CN108191849A - 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用 - Google Patents

一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂，2‑(5‑氟‑2‑羟基苯基)‑2‑(异吲哚啉‑1酮基)‑N‑(2‑噻唑基)乙酰胺，化合物I的制备方法。该方法采用异吲哚啉‑1‑酮、乙醛酸水合物和对氟苯酚在酸性溶剂中由酸催化进行反应得到新的中间体化合物II，2‑(5‑氟‑2‑羟基苯基)‑2‑(1‑氧杂‑2,3‑二氢‑1H‑2‑茚基)乙酸，然后与2‑氨基噻唑进行缩合反应得到化合物I；

Description

一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相 关中间体及应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗表皮生长因子受体耐药性突变新型抑制剂(EAI045)的制备方法，尤其涉及一种抗表皮生长因子受体耐药性突变肺癌的新型异位抑制剂的制备方法、相关中间体的制备及其应用。
背景技术
一种抗表皮生长因子受体(EGFR)耐药性突变肺癌的新型异位抑制剂(EAI045)，该化合物分子式为C19H14FN3O3S，CAS号为：1942114-09-1，中文名为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1-酮基)-N-(-2-噻唑基)乙酰胺；英文名为：
2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetamide；其结构式如式I所示：
式I所示化合物是目前国际上第一个可以克服T790M/C797S(国际通用靶点代码)耐药突变的抑制剂(原研代码为EAI045)。EGFR突变的非小细胞肺癌患者通常要用易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)等靶向抗癌药物来治疗，但这些靶向药物的长期使用会使患者产生耐药性，其原因是在EGFR突变的基础上T790M会发生突变，这种情况可通过服用Tagrisso(奥希替尼，原研代码AZD9291)解决。但T790M突变解决后，C797S仍会发生基因突变，导致患者对奥希替尼产生耐药性。Nature 534,129–132(02 June 2016报道，式(I)化合物EAI045通过联合爱必妥(Cetuximab)对于治疗EGFR突变肺癌的小鼠，无论是L858R/T790M还是L858R/T790M/C797S的基因突变都是有效的。
Nature 534,129–132(02 June 2016)首次公开报道了式I化合物及其在治疗肺癌中的应用，但至今仍未有公开文献报道式I化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处提供一种式I化合物(EAI045)的制备方法。本发明采用的技术方案如下：
本发明一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂(EAI045)，化合物I的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，使用催化剂，异吲哚啉-1-酮与乙醛酸一水合物反应得到含2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓，化合物III；
所述步骤(1)异吲哚啉-1-酮与乙醛酸一水合物的质量比为1:0.5-1.0，优选为1:0.6-0.8；异吲哚啉-1-酮与有机溶剂的质量比为1:5-15，优选为1:8-12。
所述催化剂选自浓硫酸、冰醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸、三氟甲磺酸、盐酸、对甲苯磺酸或苯磺酸，优选为浓硫酸。所述异吲哚啉-1-酮与催化剂的质量比为1:0.2-10，优选为1:1-3。
所述有机溶剂选自冰醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸或三氟甲磺酸，优选为冰醋酸。所述异吲哚啉-1-酮与有机溶剂的质量比为1:5-15，优选为1:8-12。所述的反应温度为10℃-60℃；优选为20℃-40℃。反应时间为10小时-50小时。优选为15小时-30小时。
(2)所述步骤(1)中的2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓反应体系不经分离，直接加入对氟苯酚反应生成2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸，中间体化合物II；反应中用液质联通设备检测反应完成，反应完成后混合物直接倒入5℃-10℃的冷水中，搅拌0.5小时-1小时后，用相当于反应完成后混合物水溶液3倍体积量的20％质量浓度氢氧化钠水溶液进行淬灭，将pH调节到4-6后，再用醋酸异丙酯萃取三次,每次相当于淬灭后溶液20倍体积量，得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸的醋酸异丙酯溶液。此溶液用硫酸钠进行干燥后，在-0.1MPa和50℃下浓缩至无溶剂馏出浓缩至干，得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸类白色至淡黄色固体，收率42％-68％，此固体可不经纯化直接用于步骤(3)；
所述步骤(2)对氟苯酚与异吲哚啉-1-酮的质量比为1:0.8-1.2，优选为1:0.9-1.1。所述有机溶剂选自冰醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸、三氟甲磺酸或浓硫酸，优选为冰醋酸。所述反应温度为10℃-60℃，优选为20℃-40℃，所述的反应时间为20小时-100小时，优选为40小时-60小时。
(3)在缩合试剂与添加剂存在下，2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸，中间体化合物II与2-氨基噻唑反应，生成2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸I；反应完成后将反应体系冷却至20℃-25℃，在-0.1MPa和50℃下浓缩至无溶剂馏出后,用柱层析纯化,柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比))得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺化合物I，即本发明抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂，白色至淡黄色，收率30％-60％；
