JP2022521859A - 複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
環Bは、C3-8シクロアルキルおよび4-11員複素環基から選ばれたものであり、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
tは、0、1、2、3または4であり、かつ、
uは、0、1、2、3または4であり、
但し、環Bがピペラジン環であり、かつX1がCHである場合、R2は4-CF3-ピリジン-2-イルまたは4-CN-ピリジン-2-イルではない。)
本発明のもう一つの態様は、本発明に係る化合物を製造する方法を提供する。
本明細書に使用される場合、「複素環基」という用語は、架橋複素環基およびスピロ複素環基を含む。
本明細書に使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrまたはIを含むと定義される。
別段の指定がない限り、本明細書に使用される場合、置換基の連結点は、置換基の任意の適切な位置であり得る。
置換基の結合が環を通して2個の原子を連結する結合として示されている場合、このような置換基は、該置換可能な環における任意の環形成原子に結合していてもよい。
本発明は、本発明に係る化合物のすべての可能な結晶形または多形体を含み、単一の多形体または一種を超える多形体の任意の比率の混合物であってもよい。
「約」という用語は、前記数値の±10%範囲内を意味し、好ましくは±5%範囲内であり、より好ましくは±2%範囲内である。
化合物
環BはC3-8シクロアルキルおよび4-11員複素環基から選ばれたものであり、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2、3または4であり、
tは0、1、2、3または4であり、かつ、
uは0、1、2、3または4であり、
但し、環Bがピペラジン環であり、かつX1がCHである場合、R2は4-CF3-ピリジン-2-イルまたは4-CN-ピリジン-2-イルではない。)
ある実施形態において、X1はCHまたはNであり、好ましくは、X1がNである。
ある実施形態において、R21、R22、R31およびR32は、それぞれ独立してC1-4アルキルから選ばれたものである。
ある実施形態において、mは0である。
ある実施形態において、nは0、1または2である。
ある実施形態において、tは、0または1である。
ある実施形態において、uは、0または1である。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は、式I-Aで示す構造を有する。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式I-Bで示す構造を有する。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式I-Cで示す構造を有する。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式I-Dで示す構造を有する。
X1がCHである場合、R5は前文の式Iで定義された通りであり、かつ、
X1がNである場合、R5はC6-12アリールまたは5-10員ヘテロアリールであり、そのうち、
R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは、前文の式Iで定義された通りである。)
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式I-Eで示す構造を有する。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式I-Fで示す構造を有する。
R4は、前文の式Iで定義された通りであり、かつ、好ましくがC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、
R23cは、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、OH、CN、ハロゲン、C1-4アルコキシおよびC1-4ヒドロキシアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
uは、0または1であり、かつ、
nは、0または1である。)
R1、R2およびR4は、前文の式Iで定義された通りであり、かつ、R4は、好ましくはC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、
nは、0または1であり、
R5は、C6-12アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、(1)前記C6-12アリールは、任意にC3-6シクロアルコキシ、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、(2)前記5-10員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは、前文の式Iで定義された通りである。)
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Iで示す構造を有する。そのうち、
環Aは
環Bは、
X1はNであり、
R3とR4は存在せず、
Lは、CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、
本発明は、上記の各実施形態の任意の組み合わせを包含する。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は、
製造方法
ある実施形態において、式I-Aで示す化合物は、下記のスキームAで示す方法で合成することができる。
R20aとR20bは、前文の式Iで定義された通りであり、かつ、
R5は、前文の式I-Aで定義された通りである。)
使用可能な塩基として、例えば、tBuONa、tBuOK、tBuOLi、Cs2CO3、DIPEA、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3またはK2CO3である。使用可能な溶媒として、例えば、t-ブタノール、トルエン、キシレン、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMSOまたはNMPである。反応温度は40℃-140℃である。
使用可能なホウ素含有試薬として、例えば、B2(pin)2である。使用可能な触媒として、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2またはPd(dppf)2Cl2・DCMである。使用可能な塩基として、例えば、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3またはK2CO3である。使用可能な溶媒として、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、DMSOまたはCH3CNである。反応温度は、50℃-120℃である。
使用可能な触媒として、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2またはPd(dppf)2Cl2・DCMである。使用可能な塩基として、例えば、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3またはK2CO3である。使用可能な溶媒として、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、CH3CN、または、前記溶媒のいずれかとH2Oとの混合物である。反応温度は50℃-120℃である。
