CN115279759A - 3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其制备方法、含有其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其制备方法、含有其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3‑((8‑((1H‑吡唑‑4‑基)氨基)咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙炔基)‑N‑苯基苯甲酰胺衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。该衍生物通过抑制激酶，特别是Bcr‑Abl激酶或Bcr‑Abl(T315I)激酶，能够显著抑制癌细胞的增殖。因此，该衍生物能够有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。

Description

3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙 炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其制备方法、含有其作为活性 成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
背景技术
发明领域
本发明涉及3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其制备方法和包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
相关技术的描述
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是用于治疗各种疾病，特别是用于治疗增殖性疾病的药物开发中的重要靶分子。酪氨酸激酶活性的失调被认为是癌细胞在生长、增殖和存活中避免正常生理限制的主要机制。
酪氨酸激酶(TK)是催化磷酸从ATP转移到多肽中的酪氨酸残基的酶。人类基因组含有约90TK和43TK样基因，并且所述基因的产物控制多种细胞功能，包括细胞增殖、存活、分化、功能和迁移。
由突变、过表达或功能障碍的自我调节机制导致的TK活性的失调与包括癌症的许多疾病有关。血癌中TK活化的常见机制是受体或非受体TK与伴侣蛋白的融合，通常是平衡的染色体易位的结果。这种机制的基本实例是Bcr-Abl，一种慢性骨髓性白血病(CML)中的非受体融合TK。此时，Bcr中的四聚体结构域通过寡聚化和自磷酸化克服了Abl催化活性的自动抑制。对于某些受体TK，融合蛋白中不存在近膜抑制结构域有助于激活。
TK失调的第二个重要机制是破坏激酶自我调节的突变。在急性髓性白血病(AML)中Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)受体的突变使得TK在不存在配体时具有活性。TK失调的第三种机制是受体TK、其配体或二者的表达增加或异常。最后，TK活性的增加可能是由于限制TK活性的因子减少，例如酪氨酸磷酸酶活性受损或TK抑制剂蛋白表达降低。异常的TK活化可以增加恶性细胞的存活、增殖和细胞毒性的耐药性，并且可以增加肿瘤中的血管生成、渗透性和转移潜力。
TK家族酶已成为治疗性干预的重要靶标类别，并且TK可通过多种机制被药理学抑制。抗TK药物筛选的重要焦点之一是设计和开发小分子，其可以通过干扰ATP或底物的结合直接抑制激酶的催化活性。TK相关治疗的重要优点是能够进行药效学研究，将癌细胞中靶向TK的抑制与对药物的临床应答相关联(韩国专利公开号10-2014-0016889)。
特别地，Bcr-Abl是95％的慢性髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病(AML)发病机理中的关键原因。因此，Bcr-Abl激酶抑制剂可以有效地用作慢性髓细胞样白血病的靶向治疗剂，并且基于许多研究已经发布了靶向抗癌药物，其代表性实例是格列卫(Gleevec)。
格列卫通过阻断阻止血细胞增殖的Bcr-Abl活性而有效，但最近已经有报道称，由于Bcr-Abl突变，格列卫产生了抗性。一些处于CML急性危险期的患者是由Bcr-Abl激酶突变引起的，迄今为止，已经报道了超过22种突变。其中，T315I(门控残基突变)正在成为最大的问题。
Tasigna和Sprycell是已经开发的、改进格列卫的第二代药物，但迄今为止它们不能有效地作用于突变型Abl，如T315I，且也没有报道可用于该突变的药物。因此，迫切需要开发能够同时抑制野生型Abl激酶以及突变型Abl激酶例如T315I(韩国专利公开号10-2013-0084083)的药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种制备3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗与激酶相关的疾病的药物组合物，其含有3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其含有3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善与激酶相关的疾病的健康功能性食品组合物，其含有3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善癌症的健康功能性食品组合物，其含有3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的另一个目的是提供一种治疗与激酶相关的疾病或癌症的方法，包括向有需要的个体或受试者施用3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个目的是提供3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与激酶相关的疾病或癌症的药物中的用途。
为了实现上述目的，在本发明的一方面，本发明提供式1所示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0003820456940000031
在上述式1中，
R1为氢或C1-10烷基；
X为卤素；
R2是
Figure BDA0003820456940000041
其中，R2a、R2b和R2c独立地为氢、卤素、氰基或C1-10烷基；
L1为单键、-O-或C1-10亚烷基；
R3为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元未取代或取代的杂芳基，含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基，未取代或取代的C1-10烷基或NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地为氢或未取代或取代的C1-10烷基，
其中，所述取代的杂芳基、取代的杂环烷基和取代的烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷基醇、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷氧基、氧代、NR3cR3d和被含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元C1-10烷基取代的杂环烷基，其中，R3c和R3d独立地为氢或C1-10烷基。
在本发明的另一方面，本发明提供一种制备权利要求1的式1表示的化合物的方法，包括通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应制备式1表示的化合物的步骤，如下面的反应式1所示：
[反应式1]
Figure BDA0003820456940000042
在上述反应式1中，L1、R1、R2、R3和X如权利要求1的式1中所定义。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗与一种或多种蛋白激酶相关的疾病的药物组合物，其包含式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述蛋白激酶选自ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317I)-非磷酸化、ABL1(F317I)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1(M351T)-磷酸化、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL1(Q252H)-磷酸化、ABL1(T315I)-非磷酸化、ABL1(T315I)-磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、ABL1-磷酸化、ABL2、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK7、CDKL2、CIT、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746-A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747-E749del,A750P)、EGFR(L747-S752del,P753S)、EGFR(L747-T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752-I759del)、EPHA1、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD,F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2,S808G)、HCK、HPK1、IKK-alpha、IKK-beta、IRAK1、IRAK4、JNK2、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D,T670I)、KIT(V559D,V654A)、LCK、LIMK1、LOK、LRRK2、LTK、LYN、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MERTK、MET(Y1235D)、MINK、MKNK1、MKNK2、MLK1、MLK3、MST3、MUSK、NEK1、NEK4、NLK、p38-alpha、p38-beta、p38-delta、p38-gamma、PAK3、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(恶性疟原虫(P.falciparum))、PFTAIRE2、PFTK1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIOK3、RIPK1、RIPK2、SIK、SLK、SRC、SRMS、STK33、STK35、STK36、TAK1、TAOK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TXK、TYK2(JH1结构域-催化)、VEGFR2、YES、YSK4和ZAK。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其含有式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或改善与激酶相关的疾病的保健功能性食品组合物，其含有式1所示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或改善癌症的保健功能性食品组合物，其含有式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于治疗与激酶相关的疾病或癌症的方法，包括向有需要的个体或受试者施用所述化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的步骤。
此外，本发明提供所述化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与激酶相关的疾病或癌症的药物中的用途。
有益效果
本发明的3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物可以通过抑制激酶、特别是Bcr-Abl激酶或Bcr-Abl(T315I)激酶来显著抑制癌细胞的增殖。因此，该衍生物能够有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。
附图说明
图1是显示血癌动物模型中5组中每组根据载体或药物治疗过程的光学图像。
图2是显示血癌模型中5组中每组根据载体或药物治疗过程血癌细胞发射的发光信号图。
图3是显示血癌模型中5组中每组根据载体或药物治疗过程的小鼠存活率示意图。
图4是显示血癌模型中5组中每组根据载体或药物治疗过程的小鼠体重变化图。
具体实施方式
下面将详细描述本发明。
本发明提供一种式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0003820456940000071
在上述式1中，
R1为氢或C1-10烷基；
X为卤素；
R2是
Figure BDA0003820456940000072
其中，R2a、R2b和R2c独立地为氢、卤素、氰基或C1-10烷基；
L1为单键、-O-或C1-10亚烷基；
R3为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元未取代或取代的杂芳基，含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基，未取代或取代的C1-10烷基或NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地为氢或未取代或取代的C1-10烷基，
其中，所述取代的杂芳基、取代的杂环烷基和取代的烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷基醇、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷氧基、氧代、NR3cR3d和被含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元C1-10烷基取代的杂环烷基，其中，R 3c和R3d独立地为氢或C1-10烷基。
在上述式1中，
R1为氢或C1-6烷基；
X为卤素；
R2是
Figure BDA0003820456940000081
