KR20210131314A

KR20210131314A - 헤테로시클릴 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20210131314A
Application number: KR1020217022806A
Authority: KR
Inventors: 중후이 천; 스왕스왕 돤; 구이잉 리; 룬펑 한; 치정 순; 리옌둥 징; 샤오쥔 한; 치앙 티안; 홍메이 송; 통통 쉐; 징이 왕
Original assignee: 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-02-19
Filing date: 2020-02-11
Publication date: 2021-11-02
Also published as: CN117263945A; CN113316578B; AU2020226422A1; BR112021016299A2; US20220144847A1; EP3929198A4; CN117327078A; CL2021002205A1; EP3929198A1; CN113316578A; CA3130245A1; MX2021009971A; CO2021011023A2; IL285378A; JP2022521859A; SG11202107848TA; WO2020168939A1

Abstract

본 발명은 헤테로시클릴 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이들의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명의 화합물은 상기 식(I)으로 표시되고, RET 활성과 관련된 질병 또는 조건을 예방 또는 치료하는데 사용된다.

Description

헤테로시클릴 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도

본 발명은 RET(REarranged during Transfection) 활동과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 신규한 헤테로시클릴 화합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.

단백질 키네이스(kinase)는 단백질 인산화를 촉진시키는 효소이다. 단백질 인산화는 세포 신호 전달을 매개하여 세포 생존, 증식, 분화, 세포 사멸 및 대사 등과 같은 세포 생리 활동을 조절한다. 단백질 키네이스 장애는 종양, 자가 면역 질환, 염증 반응, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 등 다양한 질병과 밀접한 관련이 있다.

RET는 원종양 유전자(proto-oncogene)이고, 이로부터 암호화된 RET 단백질은 막관통 수용체(transmembrane receptor tyrosine protein kinase) 티로신 단백질 키네이스이며, 이는 세포 외 도메인(extracellular domain)과 같은 시스테인-풍부 카드헤린(리간드 결합용), 막관통 도메인 및 티로신 키네이스 활성을 갖는 세포 내 도메인(intracellular domain)의 세 부분으로 구성된다. 활성화된 RET 단백질은 RAS/RAF/ERK 경로, PI3K/Akt 경로 및 JNK 경로를 포함한 여러 다운스트림 신호 전달 경로를 활성화하여 세포 증식, 이동 및 분화(differentation)를 일으킬 수 있다. RET 유전자의 변형(돌연변이 또는 융합)과 야생형(wild type) RET 유전자의 비정상적인 발현은 RET 단백질의 비정상적인 활성화를 초래하여 발암(carcinogenesis)의 주요 메커니즘 중 하나인 신호기전 활동과잉(signaling pathway hyperactive)을 초래한다. 비정상적으로 활성화된 RET 단백질은 여러 신호 경로를 통해 다른 종양 세포의 증식과 침입에 관여하여 종양의 발생과 발달에 영향을 미친다. RET 유전자 변형은 다운스트림 캐스케이드 반응(downstream casacade reaction)에 더 큰 영향을 미치며, 그 중 RET 유전자 돌연변이(RET gene mutation)는 주로 갑상선수질암(medullary thyroid carcinoma) 및 갑상선유두암(papillary thyroid carcinoma)과 관련이 있는 반면, RET 유전자 융합은 주로 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia)과 관련이 있다. 따라서 RET 활성의 억제는 의료적 가치가 크다(Nature Reviews Cancer, 2014, 14 (3):173-86).

RET 억제제는 암 및 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)과 같은 다양한 질병의 치료 및 예방에 큰 잠재력을 가지고 있다. 현재 5개의 화합물이 임상 시험(clinical trials) 중이며, 여러 회사의 화합물이 전임상 연구(preclinical study) 중이다. 그러나 현재 시장에서 RET를 주요 표적으로하는 억제제는 존재하지 않는다. 따라서, 임상적 요구를 충족시키기 위해서는 높은 효능과 낮은 독성을 가진 새로운 RET 억제제의 개발이 필요하다.

본 발명은 RET에 대한 억제 효과가 우수하고, 약동학(pharmacokinetics)적 특성 및 안전성이 우수한, 신규 헤테로시클릴 화합물을 제공한다.

일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)을 제공한다:

고리 A는 C_6-10방향족 고리, 및 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

고리 B는 C_3-8시클로알킬기 및 4원 내지 11원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

X¹은 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R¹은 H, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-6 알콕시기), C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기 및 -NR^20aR^20b로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4할로알킬기, C_1-4히드록시알킬기, C_1-4할로알킬옥시기, 및 C_1-4헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4알콕시기)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R²는 C_1-6알킬기, C_1-6 헤테로알킬기, C_3-8시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 -C(=O)R²¹로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 및 헤테로아릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기, 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R³ 및 R⁴는 부재(absent)하거나, 존재할 시, 상기 R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-6 알콕시기), 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 및 시클로알킬기는, 각각, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 알킬옥시기, 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; m이 1보다 큰 경우, 2개의 R³는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성할 수 있고; 및/또는 n이 1보다 큰 경우, 2개의 R⁴는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6 시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성할 수 있고;

L은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N=CR²¹-, -N(R^23a)-C(O)-, C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C_2-6 알키닐렌,

,

,

,

및,

로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기, C_1-6 히드록시알킬기, C_1-6 할로알킬옥시기, C_1-6 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-6 알콕시기) 및, C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 L은 -N(R^23a)-일 수 있고;

R⁵는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-6 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^20aR^20b, -OR²¹, -SR²¹, -S(=O)R²², -S(=O)₂R²², -S(=O)NR^20aR^20b, -S(=O)₂NR^20aR^20b, -NR^20aS(=O)R^20b, -NR^20aS(=O)₂R^20b, -C(=O)R²¹, -C(=O)NR^23aR^23b, -NR^23aC(=O)R^23b, -OC(=O)NR^23aR^23b 및 -NR^24aC(=O)NR^25aR^25b로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b,로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기 는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R^20a, R^20b, R^23a, R^23b, R^23c, R^24a, R^25a 및 R^25b는 각각 독립적으로 H, OH, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 또는,R^20a 및 R^20b, R^23a 및 R^23b, 또는 R^25a 및 R^25b 는 이들에 결합된 원자들과 함께 3원 내지 8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 OH, CN, 할로겐, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R^30a, R^30b, R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기, C_1-6 히드록시알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_1-6 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R²¹, R²², R³¹ 및 R³²는 각각 독립적으로, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, OH, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4;

t은 0, 1, 2, 3 또는 4; 및

u은 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있고;

고리 B가 피페라진(피페라진) 고리이고, X¹이 CH인 경우, R²는 4-CF₃-피리딘-2-일기, 및 4-CN-피리딘-2-일기가 아닐 수 있다.

일 구현예는, 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)을 예방적(prophylactically) 또는 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 하나 이상 추가로 포함할 수 있다.

일 구현예는, 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 상기 약학적 조성물의 RET 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조에 대한 용도를 제공한다.

일 구현예는, RET 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 상기 약학적 조성물을 제공한다.

일 구현예는 RET 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 상기 약학적 조성물을 이로 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 일 구현예는, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

도 1은 갑상선수질암 TT 세포의 피하 이종이식 종양 모델(subcutaneous xenograft tumor model)에서 화합물 17 및 대조군 화합물 BLU-667의 생체 내 약리학적 테스트 결과를 나타낸다.

정의

문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 당업자가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 기술에 대한 내용은 당업자에게 명백할 수 있는 균등 기술의 기술 또는 대체에 대한 변형을 포함하여, 해당 기술 분야에서 통상 이해되는 기술을 지칭하는 것으로 의도된다. 다음 용어들은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 여겨지지만, 그럼에도 불구하고 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 다음의 정의가 제시된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "함유한다(contain)", "포함하다(include)", "갖는다(have)", 또는 "관련하다(relate to)" 뿐만 아니라, 기타 변형은 포괄적이거나 개방적이며, 추가 언급되지 않은 구성요소 또는 방법 단계가 반드시 존재하지는 않는다 하더라도, 추가 언급되지 않은 구성요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다(즉, 이 용어들에 대해서는 용어 "실질적으로 구성된다(substantially consisting of)" 및 "구성된다(consisting of)"도 고려한다).

본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 1 내지 12, 예컨대 1 내지 6의 탄소원자를 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 용어 "C_1-6 알킬" 및 “C_1-4 알킬"은 각각 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 기, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 기를 지칭하고(예를 들어, 메틸기, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실), 이는 선택적으로 하나 이상 (예: 1 내지 3)의 적합한 치환기, 예컨대 할로겐 ("할로알킬"로 지칭 (예를 들어, CH₂F, CHF₂, CF₃, CCl₃, C₂F₅, C₂Cl₅, CH₂CF₃, CH₂Cl or -CH₂CH₂CF₃, 등)으로 임의로 치환된다.

용어 “C_1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소사슬(hydrocarbon chain)(예를 들어, 메틸기, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "알킬렌"은 예를 들어 “C_1-8 알킬렌”, “C_1-6 알킬렌”, 및 “C_1-4 알킬렌” 등을 포함하는 2가기를 지칭하고, 예로, 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂- 또는 -CH(CH₃)), 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-), 이소프로필렌 (-CH(CH₃)CH₂-), 부틸렌, 펜틸렌, 및 헥실렌 등을 들 수 있다. 상기 알킬렌 기는 동일 또는 상이한 치환기로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로알킬”은 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 선택적으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 사슬 내 탄소의 수를 나타내기 위해 수치 범위(예를 들어, C_1-6헤테로알킬)가 제공될 수 있다(상기 예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자가 포함된다). 예를 들어, -CH₂OCH₂CH₃기는 C₃헤테로알킬기로 지칭된다. 분자의 나머지 부분과의 연결은 헤테로알킬 사슬의 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 용어 "헤테로알킬렌"은 예를 들어, "C_1-6헤테로알킬렌", "C_1-4 헤테로알킬렌" 등을 포함하는 2가기를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 “할로알킬”은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 용어 “C_1-8 할로알킬”, “C_1-6 할로알킬” 및 “C_1-4 할로알킬”은 각각 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 할로알킬기를 지칭하고, 예로, -CF₃, -C₂F₅, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂Cl 또는 -CH₂CH₂CF₃등을 들 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 “히드록시알킬”은 C_1-4 히드록시알킬 또는 C_1-3 히드록시알킬과 같이 알킬기의 수소 원자를 하나 이상의 히드록시기로 치환하여 형성된 기를 지칭한다. 이의 예로, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, -CH(OH)CH₃, 및 -C(CH₃)₂OH 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬기(상기에 정의됨)의 적당한 위치에 산소 원자가 삽입된 기를 의미하고, 바람직하게는 C_1-8 알킬옥시, C_1-6 알킬옥시, C_1-4 알킬옥시 또는 C_1-3 알킬옥시이다. C_1-6 알킬옥시의 대표적인 에는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 헥실옥시기, 및 -CH₂-OCH₃ 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 상기 알킬옥시기는 동일 또는 상이한 치환기로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 “알콕시엔(alkoxyene)”은 -OCH₂-, -OCH(CH₃)CH₂-, -OCH₂CH₂O-, 및 -CH₂CH₂O- 등과 같은 2가의 알콕시기를 지칭하고, 상기 알콕시엔은 동일 또는 상이한 치환기로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 히드로카빌기(“C_2-6 알케닐기)를 지칭한다. 상기 알케닐은, 예로, CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -C(CH₃)=CH₂, -CH₂-CH=CH-CH₃, 2-펜테닐, 3- 펜테닐, 4- 펜테닐, 2-헥세닐, 3- 헥세닐, 4- 헥세닐, 5- 헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 들 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐기를 함유하는 경우, 상기 화합물은 순수한 E(entgegen) 형태, 순수한 Z(Zusammen) 형태, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다.

용어 “알케닐렌”은 예를 들어, “C_2-6 알케닐렌”, 및 “C_2-4 알케닐렌” 등을 포함하는 2가기를 지칭하고, 구체적으로, -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 시클로펜테닐렌, 및 시클로헥세닐렌 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 용어 “알키닐”은, 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 부타-1,3-디이닐기 등과 같이, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 1가 히드로카빌기를 지칭하고, 바람직하게는 탄소 원자 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 갖는다. 상기 알키닐기는 동일 또는 상이한 치환기로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 “알키닐렌”은 예를 들어, “C_2-8 알키닐렌”, “C_2-6 알키닐렌”, 및 “C_2-4 알키닐렌” 등을 포함하는 2가기를 지칭하고, 이의 예로

,

, 및

등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 알키닐렌기는 동일 또는 상이한 치환기로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 “축합 고리(축합 고리)”는 2개의 인접한 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 하나의 고리 원자를 서로 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "가교 고리(bridged ring)"는 서로 직접적으로 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조에 의해 형성된 고리 시스템을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "시클로알킬"은, 포화 또는 불포화된 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예, 바이사이클릭(bicyclic)) 시클로히드로카빌기를 지칭하고, 스피로, 축합 또는 가교 고리 시스템(예를 들어, 스피로 시클로알킬기, 축합 시클로알킬기, 및 가교 시클로알킬기(예를 들어, 바이시클로[1,1,1]펜틸기, 바이시클로[2,2,1]헵틸기 등))을 포함하는 모노사이클릭 알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 시클로노닐기 등), 및 바이사이클릭 알킬기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 사익 시클로알킬기는 동일 또는 상이한 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 시클로알킬기의 탄소 원자는 선택적으로 oxo기로 치환될 수 있다(예를 들어, C=O 결합 형성). 용어 "C_3-8 시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리-형성 탄소원자를 갖는 시클로알킬기를 지칭하고, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기와 같은 모노사이클릭 알킬기, 또는 C_5-8 스피로 시클로알킬기, C_5-8 가교 시클로알킬기, C_5-8 축합 시클로알킬기, C_5-6 스피로 시클로알킬기, C_5-6 가교 시클로알킬기 또는 C_5-6 축합 시클로알킬기와 같은 바이사이클릭기가 될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기를 들 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 “시클로알콕시”는 -O-시클로알킬기를 지칭하고, 시클로알킬기는 상기 정의한 바와 같다. 시클로알콕시기의 대표적인 예로는 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 및 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로시클릴” 또는 “헤테로고리”는, 2 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14)의 탄소 원자 및 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 헤테로 원자(산소, 질소, 및 황 원자 등이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다)를 가지는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 축합, 스피로, 또는 가교 고리)기를 지칭한다. 헤테로시클릴기 내 탄소 원자 및 헤테로 원자는 선택적으로 oxo기와 치환될 수 있다(예를 들어, C=O, S(=O) 또는 S(=O)₂를 형성함).

본 명세서에 사용되는 용어 “4원 내지 11원 헤테로시클릴기”는 4 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴기를 지칭하고, 예를 들어, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, 4원 내지 9원 헤테로시클릴기, 4원 내지 8원 헤테로시클릴기, 4원 내지 7원 헤테로시클릴기, 5원 내지 6원 헤테로시클릴기, 3원 내지 8원 헤테로시클릴기, 3원 내지 7원 헤테로시클릴기, 산소를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릴기, 황을 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릴기, 질소를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로시클릴기, 산소를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로시클릴기, 황을 함유하는 5원 내지 6원 헤테로시클릴기 등을 포함한다. 상기 “질소를 함유하는 헤테로시클릴”, “산소를 함유하는 헤테로시클릴”, 및 “황을 함유하는 헤테로시클릴”은 각각, 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택된 추가적인 헤테로원자를 하나 이상 선택적으로 포함할 수 있다. 4원 내지 11원 헤테로시클릴기는 예를 들어, 옥시라닐기, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로퓨라닐기, 피롤리디닐기기, 피롤리도닐기(

), 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 모르포리닐기, 디티아닐기(dithianyl), 티오모르포리닐기, 피페라지닐기 또는 트리티아닐기를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로시클릴”은 축합 고리 구조를 포함하고, 다른 기와의 결합 지점은 상기 축합 고리 구조의 임의의 고리일 수 있다. 따라서, 본 발명의 헤테로시클릴기는 예를 들어 헤테로시클릴-축합 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-축합 시클로알킬, 모노헤테로시클릴-축합 모노헤테로시클릴, 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴-축합 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴, 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴-축합 (모노)시클로알킬, 3원 내지 7원 (모노)헤테로시클릴-축합 C_4-6 (모노)시클로알킬와 같은 모노헤테로시클릴-축합 모노시클로알킬기를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고,

상기 예의 화합물은 피롤리디닐기-축합 시클로프로필, 시클로펜틸-축합 아자시클로프로필, 피롤리디닐기-축합 시클로부틸, 피롤리디닐기-축합 피롤리디닐기, 피롤리디닐기-축합 피페리디닐, 피롤리디닐기-축합 피페라지닐, 피페리디닐-축합 모르폴리닐,

,

또는

를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로시클릴”은 가교 헤테로시클릴 및 스피로 헤테로시클릴을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 “가교 헤테로고리”는 직접 연결되지 않은 2개의 고리 원자를 공유하는, 2개의 포화된 고리로부터 형성되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 헤테로 원자(예를 들어, 산소, 질소 및/또는 황 원자)를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 상기 가교 헤테로고리는

,

, 및

와 같은 7원 내지 10원 가교 헤테로고리, 8원 내지 10원 가교 헤테로고리, 질소를 함유하는 7원 내지 10원 가교 헤테로고리, 산소를 함유하는 7원 내지 10원 가교 헤테로고리, 및 황을 함유하는 7원 내지 10원 가교 헤테로고리 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 “질소를 함유하는 가교 헤테로고리”, “산소를 함유하는 가교 헤테로고리”, 및 “황을 함유하는 가교 헤테로고리”는 선택적으로, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 하나 이상 더 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “스피로 헤테로고리”는 하나의 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 포화된 고리들로부터 형성되는, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 헤테로 원자(예를 들어, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자)를 포함하는 고리 구조를 지칭하고,

,

,

및

와 같은 5원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 질소를 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 산소를 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리, 및 황을 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로고리 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 “질소를 함유하는 스피로 헤테로고리”, “산소를 함유하는 스피로 헤테로고리”, 및 “황을 함유하는 스피로 헤테로고리”는 각각 선택적으로, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 하나 이상 더 포함할 수 있다. 용어 “질소를 함유하는 6원 내지 10원 스피로 헤테로시클릴”은 총 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 적어도 하나의 고리 원자는 질소 원자인 스피로 헤테로시클릴기를 지칭한다.

본 발명에서, 헤테로시클릴은 아릴기와 축합되어 축합 고리 구조를 형성할 수 있고, 축합 고리 구조의 예로

,

,

, 및

를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “아릴” 또는 “방향족 고리”는 공액 π 전자 시스템을 가지는 탄소로만 이루어진 모노사이클릭 또는 축합된 폴리 사이클릭 방향족기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “C_6-12 아릴(방향족 고리)”는 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 아릴(방향족 고리)기를 지칭하고, 바람직하게는 C_6-10 아릴(방향족 고리), 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다. 상기 아릴기는 동일 또는 상이한 치환기(예를 들어, 할로겐, OH, CN, NO₂, 및 C₁-C₆ 알킬 등)로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3) 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로아릴” 또는 “헤테로방향족 고리”는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족기를 지칭하고, 모노사이클릭 헤테로아릴기 및 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템(방향족 고리 시스템은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함함)를 포함한다. 이는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 사익 헤테로원자는 산소, 질소, 또는 황일 수 있다. 상기 헤테로아릴기 내 탄소 원자 및 헤테로 원자는 선택적으로 oxo기와 치환될 수 있다(예를 들어, C=O, S(=O) 또는 S(=O)₂가 형성될 수 있다).

본 명세서에 사용되는 용어 “5원 내지 10원 헤테로아릴” 또는 “5원 내지 10원 헤테로방향족 고리”는 5 내지 10(예를 들어, 5 또는 6)개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴(헤테로방향족 고리)을 지칭하고, 예로, 질소를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 산소를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 황을 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 질소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 산소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 황을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 등을 들 수 있다. 상기 “질소를 함유하는 헤테로아릴”, “산소를 함유하는 헤테로아릴”, 및 “황을 함유하는 헤테로아릴”은 각각 선택적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 하나 이상 더 포함할 수 있다.

상기 예의 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴 등; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐 등을, 및 상기 치환기를 포함하는 5원 내지 10원 축합 고리 모이어티(moieties)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로아릴기”는 축합 고리 구조를 포함하고, 다른 기와의 결합 지점은 상기 축합 고리 구조의 임의의 고리일 수 있다. 따라서, 본 발명의 헤테로아릴기는 (모노)헤테로아릴기-축합 (모노)헤테로아릴기, (모노)헤테로아릴기-축합 (모노시클로)아릴기, (모노)헤테로아릴기-축합 (모노)헤테로시클릴기 및 (모노)헤테로아릴기-축합 (모노)시클로알킬기, 예를 들어, 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴기-축합 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴기, 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴기-축합 페닐, 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴기-축합 5원 또는 6원 (모노)헤테로시클릴기 또는 5원 또는 6원 (모노)헤테로아릴기-축합 C_4-6 (모노)시클로알킬기 (예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴기-축합 시클로부틸, 5원 또는 6원 헤테로아릴기-축합 시클로펜틸 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기-축합 시클로헥실)를 추가로 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 예시한 헤테로아릴기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,

,

, 및

등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용되는 용어 “할로” 또는 “할로겐은” F, Cl, Br, I를 포함하는 것으로 정의된다.

용어 "치환된"은, 단, 현재 상황에서 지시된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 야기할 수 있는 경우에, 지시된 원자상의 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소 원자가 지시된 기로 선택적으로 대체됨을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.

치환기가 "임의로 치환”되는 것으로 기술되는 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가, 치환기 목록 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 탄소에 결합된 하나 이상의 수소(존재하는 범위까지)는 개별적, 및/또는 종합적으로 치환될 수 있다. 치환기의 질소가, 치환기 목록 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 질소에 결합된 하나 이상의 수소(존재하는 범위까지)는 각각 독립적으로 선택된 선택적 치환기로 치환될 수 있다.

치환기가 치환기 그룹으로부터 "독립적으로 선택되는"것으로 기술되면, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 “하나 이상”은 적당한 수준의 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 10)을 의미한다.

