루오로-N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<57> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(몰포리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<58> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<59> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘 -1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<60> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<61> 2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<62> 2-플루오로-N-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<63> N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<64> N-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<65> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(피리딘-4-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<66> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(몰포리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<67> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<68> N-(3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<69> 2-플루오로-N-(3-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<70> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<71> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<72> 2-플루오로-N-(3-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<73> N-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<74> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
<75> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<76> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸벤즈아미드;
<77> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<78> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<79> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<80> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<81> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<82> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<83> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<84> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<85> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<86> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플로오로-4-메틸벤즈아미드;
<87> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<88> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<89> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<90> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<91> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<92> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<93> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<94> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<95> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<96> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<97> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<98> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<99> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<100> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<101> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<102> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<103> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<104> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<105> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<106> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(3-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드;
<107> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<108> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<109> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<110> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
<111> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드;
<112> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<113> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
<114> N-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다. 이때, 상기 용매가 물인 경우는 "수화물"이라 지칭한다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112021021739177-pat00037
상기 반응식 1에서 L1, R1, R2, R3, 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로 화학식 2로 표시되는 화합물의 카복시와 화학식 3으로 표시되는 화합물의 아민이 반응하여 화학식 1로 표시되는 화합물이 형성되는 단계이다.
이 때, 화학식 1로 표시되는 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체를 제조하는 방법이라면 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 범주에 포함되나, 상기 화학식 2로 표시되는 아민과 반응하여 아미드(amide)를 형성할 수 있는 카복시를 갖고 있는 화합물로 이해될 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 아미드 형성반응을 할 수 있는 아민으로 이해될 수 있지만, 이는 예시일뿐 이에 한정하지 않는다. 카복실 및 아민이 아미드 형성반응을 하여, 최종 화합물인 본 발명의 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체가 제조되는 것이다.
보다 상세하게는, 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 참조하여 이해할 수 있으나, 각각의 반응 조건(반응 온도, 시간, 대기 조건, 압력 조건, 등과 같은 통상의 유기합성 분야의 기술자가 생각할 수 있는 반응 조건)은 변경 가능하며, 이에 발명이 한정되지 않는 것으로 이해할 수 있고, 각각의 단계에서 사용한 화합물 및 이의 유도체는 개시되어 있는 것 외에 이로부터 변경 가능한, 즉, 간단히 치환기를 수정하거나 변경하거나 또는 제거시키는 등의 변경된 유도체를 포함하는 것으로 이해할 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다.
상기 제조 방법의 바람직한 양태로, 하기 실시예 1 내지 114에서 개시하고 있는 제조방법을 들 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK7, CDKL2, CIT, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EPHA1, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, JNK2, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LOK, LRRK2, LTK, LYN, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MERTK, MET(Y1235D), MINK, MKNK1, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MUSK, NEK1, NEK4, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK3, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK3, RIPK1, RIPK2, SIK, SLK, SRC, SRMS, STK33, STK35, STK36, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), VEGFR2, YES, YSK4 및 ZAK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화합물은 Bcr-Abl 키나아제 또는 Bcr-Abl(T315I) 키나아제에 대해 저해 활성을 나타내어 암을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 암은 공지된 암이라면 제한 없이 적용되나, 몇 가지 구체예를 들면 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 삼중음성유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다.
또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의하는데, 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK7, CDKL2, CIT, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EPHA1, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, JNK2, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LOK, LRRK2, LTK, LYN, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MERTK, MET(Y1235D), MINK, MKNK1, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MUSK, NEK1, NEK4, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK3, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK3, RIPK1, RIPK2, SIK, SLK, SRC, SRMS, STK33, STK35, STK36, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), VEGFR2, YES, YSK4 및 ZAK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화합물은 Bcr-Abl 키나아제 또는 Bcr-Abl(T315I) 키나아제에 대해 저해 활성을 나타내어 암을 예방 또는 개선할 수 있다.
상기 암은 공지된 암이라면 제한 없이 적용되나, 몇 가지 구체예를 들면 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 삼중음성유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이때, 상기 건강기능식품은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여, 통상의 건강기능식품으로 제조되어 사용될 수 있고, 당업자에게 알려진 제형, 식품의 형태 또는 투여의 형태라면 본 발명의 범주 내에 포함되고, 이로부터 건강기능식품으로서 인정될 수 있는 범위의 것이라면 본 발명의 상기 건강기능식품에 포함된다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 방법으로 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75x2.1 mm
이동상: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA
유속 : 0.5 mL/min
UV detector: 254 nm
2. MPLC 정제 조건(A)
기기명: CombiFlash®
UV detector: 254 nm
3. Prep-HPLC 정제 조건(B)
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna®10 νÅmm
이동상: 아세토니트릴/ 0.1% TFA H2O
유속 : 18 mL/min
UV detector: 254 nm
4. 1 H NMR
기기명: Bruker Avance (400 MHz)
scheme-1
Figure 112021021739177-pat00038
<실시예 1> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드의 제조
Figure 112021021739177-pat00039
단계 1 : 메틸 5-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112021021739177-pat00040
메틸 2-플루오로-5-아이오도-4-메틸벤조에이트(12.1 g, 35.0 mmol)를 DMF(80 mL)에 녹인 뒤, 상온에서 8-클로로-3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘(6.18 g, 35.0 mmol), Pd(PPh3)4(2.02 g, 1.75 mmol), CuI(0.666 g, 3.50 mmol) 및 DIPEA(9.14 mL, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 질소 풍선을 이용하여 반응 혼합물을 탈기한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 그 다음 80℃로 가열하여 1시간 동안 가열 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 셀라이트에 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하여, 노란색 고체의 목적화합물(8.0g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.28 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 343[M+H] +
단계 2 : 메틸 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트의 제조
Figure 112021021739177-pat00041
상기 단계 1에서 제조한 메틸 5-((8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤조에이트(2.00 g, 5.84 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 녹인 뒤, 상온에서 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.623 g, 6.42 mmol) 및 Cs2CO3(3.80 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 점차적으로 가열하여 70℃에서 5분간 탈기한 다음 Pd2(dba)3(0.267 g, 0.292 mmol) 및 Xantphos(0.338 g, 0.584 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 가열하여 24시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 셀라이트에 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제한 다음 아세토니트릴로 씻어주어, 노란색 고체의 목적화합물(1.3 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 404[M+H] +
단계 3 : 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조산의 제조
Figure 112021021739177-pat00042
상기 단계 2에서 제조한 메틸 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트(1.30 g, 3.22mmol)을 THF/MeOH/H2O(각 4/2/2 mL)에 녹인 뒤, 상온에서 LiOH·H2O(0.193 g, 8.06 mmol)를 첨가한 다음 20분간 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 점차적으로 가열하여, 60℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응 종결 후 혼합물을 상온으로 식힌 뒤, 1 N 염산 수용액을 천천히 적가하여 pH 3으로 맞추었다. 생성된 고체를 여과한 다음 진공 건조하여, 연한 노란색 고체의 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트(1.2 g, 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,) δ 13.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).; LC-MS (ESI) m/z : 390[M+H] +
단계 4 : N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드의 제조
Figure 112021021739177-pat00043
상기 단계 3에서 제조한 2-플루오르-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조산(25 mg, 0.064 mmol)을 DMF(1 mL)에 녹인 뒤, 상온에서 EDCI(19.9 mg, 0.128 mmol), DMAP(15.7 mg, 0.128 mmol) 및 2-(3-아미노-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴(16.2 mg, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 가열하여, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 유기층은 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법을 이용하여으로 정제하여, 상아색 고체의 실시예 1의 화합물(12.3 mg, 31%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.28 (td, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 1.74 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z : 615[M+H]+
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 74를 제조하였고, 화합물의 구조 및 분석 결과는 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 구조 / 이름 1H NMR / LC-MS 정제조건
2
Figure 112021021739177-pat00044