其中，R2a、R2b和R2c独立地为氢、卤素、氰基或C1-6烷基；
L1为单键、-O-或C1-6亚烷基；
R3为含有一个或多个选自N和O的杂原子的5-6元未取代或取代的杂芳基，含有一个或多个选自N和O的杂原子的4-7元未取代或取代的杂环烷基，未取代或取代的C1-6烷基或NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地为氢或未取代或取代的C1-6烷基，
其中，所述取代的杂芳基、取代的杂环烷基和取代的烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基醇、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、氧代、NR3cR3d和被含有一个或多个选自N和O的杂原子的5-6元C1-6烷基取代的杂环烷基，其中，R3c和R3d独立地为氢或C1-6烷基。
在上述式1中，
R1为氢或甲基；
X为氟或氯；
R2是
Figure BDA0003820456940000082
其中，R2a、R2b和R2c独立地为氟、氰基或甲基；
L1为单键、-O-或亚甲基；
R3为未取代或取代的咪唑基、吡啶基、嘧啶基、取代的哌嗪基、取代的吡唑基、取代的二氮杂环庚烷基、取代的哌啶基、吗啉基、取代的吡咯烷基、取代的氮杂环丁烷基、三唑基、取代的乙基、取代的丙基或NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地为甲基、取代的乙基或取代的丙基，
其中所述取代的咪唑基、取代的哌嗪基、取代的吡唑基、取代的二氮杂环庚烷基、取代的哌啶基、取代的吡咯烷基、取代的氮杂环丁烷基、取代的乙基和取代的丙基被一个或多个选自以下的取代基取代：甲基、CF3、CH2CF3、异丙基、甲基磺酰基、异丙基烷氧基、乙醇、甲基取代的哌嗪、甲基取代的哌啶、氧代和NR3cR3d，其中R3c和R3d可以是甲基。
式1表示的化合物可以是以下式2表示的化合物。
[式2]
Figure BDA0003820456940000091
在上述式1中，
R1为氢或甲基；
X为氟或氯；
R2是
Figure BDA0003820456940000092
L1-R3是
Figure BDA0003820456940000093
Figure BDA0003820456940000101
根据本发明的由式1表示的化合物的实例包括以下化合物：
<1>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<2>3-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<3>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<4>2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<5>3-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<6>2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<7>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<8>3-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<9>2-氟-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<10>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<11>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<12>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<13>2-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<14>2-氯-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<15>2-氯-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<16>2-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<17>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<18>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<19>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<20>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<21>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<22>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<23>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<24>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<25>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<26>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<27>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<28>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吗啉代甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<29>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<30>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<31>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<32>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<33>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<34>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<35>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<36>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<37>N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<38>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<39>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<40>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-(吗啉代甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<41>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<42>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<43>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<44>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<45>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<46>N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<47>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<48>N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<49>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<50>N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<51>N-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<52>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<53>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<54>2-氟-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<55>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<56>2-氟-N-(4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<57>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<58>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<59>N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<60>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<61>2-氟-4-甲基-N-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<62>2-氟-N-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<63>N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<64>N-(4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<65>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-(吡啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<66>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<67>2-氟-4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<68>N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<69>2-氟-N-(3-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<70>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<71>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<72>2-氟-N-(3-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<73>N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<74>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<75>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<76>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
