CN114391009A - 作为蛋白激酶抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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蒂埃里·卢亚特
萨布丽娜·德鲁
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Abstract

本发明涉及一种适用于作为激酶抑制剂的化合物。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的喹啉衍生物
技术领域
本发明属于药物化学和制药领域。
背景技术
蛋白磷酸化为最常见的可逆的翻译后修饰形式，其中所有蛋白中预计有50％会发生磷酸化。任何给定蛋白的磷酸化状态受控于特定激酶和磷酸酶的协同作用，这些激酶和磷酸酶分别添加和去除磷酸盐。具体地，蛋白激酶为一类将ATP的磷酸根带到特定氨基酸残基的蛋白磷酸转移酶。蛋白激酶通常可分为五类：酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、组氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶和天冬氨酰/谷氨酰蛋白激酶。
利用磷酸化来调节靶活性的信号网络已被证明与细胞功能的各个方面密切相关，但蛋白磷酸化的异常活化通常为疾病的驱动子或直接后果。激酶信号通路失调通过许多下游通路的组成型活化，与癌症、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢类疾病有关，其中组成型活化诸如磷脂酰肌醇3-激酶/v-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(PIK3/AKT)、丝裂原活化的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)以及信号转导物与转录活化因子5(STAT5)。因此，蛋白激酶代表了重要的治疗靶点。
在肿瘤中，蛋白激酶的异常致癌活化源于多种类型的遗传变化和表观遗传变化。这些改变导致激酶自身的比活性增加、过度表达，或导致不受控的细胞生长和持续的恶性行为的负调控丧失。因为在癌细胞中运行的信号网络能够在不同肿瘤中产生最常见或罕见的致癌突变，因此它们还可能导致对治疗的先天性或获得性耐药性。因此，寻找靶向于肿瘤细胞中改变的蛋白激酶分子的小分子抑制剂成为学术界和药物公司的主要研究热点。
这些抑制剂可以为源自于(分离自)诸如植物、动物或微生物等来源的产品，或可以为设计(合成)的小分子。
WO 2004/022572公开了与激酶相互作用的多类生物活性化合物，以及这些化合物的制备。
在癌症学中，目前存在已经产生了有意义的临床益处的具有选择性和合适药学特性的小分子激酶抑制剂的诸多实例。例如，伊马替尼(imatinib)用于抑制慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体急性淋巴细胞白血病的BCR-ABL1；克唑替尼(crizotinib)和其它ALK激酶抑制剂用于由ALK融合驱动的癌症；拉帕替尼(lapatinib)用于ERBB2/HER2扩增的肿瘤；吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)用于EGFR突变肿瘤；和维莫非尼(vemurafenib)用于BRAF突变肿瘤。
仍然非常需要开发用于治疗各种蛋白激酶相关病症的有效蛋白激酶抑制剂。
在这个意义上，EP 0269574公开了用于治疗高血压、脑血管疾病、心脏病或肾功能不全的腺苷化合物。
WO 2003/104482公开了用于调节细胞衰老并用于治疗阿尔茨海默病或动脉粥样硬化的组合物，所述组合物包括蛋白激酶A的抑制剂，诸如腺苷3’5’-细胞周期蛋白硫代磷酸酯。
WO 1996/040705公开了腺苷激酶抑制剂化合物149至175、413至431和241至266，其用于治疗心血管和脑血管疾病、炎症、关节炎和癌症。
WO 2001/040245公开了通过使用腺苷A1受体的部分激动剂或完全激动剂进行心脏保护的方法。
WO 2005/117882公开了C5a受体的配体，其用于治疗与金属蛋白酶的活性相关的疾病，诸如关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病、炎症或过敏性病症。
WO 2011/090738 A2公开了能够抑制B-RAF和B-RAF突变的化合物以及用于治疗与B-RAF和B-RAF突变调节相关疾病的方法。
US 2009/0325945记载了在体外或体内抑制细胞内的RAF(例如B-RAF)活性，在体外或体内抑制细胞内受体酪氨酸激酶(RTK)活性，诸如FGFR、Tie、VEGFR和/或Eph活性，例如FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2和/或EphB2活性的活性化合物，更尤其是一些咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的化合物和类似物。
US2015/0182526：该文献记载了用于治疗增生性病变、癌症等的治疗性化合物，更尤其是一些吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-取代的化合物，这些化合物尤其抑制RAF(如B-RAF)活性且抑制受体酪氨酸激酶(RTK)活性。
J.Zhang等人(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2011,11,920-946)综述了小分子VEGFR抑制剂。
WO 2017/049462 A1公开了一种新的激酶抑制剂、药物组合物以及用于预防或治疗细胞增生性疾病和/或与FLT3和c-Kit相关的疾病的用途和方法。该文献还公开了用于预防或治疗响应于FLT3激酶抑制的疾病的用途和方法。
然而，尽管在开发新的基于蛋白激酶抑制剂的疗法方面做出了越来越大的努力，但仍需要这样的蛋白激酶抑制剂：其可以克服当前蛋白激酶疗法的缺点，诸如副作用、有限的效力、耐受性的出现和依从性衰退。
发明内容
发明人惊奇地发现，通过开发更有效、副作用降低、限制耐药性的出现并促进依从性的疗法，使用根据本发明的蛋白激酶抑制剂能够提供与调节异常的蛋白激酶相关疾病的改进的治疗。
因此，本发明提供适用于作为激酶抑制剂的符合通式(Ia)的化合物[以下称为化合物(C)]或其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0003546322500000021
其中：
每个A独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、C(O)OR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组的取代基，每个可选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11；并且其中R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
X和V各自彼此独立且在每次出现时选自O、S或NR7，其中R7选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、CF3、N(R11)2、CN或OR11；并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；t等于0或1；
每个Z为O、S、NR8，其中R8选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-12烷基；
每个W为C-卤素、C-R、N、O、S或NR7，其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢或C1-4烷基组成的组；并且其中R7选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
每个l等于0或1；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN、或OR21的取代基；且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组，每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；且每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21，V＝NH且t＝1时，则R3和V可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基和杂环基组成的组，其中所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基和杂环基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR13、SR13、N(R13)2、CF3或CN，其中每个R13彼此独立且选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR31或N(R32)2的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0且V＝NR7时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分。
本发明还涉及一种药物组合物，包括载体和有效量的如本文呈现的任一实施方式中所限定的化合物作为活性成分。
本发明涉及如在本文所呈现的任一实施方式中所限定的化合物，用作药物。
本发明涉及如在本文所呈现的任一实施方式中所限定的化合物，用于治疗选自以下项的疾病：癌症、代谢类疾病(诸如糖尿病)、炎症和自身免疫性疾病(诸如炎症性肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎症性肺部疾病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮和银屑病和银屑病关节炎)、神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、腓骨肌萎缩神经性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和癫痫)、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合征(Sjogren Syndrome)、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和过敏性哮喘、眼部疾病(诸如视网膜病、年龄相关性黄斑退化症和葡萄膜炎)、慢性和神经性疼痛，以及纤维增生性疾病。
本发明涉及如在本文提供的任一实施方式中所限定的化合物，用于治疗痛觉敏化(pain sensitization)。
本发明还涉及在温血动物中抑制蛋白激酶活性的方法，所述方法包括：向有需要的动物施用激酶抑制有效量的根据本文呈现的任一实施方式中的化合物。
本发明还涉及一种在温血动物中治疗疾病的方法，所述方法包括：向有需要的动物施用有效量的根据本文呈现的任一实施方式中的化合物；所述疾病选自癌症、代谢类疾病(诸如糖尿病)、炎症和自身免疫性疾病(诸如炎症性肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎症性肺部疾病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮和银屑病和银屑病关节炎)、神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、腓骨肌萎缩神经性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和癫痫)、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合征、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和变应性哮喘、眼部疾病(诸如视网膜病、年龄相关性黄斑退化症和葡萄膜炎)、慢性和神经性疼痛，以及纤维增生性疾病。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及适用于作为激酶抑制剂的根据通式(I’a)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0003546322500000051
其中：
每个A独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、C(O)OR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11；并且其中R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
X和V各自彼此独立且在每次出现时选自O、S或NR7，其中R7选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、CF3、N(R11)2、CN或OR11；并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；t等于0或1；
每个Z为O、S、NR8，其中R8选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-12烷基；
每个W为C-卤素、C-R、N、O、S或NR7，其中R选自氢、OR11、N(R11)2、可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢或C1-4烷基组成的组；并且其中R7选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
每个l等于0或1；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN、或OR21的取代基；且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21，V＝NH且t＝1时，则R3和V可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基和杂环基组成的组，其中所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基和杂环基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR13、SR13、N(R13)2、CF3或CN，其中每个R13彼此独立且选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR31或N(R32)2的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0且V＝NR7时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分。
本发明的第二方面涉及适用于作为激酶抑制剂的符合通式(Ia)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0003546322500000071
其中：
每个A独立地选自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、C1-6烷基、C2-5烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、C(O)OR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组中的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、C1-6烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11，且其中R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
每个R7为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、CON(R21)2、C(O)OR21、N(R21)2、CN和OR21的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有由卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21且R7＝H时，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基和杂环基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR13、SR13、N(R13)2、CF3或CN，其中每个R13彼此独立且在每次出现时选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR31或N(R32)2的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子且含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
根据本发明的一个实施方式，化合物(C)优选为符合通式(Ia)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中：
每个A独立地选自由环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COR11、C(O)OR11、SO2N(R11)2和CON(R11)2组成的组中的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、C1-6烷基、环烷基、苯基、N(R11)2、CN或OR11；并且每个R11选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基；
每个R7为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21，R7＝H时，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基和C2-6烯基组成的组，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基可选地取代有卤素原子，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
其中所述环烷基为每个环具有3至6个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子且含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
在本发明的优选实施方式中，A独立地选自由C1-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、C1-6烷基、C2-5烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COR11、C(O)OR11和CON(R11)2组成的组中的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基或杂环基。更优选地，A独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COR11、C(O)OR11和CON(R11)2组成的组中的取代基，和其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组。最优选地，A独立地选自由环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COR11、COOR11和CON(R11)2组成的组中的取代基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组，在根据本发明的化合物(C)的一个实施方式中，通式(Ia)或(I’a)的化合物(C)中的A独立地选自以下部分：
Figure BDA0003546322500000101
其中每个卤素为F、Cl、Br、Br或I，且每个R选自由氢和C1-4烷基组成的组，优选地，R为氢、甲基、乙基、2-甲基丙基或叔丁基。
在根据本发明化合物(C)的优选实施方式中，通式(I’a)的化合物(C)中的X独立地选自O或NR7，其中R7选自氢，或者诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基的C1-6烷基，优选地，通式(Ia)的化合物(C)中的X为O。
在根据本发明化合物(C)的优选实施方式中，通式(I’a)的化合物(C)中的Y为NR7，其中R7选自氢，或者诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基的C1-6烷基，优选地，通式(Ia)的化合物(C)中的Y为NR7，其中R7为氢或甲基。
在根据本发明化合物(C)的优选实施方式中，通式(I’a)的化合物(C)中的V独立地选自O或NR7，其中R7选自氢或C1-6烷基，优选地，通式(I’a)的化合物(C)中的V为NR7，其中R7为氢，或者诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基的C1-6烷基，更优选地，通式(I’a)的化合物(C)中的Y为NR7，其中R7为氢或甲基。
在根据本发明化合物(C)的优选实施方式中，通式(Ia)的化合物(C)中的R7选自氢，或者诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，更优选地R7为氢或甲基。
在根据本发明化合物(C)的优选实施方式中，通式(I’a)的化合物(C)中的Z独立地选自O或S，优选地，通式(Ia)的化合物(C)中的Z为O。
在本发明的优选实施方式中，通式(I’a)的化合物(C)中的W为C。
在本发明的优选实施方式中，通式(I’a)的化合物(C)中的R1彼此独立且在每次出现时选自由卤素、C1-10烷基、C1-10环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、CF3、CN、OR21和N(R21)2组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基基团进一步可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-10烷基、C1-10环烷基、CF3、N(R21)2、CN和OR21的取代基，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基、C1-10环烷基、杂环基、芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、杂环基、芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基或芳基；优选地，R1独立地选自由卤素、C1-4烷基、环烷基、杂环基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R1独立地选自由Cl、Br、F、OMe和N(R21)2组成的组，其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在本发明的优选实施方式中，通式(Ia)的化合物(C)中的R1彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、CF3、CN、OR21、N(R21)2和CON(R21)2组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基基团进一步可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN和OR21的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、杂环基、苯基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、杂环基、苯基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基或苯基；优选地，R1独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、CN、OR21、N(R21)2和CON(R21)2组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基基团进一步可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN和OR21的取代基，并且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、可选地取代有卤素的C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)，或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R1独立地选自由氢、Cl、Br、F、杂环基、杂芳基、CF3、CN、OR21、N(R21)2和CON(R21)2组成的组，其中所述杂环基或杂芳基基团进一步可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN和OR21的取代基，且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11，且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，可选地取代有卤素的C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)，或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在本发明的优选实施方式中，通式(Ia)或(I’a)的化合物(C)中的R2彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-10烷基、C1-10环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、CN、OR21和N(R21)2组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基基团进一步可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-10烷基、C1-10环烷基、N(R21)2、CN和OR21的取代基，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基、C1-10环烷基、杂环基、芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、杂环基、芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基或芳基；优选地，R2独立地选自由氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)，或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R2独立地选自由氢和N(R21)2组成的组，且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)，或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在本发明的优选实施方式中，通式(Ia)或(I’a)的化合物(C)中的R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-10烷基、C1-10环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21和N(R21)2组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基基团进一步可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-10烷基、C1-10环烷基、CF3、N(R21)2、CN和OR21的取代基，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基、C1-10环烷基、杂环基、芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、杂环基、芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基或芳基；优选地，R3独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、环烷基、杂环基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)，或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、OMe、N(R21)2以及C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组；并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)，或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。甚至更优选地，R3独立地选自由F、甲基或OCH3组成的组。
在本发明的优选实施方式中，通式(Ia)或(I’a)的化合物(C)中的R4独立地选自由氢、C1-6烷基和C2-5烯基组成的组，其中所述烷基和烯基可选地取代有卤素原子。更优选地，每个R4彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组。甚至更优选地，R4为氢。
在本发明的优选实施方式中，通式(Ia)或(I’a)的化合物(C)中的R’4独立地选自由氢、C1-6烷基和C2-5烯基组成的组，其中所述烷基和烯基可选地取代有卤素原子。更优选地，每个R’4彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组。甚至更优选地，R’4为氢。
在本发明的优选实施方式中，p为0到2范围内的整数。
在本发明的优选实施方式中，q为0到1范围内的整数。
在本发明的优选实施方式中，r为0到2范围内的整数。
在本发明的优选实施方式中，t为等于1的整数。
在本发明的优选实施方式中，l为等于1的整数。