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ9.40 (d, J = 1.6, 1H), 8.30 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.05 (t, J = 1.68 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.92, 1.28 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.82, 6.68 Hz, 1H), 7.00 (d, J =7.64 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 612 [M+H]+ B
3
Figure 112021021739177-pat00045

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).; LC-MS (ESI) m/z : 612 [M+H]+ A
4
Figure 112021021739177-pat00046

2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ11.12 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-7.93 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 613 [M+H]+ B
5
Figure 112021021739177-pat00047

3-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ9.41 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 8.00 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.66, 6.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (d, J = 1.64 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 613 [M+H]+ B
6
Figure 112021021739177-pat00048

2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ11.11 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.34 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 613 [M+H]+ B
7
Figure 112021021739177-pat00049

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ11.10 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 626 [M+H]+ B
8
Figure 112021021739177-pat00050

3-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ8.53 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.57 (d, J = 1.64 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 626 [M+H]+ B
9
Figure 112021021739177-pat00051

2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ11.11 (s, 1H), 8.56-8.47 (m, 2H), 8.34-8.25 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 626 [M+H]+ B
10
Figure 112021021739177-pat00052

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s,1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.48-3.32 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 674 [M+H]+ B
11
Figure 112021021739177-pat00053

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.78, 6.72 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.32 Hz, 4H), 3.43 (br s, 4H), 3.26 (t, J = 5.24 Hz, 2H), 2.98 (br s, 4H), 2.55 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 674 [M+H]+ B
12
Figure 112021021739177-pat00054

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.49-3.33 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.03-2.80 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 674 [M+H]+ B
13
Figure 112021021739177-pat00055

2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 LC-MS (ESI) m/z : 628 [M+H]+ A
14
Figure 112021021739177-pat00056

2-클로로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 LC-MS (ESI) m/z : 629 [M+H]+ A
15
Figure 112021021739177-pat00057

2-클로로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 LC-MS (ESI) m/z : 642 [M+H]+ B
16
Figure 112021021739177-pat00058

2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 LC-MS (ESI) m/z : 690 [M+H]+ B
17
Figure 112021021739177-pat00059

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.83 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.79 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 609 [M+H]+ B
18
Figure 112021021739177-pat00060

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.78 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30-8.15 (m, 2H), 8.10-7.99 (m, 4H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 609 [M+H]+ B
19
Figure 112021021739177-pat00061

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, CDCl3) δ8.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.79 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 612 [M+H]+ B
20
Figure 112021021739177-pat00062

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.848-7.843 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.74, 6.68 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.21-3.08 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 630 [M+H]+ B
21
Figure 112021021739177-pat00063

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.40 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 19.7, 7.7 Hz, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88-3.70 (m, 5H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.69 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ B
22
Figure 112021021739177-pat00064

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, CDCl3) δ9.13 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 632 [M+H]+ B
23
Figure 112021021739177-pat00065

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.38 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.59 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.68 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 646 [M+H]+ B
24
Figure 112021021739177-pat00066

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.75 (s, 4H), 1.52-1.38 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ A
25
Figure 112021021739177-pat00067

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.64 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.22 (t, J = 6.72 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (d, J = 12.04 Hz, 2H), 3.23-3.19 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.78-1.77 (m, 3H), 1.73 (s, 6H);LC-MS (ESI) m/z : 713 [M+H]+ B
26
Figure 112021021739177-pat00068

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, CDCl3) δ9.04 (br s, 1H), 8.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05-7.90 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.82 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 625 [M+H]+ B
27
Figure 112021021739177-pat00069

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.00-7.94 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.72 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.30-3.12 (m, 8H), 2.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ B
28
Figure 112021021739177-pat00070

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(몰포리노메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.75 (s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 631 [M+H]+ B
29
Figure 112021021739177-pat00071

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.32 (br-s, 1H), 8.20 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.59 (br-s, 1H), 7.50 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.78, 6.72 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.65 (sm 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.77 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 658 [M+H]+ B
30
Figure 112021021739177-pat00072

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.56, 0.72 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.16 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.82 Hz, 6.64 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.76 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 658 [M+H]+ B
31
Figure 112021021739177-pat00073

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.76 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01-7.90 (m,3H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.07 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.82-1.63 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z : 697 [M+H]+ B
32
Figure 112021021739177-pat00074

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.75 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 4H), 3.17-3.02 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 712 [M+H]+ B
33
Figure 112021021739177-pat00075

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.84 (s, 1h), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J = 11.16 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 672 [M+H]+ B
34
Figure 112021021739177-pat00076

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.56 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11.12 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.74, 6.76 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.29 (s, 8H); LC-MS (ESI) m/z : 708 [M+H]+ B
35
Figure 112021021739177-pat00077

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.56 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.88, 6.64 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 658 [M+H]+ B
36
Figure 112021021739177-pat00078

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (br-s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (br-s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.71 (quint, J = 6.12 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 659 [M+H]+ B
37
Figure 112021021739177-pat00079

N-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.72 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.64 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.62, 6.72 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 612 [M+H]+ B
38
Figure 112021021739177-pat00080

N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, CDCl3) δ8.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 613 [M+H]+ B
39
Figure 112021021739177-pat00081

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.848-7.843 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.74, 6.68 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.21-3.08 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ B
40
Figure 112021021739177-pat00082

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-(몰포리노메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.74-3.67 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 4H), 1.89 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 631 [M+H]+ A
41
Figure 112021021739177-pat00083

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ8.11-7.95 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.45-4.10 (m, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.28-3.03 (m, 3H), 2.98-2.73 (m, 7H), 2.64 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.84 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 658 [M+H]+ A
42
Figure 112021021739177-pat00084

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.21-3.01 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.48-1.43 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 658 [M+H]+ B
43
Figure 112021021739177-pat00085

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.43 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.41 (m, 8H), 1.88 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 674 [M+H]+
44
Figure 112021021739177-pat00086