본 명세서에서 달리 특정되지 않는 한, 치환기의 결합 지점은 임의의 적합한 치환기의 위치일 수 있다.

치환기를 통한 결합이 고리 내 두 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타나는 경우, 이 때 상기 치환기는 치환 가능한 고리에서 고리 형성 원자 중 임의의 원자에 결합될 수 있다.

본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체되지만, 자연에 주로 존재하는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는, 약학적으로 모두 허용되는 동위원소 표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위 원소의 예로, ²H, ³H와 같은 수소; ¹¹C, ¹³C, 및 ¹⁴C와 같은 탄소; ³⁶Cl와 같은 염소; ¹⁸F와 같은 불소; ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은 아이오딘; ¹³N 및 ¹⁵N와 같은 질소; ¹⁵O, ¹⁷O, 및 ¹⁸O와 같은 산소; ³²P와 같은 인; 및 ³⁵S와 같은 황의 동위 원소를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 동위원소 표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사성 동위 원소를 포함하는 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예: 분석)에 유용하다. 방사성 동위 원소인 삼중 수소(3H), 및 탄소-14(14C)는 통합의 용이성과 즉시 검출 수단이라는 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자-방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)를 조사하기위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 발명의 설명에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 동위원소 치환될 수 있는 결정화 용매, 예를 들어 D₂O, 아세톤-d₆, 또는 DMSO-d₆을 포함한다.

용어 "입체이성질체"는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 지칭한다. 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미(racemic)/메소메리(mesomeric) 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 개별 부분 입체 이성질체가 발생하게 할 수 있다. 특정 단일 분자는 기하 이성질체(cis/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 빠른 평형(rapid equilibrium) 상태에서 2 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다(일반적으로 호변 이성질체라고 함). 호변 이성질체의 일반적인 예는 케토-에놀 호변이성질체, 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-엔아민 호변이성질체 등을 포함한다. 예를 들어, 니트로소-옥심 기는 용액 내에서, 평형 상태에서 하기 호변이성질체로 존재할 수 있다:

이러한 모든 이성질체 및 임의의 비율(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%)로 혼합된 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물의 화학적 결합은 실선 (

), 실선 쐐기 (

), 또는 점선 쐐기 (

)로 표시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내는 실선은 해당 탄소 원자에서 가능한 모든 입체이성질체 (예: 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위해 실선 쐐기 또는 점선 쐐기를 사용하는 것은 표시된 입체이성질체가 존재함을 나타낸다. 라세미 화합물에 존재할 때, 실선 쐐기 및 점선 쐐기는 절대 입체화학(absolute stereochemistry)보다는 상대 입체화학(relative stereochemistry)를 정의하는데 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체와 같은 광학 이성질체, 부분 입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 형태이성질체, 회전 장애 이성질체, 및 이들의 조합을 포함하는 입체 이성질체로 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 이성질체 유형 중 하나 이상으로 존재할 수 있고, 이들의 조합(예: 라세미체 및 부분 입체 이성질체 쌍)으로 구성된다.

본 발명은 단일 다형체, 또는 임의의 비율로 혼합된 하나 이상의 다 형체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정형 또는 다형체를 포함한다.

공-결정체(co-crystal)은 수소 결합, π-π 스태킹 상호 작용, 반 데르 발스 힘 및 기타 비공유 결합 연결을 통해 동일한 결정 격자에서 약학적 활성 분자와, 별개의 생리학적으로 허용되는 산, 염기, 염 및 비이온 화합물의 조합을 지칭한다.

본 발명의 특정 화합물은 자유 형태로, 또는 적절한 경우 약학적으로 허용되는 유도체 형태로 치료에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명에서, 약학적으로 허용되는 유도체는 약학적 허용성 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사물질뿐만 아니라, 필요로 하는 환자에게 투여한 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사물질 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 이의 화학적 보호 형태 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

따라서, 본 명세서에 언급된 "본 발명의 화합물"은 또한 상기 언급한 화합물의 다양한 유도체 형태를 포괄하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 그의 염기 부가 염, 예를 들어, 헥사플루오로포스페이트, 메글루민 등을 포함한다. 적합한 염은 Stahl 및 Wermuth 의 "Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)"을 참조하라.

본 명세서에 사용된 용어 "에스테르"는 본 발명의 다양한 식의 화합물로부터 유도된 것을 지칭하며, 이는 생리학적 가수분해성 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수분해되어 본 발명의 화합물을 유리 산 또는 알코올의 형태로 방출할 수 있음)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 또한 에스테르일 수 있다.

본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어, 수화물)의 형태로 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다.

통상의 기술자에게 이해될 수 있듯이, 질소는 산화물로 산화되기 위해서 가용한 단일-쌍 전자를 필요로 하기때문에 모든 질소-함유 헤테로사이클이 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니다. 통상의 기술자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 통상의 기술자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는데, 이들 방법에는 헤테로사이클 및 3차 아민을 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA)과 같은 퍼옥시산, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥사이드와 같은 알킬 히드로퍼옥사이드, 소듐 퍼보레이트, 및 디메틸디옥시란과 같은 디옥시란으로 산화하는 것이 포함된다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 기술되고 검토되어 있는데, 예를 들어, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; 및 G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press를 참조하라.

본 발명의 화합물의 대사물질, 즉 본 발명의 화합물의 투여시 생체 내에서 형성되는 물질도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물질을 수득하기에 충분한 기간동안 포유 동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.

또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 있으며, 이는 그 자체로 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있지만, 체내로 투여될 때 예를 들어 가수 분해에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는, 본 발명의 화합물의 특정 유도체이다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 원하는 치료적 활성 화합물로 용이하게 전환될 수있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가적인 정보를 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)”에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 “Design of Prodrugs” by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 "프로-모이어티(pro-moiety)"로 당업자에게 알려진 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.

본 발명은 보호기를 갖는 본 발명의 화합물을 더 포함한다. 본 발명의 화합물의 임의의 제조 공정 중에, 임의의 관련 분자상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있고, 이에 의해 본 발명의 화합물의 화학적 보호 형태가 수득된다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. greene & P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 바와 같은 것들에 의해 성취될 수 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 첨부되어 있다. 보호기는 본원 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속단계에서 제거될 수 있다.

용어 “약”은 ±10% 이내, 특정된 범위의 바람직하게는 ±5% 이내, 더 바람직하게는 ±2% 이내 범위를 지칭한다.

화합물

일 구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)을 제공한다:

X¹은 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

,

,

,

및,

R⁵는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-6 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^20aR^20b, -OR²¹, -SR²¹, -S(=O)R²², -S(=O)₂R²², -S(=O)NR^20aR^20b, -S(=O)₂NR^20aR^20b, -NR^20aS(=O)R^20b, -NR^20aS(=O)₂R^20b, -C(=O)R²¹, -C(=O)NR^23aR^23b, -NR^23aC(=O)R^23b, -OC(=O)NR^23aR^23b 및 -NR^24aC(=O)NR^25aR^25b로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b,로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R^20a, R^20b, R^23a, R^23b, R^23c, R^24a, R^25a 및 R^25b는 각각 독립적으로 H, OH, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 또는, R^20a 및 R^20b, R^23a 및 R^23b, 또는 R^25a 및 R^25b 는 이들에 결합된 원자들과 함께 3원 내지 8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 OH, CN, 할로겐, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4;

t은 0, 1, 2, 3 또는 4; 및

u은 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있고;

일 구현예에서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리; 바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티아졸 고리, 피리딘 고리, 피라진 고리 또는 피리미딘 고리일 수 있고; 더 바람직하게는, 고리 A는

,

또는

일 수 있고, 상기 화합물은 *로 표시된 위치에서 X¹을 포함하는 고리에 부착되고, **로 표시된 위치에서 고리 B에 부착될 수 있다.

일 구현예에서, 고리 B는 C_3-6 시클로알킬기 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릴기; 바람직하게는, 고리 B는 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 아자시클로헵탄 가교된 고리 또는 디아자시클로헵탄 가교된 고리일 수 있고; 더 바람직하게는, 고리 B는

,

또는

일 수 있고, 상기 화합물은 *로 표시된 위치에서 고리 A에 부착되고, **로 표시된 위치에서 L에 부착될 수 있다.

일 구현예에서, X¹은 CH 또는 N일 수 있고; 바람직하게는, X¹은 N일 수 있다.

일 구현예에서, R¹은 H, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, C_1-4 알킬기, C_1-4 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 (예를 들어, 알콕시기), 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기 및 C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R¹은 C_1-4 알킬기, 질소를 함유하는 5원 헤테로시클릴기 및 C_1-4 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4 알콕시기)로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로시클릴기 및 헤테로알킬기 (예를 들어, 알콕시기)는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기 및 C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R¹은 C_1-3 알킬기(예를 들어, 메틸기), 피롤리디닐기(예를 들어, 피롤리딘-1-일기) 및 C_1-3 알킬옥시기(예를 들어, 에톡시기)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

일 구현예에서, R²는 C_1-4 알킬기, C_1-4 헤테로알킬기, C_3-6 시클로알킬기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기 및 -C(=O)R²¹로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R²는 C_1-3 알킬기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기 및 -C(=O)CH₃로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R²는 C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기), -C(=O)CH₃, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기 및 피리딜기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기 및 피리딜기는 각각 선택적으로 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기), C_1-3 할로알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기) 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 바람직하게는, R²는 메틸기가 치환된 피라졸릴기 (예를 들어, 5-메틸-1H-피라졸-3-일기 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기), 시클로프로필기가 치환된 피라졸릴기(예를 들어, 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일기) 또는 -C(O)CH₃일 수 있다.

일 구현예에서, R³ 및 R⁴는 부재하거나, 존재할 시, 독립적으로 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알킬옥시기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기는 각각 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; m이 1보다 클 때, 2개의 R³는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성할 수 있고; 및/또는 n이 1보다 큰 경우, 2개의 R⁴는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6 시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성할 수 있다.

일 구현예에서, R³ 및 R⁴는 부재하거나, 존재할 시, 독립적으로 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기 및 C_1-3 알킬옥시기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기는 각각 할로겐, CN 및 C_1-3 알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; m이 1보다 클 때, 2개의 R³는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성할 수 있고; 및/또는 n이 1보다 큰 경우, 2개의 R⁴는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6 시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성할 수 있다.

일 구현예에서, R³ 및 R⁴는 부재하거나 존재할 시, 독립적으로 F, Cl, CN, OH, C_1-3 알킬기 및 C_1-3 알킬옥시기로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 바람직하게는, R³ 및 R⁴는 부재할 수 있다.

일 구현예에서, L은 -O-, -S-, -C(O)-, -N(R^23a)-C(O)-, -C(O)-N(R^23c)-, C_1-4 알킬렌, C_1-4 헤테로알킬렌,

,

및

로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기) 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, L은 -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, C_1-3 알킬렌, C_1-3 헤테로알킬렌,

,

및

로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기) 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, R^23a 및 R^23b은 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기일 수 있다.

일 구현예에서, L은 -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, C_1-3 알킬렌,

,

및

로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬렌은 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기 및 C_1-3 할로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -O-, -C(O)-,

, -C(O)NH- 또는

일 수 있다.

일 구현예에서, R⁵은 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^20aR^20b, -OR²¹, -SR²¹, -S(=O)R²², -S(=O)₂R²², -S(=O)NR^20aR^20b, -S(=O)₂NR^20aR^20b, -NR^20aS(=O)R^20b, -NR^20aS(=O)₂R^20b, -C(=O)R²¹, -C(=O)NR^23aR^23b, -NR^23aC(=O)R^23b, -OC(=O)NR^23aR^23b 및 -NR^24aC(=O)NR^25aR^25b 로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R⁵은 C_3-6 시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R⁵는 C_6-10 아릴기 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^33aC(=O)R^33b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R⁵는 페닐기 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기)로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 페닐기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기, 5원 내지 8원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 시클로펜틸 축합 피라졸릴), -NR^30aR^30b, -OR³¹, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^33aC(=O)R^33b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R⁵는 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기, 5원 내지 8원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 시클로펜타피라졸릴), -NR^30aR^30b 및 -OR³¹로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R⁵은 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 티아졸릴기일 수 있고, 상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기는 각각 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), CN, C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기 또는 에틸기), C_1-3 할로알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기), C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기 또는 에톡시기), C_3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기), C_3-6 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로폭시) 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴기는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기), C_1-3 할로알킬기 (예를 들어, 플루오로메틸기), C_1-3 히드록시알킬기 (예를 들어, 히드록시메틸 또는 히드록시프로필기), C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기), C_3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기), 및 C_3-6 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로폭시 또는 시클로부톡시)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R⁵는 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 푸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기), -NR^30aR^30b 및 -OR³¹로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R⁵는 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 티아졸릴기일 수 있고, 상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴 및 티아졸릴기는 각각 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), CN, C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸 또는 에틸기), C_1-3 할로알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기), C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기 또는 에톡시기), C_3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기), C_3-6 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로폭시) 및 5원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피라졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 5원 헤테로아릴기는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기), C_1-3 히드록시알킬기 (예를 들어, 히드록시메틸 또는 히드록시프로필기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R^20a, R^20b, R^23a, R^23b, R^23c, R^24a, R^25a 및 R^25b는 각각 H, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는, R^20a 및 R^20b, R^23a 및 R^23b, 또는 R^25a 및 R^25b는 이들에 결합된 원자들과 함께 3원 내지 8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 OH, CN, 할로겐, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R^20a, R^20b, R^23a, R^23b, R^23c, R^24a, R^25a 및 R^25b는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알킬옥시기일 수 있다.

일 구현예에서, R^23a 및 R^23b는 각각 H, C_1-3 알킬기, C_1-3 알킬옥시기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는, R^23a 및 R^23b는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C_3-6 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 할로겐, C_1-3 알킬기, C_1-3 알킬옥시기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬기 및 C_1-3 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R²¹, R²², R³¹ 및 R³²는 각각 C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_3-8 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 OH, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 구현예에서, R²¹, R²², R³¹ 및 R³²는 각각 C_1-4 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.

일 구현예에서, R^30a, R^30b, R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 각각 H, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고;

일 구현예에서, R^30a, R^30b, R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 각각 H 및 C_1-4 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.

일 구현예에서, m은 0일 수 있다.

일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2일 수 있다.

일 구현예에서, t는 0 또는 1일 수 있다.

일 구현예에서, u는 0 또는 1일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 I-A의 구조를 가질 수 있다:

;

R¹ 및 R²는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고;

R⁵는 C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, (1) 상기 C_6-12 아릴기는 C_3-6 시클로알킬옥시기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬옥시기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 및 (2) 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 및

R^23a, R^30a, R^30b, R³¹, R³², R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고, 및 R^23a는 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기일 수 있다.

일부 구현예에서, R⁵는 C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, (1) 상기 C_6-12 아릴기는 C_3-6 시클로알킬옥시기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다고, 상기 시클로알킬옥시기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 및 (2) 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 및

R^23a, R^30a, R^30b, R³¹, R³², R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고, 및 R^23a는 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 I-B의 구조를 가질 수 있다:

R¹, R², R⁵ 및 R^23a는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고 및 R^23a is 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 I-C의 구조를 가질 수 있다:

X¹이 CH인 경우, R¹, R², R⁵ 및 R^23a는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고, 및 R^23a는 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기일 수 있고; X¹이 N인 경우에는, R¹, R², R⁵ 및 R^23a은 상기 식 I-A에서 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 I-D의 구조를 가질 수 있다:

R¹, R², R^23a, R^23b 및 t는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고;

X¹이 CH인 경우, R⁵는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고; 및

X¹이 N인 경우, R⁵는 C_6-12 아릴기 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴기일 수 있고,

(i) t가 0인 경우, 상기 C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고,

(ii) t가 1인 경우, (1) C_6-12 아릴기는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 및 (2) 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 NO₂, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬옥시기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 및

R^30a, R^30b, R³¹, R³², R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 상기 식 I에서 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-E의 구조를 가질 수 있다:

R¹, R², R⁵, R^23a, R^23b, X¹ 및 t는 상기 식 I-D에서 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-F의 구조를 가질 수 있다:

R¹, R², R⁵, R^23a, R^23b 및 X¹은 상기 식 I-D에서 정의된 바와 같다.

R⁴은 상기 식 I에서 정의된 것과 같고, 및 바람직하게는 C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기일 수 있고;

R^23c는 H, C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기일 수 있고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기 는 각각 OH, CN, 할로겐, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 히드록시알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

u는 0 또는 1일 수 있고; 및

n은 0 또는 1일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-G의 구조를 가질 수 있다:

X¹은 CH 또는 N일 수 있고;

R¹, R² 및 R⁴는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고, 및 R⁴는 바람직하게는 C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기일 수 있고;

n은 0 또는 1일 수 있고;

R⁵은 C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, (1) 상기 C_6-12 아릴기는 C_3-6 시클로알킬옥시기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬옥시기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 및 (2) 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 및

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 구조를 가질 수 있다:

고리 A는

,

또는

일 수 있고, 상기 화합물은 *로 표시된 위치에서 X¹을 포함하는 고리에 부착되고, **로 표시된 위치에서 고리 B에 부착될 수 있고;

고리 B는

,

또는

일 수 있고, 상기 화합물은 *로 표시된 위치에서 고리 A에 부착되고, **로 표시된 위치에서 L에 부착될 수 있고;

X¹은 N일 수 있고;

R¹은 C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기), 피롤리디닐기 (예를 들어, 피롤리딘-1-일기) 및 C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 에톡시기)로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R²는 메틸기가 치환된 피라졸릴기 (예를 들어, 5-메틸-1H-피라졸-3-일기 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기), 시클로프로필기가 치환된 피라졸릴기 (예를 들어, 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일기) 또는 -C(O)CH₃일 수 있고;

R³ 및 R⁴는 부재할 수 있고;

L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -O-, -C(O)-,

, -C(O)NH- 또는

일 수 있고; 및

R⁵은 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 티아졸릴기일 수 있고, 상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기는 각각 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), CN, C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸 또는 에틸기), C_1-3 할로알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기), C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기 또는 에톡시기), C_3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기), C_3-6 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로폭시기) 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴기는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기), C_1-3 할로알킬기 (예를 들어, 플루오로메틸기), C_1-3 히드록시알킬기 (예를 들어, 히드록시메틸 또는 히드록시프로필기), C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기), C_3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기) 및 C_3-6 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로폭시기 또는 시클로부톡시기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 발명은 상기 구현예들의 모든 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:

,

,

,

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,

,

,

,

,

및

.

제조방법

일 구현예에서, 식 I-A의 화합물은 하기 반응식 A에 나타난 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 A

Hal¹ 및 Hal²는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I일 수 있고; 바람직하게는, Hal¹은 F, Cl, Br 또는 I, 및 Hal²은 Cl, Br 또는 I일 수 있고;

R¹은, H, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-6 알콕시기), C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기 및 -NR^20aR^20b로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 (예를 들어, 알콕시기), 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기 및 C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기) 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R²는 C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R^23a은 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기 및 시클로알킬기는 각각 OH, CN, 할로겐, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

R^20a 및 R^20b는 상기 식 I에서 정의된 것과 같고; 및

R⁵은 상기 식 I-A에서 정의된 바와 같다.

단계 1: 화합물 I-A-1 및 R²-NH₂를 염기 존재 하에 치환 반응 또는 커플 링 반응(예: Buchwald 반응, Suzuki 반응 또는 Ullmann 반응)시켜 화합물 I-A-2를 얻는 단계

치환 반응에 사용되는 염기는 예를 들어, ^tBuONa, ^tBuOK, ^tBuOLi, Cs₂CO₃, DIPEA, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃이 사용될 수 있고, 용매는 예를 들어, tert-부탄올, 톨루엔, 자일렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP가 사용될 수 있고, 및 반응 온도는 40°C 내지 140°C일 수 있다.

Buchwald 반응에서, 촉매는 예를 들어, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂, PdCl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂, Pd(acac)₂ 또는 Pd(allyl)₂가 사용될 수 있고, 리간드는 PPh₃, XPhos, SPhos, RuPhos, XantPhos, Dppf, BINOL, BINAP 또는 Pcy₃, 등이 사용될 수 있고, 염기는 예를 들어, ^tBuONa, ^tBuOK, ^tBuOLi, Cs₂CO₃, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있고, 용매는 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP가 사용될 수 있고, 및 반응 온도는 40°C 내지 140°C일 수 있다.

Suzuki 반응에서, 촉매는 예를 들어, Pd(PPh₃)₄ 또는 Pd(dppf)Cl₂가 사용될 수 있고, 염기는 예를 들어, Cs₂CO₃, K₃PO₄, Na₂CO₃, AcOK, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있고, 용매는 예를 들어, 1,4-디옥산/H₂O, DMF/H₂O, DMSO/H₂O 또는 CH₃CN/H₂O가 사용될 수 있고, 및 반응 온도는 60°C 내지 120°C일 수 있다.

Ullmann 반응에서, 촉매는 예를 들어, CuCl, CuBr, CuI 또는 Cu₂O가 사용될 수 있고, 리간드는 예를 들어, 살리실알독심, 시클로헥산디아민, N,N’-디메틸에틸렌디아민, TMEDA 또는 에틸렌디아민가 사용될 수 있고, 염기는 예를 들어, ^tBuONa, ^tBuOK, ^tBuOLi, Cs₂CO₃, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있고, 용매는 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP가 사용될 수 있고, 및 반응 온도는 40°C 내지 140°C일 수 있다.

단계 2: 화합물 I-A-3을 염기의 존재하에 화합물 I-A-4와 반응시켜 화합물 I-A-5를 얻는 단계

상기 염기는 예를 들어, ^tBuONa, ^tBuOK, ^tBuOLi, Cs₂CO₃, DIPEA, LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있다. 용매는 예를 들어, tert-부탄올, 톨루엔, 자일렌, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 NMP이 사용될 수 있다. 반응 온도는 40°C 내지 140°C일 수 있다.