化合物I-A-7から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-A-8を生成するステップ5
使用可能な酸として、例えば、HClの1,4-ジオキサン溶液、HClのEA溶液またはTFAのDCM溶液である。反応温度は0℃-80℃である。
化合物I-A-8とI-A-9とを還元的アミノ化反応させて、化合物I-Aを生成するステップ6
ある実施形態において、式I-A的化合物は、下記のスキームBで示す方法で合成されてもよい。
使用可能な酸として、例えば、HClの1,4-ジオキサン溶液、HClのEA溶液またはTFAのDCM溶液である。反応温度は0℃-80℃である。
化合物I-A-10とI-A-9を還元的アミノ化反応させて、化合物I-A-11を生成するステップ2
使用可能な塩基として、例えば、DIPEAまたはTEAである。使用可能な還元剤として、例えば、NaBH3CNまたはNaBH(OAc)3である。使用可能な溶媒として、例えば、MeOH、EtOHまたはDCEである。反応温度は、0℃-80℃である。
使用可能なホウ素含有試薬として、例えば、B2(pin)2である。使用可能な触媒として、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2またはPd(dppf)2Cl2・DCMである。使用可能な塩基として、例えば、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3またはK2CO3である。使用可能な溶媒として、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、DMSOまたはCH3CNである。反応温度は50℃-120℃である。
使用可能な触媒として、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2またはPd(dppf)2Cl2・DCMである。使用可能な塩基として、例えば、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOAc、NaHCO3またはK2CO3である。使用可能な溶媒として、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、CH3CN、または、前記溶媒のいずれかとH2Oとの混合物である。反応温度は50℃-120℃である。
ある実施形態において、式I-Bの化合物は、下記のスキームCで示す方法で合成することができる。
反応条件は、式I-Aで示す化合物を製造するスキームAにおけるステップ1の通りである。
化合物I-B-2とI-A-12をカップリング反応(例えば、Suzuki反応)させて化合物I-Bを生成するステップ2
反応条件は、式I-Aで示す化合物を製造するスキームAにおけるステップ4の通りである。
ある実施形態において、式I-Cで示す化合物は、下記のスキームDで示す方法で合成することができる。
X1は、CHおよびNから選ばれたものである。)
反応条件は、式I-Aで示す化合物を製造するスキームAにおけるステップ1の通りである。
化合物I-C-3とホウ素含有試薬とを反応させて化合物I-C-4を生成するステップ2
反応条件は、式I-Aで示す化合物を製造するスキームAにおけるステップ3の通りである。
化合物I-C-2とI-C-4をカップリング反応(例えば、Suzuki反応)させて、化合物I-C-5を生成するステップ3
反応条件は、式I-Aで示す化合物を製造するスキームAにおけるステップ4の通りである。
化合物I-C-5から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-C-6を生成するステップ4
反応条件は、式I-Aで示す化合物を製造するスキームAにおけるステップ5の通りである。
化合物I-C-6とI-A-9を還元的アミノ化反応させて化合物I-Cを生成するステップ5
反応条件は、式I-Aで示す化合物を製造するスキームAにおけるステップ6の通りである。
ある実施形態において、式I-Dで示す化合物は、下記のスキームEで示す方法で合成することができる。
R5は、前文の式I-Dで定義された通りであり、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、かつ、
tは、0または1である。)
化合物I-C-6とI-D-1を縮合反応させて化合物I-Dを生成する。
ある実施形態において、式I-Eで示す化合物は、下記のスキームFで示す方法で合成することができる。
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、かつ、
Hal2は、F、Cl、BrまたはIであり、好ましくは、Hal2がCl、BrまたはIである。)
化合物I-C-2とI-A-6とをカップリング反応(例えば、Suzuki反応)させて化合物I-E-1を生成するステップ1
反応条件は、式I-Aの化合物を製造するスキームAにおけるステップ4の通りである。
化合物I-E-1から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-E-2を生成するステップ2
反応条件は、式I-Aの化合物を製造するスキームAにおけるステップ5の通りである。
化合物I-E-2とI-D-1を縮合反応させて化合物I-Eを生成するステップ3
反応条件は、式I-Dの化合物を製造するスキームEの通りである。
ある実施形態において、式I-Fの化合物は、下記のスキームGで示す方法で合成することができる。
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、
Hal2は、F、Cl、BrまたはIであり、好ましくは、Hal2がCl、BrまたはIであり、
uは、0または1であり、かつ、
nは、0または1である。)
化合物I-C-2とI-F-1をカップリング反応(例えば、Suzuki反応)させて化合物I-F-2を生成するステップ1
反応条件は、式I-Aの化合物を製造するスキームAにおけるステップ4の通りである。
化合物I-F-3とアミンを縮合反応させて化合物I-F-4を生成するステップ2
反応条件は、式I-Dの化合物を生成するスキームEの通りである。
化合物I-F-4から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-F-5を生成するステップ3
反応条件は、式I-Aの化合物を製造するスキームAにおけるステップ5の通りである。
化合物I-F-2とI-F-5を塩基の存在で求核置換反応させて化合物I-Fを生成するステップ4
反応条件は、式I-Aの化合物を製造するスキームAにおけるステップ2の通りである。
ある実施形態において、式I-Gの化合物は、下記のスキームHで示す方法で合成することができる。
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、
R4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ヘテロアルキルから選ばれたものであり、
R5は、前文の式I-Gで定義された通りであり、かつ、
nは、0または1である。)
使用可能な反応試薬として、例えば、PPh3、PMe3、DIAD、DEADまたはDBADである。使用可能な溶媒として、非プロトン性溶媒として、例えば、THF、エチルエーテル、DCM、DMFまたはトルエンである。反応温度は-20℃-100℃であり、例えば、室温である。