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 5H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 658 [M+H]+ A
45
Figure 112021021739177-pat00087

N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97-8.86 (m, 5H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 5H), 1.87 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 708 [M+H]+ A
46
Figure 112021021739177-pat00088

N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 612 [M+H]+ A
47
Figure 112021021739177-pat00089

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.65 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08-7.89 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 631 [M+H]+ B
48
Figure 112021021739177-pat00090

N-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, CDCl3) δ8.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 633 [M+H]+ B
49
Figure 112021021739177-pat00091

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 6.6, 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 645 [M+H]+ A
50
Figure 112021021739177-pat00092

N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 7.97 (d, J = 2H), 7.929-7.920 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (t, J = 6.76 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.72 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 620 [M+H]+ B
51
Figure 112021021739177-pat00093

N-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.82, 6.68 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.76 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 634 [M+H]+ B
52
Figure 112021021739177-pat00094

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.75 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 610 [M+H]+ A
53
Figure 112021021739177-pat00095

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.72-8.61 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.97-6.83 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 610 [M+H]+ A
54
Figure 112021021739177-pat00096

2-플루오로-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 613 [M+H]+ A
55
Figure 112021021739177-pat00097

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.04-7.90 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.59 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 645 [M+H]+ A
56
Figure 112021021739177-pat00098

2-플루오로-N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 10H); LC-MS (ESI) m/z : 645 [M+H]+ A
57
Figure 112021021739177-pat00099

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(몰포리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.53-2.40 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z : 632 [M+H]+ A
58
Figure 112021021739177-pat00100

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 659 [M+H]+ A
59
Figure 112021021739177-pat00101

N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘 -1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.73 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.02 (m, 1H), 1.78 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 659 [M+H]+ A
60
Figure 112021021739177-pat00102

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z : 709 [M+H]+ A
61
Figure 112021021739177-pat00103

2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.78 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.76-2.65 (m, 6H), 2.64-2.60 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 659 [M+H]+ A
62
Figure 112021021739177-pat00104

2-플루오로-N-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.66-3.49 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 660 [M+H]+ A
63
Figure 112021021739177-pat00105

N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.75 (s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 613 [M+H]+ B
64
Figure 112021021739177-pat00106

N-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, CDCl3) δ8.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 614 [M+H]+ B
65
Figure 112021021739177-pat00107

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(피리딘-4-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.41 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.66, 2.32 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 4H), 8.04 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.28 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.78, 6.68 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.56 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 626 [M+H]+ B
66
Figure 112021021739177-pat00108

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(몰포리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 4H), 2.66 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 632 [M+H]+ B
67
Figure 112021021739177-pat00109

2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.05 (d, J =7.84 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 6H), 3.24 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 659 [M+H]+ B
68
Figure 112021021739177-pat00110

N-(3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.76, 6.76 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 17.56, 13.2 Hz, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.07-1.05 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 659 [M+H]+ B
69
Figure 112021021739177-pat00111

2-플루오로-N-(3-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J = 11.64 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.76, 2.56 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.96 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.13 (br-s, 2H), 2.64 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 675 [M+H]+ B
70
Figure 112021021739177-pat00112

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD- d 4 ) δ 8.26 (d, J = 10.36 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (br-s, 4H), 3.43 (br-s, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 709 [M+H]+ B
71
Figure 112021021739177-pat00113

2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.16 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 6.72 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.24 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 659 [M+H]+ B
72
Figure 112021021739177-pat00114

2-플루오로-N-(3-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 6.26, 1.84 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.41 (t, J = 10.56 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.26, 5.04 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (quint, J = 6.15 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 660 [M+H]+ B
73
Figure 112021021739177-pat00115

N-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.56 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 6.18, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 613 [M+H]+ B
74
Figure 112021021739177-pat00116

N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, CDCl3) δ8.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 614 [M+H]+ B
scheme-2
Figure 112021021739177-pat00117
<실시예 75> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021021739177-pat00118
단계 1 : N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드의 제조
Figure 112021021739177-pat00119
2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조산(50 mg, 0.109 mmol)을 DMF(1 mL)에 녹인 뒤, HATU(62.1 mg, 0.163 mmol), DIPEA(0.038 mL, 0.218 mmol) 및 2-(3-아미노-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴(28.8 mg, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열교반 하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 상온으로 식힌 다음 에틸아세테이트로 희석하고 증류수와 소금물로 씻어주었다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물(40 mg, 54%)을 얻었다.
LC-MS (ESI) m/z : 682[M+H] +
단계 2 : 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021021739177-pat00120
상기 단계 1에서 제조한 N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드(40 mg, 0.059 mmol)을 CH2Cl2(1 mL)에 녹인 뒤, TFA(0.5 mL, 6.53 mmol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(0.1% TFA in water/acetonitrile)로 정제하였다. 얻어진 TFA염 형태의 목적화합물을 과포화 NaHCO3 수용액으로 중화한 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 증류수로 씻어주었다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조 및 여과한 다음 감암농축하여, 노란색 고체의 목적화합물(33.3 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.7 (br s, 1H), 10.8 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.04-7.93 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.84-7.53 (br s, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 598[M+H] +
상기 실시예 75와 유사한 방법으로 실시예 76~114를 제조하였고 화합물의 구조 및 분석결과는 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
실시예 구조 / 이름 1H NMR / LC MS 정제조건
76
Figure 112021021739177-pat00121

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸벤즈아미드		 LC-MS (ESI) m/z : 614 [M+H]+ B
77
Figure 112021021739177-pat00122

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.60 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.05-7.93 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.62 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.73 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 598 [M+H]+ B
78
Figure 112021021739177-pat00123

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.78-8.65 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11-7.82 (m, 6H), 7.78 (s, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.84 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 595 [M+H]+ B
79
Figure 112021021739177-pat00124

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.74 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.77 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 595 [M+H]+ B
80
Figure 112021021739177-pat00125

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 15.76 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 616 [M+H]+ A
81
Figure 112021021739177-pat00126

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.67 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 618 [M+H]+ B
82
Figure 112021021739177-pat00127

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.69 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 630 [M+H]+ B
83
Figure 112021021739177-pat00128

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d 6 ) δ10.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08-7.88 (m, 7H), 7.50-7.39 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 611 [M+H]+ B
84
Figure 112021021739177-pat00129

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 15.44 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.66 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.51 (br-s, 8H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 630 [M+H]+ A
85
Figure 112021021739177-pat00130

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 15.36 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 12.76 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.24 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.24 Hz, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ A
86
Figure 112021021739177-pat00131

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플로오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88-7.75 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.75-2.39 (m, 13H), 1.77 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 614 [M+H]+ A
87
Figure 112021021739177-pat00132

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 15.68 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.27 (br-s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (t, J = 4.52 Hz, 4H), 1.76 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 694 [M+H]+ A
88
Figure 112021021739177-pat00133