단계 3: 화합물 I-A-5를 붕소 함유 시약과 반응시켜 화합물 I-A-6을 얻는 단계

상기 붕소 함유 시약은 예를 들어, B₂(pin)₂가 사용될 수 있다. 촉매는 예를 들어, Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂ 또는 Pd(dppf)₂Cl₂·DCM가 사용될 수 있다. 염기는 예를 들어, Cs₂CO₃, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있다_.용매는 예를 들어, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 CH₃CN가 사용될 수 있다. 반응 온도는 50°C 내지 120°C일 수 있다.

단계 4: 화합물 I-A-2 및 I-A-6을 커플링 반응(예를 들어, 스즈키 반응)시켜 화합물 I-A-7을 얻는 단계

촉매는 예를 들어, Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂ 또는 Pd(dppf)₂Cl₂·DCM가 사용될 수 있고, 염기는 예를 들어, Cs₂CO₃, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있고,용매는 예를 들어, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 CH₃CN, 또는 상기 임의의 용매 및 H₂O의 혼합물이 사용될 수 있다. 반응 온도는 50°C 내지 120°C일 수 있다.

단계 5: 산성 조건에서 화합물 I-A-7로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-A-8을 얻는 단계

산(acid)으로, 예를 들어, 1,4-디옥산 중의 HCl 용액, EA 중의 HCl 용액, 또는 DCM 중의 TFA 용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 80°C일 수 있다.

단계 6: 화합물 I-A-8 및 I-A-9를 환원성 아민화 반응(reductive amination reaction)시켜 화합물 I-A를 얻는 단계

용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, THF, DCM, DCE, DMA 또는 임의의 비율로 아세트산과 상기 임의의 용매를 혼합한 혼합물이 사용될 수 있다. 환원제는 예를 들어, NaBH₄, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃이 사용될 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 80°C일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 염기 또는 산의 존재하에 수행될 수 있고, 상기 염기는 예를 들어, TEA 또는 DIPEA일 수 있고, 및 상기 산은 예를 들어, AcOH, HCl 또는 Ti(OⁱPr)₄일 수 있다.

일 구현예에서, 화학식 I-A의 화합물은 하기 반응식 B에 나타낸 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 B

Hal², R¹, R², R⁵ 및 R^23a은 상기 반응식 A에서 정의한 바와 같다.

단계 1: 산성 조건에서 화합물 I-A-5로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-A-10을 얻는 단계

산으로 예를 들어, 1,4-디옥산 중의 HCl 용액, EA 중의 HCl 용액, 또는 DCM 중의 TFA 용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 80°C일 수 있다.

단계 2: 화합물 I-A-10 및 I-A-9를 환원성 아민화 반응시켜 화합물 I-A-11을 얻는 단계

염기로는 예를 들어, DIPEA 또는 TEA를 사용할 수 있다. 환원제는 예를 들어, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃를 사용할 수 있다. 용매는 예를 들어, MeOH, EtOH 또는 DCE를 사용할 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 80°C일 수 있다.

상기 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, THF, DCM, DCE, DMA 또는 임의의 비율로 아세트산과 상기 임의의 용매를 혼합한 혼합물이 사용될 수 있다. 환원제는 예를 들어, NaBH₄, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃이 사용될 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 80°C일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 염기 또는 산의 존재하에 수행될 수 있고, 상기 염기는 예를 들어, TEA 또는 DIPEA일 수 있고, 및 상기 산은 예를 들어, AcOH, HCl 또는 Ti(OⁱPr)₄일 수 있다.

단계 3: 화합물 I-A-11을 붕소 함유 시약과 반응시켜 화합물 I-A-12를 얻는 단계

상기 붕소 함유 시약은 예를 들어, B₂(pin)₂이 사용될 수 있다. 촉매는 예를 들어, Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂ 또는 Pd(dppf)₂Cl₂·DCM가 사용될 수 있다. 염기는 예를 들어, Cs₂CO₃, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있다. 용매는 예를 들어, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 CH₃CN이 사용될 수 있다. 반응 온도는 50°C 내지 120°C일 수 있다.

단계 4: 화합물 I-A-12 및 I-A-2을 커플링 반응(예: 스즈키 반응)시켜 화합물 I-A를 얻는 단계

촉매는 예를 들어, Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂ 또는 Pd(dppf)₂Cl₂·DCM가 사용될 수 있다. 염기는 예를 들어, Cs₂CO₃, K₃PO₄, Na₂CO₃, KOAc, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃가 사용될 수 있다. 용매는 예를 들어, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 CH₃CN, 또는 상기 임의의 용매와 H₂O의 혼합물이 사용될 수 있다. 반응 온도는 50°C 내지 120°C일 수 있다.

일 구현예에서, 식 I-B의 화합물은 하기 반응식 C에 나타난 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 C

Hal¹, Hal², R¹, R², R⁵, R^23a은 반응식 A에 정의한 바와 같다.

단계 1: 화합물 I-B-1 및 R²-NH₂를 염기 존재하에 치환 반응 또는 커플 링 반응 (예를 들어, Buchwald 반응, Suzuki 반응, Ullmann 반응)시켜 화합물 I-B-2를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 상기 반응식 A의 단계 1에 기재된 것과 같다.

단계 2: 화합물 I-B-2 및 I-A-12를 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키 반응)시켜 화합물 I-B를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 상기 반응식 A의 단계 4에 기재된 것과 같다.

일 구현예에서, 화학식 I-C의 화합물은 하기 반응식 D에 나타낸 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 D

Hal¹, Hal², R¹, R², R⁵ 및 R^23a은 상기 반응식 A에서 정의한 것과 같고; 및

X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

단계 1: 화합물 I-C-1 및 R²-NH₂를 염기의 존재하에 치환 반응 또는 커플 링 반응(예를 들어, Buchwald 반응, Suzuki 반응 또는 Ullmann 반응)시켜 화합물 I-C-2를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 반응식 A의 단계 1에 기재된 것과 같다.

단계 2: 화합물 I-C-3을 붕소 함유 시약과 반응시켜 화합물 I-C-4를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 상기 반응식 A의 단계 3에 기재된 것과 같다.

단계 3: 화합물 I-C-2 및 I-C-4를 커플링 반응(예를 들어, 스즈키 반응)시켜 화합물 I-C-5를 얻는 단계

단계 4: 산성 조건에서 화합물 I-C-5로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-C-6을 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 반응식 A의 단계 5에 기재 된 것과 같다.

단계 5: 화합물 I-C-6 및 I-A-9를 환원성 아민화 반응시켜 화합물 I-C를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 반응식 A의 단계 6에 기재된 것과 같다.

일 구현예에서, 화학식 I-D의 화합물은 하기 반응식 E에 나타낸 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 E

R¹ 및 R²는 상기 반응식 A에서 정의된 것과 같고;

R⁵는 상기 식 I-D에서 정의된 것과 같고;

R^23a 및 R^23b는 각각 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 또는, R^23a 및 R^23b는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 CN, 할로겐, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 및

t는 0 또는 1일 수 있다.

화합물 I-C-6 및 I-D-1을 축합 반응시켜 화합물 I-D를 얻을 수 있다.

축합 시약(condensation reagent)은 예를 들어, HATU, CDI, HOBt, DMAP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU 또는 PyBOP이 사용될 수 있다. 염기는 예를 들어, TEA, DIPEA, ^tBuOK, ^tBuONa, ^tBuOLi, NaH, NaOH, Cs₂CO₃, K₃PO₄ 또는 Na₂CO₃이 사용될 수 있다. 용매는 예를 들어, THF, DCM, DCE, MeOH, EtOH, DMF, DMSO, 아세톤, CH₃CN, 1,4-디옥산 또는 톨루엔이 사용될 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 120°C일 수 있고, 예를 들어, 실온일 수 있다.

또는, 화합물 I-D-1을 먼저 아실화 시약과 반응시켜 아실 할라이드를 얻은 다음, 선택적으로 염기의 존재하에, 화합물 I-C-6과 반응시켜 식 I-D의 화합물을 얻을 수 있다. 아실화 시약은 예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드이 사용될 수 있다. 상기 반응은 소량의 DMF로 촉매될수도 있다. 염기는 예를 들어, TEA 또는 DIPEA이 사용될 수 있다. 용매는 예를 들어, THF, DCM, DCE, CH₃CN, 1,4-디옥산 또는 톨루엔이 사용될 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 100°C일 수 있다.

일 구현예에서, 화학식 I-E의 화합물은 하기 반응식 F에 나타낸 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 F

R¹, R², R⁵, R^23a, R^23b 및 t는 상기 반응식 E에서 정의한 것과 같고;

X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택될 수 있고; 및

Hal²은 F, Cl, Br 또는 I; 바람직하게는, Cl, Br 또는 I일 수 있다.

단계 1: 화합물 I-C-2 및 I-A-6을 커플링 반응(예를 들어, 스즈키 반응)시켜 화합물 I-E-1을 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 반응식 A의 단계 4에 기재된 것과 같다.

단계 2: 산성 조건에서, 화합물 I-E-1의 보호기를 제거하여 화합물 I-E-2를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 반응식 A의 단계 5에 기재된 것과 같다.

단계 3: 화합물 I-E-2 및 I-D-1을 축합 반응시켜 화합물 I-E를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-D의 화합물 제조를 위한 반응식 E에 기재된 것과 같다.

일 구현예에서, 화학식 I-F의 화합물은 하기 반응식 G에 나타낸 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 G

R¹, R², R^23a, R^23b 및 R⁵는 상기 반응식 E에 정의된 것과 같고;

X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R⁴는 부재하거나, 히드록시기, CN, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기 및 C_1-6 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-6 알콕시기)로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R^23c는 H, C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기일 수 있고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기는 각각 OH, CN, 할로겐, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 히드록시알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Hal²은 F, Cl, Br 또는 I; 바람직하게는, Cl, Br 또는 I일 수 있고;

u는 0 또는 1일 수 있고; 및

n은 0 또는 1일 수 있다.

단계 1: 화합물 I-C-2 및 I-F-1을 커플링 반응(예를 들어, 스즈키 반응)시켜 화합물 I-F-2를 얻는 단계

단계 2: 화합물 I-F-3 및 아민을 축합 반응시켜 화합물 I-F-4를 얻는 단계.

단계 3: 산성 조건에서 화합물 I-F-4로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-F-5를 얻는 단계

단계 4: 화합물 I-F-2 및 I-F-5를 염기의 존재 하에 친핵성 치환 반응시켜 화합물 I-F를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 반응식 A의 단계 2에 대해 기재된 것과 같다.

일 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물은 하기 반응식 H에 나타낸 방법에 따라 합성될 수 있다:

반응식 H

R¹ 및 R²은 반응식 A에 정의된 것과 같고;

X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R⁴는 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기 및 C_1-6 헤테로알킬기로 구성된 군에서 선택될 수 있고;

R⁵는 상기 식 I-G에 정의된 것과 같고; 및

N은 0 또는 1일 수 있다.

단계 1: 화합물 I-G-1 및 R⁵-OH를 Mitsunobu 반응시켜 화합물 I-G-2를 얻는 단계

반응 시약은 예를 들어, PPh₃, PMe₃, DIAD, DEAD 또는 DBAD이 사용될 수 있다. 용매는 THF, 디에틸에테르, DCM, DMF 또는 톨루엔와 같은 비양성자성 용매가 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20°C 내지 100°C, 예를 들어, 실온일 수 있다.

단계 2: 산성 조건에서 화합물 I-G-2의 보호기를 제거하여 화합물 I-G-3을 얻는 단계

산은 예를 들어, 1,4-디옥산 중의 HCl 용액, EA 중의 HCl 용액, 또는 DCM 중의 TFA 용액이 사용될 수 있고; 또는, 상기 반응은 상기 산, 및 예를 들어 TMF, MeOH 및 EtOH로부터 선택되는 임의의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 0°C 내지 80°C일 수 있다.

단계 3: 화합물 I-F-2 및 I-G-3을 염기의 존재 하에 친핵성 치환 반응시켜 화합물 I-G를 얻는 단계

반응 조건은 화학식 I-A의 화합물 제조를 위한 반응식 A의 단계 2에 기재 된 것과 같다.

약학적 조성물, 제제 및 치료 방법

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)을 예방적(prophylactically) 또는 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 하나 이상 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 약학적 제제(pharmaceutical formulation)을 제공하고, 상기 약학적 제제는 바람직하게는 고체 제제(solid formulation), 반고체 제제(semi-solid formulation), 액체 제제(liquid formulation), 또는 기체 제제(gas formulation)일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물 또는 약학적 제제는 경구, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, RET 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 상기 약학적 조성물, 또는 본 발명의 상기 약학적 제제를 제공한다.

일부 구현예에서, RET 활성을 조절(예를 들어, 감소 또는 억제)하기 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 상기 약학적 조성물, 또는 본 발명의 상기 약학적 제제를 제공한다.

일부 구현예에서, RET 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 에 사용되는 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 상기 약학적 조성물, 또는 본 발명의 상기 약학적 제제를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 RET 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 상기 약학적 조성물을, 또는 본 발명의 약학적 제제를 이로 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 RET 활성과 관련된 질병 또는 장애는 바람직하게는 암 또는 종양, 또는 과민성 대장 증후군이다.

일부 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 더 바람직하게는 폐암 (예: 비소 세포 폐암), 유방암, 두경부암, 직장암, 간암, 림프종, 갑상선암(예: 갑상선 수질암 또는 갑상선 유두암), 결장암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 뇌종양 또는 육종일 수 있다.

용어 “약학적으로 허용되는 담체"는 치료제가 투여되는 희석제, 보조 물질, 부형제, 또는 비히클을 지칭하며, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 멸균 액체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 약학적 담체는 예를 들어 Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)에 기재되어 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.

이들 투여 경로에 대해, 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 제형(dosage form)으로 투여될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있도록 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.

최적의 반응을 얻기 위해 투여 요법(dosage regimens)이 조정될 수 있다. 예를 들어 한 회분(single bolus)이 투여되거나, 몇몇으로 분할된 용량이 시간이 지남에 따라 투여되거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 감소 또는 증가할 수 있다. 투여량은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있으며 단일 또는 다중 투여를 포함할 수 있다. 특정 투여 요법은 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 개인적 필요 및 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 임의의 특정 대상체에 대해 조정되어야한다는 것이 추가로 이해되어야한다.

투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 기질 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.0001 내지 약 50mg 범위이다. 어떤 경우에는, 전술한 범위의 하한 이하 수준의 투여용량 수준이 적당할 수 있는 반면, 다른 경우에는 하루 종일 투여하기 위해 더 많은 용량을 먼저 여러 개의 작은 용량으로 나눈다면 유해한 부작용을 일으키지 않고 더 많은 용량을 사용할 수 있다.

상기 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg이다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전(reverse), 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 질병을 갖는 인간 대상체(예를 들어, 본원에 기재된) (환자라고 지칭함) 또는 일반적인 대상체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 “비인간 동물”은 비포유류 동물(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류), 비인간 영장류, 가축 및/또는 애완동물(예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 모든 척추동물을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제(prophylactic agents)(예를 들어, 암 또는 종양을 치료하기 위한 추가 약제)를 더 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제(prophylactic agents)(예를 들어, 암 또는 종양을 치료하기 위한 추가 약제)를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.

실시예

본 발명은 하기 실시예로 추가로 설명되나, 상기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

본 발명에 사용된 용어는 하기 의미를 가진다:

약어	의미	약어	의미
NMR	핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance)	MS	질량 스펙트럼(mass spectrum)
TLC	박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)	LC-MS	액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼(liquid chromatography-mass spectrum)
HPLC	고성능 액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography)	MPLC	중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography)
TFA	트리플루오로아세트산	h	시간
분	분	Dppf	1,1-비스(디페닐포스피노)페로센
Prep-HPLC	분취 고성능 액체크로마토그래피 (preparative high performance liquid chromatography)	CD₃OD	중수소화된 메탄올
DMSO-d ₆	중수소화된 디메틸 설폭사이드	DCM/CH₂Cl₂	디클로로메탄
DMSO	디메틸 설폭사이드	DCE	1,2-디클로로에탄
PE	석유에테르	DMF	N,N-디메틸카르복사미드
RET	형질전환 중 재배열(rearranged during transfection)	EA/EtOAc	에틸 아세테이트
DIEA/DIPEA	N,N-디이소프로필에틸아민	THF	테트라히드로푸란
TEA	트리에틸아민	NMP	N-메틸피롤리돈
LiHMDS	리튬 비스(트리메틸실릴)아미드	LDA	리튬 디이소프로필아미드
NaHMDS	나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드	KHMDS	칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
Pd(PPh₃)₄	테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐	Pd	팔라듐
Pd(OAc)₂	팔라듐 아세테이트	Pd(dppf)Cl₂	1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐
Pd(dba)₂	비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐	Pd₂(dba)₃	트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(acac)₂	비스(아세틸아세토네이토)팔라듐	XPhos	2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필비페닐
RuPhos	2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐	SPhos	2-디시클로헥실포스피노-2’,6’-디메톡시-비페닐
BINOL	1,1'-비나프톨	XantPhos	4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐
PCy₃	트리시클로헥실포스핀	BINAP	1,1'-비나프탈렌-2,2'-비스디페닐포스핀
Boc	tert-부톡시카보닐	B₂(pin)₂	비스(피나콜레이토)디보론
Et	에틸	allyl	알릴
Me	메틸	Ms	메틸설포닐
HATU	O-(7-아자벤조트리아졸릴)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트	EDC	1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
HCTU	O-(6-클로로-1-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트	HBTU	벤조트리아졸-N,N,N′,N′- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
CDI	카보닐디이미다졸	PyBOP	1H-벤조트리아졸-1-일 옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP	4-디메틸아미노피리딘	HOBt	1-히드록시벤조트리아졸
DIC	N,N'-디이소프로필카르보디이미드	DCC	디시클로헥실카르보디이미드
DME	에틸렌글리콜 디메틸에테르	^tBuOK	칼륨 tert-부톡사이드
^tBuONa	나트륨 tert-부톡사이드	^tBuOLi	리튬 tert-부톡사이드
MeOH	메탄올	-	-

본 발명의 화합물을 분취용 TLC, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, Prep-HPLC 및/또는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하고, 화합물 구조를 ¹H NMR 및/또는 MS로 확인하였다. 반응을 TLC 또는 LC-MS로 모니터링하였다.

¹H NMR 스펙트럼은 초전도 자석을 구비한 Bruker nuclear magnetic resonance spectrometer(Model: AVACE III HD 400 MHz)로 기록하였다.

LC/MS는 Aglient 1260 Infinity/Aglient 6120 Quadrupole를 사용하였다.

TLC에서 Silica gel GF 254이 정지상으로 사용되었다.

컬럼 크로마토그래피에서 200 ~ 300 메쉬 실리카겔(Qingdao Haiyang)이 정지상으로 일반적으로 사용되었다.

플래시 컬럼 크로마토그래피는 Biotage Flash column chromatograph를 사용하였다.

Prep-HPLC는 Agilent Model 1260, Waters Model 2489 및 GeLai Model 3500 chromatograph를 사용하였다.

마이크로파 반응에는 BiotageInitiatormicrowave reactor를 사용하였다.

하기 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한, 반응 온도는 실온(15 내지 30°C)이었다.

본 발명에 사용된 시약은 Acros Organics, Aldrich Chemical Company 또는 Topbiochem 등과 같은 회사에서 구입하였다.

실시예 1: 2-(6-(6-벤질-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 1)

단계 1: tert -부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(화합물 1c)의 제조

화합물 1a (1.50 g) 및 1b (1.77 g)를 100 mL 싱글-넥 플라스크에 순차적으로 투입하고, DMSO (20.0 mL) 및 K₂CO₃ (5.83 g)를 순차적으로 투입한 후, 90°C로 가열하고, 질소의 보호 하에서 20시간 동안 교반하는 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 100mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인(saturated brine)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압(reduced pressure) 하에서 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 1c(2.03 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 354.1[M+H]⁺이었다.

단계 2: tert -부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(화합물 1d) 의 제조

화합물 1c (2.03 g), B₂(pin)₂ (4.01 g), KOAc (1.55 g), 1,4-디옥산 (15.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl₂·DCM (644.67 mg)를 100 mL 싱글-넥 플라스크에 순차적으로 투입하고, 질소의 보호 하에서 90°C로 가열하는 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 30mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA(40mLx3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압(reduced pressure) 하에서 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 분리 및 정제하여 화합물 1d(2.11 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 402.3[M+H]⁺이었다.

단계 3: tert -부틸 3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(화합물 1f)의 제조

화합물 1e (950 mg)를 1,4-디옥산 (50.0 mL)에 용해하고, 화합물 1d (2.11 g), Cs₂CO₃ (3.15 g) 및 물 (5.0 mL)를 순차적으로 첨가하고, Pd(dppf)Cl₂·DCM (477.83 mg)를 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 90℃로 가열하는 반응을 14시간 동안 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 100mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA(60mLx3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압(reduced pressure) 하에서 농축하여 건조해 화합물 1f(587.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 463.3[M+H]⁺이었다.

단계 4: 2-(6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 1g)의 제조

화합물 1f (1.36 g)를 DCM (20.0 mL)에 용해하고, TFA (20.0 mL)를 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 실온에서 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 1g의 트리플루오로아세테이트(587.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 363.3[M+H]⁺이었다.

단계 5: 2-(6-(6-벤질-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 1)의 제조

상기 화합물 1g (31.58 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 1h (27.74 mg)를 MeOH (0.5 mL)에 용해하고, TEA (8.46 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(26.27 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 1(11.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 453.2[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.15 (br, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30 (br, 1H), 3.98-3.57 (m, 8H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H)이었다.

실시예 2: 2-(6-(6-(4-메톡시벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 2)

상기 화합물 1g (30.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 2a (33.81 mg)를 MeOH (0.5 mL)에 용해하고, TEA (8.12 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (25.21 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 2(15.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 483.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.14 (br, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88-6.76 (m, 4H), 6.30 (br, 1H), 3.79-3.72 (m, 7H), 3.58-3.53 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 3: 2-(6-(6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 3)

상기 화합물 1g (30.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 3a (35.15 mg)를 MeOH (0.5 mL)에 용해하고, TEA (8.12 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (25.21 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 3(20.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 488.2[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.12 (br, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46-8.42 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.31 (br, 1H), 4.01-3.52 (m, 8H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H)이었다.