在本发明的优选实施方式中，x为0到4范围内的整数。更优选地，x为等于0、1或2的整数。甚至更优选地，x为等于0或1的整数。甚至更优选地，x为等于1的整数。
还应当理解的是，上文中的所有偏好和优选实施方式也适用于所有其它实施方，如下所述。
在本发明的一个实施方式中，用作激酶抑制剂的符合据通式(Ia)或(Ia’)的化合物(C)或其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，或立体异构体用于治疗由蛋白激酶介导的疾病，其中蛋白激酶选自由CSF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)、ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT1(PKBα)、AMPK A1/B1/G1、AURKA(Aurora A)、BTK、CDK1/细胞周期蛋白B、CHEK1(CHK1)、CSNK1G2(CK1γ2)、CSNK2A1(CK2α1)、DYRK3、EGFR(ErbB1)、EPHA2、ERBB2(HER2)、FGFR1、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK3、KDR(VEGFR2)、LCK、MAP2K1(MEK1)、MAP4K4(HGK)、MAPK1(ERK2)、MAPK14(p38α)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MARK2、MET(cMet)、NEK1、PAK4、PHKG2、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCB1(PKCβI)、ROCK1、RPS6KA3(RSK2)、RPS6KB1(p70S6K)、RTK、SRC、SYK和TEK(Tie2)组成的组。优选地，蛋白激酶选自由CSF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)组成的组。
根据本发明的一个实施方式，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体优选地为选自式(IIa)至式(IXa)的化合物的化合物[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure BDA0003546322500000131
Figure BDA0003546322500000141
其中R1、R2、R3、R4、R’4、p、q、r、x具有如上文所限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键，并且其中：
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；且更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；优选地，每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2和SO2N(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中每个R31和R32彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
在本发明的优选实施方式中，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为式(IIa)至式(IXa)的化合物，其中：
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，并且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，并且其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件是当R3＝NR21，R7＝H时，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基和C2-6烯基组成的组，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基可选地取代有卤素原子，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；且更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；优选地，D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2组成的组且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基。
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
根据本发明的一个实施方式，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，优选地为选自式(IIa-a)至式(IXa-a)的化合物中的化合物[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure BDA0003546322500000191
其中，R1、R2、R3、R4、R’4、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、q、r、x、n1、n2、n3、n4、m、n具有如上文对式(IIa)至式(IXa)所限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键，且其中：
p1为0到3范围内的整数
R’1选自由(R’1-a)至(R’1-d)组成的组：
Figure BDA0003546322500000201
其中：
X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-6烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Rb1独立地且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CN、COR11、CON(R11)2和OR11组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自杂环基、OR11、NR11的取代基，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素和C1-6烷基组成的组；每个p1为0到3范围内的整数。
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
根据本发明的优选实施方式，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为式(IIa-a)至式(IXa-a)的化合物，其中：
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21，R7＝H时，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基和C2-6烯基组成的组，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基可选地取代有卤素原子，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；优选地，D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2和SO2N(R11)2组成的组，且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时每个选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
虚线表示可选的双键；
R’1选自由(R’1-a)至(R’1-d)组成的组：
Figure BDA0003546322500000231
其中：
X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-6烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Rb1独立地且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CN、COR11、CON(R11)2和OR11组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自杂环基、OR11、NR11的取代基，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素和C1-6烷基组成的组；每个p1为0到3范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
根据本发明的一个实施方式，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体优选地为选自式(IIb)至式(IXb)的化合物中的化合物[以下称为类别(II)的化合物(C)]：
Figure BDA0003546322500000232
Figure BDA0003546322500000241
其中R1、R2、R3、R4、R’4、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、q、r、x、n1、n2、n3、n4、m、n具有如上对式(IIa)至式(IXa)所限定的相同含义，且虚线表示可选的双键。
根据本发明的一个实施方式，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，优选地为选自式(IIc)至式(IXc)的化合物中的化合物[以下称为类别(III)的化合物(C)]：
Figure BDA0003546322500000242
Figure BDA0003546322500000251
其中R1、R2、R3、R4、R’4、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、q、r、x、n1、n2、n3、n4、m、n具有如上文对式(IIa)至式(IXa)所限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键。
优选的类别(I)的化合物为选自以下式(IIa-1)至式(IXa-1)的那些化合物：
Figure BDA0003546322500000252
Figure BDA0003546322500000261
其中R1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、n1、n2、n3、n4、m、n具有如上文对式(IIa)至式(IXa)所限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键，且其中
每个R4彼此独立且在每次出现时选自氢、CF3、C1-4烷基或环烷基；优选选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或异丁基；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、CF3、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、OMe、N(R21)2、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在本发明的优选实施方式中，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为式(IIa-1)至式(IXa-1)的化合物其中：
每个R1彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，并且每个可选的烷基取代基还可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；
每个R4彼此独立且在每次出现时选自氢、CF3、C1-4烷基或环烷基；优选地，氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或异丁基；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、CF3、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、Ome、N(R21)2、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团取代的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；且更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；优选地，每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2和SO2N(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
在本发明的一个实施方式中，类别(I)的化合物(C)选自式(II-a)和式(IX-a)的那些化合物。
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IIa-1)的化合物(C)为选自以下式(IIa-1-1)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000291
其中：
R”1和R”’1各自独立地选自由氢和OR21组成的组，其中每个R21独立地为C1-4烷基；
每个R’3选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；
每个R”4选自由氢和C1-4烷基组成的组。
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IIIa-1)的化合物(C)为选自以下式(IIIa-1-1)和(IIIa-1-2)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000292
其中：
R”1和R”’1各自独立地选自由氢，卤素，C1-4烷基，选自由氮杂环丁烷基和吡咯烷基组成的组的杂环基，选自由咪唑基、吡唑基、三唑基和嘧啶基组成的组的杂芳基，CN，N(R21)2和OR21组成的组，其中每个R21独立地为氢、C1-4烷基或环丙基；
每个R’3选自由氢、卤素和C1-4烷基，或OR21组成的组，其中R21为C1-4烷基；
每个R”4选自由氢和C1-4烷基组成的组；
每个R”5选自由以下由氢，卤素，诸如环丙基的C3-6环烷基，选自由吗啉基、氮杂环丁烷基组成的组的杂环基，诸如呋喃基的杂芳基，CF3，CN，COR21，CON(R21)2，C(O)OR21，OR21和OCH2CH2O组成的组，其中每个R21独立地为氢，诸如甲基、乙基、异丁基的C1-4烷基，选自氮杂环丁烷基、吗啉基组成的组的杂环基；
n’4为等于0、1或2的整数；
Figure BDA0003546322500000301
其中：
R”1和R”’1各自独立地选自独立地选自由氢，卤素，C1-4烷基，氮杂环丁烷基，选自由呋喃基、恶唑基、恶二唑基、异恶唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基和嘧啶碱基组成的组的杂芳基，CF3、CN，N(R21)2，CON(R21)2和OR21组成的组，其中每个R21独立地为氢，可选地取代有卤素的C1-4烷基，或环烷基；
每个R’3选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；
每个R”4选自由氢和C1-4烷基组成的组；
每个R5选自由由氢，卤素，诸如环丙基的环烷基，选自由呋喃基组成的组的杂芳基，CN，COR21，CON(R21)2，COOR21和OR21组成的组，其中每个R21独立地为氢，可选地取代有卤素的C1-4烷基(诸如甲基、乙基、异丁基)，选自由环丙基和环丁基组成的组的环烷基；n’4为等于0、1、2或3的整数。
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IVa-1)的化合物(C)为选自以下式(IVa-1-1)的那些化合物的化合物：
Figure BDA0003546322500000302
其中：
R”1和R”’1各自独立地选自由氢、卤素和OR21组成的组，其中R21为C1-4烷基；
每个R’3为C1-4烷基。
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IVa-1)的化合物(C)为选自以下式(IVa-1-1)的那些化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000303
其中：
R”1和R”’1各自独立地选自由氢和OR21组成的组，其中R21为C1-4烷基；
每个R’3为C1-4烷基。
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(VIIa-1)的化合物(C)为选自以下式(VIIa-1-1)的那些化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000311
其中：
R”1和R”’1各自独立地选自由氢、卤素和OR21组成的组，其中R21为C1-4烷基；
E选自由N-R5和O组成的组，其中R5选自由氢或C1-4烷基组成的组；
R’3为C1-4烷基；
R4为氢；
R6选自由氢和C1-4烷基组成的组。
类别(I)的优选化合物选自以下式(IIa-a1)至式(IXa-a1)的那些化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000312
Figure BDA0003546322500000321
其中R1、R’1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p1、n1、n2、n3、n4、m、n具有如上文对式(IIa-a)至式(IXa-a)限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键，并且其中：
每个R4彼此独立且在每次出现时选自氢、CF3、C1-4烷基或环烷基；优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或异丁基；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、卤素、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、Ome、N(R21)2、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
在本发明的优选实施方式中，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为式(IIa-a1)至式(IXa-a1)的化合物，其中：
R1彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，并且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11，并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p1为0到3范围内的整数；
R’1选自由(R’1-a)至(R’1-d)组成的组：
Figure BDA0003546322500000331
其中：
X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-6烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组，并且每个烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或芳烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；优选地，X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Rb1独立地且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CN、CF3、COR11、CON(R11)2、NR11和OR11组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自杂环基、OR11、NR11的取代基，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素和C1-6烷基组成的组；每个p1为0到3范围内的整数；
虚线表示可选的双键；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、CF3、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、Ome、N(R21)2，和C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；
每个R4彼此独立且在每次出现时选自氢、CF3、C1-4烷基或环烷基；优选地，氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或异丁基；
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；且更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2和SO2N(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
类别(I)的优选化合物选自以下式(Xa-1)至式(XVIIa-1)的那些化合物：
Figure BDA0003546322500000351
Figure BDA0003546322500000361
其中R1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、n1、n2、n3、n4、m、n具有如上文对式(IIa)至式(IXa)限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键，并且其中
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、卤素、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、Ome、N(R21)2、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在本发明的优选实施方式中，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为式(Xa-1)至式(XVIIa-1)的化合物，其中：
每个R1彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，并且每个可选的烷基取代基还可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、CF3、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、OMe、N(R21)2和C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；且更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；优选地，每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2和SO2N(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
类别(I)的优选化合物选自以下式(XVIIIa-1)至式(XXVa-1)的那些化合物：
Figure BDA0003546322500000391
其中R1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、n1、n2、n3、n4、m、n具有如上文对式(IIa)至式(IXa)所限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键，并且其中
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、卤素、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、OMe、N(R21)2和C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
在本发明的优选实施方式中，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为式(XVIIIa-1)至式(XXVa-1)的化合物，其中：
每个R1彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，并且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、CF3、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；更优选地，R3独立地选自由氢、Cl、Br、F、OMe、N(R21)2和C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢、C1-4烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基)或C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团取代的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；且更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；优选地，每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2和SO2N(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
类别(I)的优选化合物选自以下式(XXVIa-1)至式(XXXIIIa-1)的那些化合物：
Figure BDA0003546322500000421
Figure BDA0003546322500000431
其中R1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、n1、n2、n3、n4、m、n具有上文对式(IIa)至式(IXa)所限定的相同含义，并且虚线表示可选的双键。
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IIa-1)的化合物(C)为选自以下式(XXXIV)至式(XLII)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000432
Figure BDA0003546322500000441
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IIIa-1)的化合物(C)为选自下文式(XLIII)至式(CXCVIII-39)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000442
Figure BDA0003546322500000451
Figure BDA0003546322500000461
Figure BDA0003546322500000471
Figure BDA0003546322500000481
Figure BDA0003546322500000491
Figure BDA0003546322500000501
Figure BDA0003546322500000511
Figure BDA0003546322500000521
Figure BDA0003546322500000531
Figure BDA0003546322500000541
Figure BDA0003546322500000551
Figure BDA0003546322500000561
Figure BDA0003546322500000571
Figure BDA0003546322500000581
Figure BDA0003546322500000591
Figure BDA0003546322500000601
Figure BDA0003546322500000611
Figure BDA0003546322500000621
Figure BDA0003546322500000631
Figure BDA0003546322500000641
Figure BDA0003546322500000651
Figure BDA0003546322500000661
Figure BDA0003546322500000671
在本发明的更优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IIIa-1)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为以下式(LXI)、(LXIII)、(LXXII)、(LXXIV)至(LXXXV)、(LXXXVI)、(CXIII)、(CLXXXVI)、(CLXXXVIII)、(CXC)至(CXCVI)、(CXCVII-6)至(CXCVII-7)、(CXCVII-16)至(CXCVII-17)、(CXCVII-19)至(CXCVII-20)、(CXCVII-27)、(CXCVII-33)至(CXCVII-35)或者(CXCVII-37)至(CXCVII-38)的化合物：
Figure BDA0003546322500000672
Figure BDA0003546322500000681
Figure BDA0003546322500000691
Figure BDA0003546322500000701
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IIIa-a1)的化合物为选自以下式(CXCVIII-1)至式(CXCVIII-90)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000702
Figure BDA0003546322500000711
Figure BDA0003546322500000721
Figure BDA0003546322500000731