使用可能な酸として、例えば、HClの1,4-ジオキサン溶液、HClのEA溶液またはTFAのDCM溶液であり、あるいは、反応は、前述酸の溶液と例えばTHF、MeOHおよびEtOHから選ばれたいずれの溶媒との混合物に行われる。反応温度は0℃-80℃である。
化合物I-F-2とI-G-3を塩基の存在で求核置換反応させて化合物I-Gを生成するステップ3
反応条件は、式I-Aの化合物を製造するスキームAにおけるステップ2の通りである。
薬物組成物、製剤および治療方法
ある実施形態において、前記薬物組成物または薬物製剤は、経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または経皮経路によって投与されることが好ましい。
ある実施形態において、前記RET活性に関する疾患または病状は、がん、腫瘍、または過敏性腸症候群であることが好ましい。
本発明に係る薬物組成物は、体系的に、および/または、局所的に作用することができる。この目的のために、それらを適切な経路で投与することができる。
これらの投与経路において、本発明に係る薬物組成物を、適切な剤形で投与することができる。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、投与後に、治療される疾患の1つまたは複数の症状をある程度緩和する化合物の量を指す。
本発明に係る化合物は、薬物組成物における含有量または使用量が約0.01mg-約1000mgであってもよい。
実施例
以下、実施例を組み合わせて本発明をさらに説明するが、これらの実施例を提示するのは、本発明の範囲を限定する意図ではない。
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
1H NMR分光法は、Bruker超伝導核磁気共鳴分光計(型番AVACE III HD 400MHz)を採用した。
LC/MSは、Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadrupoleを採用した。
TLCは、固定相としてシリカゲルGF254を使用した。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはBiotageフラッシュカラムクロマトグラフを使用した。
Prep-HPLCは、Agilent 1260型、Waters 2489型およびGeLai 3500型クロマトグラフを使用した。
マイクロ波反応は、BiotageInitiatorマイクロ波反応器を使用して実施した。
以下の実施例では、特に明記しない限り、反応温度は室温(15-30℃)である。
ステップ2:4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(化合物88d)の製造
ステップ2:6-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物121d)の製造
ステップ2:6-(4-フルオロ-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物64c)の製造
ステップ2:2-メチル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン(化合物119c)の製造
ステップ2:4-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(化合物89c)の製造
ステップ2:3-((6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(化合物6d)の製造
ステップ3:6-ブロモ-4-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(化合物6e)の製造
ステップ2:6’-メトキシ-[2,3’-ビピリジン]-5-ホルムアルデヒド(化合物7c)の製造
ステップ2:3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(化合物10d)の製造
ステップ2:6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物11c)の製造
ステップ2:6-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物12c)の製造
MPLC条件:
ステップ2:6-(5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-2(4H)-イル)ニコチンアルデヒド(化合物25c)の製造
MPLC条件:
ステップ2:6-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸(化合物26c)の製造
ステップ2:3-シクロブトキシ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル(化合物27d)の製造
ステップ3:3-シクロブトキシ-1H-ピラゾール(化合物27e)の製造
ステップ4:2-(5-シクロブトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(化合物27f)の製造
ステップ5:6-(5-シクロブトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物27g)の製造
ステップ2:3-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン(化合物29c)塩酸塩の製造
キラルHPLC分割条件:
ステップ2:3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール(化合物30c)の製造
ステップ3:2-(5-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(化合物30d)の製造
ステップ4:6-(5-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物30e)の製造
ステップ2:(1-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(化合物31c)の製造
ステップ3:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(3-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(化合物31d)の製造
ステップ4:6-(3-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物31e)の製造
ステップ2:5-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物46b)の製造
ステップ3:5-エチル-1H-ピラゾール(化合物46c)の製造
ステップ4:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(化合物46d)の製造
ステップ5:6-(5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物46e)の製造
ステップ2:4-フルオロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1Hピラゾール(化合物122b)の製造
ステップ3:4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール(化合物122c)の製造