실시예 4: 2-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 4)

단계 1: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 (화합물 4a)의 제조

질소의 보호 하에서, 화합물 1c (460.0 mg)을 DCM (5.0 mL)에 용해하고, TFA (5.0 mL)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 시작 물질이 완전히 변환될때까지 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고 DCM(30mlx3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 4a(250.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 254.0[M+H]⁺이었다.

단계 2: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 (화합물 4c)의 제조

화합물 4a (250.0 mg) 및 4b (275.0 mg)를 DCE (5.0 mL)에 용해하고, NaBH(OAc)₃ (1.06 g)를 첨가하여 실온에서 10시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 100mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA(50mLx3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압(reduced pressure)하에서 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1 내지 1:3)로 분리 및 정제하여 화합물 4c(320.0 mg)을 얻었다. MS m/z (ESI)는 375.1[M+H]⁺이었다.

단계 3: 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 (화합물 4d)의 제조

화합물 4c (332.0 mg)를 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 용해하고, B₂(pin)₂ (619.76 mg) 및 KOAc (237.11 mg)를 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 Pd(dppf)Cl₂·DCM (477.83 mg)를 첨가하고 90℃로 가열하여 4시간 동안 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 100mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA(60mLx3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압(reduced pressure) 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 분리 및 정제하여 화합물 4d (320.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 423.3[M+H]⁺이었다.

단계 4: 2-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 4)의 제조

화합물 4d (129.8 mg)를 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 용해하고, 화합물 1e (55 mg), Cs₂CO₃ (149 mg) 및 물 (5.0 mL)를 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 Pd(dppf)Cl₂·DCM (27.93 mg)를 첨가하고 90℃로 가열하여 5시간 동안 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 100mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA(60mLx3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압(reduced pressure) 농축하여 건조하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 4 (18.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 484.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 3H), 6.30 (br, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61-3.45 (m, 4H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H)이었다.

실시예 5: 2-(6-(6-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 18)의 제조

상기 화합물 1g (35.00 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 18a (27.75 mg)를 메탄올 (1.0 mL)에 첨가하였고, 트리에틸아민 (6.83 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (17.00 mg)를 순차적으로 첨가하여 반응을 실온에서 16시간 동안 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 18 (6.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 484.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.13 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.92, 2.32 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (br, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.59 (br, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.36 Hz, 1H)이었다.

실시예 6: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 17)

단계 1: 6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 17a)의 제조

화합물 8c (2.0 g), 91a (1.58 g)의 염산 염 및 탄산칼륨(4.45 g)를 DMF (15 mL)에 순차적으로 첨가하고, 80°C로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 100mL의 물을 첨가하여 희석시키고, DCM(50mLx2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압(reduced pressure) 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 분리 및 정제하여 화합물 17a(0.81 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 192.1[M+H]⁺이었다.

단계 2: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 17)의 제조

화합물 1g (22.82 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 17a (27.47 mg)를 메탄올 (1.0 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민 (4.45 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (13.86 mg)를 순차적으로 첨가하였고, 반응을 실온에서 14시간 동안 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC 로 분리 및 정제하여 화합물 17 (7.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 538.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.54, 0.64 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.94, 2.28 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.68, 1H), 7.98 (dd, J = 8.48 Hz, 2.12 1H), 7.92 (d, J = 4.28, 1H), 7.87 (d, J = 8.4, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.31 (br, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.36 Hz, 1H)이었다.

실시예 7: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 16)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 16a (35.1 mg) 를 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민 (9.5 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (29.4 mg)를 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하였고, Prep-HPLC로 건조 및 정제하여 화합물 16 (15.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 468.2[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (br, 1H), 3.83-3.64 (m, 4H), 3.63-3.45 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H)이었다.

실시예 8: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 15)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 15a (36.8 mg) 를 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민 (9.5 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (29.4 mg)를 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하였고, Prep-HPLC로 건조 및 정제하여 화합물 15 (16.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 474.2[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.19 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 3.78-3.66 (m, 6H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 9: 2-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 49)

단계 1: tert -부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 49b)의 제조

화합물 49a (2.00 g), B₂(pin)₂ (4.09 g), KOAc (1.58 g), 1,4-디옥산 (15.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl₂·DCM (657.43 mg)는 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 90℃로 가열하여 3시간 동안 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 30mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA(40mLx3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압(reduced pressure) 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 분리 및 정제하여 화합물 49b (2.77 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 390.3[M+H]⁺이었다.

단계 2: tert -부틸 4-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 49c)의 제조

화합물 1e (1.30 g)를 1,4-디옥산 (50.0 mL)에 용해하고, 화합물 49b (2.80 g), Cs₂CO₃ (3.44 g) 및 물 (2.0 mL)을 순차적으로 첨가하고, Pd(dppf)Cl₂·DCM (647.3 mg)를 첨가하였고, 질소의 보호 하에서 90℃로 가열하여 4시간 동안 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 100mL의 물을 첨가하여 희석시키고, EA(60mLx3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압(reduced pressure) 농축하여 건조해, 화합물 49c (587.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 451.3[M+H]⁺이었다.

단계 3: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 49d)의 제조

화합물 49c (2.7 g)을 DCM (20.0 mL)에 용해하고, TFA (20.0 mL)를 첨가하였고, 질소의 보호하에서, 실온에서 4시간 동안 반응을 진행하였다. 상기 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 49d (761.0 mg)의 트리플루오로아세테이트를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 351.2[M+H]⁺이었다.

단계 4: 2-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 49)의 제조

화합물 49d (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 4b (38.9 mg)를 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민 (9.3 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (28.8 mg)를 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 반응 용액을 농축하여 건조하였고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 49 (25.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 472.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.20 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.94-6.78 (m, 3H), 6.29 (br, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)이었다.

실시예 10: 2-(6-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 23)

화합물 49d (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 2a (38.9 mg)를 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민 (9.3 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (28.8 mg)를 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 반응 용액을 농축하여 건조하였고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 23 (18.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 471.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 7H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)이었다.

실시예 11: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((4-메틸피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 21)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 21a (27.52 mg)를 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민 (7.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (28.8 mg)를 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 반응 용액을 농축하여 건조하였고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 21 (10.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 468.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01-6.63 (m, 2H), 6.27 (br, 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 12: 2-(6-(6-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 96)

화합물 1g (30.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 96a (19.41 mg)를 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, TEA (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)를 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에서 반응 용액을 농축하여 건조하였고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 96 (10.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 501.2[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 7.03-6.64 (m, 2H), 6.32 (br, 1H), 3.77-3.71 (m, 7H), 3.58-3.53 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 13: (6-메톡시피리딘-3-일)(4-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 (화합물 110)

화합물 110a (16.5 mg), HATU (53.2 mg) 및 DIPEA (41.7 mg)를 DMF (3.0 mL)에 첨가하여 실온에서 5분 동안 반응을 진행하였다. 이후, 화합물 49d(50.0mg)의 트리플루오로아세테이트를 첨가하여 반응을 실온에서 0.5 시간 동안 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 EA로 희석하고, 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 110 (19.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 486.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.01 (br, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12-6.63 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)이었다.

실시예 14: 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(4-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (화합물 111)

화합물 111a (18.0 mg), HATU (53.2 mg) 및 DIPEA (41.7 mg)를 DMF (3.0 mL)에 첨가하여 실온에서 5분 동안 반응을 진행하였다. 이후, 화합물 49d(50.0mg)의 트리플루오로아세테이트를 첨가하여 반응을 실온에서 0.5 시간 동안 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 EA로 희석하고, 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 111 (6.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 500.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.02 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90-6.69 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.70-3.59 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)이었다.

실시예 15: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-(4-메틸벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 80)

상기 화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 80a (22.70 mg)를 MeOH (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 80(10.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 467.3[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.16 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.31 (br, 1H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 16: 5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)-2-시아노피리딘 (화합물 117)

상기 화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 117a (24.96 mg)를 MeOH (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 117(2.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 479.2[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 17.2, 5.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.32 (br, 1H), 3.81-3.66 (m, 6H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 17: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 118)

상기 화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 118a (43.48 mg)를 MeOH (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (8.38 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.01 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 118(6.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 522.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30 (br, 1H), 3.84-3.65( m, 6H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 18: 6-메틸-2-(6-(6-((6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 62)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 62a (46.49 mg, 4-플루오로피라졸 대신 4-메틸피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6의 화합물 17a의 합성 방법에 따라 제조함)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (8.38 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.01 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 62(6.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 534.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30 (br, 1H), 3.83-3.67 (m, 4H), 3.66-3.50 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 19: 2-(6-(6-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 60)

화합물 1g(30mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 60a (43.00 mg 을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (8.38 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.01 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 60(11.0mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 520.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H),8.46-8.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.41-8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.67-3.52 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 20: 2-(6-(6-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 98)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 98a (36.24 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (9.77 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (30.34 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 98 (15.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 472.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (br, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45-8.41 (m, 3H), 7.73-7.65 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.29 (br, 1H), 3.74 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 21: 2-(6-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 69)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 69a (41.0 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (9.77 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (30.34 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 69 (16.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 488.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.01 (br, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 22: 2-(6-(6-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 67)

화합물 1g (30.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 67a (25.90 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 67 (10.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 484.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )) δ 11.97 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.85-3.77 (m, 5H), 3.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60-3.47 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 23: 2-(6-(6-(4-에톡시벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 41)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 41a (28.37 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 41 (15.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 497.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88-6.76 (m, 4H), 6.32 (br, 1H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 30.7, 8.6 Hz, 4H), 3.51 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)이었다.

실시예 24: 2-(6-(6-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 50)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 50a (28.37 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 50 (15.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 497.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02-6.57 (m, 4H), 6.30 (br, 1H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이었다.

실시예 25: 2-(6-(6-(4-플루오로벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 83)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 83a (18.2 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (7.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (23.1 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 83 (26.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 471.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.93-7.35 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.83 (br, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 26: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 84)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 84a (25.6 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (7.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (23.1 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 84 (17.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 521.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.90 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 2H), 7.58 (d, J = 8.4, 2H), 6.94 (br, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.74-3.57 (m, 8H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 27: 4-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)벤조니트릴 (화합물 85)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 85a (19.3 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (7.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (23.1 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 85 (12.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 478.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4, 2H), 7.56 (d, J = 8.0, 2H), 6.89 (br, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.74-3.56 (m, 8H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 28: 2-(6-(6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 86)

단계 1: 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 (화합물 86b)의 제조

화합물 83a (1.0 g) 및 86a (0.8 g)를 DMF (10.0 mL)에 용해하고, 무수 탄산칼륨 (2.2 g)를 첨가하고, 시작 물질이 완전히 변환될때까지 120℃로 가열하고 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 화합물 86b(1.1 g)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 173.1[M+H]+이었다.

단계 2: 2-(6-(6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 86)의 제조

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 86b (25.3 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (7.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (23.1 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 86 (12.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 519.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46-8.42(m, 2H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (br, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.77-3.59 (m, 8H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 29: 2-(6-(6-(4-클로로벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 82)

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 82a (20.6 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (7.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (23.1 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 82 (26.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 487.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.21 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 6.86 (br, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.75-3.63 (m, 8H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 30: 2-(6-(6-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 91)

단계 1: 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 (화합물 91b)의 제조

화합물 83a (0.1 g) 및 91a (0.1 g)를 DMF (5.0 mL)에 용해하고, 무수 칼륨 tert-부톡사이드 (0.3 g)를 첨가하고, 시작 물질이 완전히 변환될때까지 120℃로 가열하고 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 화합물 91b(60 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 190.1[M+H]+이었다.

단계 2: 2-(6-(6-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 91)의 제조

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 91b (27.9 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (7.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (23.1 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 91 (23.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 537.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 11.97 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.89 (br, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.76-3.59 (m, 8H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 31: 6-메틸-2-(6-(6-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 88)

단계 1: 1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-4-메틸-1H-피라졸 (화합물 88c)의 제조

화합물 88a (300 mg), 88b (161.3 mg), 트랜스-N,N’-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (74.5 mg), CuI (50.0 mg) 및 세슘 카보네이트 (1.71 g)를 DMF (5.0 mL)에 첨가하고, 115°C로 가열하였고, 질소의 보호 하에서 7시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 용액에 H₂O(10 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하였고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물(10mLx3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 88c(120mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 231.2 [M+H]+이었다.

단계 2: 4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 (화합물 88d)의 제조

농축된 염산 (1.5 mL)를 THF (10 mL) 및 H₂O (8 mL)에 녹인 화합물 88c (120 mg) 용액에 적가하고, 65℃로 가열하여 1.5 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음 배쓰로 냉각하였고, 포화 중탄산나트륨 용액을 천천히 적가하고, 상기 반응 용액의 pH 값을 약 8로 조정하였다. THF 용매를 감압 하에서 제거한 후 반응물을 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 뒤 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 88d (90 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 187.1 [M+H]+이었다.

단계 3: 6-메틸-2-(6-(6-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 88)의 제조

화합물 1g (35.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 88d (54.0 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (9.8 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (30.3 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 88 (10.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 533.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97-6.65 (m, 2H), 6.32 (br, 1H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H)이었다.

실시예 32: 2-(6-(6-((6-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 121)

단계 1: 2-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘 (화합물 121c)의 제조

화합물 121a (300 mg), 121b (188.0 mg), 트랜스-N,N’-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (74.2 mg), CuI (49.7 mg) 및 세슘 카보네이트 (1.70 g)를 DMF (5.0 mL)에 첨가하고, 120°C로 가열하였고, 질소의 보호 하에서 5시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 용액에 H₂O(10 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하였고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물(10mLx3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 분리 및 정제하여 화합물 121c (305 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 246.1 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드니코틴알데하이드 (화합물 121d)의 제조

농축된 염산 (2.0 mL)를 THF (10 mL)에 녹인 화합물 121c (305 mg) 용액에 적가하고, 65℃로 가열하여 1.5 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음 배쓰로 냉각하였고, 포화 중탄산나트륨 용액을 천천히 적가하였다. 상기 반응 용액의 pH 값을 약 8로 조절한 후, THF 용매를 감압 하에서 제거한 후 반응물을 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 뒤 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 분리 및 정제하여 화합물 121d (200 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 202.2 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 121)의 제조

화합물 1g (40.4 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 121d (53.4 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (8.7 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.9 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 20℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 121 (3.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 548.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 11.96 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.03-6.60 (m, 2H), 6.29 (br, 1H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.66-3.47 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 33: 2-(6-(6-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 70)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 70a (23.63 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 70 (12.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 472.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )) δ 11.97 (br, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 2H), 7.69 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.80 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 34: 2-(6-(6-((6-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 63)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 63a (47.47 mg, 4-플루오로피라졸 대신 3-플루오로피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6의 화합물 17a의 합성 방법과 동일한 방법으로 제조함)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (8.38 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.01 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 20℃에서 16시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 63 (10.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 538.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 (dd, J =8, 4 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 3.84-3.68 (m, 4H), 3.67-3.47 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H)이었다.

실시예 35: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 64)

단계 1: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (화합물 64b)의 제조

화합물 64a (230 mg), 121a (86 mg), N,N’-디메틸에틸렌디아민 (38 mg), CuI (83 mg) 및 세슘 카보네이트 (425 mg)를 DMF (1 mL)에 첨가하고, 115°C로 가열하였고, 질소의 보호 하에서 3시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 물(10mLx3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용될 화합물 64b의 조생성물(crude product)(120mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 236.1 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 64c)의 제조

농축된 염산 (12N, 3.0 mL)를 THF (10 mL) 및 H₂O (10 mL)에 녹인 화합물 64b (120 mg) 용액에 적가하고, 실온에서 18 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응 용액의 pH 값을 약 8로 조절한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 뒤 감압 하에서 농축하여, 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용될 화합물 64c의 조생성물(crude product)(60mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 192.1 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 64)의 제조

화합물 1g (30.0 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 64c (47.47 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (8.38 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.01 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 20℃에서 16시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 64 (10.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 538.2[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 8.28 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (br, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.78-3.71(m, 4H), 3.67-3.51(m, 4H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 36: 2-(6-(6-(1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 52)

화합물 1g (320 mg), 화합물 52a (181.17 mg, 6-브로모니코틴알데하이드 대신 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6의 화합물 17a의 합성 방법과 동일한 방법으로 제조함) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (752.81 mg)를 건조 THF (25 mL)에 첨가하였고, 질소 대체(nitrogen replacement)를 3번 행한 뒤, 75℃에서 24시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 이후, 반응 시스템에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(935.64 mg)를 배치(batch)로 첨가하고, 건조 THF(15mL)를 보충하고, 반응물을 75℃에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH: DCM=1:9)로 분리 및 정제하여 Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제될 화합물 52의 조생성물(90.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 552.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.46-8.39 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 14.7, 6.2 Hz, 2H), 6.82(br, 1H), 6.75(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.27(br, 1H),3.96-3.82 (m, 2H), 3.77 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 3H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이었다.

실시예 37: 2-(6-(6-((6-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 120)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 120a (22.95 mg, 시작 물질로 4-플루오로이미다졸 대신 3-시클로프로필피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35의 화합물 64c의 합성 방법과 동일한 방법으로 제조함)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (8.38 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.01 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 20℃에서 16시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 120 (13.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 560.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.8(br, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.28(br, 1H), 6.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.67-3.52 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H)이었다.

실시예 38: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 119)

단계 1: tert -부틸 4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 119b)의 제조

화합물 119a (100 mg), N-Boc-4-히드록시피페리딘(276.65 mg) 및 트리페닐포스핀 (480.18 mg)를 건조 THF (5 mL)에 첨가하였고, 0℃로 냉각하였다. 반응 시스템에 DIAD(370.21 mg)를 적가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 시스템을 감압 하에서 농축하였고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 119b (65 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 293.2 [M+H]+이었다.

단계 2: 2-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (화합물 119c)의 제조

화합물 119b (65 mg)을 염산 1,4-디옥산 용액 (4 N, 2 mL) 및 THF (1 mL)의 혼합 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켜 건조하여 화합물 119c의 염산염(54 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 193.2 [M+H]+이었다.

단계 3: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 119)의 제조

탄산칼륨 (73 mg), 화합물 119d (50 mg) 및 화합물 119c (50 mg)의 염산염을 DMF (2 mL)에 첨가하고, 100°C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 물(30 mL)를 첨가하여 희석시켰고, EA(30 mLx2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 뒤 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 119 (13 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 457.3 [M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H)이었다.

실시예 39: 2-(6-(6-(4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 89)

단계 1: 1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-3-플루오로-1H-피라졸 (화합물 89b)의 제조

화합물 89a (80 mg), 88a (212.92 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (81.94 mg), 세슘 카보네이트 (908.55 mg) 및 CuI (177.02 mg)를 순차적으로 DMF (6 mL)에 첨가하고, 110°C로 가열하였고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)를 첨가하여 희석하고, DCM (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물 및 포화 브라인로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=63:37)로 분리 및 정제하여 화합물 89b (35 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 235.1 [M+H]+이었다.

단계 2: 4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드 (화합물 89c)의 제조

화합물 89b (35 mg)을 염산 1,4-디옥산 용액 (4 N, 2 mL) 및 DCM (1 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 및 실온에서 2시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 화합물 89c (28 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 191.1 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-(4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 89)의 제조

화합물 89c (14.37 mg), 화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트, 트리에틸아민 (6.37 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)를 메탄올 (0.5 mL)에 순차적으로 첨가하고, 및 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화된 염화암모늄 수용액(0.1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 용액을 농축하고, 분취 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 사전-정제하여, Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제될 화합물 89(4mg)의 조생성물 5 mg(R_f=0.15-0.25)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 537.3 [M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.97 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 3.80-3.67 (m, 4H), 3.64-3.48 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 40: 6'-(6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-4-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[2,3'-비피리딘]-6-아민 (화합물 6)

단계 1: tert -부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(화합물 6b)의 제조

화합물 6a (2.4 g)를 건조 THF (50 mL)에 용해하고, NaH (988.39 mg, 순도 60%)를 배치로 첨가한 후, 10분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.39 g)를 적가하고, 25℃에서 질소의 보호 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 모수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 6b (3.95 g)을 얻었다.

단계 2: tert -부틸 3-((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(화합물 6d)의 제조

화합물 6c (1.0 g), 6b (864.65 mg), 팔라듐 아세테이트 (89.47 mg), 크산트포스(Xantphos) (461.20 mg), 세슘 카보네이트 (2.60 g)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 순차적으로 첨가하였고, 질소의 보호 하에서, 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질의 반응이 완료되었고 표적 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 6d (415 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 367 [M+H]+이었다.

단계 3: 6-브로모-4-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (화합물 6e)의 제조

화합물 6d (300 mg)을 1,4-디옥산 (4 N, 2 mL) 중 염산 용액에 첨가하고, 및 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 직접 농축하여 건조하였고, 메탄올(5mL)를 첨가하여 조생성물을 제조하였다. 트리에틸아민 (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=97:3)로 정제하여 화합물 6e (145 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 267 [M+H]+이었다.

단계 4: 6'-(6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-4-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[2,3'-비피리딘]-6-아민 (화합물 6)의 제조

화합물 6e (30 mg), 10f (85 mg), Na₂CO₃ (27.85 mg), Pd(PPh₃)₄ (12.98 mg), H₂O (1 mL), 1,4-디옥산 (5 mL)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소 대체를 3번 행하고, 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, EA로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 석션으로 여과한 후, 농축하여 분취 TLC(DCM:MeOH=9:1)로 사전정제하고, 추가로 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 6 (6 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 537.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.63 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.5, 0.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 4H),3.66-3.53 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 41: 2-(6-(6-((6'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 7)

단계 1: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-6'-메톡시-2,3'-비피리딘 (화합물 7b)의 제조

화합물 7a (499 mg), 121a (500 mg), Na₂CO₃ (691 mg), Pd(PPh₃)₄ (126 mg), H₂O (3 mL), 1,4-디옥산 (17 mL)을 반응 플라스에 순차적으로 첨가하고, 질소 대체를 3번 행한 후, 95°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 농축시켜 건조하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 분리 및 정제하여 화합물 7b (350 mg)를 얻었다.