Figure BDA0003546322500000741
Figure BDA0003546322500000751
Figure BDA0003546322500000761
Figure BDA0003546322500000771
Figure BDA0003546322500000781
Figure BDA0003546322500000791
在本发明的更优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IIIa-a1)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体为以下式(CXCVIII-3)、(CXCVIII-7)、(CXCVIII-11)、(CXCVIII-16)、(CXCVIII-19)至(CXCVIII-21)、(CXCVIII-23)至(CXCVIII-26)、(CXCVIII-28)至(CXCVIII-31)、(CXCVIII-33)至(CXCVIII-39)、(CXCVIII-42)至(CXCVIII-47)、(CXCVIII-49)、(CXCVIII-51)至(CXCVIII-53)、(CXCVIII-56)、(CXCVIII-59)、(CXCVIII-62)、(CXCVIII-66)、(CXCVIII-67)、(CXCVIII-70)、(CXCVIII-71)、(CXCVIII-73)至(CXCVIII-75)、(CXCVIII-81)至(CXCVIII-86)，或(CXCVIII-88)至(CXCVIII-90)的化合物：
Figure BDA0003546322500000801
Figure BDA0003546322500000811
Figure BDA0003546322500000821
Figure BDA0003546322500000831
Figure BDA0003546322500000841
Figure BDA0003546322500000851
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IVa-1)的化合物(C)为选自以下式(CXCIX)至式(CCI)化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000852
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(Va-1)的化合物(C)为选自以下式(CCII)或式(CCIII)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000853
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(VIa-1)的化合物(C)为符合以下式(CCIV)的化合物：
Figure BDA0003546322500000861
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(VIIa-1)的化合物(C)为以下符合式(CCIV-1)至式(CCIV-6)的化合物：
Figure BDA0003546322500000862
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(VIIIa-1)的化合物(C)为符合以下式(CCV)的化合物：
Figure BDA0003546322500000863
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(IXa-1)的化合物(C)为选自以下式(CCVI)至式(CCXIV)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000871
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(XIa-1)的化合物(C)为选自以下式(CCXV)至式(CCXIX)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000881
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(XVIIIa-1)的化合物(C)为以下式(CCXX)的化合物：
Figure BDA0003546322500000882
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(XXIIIa-1)的化合物(C)为选自以下式(CCXXI)至式(CCXXIV)的化合物：
Figure BDA0003546322500000883
Figure BDA0003546322500000891
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(XXIVa-1)的化合物(C)为选自以下式(CCXXV)至式(CCXXXII)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000892
Figure BDA0003546322500000901
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(XXVIIa-1)的化合物(C)为以下式(CCXXXIII)的化合物：
Figure BDA0003546322500000902
在本发明的优选实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂且符合通式(Ia)的化合物(C)为选自以下式(CCXXXIV)至式(CCXXXVII)的化合物中的化合物：
Figure BDA0003546322500000903
Figure BDA0003546322500000911
本发明进一步涉及一种在体外抑制蛋白激酶活性的方法，包括使蛋白激酶与如上所限定的式(I’a)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体接触，
Figure BDA0003546322500000912
其中：
每个A独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、C(O)OR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11；并且其中R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R7选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、CF3、N(R11)2、CN或OR11；并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个s和t等于0或1；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；并且其中每个R21和R22彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21，和R7＝H，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基和杂环基组成的组，其中所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基和杂环基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR13、SR13、N(R13)2、CF3或CN，其中每个R13彼此独立且选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR31或N(R32)2的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分。
在另一方面，本发明涉及一种在体外抑制蛋白激酶活性的方法，包括使蛋白激酶与如上所限定的式(Ia)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0003546322500000931
其中：
每个A独立地选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、C1-6烷基、C2-5烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、C(O)OR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、C1-6烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11；并且其中R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
每个R7为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、CON(R21)2、C(O)OR21、N(R21)2、CN或OR21的取代基，并且每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21，和R7＝H时，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基和杂环基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR13、SR13、N(R13)2、CF3或CN，其中每个R13彼此独立且选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR31或N(R32)2的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
还应理解的是，上文所记载的对化合物(C)的所有限定和优选项同样适用于该实施方式和所有其他实施方式，如下所述。
除非另有说明，否则以下限定适用于前文和后文。
术语“卤素”单独出现或组合出现时是指所有卤素，即氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)、碘(I)。
除非另有说明，术语“烷基”单独出现或组合出现时是指具有1至15个碳原子的烷烃衍生的基团，例如CF-G烷基限定了具有F至G个碳原子的直链或支链烷基，如C1-4烷基限定具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、I-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。烷基基团可为直链式烷基或支链烷基。优选地，直链或支链烷基基团具有1至10个，更优选1至8个，甚至更优选1至6个，最优选1至4个碳原子，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。烷基还包括：含有环烷基部分或被环烷基部分隔断的直链或支链烷基。直链或支链烷基连接在任何可用的点上以产生稳定的化合物。该示例包括但不限于4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。
除非另有说明，术语“烯基”单独出现或组合出现时是指具有2至15个，更优选2至10个，甚至更优选2至8个，最优选2至4个碳原子且具有至少1个，优选1至3个，更优选1至2个，最优选1个碳碳双键的直链或支链烃基。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等。烯基还包括：含有环烷基部分或被环烷基部分隔断的直链或支链烯基。碳碳双键可包含在环烷基(环丙基除外)部分中，或在直链或支链部分中。
术语“炔基”单独出现或组合出现时是指具有2至15个，更优选2至10个，甚至更优选2质8个，最优选2至4个碳原子且具有至少1个，优选1个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“芳基”单独出现或组合出现时是指可选地与具有5至7元、更优选5至6元环烷基或杂环基的碳环稠合和/或可选地被1至5个基团或取代基取代的苯基、萘基或蒽基。芳基可以可选地被取代，其中取代基在一个点上连接到芳基，或者其中，取代基在两个点连接到芳基以来形成双环体系，例如苯并二噁唑、苯并二噁烷、苯并咪唑。
术语“杂芳基”单独出现或组合出现时是指具有5或6个环原子的单环芳族结构，或者具有8至10个原子的双环芳族基团，其含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子，并且可选地取代有1到5个基团或取代基。杂芳基还旨在包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子为杂芳基环结构的连接点，从而保持芳环的稳定。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃和苯并二氮杂卓-2-酮-5-基等。
术语“杂环基”单独出现或组合出现时是指饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O、S、P或N的杂原子的单环、双环或三环，并其可选地与5至6元杂芳基苯并稠合或稠和和或在环烷基的情况时是可选被取代的。杂环还旨在包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基或叔环氮的N-氧化物。连接点位于碳或氮原子上。在任何情况下，杂环基可以与芳基缩合以形成双环体系。
术语“环烷基”是指具有3至7个碳原子的环烷基或多环烷基。优选地，环烷基为每个环具有3至6个环原子的单环、双环或三环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。
术语“芳烷基”是指含有与烷基键合的芳核的有机化合物。这些烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、辛基等基团。因此，术语芳烷基视为包括芳烷基烃类，诸如烷基苯类和各种烷基萘类。从术语芳烷基化合物的定义可以看出，该术语包括诸如苄基、二甲苯基的三种异构体、三甲基苯的两种异构体、乙基苯、对甲基联苯、α-甲基萘等化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括载体和有效量的如本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或如本文所述的且如在本文所呈现的任一实施方式中所限定的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物作为活性成分。
本发明涉及如本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或如本文所述且如在本文所呈现的任一实施方式中所限定的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物，其用作药物。
本发明涉及如本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或如本文所述且如在本文所呈现的任一实施方式中所定义的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物，其用于治疗选自以下项的疾病：癌症、代谢类疾病(诸如糖尿病)、炎症和自身免疫性疾病(诸如炎症性肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎症性肺部疾病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮和银屑病和银屑病关节炎)、神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、腓骨肌萎缩神经性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和癫痫)、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合征、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和过敏性哮喘、眼部疾病(诸如视网膜病、年龄相关性黄斑退化症和葡萄膜炎)、慢性和神经性疼痛，以及纤维增生性疾病。
本发明还涉及一种抑制温血动物中蛋白激酶活性的方法，所述方法包括：向有需要的动物使用激酶抑制有效量的本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述且符合本文所呈现的任一实施方式的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物。
本发明还涉及一种抑制温血动物中蛋白激酶活性的方法，所述方法包括：向有需要的动物施用激酶抑制有效量的本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述且符合本文所呈现的任一实施方式的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物，其中，蛋白激酶选自由CSF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)、ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT1(PKBα)、AMPK A1/B1/G1、AURKA(极光激酶A)、BTK、CDK1/细胞周期蛋白B、CHEK1(CHK1)、CSNK1G2(CK1γ2)、CSNK2A1(CK2α1)、DYRK3、EGFR(ErbB1)、EPHA2、ERBB2(HER2)、FGFR1、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK3、KDR(VEGFR2)、LCK、MAP2K1(MEK1)、MAP4K4(HGK)、MAPK1(ERK2)、MAPK14(p38α)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MARK2、MET(cMet)、NEK1、PAK4、PHKG2、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCB1(PKCβI)、ROCK1、RPS6KA3(RSK2)、RPS6KB1(p70S6K)、SRC、SYK和TEK(Tie2)组成的组。优选地，蛋白激酶选自由CSF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)组成的组。
本发明还涉及一种在温血动物中治疗疾病的方法，所述方法包括：向有此需要的动物施用有效量的如本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或如本文所述且根据本文所呈现的任一实施方式的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物，所述疾病选自癌症、代谢类疾病(诸如糖尿病)、炎症和自身免疫性疾病(诸如炎症性肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎症性肺部疾病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮和银屑病和银屑病关节炎)、神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、腓骨肌萎缩神经性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和癫痫)、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合征、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和过敏性哮喘、眼部疾病(诸如视网膜病、年龄相关性黄斑退化症和葡萄膜炎)、慢性和神经性疼痛，以及纤维增生性疾病。
应该注意，限定中使用的任何分子部分上的基团位置可处于该部分的任何位置，只要它是化学稳定的即可。
除非另有说明，否则限定变量中使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何组分中出现多次时，每个限定都是独立的。无论何时在下文中使用术语“式(Ia)的化合物(C)”、或“本发明的化合物”或类似术语时，它都意在包括所有式(Ia)的化合物(C)、N-氧化物、加成盐和立体化学异构形式。一个实施方式包括本文所述的式(Ia)、式(I’a)的化合物(C)，或者式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)任一子集的化合物以及其N-氧化物、盐以及其可能的立体异构形式。另一个实施方式包括本文所述的式(Ia)、(I’a)的化合物(C)，或者式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)任一子集的化合物以及其盐，其可能的立体异构形式。
如本文所述的式(Ia)或式(I’a)的化合物(C)，或如本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)化合物的任一子集的化合物具有若干个手性中心并且存在立体化学异构形式。本文所用的术语“立体化学异构形式”限定了由相同的键序列连接的相同原子但具有不可互变的不同三维结构构成的所有可能的化合物，其中，本文所述的式(Ia)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至式(IXa)、式(IIa-a)至式(IXa-a)、式(IIb)至式(IXb)、式(IIc)至式(IXc)、式(IIa-1)至式(XXXIIIa-1)和式(IIa-a1)至式(IXa-a1)化合物的任一子集的化合物可以具有立体化学异构形式。
除非另有提及或说明，本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物的化学名称涵盖所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物纯物质形式或彼此混合形式的所有立体化学异构均涵盖在本发明的范围内。
本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)或者本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物以及如本文所提到的中间体的纯立体异构形式被限定为所述化合物或中间体的基本上不含相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式的异构体。具体地，术语“立体异构纯的”是指具有至少80％的立体异构体过量(即一种异构体最少为90％和且其他其它可能的异构体至多为10％)至高达100％的立体异构体过量(即一种异构体为100％而没有其它异构体)的化合物或中间体，更尤其是指具有90％至高达100％的立体异构体过量的化合物或中间体，甚至更尤其是指具有94％至高达100％的立体异构体过量并且最尤其是指具有97％至高达100％的立体异构体过量。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯的”和“非对映异构纯的”，并且同时应分别考虑所讨论混合物的对映异构过量和非对映异构过量。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过本领域已知的应用方法获得。例如，可以通过用光学活性酸或碱使非对映异构体盐选择性结晶来将对映异构体彼此分离。光学活性酸或碱的实例为酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。替代地，可使用手性固定相通过色谱技术来分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式也可衍生自合适起始物料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特定地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物通过立体特定性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始物料。
可以通过常规方法独立地获得本文所述的式(Ia)或(I'a)的化合物(C)的非对映异构外消旋体，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)化合物任一子集的化合物的非对映异构外消旋体。有利地，可以使用的合适的物理分离方法，例如选择性结晶和色谱法(例如柱色谱法)。
对于本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物，N-氧化物、盐、溶剂化物以及制备中使用的中间体中的一些物质，未通过实验确定其绝对立体化学构型。
本领域技术人员能够使用本领域已知的方法(诸如，例如X射线衍射)来确定这些化合物的绝对构型。
本发明还旨在涵盖所有本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物的原子上存在的同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般性而非限制性实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)的盐，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物的盐为其中反离子是药物上可接受的那些盐，其中盐可称为药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论是否药学上可接受的，都包括在本发明的范围内。
如上所述的药学上可接受的酸和碱加成盐是指包括本文所述的式(Ia)或(I’a)化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)化合物的任一子集的化合物能够形成的治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可通过用阴离子形式的合适的酸处理碱形式来方便地获得药学上可接受的酸加成盐。合适的阴离子包括，例如，三氟乙酸根、乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子(bromide)、依地酸钙、右旋樟脑磺酸根(camsyiate)、碳酸根、氯离子(chloride)、柠檬酸根、二盐酸根、依地酸根、乙二磺酸根、丙酸酯月桂硫酸根、乙磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、对羟基乙酰氨基苯胂酸根(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚根、海巴明根、氢溴酸根、氢氯酸根、羟基萘甲酸根、氢碘酸根、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴离子、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、双羟基萘酸盐(扑酸根)、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、亚乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、单宁酸根、酒石酸根、氯茶碱根、三乙基碘离子等。可以使用离子交换树脂来引入所选的反离子。相反地，可以通过用合适的碱处理将所述盐形式转化成游离碱形式。
通过用阳离子形式的合适有机碱或无机碱处理可使含有酸质子的本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物转化成其无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱性盐包括与有机阳离子(诸如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因等)形成的那些碱性盐；以及与金属阳离子(诸如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等)形成的那些碱性盐。相反地，可通过用合适的酸处理所述盐形式转化成游离形式。
上文所用的术语“加成盐”还包括如本文所述的式(Ia)或(I’a)化合物(C)或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)化合物的任一子集的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物为例如水合物、醇化物等。
本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)的N-氧化物形式或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集的化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或若干个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的式(I)的化合物。
应当理解，本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)或如本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集的化合物可以具有金属结合、螯合、形成络合物的性质，并且因此可以以金属络合物或金属螯合物存在。本文所述的式(Ia)或(I'a)的化合物(C)或如本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集的化合物的这类金属化衍生物也包括在本发明的范围内。
本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集的化合物中的一些也可以以其互变异构形式存在。这些形式虽然没有在上面的式中明确指出，但都包括在本发明的范围内。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集的化合物，以及药学上可接受的载体。在本文中，“治疗有效量”为在所有的受试者或处于患病风险的受试者中足以预防性地起作用以稳定或减轻由蛋白激酶介导的疾病的量，具体地，蛋白激酶选自由以下项组成的组：CSF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)、ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT1(PKBα)、AMPKA1/B1/G1、AURKA(极光激酶A)、BTK、CDK1/细胞周期蛋白B、CHEK1(CHK1)、CSNK1G2(CK1γ2)、CSNK2A1(CK2α1)、DYRK3、EGFR(ErbB1)、EPHA2、ERBB2(HER2)、FGFR1、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK3、KDR(VEGFR2)、LCK、MAP2K1(MEK1)、MAP4K4(HGK)、MAPK1(ERK2)、MAPK14(p38α)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MARK2、MET(cMet)、NEK1、PAK4、PHKG2、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCB1(PKCβI)、ROCK1、RPS6KA3(RSK2)、RPS6KB1(p70S6K)、SRC、SYK和TEK(Tie2)。优选地，蛋白激酶选自由CSF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)组成的组。