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 15.04 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.64 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ A
89
Figure 112021021739177-pat00134

N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 599 [M+H]+ A
90
Figure 112021021739177-pat00135

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 15.64 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.34, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.24 HZ, 1H), 6.72 (S, 1H), 6.49 (D, J = 7.4 HZ, 1H),3.85 (S, 2H), 2.61 (S, 3H), 2.57-2.45 (M, 8H), 2.29 (S, 3H), 1.88 (S, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 630 [M+H]+ A
91
Figure 112021021739177-pat00136

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.87-2.65 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.76-1.70 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ A
92
Figure 112021021739177-pat00137

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.74-2.31 (m, 13H), 1.88 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 660 [M+H]+ A
93
Figure 112021021739177-pat00138

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 644 [M+H]+ A
94
Figure 112021021739177-pat00139

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.32-3.18 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.72-2.55 (m, 7H), 1.87 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 694 [M+H]+ A
95
Figure 112021021739177-pat00140

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 599 [M+H]+ A
96
Figure 112021021739177-pat00141

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.72 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 8.04-7.91 (m, 4H), 7.88-7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 599 [M+H]+ A
97
Figure 112021021739177-pat00142

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.71 (br s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.58 (m, 4H), 7.48 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 596 [M+H]+ A
98
Figure 112021021739177-pat00143

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.21-8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81-7.61 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 596 [M+H]+ A
99
Figure 112021021739177-pat00144

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-7.92 (m, 3H), 7.88-7.74 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 617 [M+H]+ A
100
Figure 112021021739177-pat00145

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03-7.90 (m, 3H), 7.88-7.72 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 631 [M+H]+ A
101
Figure 112021021739177-pat00146

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.62 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 612 [M+H]+ B
102
Figure 112021021739177-pat00147

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.76 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.96 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.65 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 606 [M+H]+ B
103
Figure 112021021739177-pat00148

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.48 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z : 620 [M+H]+ B
104
Figure 112021021739177-pat00149

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 15.88 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.66 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.88 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (br-s, 8H), 2.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 631 [M+H]+ A
105
Figure 112021021739177-pat00150

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.36 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.36 Hz, 1H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 645 [M+H]+ A
106
Figure 112021021739177-pat00151

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(3-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.05 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.80 (br-s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (br-s, 8H); LC-MS (ESI) m/z : 661 [M+H]+ A
107
Figure 112021021739177-pat00152

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.52 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 645 [M+H]+ A
108
Figure 112021021739177-pat00153

N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.56 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.67 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 600 [M+H]+ A
109
Figure 112021021739177-pat00154

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97-7.75 (m, 5H), 7.67 (s, 2H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.82-2.33 (m, 11H), 2.30 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 631 [M+H]+ A
110
Figure 112021021739177-pat00155

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.13 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 2.87-2.54 (m, 8H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z : 645 [M+H]+ A
111
Figure 112021021739177-pat00156

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.77 (m, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.76-2.38 (m, 13H); LC-MS (ESI) m/z : 661 [M+H]+ A
112
Figure 112021021739177-pat00157

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 645 [M+H]+ A
113
Figure 112021021739177-pat00158

5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.73-2.52 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z : 695 [M+H]+ A
114
Figure 112021021739177-pat00159