단계 2: 6'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르발데하이드 (화합물 7c)

농축된 염산 (12N, 3.0 mL)를 THF (11 mL) 및 물 (9 mL)에 녹인 화합물 7b (200 mg) 용액에 적가하고, 실온에서 18 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 탄산칼륨 용액을 사용하여 반응 용액의 pH 값을 약 10으로 조절한 뒤, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조하고, 여과한 뒤 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 분리 및 정제하여 화합물 7c (60 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 215.1 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 7)의 제조

화합물 1g (50 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 7c (67.44 mg)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (10.62 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (32.97 mg)을 순차적으로 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 7 (10.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 561.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 56.9, 8.8 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 20.2, 8.9 Hz, 4H),3.65-3.49 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 42: 2-(6-(6-((5'-플루오로-2'-메틸-[2,3'-비피리딘]-5-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 8)

단계 1: 5-플루오로-2-메틸피리딘-3-(피나콜라토)디보론 (화합물 8b)의 제조

비스(피나콜라토)디보론(1.20 g), 화합물 8a (300 mg), Pd(dppf)Cl₂·DCM (128.93 mg), 칼륨 아세테이트 (464.85 mg) 및 건조 1,4-디옥산 (10 mL)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 100℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 여과하였다. 여과물을 물을 첨가하여 희석하고 EA로 추출하였다. 유기물을 물로 2번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE;EA=1:1)로 분리 및 정제하여 화합물 8b (300 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 238.2[M+H]+이었다.

단계 2: 2-(6-(6-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 8d)의 제조

화합물 1g (200 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 8c (195.20 mg) 를 메탄올 (10 mL)에 첨가하고, 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 (42.48 mg)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 나트륨 시아노보로하이드라이드 (131.89 mg)에 첨가하고, 및 20°C에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS가 생성물의 명확한 피크를 나타내었다. 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 반응물을 분리 및 정제하여 화합물 8d (220 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 532.1[M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((5'-플루오로-2'-메틸-[2,3'-비피리딘]-5-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 8)의 제조

화합물 8b (222.63 mg), 8d (100 mg), Na₂CO₃ (69.87 mg), Pd(PPh₃)₄ (32.55 mg), 물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서, 95°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 회전 증발(rotary evaporate)시켜 용매를 제거하고, 분취 TLC (DCM:MeOH=9:1)로 사전-정제한 후, Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제하여 화합물 8 (25 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 563.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (br, 1H), 3.85-3.71(m, 4H), 3.70-3.51 (m, 4H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 43: 6-메틸-2-(6-(6-((6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 9)

화합물 1g (30 mg)의 트리플루오로아세테이트 및 화합물 9a (17.68 mg, 시작 물질로 4-플루오로이미다졸 대신 5-메틸피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35의 화합물 64c의 합성 방법에 따라 제조함)을 메탄올 (0.5 mL)에 첨가하고, 이후 트리에틸아민 (10.62 mg)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.78 mg)를 첨가하고 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 시작 물질이 완전히 변환되었고, 생성물이 명확한 피크를 나타낸다는 것을 나타냈다. Prep-HPLC를 이용하여 분리 및 정제하여 화합물 9 (7 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 534.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.99 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83(br, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (br, 1H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.69-3.51 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 44: N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-아민 (화합물 10)

단계 1: 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸피리미딘-4-아민 (화합물 10c)의 제조

화합물 10b (1.0 g) 및 10a (755.53 mg)을 에탄올 (20.00 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1590.00 mg)를 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 반응물을 70℃로 가열하고 48시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, EA(300.00 mL)로 희석하였다. 물로 유기상을 세번 세척하였고, 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=9:1)로 분리 및 정제하여 화합물 10c (820.00 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 250.1 [M+H]+이었다.

단계 2: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 (화합물 10d)의 제조

화합물 1c (1180.00 mg)을 was dissolved in a mixed solvent of 메탄올 (5.00 mL) 및 DCM (10.00 mL)의 혼합 용매에 용해하고, 얼음 배스로 냉각하면서 1,4-디옥산 (4 N, 6.00 mL) 중의 염산 용액을 적가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 10d (1040.00mg)의 염산염을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 254.0 [M+H]+이었다.

단계 3: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 (화합물 10e)의 제조

화합물 10d (300.00 mg)의 염산염 및 화합물 17a (297.04 mg)을 1,2-디클로로에탄 (10.00 mL)에 용해하고, 및 트리에틸아민 (104.82 mg)을 천천히 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 아세트산 (31.10 mg)을 적가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (878.21 mg)를 적가한 후, 반응물을 25°C에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였고, 물을 첨가하여 희석하고 DCM으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 분리 및 정제하여 화합물 10e (363.00 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 429.1 [M+H]+이었다.

단계 4: 6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄 (화합물 10f)의 제조

화합물 10e (187.00 mg) 및 비스(피나콜라토)디보론(221.23 mg)을 1,4-디옥산 (15.00 mL)에 용해하고, 칼륨 아세테이트 (106.88 mg), Pd(dppf)Cl₂·DCM (35.57 mg)를 첨가하고, 질소의 보호 하에서 95℃까지 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EA(100.00 mL)를 첨가하여 희석하고, 물로 3번 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 10f (100.00 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 477.3 [M+H]+이었다.

단계 5: N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-아민 (화합물 10)의 제조

화합물 10c (26.21 mg) 및 10f (50.00 mg)를 1,4-디옥산 (4.00 mL)에 용해하고, Pd(PPh₃)₄ (18.19 mg) 및 탄산나트륨 수용액(1.00 mL 물에 33.38 mg이 용해됨)을 순차적으로 추가하고, 질소의 보호 하에서 95°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 EA (20.00 mL)를 첨가하여 희석시키고, 물로 3번 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 10 (9.00 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 564.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.02 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.18 (br, 1H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.64-3.53 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)이었다.

실시예 45: 2-(6-(6-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 11)

단계 1: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘 (화합물 11b)의 제조

화합물 11a (1.0 g), 121a (1.74 g), N,N’-디메틸에틸렌디아민 (664.83 mg), CuI (1.44 g) 및 세슘 카보네이트 (7.37 g)을 DMF (30 mL)에 첨가하고, 질소의 보호 하에서 98℃로 가열하고 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 11b (0.69 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 246.2 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 11c)의 제조

THF (6 mL) 중의 화합물 11b (250 mg) 용액에 염산 (2 N, 3.0 mL)을 적가하고, 실온에서 3시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 얼음 배스에서 냉각하였다. 탄산칼륨을 천천히 첨가하여 pH 값을 약 8로 조절한 후, 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 11c (150 mg)을 얻었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 11)의 제조

화합물 1g (30 mg) 및 화합물 11c (25 mg)을 메탄올 (1 mL)에 첨가하고, 아세트산 (5 mg)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하여 반응을 진행하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (15.6 mg)를 첨가하고 반응을 실온에서 20시간 동안 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, 분취 TLC (DCM:MeOH=96:4)로 사전-정제하여 조생성물을 얻었고, 이를 추가로 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 11 (7 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 548.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.67 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 4H), 3.66-3.49 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H)이었다.

실시예 46: 2-(6-(6-((6-(5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 12)

단계 1: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘 (화합물 12b)의 제조

화합물 12a (210.68 mg), 121a (400 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (153.27 mg), 세슘 카보네이트 (1.13 g) 및 CuI (331.13 mg)를 순차적으로 DMF (10 mL)에 첨가하고, 및 110°C로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)를 첨가하여 희석하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=55:45)로 분리 및 정제하여 화합물 12b (300 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 260.2 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-(5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 12c)의 제조

화합물 12b (300.00 mg)을 염산 1,4-디옥산 용액 (4 N, 6 mL) 및 DCM (4 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 및 실온에서 2시간 동안 교반 반응을 진행하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=80:20)로 정제하여 화합물 12c (120 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 216.2 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6-(5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 12)의 제조

화합물 12c (26.73 mg), 1g (30 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (26.01 mg)을 메탄올(1 mL) 및 아세트산(0.1 mL) 혼합 용액에 순차적으로 첨가하고, 40℃로 데우고 16시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 염화암모늄 수용액(0.1 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 농축하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 12 (15 mg)의 트리플루오로아세테이트를 얻었고, MPLC로 추가 정제하여 자유 형태(free form)의 화합물 12(8 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 562.3 [M+H]+이었다.

MPLC 조건:

기계 유형: Biotage Isolera Prime 2.3.1, 크로마토그래피 컬럼: Agela Technologies C18 spherical 20-35 um 100A, 12 g; 크로마토그래피 컬럼 온도: 25°C; 유속: 15.0 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 기울기 용리(elution 기울기): (0 분: 0% A, 100% B; 3.0 분: 0% A, 100% B; 20분: 80% A, 20% B); 유동상 A: 100% acetonitrile; 유동상 B: 0.5% 탄산수소나트륨 수용액; 화합물 수집 시간: 10.4 분-11.8 분.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.16-9.09 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.83-3.68 (m, 4H), 3.66-3.50 (m, 4H), 2.99 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)이었다.

실시예 47: 2-(6-(6-(4-(5,6-디히드로시클로펜타[c]피라졸-2(4H)-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 25)

단계 1: 2-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸 (화합물 25b)의 제조

화합물 25a (206.83 mg), 화합물 121a (400 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (153.27 mg), 세슘 카보네이트 (1.13 g) 및 CuI (331.13 mg)를 순차적으로 DMF (10 mL)에 첨가하고, 110°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)를 첨가하여 희석하고 DCM (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 화합물 25b (525 mg)의 조생성물을 얻었다. 상기 물질의 MS (ESI, m/z)는 258.2 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-(5,6-디히드로시클로펜타[c]피라졸-2(4H)-일)니코틴알데하이드 (화합물 25c)의 제조

화합물 25b (315 mg)를 염산 1,4-디옥산 용액 (4 N, 10 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=80:20)로 정제하여 화합물 25c (200 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 214.2 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-(4-(5,6-디히드로시클로펜타[c]피라졸-2(4H)-일)벤질)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 25)의 제조

화합물 25c (29.42 mg), 1g (50 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (43.35 mg)를 메탄올 (0.5 mL) 및 아세트산 (0.05 mL)의 혼합 용매에 순차적으로 첨가하고, 반응물을 40°C로 데우고 6시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 염화암모늄 수용액 (0.1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 용액을 농축하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 25 (25 mg)의 트리플루오로아세테이트를 얻었고, MPLC로 추가 정제하여 자유 형태의 화합물 25 (15 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 560.3 [M+H]+이었다.

MPLC 조건:

기계 유형: Biotage Isolera Prime 2.3.1, 크로마토그래피 컬럼: Agela Technologies C18 spherical 20-35 um 100A, 12 g; 크로마토그래피 컬럼 온도: 25°C; 유속: 15.0 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 기울기 용리: (0 분: 0% A, 100% B; 3.0 분: 0% A, 100% B; 20 분: 80% A, 20% B); 유동상 A: 100% acetonitrile; 유동상 B: 0.5% 탄산수소나트륨 수용액; 화합물 수집 시간: 11.4 분-12.8 분.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.15-9.10 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.66-3.50 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 48: (6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)(3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메탄온 (화합물 26)

단계 1: 메틸 6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (화합물 26b)의 제조

화합물 26a (1 g) 및 91a (478.08 mg)를 아세토니트릴 (20 mL)에 첨가하고, 살리실알독심 (129.96 mg), 세슘 카보네이트 (3.77 g) 및 아산화구리 (132.47 mg)를 순차적으로 첨가하고, 질소 분위기 하에서 85℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 희석된 염산에 첨가하고, pH를 약 5로 조정하였다. 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)로 분리 및 정제하여 화합물 26b (602 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 221.9[M+H]+이었다.

단계 2: 6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)니코틴산 (화합물 26c)의 제조

화합물 26b (580 mg)을 THF (10 mL) 및 H₂O (5 mL)에 첨가한 후, NaOH (314.66 mg)를 첨가하고, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 희석된 염산을 첨가하여 pH를 약 5로 조절하고, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 화합물 26c (312 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 208.1[M+H]+이었다.

단계 3: (6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)(3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메탄온 (화합물 26)의 제조

화합물 26c (20 mg)을 DMF (5 mL)에 첨가하고, HBTU (29.41 mg), DIPEA (37.43) 및 화합물 1g의 트리플루오로아세테이트(50.60 mg)을 순차적으로 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (25 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하고, Prep-HPLC로 분리 및 세척하여 화합물 26 (25 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 551.8[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.77-8.73 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05-6.47 (m, 2H), 6.27 (br, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.92-2.82 (m,1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 49: 2-(6-(6-((6-(5-시클로부톡시-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 27)

단계 1: tert -부틸 3-히드록시-1H-피라졸-1-카복실레이트(화합물 27b)의 제조

화합물 27a (500 mg), Boc₂O (1.30 g), TEA (1.81 g) 및 DMAP (145.31 mg) 을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가한 후, THF (20 mL)를 첨가하고, 실온에소 16시간 동안 교반하여 반응 용액이 진한 황색에서 투명한 색으로 변하도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 직접 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 분리 및 정제하여 화합물 27b (425 mg)을 얻었다.

단계 2: tert -부틸 3-시클로부톡시-1H-피라졸-1-카복실레이트(화합물 27d)의 제조

화합물 27b (360 mg), 27c (215.71 mg) 및 PPh₃ (776.71 mg)을 톨루엔 (10 mL)에 용해하고, 얼음물 배스에 냉각시켰다. DIAD (628.74 mg)를 첨가하고, 질소의 보호 하에서 110℃로 가열하고 반응을 6시간 동안 진행하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, EA로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:20)로 분리 및 정제하여,화합물 27d (374 mg)을 얻었다.

단계 3: 3-시클로부톡시-1H-피라졸의 제조 (화합물 27e)

화합물 27d (374 mg)을 메탄올 (3 mL)에 용해시킨 후, 1,4-디옥산 (4 N, 3 mL) 중 염산 용액을 첨가하고, 질소의 보호 하에서 실온에서 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하여, 화합물 27e (280 mg)의 염산염을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 139.1 [M+H]+이었다.

단계 4: 2-(5-시클로부톡시-1H-피라졸-1-일)-5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘 (화합물 27f)의 제조

화합물 121a (315 mg), 화합물 27e (239 mg)의 염산염, Cs₂CO₃ (675.94 mg) 및 DMF (10 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 균일하게 교반한 후, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (48.77 mg) 및 CuI (52.68 mg, 273.84 μmol)를 첨가하고, 질소의 보호 하에서 100°C로 가열하고 14시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, 및 EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 27f (300 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 287.9 [M+H]+이었다.

단계 5: 6-(5-시클로부톡시-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 27g)의 제조

화합물 27f (300 mg)을 THF (5 mL)에 용해하고, 염산 (2 N, 5 mL)을 용액에 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH를 7 내지 8로 조절하고, EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 및 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:15)로 분리 및 정제하여, 화합물 27g (140 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 243.9 [M+H]+이었다.

단계 6: 2-(6-(6-((6-(5-시클로부톡시-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 27)의 제조

화합물 1g (65 mg), 27g (50.66 mg), 테트라이소프로필 티타네이트(195.65 mg)를 건조 THF (3 mL)에 용해하고, 75°C로 가열하고 1시간 동안 반응을 진행하였다. 나트륨 트리아세톡옥시보로하이드라이드 (182.37 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, 온도를 75°C로 유지시키면서 18시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, 및 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 및 Prep-HPLC로 정제하여, 화합물 27 (20 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 589.9 [M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-6.69 (m, 2H), 6.49-6.14 (m, 1H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H)이었다.

실시예 50: 2-(6-(6-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 및 2-(6-(6-((6-(4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 28/화합물 28')

단계 1: 2-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘 및 2-(4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘 (화합물 28b/화합물 28b')의 제조

질소의 보호 하에서, 화합물 121a (202.0 mg), 28a (102.3 mg), CuI (167.2 mg), N,N’-디메틸에틸렌디아민 (77.3 mg) 및 Cs₂CO₃ (856.1 mg)를 DMF (5.0 mL)에 용해하고, 120°C로 가열하고 시작 물질이 완전히 변환될 때까지 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 탄산나트륨으로 세척하고, 및 EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하고, 분취 TLC로 분리 및 정제하여 화합물 28b 및 28b' (230.0 mg)의 혼합물을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 266.0 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 및 6-(4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 28c/화합물 28c')의 제조

화합물 28b 및 28b'의 혼합물 (230.0 mg)을 농축된 염산 (3 mL), THF (10 mL) 및 물 (10 mL)이 혼합된 용매에 첨가하고, 및 25℃에서 시작 물질이 완전히 변환될 때까지 반응을 진행하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조해, 화합물 28c 및 28c'의 혼합물(39.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 222.1[M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 및 2-(6-(6-((6-(4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 28/화합물 28')의 제조

화합물 28c 및 28c'의 혼합물(29.0 mg) 및 화합물 1g (30.0 mg)의 트리플루오로아세테이트를 메탄올 (0.5 mL)에 첨가한 후, 트리에틸아민 (6.4 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19.8 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 시작 물질이 완전히 변환될 때까지 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 28 (2.0 mg, 수집 시간: 5.6-6.0 분, MS m/z (ESI): 568.2[M+H]⁺), 및 화합물 28' (1.0 mg, 수집 시간: 5.0-5.4분, MS m/z (ESI): 568.2[M+H]⁺)을 얻었다.

화합물 28의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.98 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 6.38-6.23 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 8H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H)이었다.

화합물 28'의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.03 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 1H), 6.43-6.29 (m, 1H), 3.86-3.56 (m, 8H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 51: 2-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 29)

단계 1: tert -부틸 4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 29b)의 제조

질소의 보호 하에서, 화합물 29a (425.6 mg), N-Boc-4-히드록시피페리딘 (505.0 mg) 및 PPh₃ (1.3 g)을 건조 THF (5.0 mL)에 용해하고, 혼합물을 0°C로 냉각하고, DIAD (1.0 g)를 적가한 후, 천천히 25°C로 데워 시작 물질이 완전히 변환될 때까지 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, 및 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 29b (736.2 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 297.1[M+H]⁺이었다.

단계 2: 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (화합물 29c) 염산염 제조

화합물 29b (555.5 mg)을 1,4-디옥산 (4 N, 20 mL) 중 염산 용액에 첨가하고, 및 시작 물질이 완전히 변환될 때까지 25°C에서 반응을 진행하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하여, 화합물 29c의 염산염 (390.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 197.1[M+H]⁺이었다.

단계 3: 2-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 29) 제조

화합물 29c의 염산염 (86.0 mg), 화합물 119d (55.5 mg) 및 K₂CO₃ (122.7 mg)를 DMF (5 mL)에 첨가하고, 125°C로 가열하고 시작 물질이 완전히 변환될 때까지 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 29 (17.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 460.9[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.41 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H)이었다.

실시예 52: 2-(6-(6-(( R )-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 및 2-(6-(6-(( S )-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 52-1/화합물 52-2)

화합물 52 (100 mg)을 카이랄 Prep-HPLC 분리하여 화합물 52-1 (정체 시간 6.788 분) 및 화합물 52-2 (정체 시간: 10.115 분)을 얻었다. 상기 두 화합물을 카이랄 분리의 정체 시간으로 구별하여 화합물 52-1(14 mg, ee: 98.85%, MS m/z (ESI): 552.3[M+H]⁺) 및 화합물 52-2 (20 mg, ee: 99.22%, MS m/z (ESI): 552.3[M+H]⁺)을 얻었다

카이랄 HPLC 분리 조건:

기계 유형: Shimadzu LC-20AD; 크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE (IE00CD-RH008), 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 크로마토그래피 컬럼 온도: 35°C; 유속: 1.0 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 유동상: MeOH:CAN:DEA=80:20:0.1 (V/V/V); 화합물 52-1의 피크 시간은 6.788분이었고, 화합물 52-2의 피크 시간은 10.115분이었다.

상기 화합물 52-1의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 2H), 6.82(br, 1H), 6.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29(br, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.77 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.53-3.38 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이었다.

상기 화합물 52-2의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 2H), 6.82(br, 1H), 6.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27(br, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.76 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.53-3.38 (m, 3H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H)이었다.

실시예 53: 2-(6-(6-((6-(5-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 30)

단계 1: tert -부틸 3-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-카복실레이트(화합물 30b)의 제조

화합물 27b (300 mg), 30a (141.89 mg) 및 트리페닐포스핀 (640.09 mg)을 톨루엔(10 mL)에 첨가하고, 0°C로 냉각하였다. DIAD (493.51 mg)를 적가한 후, 110°C로 가열하고, 반응을 6시간 동안 진행하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=23:77)로 정제하여 화합물 30b (60 mg)을 얻었다.

단계 2: 3-시클로프로폭시-1H-피라졸 (화합물 30c) 제조

화합물 30b (102 mg)을 염산 1,4-디옥산 용액 (4 N, 2 mL) 및 THF (2 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 화합물 30c의 염산염(73 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 125.1 [M+H]⁺이었다.

단계 3: 2-(5-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)-5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘 (화합물 30d)의 제조

화합물 30c의 염산염 (69.81 mg), 화합물 121a (100 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (38.32 mg), 세슘 카보네이트 (424.87 mg) 및 CuI (82.78 mg)를 DMF (10 mL)에 순차적으로 첨가하고, 110°C로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, 및 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 30d (80 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 273.9 [M+H]+이었다.

단계 4: 6-(5-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 30e)의 제조

화합물 30d (80 mg)을 염산 1,4-디옥산 용액 (4 N, 3 mL) 및 EA (2 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, DCM (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 포화 브라인 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 30e (55 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 229.9 [M+H]⁺이었다.

단계 5: 2-(6-(6-((6-(5-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 30)의 제조

화합물 30e (40 mg), 1g (40 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (26.01 mg)를 반응 플라스크에 위치시키고, 건조 THF(2mL)를 첨가하고, 75℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (26.01 mg)를 첨가한 후, 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액 (0.1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 용액을 농축시키고, 분취 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 사전-정제하여 조생성물 25 mg (R_f=0.35-0.45)을 얻었고, 추가로 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 30 (10 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 575.9 [M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.95 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 4H), 3.66-3.48 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.79-0.68 (m, 4H)이었다.