由蛋白激酶介导的疾病的实例尤其包括由蛋白激酶介导的疾病，尤其包括癌症、代谢类疾病(诸如糖尿病)、炎症和自身免疫性疾病(诸如炎症肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎症肺部疾病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮和银屑病和银屑病关节炎)、神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、腓骨肌萎缩神经性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和癫痫)、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合征、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和过敏性哮喘、眼部疾病(诸如视网膜病、年龄相关性黄斑退化症和葡萄膜炎)、慢性和神经性疼痛，以及纤维增生性疾病。
在又一方面，本发明涉及制备如本文所述的药物组合物的方法，其包括使药学上可接受的载体与治疗有效量的如本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)或者与式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集的化合物充分混合。
因此，出于施用目的，可将本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)化合物的任一子集的化合物配制成各种药物形式。作为适当的组合物，可以列举通常用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物(可选地以加成盐形式或金属络合物的形式)作为活性成分与药学上可接受的载体充分混合，其中载体可根据给药所需的制备形式而采取多种形式。理想的是，这些药物组合物是尤其适用于口服、直肠、经皮或肠胃外注射的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如在悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液等口服液体制剂的情况下，可使用水、二醇、油、醇等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可使用固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂等。
由于片剂和胶囊易于施用，它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常包括至少大部分的无菌水，尽管可包括例如为有助于溶解的其它成分。例如，可制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液，或盐水溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式的制剂，其意指在使用前才转化为液体形式的制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体可选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可选地与任何性质的合适添加剂以较小比例组合，所述添加剂不会对皮肤产生显著的有害效果。
本发明的本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)化合物的任一子集的化合物还可通过本领域采用方法和制剂经口腔吸入或吹入施用来通过此方式给药。因此，一般而言，本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任一子集的化合物可以以溶液、悬浮液或粉末的形式，优选以溶液的形式施用至肺。可发用于经口腔吸入或吹入递送溶液、悬浮液或干粉的任何系统均适用于本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供了一种适于经口腔吸入或吹入施用的药物组合物，包括本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)化合物任一子集的化合物，以及药物上可接受的载体。优选地，本发明的化合物以喷雾或雾化剂型经由吸入溶液来施用。
特别有利地，将上述药物组合物配制成单位剂型以易于给药和剂量的均匀。本文所用的“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体。这种单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或悬浮液等，以及它们独立的多单位剂型(segregated multiples)。
本文所述的式(Ia)或(I’a)的化合物(C)，或本文所述的式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集的化合物，显示出激酶抑制特性。可使用本发明的化合物和方法治疗的病症和疾病包括蛋白激酶介导的疾病，如癌症、代谢类疾病(诸如糖尿病)、炎症和自身免疫性疾病(诸如炎症性肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎症性肺部疾病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮和银屑病和银屑病关节炎)、神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、腓骨肌萎缩神经性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和癫痫)、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合征、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和过敏性哮喘、眼部疾病(诸如视网膜病、年龄相关性黄斑退化症和葡萄膜炎)、慢性和神经性疼痛，以及纤维增生性疾病。本发明的许多化合物可表现出有利的药代动力学特性，并在包括可接受的半衰期、AUC(曲线下的面积)和峰值在内的生物利用度方面以及无不适现象(快速起效不足和组织保留不足)方面具有引人注目的特性。
本发明的组合可用作药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括向患病的受试者全身性施用有效对抗与疾病相关的病症的量。因此，本发明的组合可用于制备用于治疗、预防或对抗与蛋白激酶相关的病症或疾病的药物，其中与蛋白激酶相关的病症或疾病包括癌症、代谢类疾病(诸如糖尿病)、炎症和自身免疫性疾病(诸如炎症性肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎症性肺部疾病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮和银屑病和银屑病关节炎)、神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、腓骨肌萎缩神经性疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和癫痫)、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合征、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和过敏性哮喘、眼部疾病(诸如视网膜病、年龄相关性黄斑退化症和葡萄膜炎)、慢性和神经性疼痛，以及纤维增生性疾病。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指根据本发明，研究人员、兽医、医生或其它临床医生正在寻求的在组织、系统、动物或人中引起生物反应或药物反应的活性化合物或成分或药剂的量，包括减轻所治疗疾病的症状。
一般而言，预期抗病毒有效日剂量为每日0.01mg至1500mg，更优选每日0.1mg至50mg。在一天中的适当时间间隔以一次、二次、三次、四次或更多次(亚)剂量给予所需剂量可能是合适的。所述(亚)剂量可以配制成单位剂型，例如，每单位剂型含有1至1000mg，特别是5mg至200mg的活性成分。
给药的确切剂量和频率取决于所用的本文所述的式(Ia)、(I’a)的化合物(C)或者式(IIa)至(IXa)、(IIa-a)至(IXa-a)、(IIb)至(IXb)、(IIc)至(IXc)、(IIa-1)至(XXXIIIa-1)和(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物的任何子集中的具体化合物，所治疗的具体病症，所治疗病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其他药物，这是本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，所述有效日剂量可以根据治疗对象的反应和/或根据开本具发明化合物的处方医生的评价而降低或增加。因此，上文提及的每日有效量范围仅是指导性的。
实施例
实施例1：合成类似物3～76、205～210和247～265的通用方案
以下过程示出了类似物3～76、205～210和247～265的制备。合成方案概述如下。该合成开始于方法A中，4-氯喹啉衍生物与合适的3-羟基苯甲酸乙酯或甲酯衍生物的偶联。在方法B中，由3-羟基苯甲酸乙酯或甲酯衍生物的脱酯化反应来制备羧酸。在方法C、D或E中，通过DMAP(方法C，化合物3～67和205～210)、HOBt(方法D，化合物68～75)或2-氯-1-甲基-吡啶碘化物(方法E，化合物76)来活化相应的苯甲酸，然后与合适的胺R8NH2反应来制备3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001021
方法A：在氮气下，向3-羟基苯甲酸乙酯或甲酯(1当量)的DMF溶液(5mL/mmol)加入固体碳酸铯(2.5当量)，然后加入4-氯喹啉(1当量)。在110℃下搅拌反应混合物直至完成(2小时至过夜)。加入NH4Cl的饱和溶液，用EtOAc提取水性层。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc：0％至50％)纯化粗产物，以得到预期的中间体1。
下面的化合物1a是说明方法A的示例：
3-(4-喹啉氧基)苯甲酸乙酯(1a)的制备：
Figure BDA0003546322500001031
按照通用方法A，由3-羟基苯甲酸乙酯(6.02mmol)和4-氯喹啉(6.02mmol)合成为无色油状物的中间体1a，产率为77％。
下表举例说明了由方法A制备的中间体1：
Figure BDA0003546322500001032
Figure BDA0003546322500001041
方法B：向合适的中间体1(1当量)的EtOH或MeOH溶液(2.5mL/mmol)中加入NaOH 2N(2.9mL/mmol)溶液。在50℃或室温下搅拌反应混合物，直至完成。除去EtOH或MeOH，粗产物用HCl 1N酸化，直至pH＝2～3。滤出沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥器中用P2O5干燥，得到预期的中间体2。
下面的化合物2a是说明方法B的示例：
3-(4-喹啉氧基)苯甲酸(2a)的制备：
Figure BDA0003546322500001042
按照通用方法B，由中间体1a(5.28mmol)合成为白色粉末的中间体2a，产率为89％。
下表示出了由方法A制备的中间体2：
Figure BDA0003546322500001043
Figure BDA0003546322500001051
方法C：在氮气下，向合适的中间体2(1当量)的DCM悬浮液(10mL/mmol)中加入DMAP(2.2当量)、EDC.HCl(2当量)和合适的胺(1.1～1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物直至完成(1小时～过夜)。用DCM稀释反应混合物，并用NH4Cl的饱和溶液洗涤两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)以及反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到预期的化合物。
下面的化合物32是说明方法C的示例：
3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(32)的制备：
Figure BDA0003546322500001052
按照通用方法C，由中间体2e(0.30mmol)和4-(氨甲基)吡啶(0.33mmol)合成为白色固体的化合物32(97mg)，产率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.05(t,J＝5.86Hz,1H),8.61(d,J＝5.14Hz,1H),8.54-8.52(m,2H),8.27(d,J＝9.07Hz,1H),7.45-7.43(m,3H),7.36-7.31(m,4H),6.32(d,J＝5.15Hz,1H),4.49(d,J＝6.07Hz,2H),3.95(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝400.20(MH+)。
方法D：在氮气下，向合适的中间体2(1当量)的DMF悬浮液(5mL/mmol)中加入EDC.HCl(1.2当量)、HOBt(1.2当量)，并在室温下搅拌反应混合物5分钟。加入合适的胺(1.3当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜(或整个周末)。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至5％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到预期的化合物。
下面的化合物68是说明方法D的示例：
3-甲氧基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺(68)的制备：
Figure BDA0003546322500001053
按照通用方法D，由中间体2c(0.237mmol)和2-甲氧基苯甲基胺(0.308mmol)合成合成为白色粉末化合物68(55mg)，产率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.70(d,J＝5.13Hz,1H),8.31(dd,J＝0.95Hz和J＝8.40Hz,1H),8.11(d,J＝8.44Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.34(dd,J＝1.55Hz和J＝7.38Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.11-7.10(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.89-6.87(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.64(brs,1H),6.61(d,J＝5.18Hz,1H),4.62(d,J＝5.74Hz,2H)，3.85(s,3H),3.84(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝415.4(MH+)。
方法E：在氮气下，向合适的中间体2(1当量)的DMF悬浮液(10mL/mmol)中加入三乙胺(2.4当量)和合适的胺(1.2当量)，然后加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物。在室温下搅拌反应混合物5分钟。加入合适的胺(1.3当量)并在室温下搅拌反应混合物2小时。用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤有机层。用DCM提取水性层一次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至5％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到预期的化合物。
下面的化合物76是说明方法E的示例：
N-(1-甲基吲唑-3-基)-3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺(76)的制备：
Figure BDA0003546322500001061
按照通用方法E，由中间体2a(0.186mmol)和1-甲基-1,1-吲哚-3-胺(0.226mmol)合成为白色粉末的化合物76(48mg)，产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.9(s,1H),8.74(d,J＝5.12Hz,1H),8.34(dd,J＝8.22Hz和J＝0.8Hz,1H),8.07-7.97(m,3H),7.87-7.83(m,1H),7.74-7.67(m,3H),7.60-7.55(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.75(d,J＝5.23Hz,1H),4.00(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝395.10(MH+)。
实施例2：合成类似物84～110和211的通用过程
以下过程示出了类似物84～110和211的制备，合成方案概述如下。该合成开始于中经由HOBt、EDC.HCl和TEA(方法F)、PyBOP和DIEA(方法G)，或EDC.HCl(方法H)
活化来使合适的3-羟基苯甲酸与合适的胺的酰胺化步骤(下文中的方法F、G或H)。在方法I中，最后一步，由相应的4-氯喹啉衍生物来实现3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺类似物84～110和211的制备。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001062
Figure BDA0003546322500001071
方法F：在氮气下，向合适羧酸(1当量)的DMF溶液(5～6mL/mmol)中加入合适的胺(1.3当量)、三乙胺(1.2当量)、HOBt(1.1当量)，然后加入是EDC.HCl(1.1当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜(或整个周末)。用乙酸乙酯稀释混合物，并用水洗涤三次。用Na2SO4干燥有机层，并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/MeOH：0％至2.5％)纯化粗产物，或在Et2O中粉碎(triturate)粗产物，以得到预期的中间体。
下面的化合物77a是说明方法F的示例：
4-氟-3-羟基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]苯甲酰胺(77a)的制备：
Figure BDA0003546322500001072
按照通用方法F，由4-氟-3-羟基-苯甲酸(0.641mmol)和2-甲氧基苯甲基胺(0.833mmol)合成为黄色的油状物的中间体77a，产率为94。
方法G：在氮气下，向搅拌着的合适羧酸(1当量)的DMF溶液(6mL/mmol)加入DIEA(1.1当量)、PyBOP(1当量)和合适胺(1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂，在减压下使粗产物与甲苯共蒸发。通过反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化该油状物，以得到预期的中间体。
下面的化合物77g是说明方法G的示例：
4-氟-3-羟基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(77g)的制备：
Figure BDA0003546322500001073
按照通用方法G，由4-氟-3-羟基-苯甲酸(3.0mmol)和4-(氨甲基)吡啶(4.50mmol)合成为白色粉末的中间体77g，产率为35％。
方法H：在氮气下，向搅拌着的合适羧酸(1当量)的DMF溶液(4～5mL/mmol)加入合适的胺(1.2当量)和EDC.HCl(1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，并加入水。用乙酸乙酯提取该混合物，用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH：0％至5％)纯化粗产物，以得到预期的中间体。
下面的化合物81e是说明方法H的示例：
3-羟基-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(81e)的制备：
Figure BDA0003546322500001081
按照通用方法H，由2-甲基-3-羟基苯甲酸(2.00mmol)和4-(氨甲基)吡啶(2.00mmol)合成为白色粉末的中间体81e，产率为80％。MS(ESI,EI+)：m/z＝243.3(MH+)。
下表示出了由方法F、G或h制备的中间体77～83。
Figure BDA0003546322500001082
Figure BDA0003546322500001091
Figure BDA0003546322500001101
方法I：在经烘箱干燥的螺旋盖试管中，将合适的喹啉(1当量)和碳酸铯(2.5当量)加入到合适的羟基苯甲酰胺(1当量或1.1当量)的DMF溶液(5mL/mmol)中。在90～100℃下搅拌反应混合物直至完成(1小时至过夜)，在减压下浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH：0至5％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0至100％)纯化粗产物，以得到预期的化合物。
下面的化合物108是说明方法I的示例：
3-[(7-氯-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(108)的制备：
按照通用方法H，由中间体81e(0.20mmol)和4,7-二氯喹啉(0.20mmol)合成为白色固体的化合物108(33mg)，产率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(t,J＝6.03Hz,1H),8.73(d,J＝5.15Hz,1H),8.54-8.53(m,2H),8.41(d,J＝9.03Hz,1H),8.11(d,J＝2.08Hz,1H),7.73(dd,J＝8.85和1.97Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.40-7.35(m,3H),6.49(d,J＝5.13Hz,1H),4.50(d,J＝5.90Hz,2H),2.15(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝402.2(MH+)。
实施例3：合成类似物113～114的通用过程
以下过程示出了类似物113～114的制备，合成方案概述如下。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001102
下面的化合物113是说明这些过程的示例：
苯并呋喃-3-酮肟(111)的制备：
Figure BDA0003546322500001111
向2,3-二氢苯并呋喃-3-酮(1.86mmol)的MeOH溶液(2.5mL/mmol)中加入TEA(3.73mmol)和盐酸羟胺(3.73mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。原料始终存在，因此加入TEA(1.86mmol)和盐酸羟胺(1.86mmol)，并且反应混合物再次搅拌16小时。除去溶剂，用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水洗涤三次。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到为黄色固体的预期的中间体111，产率93％。MS(ESI,EI+):m/z＝150(MH+)。
2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(112)的制备：
Figure BDA0003546322500001112
向中间体111(1.74mmol)的EtOH溶液(7mL/mmol)加入含50％瑞尼Ni的水(500mg)。在室温下使反应混合物氢化过夜。使粗产物通过硅藻土垫过滤，并用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，并且在真空下干燥固体，以得到为橙黑色胶状物的预期的中间体112，产率90％。
N-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺(113)的制备：
Figure BDA0003546322500001113
向中间体2a(0.226mmol)和中间体112(0.34mmol)的DCM溶液(2.5mL)中加入固体DMAP(0.497mmol)，随后加入EDC.HCl(0.452mmol)。在氮气下于室温搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释粗产物，并用水洗涤。提取水性层，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)纯化粗产物，以得到白色固体的预期的化合物113(23mg)，产率27％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.68(d,J＝5.30Hz,1H),8.35(d,J＝8.39Hz,1H),8.21(d,J＝8.39Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.72-7.53(m,4H),7.40-7.34(m,2H),7.30-7.25(m,1H),6.97-6.88(m,2H),6.59-6.56(m,2H),5.82-5.76(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.50-4.46(m,1H)；MS(ESI,EI+):m/z＝383(MH+)。
实施例4：N-(1-叔丁基吡唑-4基)-3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺117的制备方案
以下过程示出了N-(1-叔丁基吡唑-4基)-3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺117的制备，合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001121
1-叔丁基-4-硝基-吡唑(115)的制备：
Figure BDA0003546322500001122
在氮气下，向搅拌着的4-硝基吡咯(8.84mmol)和叔丁基溴(115mmol)的DMF(44mL)溶液中加入碳酸钾(141.5mmol)。将反应混合物升温至80℃过夜。除去DMF，用DCM带出粗产物的混合物，并用盐水洗涤两次。提取水性层一次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc：0％至30％)纯化粗产物，以得到为白色固体的预期的化合物115(730mg)，产率49％。MS(ESI,EI+)：m/z＝170(MH+)。
1-叔丁基吡唑-4-胺(116)的制备：
Figure BDA0003546322500001123
向中间体115(4.30mmol)的EtOH溶液(7mL/mmol)加入Pd/C 10％(80mg)。
在室温下使反应混合物氢化过夜。使粗产物通过硅藻土垫过滤，并用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，并且在真空下干燥固体，以定量产率得到为暗色胶状物的预期的中间体116。MS(ESI,EI+)：m/z＝140(MH+)。
N-(1-叔丁基吡唑-4基)-3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺(117)的制备：
Figure BDA0003546322500001124
向中间体2a(0.188mmol)和中间体116(0.282mmol)的DMF(2mL)溶液(7mL/mmol)加入固体DMAP(0.415mmol)，随后加入EDC.HCl(0.376mmol)。使反应混合物在氮气下于室温搅拌过夜。用DCM稀释粗产物，并用水洗涤。提取水性层，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至5％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，得到预期化合物117(39mg)，产率54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s,1H),8.80(d,J＝5.09Hz,1H),8.35(dd,J＝8.30Hz和J＝0.91Hz,1H),8.14-8.12(m,2H)，8.01-7.98(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.77-7.58(m,4H),6.77(d,J＝5.01Hz,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI,EI+):m/z＝385(MH+)。
实施例5：制备类似物122～124的通用过程
以下过程示出了类似物122～124的制备，合成方案概述如下。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001131