ステップ4:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(化合物122d)の製造
ステップ5:6-(4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物122e)の製造
ステップ2:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(化合物124b)の製造
ステップ4:6-(3-シクロプロピル-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物124d)の製造
キラルHPLC分割条件
ステップ2:1-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(化合物126c)の製造
ステップ3:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(4-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(化合物126d)の製造
ステップ4:6-(4-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物126e)の製造
ステップ2:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(1H-ピロール-2-イル)ピリジン(化合物128b)の製造
ステップ3:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ピリジン(化合物128c)の製造
ステップ4:6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ニコチンアルデヒド(化合物128d)の製造
ステップ2:6-(チアゾール-4-イル)ニコチンアルデヒド(化合物129c)の製造
ステップ2:[2,2’-ビピリジン]-5-ホルムアルデヒド(化合物130c)の製造
ステップ2:6-(オキサゾール-2-イル)ニコチンアルデヒド(化合物134c)の製造
MPLC条件:
ステップ2:5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(化合物135d)の製造
ステップ3:6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアルデヒド(化合物135e)の製造
ステップ2:6-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(化合物136b)の製造
分離方法:
試験例1:RET阻害試験
相対阻害活性百分率=1-(濃度別化合物群-ブランク対照)/(陰性対照-ブランク対照)*100%
y=min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
試験例2:VEGFR2阻害試験
相対阻害活性百分率=1-(濃度別化合物群-ブランク対照)/(陰性対照-ブランク対照)*100%
y=min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
試験結果:
試験結果は、表1-4に示した。
試験例3:化合物のラットにおける薬物動態および組織分布
試験例4:マウスにおける化合物の薬効試験
Claims (12)
- 式Iの構造を有する化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
環Bは、C3-8シクロアルキルおよび4-11員複素環基から選ばれたものであり、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ基、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル(例えば、C1-6アルコキシ)、C3-8シクロアルキル、4-10員複素環基および-NR20aR20bから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル(例えば、アルコキシ)、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2,C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシおよびC1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、4-10員複素環基、5-10員ヘテロアリールおよび-C(=O)R21から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、存在しないか、もしくは、各存在において、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル(例えば、C1-6アルコキシ)およびC3-6シクロアルキルから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル(例えば、アルコキシ)およびシクロアルキルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4ハロアルコキシから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、mが1より大きい場合、2つのR3は、任意にそれらが連結されている原子と共にC3-6シクロアルキルまたは4-10員複素環基を形成し、および/または、nが1より大きい場合、2つのR4は、任意にそれらが連結されている原子と共にC3-6シクロアルキルまたは4-10員複素環基を形成してもよく、
Lは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N=CR21-、-N(R23a)-C(O)-、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、
R5は、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル(例えば、C1-6アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(=O)R22、-S(=O)2R22、-S(=O)NR20aR20b、-S(=O)2NR20aR20b、-NR20aS(=O)R20b、-NR20aS(=O)2R20b、-C(=O)R21、-C(=O)NR23aR23b、-NR23aC(=O)R23b、-OC(=O)NR23aR23bおよび-NR24aC(=O)NR25aR25bから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル(例えば、アルコキシ)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R20a、R20b、R23a、R23b、R23c、R24a、R25aおよびR25bは、それぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびC3-8シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、R20aとR20b、R23aとR23b、あるいは、R25aとR25bは、それらが連結されている原子と共に3-8員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、OH、CN、ハロゲン、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ハロアルコキシから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R30a、R30b、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシおよびC1-6ハロアルコキシから選ばれたものであり、