所述步骤(3)的缩合试剂选自双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)、二苯基磷酰氯(DPPCl)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或羰基二咪唑(CDI)，优选为N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)；添加剂选自N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、哌啶，优选为N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)；有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚，优选为四氢呋喃；
所述步骤(3)的中间体化合物II与2-氨基噻唑的质量比为1:0.4-1.0，优选为1:0.4-0.6；所述中间体化合物II与缩合试剂的质量比为1:0.4-1.5，优选为1:0.5-0.8；所述中间体化合物II与添加剂的质量比为1:0.3-1.5，优选为1:0.6-1.0；所述中间体化合物II与有机溶剂的质量比为1:1-30，优选为1:5-15；所述步骤(3)的反应温度为10℃-60℃，优选为20℃-40℃。所述的反应3的反应时间为10小时-100小时，优选为20小时-30小时。
本发明的另一目的是提供了制备抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂新的中间体化合物，即2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸(中间体II)，英文名为：2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)acetic acid，无CAS号，以下式表示：
如上所述，中间体II是由异吲哚啉-1-酮与乙醛酸一水合物反应得到2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓后，再与对氟苯酚反应所制得。它可以用于制备2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺化合物I，化合物I即为本发明所述的抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂。
本发明首次公开了一种抗表皮生长因子受体耐药性突变新型抑制剂的制备方法，反应原料易得，反应步骤少，反应过程条件温和，各步产率较高，产品容易提纯，产品纯度高。本方法操作简单、工艺安全、收率高、条件温和、可重复性好、成本低廉，适合大规模工业生产，具有较高的经济和社会效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸II的制备
将异吲哚啉-1-酮(13g，1.0eq(当量))加入250ml三口瓶中，搅拌下加入三氟乙酸(65g)及浓硫酸(26g)，调节并控制温度保持在30℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(9g，1.0eq)，30℃下搅拌反应20小时。TLC检测反应完成后，再向反应体系中加入对氟苯酚(13.1g，1.2eq)，30℃搅拌50小时。TLC检测反应完成后，将反应液用水(200g)稀释后加入20％氢氧化钠溶液(58.5g)中，控制混合物温度在20℃。混合物搅拌0.5小时。水相用醋酸异丙酯萃取(每次500g)两次后，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，滤液浓缩至干(-0.1MPa和50℃)，用乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比)柱层析后得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸18g，淡黄色固体，摩尔收率60％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.69(1H,d),7.51(2H,m),7.45(1H,m),7.05(2H,m),6.92(1H,m),6.12(1H,s),4.65(1H,d),3.96(1H,d)；[M+1]+＝302.3。
实施例2 2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓(中间体III)的制备
将异吲哚啉-1-酮(6.5g，1.0eq)加入250ml三口瓶中，搅拌下加入乙酸(123g)及浓硫酸(13g)，调节并控制温度保持在30℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(9g，1.0eq)，20-30℃下搅拌反应20小时。TLC检测反应完成即得2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓(中间体III)。
实施例3 2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸II的制备
将异吲哚啉-1-酮(13g，1.0eq)加入50ml三口瓶中，搅拌下加入乙酸(123g)及浓硫酸(26g)，调节并控制温度保持在20℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(9g，1.0eq)，20℃下搅拌反应16小时。TLC检测反应完成后，再向反应体系中加入对氟苯酚(13.1g，1.2eq)，20-30℃下搅拌45小时。TLC检测反应完成后，将反应液用水(200g)稀释后加入20％氢氧化钠溶液(58.5g)中，控制混合物温度在10℃。混合物搅拌0.5小时。水相用醋酸异丙酯萃取(每次500g)两次后，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，滤液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干,得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸18g，类白色固体，摩尔收率60％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.69(1H,d),7.51(2H,m),7.45(1H,m),7.05(2H,m),6.92(1H,m),6.12(1H,s),4.65(1H,d),3.96(1H,d)；[M+1]+＝302.3。