下面的化合物122是说明这些过程的示例：
3-硝基-1H-吲哚(118)的制备：
Figure BDA0003546322500001132
在氮气下，向搅拌着的NBS(21.34mmol)的CH3CN(43mL)溶液中加入固体形式的AgNO3(21.34mmol)。将反应混合物加热至回流5min，并加入吲哚(21.34mmol)。在70℃下搅拌反应混合物3h，然后用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。提取水性层一次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至3％)纯化粗产物，以得到为棕色固体的预期的化合物118，产率24％。MS(ESI，EI+)：m/z＝163(MH+)。
1-甲基-3-硝基-吲哚(119)的制备：
Figure BDA0003546322500001141
向中间体118(2.46mmol)的DMF(12mL)溶液中加入在矿物油中的60％氢化钠(3.70mmol)。在50℃下搅拌反应混合物1小时。然后，在室温下加入甲基碘(9.86mmol)，并搅拌反应混合物1小时。然后用EtOAc稀释反应混合物，并用饱和氯化铵溶液洗涤。提取水性层一次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至2％)纯化粗产物，以定量产率得到为棕色固体的预期的化合物119。MS(ESI,EI+):m/z＝177(MH+)。
1H-吲哚-3-胺(120)的制备：
Figure BDA0003546322500001142
向中间体118(1.31mmol)的EtOH(10mL)溶液加入Pd/C 10％(25mg)。使反应混合物在室温下氢化过夜。粗产物通过硅藻土垫过滤，并用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，在真空下干燥固体，来以定量产率得到为暗固体的预期的中间体120。MS(ESI,EI+)：m/z＝133(MH+)。
1-甲基吲哚-3-胺(121)的制备：
使用前一过程，由中间体120(2.48mmol)和Pd/C 10％(50mg)来得到红色树胶状物的中间体121，产率为75％。MS(ESI,EI+)：m/z＝147(MH+)。
N-(1H-吲哚-3基)-3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺(122)的制备：
Figure BDA0003546322500001143
向中间体2a(0.188mmol)和中间体120(0.282mmol)的DMF(2mL)溶液中加入固体DMAP(0.415mmol)，随后加入EDC.HCl(0.376mmol)。在氮气、室温下，搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释粗产物，并用水洗涤。提取水性层，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至9％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0至100％)纯化粗产物，来得到为白色固体的预期的化合物113(9mg)，产率13％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6δppm):10.92(s,1H),10.23(s,1H),8.74(d,J＝5.19Hz,1H),8.35(dd,J＝8.16Hz和J＝0.86Hz,1H),8.08-8.05(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.95-7.94(m,1H),7.88-7.77(m,3H),7.72-7.67(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.36-7.35(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.73(d,J＝5.09Hz,1H)；MS(ESI,EI+):m/z＝380.10(MH+)。
实施例6：3-[(2-氨基-4-喹啉基)氧基]-N-苯甲基-苯甲酰胺127的制备方案
以下过程示出了3-[(2-氨基-4-喹啉基)氧基]-N-苯甲基-苯甲酰胺类似物127的制备，合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001151
N-(4-氯-2-喹啉基)-1,1-二苯基-甲烷亚胺(125)的制备：
Figure BDA0003546322500001152
向2,4-二氯喹啉(1.51mmol)的干甲苯(15mL)溶液中加入NaOtBu(2.27mmol)、BINAP(0.15mmol)和Pd2(dba)3(0.076mmol)，并在室温下搅拌反应混合物5分钟。最后，加入二苯基甲烷胺(1.51mmol)，并在100℃下搅拌反应混合物4小时。浓缩反应混合物，使粗产物在乙酸乙酯和水间分配。用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到为棕色固体的预期的中间体125，其无需纯化即可用于下一步。
4-氯喹啉-2-胺(126)的制备：
Figure BDA0003546322500001153
向中间体125(1.514mmol)的THF(5mL)溶液中加入HCl(1N)(1.5mL)的水性溶液，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。用NaHCO3的水性溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。在硅胶上通过色谱法(DCM/MeOH：0％至3％)和通过反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)对粗产物进行纯化，以得到为白色固体的预期的中间体126，产率57％(2个步骤总计)。MS(ESI,EI+)：m/z＝179.1(MH+)。
3-[(2-氨基-4-喹啉基)氧基]-N-苯甲基-苯甲酰胺(127)的制备：
Figure BDA0003546322500001154
按照通用方法I，用中间体83a(0.308mmol)和中间体126(0.280mmol)来合成黄色固体的化合物127(20mg)，产率为19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.00(d,J＝8.22Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.57-7.49(m,3H),7.44-7.41(m,1H),7.27-7.26(m,4H),7.24-7.20(m,3H),6.46-6.43(m,1H),5.72(s,1H),4.56(s,2H),4.55(s,2H)；MS(ESI,EI+):m/z＝370.1(MH+)。
实施例7：7-氨基喹啉类似物134～153和266～272的制备方案
以下过程示出了7-氨基喹啉类似物134～153和266～272的制备，合成方案概述如下。
该合成开始于7-溴-4-氯喹啉与根据实施例2中所述的方法I的中间体83a、83e、77g、77d、81e或81b的偶联。在方法J中，通过溴代位置的胺化实现类似物134～153和266～272的制备。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001161
方法J：将合适的中间体(1当量)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.05至0.075当量)、JohnPhos(0.10至0.15当量)和叔丁醇钠(2当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空该管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。加入甲苯(10mL/mmol)和合适的胺(5当量)。搅拌反应混合物，并在100℃加热过夜。然后浓缩混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化，以得到预期的化合物。
下面的化合物134是说明方法J的示例：
N-苯甲基-3-[[7-(甲基氨基)-4-喹啉基]氧基]苯甲酰胺(134)的制备：
Figure BDA0003546322500001162
根据通用方法J，由中间体128(0.20mmol)和甲胺(2M，在THF中，1.00mmol)合成为黄色粉末的化合物134(35mg)，产率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.12(t,J＝5.65Hz,1H),8.46(d,J＝5.21Hz,1H),7.95(d,J＝9.04Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.73(t,J＝1.88Hz,1H),7.61(t,J＝7.91Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.35-7.30(m,4H),7.26-7.22(m,1H),7.04(dd,J＝9.08和2.23Hz,1H),6.78(d,J＝2.24Hz,1H),6.46(q,J＝4.83Hz,1H),6.30(d,J＝5.26Hz,1H),4.47(d,J＝5.91Hz,2H),2.81(d,J＝5.18Hz,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝429.2(MH+)。
实施例8：7-氨基喹啉类似物154和273的制备方案
以下过程示出了7-氨基喹啉类似物154和273的制备，合成方案概述如下。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001171
下面的化合物154是说明该过程的示例：
将中间体128(1当量)，CuI(0.2当量)，L-脯氨酸(0.40当量)和碳酸钾(3当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空该管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。加入DMSO(10mL/mmol)和氢氧化铵(0.6mL/mmol)。搅拌反应混合物，并在80℃下加热40小时。然后使混合物在DCM和氯化铵饱和溶液之间分配。用DCM提取水性层两次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。然后在拜泰齐(Biotage)上通过反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到为黄色粉末的化合物154，产率11％。MS(ESI,EI+)：m/z＝370.1(MH+)。
实施例9：烷基和芳基喹啉类似物155和344～387的制备方案
以下过程示出了按照方法K1(化合物155、344～372)或方法K2(化合物373～387)，通过铃木-宫浦交叉偶联反应来制备烷基和芳基喹啉类似物155和344～387，合成方案概述如下。在用酯衍生物进行反应的情况下，需要如实施例1所述的通用方法B进行皂化以及根据通用方法C进行肽偶联来得到最终化合物。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001172
方法K1：将合适的中间体(1当量)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).DCM(0.10当量)、烷基或芳基硼酸或频哪醇酯(.2当量)和碳酸铯(2.4当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空该管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。加入二恶烷(10mL/mmol)。搅拌反应混合物，并在100℃下加热，直至完成(1小时～过夜)。然后浓缩该混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化，以得到预期的化合物。
下面的化合物155是说明方法K1的示例：
N-苯甲基-3-[(7-甲基-4-喹啉基)氧基]苯甲酰胺(155)的制备：
Figure BDA0003546322500001181
根据通用方法K1，由中间体128(0.20mmol)和甲基硼酸(0.24mmol)合成为白色粉末的化合物155(56mg)，产率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.13(t,J＝5.92Hz,1H),8.67(d,J＝5.15Hz,1H),8.20(d,J＝8.44Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.78-7.77(m,1H),7.63(t,J＝7.98Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.32-7.30(m,4H),7.26-7.21(m,1H),6.61(d,J＝5.20Hz,1H),4.47(d,J＝5.93Hz,2H),2.55(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝369.2(MH+)。
方法K2：将合适的中间体(1当量)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).DCM(0.10当量)、烷基和芳基硼酸或频哪醇酯(1.2当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空该管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。在氮气氛下加入二恶烷(10mL/mmol)和碳酸铯(aq 1M,3当量)。搅拌反应混合物，并在100℃下加热，直至完成(1小时～过夜)。然后浓缩混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化，以得到预期的化合物。
下面的化合物373为说明方法K2的示例：
2-甲基-3-[[7-(1H-吡唑-4基)-4-喹啉基]氧基]-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(373) 的制备：
Figure BDA0003546322500001182
根据通用方法K2，由中间体132(0.09mmol)和1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.13mmol)合成为白色粉末的化合物373(10mg)，产率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.0(bs,1H),9.07(t,J＝5.93Hz,1H),8.66(d,J＝5.14Hz,1H),8.54-8.53(m,2H),8.35-8.27(m,4H),7.98(dd,J＝8.68和1.64Hz,1H),7.46-7.44(m,2H),7.38-7.35(m,3H),6.37(d,J＝4.97Hz,1H),4.50(d,J＝5.97Hz,2H),2.17(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝436.30(MH+)。
实施例10：类似物160～169的制备方案
以下过程示出了类似物160～169的制备，合成方案概述如下。通过对商业上相应的腈类的还原氢化(方法L)来实现合适的胺的制备。根据实施例1中所述的通用方法C的最终肽偶联产生类似物160～169。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001191
下面的化合物160是说明这些过程的示例：
方法L：在氮气氛下，将合适的腈衍生物(1当量)溶于7N甲醇氨(5mL/mmol)或THF/NH4OH(1/1，5mL/mmol)的混合物中。加入Ni/兰尼(含量50％的水，500mg/mmol)，反应混合物在室温下氢化直至完成。通过硅藻土垫过滤粗产物，并用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，在真空下干燥固体，得到预期的胺，无需进一步纯化即可使用。
下面的化合物156是说明方法L的示例：
3,5-二氯-4-吡啶基)甲烷胺(156)的制备：
Figure BDA0003546322500001192
按照通用方法L，由3,5-二氯苯腈(2.00mmol)以定量产率合成为深绿色固体的胺156。MS(ESI,EI+)：m/z＝177.20(MH+)。
下表举例示出了由方法L制备的中间体156-159：
Figure BDA0003546322500001193
Figure BDA0003546322500001201
3-[(7-氯-4-喹啉基)氧基]-N-[(3,5-二氯-4-吡啶基)甲基]-2-甲基-苯甲酰胺 (160)的制备：
Figure BDA0003546322500001202
按照通用方法C，由中间体2g(0.10mmol)和胺156(0.25mmol)合成为白色粉末的化合物160，产率40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.92(t,J＝4.74Hz,1H),8.78(d,J＝8.77Hz,1H),8.71(s,2H),8.47(d,J＝8.93Hz,1H),8.17(d,J＝1.99Hz,1H),7.78(dd,J＝2.28和9.02Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.41-7.39(m,2H),6.50(d,J＝5.06Hz,1H),4.74(d,J＝4.80Hz,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝474.15(MH+)。
实施例11：2-芳基吡啶喹啉类似物170和388～394的制备方案
以下过程示出了根据实施例9中所述的方法M(化合物170)或方法K1(化合物388～394)，通过铃木-宫浦交叉偶联反应制备2-烷基和芳基吡啶喹啉类似物170和388～394。合成方案概述如下。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001203
方法M：在氮气氛围下，将合适的中间体(1当量)溶解在经烘箱干燥的螺旋盖试管中的二恶烷/水的混合物(4/1，10mL/mmol)中。加入芳基硼酸(1.2当量)和磷酸钾(2.0当量)，然后排空该管，并用氮气回填(该顺序重复三次)，然后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).DCM(0.08当量)。搅拌反应混合物，并在80℃加热过夜。然后浓缩混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化混合物，以得到预期的化合物。
下面的化合物170是说明方法M的示例：
N-[[2-(3-呋喃基)-4-吡啶基]甲基]-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯 甲酰胺(170)的制备：
Figure BDA0003546322500001204
按照通用方法M，由化合物40(0.115mmol)和呋喃-3-硼酸(0.138mmol)合成为白色粉末的化合物170(28mg)，产率52％的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.06(t,J＝6.11Hz,1H),8.61(d,J＝5.70Hz,1H),8.52(d,J＝5.10Hz,1H),8.31-8.26(m,2H),7.78(t,J＝1.66Hz,1H),7.67(bs,1H),7.47-7.42(m,3H),7.35-7.31(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.02-7.01(m,1H),6.32(d,J＝5.20Hz,1H),4.52(d,J＝5.94Hz,2H),3.95(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝466.25(MH+)。
实施例12：2-氰基吡啶和2-酮喹啉类似物171～179和317的制备方案
以下过程示出了2-氰基吡啶和2-酮喹啉类似物171～179和317的制备。合成方案概述如下。
按照方法N，合成开始于由实施例1中描述的合适的氯喹啉衍生物制备2-氰基吡啶喹啉类似物171～175和317开始。在方法O中，通过加入烷基卤化镁实现了2-酮吡啶类似物176～179的合成。最终化合物结构的实例可参见1。
Figure BDA0003546322500001211
方法N：在氮气氛围下，将合适的化合物(1当量)和氰化锌(1.2当量)溶于经烘箱干燥的螺旋盖试管中的DMF(10mL/mmol)。抽空该管并用氮气回填(重复该顺序三次)，然后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.3当量)。搅拌反应混合物，并在微波辐射下于150℃加热1小时。用DCM稀释并用水洗涤混合物。用DCM提取水性层三次，合并的有机层用冷水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到预期的腈化合物和甲酰胺副产物。
下面的化合物171～172是说明方法N的示例：
3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-N-[(2-氰基-4-吡啶基)甲基]苯甲酰胺 (171)和4-[[[3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]甲基]吡啶-2-甲酰 胺(172)的制备：
Figure BDA0003546322500001212
按照通用方法N，由化合物40(0.37mmol)合成为淡棕色粉末的腈类化合物171(86mg，产率55％)以及甲酰胺副产物172(11mg)。
化合物171：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.12(t,J＝5.82Hz,1H),8.73(d,J＝5.13Hz,1H),8.62(d,J＝5.14Hz,1H),8.27(d,J＝9.14Hz,1H),8.01-8.00(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.51-7.43(m,3H),7.36-7.31(m,2H),6.31(d,J＝5.10Hz,1H),4.57(d,J＝5.83Hz,2H),3.95(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝425.35(MH+)。
化合物172：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.15(t,J＝5.94Hz,1H)、8.62-8.59(m,2H),8.27(d,J＝9.08Hz,1H),8.12(bs,1H),8.05(bs,1H),7.64(bs,1H),7.55(dd,J＝1.79和5.10Hz,1H),7.48-7.42(m,3H)，7.35-7.31(m,2H),6.32(d,J＝5.21Hz,1H),4.57(d,J＝6.10Hz,2H),3.95(s,3H),2.14(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝443.35(MH+)。
方法O：在氮气气氛下，将合适的腈(1当量)溶解于THF(10mL/mmol)中。将混合物冷却至0℃，滴加适当的烷基卤化镁(5当量)。使反应混合物升温至室温(对于烷基溴化镁)或60℃(对于烷基氯化镁)并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，并用冷水洗涤。用乙酸乙酯提取水性层一次，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。然后在拜泰齐(Biotage)上通过的快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到预期的化合物。
下面的化合物176是说明方法O的示例：
N-[(2-乙酰基-4-吡啶基)甲基]-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯甲酰 胺(176)的制备：
Figure BDA0003546322500001221
按照通用方法O，由化合物171(0.15mmol)和甲基溴化镁(3N，在醚中，0.76mmol)合成为白色粉末的化合物176(18mg)，产率27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):9.15(t,J＝6.19Hz,1H),8.69(d,J＝5.05Hz,1H),8.62(d,J＝5.30Hz,1H),8.27(d,J＝9.16Hz,1H),7.96-7.95(m,1H),7.63(dd,J＝1.80和5.05Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.36-7.31(m,2H),6.32(d,J＝5.02Hz,1H),4.57(d,J＝6.09Hz,2H),3.95(s,3H),2.64(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝442.35(MH+)。
实施例13：3-芳基和3-氨基芳基喹啉类似物的制备方案
以下过程示出了3-芳基和3-氨基芳基喹啉类似物的制备。合成方案概述如下。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001222
方法P：在氮气氛围下，将碘代化合物43(1当量)、芳基硼酸(1.2当量)、碳酸铯(水性溶液1M，2当量)溶解于经烘箱干燥的螺旋盖试管中的二恶烷(10mL/mmol)中。抽空该管并用氮气回填(此顺序重复三次)，然后加入四三苯基膦钯(0.1当量)。搅拌反应混合物，并在100℃加热过夜。然后在减压下浓缩反应混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0-100％)纯化粗产物，以得到预期的化合物。
下面的化合物180是说明方法P的示例：
N-[[3-(3-呋喃基)苯基]甲基]-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯甲酰 胺(180)的制备：
Figure BDA0003546322500001231
按照一般方法P，由化合物43(0.08mmol)和呋喃-3-硼酸(0.096mmol)合成为白色粉末的化合物180(25mg)，产率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):9.03(t,J＝6.16Hz,1H),8.66(d,J＝5.15Hz,1H),8.33(d,J＝9.17Hz,1H),8.21(bs,1H),7.80(t,J＝1.54,1H),7.64(bs,1H),7.58-7.31(m,8H),6.98-6.97(m,1H),6.37(d,J＝5.23Hz,1H),4.56(d,J＝5.58Hz,2H),4.00(s,3H),2.20(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝465.25(MH+)。
方法Q：将碘代化合物43(1当量)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.1当量)、Binap(0.20当量)和叔丁醇钠(5当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空该管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。加入甲苯(10mL/mmol)和合适的胺(10当量)。搅拌反应混合物，并在90℃加热过夜。然后将混合物浓缩，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化，以得到预期的化合物。
下面的化合物181是说明方法Q的示例：
3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-N-[(3-吗啉苯基)甲基]苯甲酰胺(181) 的制备：
Figure BDA0003546322500001232
按照通用方法Q，由化合物43(0.10mmol)和吗啉(1.00mmol)合成了为白色粉末的化合物181(33mg)，产率69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):8.95(t,J＝5.88Hz,1H),8.66(d,J＝5.14Hz,1H),8.32(d,J＝9.31Hz,1H),7.49-7.34(m,5H),7.26(t,J＝7.85Hz,1H),6.98(bs,1H),6.91-6.85(m,2H),6.37(d,J＝5.28Hz,1H),4.48(d,J＝6.08Hz,2H),4.00(s,3H),3.80-3.78(m,4H),3.16-3.14(m,4H),2.19(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝484.35(MH+)。
实施例14：7-氰基喹啉类似物182的制备方案
以下过程示出了类似物182的制备。合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001233
3-[(7-氰基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(182)的制备：
如实施例12中所述，根据方法N，由化合物108(0.18mmol)合成为白色粉末的化合物182(46mg)，产率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(t,J＝6.11Hz,1H),8.85(d,J＝5.17Hz,1H),8.43(d,J＝1.12Hz,1H),8.57(bs,1H),8.55-8.53(m,2H),8.00(dd,J＝1.58和8.56Hz,1H),7.49-7.34(m,5H),6.61(d,J＝5.26Hz,1H)，4.50(d,J＝5.88Hz,2H),2.15(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝395.40(MH+)。
实施例15：类似物186的制备方案
以下过程示出了类似物186的制备。合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001241
4-(甲基磺酰基氧基甲基)吡啶-2-羧酸乙酯(183)的制备：