실시예 54: 2-(6-(6-((6-(3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 31)

단계 1: 메틸 1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 31b)의 제조

화합물 121a (2.0 g), 31a (1.12 g), Cs₂CO₃ (5.72 g), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산디아민 (504.72 mg), CuI (337.89 mg) 및 DMF (10 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 질소의 보호 하에서 90℃로 가열하고, 2시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, 및 EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 20:80)로 분리 및 정제하여 화합물 31b (2.2 g)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 276.0 [M+H]⁺이었다.

단계 2: (1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메탄올 (화합물 31c)의 제조

화합물 31b (2.2 g)을 THF (20 mL)에 용해하고, -20°C로 냉각하였다. LiAlH₄ (464.31 mg)를 배치로 천천히 반응 용액에 첨가하였고, 15분 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, EA (1 mL)를 초과 LiAlH₄를 소진하기 위해 천천히 적가하였다. 물 (1 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭하였고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 50:50)로 분리 및 정제하여, 화합물 31c (1.24 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 248.0 [M+H]⁺이었다.

단계 3: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (화합물 31d)의 제조

질소의 보호 하에서, 건조 DCM (20 mL)를 -40°C로 냉각한 후, 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(2.86 g)를 천천히 적가하였다. DCM (20 mL) 중의 화합물 31c (0.8 g)을 반응 용액에 적가한 후, 반응 용액을 천천히 25℃로 데우고 20 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 넣었고, 거품을 완전히 뺀 후 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 20:80)로 분리 및 추출하여 화합물 31d (200 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 249.9 [M+H]⁺이었다.

단계 4: 6-(3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 31e)의 제조

화합물 31d (200 mg)을 THF (5 mL)에 용해하고, 염산 (2 N, 2.3 mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 희석하고(20 mL), 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 직접 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 15:85)로 분리 및 정제하여 화합물 31e (110 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 206.0 [M+H]⁺이었다.

단계 5: 2-(6-(6-((6-(3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 31)의 제조

화합물 1g (87 mg), 31e (110 mg), 테트라이소프로필 티타네이트 (278.46 mg)를 건조 THF (10 mL)에 용해하고, 75°C로 가열하고 반응을 8시간 동안 진행하였다. 반응 용액을 25°C로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (259.57 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, 25℃를 유지하면서 반응을 12시간 동안 진행하였다. 물 (1 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭하고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 90:10)로 사전 정제하고, Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제하여, 화합물 31 (25 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 551.8 [M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.07-6.74 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.30 (br, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 55: 2-(6-(6-((6-(5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 46)

단계 1: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (화합물 46a)의 제조

화합물 86a (2 g)을 3,4-디히드로피란 (6 mL)에 첨가한 후, TFA (334.97 mg)를 첨가하고 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(100 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=60:1~10:1)로 분리 및 정제하여 화합물 46a (2.4 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 153.2[M+H]⁺이었다.

단계 2: 5-에틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (화합물 46b)의 제조

화합물 46a (2 g)을 건조 THF (30 mL)에 첨가한 후, -78°C 에서 n-부틸리튬 (2.5 M, 6.31 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 아이오도에탄 (3.07 g)을 -78°C에서 천천히 첨가하고, 반응물을 실온까지 천천히 데우고 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 실리카겔을 직접 첨가하고, 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=40:1~5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 46b (721 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 181.0[M+H]+이었다.

단계 3: 5-에틸-1H-피라졸 (화합물 46c)의 제조

화합물 46b (721 mg)을 MeOH (7 mL)에 첨가한 후, 1,4-디옥산 (4 N, 1 mL) 중 염산 용액을 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA(80 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 상기 유기상을 회전 증발하여 건조하여 화합물 46c (185 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 97.1[M+H]+이었다.

단계 4: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (화합물 46d)의 제조

화합물 121a (401 mg) 및 46c (184.31 mg)을 DMF (15 mL)에 첨가하고, N,N-디메틸에틸렌디아민 (153.39 mg), 세슘 카보네이트 (1.7 g) 및 CuI (331.96 mg)을 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 110°C로 가열하고 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=40:1 내지 3:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 46d (199 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 245.9[M+H]⁺이었다.

단계 5: 6-(5-에틸-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 46e)의 제조

화합물 46d (200 mg)를 THF (4 mL) 및 H₂O (2 mL)에 첨가한 후, 1,4-디옥산 (4 N, 1 mL) 중 염산 용액을 첨가하고 25°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=40:1 내지 3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 46c (91 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 202.1[M+H]⁺이었다.

단계 6: 2-(6-(6-((6-(5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 46)의 제조

화합물 1g (40.93 mg), 46e (25 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (128.41 mg)를 건조 THF (10 mL)에 첨가하고, 질소 대체를 3번 행한 뒤, 75°C에서 10시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (119.69 mg)를 배치로 첨가하고, 반응물을 75°C에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 46 (8 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 547.9[M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.98 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.20, 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-6.69 (m, 2H), 6.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.83-3.68 (m, 4H), 3.66-3.53 (m, 4H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)이었다.

실시예 56: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 122)

단계 1: 4-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (화합물 122a)의 제조

화합물 91a (500 mg)을 3,4-디히드로피란 (2.5 mL)에 첨가한 후, TFA (129.96 mg를 첨가하고, 100°C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=50:1 내지 10:1)로 분리 및 정제하여 화합물 122a (901 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 171.1 [M+H]+이었다.

단계 2: 4-플루오로-5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (화합물 122b)의 제조

화합물 122a (900 mg)을 건조 THF (10 mL)에 첨가한 후, -78°C 에서 n-부틸리튬 (2.5 M, 2.33 mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (1.13 g)을 -78°C에서 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 천천히 데우고 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응물에 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EA(80 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=60:1 내지 10:1)로 분리 및 정제하여 연노란색 액체인 화합물 122b (845 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 185.0 [M+H]+이었다.

단계 3: 4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸 (화합물 122c)의 제조

화합물 122b (800 mg)를 MeOH (7 mL)에 첨가한 후, 1,4-디옥산 중 염산 용액 (4 N, 7 mL)을 첨가하고 25°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EA(80 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여, 화합물 122c (300 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 101.2 [M+H]+이었다.

단계 4: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (화합물 122d)의 제조

화합물 121a (300 mg) 및 122c (143.58 mg)을 DMF (15 mL)에 첨가하고, N,N-디메틸에틸렌디아민 (114.75 mg), 세슘 카보네이트 (1.27 g) 및 CuI (248.35 mg)을 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 110°C로 가열하고 10시간 동안 가열하였다. 반응 용액에 물 (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=50:1 내지 10:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 122d (254 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 249.9 [M+H]⁺이었다.

단계 5: 6-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 122e)의 제조

화합물 122d (240 mg)을 THF (5 mL) 및 H₂O (2 mL)에 첨가한 후, 1,4-디옥산 중 염산 용액 (4 N, 991.74 uL)에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. the reaction was stirred at 25°C for 5 h. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여 화합물 122e (55 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 205.9 [M+H]+이었다.

단계 6: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 122)의 제조

화합물 1g (101 mg), 122e (51.98 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (288.01 mg)을 건조 THF (25 mL)에 첨가하고, 질소 대체를 3번 행한 후, 75°C에서 10시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (268.46 mg)를 배치로 첨가하고, 75°C에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 화합물 122 (22 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 551.8 [M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.99 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.74 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.66-3.52 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 57: 2-(6-(6-((6-(1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 123)

단계 1: tert -부틸 2-(5-포르밀피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카복실레이트(화합물 123b)의 제조

화합물ㅣ 123a (1.13 g), 8c (1.0 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (310.62 mg) 및 탄산나트륨 (1.71 g)을 1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (15 mL)에 첨가하고, 질소의 보호 하에서 95°C로 가열하고 14시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 농축하여 유기 용매 일부를 제거하고, EA로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 123b (1.25 g)을 얻었다.

단계 2: tert -부틸 2-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카복실레이트(화합물 123c)의 제조

화합물 1g (50 mg), 123b (37.57 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (156.84 mg)를 건조 THF (5 mL)에 첨가하고, 72°C에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (146.19 mg)를 첨가하고, 72°C에서 4시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=93:7)로 정제하여 화합물 123c (40 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 618.9 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6-(1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 123)

1,4-디옥산 중 염산 용액 (4 N, 2.0 mL)을, 메탄올 (2 mL) 중 화합물 123c (40 mg) 용액에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 건조하였다. 메탄올에 조생성물을 용해하고, 탄산칼륨를 과량 첨가하고, 실온에서 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하여 화합물을 염산으로부터 분리시켰다. 혼합물을 여과한 후 감압 하에서 농축하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 123 (22 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 518.9 [M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49-8.35 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93-6.59 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.85-3.68 (m, 4H), 3.65-3.49 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H)이었다.

실시예 58: 2-(6-(6-((6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 124)

단계 1: 4-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸 (화합물 124a)의 제조

4-플루오로피라졸 (1.5 g), NIS (4.31 g) 및 클로로폼 (30 mL)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 80°C에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 실리카겔을 직접 첨가하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 분리 및 정제하여 화합물 124a (1.2 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 213 [M+H]+이었다.

단계 2: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(4-플루오로-3-아이오도-1H-피라졸-1-일)피리딘 (화합물 124b)의 제조

화합물 121a (576.33 mg), 124a (354 mg), 세슘 카보네이트 (1.63 g) 및 DMF (15 mL)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 90°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 희석하고(20 mL), EA로 추출하였다. 유기상을 물로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, C₁₈ 컬럼 (아세토니트릴:0.05% 탄산수소나트륨 수용액=68:32)으로 분리 및 정제하여 화합물 124b (300 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 362 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(3-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘 (화합물 124c)의 제조

시클로프로필보론산(89.20 mg), 화합물 124b (125 mg), 팔라듐 아세테이트 (15.54 mg), 칼륨 포스페이트 (257.17 mg), 트리시클로헥실 포스핀 (9.71 mg), 톨루엔 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 90°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 실리카겔을 직접 첨가하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 124c (70 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 276 [M+H]+이었다.

단계 4: 6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 124d)의 제조

화합물 124c (70 mg)을 THF (8 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 농축된 염산 (5 mL, 37%)을 적가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전 증발하여 용매의 일부를 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 약 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 124d (18 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 232 [M+H]+이었다.

단계 5: 2-(6-(6-((6-(3-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 124)의 제조

화합물 124d (18 mg), 1g (31.04 mg), 이소프로필 티타네이트 (88.50 mg) 및 건조 THF (5 mL)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 및 질소의 보호 하에서 75°C에서 18시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (82.49 mg)를 배치로 첨가하였고, 75°C에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 회전 증발하여 용매의 일부를 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH를 약 9로 조절하고 EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 및 분취 TLC (DCM:MeOH=9:1)로 사전 정제하고, Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제하여, 화합물 124 (15 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 577.9 [M+H]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (br, 1H), 6.79 (d, J = 12Hz, 1H), 6.30 (br, 1H),3.84-3.75 (m, 4H), 3.73-3.49 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H)이었다.

실시예 59: 2-(6-(6-(( R )-1-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 및 2-(6-(6-(( S )-1-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 125-1/화합물 125-2)

단계 1: 1-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄온 (화합물 125b)의 제조

화합물 86a (328.18 mg), 125a (500 mg) 및 세슘 카보네이트 (1.57 g)를 DMSO (5 mL)에 순차적으로 첨가하고, 100°C로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 희석하고 EA로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:50)로 정제하여 화합물 125b (364 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 188.1 [M+H]⁺이었다.

단계 2: 2-(6-(6-(1-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 125)의 제조

화합물 125b (309.90 mg), 1g (400 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (1.25 g)을 250mL 바응 플라스크에 위치시키고, 건조 THF (20 mL)를 첨가하고 75°C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.17 g)를 첨가하고, 75°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액 (3 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 용액을 농축하고 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=9:1)로 분리 및 정제하여 화합물 125 (270 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 533.9 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-(( R )-1-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 및 2-(6-(6-(( S )-1-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 125-1/화합물 125-2)

화합물 125 (250 mg)을 카이랄 Prep-HPLC 분리하여 화합물 125-1 (정체 시간 7.647 분) 및 화합물 125-2 (정체 시간 11.638 분)을 얻었다. 상기 2개의 화합물은 카이랄 분리 시 정체 시간으로 구별되고, 입체구조는 특정되지 않았다. 화합물 125-1 (101 mg, ee: 100 %, MS m/z (ESI): 533.9[M+H]⁺); 및 화합물 125-2 (100 mg, ee: 99.93 %, MS m/z (ESI): 533.9[M+H]⁺)를 얻었다.

카이랄 HPLC 분리 조건:

기계 유형: Shimadzu LC-20AD; 크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE-3 (IE30CD-UL006), 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 크로마토그래피 컬럼 온도: 25°C; 유속: 1.0 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 유동상: MeOH:ACN:DEA=70:30:0.1 (V/V/V); 화합물 125-1의 피크 시간은 7.647 분, 및 화합물 125-2의 피크 시간은 11.638 분이었다.

상기 화합물 125-1의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 2H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54-3.36 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 2.5 Hz, 3H)이었고,

상기 화합물 125-2의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47-8.39 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.76 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54-3.36 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)이었다.

실시예 60: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 126) 및 (1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올 (화합물 127)

단계 1: 에틸 1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(화합물 126b)의 제조

화합물 121a (3.0 g), 126a (1.86 g), Cs₂CO₃ (8.67 g), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산디아민 (757.08 mg), CuI (506.84 mg) 및 DMF (15 mL) 를 반응 플라스크에 첨가하고, 질소의 보호 하에서 90°C로 가열하고 2시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, 및 EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=20:80)로 분리 및 정제하여 화합물 126b (3.31 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 290.0 [M+H]+이었다.

단계 2: 1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올 (화합물 126c)의 제조

화합물 126b (3.31 g)을 THF (30 mL)에 용해하고, -20°C로 냉각하였다. LiAlH₄ (651.40 mg, 16.99 mmol)를 배치로 반응 용액에 천천히 첨가하고, 상기 온도에서 15분 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, EA (2 mL)을 천천히 적가하여 초과 LiAlH₄를 소진하였다. 반응물에 물 (1 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭하였고, 물(20 mL)을 첨가하여 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 50:50)로 분리 및 정제하여 화합물 126c (2.30 g)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 248.0 [M+H]⁺이었다.

단계 3: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(4-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (화합물 126d)의 제조

질소의 보호 하에서, 건조 DCM (30 mL)을 -40°C로 냉각한 후, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(6.06 g)를 천천히 적가하였다. DCM (30 mL) 중 화합물 126c (2.30 g) 용액을 반응 용액에 적가한 후, 반응 용액을 25℃로 데운 후 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 넣고, 거품이 모두 방출된 후, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 건조하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 20:80)로 분리 및 정제하여 화합물 126d (684 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 249.9 [M+H]+이었다.

단계 4: 6-(4-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 126e)의 제조

화합물 126d (684 mg)을 THF (10 mL)에 용해하고, 염산 (1 N, 5 mL)을 용액에 첨가하고 25°C에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 희석하고(20 mL), 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 직접 농축하여 THF를 제거한 후, DCM (30 mL x 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 석션으로 여과하고 농축하여, 화합물 126e (460 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 206.0 [M+H]⁺이었다.

단계 5: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 126) 및 (1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올 (화합물 127)의 제조

화합물 1g (200 mg), 126e (182 mg), 테트라이소프로필 티타네이트 (640 mg)를 건조 THF (40 mL)에 용해하고, 75°C로 가열하고 반응을 8시간 동안 진행하였다. 반응 용액을 25°C로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (597 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고 온도를 25℃로 유지하면서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응물에 물 (1 mL)을 적가하여 켄칭하였고, 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 90:10)로 분리 및 사전-정제하여, 조생성물 (화합물 126 및 127의 혼합물)을 얻고, 이를 Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제하여 화합물 126 (21 mg, MS m/z (ESI): 552.3 [M+H]⁺) 및 화합물 127(19 mg, MS m/z (ESI): 550.3 [M+H]+ )을 얻었다.

화합물 126의 NMR 측정결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.00 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 6.95-6.69 (m, 2H), 6.30 (br, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었고,

화합물 127의 NMR 측정결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.04 (br, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52-8.35 (m, 3H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.99-6.64 (m, 2H), 6.31 (br, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93-3.70 (m, 4H), 3.67-3.51 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 61: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 128)

단계 1: 6-(1H-피롤-2-일)니코틴알데하이드 (화합물 128a)의 제조

1,4-디옥산 중 염산 용액 (4 N, 6.0 mL)을 메탄올 (10 mL) 중 화합물 123b (500 mg)에 적가하고, 상온에서 2시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 건조하였다. 조생성물을 메탄올에 용해하고, 과량의 탄산칼륨을 첨가하고, 상온에서 12시간 동안 혼합물을 교반하여 화합물을 염산으로부터 분리시켰다. 혼합물을 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 4:1)로 분리 및 정제하여 화합물 128a (250 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 173.0[M+H]+이었다.

단계 2: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(1H-피롤-2-일)피리딘 (화합물 128b)의 제조

화합물 128a (250 mg), 에틸렌글리콜 (180 mg) 및 p-톨루엔 황산 (27.6 mg)을 톨루엔 (15 mL)에 첨가하고, 물이 분리되는 동안 반응물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 EA로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 화합물 128b (290 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 217.0 [M+H]+이었다.

단계 3: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘 (화합물 128c)의 제조

화합물 128b (250 mg)을 건조 DMF (5 mL)에 용해하고, 질소의 보호 하, 0°C의 온도에서 NaH (138.7 mg, 순도 60%)를 첨가한 후, 15분 동안 반응물을 교반하였다. 아이오도메탄 (820 mg)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 브라인에 투입하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 128c (125 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 231.0 [M+H]+이었다.

단계 4: 6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)니코틴알데하이드 (화합물 128d)의 제조

희석된 염산 (2 N, 2.0 mL)을 THF (4.0 mL) 중 화합물 128c (110 mg) 용액에 적가하고, 실온에서 3시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 건조하였다. 조생성물을 메탄올에 용해하고 과량의 탄산칼륨를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하여 화합물을 염산으로부터 분리하였다. 혼합물을 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1)로 분리 및 정제하여 화합물 128d (75 mg)을 얻었다.

단계 5: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 128)의 제조

화합물 1g (40 mg), 128d (25 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (125 mg)을 건조 THF (5 mL)에 첨가하고, 72°C에서 10시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (117 mg)를 첨가한 후, 72°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 93:7)로 직접 사전-정제하고, Prep-HPLC 로 추가로 분리 및 정제하여 화합물 128 (34 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 532.9[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59-8.43 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81-6.65 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.10 (dd, J = 3.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02-3.77 (m, 7H), 3.77-3.59 (m, 4H), 2.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H)이었다.

실시예 62: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 129)

단계 1: 4-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)티아졸 (화합물 129b)의 제조

화합물 129a (325 mg), 121a (200 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (50 mg)을 톨루엔 (10 mL)에 첨가하고, 120°C에서 6시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)로 분리 및 정제하여 화합물 129b (115 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 235.1[M+H]+이었다.

단계 2: 6-(티아졸-4-일)니코틴알데하이드 (화합물 129c)

희석된 염산 (2.0 mL, 3 N)을 THF (3.0 mL) 중 화합물 129b (115 mg) 용액에 적가하고, 실온에서 15시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액을 천천히 적가하여 용액의 pH를 약 10으로 조정한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 화합물 129c (83 mg)을 얻었고, 이를 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용하였다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 191.1[M+H]+이었다.

단계 3: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 129)의 제조

화합물s 1g (50 mg), 129c (26.2 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (156.8 mg)를 건조 THF (5 mL)에 첨가하고, 72°C에서 10시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (146.2 mg)를 첨가하고, 72°C에서 6시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=8:1)로 대략 정제하였고, Prep-HPLC 로 추가로 분리 및 정제하여 화합물 129 (51 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 537.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.64 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.87 - 3.49 (m, 8H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 63: 2-(6-(6-([[2,2'-비피리딘]-5-일메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 130)

단계 1: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2,2'-비피리딘 (화합물 130b)의 제조

화합물 130a (320 mg), 121a (200 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (50 mg)을 톨루엔 (10 mL)에 첨가하고, 마이크로파 하에서 120°C에서 4시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 130b (100 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 229.1[M+H]+이었다.

단계 2: [2,2'-비피리딘]-5-카르발데하이드 (화합물 130c)의 제조

희석된 염산 (5.0 mL, 3 N)을 THF (5.0 mL) 중 화합물 130b (100 mg) 용액에 적가하고, 실온에서 15시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액을 천천히 적가하여 용액의 pH를 약 10으로 조정한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여 130c (45 mg)을 얻었고, 이는 다음 반응에서 정제 없이 바로 사용되었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 185.2[M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-([[2,2'-비피리딘]-5-일메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 130)의 제조

화합물 1g (50 mg), 130c (25.4 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (156.8 mg)을 건조 THF (5 mL)에 첨가하고, 72°C에서 10시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (146.2 mg)를 첨가하고, 72℃에서 6시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)로 직접 반응물을 대략 정제하고, Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제하여, 화합물 130 (40 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 531.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz, 2H), 7.93 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.9 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.57 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 8H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 64: 2-(6-(6-((6-(5-플루오로-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 131)

단계 1: 6-(5-플루오로-1H-피롤-2-일)니코틴알데하이드 (화합물 131a)의 제조

화합물 128a (200 mg) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (432 mg, 선택적인 플루오르화 시약)를 아세토니트릴 (15 mL)에 첨가하고, 마이크로파 하에서, 70℃에서 10분 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)로 분리 및 정제하여 화합물 131a (60 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 191.1[M+H]+이었다.

단계 2: 2-(6-(6-((6-(5-플루오로-1H-피롤-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 131)의 제조

화합물 1g (50 mg), 131a (26.2 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (156.8 mg)를 건조 THF (5 mL)에 첨가하고, 반응물을 72°C에서 10시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (146.2 mg)를 첨가하고, 72°C에서 6시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=8:1)로 대략 정제하고, Prep-HPLC로 추가로 분리 및 정제하여, 화합물 131 (9 mg)을 수득하였다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 537.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.06 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.72 (m, 2H), 6.57 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.57 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H)이었다.