N-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드		 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 3H), 7.67 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.87-6.81(m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z : 600 [M+H]+ A
<비교예 1> 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure 112021021739177-pat00160
대한민국 등록특허 제10-1931435호의 실시예 12에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
<비교예 2> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure 112021021739177-pat00161
대한민국 등록특허 제10-1920456호의 실시예 27에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
<비교예 3> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure 112021021739177-pat00162
대한민국 등록특허 제10-1920456호의 실시예 21에 제시된 방법과 동일하게 제조하였다.
<비교예 4> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아마이드의 제조
Figure 112021021739177-pat00163
4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조산 (15 mg, 0.039 mmol)을 디포름아미드(1 mL)에 녹인 뒤, 상온에서 EDCI(12 mg, 0.077 mmol), DMAP(9.4 mg, 0.077 mmol) 및 2-(3-아미노-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴(9.36 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 가열하여, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 유기층은 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(0.1% TFA in water/acetonitrile)로 정제하여 비교예 4의 화합물(17.9 mg, 54.4% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ9.40 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.12, 1.76 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 594 [M+H] +
<비교예 5> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드의 제조
Figure 112021021739177-pat00164
4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤조산 (15 mg, 0.039 mmol)을 디포름아미드(1 mL)에 녹인 뒤, 상온에서 EDCI(12 mg, 0.077 mmol), DMAP(9.4 mg, 0.077 mmol) 및 2-(3-아미노-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴(9.36 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 가열하여, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 유기층은 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(0.1% TFA in water/acetonitrile)로 정제하여 비교예 5의 화합물(17.9 mg, 54.4% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ8.23 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.06, 1.76 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8 , 6.68 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z : 626 [M+H] +
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 효소에 대한 저해활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1 화합물의 ABL1, ABL1 (E255K), ABL1 (E255V), ABL1 (F317I), ABL1 (F317L), ABL1 (G250E), ABL1 (H396P), ABL1 (M351T), ABL1 (Q252H), ABL1 (T315I), ABL1 (V299L), ABL1 (Y253F) 및 ABL1 (Y253H)의 효소활성을 Reaction Biology사에 의뢰하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 1
enzyme IC50(nM) enzyme IC50(nM)
ABL1 1.57 ABL1 (M351T) 3.60
ABL1 (E255K) 10.9 ABL1 (Q252H) 6.35
ABL1 (E255V) 7.12 ABL1 (T315I) 10.1
ABL1 (F317I) 4.15 ABL1 (V299L) 0.76
ABL1 (F317L) 2.86 ABL1 (Y253F) 3.30
ABL1 (G250E) 6.58 ABL1 (Y253H) 5.36
ABL1 (H396P) 1.97
<실험예 2> 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
본 별명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 1 및 실시예 4에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 μM로 하였고, 다음 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) × 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
kinase 실시예 1
(% Cont @ 1 uM)		 실시예 4
(% Cont @ 1 uM)
ABL1(E255K)-phosphorylated 0.9 12
ABL1(F317I)-nonphosphorylated 50 2.8
ABL1(F317I)-phosphorylated 9.2 22
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 2.7 10
ABL1(F317L)-phosphorylated 0 1.2
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 1.2 2.9
ABL1(H396P)-phosphorylated 0.55 9.6
ABL1(M351T)-phosphorylated 0.25 10
ABL1(Q252H)-nonphosphorylated 15 4.1
ABL1(Q252H)-phosphorylated 1.3 14
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 8.9 10
ABL1(T315I)-phosphorylated 2.3 16
ABL1(Y253F)-phosphorylated 0.15 5.9
ABL1-nonphosphorylated 1.9 5.6
ABL1-phosphorylated 0.45 8.4
ABL2 0.4 2.9
AURKB 26 57
AURKC 27 39
AXL 4.4 1.4
BLK 0.05 0.4
BMX 6.7 3.6
BRAF 13 34
BRAF(V600E) 15 48
BRK 13 78
BTK 2.2 38
CDC2L1 27 79
CDC2L2 24 83
CDC2L5 21 60
CDK11 4.8 55
CDK7 4.7 71
CDKL2 0.7 14
CIT 0.1 0.45
CSF1R 0.2 2.5
CSK 0.3 0.8
DDR1 0.15 0
DDR2 2 6.5
DLK 5.9 89
EGFR 29 79
EGFR(E746-A750del) 0 56
EGFR(G719C) 5.2 56
EGFR(G719S) 16 65
EGFR(L747-E749del, A750P) 11 24
EGFR(L747-S752del, P753S) 1.3 40
EGFR(L747-T751del,Sins) 11 28
EGFR(L858R) 5.5 57
EGFR(L861Q) 6.7 53
EGFR(S752-I759del) 5.7 30
EPHA1 4.1 37
EPHA3 4 8.4
EPHA4 26 28
EPHA5 8.9 26
EPHA6 16 25
EPHA7 16 63
EPHA8 0.1 1.6
EPHB1 17 26
EPHB2 6.3 32
EPHB6 0 0
ERBB2 34 65
ERBB4 18 46
ERK8 19 90
FER 10 71
FES 1.6 55
FGFR1 1.2 27
FGFR2 30 61
FGFR3 23 88
FGFR3(G697C) 7.5 90
FGFR4 2.8 53
FGR 3.5 12
FLT1 1.4 11
FLT3 2 1.9
FLT3(D835H) 0.45 4.5
FLT3(D835V) 0.25 25
FLT3(D835Y) 14 22
FLT3(ITD) 1.1 6.6
FLT3(ITD,F691L) 5.1 37
FLT3(K663Q) 0.8 2.8
FLT3(N841I) 0 0
FLT3(R834Q) 0.9 34
FLT4 0.35 4.4
FRK 1.6 26
FYN 3 32
GAK 25 80
GCN2(Kin.Dom.2,S808G) 17 64
HCK 0.2 0.65
HPK1 2 41
IKK-alpha 31 35
IKK-beta 26 56
IRAK1 27 100
IRAK4 34 89
JNK2 12 81
KIT 0 1.6
KIT(A829P) 1.1 2
KIT(D816H) 12 53
KIT(D816V) 13 61
KIT(L576P) 1.4 2.8
KIT(V559D) 0 0.25
KIT(V559D,T670I) 1.2 12
KIT(V559D,V654A) 2.9 12
LCK 0.15 0.4
LIMK1 33 75
LOK 0.05 0.2
LRRK2 27 92
LTK 3.4 8.7
LYN 0.5 4.7
MAP3K2 34 87
MAP3K3 19 82
MAP4K2 2.5 70
MAP4K3 4 70
MAP4K4 0.75 15
MAP4K5 0.95 38
MEK5 0 1.2
MERTK 6.1 3.3
MET(Y1235D) 17 87
MINK 2.4 88
MKNK1 23 78
MKNK2 0.7 96
MLK1 18 76
MLK3 10 57
MST3 20 70
MUSK 5 46
NEK1 34 100
NEK4 28 90
NLK 0 14
p38-alpha 0.65 49
p38-beta 0.85 15
p38-delta 29 92
p38-gamma 17 88
PAK3 7.1 10
PCTK2 23 85
PDGFRA 2 11
PDGFRB 0 0.05
PFCDPK1(P.falciparum) 12 48
PFTAIRE2 4.3 76
PFTK1 8.3 94
RET 0 0.2
RET(M918T) 0 0.95
RET(V804L) 0.6 6
RET(V804M) 0.35 4.3
RIOK3 31 40
RIPK1 1.6 44
RIPK2 3 37
SIK 2 14
SLK 1.2 34
SRC 0.1 1.4
SRMS 1.2 54
STK33 12 76
STK35 10 94
STK36 20 45
TAK1 4.3 50
TAOK1 11 96
TAOK2 20 35
TAOK3 1.6 12
TEC 1.3 46
TESK1 33 100
TIE1 3.5 4.1
TIE2 0.4 0.7
TNIK 7.2 25
TNK1 30 31
TNK2 31 91
TNNI3K 1.8 41
TRKA 0.6 2.6
TRKB 0.6 7.7
TRKC 0.05 1.4
TXK 1.6 11
TYK2(JH1domain-catalytic) 33 72
VEGFR2 6.1 36
YES 2.5 10
YSK4 0.3 3
ZAK 1.5 8.1
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 1 또는 실시예 4의 화합물은 ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK7, CDKL2, CIT, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EPHA1, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, JNK2, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LOK, LRRK2, LTK, LYN, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MERTK, MET(Y1235D), MINK, MKNK1, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MUSK, NEK1, NEK4, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK3, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK3, RIPK1, RIPK2, SIK, SLK, SRC, SRMS, STK33, STK35, STK36, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), VEGFR2, YES, YSK4 및 ZAK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제에 대하여 조절 백분율이 35%보다 작은 값을 가지므로, 저해활성을 갖는 것을 알 수 있다.
<실험예 3> Ba/F3 세포 증식 억제 평가
쥐 림프구 세포인 Parental(Ba/F3), T315I-Bcr-Abl(Ba/F3)는 96-웰 플레이트에 1×104/90 μL/웰이 되도록 심고, 3배수로 연속 희석된 9가지 농도 (0.015 내지 100 μM)의 각 실시예 화합물 또는 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 10 μL/웰씩 첨가하여 최종농도가 0 내지 10 μM이 되도록 한 후, 온도조건이 37℃인 CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다.
72시간 동안의 배양 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies, Inc) 용액을 10 μL/웰 처리 후, 잘 섞어주었다. 이후 온도조건이 37℃인 CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 배양하여, 마이크로플레이트 판독기로 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타내었고 GraphPad Prism 5.0(GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50 값을 산출하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
아래의 표에서 암세포 증식 억제 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
GI50 : A < 0.05 μM; 0.05 μM < B < 0.5 μM; 0.5 μM < C < 5 μM; 5 μM < D
실시예 Parental
Ba/F3		 T315I -Bcr-Abl Ba/F3 실시예 Parental
Ba/F3		 T315I -Bcr-Abl Ba/F3
1 D A 58 D A
2 D A 59 D B
3 D A 60 C A
4 D A 61 C A
5 D A 62 D C
6 D B 63 D C
7 D A 64 D B
8 D A 65 D B
9 D A 66 D B
10 C A 67 C B
11 D A 68 C A
12 D B 69 D B
13 D A 70 D B
14 D A 71 D B
15 D A 72 D B
16 D B 73 D B
17 D B 74 D A
18 D B 75 D A
19 D B 76 D A
20 C B 77 D B
21 C B 78 D B
22 C B 79 D B
23 C B 80 D B
24 C B 81 C B
25 C B 82 C B
26 D A 83 C A
27 C A 84 C B
28 D B 85 C B
29 C B 86 C A
30 C B 87 D B
31 D B 88 C B
32 D B 89 D A
33 C B 90 B A
34 D B 91 C B
35 C B 92 C A
36 D B 93 C B
37 D B 94 D C
38 D A 95 D A
39 C A 96 D B
40 D B 97 D B
41 C B 98 D B
42 C B 99 C B
43 C B 100 D B
44 C B 101 D A
45 D C 102 C B
46 D B 103 D B
47 C B 104 C B
48 D B 105 C A
49 C B 106 D B
50 D B 107 C B
51 D B 108 D B
52 D B 109 C A
53 D B 110 C A
54 D B 111 C B
55 C A 112 C B
56 C A 113 D C
57 D B 114 D B
<실험예 4> Human CML cell(인간 만성 골수성 백혈병 세포) 증식 억제 평가
본 발명에 따른 화합물의 만성 골수성 백혈병(CML) 치료 효과를 평가하기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. TCCS, KOPM28 세포 실험을 통해 Bcr-Abl 키나아제에 대한 억제활성을 평가할 수 있고, T315I-TCCS 및 T315I-KOPM28 세포 실험을 통해 T315I-Bcr-Abl 키나아제에 대한 억제활성을 평가할 수 있다.
실험에 사용된 인간 만성 골수성 백혈병 세포(Human CML cell)는 TCCS, T315I-TCCS, KOPM28 및 T315I-KOPM28이고, 상기 4종의 세포는 University of Yamanashi에서 제공받았다.
4종의 Human CML cell을 각각 96-웰 플레이트에 1×104/90 μL/웰이 되도록 심은 뒤, 5배수로 연속 희석된 9가지 농도 (0.000256 내지 100 μM)의 각 실시예 화합물 또는 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 10 μL/웰씩 첨가하여, 최종농도가 0 내지 10 μM이 되도록 하고, 온도조건이 37℃인 CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다.
72시간 동안의 배양 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies, Inc) 용액을 10 μL/웰 처리 후, 잘 섞어 주었다. 온도조건이 37℃인 CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 배양하여, 마이크로플레이트 판독기로 450nm에서의 흡광도를 측정하였다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타내었고 GraphPad Prism 8.0 (GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50 값을 산출하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
아래의 표에서 Human CML cell 억제 활성 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
GI50 : A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C;
실시예 TCCS T315I-TCCS KOPM28 T315I-KOPM28
1 A A A B
2 A A A B
3 A B A B
4 A B B B
5 B B B B
6 A B B C
7 A A A A
8 A B A B
9 A B A B
10 A B A B
11 A A A B
12 A B A C
13 A A A B
14 A B A B
15 A A A A
16 A B A B
17 A B A B
18 A B A B
19 A B A C
20 A B A C
21 A B A C
22 A B A B
23 A C A C
24 A B A B
25 A C A B
26 A A A B
27 A B A B
28 A C A C
29 A B A B
30 A B A C
31 A C A C
32 A C A C
33 A B A C
34 A B A C
35 A C A C
36 A B A B
37 A B A B
38 A A A B
39 A B A B
40 A C A C
41 A C A C
42 A B A C
43 A B A C
44 A C A C
45 A C A C
46 A C A C
47 A B A B
48 A B A C
49 A A A B
50 A B A C
51 B B A B
52 A B A B
53 A B A C
54 A B B C
55 A A A A
56 A A A A
57 B B A C
58 A B A B
59 A B A C
60 A B B C
61 A B A A
62 A C A C
63 A C A C
64 A B A C
65 A B A B
66 A C A C
67 A B A B
68 A B A B
69 B C A C
70 A C A C
71 A B A C
72 A C A C
73 A B A B
74 A B A B
75 A B A B
76 A B A B
77 A B A C
78 A C B C
79 A B A C
80 A B A C
81 A B A C
82 A B A C
83 A B A B
84 A B A C
85 A B A C
86 A B A B
87 A B A C
88 A C A C
89 A B A B
90 A B A B
91 A C A C
92 A B A B
93 A C A C
94 A C A C
95 A B A B
96 B C A C
97 A B A C
98 A B A C
99 A B A C
100 A B A C
101 A A A B
102 A B A C
103 A B A C
104 A B A C
105 A A A B
106 A B A C
107 A B A C
108 A B A C
109 A A A A
110 A B A B
111 A A A A
112 A B A B
113 A C A C
114 A C A C
<실험예 5> 혈소판 응집 억제 정도 평가
혈소판이 풍부한 혈장을 준비하기 위해 약물 치료를 받은 바 없으며, 심혈관계 질환, 알러지, 지질대사이상이 없는 건강한 지원자로부터 인간 정맥혈을 구연산 나트륨(0.32% 최종 농도, 10.9 m M)으로 채취하였다. 혈액을 10분 동안 1000 × g에서 원심 분리하여 PRP(platelet rich plasma)을 분리하였다. 이후 1200 × g에서 10분 동안 원심 분리를 통해 PPP(platelet poor plasma)를 획득하였다.
혈소판 응집 연구는 종래 보고된 방법에 따라 수행하였다(Arch Pharm Res, 38 (2015) 893-903, BMB Rep, 44 (2011) 140-145.). 보다 구체적으로, 300 μl PRP에 1 μM 농도의 화합물(in DMSO)을 5분간 처리한 후 collagen (2 μg/ml) 또는 트롬빈 (0.1 U/ml)을 처리하여 혈소판 응집을 유발하였다. 혈소판의 응집 정도는 응집미터 (Chronolog, Havertown, PA, USA)를 사용하여 모니터링 하였고 37℃에서 광투과율의 변화를 측정하였다. 혈소판의 응집 정도(%)를 하기 표 7에 나타내었다.
아래의 표에서 혈소판 응집 억제 정도 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
A < 30%; 30% ≤ B < 50%; 50% ≤ C < 70%; 70% ≤ D;
화합물 농도(μM) Collagen (2 μg/ml)
Percent Aggregation(%)
비교예 1 1 A
실시예 4 1 C
비교예 2 1 A
실시예 22 1 D
비교예 3 1 A
실시예 20 1 D
비교예 4 1 B
실시예 1 1 D
비교예 5 1 B
실시예 27 1 C
ponatinib 1 A
imatinib 1 C
nilotinib 1 C
<실험예 6> in vivo PK(경구투여)
In vivo상에서 약물의 동태학적성질을 평가하기 위해 mouse와 rat을 이용하여 비교예 1, 4 및 실시예 1, 4 화합물에 대해 경구 약물동태학 시험을 수행하였고 PK parameter를 표 10에 나타내었다.
6-1. 경구 약동학 시험
실험은 수컷 ICR mouse(6-7주령)와 SD Rat(6-7주령)을 사용하였고 fasted group의 경우 경구투여 약 16 시간 전에 절식 시켰으며 fed group의 경우 경구투여 약 4 시간 전에 절식 시켰다. 경구 투여 시험약물은 vehicle에 1 mg/mL의 농도로 녹여 사용하였고 혈액샘플은 심장(mouse, 500 μL/time point) 또는 경정맥(rat, 120 μL/time point)에서 채혈하였다(time point : 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32, n=3). 혈액은 4°C에서 12,000 G로 2분간 centrifuge하여 혈장을 분리하였고 분석시까지 -80°C에서 보관하였다.
Vehicle A (NMP:PEG400=5:95)
Vehicle B (0.5% methyl cellulose)
6-2. 시료 추출 및 전처리
Plasma 20 μl에 Acetonitrile 180 μl (Internal standard 포함)을 첨가한 후, vortexing과 4℃에서 15,000 rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 원심분리 후 얻은 상층액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
HPLC 조건
HPLC system Nexera XR system (Shimadzu, Japan)
Column Kinetex C18 column
(2.1 × 100mm, 2.6μm, particle size; Phenomenex, USA)
Injection volume 2 μL
Mobile phase (A) 0.1% formic acid in water
(B) 0.1% formic acid in acetonitrile
Mass spectrometry 조건
System of Analysis TSQ vantage triple quadrupole (Thermo, USA)
Ion Source type & Ionization mode Turbo Spray Ionization, positive mode
- MRM transition (m/z): 613.1 → 132.98
- CE (V): 49, S-lens: 183
Lower Limit of Quantification(LLOQ) Plasma : 10 ng/ml
Standard Curve Rang Plasma : 10~1000 ng/ml
6-3. PK분석
PK parameter는 Phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) 프로그램을 이용하였고, Non-compartmental analysis 모델로 계산하였다.
species Dose
(mg/Kg)		 Route Cmax
(ng/mL)		 T1/2
(hr)		 AUClast
(hr*ng/mL)		 vehicle
비교예 1 mouse 10 PO 810.4 3.5 7734.8 A
실시예 4 mouse 10 PO 3360.9 2.1 30445.5 B
비교예 4 mouse 10 PO 3835.1 3.3 12599.4 A
rat 10 PO 168.7 2955.5 A
실시예 1 mouse 10 PO 10020.7 2.4 80284.9 B
10 PO 8572.3 2.5 138067.9 A
rat 10 PO 2000 3.3 15888 A
<실험예 7> 생체내(In vivo) 약리활성 평가
상술된 실험예 1 및 2에서, 본 발명 화합물이 혈액암 등과 관련된 Bcr-Abl, T315I-Bcr-Abl 효소에 대한 우수한 억제 효과가 있음을 확인한 바, 본 발명 화합물의 실질적인 질환에 대한 약효를 평가하기 위하여, 하기와 같은 질환 유도 마우스 모델에 대한 인비보(In vivo) 실험을 수행하였다.
총 50마리의 수컷 5주령 누드마우스 (14~17g)를 오리엔트바이오(경기도 성남시 중원구 갈마치로 322)로부터 입수하였다. 동물시설에 익숙해 진 1주일 후 루시퍼레이즈를 발광하는 Luc_Ba/F3 T315I-Bcr-Abl 세포주를 미정맥으로 5 x 106/animal의 세포수로 이식하였다. 군 분리는 세포주 이식 후 3일 뒤 실시하였고, 군 분리 일에 IVIS spectrum-CT 광학영상장비를 사용하여 발광측정 후 발광수치가 균등하도록 5군으로 무작위로 10마리씩 할당하였다.
5군 분류: 대조군 (비히클, 0.5% Methylcellulose solution), 포나티닙(Ponatinib, 25 mg/kg), 실시예 1 (25 mg/kg), 실시예 1 (50 mg/kg), 실시예 1 (100 mg/kg).
군 분리 후 약물에 의한 치료 효능을 평가하기 위하여 실시예 1, 포나티닙 및 비히클을 1일 1회 간격으로 10일간 구강 투여하였다. 약물 효과는 광학영상 촬영을 통해 확인하였고, 약물투여 전(0일), 투여 후 4, 11, 18 및 21일에 실시하였다. 또한 각 실험군의 몸무게와 생존율 모니터하였다.
통계분석은 GraphPad Prism 8을 이용하였으며 생존율 통계적 유의성은 Unpaired t test와 Log-rank(Mantel-Cox) test를 이용하여 확인하였다.
도 1에서 확인되는 바와 같이, 혈액암세포에서 방출되는 발광신호를 투여 후 0일, 4일, 11일, 18일, 21일째에 광학영상을 촬영한 결과 비히클군 모든 개체에서 강한 발광 신호를 확인할 수 있었고, 21일째에는 모든 개체가 사망하여 발광 영상을 더 이상 획득할 수 없었다. 포타티닙 및 실시예 1을 처리한 모든 군에서는 비히클군 대비 약한 발광값을 확인할 수 있었다.
도 2에서 확인된 바와 같이 투여 후 18일째 비히클군 모든 개체에서 혈액암세포에서 방출되는 강한 발광 신호를 확인할 수 있었으며, 본 발명에 따른 실시예 1을 처리한 실험군에서는 비히클군 대비 약한 발광 신호가 관찰되었다. 또한 농도 의존적으로 발광 신호가 감소됨을 확인할 수 있었다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, 생존율 분석 결과 비히클군은 투여 21일째에 모든 개체가 사망하였으며 포나티닙 25 mg/kg 군은 투여 후 35일째에 모든 개체가 사망하였다. 실시예 1 - 25 mg/kg군은 31일째에 모든 개체가 사망하였고, 실시예 1 - 50 mg/kg군에서는 32일째에 모든 개체가 사망하였다. 실시예 1 - 100 mg/kg군에서는 투여 후 35일째에 모든 개체가 사망함으로써 약물을 투여한 모든 군에서 비히클군 대비 생존율이 증가함을 확인할 수 있었다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 비히클군은 시험 시작 18일째 이후 체중의 급격한 감소를 확인할 수 있었다. 반면 실험기간 중 포나티닙 - 25 mg/kg, 실시예 1 - 25 mg/kg, 실시예 1 - 50 mg/kg, 실시예 1 - 100 mg/kg을 투여한 모든 군에서 투여기간 중 유의적인 체중 변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 혈액암 모델에서 암세포 증식을 우수하게 저해할 수 있고, 암세포를 유의미하게 사멸하는 효과가 있는 바, 본 발명 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물로써, 바람직하게 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021021739177-pat00165