<77>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<78>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<79>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<80>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<81>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<82>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<83>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<84>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<85>((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<86>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<87>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<88>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<89>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2-氰基丙-2-基)苯基)-5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<90>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<91>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<92>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<93>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<94>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<95>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<96>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<97>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<98>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<99>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<100>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<101>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<102>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<103>(<8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<104>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<105>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<106>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-N-(3-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
<107>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<108>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<109>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<110>[5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<111>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-N-(4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
<112>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<113>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<114>N-(4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺。
本发明的式1所示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文所述的酸加成盐可以获自：无机酸，诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；无毒有机酸，诸如脂肪族单/二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、烷二酸、芳族酸和脂族/芳族磺酸；或有机酸，诸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸。药学上无毒性的盐举例如下：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、卡巴酸盐(cabacate)、富马酸盐、苹果酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明的酸加成盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制备。例如，将式1所示的衍生物溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈中，向其中加入有机酸或无机酸以诱导沉淀。然后，过滤沉淀并干燥，以得到盐。或者将溶剂和过量酸在减压下蒸馏，干燥。然后，在有机溶剂中使沉淀物结晶，即得。
使用碱可制备药学上可接受的金属盐。通过以下方法获得碱金属或碱土金属盐：将化合物溶于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性复合盐；蒸发剩余溶液并干燥。此时，优选将金属盐制备成药学上合适的钠盐、钾盐或钙盐形式。并且通过碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如硝酸银)反应制备相应的盐。
此外，本发明不仅包括式1表示的化合物，而且包括其药学上可接受的盐，以及可能由其产生的溶剂化物、异构体和水合物。
术语“溶剂化物”是指含有通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明的化合物或其盐。因此，优选的溶剂包括挥发性的、无毒的和/或适于给予人类的溶剂。在这种情况下，当溶剂是水时，其被称为“水合物”。
术语“异构体”是指具有相同化学式或分子式，但结构或空间上不同的本发明化合物或其盐。这些异构体包括结构异构体如互变异构体、具有不对称碳中心的R或S异构体、立体异构体如几何异构体(反式、顺式)和光学异构体(对映体)。所有这些异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
在本发明的另一方面，本发明提供一种制备权利要求1的式1表示的化合物的方法，包括通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应来制备式1表示的化合物的步骤，如下面的反应式1所示：
[反应式1]
Figure BDA0003820456940000221
在上述反应式1中，L1、R1、R2、R3和X如权利要求1的式1中所定义。
以下，将更详细地描述上述反应式1所示的制备方法。
在本发明制备式1所示化合物的方法中，反应式1的步骤是通过使式2所示化合物与式3所示化合物反应制备式1所示化合物的步骤。具体地，其是式2所示化合物的羧基与式3所示化合物的氨基(amine)反应形成式1所示化合物的步骤。
此时，只要是式1所示的3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物的制备方法，就没有特别限定，均包括在本发明的范围内。式2所示的化合物可以理解为具有能够与胺反应形成酰胺的含有羧基的化合物，而式3所示的化合物可以理解为能够进行酰胺形成反应的胺。然而，这仅是一个例子，并不限于此。本发明的3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物为最终化合物，是通过羧基和氨基的酰胺形成反应来制备。
更详细地，可以参考以下本发明的实施例化合物的制备方法来理解。可以改变各个反应条件(有机合成领域技术人员可以想到的反应条件，例如反应温度、时间、大气条件、压力条件等)，并且可以理解本发明不限于此。另外，可以理解，在各步骤中使用的化合物及其衍生物包括除本文公开的那些之外的衍生物，其可以通过简单修饰、改变或去除取代基而被修饰，并且修饰的衍生物包括在本发明中。
制备方法的优选实施方案包括以下实施例1至114中公开的制备方法，但是本发明并不限于此。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗与一种或多种蛋白激酶相关的疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述蛋白激酶选自ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317I)-非磷酸化、ABL1(F317I)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1(M351T)-磷酸化、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL1(Q252H)-磷酸化、ABL1(T315I)-非磷酸化、ABL1(T315I)-磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、ABL1-磷酸化、ABL2、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK7、CDKL2、CIT、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746-A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747-E749del，A750P)、EGFR(L747-S752del，P753S)、EGFR(L747-T751del，Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752-I759del)、EPHA1、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD，F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2，S808G)、HCK、HPK1、IKK-alpha、IKK-beta、IRAK1、IRAK4、JNK2、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D，T670I)、KIT(V559D，V654A)、LCK、LIMK1、LOK、LRRK2、LTK、LYN、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MERTK、MET(Y1235D)、MINK、MKNK1、MKNK2、MLK1、MLK3、MST3、MUSK、NEK1、NEK4、NLK、p38-alpha、p38-beta、p38-delta、p38-gamma、PAK3、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(恶性疟原虫(P.falciparum))、PFTAIRE2、PFTK1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIOK3、RIPK1、RIPK2、SIK、SLK、SRC、SRMS、STK33、STK35、STK36、TAK1、TAOK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TXK、TYK2(JH1结构域-催化)、VEGFR2、YES、YSK4和ZAK。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其含有式1所示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此时，该化合物通过显示针对Bcr-Abl激酶或Bcr-Abl(T315I)激酶的抑制活性而能够预防或治疗癌症。
所述癌症不受限制，只要其是已知的癌症，例如，其可以选自假粘液瘤、肝内胆管癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、成胶质细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性髓样白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结肠直肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形胶质细胞瘤、小细胞肺癌、儿童脑癌、儿童淋巴瘤、儿童白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明的癌症、胃淋巴瘤、胃癌(gastriccancer)、胃癌(gastric carcinoma)、胃肠道间质癌、肾母细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠绒毛膜病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、，转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌(rectal cancer)、直肠癌(rectal carcinoma)、阴道癌、脊柱癌、听神经鞘瘤、胰腺癌、涎腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺结核鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌和胸腺癌。
本发明的式1所示的化合物或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药，并且可以以药物制剂的一般形式使用。即，所述化合物或其药学上可接受的盐可以通过与常用的稀释剂或赋形剂如填料、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂混合来制备以用于口服或肠胃外给药。用于口服给药的固体制剂是片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂。这些固体制剂通过将一种或多种化合物与一种或多种合适的赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合来制备。
除了简单的赋形剂之外，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。用于口服给药的液体制剂是混悬液、溶液、乳剂和糖浆，上述制剂除了通常使用的简单稀释剂如水和液体石蜡外，还可以含有各种赋形剂如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