R21、R22、R31およびR32は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、4-10員複素環基、C6-12アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、OH、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
mは0、1、2、3または4であり、好ましくは0であり、
nは0、1、2、3または4であり、好ましくは0、1または2であり、
tは0、1、2、3または4であり、好ましくは0または1であり、かつ、
uは0、1、2、3または4であり、好ましくは0または1であり、
但し、環Bがピペラジン環であり、かつX1がCHである場合、R2は4-CF3-ピリジン-2-イルまたは4-CN-ピリジン-2-イルではない。) - 環Aは、ベンゼン環または5-6員ヘテロ芳香環であり、
好ましくは、環Aがベンゼン環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環またはピリミジン環であり、
より好ましくは、環Aが
および/または、
環BはC3-6シクロアルキルまたは5-7員複素環基であり、
好ましくは、環Bがピペリジン環、ピペラジン環、アゼパン架橋環またはジアゼパン架橋環であり、
より好ましくは、環Bが
および/または、
X1はCHまたはNであり、好ましくはNである、
請求項1に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。 - R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ基、C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル(例えば、アルコキシ)、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシおよびC1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、R1がC1-4アルキル、5員窒素含有複素環基およびC1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)から選ばれたものであり、前記アルキル、複素環基およびヘテロアルキル(例えば、アルコキシ)は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルコキシおよびC1-3ヘテロアルキル(例えば、C1-3アルコキシ)から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
より好ましくは、R1がC1-3アルキル(例えば、メチル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-1-イル)およびC1-3アルコキシ(例えば、エトキシ)から選ばれたものであり、
および/または、
R2は、C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリールおよび-C(=O)R21から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、R2がC1-3アルキル、5-6員ヘテロアリールおよび-C(=O)CH3から選ばれたものであり、前記アルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヘテロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
より好ましくは、R2がC1-3アルキル(例えば、メチル)、-C(=O)CH3、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジルから選ばれたものであり、前記アルキル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジルは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-3アルキル(例えば、メチル)、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヘテロアルキル(例えば、C1-3アルコキシ)およびC3-6シクロアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
さらに好ましくは、R2がメチル置換ピラゾリル(例えば、5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルまたは1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)、シクロプロピル置換ピラゾリル(例えば、5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)または-C(O)CH3である、
請求項1または2に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。 - R3およびR4は、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選ばれたものであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4ハロアルコキシから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、mが1より大きい場合、2つのR3は、任意にそれらが連結されている原子と共にC3-6シクロアルキルまたは4-10員複素環基を形成し、および/または、nが1より大きい場合、2つのR4は、任意にそれらが連結されている原子と共にC3-6シクロアルキルまたは4-10員複素環基を形成してもよく、
好ましくは、R3およびR4が、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選ばれたものであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ハロゲン、CNおよびC1-3アルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、mが1より大きい場合、2つのR3は、任意にそれらが連結されている原子と共にC3-6シクロアルキルまたは4-10員複素環基を形成し、および/または、nが1より大きい場合、2つのR4は、任意にそれらが連結されている原子と共にC3-6シクロアルキルまたは4-10員複素環基を形成してもよく、
より好ましくは、R3およびR4が、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してF、Cl、CN、OH、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選ばれたものであり、