Figure BDA0003546322500001242
在0℃和氮气下，向搅拌着的4-(羟甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(2.99mmol)的DCM(15mL)溶液中滴加DIEA(8.97mmol)和甲磺酰氯(3.58mmol)。将反应混合物置于室温并搅拌45min。然后用DCM稀释混合物，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到预期化合物183，其不经纯化即可使用。
4-(叠氮甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(184)的制备：
Figure BDA0003546322500001243
向中间体183(2.99mmol)的DMF(9mL)溶液中加入叠氮化钠(3.59mmol)。在60℃搅拌反应混合物3h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至5％)纯化粗产物，来为黄棕色油状物的预期的化合物184，产率87％。MS(ESI,EI+)：m/z＝193.20(MH+)。
4-(氨甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(185)的制备：
Figure BDA0003546322500001244
在氮气下，向中间体184(2.60mmol)的THF溶液(15mL)中加入Pd/C 10％(100mg)。使反应混合物在室温下氢化4小时。粗产物通过硅藻土垫过滤，并用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩，来以定量产率得到为黄色油状物的预期的中间体185。MS(ESI,EI+)：m/z＝167.25(MH+)。
4-[[[3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]甲基]吡啶-2-羧 酸甲酯(186)的制备：
Figure BDA0003546322500001251
按照通用方法C，由中间体2f(1.61mmol)和胺185(1.78mmol)合成为白色粉末的化合物186(604mg)，产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):9.14(t,J＝6.05Hz,1H),8.69-8.60(m,2H),8.27(d,J＝9.35Hz,1H),8.06(bs,1H),7.62-7.60(m,1H),7.47-7.31(m,5H),6.31(d,J＝5.34Hz,1H),4.59-4.57(m,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝458.25(MH+)。
实施例16：类似物191的制备方案
以下过程示出了类似物191的制备。合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001252
咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲醇(187)的制备：
Figure BDA0003546322500001253
在0℃、氮气下，向搅拌着的咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2.00mmol)的THF溶液(20mL)中，滴加氢化铝锂(1M，在THF中，3mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应冷却至0℃，用氢氧化钠(3％)的水性溶液淬灭，并搅拌10min。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至20％)纯化粗产物，来得到为白色粉末的预期的化合物187，产率68％。MS(ESI，EI+)：m/z＝149.25(MH+)。
咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基甲磺酸酯(188)的制备：
Figure BDA0003546322500001254
在0℃、氮气下，向搅拌着的中间体187(1.36mmol)的DCM溶液(8mL)中，滴加DIEA(4.08mmol)和甲磺酰氯(1.63mmol)。将反应混合物置于室温并搅拌1小时。然后用DCM稀释混合物，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩以得到预期的化合物188，其无需经纯化即可使用。
7-(叠氮甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(189)的制备：
Figure BDA0003546322500001261
向中间体188(1.36mmol)的DMF(4mL)溶液中加入叠氮化钠(1.63mmol)。在60℃搅拌反应混合物过夜，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至5％)纯化粗产物，以得到为棕色油状物的预期的化合物189，产率42％。MS(ESI,EI+)：m/z＝174.25(MH+)。
咪唑并[1,2-a]吡啶-7基甲烷胺(190)的制备：
Figure BDA0003546322500001262
在氮气下，向中间体189(0.58mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入Pd/C 10％(30mg)。使反应混合物在室温下氢化48小时。粗产物通过硅藻土垫过滤，并用THF洗涤。在减压下浓缩滤液，以得到为黄色油状物的预期的中间体190，产率87％。MS(ESI,EI+)：m/z＝148.25(MH+)。
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯 甲酰胺(191)的制备：
Figure BDA0003546322500001263
按照通用方法C，由中间体2f(1.61mmol)和胺190(1.78mmol)合成为白色粉末的化合物191(23mg)，产率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):9.03(t,J＝5.82Hz,1H),8.61(d,J＝5.23Hz,1H),8.51(d,J＝7.00Hz,1H),8.27(d,J＝9.26Hz,1H),7.90(bs,1H),7.54-7.52(m,1H),7.47-7.41(m,4H),7.35-7.30(m,2H),6.89(dd,J＝1.49和6.81Hz,1H),6.31(d,J＝5.06Hz,1H),4.51(d,J＝5.99Hz,2H),3.96(s,3H),2.14(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝439.30(MH+)。
实施例17：2-氨基吡啶和4-氨基芳基喹啉类似物195～204的制备方案
以下过程示出了2-氨基吡啶和4-氨基芳基喹啉类似物195～204的制备。合成方案概述如下。合成开始于合适的甲基酯类似物的皂化(方法R，化合物192～194)。按照实施例1中所述的通用方法C，通过肽偶联反应实现了氨基吡啶或芳基衍生物195～204的制备。最终化合物结构的实例可参见下表1。
Figure BDA0003546322500001264
Figure BDA0003546322500001271
下面的化合物195是说明这些过程的示例：
方法R：向合适的酯化合物(1当量)的甲醇溶液(5mL/mmol)中加入氢氧化钠(2N，5mL/mmol)。搅拌反应混合物并在50℃下加热6小时。减压下除去MeOH。然后用1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 2～3，浓缩。通过反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到预期的化合物。
下面的化合物192是说明方法R的示例：
3-[[[3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]甲基]苯甲酸 (192)的制备：
Figure BDA0003546322500001272
按照通用方法R，由化合物55(0.10mmol)合成为白色粉末的化合物192(28mg)，产率64％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(t,J＝6.53Hz,1H),8.61(d,J＝5.12Hz,1H),8.27(d,J＝9.21Hz,1H)，7.96(bs,1H)、7.85-7.82(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.50-7.30(m,6H),6.31(d,J＝5.29Hz,1H),4.52(d,J＝6.12Hz,2H),3.95(s,3H),2.14(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝443.25(MH+)。
3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-N-[[4-(甲基氨基甲酰)苯基]甲基]苯甲 酰胺(195)的制备：
Figure BDA0003546322500001273
按照通用方法C，由化合物193(0.10mmol)和甲胺(2M，在THF中，0.11mmol)合成为白色粉末的化合物195(20mg)，产率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):9.00(t,J＝6.52Hz,1H),8.60(d,J＝5.14Hz,1H),8.41-8.38(m,1H),8.26(d,J＝9.16Hz,1H),7.81(d,J＝8.35Hz,2H),7.45-7.38(m,5H),7.33-7.30(m,2H),6.31(d,J＝5.22Hz,1H),4.51(d,J＝6.02Hz,2H),3.95(s,3H),2.78(d,J＝4.58Hz,3H),2.14(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝456.40(MH+)。
实施例18：多卤素取代的-4-吡啶喹啉类似物224～231的制备方案
以下过程示出了多卤素取代的-4-吡啶喹啉类似物224～231的制备。合成方案概述如下。该合成开始于卤素取代的吡啶-4-羧酸转化为相应的酰胺类衍生物(方法S)。在三氟乙酸酐的存在下，使得到的卤素取代的吡啶-4-甲酰胺类似物脱水以得到腈化合物(方法T)。进行还原氢化以得到相应的卤素取代的4-吡啶基甲胺(方法U)。最终与喹啉衍生物进行肽偶联反应(方法V)。最终化合物结构的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001281
方法S：在氮气氛围下，向合适的吡啶-4-羧酸化合物(1当量)的DMF溶液(1.5mL/mmol)加入二异丙基乙胺(3当量)、HATU(1.3当量)和氯化铵(1.3当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。减压下除去DMF，在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc：0％至100％)纯化粗产物以得到预期的化合物。
下面的化合物214是说明方法S的示例：
2,6-二氟吡啶-4-甲酰胺(214)的制备：
Figure BDA0003546322500001282
按照通用方法S，由2,6-二氟吡啶-4-羧酸(1.61mmol)和氯化铵(2.09mmol)以定量产率合成为黄色固体的中间体214(274mg)。MS(ESI,EI+)：m/z＝159.25(MH+)。
下表示例性列出了由方法S制备的中间体212-215：
Figure BDA0003546322500001283
Figure BDA0003546322500001291
方法T：在0℃、氮气氛围下，向合适的吡啶-4-甲酰胺化合物(1当量)的DCM溶液(5mL/mmol)加入二异丙基乙胺(3当量)和TFAA(2当量)。在0℃下搅拌反应混合物，直至完成(30分钟～2h)，然后用DCM稀释，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥所得有机层，过滤并谨慎浓缩(浴温＝30℃，最终压力＝550毫巴)以得到腈类化合物，其无需进一步纯化即可使用。
下面的化合物218是说明方法T的示例：
2,6-二氟吡啶-4-腈(218)的制备：
Figure BDA0003546322500001292
按照通用方法T，由中间体214(1.73mmol)和TFAA(3.46mmol)以定量产率合成为黄色油状物的中间体218(243mg，粗产物)。
下表示例性示出了由方法T制备的中间体216-219：
Figure BDA0003546322500001293
方法U：在氮气气氛下，向合适的吡啶-4-腈类化合物(1当量)的THF溶液(5mL/mmol)中加入浓盐酸(37％，0.5mL/mmol)，然后加入Pd/C 10％(100％质量)。使反应混合物在室温下氢化4小时至6小时30分钟。粗产物通过硅藻土垫过滤，并用THF洗涤。在减压下浓缩滤液，得到为盐酸盐的预期的中间体。
下面的化合物222是说明方法U的示例：
(2,6-二氟-4-吡啶基)甲烷胺(222)的制备：
Figure BDA0003546322500001301
按照通用方法U，由中间体218(1.73mmol)和Pd/C 10％(243mg)合成为黄色胶状物的中间体222(493mg，粗产物)。MS(ESI,EI+)：m/z＝145.30(MH+)。
下表示例性列出了由方法U制备的中间体216-219：
Figure BDA0003546322500001302
方法V：在氮气下，向中间体2(1当量)的DCM悬浮液(10mL/mmol)中加入DMAP(2.2当量)、EDC.HCl(2当量)、三乙胺(5当量)和合适的胺(过量)在室温下搅拌。反应混合物过夜。用DCM稀释反应混合物，并用NH4Cl的饱和溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。使用从30％至100％的CH3CN+0.1％HCOOH溶于H2O+0.1％HCOOH的线性梯度，通过制备型HPLC-MS(柱：填隙式GIS C18，5μm，100x30mm)纯化粗产物以得到预期的化合物。
下面的化合物228是说明方法V的示例：
N-[(2,6-二氟-4-吡啶基)甲基]-3-[(7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-苯甲酰 胺(228)的制备：
Figure BDA0003546322500001303
按照通用方法V，由中间体2f(0.15mmol)和粗中间体222(218mg)合成为灰色粉末的化合物228(36mg)，产率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):9.12(t,J＝5.88Hz,1H),8.64(d,J＝5.33Hz,1H),8.29(d,J＝9.09Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.14(bs,2H),6.34(d,J＝5.32Hz,1H),4.59(d,J＝6.01Hz,2H),3.96(s,3H),2.15(s,3H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):-71.22；MS(ESI,EI+):m/z＝436.25(MH+)。
实施例19：多取代的喹啉类似物279～285的制备方案
以下过程示出了类似物279～285的制备。合成方案概述如下。该合成开始于麦氏酸、原甲酸三乙酯和取代苯胺的缩合(方法W)，然后在道氏热载体(Dowtherm)中进行热解(方法X)。在亚硫酰氯和催化量的DMF存在下氯化，得到4-氯喹啉类似物(方法Y)。最后，按照实施例2所述的通用方法I进行3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺衍生物279～285的制备。最终化合物的示例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001311
方法W：在氮气下，将麦氏酸(1当量)的原甲酸三乙酯(10当量)溶液于105℃下加热1小时。加入合适的取代的苯胺(1当量)，并将反应混合物在105℃再搅拌1小时。冷却至室温后，出现固体并加入戊烷。过滤出固体，用戊烷洗涤，真空干燥，得到预期的中间体，其无需进一步纯化即可使用。
下面的化合物276是说明方法W的示例：
5-[(3，5-二氟苯胺)亚甲基]-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(276)的制备：
Figure BDA0003546322500001312
按照通用方法W，由3,5-二氟苯胺(7.74mmol)合成为白色固体的中间体276，产率96％。MS(ESI,EI+)：m/z＝284.3(MH+)。
方法X：在230℃下加热合适的中间体(1当量)的二苯醚溶液(2.5mL/mmol)1小时。冷却至室温后，出现固体并加入戊烷。过滤固体，用戊烷洗涤，真空干燥以得到预期的中间体，该中间体无需进一步纯化即可使用。
以下化合物277是说明方法X的示例：
5,7-二氟喹啉-4-醇(277)的制备：
Figure BDA0003546322500001321
根据通用方法X，由化合物276(7.45mmol)合成为淡棕色粉末的中间体277，产率65％。MS(ESI,EI+):m/z＝182.2(MH+)。
方法Y：在氮气下，向搅拌着的合适的中间体(1当量)的二氯甲烷溶液中加入亚硫酰氯(10当量)和两滴DMF。在80℃加热反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，然后用在甲醇中的7N的氨溶液缓慢淬灭，直至pH＝10。浓缩混合物，并与甲苯共蒸发两次。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至5％)以得到预期的中间体。
以下化合物278是说明方法Y的示例
4-氯-5,7-二氟-喹啉(278)的制备：
Figure BDA0003546322500001322
按照通用方法Y，由化合物277(1.10mmol)合成为白色粉末的中间体278，产率67％。MS(ESI,EI+)：m/z＝280.3(MH+)。
3-[(5,7-二氟-4-喹啉基)氧基]-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(279)的制备：
Figure BDA0003546322500001323
按照通用方法I，由中间体278(0.15mmol)和中间体81e(0.15mmol)合成为白色粉末的化合物279(12mg)，产率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.05(t,J＝5.80Hz,1H),8.73(d,J＝5.33Hz,1H),8.54-8.53(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.36-7.34(m,3H),6.51(d,J＝5.30Hz,1H),4.50(d,J＝6.02Hz,2H),2.16(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝406.20(MH+)。
实施例20：7-取代的喹啉类似物288～291的制备方案
以下过程示出了类似物288～291的制备。合成方案概述如下。合成开始于4-氯喹啉-7-羧酸与合适的胺之间的肽偶联反应(方法Z)。对于4-氯喹啉-7-甲酰胺的合成，使用实施例18中所述的方法S。7-取代的3-(4-喹啉氧基)苯甲酰胺衍生物288～291的制备则依据按照实施例2中所述的通用方法I来实现。最终化合物的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001331
方法Z：在氮气下，向搅拌着的4-氯喹啉-7-羧酸(1当量)的DMF溶液(10mL/mmol)中加入羰基二咪唑(1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后，加入合适的胺(1.2当量)并搅拌过夜。浓缩反应混合物，并与甲苯在减压下共蒸发两次，以得到预期的中间体，其无需进一步纯化即可使用。
以下化合物286-287是说明方法Z的示例：
4-氯-N-丙-2-炔基-喹啉-7-甲酰胺(286)的制备
Figure BDA0003546322500001332
按照通用方法Z，由4-氯喹啉-7-羧酸(0.50mmol)和氯化铵(0.65mmol)以定量产率合成为无色胶状物的中间体286。
4-氯喹啉-7-甲酰胺(287)的制备
Figure BDA0003546322500001333
按照通用方法S，由4-氯喹啉-7-羧酸(0.50mmol)和氯化铵(0.65mmol)以定量产率合成为米色固体的中间体287。
4-[2-甲基-3-(4-吡啶甲基氨基甲酰基)苯氧基]喹啉-7-甲酰胺(288)的制备
Figure BDA0003546322500001334
按照通用方法I，由中间体287(0.50mmol)和中间体81e(0.50mmol)合成为白色粉末的化合物288(50mg)，产率25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.06(t,J＝6.11Hz,1H),8.77(d,J＝5.10Hz,1H),8.60-8.59(m,1H),8.55-8.53(m,2H),8.44(d,J＝8.74Hz,1H),8.33(bs,1H),8.13(dd,J＝8.74和1.64Hz,1H),7.63(bs,1H),7.47-7.46(m,2H),7.40-7.36(m,3H),6.52(d,J＝5.22Hz,1H),4.50(d,J＝6.10Hz,2H),2.16(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝413.15(MH+)。
2-甲基-3-[[7-(5-甲基恶唑-2-基)-4-喹啉基]氧基]-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺 (291)的制备
Figure BDA0003546322500001341
按照通用方法I，由中间体286(0.15mmol)和中间体81e(0.15mmol)合成为白色粉末的化合物291(9mg)，产率14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(t,J＝6.05Hz,1H),8.77(d,J＝5.15Hz,1H),8.55-8.51(m,4H),8.23(dd,J＝8.75和1.44Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.14(d,J＝1.25Hz,1H),6.50(d,J＝5.17Hz,1H),4.50(d,J＝5.96Hz,2H),2.48(s,3H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝451.15(MH+)。
实施例21：7-杂芳基喹啉类似物293～294的制备方案
以下过程示出了类似物293～294的制备。合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001342
3-[[7-(N-羟基氨基甲酰氨基)-4-喹啉基]氧基]-2-甲基-N-(4-吡啶基甲基)苯甲 酰胺(292)的制备
Figure BDA0003546322500001343
在氮气气氛下，向搅拌着的化合物182(0.38mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入盐酸羟胺(1.14mmol)和三乙胺(1.14mmol)。在50℃加热反应混合物1小时30分钟，然后在减压下浓缩并在真空下干燥，以定量收率得到为白色粉末的预期的中间体292，并无需进一步纯化即使用。MS(ESI,EI+)：m/z＝428.15(MH+)。
2-甲基-3-[[7-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-喹啉基]氧基]-N-(4-吡啶基甲基)苯甲 酰胺(293)的制备
Figure BDA0003546322500001351
在氮气气氛下，向搅拌着的化合物292(0.12mmol)的原甲酸三乙酯溶液(1mL)中加入三氟乙酸(2滴)。在60℃加热反应混合物2小时并在80℃加热2小时。然后用DCM稀释反应混合物，用氯化铵饱和溶液洗涤有机层。用DCM提取水性层一次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到为白色粉末的预期的化合物293(9mg)，产率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.85(bs,1H),9.08(t,J＝6.02Hz,1H),8.81(d,J＝5.15Hz,1H),8.69(bs,1H),8.59(d,J＝8.83Hz,1H),8.54(d,J＝4.34Hz,2H),8.30(d,J＝8.56Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,3H),6.56(d,J＝5.08Hz,1H),4.50(d,J＝5.59Hz,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝438.05(MH+)。
2-甲基-3-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-喹啉基]氧基]-N-(4-吡啶基甲 基)苯甲酰胺(294)的制备
Figure BDA0003546322500001352
在氮气气氛下，向搅拌着的化合物292(0.16mmol)的DMF溶液(2mL)中加入麦氏酸(0.24mmol)。在100℃加热反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)，并使用CH3CN+0.1％HCOOH，在H2O中+0.1％HCOOH从5％至60％的线性梯度通过制备型HPLC-MS(柱：填隙式GIS C18，5μm，100x30mm)纯化粗产物，以得到为白色粉末的预期化合物294(13mg)，产率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):9.07(t,J＝5.96Hz,1H),8.80(d,J＝5.18Hz,1H),8.64(d,J＝1.28Hz,1H),8.58-8.53(m,3H),8.26(dd,J＝8.64和1.56Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.42-7.35(m,3H),6.56(d,J＝5.15Hz,1H),4.50(d,J＝6.00Hz,2H),2.75(s,3H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+):m/z＝452.10(MH+)。
实施例22：7-杂芳基喹啉类似物297的制备方案
以下过程示出了类似物297的制备，合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001353
Figure BDA0003546322500001361
4-氯喹啉-7-碳酰肼(295)的制备
Figure BDA0003546322500001362
在氮气气氛下，向搅拌着的4-氯喹啉-7-羧酸(0.19mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入EDC.HCl(0.23mmol)和HOBt(0.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时30分钟。在0℃下冷却，然后滴加肼(1M，在THF中，0.39mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在减压下除去乙腈，用水带出粗产物，得到固体，过滤，用水洗涤，并在真空干燥器中用P2O5干燥，以得到为白色粉末的预期中间体295，产率86％，其无需进一步纯化即可使用。
2-(4-氯-7-喹啉基)-1,3,4-噁二唑(296)的制备
Figure BDA0003546322500001363
将搅拌着的中间体295(0.16mmol)的原甲酸三乙酯(1.5mL)溶液在100℃下加热1小时30分钟。在减压下浓缩反应混合物，以定量产率得到为白色粉末的预期中间体296，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI,EI+)：m/z＝232.05(MH+)。
2-甲基-3-[[7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-喹啉基]氧基]-N-(4-吡啶基甲基)苯甲 酰胺(297)的制备
Figure BDA0003546322500001364
在氮气气氛下，向搅拌的化合物296(0.09mmol)的DMF(2mL)溶液中加入中间体81e(0.09mmol)和碳酸铯(0.13mmol)。在80℃下加热反应混合物1小时30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化粗产物，以得到为白色粉末的预期化合物297(3mg)，产率8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.48(s,1H，9.08(t,J＝5.83Hz,1H),8.82(d,J＝5.12Hz,1H),8.64-8.61(m,2H),8.54-8.53(m,2H),8.31(dd,J＝8.78和1.63Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.43-7.36(m,3H),6.58(d,J＝5.12Hz,1H),4.50(d,J＝6.02Hz,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝438.10(MH+)。
实施例23：7-杂芳基喹啉类似物301的制备方案
以下过程示出了类似物301的制备，合成方案概述如下。
Figure BDA0003546322500001371
4-氯喹啉-7-羰基氯(298)的制备
Figure BDA0003546322500001372
在氮气气氛下，向搅拌着的4-氯喹啉-7-羧酸(0.24mmol)的DCM(2.5mL)溶液中加入草酰氯(0.48mmol)和DMF(2滴)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，以定量产率得到为白色粉末的预期中间体298，并且无需进一步纯化即可使用。
N’-乙酰基-4-氯-喹啉-7-碳酰肼(299)的制备