通过皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射进行肠胃外给药。用于肠胃外给药的制剂是无菌水溶液、水不溶性赋形剂、悬浮液和乳剂。除了活性化合物之外，水不溶性赋形剂和混悬液还可以含有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯等。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或改善与一种或多种蛋白激酶相关的疾病的保健功能性食品组合物，其含有式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述蛋白激酶选自ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317I)-非磷酸化、ABL1(F317I)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1(M351T)-磷酸化、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL1(Q252H)-磷酸化、ABL1(T315I)-非磷酸化、ABL1(T315I)-磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、ABL1-磷酸化、ABL2、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK7、CDKL2、CIT、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746-A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747-E749del,A750P)、EGFR(L747-S752del,P753S)、EGFR(L747-T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752-I759del)、EPHA1、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD,F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2,S808G)、HCK、HPK1、IKK-alpha、IKK-beta、IRAK1、IRAK4、JNK2、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D,T670I)、KIT(V559D,V654A)、LCK、LIMK1、LOK、LRRK2、LTK、LYN、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MERTK、MET(Y1235D)、MINK、MKNK1、MKNK2、MLK1、MLK3、MST3、MUSK、NEK1、NEK4、NLK、p38-alpha、p38-beta、p38-delta、p38-gamma、PAK3、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(恶性疟原虫(P.falciparum))、PFTAIRE2、FTK1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIOK3、RIPK1、RIPK2、SIK、SLK、SRC、SRMS、STK33、STK35、STK36、TAK1、TAOK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TXK、TYK2(JH1结构域-催化)、VEGFR2、YES、YSK4和ZAK。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或改善癌症的保健功能性食品组合物，其含有式1所示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此时，该化合物通过显示对Bcr-Abl激酶或Bcr-Abl(T315I)激酶的抑制活性能够预防或改善癌症。
所述癌症不受限制，只要其是已知的癌症，例如，其可以选自假粘液瘤、肝内胆管癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、成胶质细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性髓样白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结肠直肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形胶质细胞瘤、小细胞肺癌、儿童脑癌、儿童淋巴瘤、儿童白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明的癌症、胃淋巴瘤、胃癌(gastriccancer)、胃癌(gastric carcinoma)、胃肠道间质癌、肾母细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠绒毛膜病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、，转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌(rectal cancer)、直肠癌(rectal carcinoma)、阴道癌、脊柱癌、听神经鞘瘤、胰腺癌、涎腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺结核鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌和胸腺癌。
此时，所述保健功能性食品可以包含本发明的式1所示化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分，且可以被制备并用作一般的保健功能性食品。此外，所述保健功能性食品包括在本发明的范围内，只要其是本领域技术人员已知的制剂、食品形式或给药形式，并且如果其落入可以被认为的保健功能性食品的范围内，那么其包括在本发明的保健功能性食品中。
以下，将通过以下制备实施例、实施例和实验例详细描述本发明。
然而，以下制备实施例、实施例和实验例仅用于说明本发明，本发明的内容并不限于此。
<分析和纯化条件>
本发明实施例中合成的化合物通过以下方法纯化或进行结构分析。
1.LC-MS分析条件
设备名称：岛津LCMS-2020
柱：ACE Excel2 C18，75×2.1mm
流动相：乙腈/H2O+0.1％TFA
流速：0.5mL/min
UV检测器：254nm
2.MPLC纯化条件(A)
设备名称：
Figure BDA0003820456940000271
UV检测器：254nm
1.制备HPLC纯化条件(B)
设备名称：Gilson GX-281，321泵，UV/VIS-155
柱：
Figure BDA0003820456940000281
流动相：乙腈/0.1％TFA H2 O
流速：18mL/min
UV检测器：254nm
4.1H NMR
设备名称：Bruker Avance(400MHz)
方案-1
Figure BDA0003820456940000282
<实施例1>N-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000283
步骤1：5-((8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯的 制备
Figure BDA0003820456940000291
将2-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(12.1g，35.0mmol)溶于DMF(80mL)，在室温下向其中加入8-氯-3-乙炔基咪唑并[1，2-a]吡啶(6.18g，35.0mmol)、Pd(PPh3)4(2.02g，1.75mmol)、CuI(0.666g，3.50mmol)和DIPEA(9.14mL，52.5mmol)。使用氮气球使反应混合物脱气，然后在室温下搅拌30分钟。然后，将反应混合物加热至80℃，并在加热下搅拌1小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后减压浓缩。获得的残留物经硅胶色谱纯化，以得到黄色固体状目标化合物(8.0g，67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝6.8,0.9Hz,1H),8.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.38(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.08(d,J＝11.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.58(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:343[M+H]+
步骤2：2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶- 3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003820456940000292
将步骤1中制备的5-((8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(2.00g，5.84mmol)溶于甲苯(10mL)中，在室温下向其中加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.623g，6.42mmol)和Cs2CO3(3.80g，11.7mmol)。将混合物逐渐加热并在70℃下脱气5分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.267g，0.292mmol)和Xantphos(0.338g，0.584mmol)。将反应混合物逐渐加热并回流搅拌24小时。反应完成后，将混合物用硅藻土过滤，然后减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，然后用乙腈洗涤，以得到黄色固体状目标化合物(1.3g，55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.79(dd,J＝6.7,0.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.07(d,J＝11.3Hz,1H),6.81(t,J＝7.1Hz,1H),6.59(s,1H),6.48(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),2.59(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:404[M+H]+
步骤3：2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶- 3-基)乙炔基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003820456940000301
将步骤2中得到的2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(1.30g，3.22mmol)溶于THF/Me OH/H2O(各4/2/2mL)中，然后在室温下向其中加入LiOH·H2O(0.193g，8.06mmol)，搅拌20分钟。然后，将反应混合物逐渐加热并在60℃加热下搅拌2小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，然后缓慢滴加1N盐酸水溶液，以调节pH为3。过滤所得固体，真空干燥，以得到淡黄色固体状2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸酯(1.2g，96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ13.35(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝6.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝11.7Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(s,3H),2.57(s,3H).；LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+
步骤4：N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基- 5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000311
将步骤3中得到的2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸(25mg，0.064mmol)溶于DMF(1mL)中，在室温下向其中加入EDCI(19.9mg，0.128mmol)、DMAP(15.7mg，0.128mmol)和2-(3-氨基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(16.2mg，0.067mmol)。将反应混合物逐渐加热并在60℃下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，用盐水洗涤，并且用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。获得的残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到乳白色固体状实施例1的化合物(12.3mg，31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(d,J＝3.0Hz,1H),8.17(d,J＝6.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.54(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.28(td,J＝7.9,2.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(dd,J＝7.7,3.9Hz,1H),6.77(s,1H),3.92(s,3H),3.77(t,J＝7.1Hz,2H),3.40(t,J＝7.0Hz,2H),3.05(s,3H),2.99(s,6H),2.87(s,3H),1.74(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:615[M+H]+