实施例4 2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺化合物I的制备
向250ml三口瓶中加入2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸(12.0g，1.0eq)、2-氨基噻唑(4.8g，1.2eq)和四氢呋喃(120ml)，控制温度在25℃，将上述混合物搅拌溶解。向三口瓶中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)(7.56g，1.5eq)和N,N-二异丙基乙基胺(8.26g，2.0eq.)。控制反应温度在30℃搅拌反应25小时。TLC检测反应完成后，将反应液浓缩在-0.1MPa和50℃下浓缩至无溶剂馏出后,用柱层析纯化,柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比),得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺8.3g。产品为类白色固体，摩尔收率54％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.6(1H,s),9.9(1H,s),7.7(1H,d,J＝8.0Hz)；7.45-7.57(4H,m),7.2(1H,d,J＝4.0Hz),7.1(1H,dd apparent t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),6.9-6.8(2H,m),6.3(1H,s),4.6(1H,d,J＝20.0Hz),4.0(1H,d,J＝20.0Hz)；19F NMR(376MHz，d6-DMSO)：δ125.1；[M+1]+＝384.2。
实施例5
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸II的制备
将异吲哚啉-1-酮(13g，1.0eq)加入250ml三口瓶中，搅拌下加入甲磺酸(60g)及磷酸(18g)，调节并控制温度保持在15℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(6.5g，0.72eq)，25℃下搅拌反应18小时。TLC检测反应完成后，再向反应体系中加入对氟苯酚(13.1g，1.2eq)，18℃下搅拌48小时。TLC检测反应完成后，将反应液用水(200g)稀释后加入20％氢氧化钠溶液(58.5g)中，控制混合物温度在15℃。混合物搅拌0.5小时。水相用醋酸异丙酯萃取(每次500g)两次后，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，滤液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸11.5g，白色固体，摩尔收率39％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ；13C NMR(100MHz，d6-DMSO):；δ；19FNMR(376MHz，d6-DMSO)：δ；[M+1]+＝302.3。
实施例6
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸II的制备
将异吲哚啉-1-酮(13g，1.0eq)加入250ml三口瓶中，搅拌下加入三氟甲磺酸(130g)及盐酸(65g)，调节并控制温度保持在35℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(10.8g，1.2eq)，35℃下搅拌反应50小时。TLC检测反应完成后，再向反应体系中加入对氟苯酚(10.9g，1.0eq)，35℃下搅拌100小时。TLC检测反应完成后，将反应液用水(200g)稀释后加入20％氢氧化钠溶液(58.5g)中，控制混合物温度在15℃。混合物搅拌0.5小时。水相用醋酸异丙酯萃取(每次500g)两次后，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，滤液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸6.2g，白色至淡黄色固体，摩尔收率21％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ；13C NMR(100MHz，d6-DMSO):；δ；19F NMR(376MHz，d6-DMSO)：δ；[M+1]+＝302.3。
实施例7
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸II的制备
将异吲哚啉-1-酮(13g，1.0eq)加入500ml三口瓶中，搅拌下加入磷酸(195g)及对甲苯磺酸(130g)，调节并控制温度保持在55℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(9.0g，1.0eq)，55℃下搅拌反应18小时。TLC检测反应完成后，再向反应体系中加入对氟苯酚(10.9g，1.0eq)，55℃下搅拌25小时。TLC检测反应完成后，将反应液用水(200g)稀释后加入20％氢氧化钠溶液(58.5g)中，控制混合物温度在15℃。混合物搅拌0.5小时。水相用醋酸异丙酯萃取(每次500g)两次后，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，滤液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸16.2g，白色至淡黄色固体，摩尔收率55％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.69(1H,d),7.51(2H,m),7.45(1H,m),7.05(2H,m),6.92(1H,m),6.12(1H,s),4.65(1H,d),3.96(1H,d)；[M+1]+＝302.3。
实施例8
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸II的制备