Figure BDA0003546322500001373
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的乙酰肼(0.24mmol)和碳酸钠(0.24mmol)在水(2mL)的溶液中加入中间体298(0.24mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至15％)纯化粗产物，以得到为白色粉末的预期中间体299，产率89％。MS(ESI,EI+)：m/z＝264.05(MH+)。
2-(4-氯-7-喹啉基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(300)的制备
Figure BDA0003546322500001381
在氮气气氛下，向搅拌的中间体299(0.15mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入POCl3(0.30mmol)。在80℃下加热反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0至10％)纯化，以得到为白色粉末的预期的中间体300，产率60％。MS(ESI，EI+)：m/z＝246.05(MH+)。
2-甲基-3-[[7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-喹啉基]氧基]-N-(4-吡啶基甲 基)苯甲酰胺(301)的制备
Figure BDA0003546322500001382
按照通用方法I，由中间体300(0.09mmol)和中间体81e(0.09mmol)来合成为白色粉末的化合物301(13mg)产率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(t,J＝6.00Hz,1H),8.82(d,J＝5.19Hz,1H),8.61-8.53(m,4H),8.26(dd,J＝8.70和1.69Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,3H),6.57(d,J＝5.11Hz,1H),4.50(d,J＝6.05Hz,2H),2.67(s,3H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝452.15(MH+)。
实施例24：7-杂芳基喹啉类似物303～316的制备方案
以下过程示出了类似物303-316的制备，合成方案概述如下。合成开始于7-硼酸喹啉频哪醇酯衍生物302的制备，然后根据实施例9中所述的通用方法K2，进行铃木-宫浦交叉偶联反应得到类似物303-316。最终化合物的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001383
下面的化合物303是说明这些过程的示例。
2-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-3-[[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环-2-基)- 4-喹啉基]氧基]苯甲酰胺(302)的制备
Figure BDA0003546322500001391
在氮气气氛下，向搅拌的中间体132(0.10mmol)的二恶烷(1mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.15mmol)、乙酸钾(0.30mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).DCM(0.10当量)。在100℃下加热反应混合物1小时。然后用DCM稀释反应混合物，并用盐水洗涤有机层。用DCM提取水性层三次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，以定量产率得到为棕色胶状物的预期中间体302，并且其无需进一步纯化即可使用。
2-甲基-3-[[7-(3-甲基咪唑-4-基)-4-喹啉基]氧基]-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰 胺(303)的制备
Figure BDA0003546322500001392
按照通用方法K2，由中间体302(0.10mmol)和5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.10mmol)合成为绿色粉末的化合物303(19mg)，产率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(t,J＝6.31Hz,1H),8.73(d,J＝4.98Hz,1H),8.54(d,J＝5.76Hz,2H),8.43(d,J＝8.67Hz,1H),8.15(bs,1H),7.87-7.83(m,2H),7.47-7.33(m,6H),6.47(d,J＝5.20Hz,1H),4.50(d,J＝6.02Hz,2H),3.85(s,3H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝450.15(MH+)。
实施例25：7-杂芳基喹啉类似物318～334的制备方案
以下过程示出了类似物318～334的制备，合成方案概述如下。与合适的7-溴喹啉衍生物和(取代的)吡咯或吡唑进行铜交叉偶联反应，得到预期的7-吡咯或吡唑类似物。在用酯衍生物进行反应的情况下，需要按照如实施例1所述的通用方法B进行皂化和按照通用方法C进行肽偶联来得到最终化合物。最终化合物的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001401
方法AA：将合适的7-溴喹啉衍生物(1当量)、碘化铜(2.2当量)和碳酸铯(4当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空试管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。加入乙腈(10mL/mmol)、DMEDA(3.5当量)和合适的(取代的)吡咯或吡唑(2.1当量)。在80℃下加热过夜反应混合物，或在150℃下于微波辐射下加热反应混合物1小时30分钟。然后在减压下浓缩反应混合物，在酰胺衍生物的情况下，在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0至100％)纯化以得到预期化合物。
下面的化合物318是说明方法AA的示例：
2-甲基-3-[(7-吡唑-1-基-4-喹啉基)氧基]-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(318)的制 备
Figure BDA0003546322500001402
按照通用方法AA，由中间体132(0.22mmol)和1H-吡唑(0.47mmol)合成为白色粉末的化合物318(45mg)，产率47％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(t,J＝6.09Hz,1H),8.82(d,J＝2.57Hz,1H),8.73(d,J＝5.16Hz,1H),8.55-8.47(m,4H),8.30(dd,J＝9.10和2.29Hz,1H),7.88(d,J＝1.63Hz,1H),7.47-7.35(m,5H),6.66-6.65(m,1H),6.44(d,J＝5.15Hz,1H),4.50(d,J＝5.98Hz,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝436.10(MH+)。
实施例26：7-三唑喹啉类似物336～338的制备方案
以下过程示出了类似物336～338的制备，合成方案概述如下。合成开始于7-叠氮基喹啉衍生物的制备(方法AB)。铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应生成预期的三唑衍生物(方法AC)。在用酯衍生物进行反应的情况下，需要实施例1所述的通用方法B进行皂化和根据通用方法C进行肽偶联以得到最终化合物。最终化合物的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001411
方法AB：将合适的7-溴喹啉衍生物(1当量)、叠氮化钠(2.5当量)和碘化铜(0.3当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空试管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。加入EtOH/H2O(7/3，4mL/mmol)和DMEDA(0.6当量)。在100℃下于微波辐射中加热反应混合物15分钟。然后在减压下浓缩反应混合物，并在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)纯化以得到预期的化合物。
以下化合物335是说明方法AB的实例：
3-[(7-叠氮-4-喹啉基)氧基]-N-[(4-吡啶基)甲基]-2-甲基-苯甲酰胺(335)的制 备
Figure BDA0003546322500001412
按照通用方法AB，由中间体132(0.07mmol)合成为黄色油状物的化合物335，产率77％。MS(ESI，EI+)：m/z＝447.15(MH+)。
方法AC：向合适的7-叠氮喹啉衍生物(1当量)的DMF溶液(10mL/mmol)中加入碘化铜(0.2当量)、抗坏血酸钠(0.4当量)、丙炔酸(2当量)和DBU(0.5至1当量)在室温下搅拌反应混合物过夜或在60℃下加热反应混合物1小时。然后在减压下浓缩反应混合物，与甲苯共蒸发两次，并在酰胺衍生物的情况下，在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化，以得到预期化合物。
以下化合物336是说明方法AC的示例：
2-甲基-N-(4-吡啶基甲基)-3-[[7-(三唑-1基)-4-喹啉基]氧基]苯甲酰胺(336) 的制备
Figure BDA0003546322500001413
按照通用方法AC，由中间体335(0.05mmol)和丙炔酸(0.10mmol)合成为白色粉末的化合物336(13mg)，产率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.16(d,J＝1.19Hz,1H),9.07(t,J＝5.89Hz,1H),8.80(d,J＝5.12Hz,1H),8.63(bs,1H),8.61-8.60(m,1H),8.54-8.53(m,2H),8.35(dd,J＝8.99和2.26Hz,1H),8.09(d,J＝1.15Hz,1H),7.49-7.36(m,5H,6.52(d,J＝5.30Hz,1H),4.50(d,J＝5.94Hz,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝437.10(MH+)。
实施例27：7-三唑喹啉类似物339～340的制备方案
以下过程示出了类似物339～340的制备，合成方案概述如下。最终化合物的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001421
方法AD：在氮气气氛下，向在经烘箱干燥的螺旋盖试管中的搅拌着的7-叠氮基喹啉衍生物(1当量)的甲苯溶液(20moL/mmol)中加入合适的炔烃(20当量)。在100℃下加热反应混合物24小时，然后减压浓缩并且在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0％至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化以得到预期的化合物。在化合物340的情况下，使用了三甲基硅烷基-保护的炔烃，因此需要在THF中用TBAF(1.1当量)对三甲基硅烷基进行脱保护的额外合成步骤。
以下化合物339是说明方法AD的实例：
3-[[7-(4,5-二甲基三唑-1-基)-4-喹啉基]氧基]-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲 酰胺(339)的制备
Figure BDA0003546322500001422
按照通用方法AD，由中间体335(0.08mmol)和2-丁炔(1.66mmol)合成为白色粉末的化合物339(7mg)，产率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(t,J＝6.17Hz,1H),8.82(d,J＝5.21Hz,1H),8.61(d,J＝8.83Hz,1H),8.55-8.53(m,2H),8.24(d,J＝2.09Hz,1H),7.93(dd,J＝8.88和2.03Hz,1H),7.49-7.36(m,5H),6.56(d,J＝5.28Hz,1H),4.50(d,J＝5.95Hz,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝465.15(MH+)。
实施例28：7-三唑喹啉类似物341～343的制备方案
以下过程示出了类似物341～343的制备，合成方案概述如下。最终化合物的实例可参见表1。
Figure BDA0003546322500001423
方法AE：将7-溴喹啉衍生物(1当量)、叠氮化钠(2.5当量)、合适的羧基炔烃酸(1.5当量)、碘化铜(0.3当量)和碳酸钾(1.5当量)置于经烘箱干燥的螺旋盖试管中。然后排空该管，并用氮气回填(重复此顺序三次)。加入DMSO/H2O(7/3，4mL/mmol)和DMEDA(0.6当量)。在100℃下于微波辐射下加热反应混合物45分钟。然后加入水，过滤所得沉淀物，并在真空干燥器中用P2O5干燥。在拜泰齐(Biotage)上通过快速柱色谱法(DCM/MeOH：0至10％)和反相色谱法(H2O/MeOH：0％至100％)纯化固体，以得到预期化合物。
以下化合物341是说明方法AE的示例：
3-[[7-(4-乙基三唑-1-基)-4-喹啉基]氧基]-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺 (341)的制备
Figure BDA0003546322500001431
按照通用方法AE，由中间体132(0.10mmol)和2-戊炔酸(0.15mmol)合成为白色粉的化合物341(28mg)，产率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(t,J＝6.13Hz,1H),8.91(bs,1H),8.80(d,J＝5.14Hz,1H),8.60(d,J＝9.10Hz,1H),8.55-8.53(m,3H),8.32(dd,J＝9.08和2.13Hz,1H),7.48(d,J＝4.47Hz,2H),7.41(q,J＝4.90Hz,1H),7.37-7.36(m,2H),6.51(d,J＝5.14Hz,1H),4.51(d,J＝6.04Hz,2H),2.80(q,J＝7.66Hz,2H),2.18(s,3H),1.33(t,J＝7.70Hz,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝465.15(MH+)。
表1：根据本发明的化合物的实例
Figure BDA0003546322500001432
Figure BDA0003546322500001441
Figure BDA0003546322500001451
Figure BDA0003546322500001461
Figure BDA0003546322500001471
Figure BDA0003546322500001481
Figure BDA0003546322500001491
Figure BDA0003546322500001501
Figure BDA0003546322500001511
Figure BDA0003546322500001521
Figure BDA0003546322500001531
Figure BDA0003546322500001541
Figure BDA0003546322500001551
Figure BDA0003546322500001561
Figure BDA0003546322500001571
Figure BDA0003546322500001581
Figure BDA0003546322500001591
Figure BDA0003546322500001601
Figure BDA0003546322500001611
Figure BDA0003546322500001621
Figure BDA0003546322500001631
Figure BDA0003546322500001641
Figure BDA0003546322500001651
Figure BDA0003546322500001661
Figure BDA0003546322500001671
Figure BDA0003546322500001681
Figure BDA0003546322500001691
Figure BDA0003546322500001701
Figure BDA0003546322500001711
Figure BDA0003546322500001721
Figure BDA0003546322500001731
Figure BDA0003546322500001741
Figure BDA0003546322500001751
Figure BDA0003546322500001761
Figure BDA0003546322500001771
Figure BDA0003546322500001781
Figure BDA0003546322500001791
实施例29：基于细胞的试验：测量白血病细胞系中细胞增殖的生物试验
在不同白血病细胞系(Molm-13、MV4-11、HL-60和M-NFS-60)中对化合物进行评估。对于每次评估，测量细胞增殖。这些测试的方案如下所述。
MV4.11：以每200μl完全培养基2.10^4指数生长的MV4.11细胞(DSMZ、ACC-102)来进行接种。将20μL的测试化合物稀释液加入到每个孔中，并在37℃、5％CO2下孵育该板72小时。未处理的细胞和阳性对照(0.5％Triton X-100，最后15分钟)用作最大和最小存活率的对照。培养结束后，移除100μl上清液，并用10μl WST-1溶液(细胞增殖试剂WST-1，罗氏应用科学)代替。在37℃、5％CO2下孵育3小时后，在酶标仪(Envision 2105，Perkinelmer)上于450nm和620nm处测量背景的光密度。
MOLM-13：以每200μl完全培养基2.10^4指数生长的MOLM-13细胞(DSMZ，ACC-554)来进行接种。将20μL的测试化合物稀释液加入到每个孔中，并在37℃、5％CO2下孵育该板72小时。未处理的细胞和阳性对照(0.5％Triton X-100，最后15分钟)用作最大和最小存活率的对照。培养结束后移除100μl上清液，并用10μl WST-1溶液(细胞增殖试剂WST-1，罗氏应用科学)代替。在37℃、5％CO2下孵育3小时后，在酶标仪器(Envision 2105，Perkinelmer)上于450nm和620nm处测量背景的光密度。
M-NFS-60：以每200μl带有β-巯基乙醇和M-CSF(62ng/mL)或IL34(500ng/mL)的完全培养10^4指数生长的M-NFS-60细胞(ATCC、CRL-1838)来进行接种。将20μL的测试化合物稀释液加入到向每个孔中，并在37℃、5％CO2下孵育该板72小时。未处理的细胞和阳性对照(0.5％Triton X-100，最后15分钟)用作最大和最小存活率的对照。培养结束后，移除100μl上清液，用10μl WST-1溶液(细胞增殖试剂WST-1，罗氏应用科学)代替。在37℃、5％CO2下孵育3小时后，在酶标仪(Envision 2105，Perkinelmer)上于450nm和620nm处测量背景的光密度。
HL-60：以每200μl完全RPMI培养基2.10^4指数生长的HL-60细胞(DSMZ，ACC-3)来进行接种。将20μL的测试化合物稀释液加入到向每个孔中，并在37℃、5％CO2下孵育该板72小时。未处理的细胞和阳性对照(0.5％Triton X-100，最后15分钟)用作最大和最小存活率的对照。培养结束后，移除100μl上清液，并用10μl WST-1溶液(细胞增殖试剂WST-1，罗氏应用科学)代替。在37℃、5％CO2下孵育3小时后，在酶标仪(Envision 2105，Perkinelmer)上于450nm和620nm处测量背景的光密度。
测量IC50，并且各实验至少重复进行两次。在下表中列出了这些测定的一些生物学结果。
NB IC50记载如下
Figure BDA0003546322500001792
表2：基于白血病细胞系测量的细胞增殖的生物细胞测定结果
Figure BDA0003546322500001801
Figure BDA0003546322500001811
Figure BDA0003546322500001821
Figure BDA0003546322500001831
Figure BDA0003546322500001841
Figure BDA0003546322500001851
Figure BDA0003546322500001861
Figure BDA0003546322500001871
实施例30：基于细胞的测定：测量非癌细胞系中细胞增殖的生物测定
按照以下方案，在HEK细胞系中表达CSF1R受体。
HEK-CSF1R-STAT5-Luc：以每20μl的完全DMEM培养基5.10^3指数生长的HEK293T细胞(
Figure BDA0003546322500001872
CRL-3216TM)、异位表达的人CSF1R受体(Origene)和驱动荧光素酶报告子转录的STAT5应答元件(STAT5 RE，promega)的5个拷贝进行接种。次日，将2.25μL的测试化合物稀释液加入到每个孔中，并用600ng/ml M-CSF刺激。在37℃、5％CO2下孵育该板24小时。未刺激和刺激的细胞用作最大和最小诱导的对照。孵育结束时，裂解5分钟后加入25μl的
Figure BDA0003546322500001873
荧光素酶试验系统(Promega)，在酶标仪(Envision 2105，Perkinelmer)上测量发光。
HEK-CSF1R-SRE-Luc：以每20μl的完全DMEM培养基5.10^3指数生长的HEK293T细胞(
Figure BDA0003546322500001874
CRL-3216TM)、异位表达的人CSF1R受体(Origène)和驱动荧光素酶报告子转录的血清应答元件(SRE，promega)进行接种。次日，将2.25μL的测试化合物的稀释液加入到每个孔中，并用600ng/ml M-CSF刺激。在37℃、5％CO2下孵育该板24小时。未刺激和刺激的细胞用作最大和最小诱导的对照。培养结束时，在裂解5分钟后加入25μl的
Figure BDA0003546322500001875
荧光素酶试验系统(Promega)，在酶标仪(Envision 2105，Perkinelmer)上测量发光。
HEK-CSF1R-WST-1：以每200μl完全DMEM培养基5.10^3指数生长的HEK293T细胞(
Figure BDA0003546322500001876
CRL-3216TM)进行接种。次日，将2.25μL的测试化合物的稀释液加入到每个孔中，并在37℃、5％CO2下孵育该板72小时。未处理的细胞和阳性对照(0.5％Triton X-100，最后15分钟)用作最大和最小存活率的对照。培养结束后，移除100μl上清液，并用10μlWST-1溶液(细胞增殖试剂WST-1，罗氏应用科学)代替。在37℃、5％CO2下孵育3小时后，在酶标仪(Envision 2105，Perkinelmer)上于450nm和620nm处测量背景的光密度。
测量IC50，并且每次试验至少重复进行两次。在下表中列出了这些测定的一些生物学结果。
NB IC50记载如下
Figure BDA0003546322500001877
表3：基于非癌细胞系中测量的细胞增殖的生物细胞测定结果
Figure BDA0003546322500001881
Figure BDA0003546322500001891
Figure BDA0003546322500001901
Figure BDA0003546322500001911
Figure BDA0003546322500001921
Figure BDA0003546322500001931
实施例31：基于靶点的测定：测量蛋白激酶抑制作用的生物学测定
进行生化测定以测量蛋白激酶抑制。使用SelectScreen Biochemical KinaseProfiling Service
Figure BDA0003546322500001932
(ThermoFisher Scientific)针对不同激酶进行激酶结合测定。对于所有激酶，均使用
Figure BDA0003546322500001933
生化激酶检测技术。对于每种化合物，在50nM下测量抑制作用两次，并以百分比报告。在下表中列出了一些数据。
表4：基于生物靶点的测定结果
Figure BDA0003546322500001934
Figure BDA0003546322500001941
实施例32：化合物32在链脲霉素(streptozotocin)诱导的糖尿病神经性病理性疼痛模型中的效力
实验在8周龄雄性C57Bl6J小鼠(来自Charles River)中进行。本研究中，每组使用6只小鼠。
通过单次IP注射200μg/mL的链脲霉素溶液(100L/10g)来诱发糖尿病。在注射前，以及注射后D+3、D+7检测血糖。在D+7，所有经注射的小鼠的血糖浓度均<350mg/dL，然后将其用于化合物的镇痛测试。
在D+14和D+16，口服给药6mg/mL的化合物32的Capryol 90溶液(50μL/10g)，并且皮下注射0.5mg/mL的普瑞巴林在磷酸盐缓冲液(100μL/10g)中的溶液。给药化合物后，在+1h、+2h、+4h和+6h进行时间进程测量。
使用校准的Von Frey丝通过上下法，机械手盲法测量小鼠的机械阈值反应。测量在注射链脲霉素前和注射后14天进行。
采用SigmaPlot 12.5软件进行统计分析。如下计算最大可能效果的百分比：
％MPE＝[(测试值-预置值)/(截止值-预置值)]*100
其中截止值、测试值和预置值分别对应于基线测量值、给药后时间点测量值和给药前测量值。
表5：给药化合物32后的镇痛效果，以基线的百分比表示
Figure BDA0003546322500001942
Figure BDA0003546322500001951
表6：给药化合物32后的镇痛效果，以％MPE表示
处理 +1h +2h +4h +6h
溶媒(Capryol 90) -6.2±6.1 -4.9±5.6 -12.4±6.4 -11.9±6.9
普瑞巴林 80.7±10.8 84.6±10.6 33.9±5.8 5.9±4.3
化合物32 46.9±8.9 48.2±18.1 15.4±7.4 4.4±3.6
实施例33：化合物108在链脲佐菌素诱导的糖尿病神经性病理性疼痛模型中的功效
本实验在8周龄雄性C57Bl6J小鼠(来自Charles River)中进行。本研究中，每组使用10只小鼠。
通过单次IP注射200g/mL链脲霉素溶液(100L/10g)来诱发糖尿病。在注射前，以及注射后D+3和D+7检测血糖。在D+7，所有经注射的小鼠的血糖浓度均<350mg/dL，然后将其用于化合物的镇痛试验。
在D+14和D+17，口服给药2mg/mL、5mg/mL和10mg/mL的化合物108的0.9％NaCl溶液(50L/10g)溶液，皮下注射0.5mg/mL的普瑞巴林在磷酸盐缓冲液(100L/10g)中的溶液。给药化合物后，在+1h、+2h、+4h和+6h进行了时间进程测量。
使用校准的Von Frey丝通过上下法，机械手盲法测量小鼠的机械阈值反应。测量在链脲霉菌注射前和注射后14天进行。
采用SigmaPlot 12.5软件进行统计分析。如下计算最大可能效果的百分比：
％MPE＝[(测试值-预置值)/(截止值-预置值)]*100
其中截止值、测试值和预置值分别对应于基线测量值、给药后时间点测量值和给药前测量值。
表7：给药化合物108后的镇痛效果，以基线的百分比表示
Figure BDA0003546322500001952
表8：给药化合物108后的镇痛作用，以％MPE表示
Figure BDA0003546322500001953
Figure BDA0003546322500001961
比较例34：基于喹唑啉的类似物395-397(即比较化合物395-397，即CC395、CC396和CC397)的制备方案
以下过程示出了按照实施例2中所述的方法I制备基于喹唑啉的比较化合物。合成方案概述如下。
3-(7-甲氧基喹唑啉-4基)氧基-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(CC395)的制 备：
Figure BDA0003546322500001962
按照通用方法I，由中间体81e(0.20mmol)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(0.20mmol)以合成为白色粉末的化合物CC395(52mg)，产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(t,J＝5.93Hz,1H),8.63(bs,1H),8.54-8.52(m,2H),8.34-8.32(m,1H),7.42-7.34(m,7H),4.49(d,J＝5.94Hz,2H),3.99(s,3H),2.11(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝401.35(MH+)。
N-[(3-氟-4-吡啶基)甲基]-3-(7-甲氧基喹唑啉-4基)氧基-2-甲基-苯甲酰胺 (CC396)的制备：
Figure BDA0003546322500001963
按照通用方法I，由中间体81f(0.20mmol)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(0.20mmol)合成为白色粉末的化合物CC396(37mg)，产率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.10(t,J＝5.73Hz,1H),8.63(bs,1H),8.54(d,J＝1.68Hz,1H),8.43-8.42(m,1H),8.34-8.32(m,1H),7.47-7.36(m,6H),4.55(d,J＝5.92Hz,2H),3.99(s,3H),2.10(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝419.35(MH+)。
3-(7-氯喹唑啉-4-基)氧基-2-甲基-N-(4-吡啶甲基)苯甲酰胺(CC397)的制备：
Figure BDA0003546322500001964