实施例2-74的化合物按照与实施例1所述方法类似的方法制备，化合物的结构和分析结果总结于下表1中。
[表1]
Figure BDA0003820456940000312
Figure BDA0003820456940000321
Figure BDA0003820456940000331
Figure BDA0003820456940000341
Figure BDA0003820456940000351
Figure BDA0003820456940000361
Figure BDA0003820456940000371
Figure BDA0003820456940000381
Figure BDA0003820456940000391
Figure BDA0003820456940000401
Figure BDA0003820456940000411
Figure BDA0003820456940000421
Figure BDA0003820456940000431
Figure BDA0003820456940000441
Figure BDA0003820456940000451
Figure BDA0003820456940000461
Figure BDA0003820456940000471
Figure BDA0003820456940000481
Figure BDA0003820456940000491
Figure BDA0003820456940000501
Figure BDA0003820456940000511
Figure BDA0003820456940000521
Figure BDA0003820456940000531
Figure BDA0003820456940000541
Figure BDA0003820456940000551
Figure BDA0003820456940000561
Figure BDA0003820456940000571
Figure BDA0003820456940000581
Figure BDA0003820456940000591
Figure BDA0003820456940000601
Figure BDA0003820456940000611
Figure BDA0003820456940000621
Figure BDA0003820456940000631
方案-2
Figure BDA0003820456940000632
<实施例75>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000633
步骤1：N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基- 5-((8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔 基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000641
将2-氟-4-甲基-5-((8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸(50mg，0.109mmol)溶于DMF(1mL)，向其中加入HATU(62.1mg，0.163mmol)、DIPEA(0.038mL，0.218mmol)和2-(3-氨基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(28.8mg，0.120mmol)。将反应混合物在60℃加热并搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经硅胶色谱法纯化，以得到黄色固体状目标化合物(40mg，54％)。
LC-MS(ESI)m/z:682[M+H]+
步骤2：5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3- (2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000642
将步骤1中制备的N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(40mg，0.059mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，并向其中加入TFA(0.5mL，6.53mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应结束后，将混合物减压浓缩，获得的残余物通过制备HPLC(0.1％TFA的水/乙腈溶液)纯化。获得的以TFA盐形式存在的目标化合物用过饱和NaHCO3水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤。萃取的有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，以得到黄色固体状目标化合物(33.3mg，80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7(br s,1H),10.8(br s,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),8.15-8.12(m,1H),8.04-7.93(m,4H),7.86(s,1H),7.84-7.53(br s,2H),7.48-7.41(m,3H),6.95(t,J＝7.1Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),2.60(s,3H),2.18(s,3H),1.75(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:598[M+H]+
实施例76至114的化合物用类似于实施例75中所述的方法制备，化合物的结构和分析结果总结于下表2中。
[表2]
Figure BDA0003820456940000651
Figure BDA0003820456940000661
Figure BDA0003820456940000671
Figure BDA0003820456940000681
Figure BDA0003820456940000691
Figure BDA0003820456940000701
Figure BDA0003820456940000711
Figure BDA0003820456940000721
Figure BDA0003820456940000731
Figure BDA0003820456940000741
Figure BDA0003820456940000751
Figure BDA0003820456940000761
Figure BDA0003820456940000771
Figure BDA0003820456940000781
Figure BDA0003820456940000791
Figure BDA0003820456940000801
Figure BDA0003820456940000811
Figure BDA0003820456940000821
Figure BDA0003820456940000831
Figure BDA0003820456940000841
<比较例1>4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺的Pr分离
Figure BDA0003820456940000842
目标化合物按照与韩国专利第10-1931435号实施例12中所述相同的方式制备。
<比较例2>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000851
目标化合物以与韩国专利第10-1920456号实施例27中所述相同的方式制备。
<比较例3>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000852
目标化合物以与韩国专利第10-1920456号实施例21中所述相同的方式制备。
<比较例4>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000853
将4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸(15mg，0.039mmol溶于二甲酰胺(1mL)中，在室温下向其中加入EDCI(12mg，0.077mmol)、DMAP(9.4mg，0.077mmol)和2-(3-氨基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(9.36mg，0.039mmol)。将反应混合物逐渐加热并在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将得到的残余物通过制备HPLC(0.1％TFA的水溶液/乙腈溶液)纯化，得到比较例4的化合物(17.9mg，产率54.4％)。
1H NMR(400MHz,TFA salt,MeOD-d4)δ9.40(d,J＝1.48Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝1.56Hz,1H),8.09-8.07(m,2H),8.00(s,1H),7.96(dd,J＝8.12,1.76Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.59(s,1H),7.54-7.53(m,2H),7.16(t,J＝7.64Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),2.46(s,3H),1.83(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:594[M+H]+
<比较例5>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003820456940000861
将4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸(15mg，0.039mmol)溶于二甲酰胺(1mL)中，在室温下向其中加入EDCI(12mg，0.077mmol)、DMAP(9.4mg，0.077mmol)和2-(3-氨基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基丙腈(9.36mg，0.039mmol)。将反应混合物逐渐加热并在60℃搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将萃取的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。获得的残留物通过制备HPLC纯化(0.1％TFA的水/乙腈溶液)，得到比较例5的化合物(17.9mg，产率54.4％)。
1H NMR(400MHz,TFAsalt,MeOD-d4)δ8.23(d,J＝1.72Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J＝6.36Hz,1H),7.95(dd,J＝8.06,1.76Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.35(s,1H),7.26(dd,J＝7.8,6.68Hz,1H),6.99(d,J＝7.76Hz,1H),3.93(s,3H),3.75(s,2H),2.89(s,3H),2.67(s,3H),1.75(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:626[M+H]+
<实验例1>评价本发明的化合物对酶的抑制活性
为了评价本发明化合物对酶的抑制活性，进行了以下实验。
具体地，通过请求反应生物学来评价根据本发明的实施例1的化合物对ABL1、ABL1(E255K)、ABL1(E255V)、ABL1(F317I)、ABL1(F317L)、ABL1(G250E)、ABL1(H396P)、ABL1(M351T)、ABL1(Q252H)、ABL1(T315I)、ABL1(V299L)、ABL1(Y253F)和ABL1(Y253H)的酶活性的影响。结果如下表3所示。
[表3]
Figure BDA0003820456940000871
<实验例2>评价本发明化合物对各种激酶的抑制活性
为了评价本发明化合物对多种酶的抑制活性，进行了以下实验，结果如表4所示。
在本发明的实施例化合物中，通过请求Discoverx来测定实施例1和4中所选化合物的酶(激酶)选择性。此时，使用ScanMAX TM激酶谱筛选(a panel for scanMAXTM Kinase)进行实验。酶处理的药物在DMSO中的浓度为1μM，通过下面的方程式1所示的方法确定对照百分比(％对照)。结果示如表4所示。
[方程式1]
(实施例化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)×100
在此，阳性对照是指显示对照百分比为0％的化合物，阴性对照是指显示对照百分比为100％的DMSO。另外，如果本发明化合物的酶选择性低于各酶的35％(＜35％)的对照百分比，则判断其对酶具有活性。
[表4]
Figure BDA0003820456940000881
Figure BDA0003820456940000891
Figure BDA0003820456940000901
Figure BDA0003820456940000911
Figure BDA0003820456940000921
Figure BDA0003820456940000931
Figure BDA0003820456940000941