さらに好ましくは、R3とR4が存在しない、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物的立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。 - Lは-O-、-S-、-C(O)-、-N(R23a)-C(O)-、-C(O)-N(R23c)-、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、
好ましくは、Lが-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、C1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレン、
より好ましくは、Lは、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、C1-3アルキレン、
さらに好ましくは、Lが-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-C(O)-、
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。 - R5は、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(=O)R22、-S(=O)2R22、-S(=O)NR20aR20b、-S(=O)2NR20aR20b、-NR20aS(=O)R20b、-NR20aS(=O)2R20b、-C(=O)R21、-C(=O)NR23aR23b、-NR23aC(=O)R23b、-OC(=O)NR23aR23bおよび-NR24aC(=O)NR25aR25bから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル(例えば、アルコキシ)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、R5が、C3-6シクロアルキル、4-10員複素環基、C6-12アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記シクロアルキル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33b及び-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
より好ましくは、R5がC6-10アリールおよび5-6員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヘテロアルキル(例えば、C1-3アルコキシ)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33bおよび-NR33aC(=O)R33bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシおよび4-6員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
さらに好ましくは、R5がフェニルおよび5-6員ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル)から選ばれたものであり、前記フェニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヘテロアルキル(例えば、C1-3アルコキシ)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-6員複素環基、5-8員ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはシクロペンタピラゾリル)、-NR30aR30b、-OR31、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33bおよび-NR33aC(=O)R33bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヘテロアルキル(例えば、C1-3アルコキシ)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシおよび4-6員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
よりさらに好ましくは、R5がフェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選ばれたものであり、前記フェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-6員複素環基、5-8員ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはシクロペンタピラゾリル)、-NR30aR30bおよび-OR31から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシおよび4-6員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
最も好ましくは、R5が、任意にハロゲン(例えば、フッ素または塩素)、CN、C1-3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、C1-3ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1-3アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、C3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、C3-6シクロアルコキシ(例えば、シクロプロポキシ)および5-6員ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル)から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのうち、前記5-6員ヘテロアリールは、任意にさらにハロゲン(例えば、フッ素または塩素)、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、C1-3ハロアルキル(例えば、フルオロメチル)、C1-3ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル)、C1-3アルコキシ(例えば、メトキシ)、C3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)およびC3-6シクロアルコキシ(例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ)から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項1-5のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。 - R20a、R20b、R23a、R23b、R23c、R24a、R25aおよびR25bは、それぞれ独立してH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC3-8シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、R20aとR20b、R23aとR23b、または、R25aとR25bは、それらが連結されている原子と共に3-8員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、OH、CN、ハロゲン、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ハロアルコキシから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、R20a、R20b、R23a、R23b、R23c、R24a、R25aおよびR25bは、それぞれ独立してH、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり、