按照通用方法I，由中间体81e(0.30mmol)和4,7-二氯喹唑啉(0.30mmol)合成为白色粉末的化合物CC397(69mg)，产率57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.10(t,J＝6.13Hz,1H),8.75(bs,1H),8.55-8.53(m,2H),8.47(d,J＝8.72Hz,1H),8.13(d,J＝1.97Hz,1H),7.86(dd,J＝1.99和8.66Hz,1H),7.44-7.41(m,3H),7.37-7.35(m,2H),4.49(d,J＝6.03Hz,2H),2.13(s,3H)；MS(ESI,EI+)：m/z＝405.25(MH+)。
比较例35：基于细胞测定中化合物32、44、108与基于喹唑啉的比较化合物CC395-CC397之间的比较
按照实施例29和30中所述的方案，对化合物CC395-CC397(如上所述)进行针对M-NFS-60和HEK-CSF1R的细胞测定，并与它们的喹啉类似物32、44和108进行比较。IC50见下表9：
表9：基于癌症和非癌细胞系中测量的细胞增殖的生物细胞测定结果
Figure BDA0003546322500001971
发现，与比较例的基于喹唑啉的比较化合物CC395、CC396和CC397相比，喹啉类似物32、44和108对M-NFS-60的IC50分别降低19倍、22倍和22倍，对HEK-CSF1R-STAT5的IC50分别降低36倍、86倍和145倍，因此证实了本发明化合物对癌症M-NFS-60和非癌HEK-CSF1R-STAT5细胞系的优异抑制作用。
比较例36：类似物398-401(即化合物398和比较化合物399-401，即CC399、CC400和CC401)
制备类似物398-401以说明桥连基团CONH的非等效性。下表中记载了生物学结果。
表10：基于癌症和非癌细胞系中测量的细胞增殖的生物细胞测定结果
Figure BDA0003546322500001981
发现，与比较化合物CC399、CC400和CC401相比，甲酰胺类398对M-NFS-60的IC50分别降低26倍、21倍和38倍，对HEK-CSF1R-STAT5的IC50分别降低61倍、39倍和67倍，因此证实了本发明化合物对癌症M-NFS-60和非癌HEK-CSF1R-STAT5细胞系的优异抑制作用。

Claims (22)

1.一种符合通式(Ia)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，
Figure FDA0003546322490000011
其中：
每个A独立地选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、C1-6烷基、C2-5烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、C(O)OR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、C1-6烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11；并且其中R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；
每个R7为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、CON(R21)2、C(O)OR21、N(R21)2、CN或OR21的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且R21、R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的一个或多个取代基；其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；条件为当R3＝NR21，且R7＝H时，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基和杂环基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR13、SR13、N(R13)2、CF3或CN，其中每个R13彼此独立且选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团、OR31或N(R32)2的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子且含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
2.根据权利要求1且符合通式(Ia)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中：
每个A独立地选自由环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个独立地选自由卤素、NO2、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COR11、C(O)OR11、SO2N(R11)2和CON(R11)2组成的组的取代基，并且每个可选的烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、NO2、C1-6烷基、环烷基、苯基、N(R11)2、CN或OR11；每个R11选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基；
每个R7为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基、CF3、CN、NO2、OR21、SR21、N(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CF3、COR21、N(R21)2、CN、CONR21、C(O)OR21或OR21的取代基，且每个可选的烷基取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；并且R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基组成的组，且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、、环烷基、杂环基、苯基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个p为0到4范围内的整数；每个q为0到2范围内的整数；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、CF3、CN、OR21、SR21、N(R21)2、NC(O)R21、NCON(R21)2、COR21、C(O)OR21、CON(R21)2、OC(O)R21、OCON(R21)2、OC(R21)2O和OC(R21)2C(R22)2O组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自卤素、C1-15烷基、CF3、N(R21)2、CN或OR21的取代基；并且其中R21和R22各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；每个r为0到3范围内的整数；；条件为当R3＝NR21，R7＝H时，则R3和NR7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
R4和R’4各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基和C2-6烯基组成的组，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基可选地取代有卤素原子，并且x为0到7范围内的整数；条件为当x＝0时，则A和R7可一起形成饱和的环状部分或不饱和的环状部分；
其中所述环烷基为每个环具有3至6个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子且含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
3.根据权利要求1或2且符合通式(Ia)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中x为等于0、1或2的整数。
4.根据权利要求1到3中任一项且符合通式(Ia)的化合物(C))或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中化合物(C)中的A独立地选自以下部分：
Figure FDA0003546322490000031
Figure FDA0003546322490000041
其中，每个卤素为F、Cl、Br或I，且每个R选自由氢和C1-4烷基组成的组。
5.一种化合物或其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，或立体异构体，其中所述化合物具有式(IIa)至式(IXa)[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure FDA0003546322490000042
Figure FDA0003546322490000051
其中R1、R2、R3、R4、R’4、p、q、r、x如在权利要求1所限定，并且虚线表示可选的双键，并且其中：
T选自CH2、N-R、O或S，其中R选自氢，可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基；优选地，T选自CH2或O；
每个U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R、O或N；并且其中R选自氢，OR11，N(R11)2，可选地取代有卤素原子、芳基基团、芳烷基基团的C1-10烷基或环烷基，其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；优选地，U独立地且在每次出现时选自C-卤素、C-R或N；且优选地R为氢或C1-4烷基，更优选地，U独立地且在每次出现时选自C-R或N；且更优选地，R为氢；
每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，其中R选自氢、C1-5烷基或环烷基；优选地，每个D独立地且在每次出现时选自C、C-R或N，且优选地，R为氢；
m为等于1或2的整数；
n为等于0或1的整数；
每个Ra1彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中所述C1-5烷基、C2-15烯基和C2-15炔基可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团；每个n1为0到5范围内的整数；优选地，Ra1为氢或C1-5烷基；
每个Ra2彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2和SO2N(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CF3、CN、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2、SO2N(R11)2或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-4烷基、环烷基和杂环基组成的组；甚至更优选地，每个Ra2独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O、OCH2CH2O、COOH、COO(C1-4烷基)、CO(杂环基)、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)和CONH(环烷基)组成的组；每个n2为0到4范围内的整数；优选地，每个n2为0到2范围内的整数；
每个B彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个B彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基，且R为氢或C1-4烷基；
每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-10烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；优选地，每个E彼此独立且在每次出现时选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基，且R为氢或C1-4烷基；
每个Ra4彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OR11、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、COOR11、CO(R11)2和CON(R11)2组成的组，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；甚至更优选地，每个Ra4独立地选自由卤素、OC1-4烷基、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OCH2O和OCH2CH2O组成的组；每个n4为0到4范围内的整数；优选地，每个n4为0到2范围内的整数；
每个Ra3彼此独立且在每次出现时选自由C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、CF3、OR11、SR11、N(R11)2、COOR11、CO(R11)2、CON(R11)2组成的组，且每个可选的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基取代基进一步可选地取代有卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CN或OR11，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基可选地取代有卤素、烷基、环烷基、杂环基、OR31或N(R32)2，其中R31和R32各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；更优选地，每个Ra3独立地选自由C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组；甚至更优选地，Ra3为C1-4烷基，每个n3为0到2范围内的整数；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子、含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
6.根据权利要求5且符合通式(IIa)至(IXa)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R4’、p、q、r、x如在权利要求2中所限定。
7.一种化合物或其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，或立体异构体，其中所述化合物具有式(IIa-a)至式(IXa-a)[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure FDA0003546322490000071
Figure FDA0003546322490000081
其中R1、R2、R3、R4、R4’、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、q、r、x、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定，并且其中：
R’1选自由(R’1-a)至(R’1-d)组成的组：
Figure FDA0003546322490000082
其中：
X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时选自C-R、O、N、S和NR7’，其中R选自氢或可选地取代有卤素原子、芳基基团或芳烷基基团的C1-6烷基，其中R7’选自由氢、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；并且每个烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或芳烷取代基进一步可选地取代有杂环基、N(R11)2或OR11；优选地，X、Y和Z各自彼此独立且在每次出现时各自选自C-R、O和NR7’，其中R7’选自氢或C1-4烷基且R为氢或C1-4烷基；
每个Rb1独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、杂环基、CN、CF3、COR11、CON(R11)2、NR11和OR11组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基可选地取代有一个或多个选自杂环基、OR11、NR11的取代基，并且其中每个R11彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素和C1-6烷基组成的组；每个p1为0到3范围内的整数；
虚线表示可选的双键；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系；所述杂环基为饱和的、部分饱和的或完全饱和的具有3至12个碳原子且含有1或2个独立地选自O或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为可选地与具有5至7个环原子的环烷基或杂环基碳环稠合的苯基、萘基或蒽基；所述杂芳基为具有5或6个环原子的单环结构，或具有8至10个原子且含有1至3个独立地选自O或N的杂原子的双环芳族基团。
8.根据权利要求7且符合通式(IIa-a)至(IXa-a)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R4’、p、q、r、x如权利要求2中所限定，并且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定。
9.一种化合物或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物具有式(IIa-1)至式(IXa-1)[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure FDA0003546322490000091
其中R1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定，并且虚线表示可选的双键，并且其中：
每个R4彼此独立且在每次出现时选自氢、CF3、C1-4烷基或环烷基；优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或异丁基；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、CF3、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，或诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；更优选地，R3独立地选自由氢，Cl，Br，F，OMe，N(R21)2，以及诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，或诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系。
10.根据权利要求9且符合通式(IIa-1)至(IXa-1)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中R1、p如权利要求2中所限定，且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定。
11.一种化合物或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物具有式(IIa-a1)至式(IXa-a1)[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure FDA0003546322490000101
Figure FDA0003546322490000111
其中R1、R’1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p1、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求7所限定，并且虚线表示可选的双键，并且其中：
每个R4彼此独立且在每次出现时选自氢、CF3、C1-4烷基或环烷基；优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或异丁基；
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、卤素、CF3、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，或诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；更优选地，R3独立地选自由氢，Cl，Br，F，OMe，N(R21)2，以及诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，或诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系。
12.根据权利要求11且符合通式(IIa-a1)至(IXa-a1)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中R1如权利要求2中所限定，并且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定。
13.一种化合物或其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物具有式(Xa-1)至式(XVIIa-1)[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure FDA0003546322490000121
其中R1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定，并且虚线表示可选的双键，并且其中：
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、卤素、C1-4烷基、环烷基、OR21和N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基或诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；更优选地，R3独立地选自由氢，Cl，Br，F，OMe，N(R21)2，以及诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基组成的组；并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，或者诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系。
14.根据权利要求13且符合通式(Xa-1)至(XVIIa-1)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中R1、p如权利要求2中所限定，且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定。
15.一种化合物或其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物具有式(XVIIIa-1)至式(XXVa-1)[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure FDA0003546322490000131
Figure FDA0003546322490000141
其中R1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、p、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求5中所限定，并且虚线表示可选的双键，并且其中
每个R3彼此独立且在每次出现时选自由氢、CF3、卤素、C1-4烷基、环烷基、OR21、N(R21)2组成的组，并且其中每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，或诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；更优选地，R3独立地选自由氢，Cl，Br，F，OMe，N(R21)2，以及诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基组成的组；并且其中，每个R21彼此独立且在每次出现时为氢，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基的C1-4烷基，或诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基的C3-6环烷基；
其中所述环烷基为每个环具有3至7个环原子的单环、双环或三环体系。
16.根据权利要求15且符合通式(XVIIIa-1)至(XXVa-1)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中R1、p如在权利要求2中所限定，且其中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、T、U、B、E、D、n1、n2、n3、n4、m、n如权利要求6中所限定。
17.根据权利要求9所述的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中式(IIIa-1)的化合物为以下符合式(LXI)、(LXIII)、(LXXII)、(LXXIV)至(LXXXV)、(LXXXVI)、(CXIII)、(CLXXXVI)、(CLXXXVIII)、(CXC)至(CXCVI)、(CXCVII-6)至(CXCVII-7)、(CXCVII-16)至(CXCVII-17)、(CXCVII-19)至(CXCVII-20)、(CXCVII-27)、(CXCVII-33)至(CXCVII-35)，或(CXCVII-37)至(CXCVII-38)的化合物：
Figure FDA0003546322490000142
Figure FDA0003546322490000151
Figure FDA0003546322490000161
Figure FDA0003546322490000171
18.根据权利要求11所述的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中式(IIIa-a1)的化合物为以下符合式(CXCVIII-3)、(CXCVIII-7)、(CXCVIII-11)、(CXCVIII-16)、(CXCVIII-19)至(CXCVIII-21)、(CXCVIII-23)至(CXCVIII-26)、(CXCVIII-28)至(CXCVIII-31)、(CXCVIII-33)至(CXCVIII-39)、(CXCVIII-42)至(CXCVIII-47)、(CXCVIII-49)、(CXCVIII-51)至(CXCVIII-53)、(CXCVIII-56)、(CXCVIII-59)、(CXCVIII-62)、(CXCVIII-66)、(CXCVIII-67)、(CXCVIII-70)、(CXCVIII-71)、(CXCVIII-73)至(CXCVIII-75)、(CXCVIII-81)至(CXCVIII-86)、(CXCVIII-88)至(CXCVIII-90)的化合物：
Figure FDA0003546322490000181
Figure FDA0003546322490000191
Figure FDA0003546322490000201
Figure FDA0003546322490000211
Figure FDA0003546322490000221
Figure FDA0003546322490000231
19.一种药物组合物，包括载体和根据权利要求1至18中任一项所限定的所述化合物(C)作为活性成分。
20.根据权利要求1至19中任一项所限定的化合物，用作药物。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，用于治疗由蛋白激酶诱发的疾病，其中所述蛋白激酶选自由SF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)、ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT1(PKBα)、AMPK A1/B1/G1、AURKA(极光激酶A)、BTK、CDK1/细胞周期蛋白B、CHEK1(CHK1)、CSNK1G2(CK1γ2)、CSNK2A1(CK2α1)、DYRK3、EGFR(ErbB1)、EPHA2、ERBB2(HER2)、FGFR1、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK3、KDR(VEGFR2)LCK、MAP2K1(MEK1)、MAP4K4(HGK)、MAPK1(ERK2)、MAPK14(p38α)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MARK2、MET(cMet)、NEK1、PAK4、PHKG2、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCB1(PKCβI)、ROCK1、RPS6KA3(RSK2)、RPS6KB1(p70S6K)、SRC、SYK和TEK(Tie2)组成的组；优选地，所述蛋白激酶选自由CSF1R、FLT3、Kit、PDGFRB(PDGFRβ)、PDGFRA(PDGFRα)组成的组。
22.一种根据权利要求1至19中任一项所限定的化合物，用于治疗选自以下项的疾病：癌症、代谢类疾病、炎症和自身免疫性疾病、神经系统疾病、动脉粥样硬化和心血管疾病、干燥综合症、肾移植排斥反应、病毒引起的疾病、循环系统疾病、骨骨质溶解和骨质疏松症、骨关节炎、骨骼肌减少症、朗格汉氏细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、子宫内膜异位、哮喘和过敏性哮喘、眼部疾病、慢性和神经性疼痛，和纤维增生性疾病。
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