如表4所示，证实了实施例1或实施例4的化合物对一种或多种选自以下的蛋白激酶具有小于35％的对照百分比：ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317I)-非磷酸化、ABL1(F317I)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1(M351T)-磷酸化、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL1(Q252H)-磷酸化、ABL1(T315I)-非磷酸化、ABL1(T315I)-磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、ABL1-磷酸化、ABL2、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK7、CDKL2、CIT、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746-A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747-E749del,A750P)、EGFR(L747-S752del,P753S)、EGFR(L747-T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752-I759del)、EPHA1、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD,F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2,S808G)、HCK、HPK1、IKK-alpha、IKK-beta、IRAK1、IRAK4、JNK2、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D,T670I)、KIT(V559D,V654A)、LCK、LIMK1、LOK、LRRK2、LTK、LYN、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MERTK、MET(Y1235D)、MINK、MKNK1、MKNK2、MLK1、MLK3、MST3、MUSK、NEK1、NEK4、NLK、p38-alpha、p38-beta、p38-delta、p38-gamma、PAK3、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(恶性疟原虫)、PFTAIRE2、PFTK1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIOK3、RIPK1、RIPK2、SIK、SLK、SRC、SRMS、STK33、STK35、STK36、TAK1、TAOK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TXK、TYK2(JH1结构域-催化)、VEGFR2、YES、YSK4和ZAK，因此该化合物具有酶抑制活性。
<实验例3>Ba/F3细胞增殖抑制作用的评价
将大鼠淋巴细胞、亲代(Ba/F3)和T315I-Bcr-Abl(Ba/F3)以1×10 4/90μL/孔的密度接种于96孔板中。将含有9种浓度(0.015至100μM)的各实施例化合物的培养液(以3倍或DMSO(对照)连续稀释)加入到平板中(10μL/孔)至终浓度为0-10μM。将平板在37℃CO2的培养箱中培养72小时。
培养72小时后，将用化合物处理的平板以10μL/孔的浓度用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8，Dojindo Molecular Technologies，Inc)溶液处理，然后充分混合。然后，将板在CO2培养箱中于37℃培养2小时，用微板读数仪测量450nm处的吸光度。数据表示为与载体处理细胞相比的百分比，GI50值使用GraphPad Prism 5.0(GraphPadSoftware公司，San Diego)计算。结果如下表5所示。
在下表中，使用下列名称评价癌细胞增殖抑制作用。
GI50：A＜0.05μM；0.05μM＜B＜0.5μM；0.5μM＜C＜5μM；5μM＜D
[表5]
Figure BDA0003820456940000951
Figure BDA0003820456940000961
Figure BDA0003820456940000971
<实验例4>人慢性髓性白血病(CML)细胞增殖抑制作用的评价
为了评价本发明化合物对慢性髓性白血病(CML)的治疗效果，进行了以下实验，结果如下表6所示。通过使用TCCS和KOPM28细胞的实验来评价对Bcr-Abl激酶的抑制活性，并且通过使用T315I-TCCS和T315I-KOPM28细胞的实验来评价对T315I-Bcr-Abl激酶的抑制活性。
实验中使用的人慢性髓性白血病(CML)细胞是TCCS、T315I-TCCS、KOPM28和T315I-KOPM28，这四种类型的细胞由山梨大学(University of Yamanashi)提供。
将四种类型的人CML细胞以1×104/90μL/孔的密度各自接种在96孔平板中。将含有9个浓度(0.000256至100μM)的各实施例化合物的培养液(以5倍或DMSO(对照)连续稀释)加入平板(10μL/孔)中，终浓度为0至10μM。将平板在37℃CO2培养箱中培养72小时。
培养72小时后，将用化合物处理的平板以10μL/孔的密度用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8，Dojindo Molecular Technologies，Inc)溶液处理，然后充分混合。然后，将板在CO2培养箱中于37℃培养2小时，用微量板读数仪测量450nm处的吸光度。数据表示为与载体处理的细胞相比的百分比，使用GraphPad Prism 8.0(GraphPad Software公司，San Diego)计算GI50值。结果如下表6所示。
在下表中，使用下列名称评价人CML细胞抑制活性。
GI50：A＜10nM；10nM＜B＜100nM；100nM＜C；
[表6]
Figure BDA0003820456940000981
Figure BDA0003820456940000991
Figure BDA0003820456940001001
Figure BDA0003820456940001011
Figure BDA0003820456940001021
<实验例5>血小板凝集抑制作用的评价
为了制备富血小板的血浆，使用柠檬酸钠(0.32％，终浓度：10.9mM)从未接受药物治疗且没有心血管疾病、过敏或脂质代谢异常的健康志愿者中收集人静脉血。将血液以1000×g离心10分钟以分离PRP(富血小板的血浆)。然后，通过以1200×g离心10分钟获得PPP(贫血小板的血浆)。
根据先前报道的方法(Arch Pharm Res,38(2015)893-903,BMB Rep,44(2011)140-145)进行血小板聚集研究。更具体地，在用浓度为1μM的化合物(在DMSO中)处理300μlPRP 5分钟后，用胶原(2μg/ml)或凝血酶(0.1U/ml)处理诱导血小板聚集。使用聚集仪(Chronoolog，Havertown，PA，USA)监测血小板聚集的程度，并在37℃下测量透光率的变化。血小板聚集的程度(％)如下表7所示。
在下表中，使用下列名称来评价血小板聚集的抑制程度。
A＜30％；30％≤B＜50％；50％≤C＜70％；70％≤D；
[表7]
Figure BDA0003820456940001031
<实验例6>体内PK(口服给药)
为了评价体内药代动力学性质，使用小鼠和大鼠对比较例1和4以及实施例1和4的化合物进行口服药代动力学试验，PK参数如下表10所示。
6-1.口服药代动力学试验
ICR小鼠(6-7周龄)和SD大鼠(6-7周龄d)用于试验。禁食组在口服给药前禁食约16小时，进食组在口服给药前禁食约4小时。将口服给药用试验药物以1mg/mL的浓度溶于载体中使用，从心脏(小鼠，500μL/时间点)或颈静脉(大鼠，120μL/时间点)采集血样(时间点：0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、32、n＝3)。将血液在4℃下以12,000G离心2分钟以分离血浆，并在-80℃下储存直至分析。
载体A(NMP：PEG400＝5:95)
载体B(0.5％甲基纤维素)
6-2.取样和预处理
向20μl血浆中加入180μl乙腈(包括内标)。将混合物搅拌并在4℃下以15,000rpm离心5分钟。离心后获得的上清液用LC-MS/MS分析。
[表8]
HPLC条件
Figure BDA0003820456940001041
[表9]
质谱条件
Figure BDA0003820456940001042
6-3.PK分析
使用Phoenix WinNonlin 6.4版(Pharsight,USA)程序，采用非房室分析模型计算PK参数。
[表10]
Figure BDA0003820456940001043
Figure BDA0003820456940001051
<实验例7>体内药理活性的评价
在上述实验例1和2中，确认本发明化合物对与血癌相关的Bcr-Abl和T315I-Bcr-Abl酶具有优异的抑制作用。为了评价本发明化合物对实际疾病的药效，使用如下疾病诱导的小鼠模型进行体内实验。
从Orient Bio Inc.(322，Galmachi-ro，Jungwon-gu，Seongnam-si，Gyongggi-do，Korea)获得总共50只5周龄的雄性裸鼠(14-17g)。在小鼠适应动物设施1周后，将发射荧光素酶的Luc_Ba/F3T315I-Bcr-Abl细胞系以5×106/动物的密度移植到尾静脉。在细胞系移植后3天进行组分离。在组分离当天，将10只小鼠随机分配到5组中的每组，以便在使用IVIS光谱-CT光学成像设备进行发光测量之后，发光值相等。
5组：对照(载体，0.5％甲基纤维素溶液)、普纳替尼(25mg/kg)、实施例1(50mg/kg)、实施例1(100mg/kg)。
在组分离后，以每天一次的间隔口服给予实施例1的化合物、普纳替尼和载体10天，以评价药物的治疗功效。通过光学成像确认药效，在给药前(第0天)和给药后第4、11、18和21天进行确认。此外，监测每个实验组的体重和存活率。
使用GraphPad Prism 8进行统计学分析，使用非配对t检验和对数秩(Mantel-Cox)检验证实存活率的统计学意义。
如图1所示，在应用血癌细胞发射的发光信号后第0、4、11和18天拍摄的光学图像中，在载体组的所有受试者中证实了强发光信号。然而，在给药后第21天，由于所有受试者均已死亡，无法再获得发光图像。在用普纳替尼和实施例1的化合物处理的所有组中，与载体组相比，证实了弱的发光值。
如图2所示，在给药后第18天，在载体组的所有受试者中证实了由血癌细胞发射的强发光信号，与载体组相比，在用本发明实施例1的化合物处理的实验组中观察到了弱发光信号。此外，证实发光信号呈剂量依赖性地降低。
如图3所示，作为存活率分析的结果，载体组中的所有受试者在给药后第21天死亡，并且用普纳替尼(25mg/kg)治疗的组中所有受试者在给药后第35天死亡。在用25mg/kg实施例1化合物治疗的组中，所有患者在给药后第31天死亡，在用50mg/kg实施例1化合物治疗的组中，所有患者在给药后第32天死亡，在用100mg/kg实施例1化合物治疗的组中，所有患者在给药后第35天死亡。因此，证实与载体组相比，在所有施用药物的组中，存活率都得到了提高。
如图4所示，在试验开始后第18天后，在载体组中观察到体重急剧下降。另一方面，在实验期间，在使用25mg/kg普纳替尼、25mg/kg实施例1的化合物、50mg/kg实施例1的化合物或100mg/kg实施例1的化合物的所有组中，未观察到显著的体重变化。
因此，本发明的化合物能够在血液学癌症模型中显著抑制癌细胞的增殖，并具有显著杀死癌细胞的作用，因此包含本发明的化合物作为活性成分的药物组合物可以有效地用于预防或治疗癌症。

Claims (15)

1.一种下式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0003820456930000011
在上述式1中，
R1为氢或C1-10烷基；
X为卤素；
R2是
Figure FDA0003820456930000012
其中，R2a、R2b和R2c独立地为氢、卤素、氰基或C1-10烷基；
L1为单键、-O-或C1-10亚烷基；
R3为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元未取代或取代的杂芳基，含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-8元未取代或取代的杂环烷基，未取代或取代的C1-10烷基或NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地为氢或未取代或取代的C1-10烷基，
其中，所述取代的杂芳基、取代的杂环烷基和取代的烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷基醇、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷氧基、氧代、NR3cR3d和含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元C1-10烷基取代的杂环烷基，其中，R3c和R3d独立地为氢或C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或C1-6烷基；
X为卤素；
R2是
Figure FDA0003820456930000021
其中，R2a、R2b和R2c独立地为氢、卤素、氰基或C1-6烷基；
L1为单键、-O-或C1-6亚烷基；
R3为含有一个或多个选自N和O的杂原子的5-6元未取代或取代的杂芳基，含有一个或多个选自N和O的杂原子的4-7元未取代或取代的杂环烷基，未取代或取代的C1-6烷基或NR3aR3b，其中，R3a和R3b独立地为氢或未取代或取代的C1-6烷基，
其中，所述取代的杂芳基、取代的杂环烷基和取代的烷基被一个或多个选自以下的基团取代：未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基醇、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、氧代、NR3cR3d和被含有一个或多个选自N和O的杂原子的5-6元C1-6烷基取代的杂环烷基，其中R3c和R3d独立地为氢或C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或甲基；
X为氟或氯；
R2是
Figure FDA0003820456930000022
其中，R2a、R2b和R2c独立地为氟、氰基或甲基；
L1为单键、-O-或亚甲基；
R3为未取代或取代的咪唑基、吡啶基、嘧啶基、取代的哌嗪基、取代的吡唑基、取代的二氮杂环庚烷基、取代的哌啶基、吗啉基、取代的吡咯烷基、取代的氮杂环丁烷基、三唑基、取代的乙基、取代的丙基或NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地为甲基、取代的乙基或取代的丙基，