特に、R23aとR23bは、それぞれ独立してH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、R23aとR23bは、それらが連結されているC原子と共にC3-6シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ハロアルコキシから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
および/または、
R21、R22、R31およびR32は、それぞれ独立してC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、OH、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、R21、R22、R31およびR32は、それぞれ独立してC1-4アルキルから選ばれたものであり、
および/または、
R30a、R30b、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは、それぞれ独立してH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4ハロアルコキシから選ばれたものであり、
好ましくは、R30a、R30b、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは、それぞれ独立してHおよびC1-4アルキルから選ばれたものである、
請求項1-6のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物的立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物は、式I-A~式I-Gのいずれに示す構造を有する、請求項1に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ:
R1、R2、R23a、R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは請求項1~7のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、R23aはHまたはC1-3アルキルであることが好ましい。)
X1がCHである場合、R5は、請求項1~7のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ
X1がNである場合、R5は、C6-12アリールまたは5-10員ヘテロアリールであり、そのうち、
(i)tが0である場合、前記C6-12アリールおよび5-10員ヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
(ii)tが1である場合、(1)前記C6-12アリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、(2)前記5-10員ヘテロアリールは、任意にNO2、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルコキシ、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは、請求項1~7のいずれか一項に定義されたとおりである。)
R4は、請求項1~7のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、好ましくはC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、
R23cは、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、OH、CN、ハロゲン、C1-4アルコキシおよびC1-4ヒドロキシアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
uが0または1であり、かつ、
nが0または1である。)
R1、R2およびR4は、請求項1~7のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、R4は、好ましくはC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、
nが0または1であり、
R5は、C6-12アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、(1)前記C6-12アリールは、任意にC3-6シクロアルコキシ、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、(2)前記5-10員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、4-10員複素環基、C6-12アリール、5-10員ヘテロアリール、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(=O)R32、-S(=O)2R32、-S(=O)NR30aR30b、-S(=O)2NR30aR30b、-NR30aS(=O)R30b、-NR30aS(=O)2R30b、-C(=O)R31、-C(=O)NR33aR33b、-NR33aC(=O)R33b、-OC(=O)NR33aR33bおよび-NR34aC(=O)NR35aR35bから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)、C3-6シクロアルキルおよび4-10員複素環基から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
R30a、R30b、R31、R32、R33a、R33b、R34a、R35aおよびR35bは、請求項1~7のいずれか一項に定義されたとおりである。) -
R1は、H、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル(例えば、C1-6アルコキシ)、C3-8シクロアルキル、4-6員複素環基および-NR20aR20bから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル(例えば、アルコキシ)、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシおよびC1-4ヘテロアルキル(例えば、C1-4アルコキシ)から選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、4-6員複素環基および5-6員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヘテロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R23aは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびC3-8シクロアルキルから選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、それぞれ、任意に、OH、CN、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ハロアルコキシから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