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는 C1-10알킬이고;
    X는 할로겐이고;
    R2는
    Figure 112021021739177-pat00166
    이고,
    이때, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-10알킬이고;
    L1는 단일결합, -O- 또는 C1-10알킬렌이고;
    R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10알킬 또는 NR3aR3b이고, 이때, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-10알킬이고,
    여기서, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클로알킬 및 치환된 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-10알킬, C1-10알킬알코올, C1-10알킬설포닐, C1-10알콕시, 옥소, NR3cR3d 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 C1-10알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    X는 할로겐이고;
    R2는
    Figure 112021021739177-pat00167
    이고,
    이때, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-6알킬이고;
    L1는 단일결합, -O- 또는 C1-6알킬렌이고;
    R3는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-6알킬 또는 NR3aR3b이고, 이때, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-6알킬이고,
    여기서, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로시클로알킬 및 치환된 알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬알코올, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시, 옥소, NR3cR3d 및 N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 C1-6알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인,
    화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    X는 불소 또는 염소이고;
    R2는
    Figure 112021021739177-pat00168
    이고,
    이때, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 불소, 시아노 또는 메틸이고;
    L1는 단일결합, -O- 또는 메틸렌이고;
    R3는 비치환 또는 치환된 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 디아제파닐, 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 아제티디닐, 트리아졸릴, 치환된 에틸, 치환된 프로필 또는 NR3aR3b이고, 이때, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 메틸, 치환된 에틸 또는 치환된 프로필이고,
    여기서, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 디아제파닐, 치환된 피페리디닐, 치환된 피롤리디닐, 치환된 아제티디닐, 치환된 에틸, 및 치환된 프로필은 메틸, CF3, CH2CF3, 이소프로필, 메틸설포닐, 이소프로필알콕시, 에틸 알콜, 메틸로 치환된 피페라진, 메틸로 치환된 피페리딘, 옥소 및 NR3cR3d로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때, R3c 및 R3d은 메틸인,
    화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112021021739177-pat00169