其中所述取代的咪唑基、取代的哌嗪基、取代的吡唑基、取代的二氮杂环庚基、取代的哌啶基、取代的吡咯烷基、取代的氮杂环丁烷基、取代的乙基和取代的丙基被一个或多个选自以下的取代基取代：甲基、CF3、CH2CF3、异丙基、甲基磺酰基、异丙基烷氧基、乙醇、甲基取代的哌嗪、甲基取代的哌啶、氧代和NR3cR3d，其中R3c和R3d可以是甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述由上式1表示的化合物是由以下式2表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐：
[式2]
Figure FDA0003820456930000031
5.根据权利要求所述1的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或甲基；
X为氟或氯；
R2是
Figure FDA0003820456930000032
L1-R3是
Figure FDA0003820456930000033
Figure FDA0003820456930000034
Figure FDA0003820456930000041
6.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中所述由式1表示的化合物选自下列化合物：
<1>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<2>3-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<3>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<4>2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<5>3-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<6>2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<7>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<8>3-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<9>2-氟-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<10>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<11>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<12>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-3-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<13>2-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<14>2-氯-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<15>2-氯-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<16>2-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<17>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<18>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<19>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<20>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<21>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<22>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<23>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<24>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<25>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<26>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<27>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<28>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吗啉代甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<29>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<30>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<31>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<32>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<33>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<34>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<35>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<36>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<37>N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<38>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<39>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<40>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-(吗啉代甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<41>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<42>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；
<43>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<44>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<45>N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<46>N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<47>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<48>N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<49>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<50>N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<51>N-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<52>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<53>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<54>2-氟-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<55>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<56>2-氟-N-(4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<57>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<58>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<59>N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<60>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<61>2-氟-4-甲基-N-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<62>2-氟-N-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<63>N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<64>N-(4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<65>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-(吡啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<66>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<67>2-氟-4-甲基-N-(3-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<68>N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<69>2-氟-N-(3-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<70>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<71>2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<72>2-氟-N-(3-((3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<73>N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<74>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基-5-((8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺；
<75>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<76>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
<77>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<78>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(对吡啶-4-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<79>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-3-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<80>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<81>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<82>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<83>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-(吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<84>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<85>[5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<86>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<87>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<88>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-5-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<89>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2-氰基丙-2-基)苯基)-5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<90>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<91>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<92>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<93>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<94>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-氰基丙-2-基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<95>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<96>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<97>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<98>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<99>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<100>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<101>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<102>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<103>(<8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<104>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<105>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<106>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-N-(3-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