실시예 65: 2-(6-(6-((6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 132)

단계 1: 6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)니코틴알데하이드 (화합물 132b)의 제조

화합물 132a (2.24 g), 8c (1 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (310.6 mg) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 물 (5 mL) 중 탄산나트륨 (1.71 g) 용액을 첨가한 후, 질소의 보호 하에서 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 물을 첨가하여 희석하고, EA(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 물 및 포화 브라인으로 순차적으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=96:4)로 분리 및 정제하여 화합물 132b (1.14 g)을 얻었다.

단계 2: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-((6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 132c)의 제조

화합물 1g (500 mg) 및 132b (477.8 mg)를 DMA (10 mL)에 용해하고, 25°C 에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.17 g)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여, 화합물 132c (697 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 604.3[M+H]+이었다.

단계 3: 2-(6-(6-((6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 132)의 제조

화합물 132c (697 mg)을 MeOH (15 mL)에 용해하고, TFA (0.86 mL)를 적가한 후, 25°C에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였고, 용액의 pH를 약 9로 조정하였다. 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고, 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여 분리 및 정제하여, 화합물 132 (279 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 521.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.48 (s, 0.3H, 호변이성질체 1), 13.01 (s, 0.7H, 호변이성질체 2), 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.01-7.64 (m, 3H), 7.01 - 6.59 (m, 3H),6.32 (br, 1H), 3.85-3.68(m, 4H), 3.68 - 3.45 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 66: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(5-메틸furan-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 133)

단계 1: 6-(5-메틸푸란-2-일)니코틴알데하이드 (화합물 133b)의 제조

화합물 133a (203.1 mg), 8c (200 mg), Na₂CO₃ (341.9 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (62.1 mg), 물 (2.5 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하고, 95℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=87:13)로 분리 및 정제하여, 화합물 133b (124 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 188.1 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(5-메틸푸란-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 133)의 제조

화합물 133b (23.2 mg), 1g (30 mg) 및 DMA (1 mL)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (70.2 mg)를 첨가한 후 25℃에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 133 (9 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 534.3[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.84(br, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31(br, 1H), 6.25 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.68-3.45 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 67: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 134)

단계 1: 2-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)옥사졸 (화합물 134b)의 제조

화합물 121a (300.0 mg) 및 134a (467.0 mg)를 톨루엔 (15.0 mL)에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (75.3 mg)를 첨가한 후, 질소의 보호 하에서, 120°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 후, EA(200.0 mL)로 희석하였다. 유기상을 물로 3번 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=7:3)로 분리 및 정제하여, 화합물 134b (78.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 219.1 [M+1]⁺이었다.

단계 2: 6-(옥사졸-2-일)니코틴알데하이드 (화합물 134c)의 제조

화합물 134b (78.0 mg)을 THF (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL)의 혼합 용매에 용해하고, 농축된 염산 (1.0 mL, 12 N)을 적가하고, 25°C에서 8시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 수용액으로 반응 용액을 염기성으로 조정하고, EA(100.0 mL)로 추출하였다. 유기상을 물로 3번 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=9:1)으로 분리 및 정제하여, 화합물 134c (51.0 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 175.1 [M+1]⁺ 이었다.

단계 3: 6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(6-(6-((6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 134)의 제조

화합물 134c (28.8 mg) 및 1g (30.0 mg)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 mL)에 용해하고, 25°C에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (70.2 mg)을 반응 시스템에 첨가한 후, 25°C에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 EA (20 mL)로 희석하고, 물로 3번 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 134 (17.0 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 521.3 [M+1]⁺이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.00 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (br, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (br, 1H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.67-3.60 (m, 4H), 2.58-2.56 (m,1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H)이었다.

실시예 68: 2-(6-(6-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 135)

단계 1: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 135b)의 제조

화합물 121a (1.0 g) 및 135a (1.0 g)를 1,4-디옥산 (30 mL) 및 H₂O (6 mL)에 용해하고, Pd(dppf)Cl₂(130 mg) 및 K₂CO₃ (1.5 g)을 순차적으로 첨가하고, 질소의 보호 하에서 95°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 얼음물 배스에 반응물을 냉각시키고, 규조토로 여과하였다. 여과물을 농축하여 건조하고, MPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 135b (452 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 218.2 [M+H]+이었다.

MPLC 조건:

기계 유형: Biotage Isolera Prime 2.3.1; 크로마토그래피 컬럼: Agela Technologies C18 spherical 20-35 um 100A, 120 g; 크로마토그래피 컬럼 온도: 25°C; 유속: 30.0 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 기울기 용리: (0 분: 20% A, 80% B; 3.0 분: 20% A, 80% B; 25 분: 90% A, 10% B); 유동상 A: 아세토니트릴, 유동상 B: 0.05% TFA 수용액.

단계 2: 5-(1,3-디옥소란-2-일)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 135d)의 제조

화합물 135b (100 mg) 및 Cs₂CO₃ (374.9 mg)을 건조 DMF (10 mL)에 첨가한 후, 화합물 135c (195.6 mg)을 첨가하고, 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물 (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)로 분리 및 정제하여, 화합물 135d (52 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 260.0[M+H]+이었다.

단계 3: 6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)니코틴알데하이드 (화합물 135e)의 제조

화합물 135d (240 mg)을 THF (4 mL) 및 H₂O (2 mL)에 첨가한 후, 1,4-디옥산 (4 N, 1 mL) 중의 HCl 용액을 첨가하고, 25°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 (50mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 건조해, 화합물 135e (40 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 216.1[M+H]⁺이었다.

단계 4: 2-(6-(6-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 135)의 제조

화합물 1g (40 mg), 135e (26.1 mg) 및 테트라이소프로필 티타네이트 (31.4 mg)을 건조 THF (25 mL)에 첨가하고, 질소의 보호 하에서 75°C에서 10시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (23.4 mg)를 반응 시스템에 첨가한 후, 반응물을 75°C에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 건조하고, Prep-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 135 (2.1 mg)를 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 562.1[M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56-8.39 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.05-6.65 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.64-4.36 (m, 1H), 3.94-3.63 (m, 4H), 3.64-3.45 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H)이었다.

실시예 69: 2-(1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올 (화합물 136)

단계 1: 2-(1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-2-올 (화합물 136a)의 제조

화합물 31b (200 mg)를 건조 THF (10 mL)에 첨가하고, 드라이아이스-에탄올 배스에 위치시켜 15분 동안 냉각하였다. 디에틸에테르(3N, 0.65 mL) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 천천히 적가한 후, 동일한 온도에서 15분 동안 반응을 진행시킨 후, 실온으로 데우고 4시간 동안 추가로 반응을 진행하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 물(30 mL)을 첨가하여 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여, 화합물 136a (200 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 276.1 [M+H]+이었다.

단계 2: 6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 136b)의 제조

화합물 136a (200 mg)을 THF (5 mL)에 첨가하고, 염산 (2 N, 4.5 mL)을 첨가한 후, 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 화합물 136b (165 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 232.1 [M+H]+이었다.

단계 3: 2-(1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)프로판-2-올 (화합물 136)의 제조

화합물 136b (50.5 mg) 및 화합물 1g (30 mg)을 DMA (3 mL)에 첨가하고, 질소의 보호 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (101 mg)을 첨가한 후, 하룻밤동안 실온에서 반응물을 유지시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물 (60 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 및 EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, Pre-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 136 (12 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 578.3 [M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.14 (br, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.41-8.35 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.31 (br, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.68-3.55 (m, 4H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H)이었다.

실시예 70: (1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메탄올 (화합물 137)

단계 1: 6-(3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴알데하이드 (화합물 137a)의 제조

화합물 31c (189 mg)을 THF (5 mL)에 첨가하고, 희석된 염산 (2 N, 5 mL)을 첨가한 후, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여 화합물 137a (157 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 204.1 [M+H]+이었다.

단계 2: (1-(5-((3-(5-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메탄올 (화합물 137)의 제조

화합물 137a (50.5 mg) 및 화합물 1g (50 mg)을 DMA (2 mL)에 첨가하고, 질소의 보호 하에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (159 mg)를 첨가하고, 하룻밤동안 실온에서 반응물을 유지시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물 (60 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하고, Pre-HPLC로 분리 및 정제하여, 화합물 137 (10 mg)을 얻었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 550.3 [M+H]+이었다.

상기 물질의 NMR 측정 결과는¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.00 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.65 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 5.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.67-3.49 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)이었다.

실시예 71: 2-(6-(6-((6-(4-플루오로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 138)

화합물 138은 실시예 56의 합성 방법에 따라 제조되었다. 상기 물질의 MS m/z (ESI)는 551.8 [M+H]+이었다.

분리 방법:

실시예 1 내지 51, 53 내지 58, 및 60 내지 71의 화합물의 Prep-HPLC 정제는 모두 Aglient Model 1260, Waters Model 2489 또는 GeLai Model 3500 HPLC를 사용하였고, 컬럼 온도는 25°C, 검출 파장은 214 nm, 254 nm 또는 280 nm이었고, 기타 분리 조건은 하기 표에 나타내었다:

실시예	화합물	분리 컬럼 모델	유동상 및 기울기	유속 (mL/분)
1	1	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% 포름산 수용액 기울기: 0 분 10% A, 90% B 4분 10% A, 90% B 6 분 23.4% A, 76.6% B	28.0
2	2	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분 10% A, 90% B 2분 10% A, 90% B 5분 20.7% A, 79.3% B	28.0
3	3	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% 포름산 수용액 기울기: 0 분 10% A, 90% B 2분 10% A, 90% B 16 분 60% A, 40% B	28.0
4	4	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% 포름산암모늄 수용액기울기: 0 분 70% A, 30% B 4분 70% A, 30% B 16 분 10% A, 90% B	24.0
5	18	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 7.0 분: 20% A, 80% B	24.0
6	17	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산암모늄 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 4.0 분: 30%A, 70%B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
7	16	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 4 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
8	15	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 2 분: 10% A, 90% B 16 분: 70% A, 30% B	28.0
9	49	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 2 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
10	23	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 60% A, 40% B	24.0
11	21	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
12	96	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
13	110	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 10 분: 36% A, 64% B	28.0
14	111	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 10 분: 32% A, 68% B	28.0
15	80	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 2 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	24.0
16	117	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 20% A, 80% B 3 분: 20% A, 80% B 16 분: 47% A, 53% B	28.0
17	118	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 20% A, 80% B 3 분: 20% A, 80% B 16 분: 47% A, 53% B	28.0
18	62	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
19	60	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 4 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
20	98	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	24.0
21	69	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 60% A, 40% B	28.0
22	67	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	24.0
23	41	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 4 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
24	50	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
25	83	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
26	84	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
27	85	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
28	86	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 70% A, 30% B	26.0
29	82	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
30	91	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 70% A, 30% B	28.0
31	88	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
32	121	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
33	70	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	24.0
34	63	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
35	64	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 2 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	24.0
36	52	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
37	120	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
38	119	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
39	89	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
40	6	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
41	7	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
42	8	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
43	9	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	24.0
44	10	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
45	11	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 18 분: 60% A, 40% B	24.0
46	12	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 15.0 분: 60% A, 40% B	24.0
47	25	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 8.0 분: 70% A, 30% B	24.0
48	26	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	30.0
49	27	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	24.0
50	28/28'	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16.0 분: 90% A, 10% B	28.0
51	29	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16.0 분: 70% A, 30% B	26.0
53	30	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	26.0
54	31	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 70% A, 30% B	28.0
55	46	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16.0 분: 90% A, 10% B	30.0
56	122	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16.0 분: 90% A, 10% B	28.0
57	123	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
58	124	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 70% A, 30% B	30.0
60	126/127	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
61	128	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 80% A, 20% B	30.0
62	129	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 20% A, 80% B 16 분: 80% A, 20% B	28.0
63	130	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 20% A, 80% B 16 분: 80% A, 20% B	28.0
64	131	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
65	132	GeLai C₁₈ ODS(45 mm×450 mm×8 μm)	A: MeCN; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분 25% A, 75% B 5 분 25% A, 75% B 50 분 70% A, 30% B	70
66	133	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 30% A, 70% B 16 분: 80% A, 20% B	28.0
67	134	Waters Xbridge Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
68	135	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 탄산수소나트륨 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
69	136	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 60% A, 40% B	30.0
70	137	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: 100% 아세토니트릴; B: 0.05% 포름산 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16 분: 90% A, 10% B	28.0
71	138	Waters SunFire Prep C₁₈ OBD (19 mm×150 mm×5.0 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분: 10% A, 90% B 16.0 분: 90% A, 10% B	28.0

실시예의 하기 중간 화합물은 GeLai Model 3500 HPLC로 정제하였고, 컬럼 온도는 25℃, 검출 파장은 214nm, 254nm 또는 280nm이었고, 기타 분리 조건을 하기 표에 나타내었다:

화합물	분리 컬럼 모델	유동상 및 기울기	유속 (mL/분)
1g	GeLai C₁₈ ODS(45 mm×450 mm×10 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분 8% A, 92% B 10분 8% A, 92% B 50 분 50% A, 50% B	70
49d	GeLai C₁₈ ODS(45 mm×450 mm×8 μm)	A: MeCN; B: 0.05% TFA 수용액기울기: 0 분 8% A, 92% B 5 분 8% A, 92% B 50 분 50% A, 50% B	240

생물학적 분석

실험예 1: RET 억제 분석

분석 프로토콜: 야생형 RET 효소, 돌연변이 RET 효소 (RET-V804M, RET-V804L 및 RET-M918T) 및 융합 RET 효소 (RET-CCDC6)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 HTRF KinEASE-TK kit (Cisbio)의 내용에 따라 측정하였다. 다양한 RET 효소를 다양한 농도의 시험 화합물과 실온에서 30 분 동안 사전배양 한 다음, 기질과 아데노신 트리포스페이트 (ATP)를 첨가하여 반응을 시작했다. 실온에서 40분 동안 배양한 후 TK 항체-크립테이트와 스트렙타비딘-XL665를 첨가하고, 검출 전 45분 동안 실온에서 배양하였다. 비히클 군(DMSO)을 음성 대조군으로, 완충 그룹(RET 효소 없음)을 블랭크 대조군으로 사용하여, 다양한 농도에서 화합물의 상대적 억제 활성 백분율(즉, 억제율)을 하기 식에 따라 계산하였다:

상대적 억제 활성 백분율 = 1 - (다양한 농도에서의 화합물군 - 블랭크 대조군)/(음성 대조군 - 블랭크 대조군) x 100%

다양한 농도에서의 화합물의 상대적 억제 활성 백분율을 화합물 농도에 대해 플롯하고 곡선은 4-파라미터 모델에 따라 맞추고, IC₅₀ 값은 하기 식에 따라 계산했다:

y=min+(max-min)/(1+(x/IC₅₀)^(-Hillslope))

상기 식에서, y는 상대적 억제 활성 백분율, max 및 min은 각각 곡선의 최대값 및 최소값, x는 화합물의 로그 농도, 및 Hillslope는 곡선의 기울기다.

실험예 2: VEGFR2 억제 분석

분석 프로토콜: VEGFR2 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 HTRF KinEASE-TK kit (Cisbio)의 내용에 따라 측정하였다. VEGFR2 효소를 다양한 농도의 시험 화합물과 실온에서 30분 동안 사전배양 한 다음, 기질과 아데노신 트리포스페이트 (ATP)를 첨가하여 반응을 시작했다. 실온에서 40분 동안 배양한 후 TK 항체-크립테이트와 스트렙타비딘-XL665를 첨가하고, 검출 전 45분 동안 실온에서 배양하였다. 비히클 군(DMSO)을 음성 대조군으로, 완충 그룹(VEGFR2 효소 없음)을 블랭크 대조군으로 사용하여, 다양한 농도에서 화합물의 상대적 억제 활성 백분율(즉, 억제율)을 하기 식에 따라 계산하였다:

y=min+(max-min)/(1+(x/IC₅₀)^(-Hillslope))

분석 결과:

실험 결과를 표 1 내지 표 4에 나타내었다.

표 1. 돌연변이 RET 효소 활성에 대한 100 nM 농도에서의 본 발명 화합물의 억제율

참조: N/A는 실험하지 않았다는 것을 나타낸다.

표 1로부터 본 발명의 화합물이 돌연변이 RET 효소에 대해 상당한 억제 효과가 있음을 알 수 있다.

표 2. RET-V804M 효소에 대한 본 발명 화합물의 억제율

표 2로부터 본 발명의 화합물이 RET-V804M 효소에 대해 상당한 억제 효과가 있음을 알 수있다.

표 3-1. RET-WT 효소 억제에 대한 본 발명 화합물의 IC₅₀ (nM)

표 3-2. RET-CCDC6 효소 억제에 대한 본 발명 화합물의 IC₅₀ (nM)

표 3-3. RET-V804L 효소 억제에 대한 본 발명 화합물의 IC₅₀ (nM)

표 3-4. RET-V804M 효소 억제에 대한 본 발명 화합물의 IC₅₀ (nM)

표 3-5. RET-M918T 효소 억제에 대한 본 발명 화합물의 IC₅₀ (nM)

표 3-1 내지 3-5로부터 본 발명의 화합물이 RET-CCDC6, RET-M918T, RET-V804M, RET-V804L 및 RET-WT 효소에 대해 상당한 억제 효과가 있음을 알 수있다.

표 4. VEGFR2에 대한 본 발명 화합물의 억제율

또한, VEGFR2 억제를 위한 화합물 11의 IC₅₀은 158.02 ± 25.08 nM이고, VEGFR2 억제를 위한 화합물 17의 IC₅₀은 62.97 ± 11.77 nM 인 것으로 확인되었다. 상기 결과는 표 4의 억제율 데이터와 함께 본 발명의 화합물이 VEGFR2에 대한 억제 효과가 약하고, VEGFR2보다 RET 효소에 대해 더 우수한 선택적 억제 효과가 있음을 나타낸다.

실험예 3: 래트(rat) 내 화합물의 약동학 및 조직 분포

BLU-667 (WO2017/079140A1의 실시예 5에 따라 제조됨) 및 화합물 17을 각각 위관 영양법 (PO)에 의해 수컷 SD 래트에 투여하여, 래트 내 BLU-667과 화합물 17의 뇌, 폐 및 갑상선 조직에서의 농도 및 혈장 농도를 측정하고 약동학적 특성을 평가하였다. PO 투여량은 5mg/kg이었고, 용매는 0.5% MC (메틸 셀룰로오스)였다. PO를 투여하고 다양한 시점 (투여 전 0 시간, 투여 후 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간)에서 혈액 샘플을 수집 하였다. 혈액 샘플은 디칼륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(dipotassium ethylenediaminetetraacetate)로 항 응고되었고, 원심 분리 후 혈장 샘플을 얻고, 이를 -80 ℃에서 보관하였다. 래트는 PO 투여 후 각각 0.5 시간, 2 시간, 8 시간 및 24 시간에 복부 대동맥 출혈에 의해 희생되었다. 뇌, 폐, 갑상선을 채취하여 세척한 후, 일정한 비율로 생리 식염수로 균질화하여 조직 샘플을 얻었고, 이를 -80 ℃에서 보관하였다. 혈장 및 조직 샘플을 단백질 침전 후 각각 LC-MS/MS로 분석하였다. 약동학적 매개 변수는 WinNonlin 6.3 소프트웨어를 사용하여 비-구획 모델(non-compartmental model)로 계산되었다. 결과를 표 5에 나타내었다.

표 5. 래트의 혈장 및 조직에서 PO 투여된 화합물의 약동학적 매개 변수

표 5는 SD 래트에 5 mg / kg의 BLU-667 및 화합물 17을 각각 위내 투여 한 후, 각 표적 기관 조직(뇌, 폐 및 갑상선)에서 화합물 17의 노출이 BLU-667의 노출보다 우수함을 나타낸다.

실험예 4: 마우스(mice)에서의 화합물의 약동학적 실험

목표: 인간 갑상선 수질암 TT 세포의 피하 이종 이식 종양을 갖는 Balb/c-nu 마우스 모델에서 화합물 17 및 BLU-667의 생체 내 효능 평가

약 조제: 화합물 17과 BLU-667을 각각 0.1M H₃PO₄ 수용액과 0.1M HOAc 수용액에 녹여 투명한 용액(pH는 약 4.0)을 제조하였다. pH가 약 4.0 인 H₃PO₄ 수용액을 비히클 대조군으로 사용하였다. 투여 모드는 PO, bid였다.

종양 측정: 종양 직경을 주 2회 버니어 캘리퍼스(vernier caliper)로 측정하였다. 종양 부피를 V = 0.5×a×b²로 계산하였고, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 나타낸다. 화합물의 종양 억제 효과를 종양 성장 억제율 TGI(%)로 평가하였다: TGI (%) = [(1 - (치료군에 투여 종료시의 평균 종양 부피 - 치료군에서 투여 시작시의 평균 종양 부피))/(비히클 대조군에 투여 종료시의 평균 종양 부피 - 비히클 대조군에서 투여 시작시의 평균 종양 부피) × 100%. 결과를 도 1에 나타내었다.

통계 분석: 실험이 끝날 때의 상대적인 종양 부피를 기반으로 한 통계 분석에 Prism Graphpad 5.0 소프트웨어를 사용하였다. 여러 군 간의 비교를 위해 투-웨이 ANOVA를 사용했고, p<0.05는 유의미한 차이가 있는 것으로 간주되었다.

실험 결과: 인간 갑상선 수질암 TT의 누드 마우스 이종 이식 종양 모델에서, 화합물 17을 5mg/kg의 투여량으로 투여시 상당한 항-종양 효과를 나타내었고, 항-종양 효과는 투여량에 영향을 받는 경향을 가졌다. 화합물 17을 5mg/kg 의 투여량으로 투여한 경우의 항-종양 효과 (T/C = 17.44 %, TGI = 131.36 %, p <0.05)는 BLU-667를 5mg/kg로 투여한 경우보다 항-종양 효과(T / C = 33.62 %, TGI = 88.82 %, p <0.05)가 우수하였다.