  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    X는 불소 또는 염소이고;
    R2는
    Figure 112021021739177-pat00170
    또는
    Figure 112021021739177-pat00171
    이고;
    L1-R3는
    Figure 112021021739177-pat00172
    ,
    Figure 112021021739177-pat00173
    ,
    Figure 112021021739177-pat00174
    ,
    Figure 112021021739177-pat00175
    ,
    Figure 112021021739177-pat00176
    ,
    Figure 112021021739177-pat00177
    ,
    Figure 112021021739177-pat00178
    ,
    Figure 112021021739177-pat00179
    ,
    Figure 112021021739177-pat00180
    ,
    Figure 112021021739177-pat00181
    ,
    Figure 112021021739177-pat00182
    ,
    Figure 112021021739177-pat00183
    ,
    Figure 112021021739177-pat00184
    ,
    Figure 112021021739177-pat00185
    ,
    Figure 112021021739177-pat00186
    ,
    Figure 112021021739177-pat00187
    ,
    Figure 112021021739177-pat00188
    ,
    Figure 112021021739177-pat00189
    ,
    Figure 112021021739177-pat00190
    ,
    Figure 112021021739177-pat00191
    ,
    Figure 112021021739177-pat00192
    ,
    Figure 112021021739177-pat00193
    ,
    Figure 112021021739177-pat00194
    ,
    Figure 112021021739177-pat00195
    ,
    Figure 112021021739177-pat00196
    또는
    Figure 112021021739177-pat00197
    인,
    화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <2> 3-플로오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <3> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <4> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <5> 3-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <6> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <7> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <8> 3-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <9> 2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <10> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <11> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <12> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-3-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <13> 2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <14> 2-클로로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <15> 2-클로로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <16> 2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <17> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <18> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <19> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <20> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <21> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <22> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <23> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <24> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <25> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <26> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <27> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <28> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(몰포리노메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <29> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <30> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <31> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <32> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <33> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <34> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <35> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <36> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <37> N-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <38> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <39> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <40> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-(몰포리노메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <41> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <42> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <43> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <44> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <45> N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <46> N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <47> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <48> N-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <49> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <50> N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <51> N-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <52> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <53> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <54> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <55> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <56> 2-플루오로-N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <57> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(몰포리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <58> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <59> N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘 -1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <60> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <61> 2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <62> 2-플루오로-N-(4-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <63> N-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <64> N-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <65> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(피리딘-4-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <66> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(몰포리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <67> 2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <68> N-(3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <69> 2-플루오로-N-(3-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <70> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <71> 2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <72> 2-플루오로-N-(3-((3-이소프로폭시아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <73> N-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <74> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸-5-((8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드;
    <75> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <76> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메틸벤즈아미드;
    <77> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <78> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <79> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-3-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <80> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <81> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <82> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <83> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <84> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <85> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <86> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플로오로-4-메틸벤즈아미드;
    <87> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <88> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <89> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <90> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <91> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <92> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <93> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <94> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)-4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <95> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <96> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <97> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <98> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <99> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <100> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <101> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <102> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <103> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <104> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <105> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <106> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(3-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드;
    <107> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(3-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <108> N-(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <109> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <110> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    <111> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드;
    <112> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <113> 5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸-N-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    <114> N-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드.
  7. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112021021739177-pat00198