<107>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(3-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<108>N-(3-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<109>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<110>[5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺；
<111>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-N-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
<112>(8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<113>5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
<114>N-(4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺。
7.一种制备权利要求1的式1表示的化合物的方法，包括通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应制备式1表示的化合物的步骤，如以下反应式1所示：
[反应式1]
Figure FDA0003820456930000141
在上述反应式1中，L1、R1、R2、R3和X如权利要求1中式1中所定义。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1的式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗与一种或多种选自以下的蛋白激酶相关的疾病：ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317I)-非磷酸化、ABL1(F317I)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1(M351T)-磷酸化、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL1(Q252H)-磷酸化、ABL1(T315I)-非磷酸化、ABL1(T315I)-磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、ABL1-磷酸化、ABL2、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK7、CDKL2、CIT、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746-A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747-E749del，A750P)、EGFR(L747-S752del，P753S)、EGFR(L747-T751del，Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752-I759del)、EPHA1、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD，F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2，S808G)、HCK、HPK1、IKK-alpha、IKK-beta、IRAK1、IRAK4、JNK2、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D，T670I)、KIT(V559D，V654A)、LCK、LIMK1、LOK、LRRK2、LTK、LYN、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MERTK、MET(Y1235D)、MINK、MKNK1、MKNK2、MLK1、MLK3、MST3、MUSK、NEK1、NEK4、NLK、p38-alpha、p38-beta、p38-delta、p38-gamma、PAK3、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(恶性疟原虫(P.falciparum))、PFTAIRE2、PFTK1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIOK3、RIPK1、RIPK2、SIK、SLK、SRC、SRMS、STK33、STK35、STK36、TAK1、TAOK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TXK、TYK2(JH1结构域-催化)、VEGFR2、YES、YSK4和ZAK。
9.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其含有权利要求1的式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述化合物通过对Bcr-Abl激酶或Bcr-Abl(T315I)激酶显示抑制活性来预防或治疗癌症。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述癌症选自假粘液瘤、肝内胆管癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、成胶质细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性髓样白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结肠直肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形胶质细胞瘤、小细胞肺癌、儿童脑癌、儿童淋巴瘤、儿童白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明的癌症、胃淋巴瘤、胃癌(gastriccancer)、胃癌(gastric carcinoma)、胃肠道间质癌、肾母细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠绒毛膜病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、，转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌(rectal cancer)、直肠癌(rectal carcinoma)、阴道癌、脊柱癌、听神经鞘瘤、胰腺癌、涎腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺结核鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌和胸腺癌。
12.一种健康功能性食品组合物，其含有权利要求1的式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或改善与选自以下的一种或多种蛋白激酶相关的疾病：ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317I)-非磷酸化、ABL1(F317I)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1(M351T)-磷酸化、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL1(Q252H)-磷酸化、ABL1(T315I)-非磷酸化、ABL1(T315I)-磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、ABL1-磷酸化、ABL2、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK7、CDKL2、CIT、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746-A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747-E749del，A750P)、EGFR(L747-S752del，P753S)、EGFR(L747-T751del，Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752-I759del)、EPHA1、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD，F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2，S808G)、HCK、HPK1、IKK-alpha、IKK-beta、IRAK1、IRAK4、JNK2、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D，T670I)、KIT(V559D，V654A)、LCK、LIMK1、LOK、LRRK2、LTK、LYN、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MERTK、MET(Y1235D)、MINK、MKNK1、MKNK2、MLK1、MLK3、MST3、MUSK、NEK1、NEK4、NLK、p38-alpha、p38-beta、p38-delta、p38-gamma、PAK3、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(恶性疟原虫(P.falciparum))、PFTAIRE2、PFTK1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIOK3、RIPK1、RIPK2、SIK、SLK、SRC、SRMS、STK33、STK35、STK36、TAK1、TAOK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TXK、TYK2(JH1结构域-催化)、VEGFR2、YES、YSK4和ZAK。
13.一种用于预防或改善癌症的保健功能性食品组合物，其含有权利要求1的式1表示的化合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
14.根据权利要求13的保健功能性食品组合物，其中所述化合物通过对Bcr-Abl激酶或Bcr-Abl(T315I)激酶显示抑制活性来预防或改善癌症。
15.根据权利要求13的保健功能性食品组合物，其中所述癌症选自假粘液瘤、肝内胆管癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、成胶质细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性髓样白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、结肠直肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形胶质细胞瘤、小细胞肺癌、儿童脑癌、儿童淋巴瘤、儿童白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明的癌症、胃淋巴瘤、胃癌(gastriccancer)、胃癌(gastric carcinoma)、胃肠道间质癌、肾母细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠绒毛膜病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、，转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌(rectal cancer)、直肠癌(rectal carcinoma)、阴道癌、脊柱癌、听神经鞘瘤、胰腺癌、涎腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺结核鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌和胸腺癌。
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