상기 상대적 종양 증식률 T/C (%) = T_RTV/C_RTV×100%이고, 여기서 T_RTV는 실험 화합물 군의 평균 상대 종양 부피이고, C_RTV는 비히클 대조군의 상대 종양 부피이고; 및 상대 종양 부피 RTV = Vt / V0이고, 여기서 V₀는 투여 시작시 평균 종양 부피이고, V_t는 투여 후 t일에 측정된 평균 종양 부피이다.

상기 실시예는 어떠한 방식으로든 본 출원의 솔루션을 제한하기 위해 제공되지 않는다. 본 명세서에 설명된 것 외에도, 전술한 기재내용에 따라, 본 발명에 대한 다양한 변형은 당업자에게 명백 할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구범위 내에 속하도록 의도된다. 여기에 인용된 각 참조(모든 특허, 특허 출원, 저널 기사, 서적 및 기타 공보 포함) 내용 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims

화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)로서, 상기 화합물은 하기 식 I으로 표시되고:

고리 A는 C_6-10방향족 고리, 및 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고;
고리 B는 C_3-8시클로알킬기 및 4원 내지 11원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되고;
X¹은 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
R¹은 H, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-6 알콕시기), C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기 및 -NR^20aR^20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4할로알킬기, C_1-4히드록시알킬기, C_1-4할로알킬옥시기, 및 C_1-4헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4알콕시기)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R²는 C_1-6알킬기, C_1-6 헤테로알킬기, C_3-8시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 -C(=O)R²¹로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 및 헤테로아릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기, 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R³ 및 R⁴는 부재(absent)하거나, 존재할 시, 상기 R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-6 알콕시기), 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 및 시클로알킬기는, 각각, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 알킬옥시기, 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; m이 1보다 큰 경우, 2개의 R³는 이들에 결합된 원자들과 함께 선택적으로 C_3-6시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하고; 및/또는 n이 1보다 큰 경우, 2개의 R⁴는 이들에 결합된 원자들과 함께 선택적으로 C_3-6 시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하고;
L은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N=CR²¹-, -N(R^23a)-C(O)-, C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌, C_2-6 알키닐렌,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및,
로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기, C_1-6 히드록시알킬기, C_1-6 할로알킬옥시기, C_1-6 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-6 알콕시기) 및, C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 L은 -N(R^23a)-이고;
R⁵는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-6 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^20aR^20b, -OR²¹, -SR²¹, -S(=O)R²², -S(=O)₂R²², -S(=O)NR^20aR^20b, -S(=O)₂NR^20aR^20b, -NR^20aS(=O)R^20b, -NR^20aS(=O)₂R^20b, -C(=O)R²¹, -C(=O)NR^23aR^23b, -NR^23aC(=O)R^23b, -OC(=O)NR^23aR^23b 및 -NR^24aC(=O)NR^25aR^25b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R^20a, R^20b, R^23a, R^23b, R^23c, R^24a, R^25a 및 R^25b는 각각 독립적으로 H, OH, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되고; 또는, R^20a 및 R^20b, R^23a 및 R^23b, 또는 R^25a 및 R^25b 는 이들에 결합된 원자들과 함께 3원 내지 8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성하고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 OH, CN, 할로겐, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R^30a, R^30b, R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기, C_1-6 히드록시알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_1-6 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되고;
R²¹, R²², R³¹ 및 R³²는 각각 독립적으로, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기, C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각, OH, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고;
t은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이고; 및
u은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이고;
단, 고리 B가 피페라진 고리이고, X¹이 CH인 경우, R²는 4-CF₃-피리딘-2-일기, 및 4-CN-피리딘-2-일기가 아닌, 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체, 다형체, 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질 또는 전구약물.
제1항에서,
고리 A는 벤젠 고리 또는, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
바람직하게는, 고리 A는 벤젠 고리, 티아졸 고리, 피리딘 고리, 피라진 고리 또는 피리미딘 고리이고;
더 바람직하게는, 고리 A는
,
또는
이며, 이것은 *로 표시된 위치에서 X¹을 포함하는 고리에 결합되고, **로 표시된 위치에서 고리 B에 결합되고;
및/또는
고리 B는 C_3-6 시클로알킬기 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릴기이고;
바람직하게는, 고리 B는 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 아자시클로헵탄 가교된 고리 또는 디아자시클로헵탄 가교된 고리이고;
더 바람직하게는, 고리 B는
,
,
,
,
,
또는
이며, 이것은 *로 표시된 위치에서 고리 A에 결합되고, **로 표시된 위치에서 L에 결합되고;
및/또는
X¹은 CH 또는 N, 바람직하게는 N인,
화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug).
제1항 또는 제2항에서,
R¹은 H, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, C_1-4 알킬기, C_1-4 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 (예를 들어, 알콕시기), 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기 및 C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R¹은 C_1-4 알킬기, 질소를 함유하는 5원 헤테로시클릴기 및 C_1-4 헤테로알킬기(예를 들어, C_1-4 알콕시기)로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로시클릴기 및 헤테로알킬기 (예를 들어, 알콕시기)는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기 및 C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
더 바람직하게는, R¹은 C_1-3 알킬기(예를 들어, 메틸기), 피롤리디닐기(예를 들어, 피롤리딘-1-일기) 및 C_1-3 알킬옥시기(예를 들어, 에톡시기)로 구성된 군에서 선택되고;
및/또는
R²는 C_1-4 알킬기, C_1-4 헤테로알킬기, C_3-6 시클로알킬기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기 및 -C(=O)R²¹로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R²는 C_1-3 알킬기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기 및 -C(=O)CH₃로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
더 바람직하게는, R²는 C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기), -C(=O)CH₃, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기 및 피리딜기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기 및 피리딜기는 각각 선택적으로 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기), C_1-3 할로알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기) 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
보다 더 바람직하게는, R²는 메틸기가 치환된 피라졸릴기 (예를 들어, 5-메틸-1H-피라졸-3-일기 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기), 시클로프로필기가 치환된 피라졸릴기(예를 들어, 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일기) 또는 -C(O)CH₃인,
화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug).
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서,
R³ 및 R⁴는 부재하거나, 존재할 시, 독립적으로 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기는 각각 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; m이 1보다 클 때, 2개의 R³는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성하고; 및/또는 n이 1보다 큰 경우, 2개의 R⁴는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6 시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성하고;
바람직하게는, R³ 및 R⁴는 부재하거나, 존재할 시, 독립적으로 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기 및 C_1-3 알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기는 각각 할로겐, CN 및 C_1-3 알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; m이 1보다 클 때, 2개의 R³는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성하고; 및/또는 n이 1보다 큰 경우, 2개의 R⁴는 이들에 결합된 원자들과 함께 C_3-6 시클로알킬기, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 선택적으로 형성하고;
더 바람직하게는, R³ 및 R⁴는 부재하거나, 존재할 시, 독립적으로 F, Cl, CN, OH, C_1-3 알킬기 및 C_1-3 알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되고;
보다 더 바람직하게는, R³ 및 R⁴는 부재하는,
화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug).
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서,
L은 -O-, -S-, -C(O)-, -N(R^23a)-C(O)-, -C(O)-N(R^23c)-, C_1-4 알킬렌, C_1-4 헤테로알킬렌,
,
,
,
,
,
및
로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기) 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, L은 -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, C_1-3 알킬렌, C_1-3 헤테로알킬렌,
,
,
,
,
,
및
로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기) 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, R^23a 및 R^23b은 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기이고,
더 바람직하게는, L은 -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, C_1-3 알킬렌,
,
,
,
,
,
및
로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬렌은 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기 및 C_1-3 할로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
보다 더 바람직하게는, L은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -O-, -C(O)-,
, -C(O)NH- 또는
인,
화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서,
R⁵은 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^20aR^20b, -OR²¹, -SR²¹, -S(=O)R²², -S(=O)₂R²², -S(=O)NR^20aR^20b, -S(=O)₂NR^20aR^20b, -NR^20aS(=O)R^20b, -NR^20aS(=O)₂R^20b, -C(=O)R²¹, -C(=O)NR^23aR^23b, -NR^23aC(=O)R^23b, -OC(=O)NR^23aR^23b 및 -NR^24aC(=O)NR^25aR^25b 로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기(예를 들어, 알콕시기), 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R⁵은 C_3-6 시클로알킬기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
더 바람직하게는, R⁵는 C_6-10 아릴기 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^33aC(=O)R^33b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
보다 더 바람직하게는, R⁵는 페닐기 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기)로 구성된 군에서 선택되고, 상기 페닐기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기, 5원 내지 8원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기 또는 시클로펜틸 축합 피라졸릴기), -NR^30aR^30b, -OR³¹, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^33aC(=O)R^33b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-3 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
보다 더 바람직하게는, R⁵는 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기, 5원 내지 8원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 시클로펜타피라졸릴), -NR^30aR^30b 및 -OR³¹로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-3 알킬기, C_1-3 할로알킬기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬옥시기, C_1-3 알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
가장 바람직하게는, R⁵은 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 티아졸릴기이고, 상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기 및 티아졸릴기는 각각 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), CN, C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기 또는 에틸기), C_1-3 할로알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기), C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기 또는 에톡시기), C_3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기), C_3-6 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로폭시) 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기 (예를 들어, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴기는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), C_1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기), C_1-3 할로알킬기 (예를 들어, 플루오로메틸기), C_1-3 히드록시알킬기 (예를 들어, 히드록시메틸 또는 히드록시프로필기), C_1-3 알킬옥시기 (예를 들어, 메톡시기), C_3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기), 및 C_3-6 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로폭시 또는 시클로부톡시)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 더 치환되는,
화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug).
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서,
R^20a, R^20b, R^23a, R^23b, R^23c, R^24a, R^25a 및 R^25b는 각각 H, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는, R^20a 및 R^20b, R^23a 및 R^23b, 또는 R^25a 및 R^25b는 이들에 결합된 원자들과 함께 3원 내지 8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성하고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 OH, CN, 할로겐, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R^20a, R^20b, R^23a, R^23b, R^23c, R^24a, R^25a 및 R^25b는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알킬옥시기이고;
특히, R^23a 및 R^23b는 각각 H, C_1-3 알킬기, C_1-3 알킬옥시기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는, R^23a 및 R^23b는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C_3-6 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성하고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 할로겐, C_1-3 알킬기, C_1-3 알킬옥시기, C_1-3 히드록시알킬기, C_1-3 할로알킬기 및 C_1-3 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
및/또는
R²¹, R²², R³¹ 및 R³²는 각각 C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_3-8 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 OH, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R²¹, R²², R³¹ 및 R³²는 각각 C_1-4 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
및/또는
R^30a, R^30b, R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 각각 H, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, R^30a, R^30b, R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 각각 H 및 C_1-4 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는,
화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug).
제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 식 I-A 내지 I-G 중 어느 하나의 구조를 가지는, 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug):

:
식 I-A에서, R⁵는 C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, (1) 상기 C_6-12 아릴기는 C_3-6 시클로알킬옥시기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬옥시기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 및 (2) 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및
R¹, R², R^23a, R^30a, R^30b, R³¹, R³², R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고, 및 R^23a는 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기이고;

:
식 I-B에서,
R¹, R², R⁵ 및 R^23a는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고, 및 R^23a는 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기이고;

:
식 I-C에서,
X¹이 CH인 경우, R¹, R², R⁵ 및 R^23a는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고, 및 R^23a는 바람직하게는 H 또는 C_1-3 알킬기이고; X¹이 N인 경우, R¹, R², R⁵ 및 R^23a는 상기 식 I-A에서 정의한 것과 같고;

:
식 I-D에서,
R¹, R², R^23a, R^23b 및 t는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고;
X¹이 CH인 경우, R⁵는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고; 및
X¹이 N인 경우, R⁵는 C_6-12 아릴기 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴기이고,
(i) t가 0인 경우, 상기 C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
(ii) t가 1인 경우, (1) C_6-12 아릴기는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 및 (2) 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 NO₂, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬옥시기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및
R^30a, R^30b, R³¹, R³², R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고;

:
식 I-E에서,
R¹, R², R⁵, R^23a, R^23b, X¹ 및 t는 상기 식 I-D에서 정의한 것과 같고;

:
식 I-F에서,
R¹, R², R⁵, R^23a, R^23b 및 X¹는 상기 식 I-D에서 정의한 것과 같고;
R⁴는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고, 및 바람직하게는 R⁴는 C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기이고;
R^23c는 H, C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기이고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기는 각각 OH, CN, 할로겐, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 히드록시알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
u은 0 또는 1; 및
n은 0 또는 1이고;
및,
:
식 I-G에서
X¹은 CH 또는 N이고;
R¹, R² 및 R⁴은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같고, R⁴은 바람직하게는 C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기이고;
n은 0 또는 1이고;
R⁵은 C_6-12 아릴기 및 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, (1) 상기 C_6-12 아릴기는 C_3-6 시클로알킬옥시기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬옥시기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및 (2) 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴기는 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬옥시기, 4원 내지 10원 헤테로시클릴기, C_6-12 아릴기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기, -NR^30aR^30b, -OR³¹, -SR³¹, -S(=O)R³², -S(=O)₂R³², -S(=O)NR^30aR^30b, -S(=O)₂NR^30aR^30b, -NR^30aS(=O)R^30b, -NR^30aS(=O)₂R^30b, -C(=O)R³¹, -C(=O)NR^33aR^33b, -NR^33aC(=O)R^33b, -OC(=O)NR^33aR^33b 및 -NR^34aC(=O)NR^35aR^35b로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기), C_3-6 시클로알킬기 및 4원 내지 10원 헤테로시클릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및
R^30a, R^30b, R³¹, R³², R^33a, R^33b, R^34a, R^35a 및 R^35b는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같다.
제1항에서,
상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는,
화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug):

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및
.
제8항의 화합물의 제조방법으로서,
상기 제조방법은 하기 단계 1 내지 6을 포함하고:
반응식 A

상기 반응식 A에서,
Hal¹ 및 Hal²는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고; 바람직하게는, Hal¹은 F, Cl, Br 또는 I이고, 및 Hal²은 Cl, Br 또는 I이고;
R¹은, H, 시아노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-6 알콕시기), C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기 및 -NR^20aR^20b로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 (예를 들어, 알콕시기), 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기 및 C_1-4 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-4 알콕시기) 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R²는 C_1-6 알킬기, C_1-6 헤테로알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 4원 내지 6원 헤테로시클릴기 및 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클릴기 및 헤테로아릴기는 각각 히드록시기, 할로겐, CN, C_1-4 알킬기, C_1-4 할로알킬기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬옥시기, C_1-4 헤테로알킬기 및 C_3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R^23a은 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬기, 알킬옥시기 및 시클로알킬기는 각각 OH, CN, 할로겐, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R^20a, R^20b, 및 R⁵는 제8항의 식 I-A에서 정의한 것과 같고; 및
단계 1: 화합물 I-A-1 및 R²-NH₂를 염기 존재 하에 반응시켜 화합물 I-A-2를 얻는 단계;
단계 2: 화합물 I-A-3 및 화합물 I-A-4를 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 I-A-5를 얻는 단계;
단계 3: 화합물 I-A-5를 붕소 함유 시약과 반응시켜 화합물 I-A-6을 얻는 단계;
단계 4: 화합물 I-A-2 및 화합물 I-A-6을 반응시켜 화합물 I-A-7을 얻는 단계;
단계 5: 산성 조건에서 화합물 I-A-7로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-A-8을 얻는 단계;
단계 6: 화합물 I-A-8 및 화합물 I-A-9를 반응시켜 화합물 I-A를 얻는 단계;
또는
상기 제조방법은 하기 단계 1 내지 4를 포함하고:
반응식 B

:
상기 반응식 B에서 각 치환기는 반응식 A에서 정의한 것과 같고;
단계 1: 산성 조건에서 화합물 I-A-5로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-A-10을 얻는 단계;
단계 2: 화합물 I-A-10 및 화합물 I-A-9를 반응시켜 화합물 I-A-11을 얻는 단계;
단계 3: 화합물 I-A-11을 붕소 함유 시약과 반응시켜 화합물 I-A-12를 얻는 단계; 및
단계 4: 화합물 I-A-12 및 화합물 I-A-2을 반응시켜 화합물 I-A를 얻는 단계;
또는,
상기 제조방법은 하기 단계 1 및 2를 포함하고:
반응식 C

상기 반응식 C에서 각 치환기는 반응식 A에서 정의한 것과 같고;
단계 1: 화합물 I-B-1 및 R²-NH₂를 염기 존재하에 반응시켜 화합물 I-B-2를 얻는 단계; 및
단계 2: 화합물 I-B-2 및 화합물 I-A-12를 반응시켜 화합물 I-B를 얻는 단계;
또는,
상기 제조방법은 하기 단계 1 내지 5를 포함하고:
반응식 D

상기 반응식 D에서 각 치환기는 반응식 A에서 정의한 것과 같고; 및 X¹은 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
단계 1: 화합물 I-C-1 및 R²-NH₂를 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 I-C-2를 얻는 단계;
단계 2: 화합물 I-C-3을 붕소 함유 시약과 반응시켜 화합물 I-C-4를 얻는 단계;
단계 3: 화합물 I-C-2 및 화합물 I-C-4를 반응시켜 화합물 I-C-5를 얻는 단계
단계 4: 산성 조건에서 화합물 I-C-5로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-C-6을 얻는 단계; 및
단계 5: 화합물 I-C-6 및 화합물 I-A-9를 반응시켜 화합물 I-C를 얻는 단계;
또는,
상기 제조방법은 하기 반응을 포함하고:
반응식 E

상기 반응식 E에서
R¹ 및 R²는 반응식 A에서 정의한 것과 같고;
R⁵는 제8항의 식 I-D에서 정의한 것과 같고;
R^23a 및 R^23b는 각각 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬옥시기 및 C_3-8 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는, R^23a 및 R^23b는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 8원 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성하고, 상기 알킬기, 알킬옥시기, 시클로알킬기 및 헤테로시클릴기는 각각 CN, 할로겐, C_1-4 알킬기, C_1-4 알킬옥시기, C_1-4 히드록시알킬기, C_1-4 할로알킬기 및 C_1-4 할로알킬옥시기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택되고; 및
t는 0 또는 1이고;
또는,
상기 제조방법은 하기 단계 1 내지 3을 포함하고:
반응식 F

상기 반응식 F에서,
R¹, R², R⁵, R^23a, R^23b 및 t는 상기 반응식 E에서 정의한 것과 같고;
X¹은 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고; 및
Hal²은 F, Cl, Br 또는 I이고; 바람직하게는, Hal²은 Cl, Br 또는 I이고;
단계 1: 화합물 I-C-2 및 화합물 I-A-6을 반응시켜 화합물 I-E-1을 얻는 단계;
단계 2: 산성 조건에서, 화합물 I-E-1로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-E-2를 얻는 단계;
단계 3: 화합물 I-E-2 및 화합물 I-D-1을 축합 반응시켜 화합물 I-E를 얻는 단계;
또는,
상기 제조방법은 하기 단계 1 내지 4를 포함하고:
반응식 G

상기 반응식 G에서,
R¹, R², R^23a, R^23b 및 R⁵는 상기 반응식 E에서 정의한 것과 같고;
X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택되고;
R⁴는 부재하거나, 히드록시기, CN, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기 및 C_1-6 헤테로알킬기 (예를 들어, C_1-6 알콕시기)로 구성된 군에서 선택되고;
R^23c는 H, C_1-3 알킬기 또는 C_1-3 알킬옥시기이고, 상기 알킬기 및 알킬옥시기는 각각 OH, CN, 할로겐, C_1-4 알킬옥시기 및 C_1-4 히드록시알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Hal²은 F, Cl, Br 또는 I이고; 바람직하게는, Hal²은 Cl, Br 또는 I이고;
u는 0 또는 1이고; 및
n은 0 또는 1이고;
단계 1: 화합물 I-C-2 및 화합물 I-F-1을 반응시켜 화합물 I-F-2를 얻는 단계;
단계 2: 화합물 I-F-3 및 아민을 반응시켜 화합물 I-F-4를 얻는 단계;
단계 3: 산성 조건에서 화합물 I-F-4로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-F-5를 얻는 단계; 및
단계 4: 화합물 I-F-2 및 화합물 I-F-5를 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 I-F를 얻는 단계;
또는,
상기 제조 방법은 하기 단계 1 내지 3을 포함하는, 방법:
반응식 H

상기 반응식 H에서,
R¹ 및 R²은 상기 반응식 A에서 정의한 것과 같고;
X¹은 CH 및 N로 구성된 군에서 선택되고;
R⁴는 H, C_1-6 알킬기, C_1-6 할로알킬기 및 C_1-6 헤테로알킬기로 구성된 군에서 선택되고;
R⁵는 상기 식 I-G에서 정의한 것과 같고; 및
N은 0 또는 1이고;
단계 1: 화합물 I-G-1 및 R⁵-OH를 반응시켜 화합물 I-G-2를 얻는 단계;
단계 2: 산성 조건에서 화합물 I-G-2로부터 보호기를 제거하여 화합물 I-G-3을 얻는 단계;
단계 3: 화합물 I-F-2 및 I-G-3을 염기의 존재 하에 친핵성 치환 반응시켜 화합물 I-G를 얻는 단계.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)을 예방적(prophylactically) 또는 치료적으로 유효한 양으로 포함하고,
선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 하나 이상 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
RET 활성과 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 조합, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 공-결정체(co-crystal), 다형체(polymorph), 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 안정한 동위원소 유도체, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug), 또는 제11항의 약학적 조성물의 치료를 위한 약물 제조치료를 위한 약물 제조용도로서,
바람직하게는, 상기 RET 활성과 관련된 질병 또는 장애는 바람직하게는 암 또는 종양, 또는 과민성 대장 증후군이고; 및
상기 암 또는 종양은 더 바람직하게는 폐암 (예: 비-소세포 폐암), 유방암, 두경부암, 직장암, 간암, 림프종, 갑상선암(예: 갑상선 수질암 또는 갑상선 유두암), 결장암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 뇌종양 또는 육종인, 용도.