    상기 반응식 1에서 L1, R1, R2, R3, 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는,
    ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK7, CDKL2, CIT, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EPHA1, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, JNK2, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LOK, LRRK2, LTK, LYN, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MERTK, MET(Y1235D), MINK, MKNK1, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MUSK, NEK1, NEK4, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK3, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK3, RIPK1, RIPK2, SIK, SLK, SRC, SRMS, STK33, STK35, STK36, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), VEGFR2, YES, YSK4 및 ZAK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제를 저해하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물이 Bcr-Abl 키나아제 또는 Bcr-Abl(T315I) 키나아제에 대해 저해 활성을 나타내어 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 삼중음성유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는,
    ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AURKB, AURKC, AXL, BLK, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BTK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK7, CDKL2, CIT, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, DLK, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EPHA1, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB6, ERBB2, ERBB4, ERK8, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), HCK, HPK1, IKK-alpha, IKK-beta, IRAK1, IRAK4, JNK2, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), LCK, LIMK1, LOK, LRRK2, LTK, LYN, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MEK5, MERTK, MET(Y1235D), MINK, MKNK1, MKNK2, MLK1, MLK3, MST3, MUSK, NEK1, NEK4, NLK, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK3, PCTK2, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK3, RIPK1, RIPK2, SIK, SLK, SRC, SRMS, STK33, STK35, STK36, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TEC, TESK1, TIE1, TIE2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), VEGFR2, YES, YSK4 및 ZAK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  13. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물이 Bcr-Abl 키나아제 또는 Bcr-Abl(T315I) 키나아제에 대해 저해 활성을 나타내어 암을 예방 또는 개선하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 삼중음성유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 건강기능식품 조성물.
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