R20a、R20bおよびR5は、請求項8における式I-Aに定義されたとおりである。)
化合物I-A-1とR2-NH2を塩基の存在で反応させて化合物I-A-2を生成するステップ1、
化合物I-A-3とI-A-4を塩基の存在で反応させて化合物I-A-5を生成するステップ2、
化合物I-A-5とホウ素含有試薬とを反応させて化合物I-A-6を生成するステップ3、
化合物I-A-2とI-A-6とを反応させて化合物I-A-7を生成するステップ4、
化合物I-A-7から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-A-8を生成するステップ5、および、
化合物I-A-8とI-A-9とを反応させて化合物I-Aを生成するステップ6、
を含む方法、
あるいは、
化合物I-A-5から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-A-10を生成するステップ1、
化合物I-A-10とI-A-9とを反応させて化合物I-A-11を生成するステップ2、
化合物I-A-11とホウ素含有試薬とを反応させて化合物I-A-12を生成するステップ3、および、
化合物I-A-12とI-A-2とを反応させて化合物I-Aを生成するステップ4、
を含む方法、
あるいは、
化合物I-B-1とR2-NH2とを塩基の存在で反応させて化合物I-B-2を生成するステップ1、および、
化合物I-B-2とI-A-12とを反応させて化合物I-Bを生成するステップ2、
を含む方法、
あるいは、
化合物I-C-1とR2-NH2とを塩基の存在で反応させて化合物I-C-2を生成するステップ1、
化合物I-C-3とホウ素含有試薬とを反応させて化合物I-C-4を生成するステップ2、
化合物I-C-2とI-C-4とを反応させて化合物I-C-5を生成するステップ3、
化合物I-C-5から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-C-6を生成するステップ4、および、
化合物I-C-6とI-A-9とを反応させて化合物I-Cを生成するステップ5、
を含む方法、
あるいは、
R5は、請求項8における式I-Dに定義された通りであり、
R23aとR23bは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびC3-8シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、R23aとR23bは、それらが連結されているC原子と共に3-8員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、CN、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ハロアルコキシから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、かつ、
tは0または1である。)
を含む方法、
あるいは、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、かつ、
Hal2は、F、Cl、BrまたはIであり、好ましくは、Hal2がCl、BrまたはIである。)
化合物I-C-2とI-A-6とを反応させて化合物I-E-1を生成するステップ1、
化合物I-E-1から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-E-2を生成するステップ2、および、
化合物I-E-2とI-D-1とを縮合反応させて化合物I-Eを生成するステップ3、
を含む方法、
あるいは、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、
R4は、存在しないか、あるいは、ヒドロキシ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ヘテロアルキル(例えば、C1-6アルコキシ)から選ばれたものであり、
R23cは、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、OH、CN、ハロゲン、C1-4アルコキシおよびC1-4ヒドロキシアルキルから選ばれた1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Hal2は、F、Cl、BrまたはIであり、好ましくは、Hal2がCl、BrまたはIであり、
uは0または1であり、かつ、
nは0または1である。)
化合物I-C-2とI-F-1とを反応させて化合物I-F-2を生成するステップ1、
化合物I-F-3とアミンとを反応させて化合物I-F-4を生成するステップ2、
化合物I-F-4から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-F-5を生成するステップ3、および、
化合物I-F-2とI-F-5とを塩基の存在で反応させて化合物I-Fを生成するステップ4、
を含む方法、
あるいは、
X1は、CHおよびNから選ばれたものであり、
R4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ヘテロアルキルから選ばれたものであり、
R5は、前文の式I-Gで定義された通りであり、かつ、
nは、0または1である。)
化合物I-G-1とR5-OHとを反応させて化合物I-G-2を生成するステップ1、
化合物I-G-2から酸性条件で保護基を脱離させて化合物I-G-3を生成するステップ2、および、
化合物I-F-2とI-G-3とを塩基存在下で求核置換反応させて化合物I-Gを生成するステップ3、
を含む方法である、
請求項8に記載の化合物を製造する方法。 - 予防または治療に有効量な請求項1-9のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグを含み、
任意に、1種または複数種の薬学的に許容される担体をさらに含んでもよい、薬物組成物。 - 請求項1-9のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のN-オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくは、プロドラッグ、あるいは、請求項11に記載の薬物組成物の、RET活性に関連する疾患または病状を予防または治療するための薬物の製造における使用であって、
好ましくは、前記RET活性に関連する疾患または病状が、がんまたは腫瘍、または過敏性腸症候群であり、
前記がんまたは腫瘍は、より好ましくは肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、乳がん、頭頸部がん、直腸がん、肝臓がん、リンパ腫、甲状腺がん(例えば、甲状腺髄様がんまたは甲状腺乳頭状がん)、結腸がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、脳腫瘍または肉腫である、使用。
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