将异吲哚啉-1-酮(13g，1.0eq)加入500ml三口瓶中，搅拌下加入乙酸(130g)及甲磺酸(26g)，调节并控制温度保持在30℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(9.9g，1.1eq)，30℃下搅拌反应30小时。TLC检测反应完成后，再向反应体系中加入对氟苯酚(13.1g，1.2eq)，30℃下搅拌70小时。TLC检测反应完成后，将反应液用水(200g)稀释后加入20％氢氧化钠溶液(58.5g)中，控制混合物温度在20℃。混合物搅拌0.5小时。水相用醋酸异丙酯萃取(每次500g)两次后，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，滤液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸14.1g，淡黄色固体，摩尔收率48％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.69(1H,d),7.51(2H,m),7.45(1H,m),7.05(2H,m),6.92(1H,m),6.12(1H,s),4.65(1H,d),3.96(1H,d)；[M+1]+＝302.3。
实施例9
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸II的制备
将异吲哚啉-1-酮(13g，1.0eq)加入500ml三口瓶中，搅拌下加入甲磺酸(150g)及乙酸(39g)，调节并控制温度保持在20℃，向反应体系中加入乙醛酸一水合物(13.0g，1.7eq)，20-30℃下搅拌反应40小时。TLC检测反应完成后，再向反应体系中加入对氟苯酚(10.5g，0.96eq)，20℃下搅拌30小时。TLC检测反应完成后，将反应液用水(200g)稀释后加入20％氢氧化钠溶液(58.5g)中，控制混合物温度在20℃搅拌0.5小时。水相用醋酸异丙酯萃取(每次500g)两次后，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，滤液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸9.1g，白色至淡黄色固体，摩尔收率31％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.69(1H,d),7.51(2H,m),7.45(1H,m),7.05(2H,m),6.92(1H,m),6.12(1H,s),4.65(1H,d),3.96(1H,d)；[M+1]+＝302.3。
实施例10
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺I的制备
向500ml三口瓶中加入2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸(12.0g，1.0eq)、2-氨基噻唑(12.0g，3.0eq)和N,N-二甲基甲酰胺(240g)，控制温度在15℃下，将上述混合物搅拌溶解。向三口瓶中加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BUPCl)(18.0g，1.7eq)和三乙胺(6.36g，2.0eq.)。控制反应温度在15℃下搅拌反应15小时。TLC检测反应完成后，将反应液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干，用柱层析纯化,柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比),得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺6.1g。产品为白色固体，摩尔收率40％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.6(1H,s),9.9(1H,s),7.7(1H,d,J＝8.0Hz)；7.45-7.57(4H,m),7.2(1H,d,J＝4.0Hz),7.1(1H,dd apparent t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),6.9-6.8(2H,m),6.3(1H,s),4.6(1H,d,J＝20.0Hz),4.0(1H,d,J＝20.0Hz)；19F NMR(376MHz，d6-DMSO)：δ125.1；[M+1]+＝384.2。
实施例11
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺I的制备
向500ml三口瓶中加入2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸(12.0g，1.0eq)、2-氨基噻唑(4.0g，1.0eq)和2-甲基四氢呋喃(150g)，控制温度在45℃下，将上述混合物搅拌溶解。向三口瓶中加入N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)(16.0g，2.4eq)和三乙胺(16.1g，4.0eq.)。控制反应温度在45℃下搅拌反应90小时。TLC检测反应完成后，将反应液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干，柱层析纯化，柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比),得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺6.9g。产品为浅黄色固体，摩尔收率45％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.6(1H,s),9.9(1H,s),7.7(1H,d,J＝8.0Hz)；7.45-7.57(4H,m),7.2(1H,d,J＝4.0Hz),7.1(1H,dd apparent t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),6.9-6.8(2H,m),6.3(1H,s),4.6(1H,d,J＝20.0Hz),4.0(1H,d,J＝20.0Hz)；19F NMR(376MHz，d6-DMSO)：δ125.1；[M+1]+＝384.2。
实施例12
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺I的制备
向250ml三口瓶中加入2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸(12.0g，1.0eq)、2-氨基噻唑(4.1g，1.05eq)和乙酸乙酯(120g)，控制温度在55℃下，将上述混合物搅拌溶解。向三口瓶中加入1-(3-二甲氨基乙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(11.4g，1.5eq.)和N-甲基哌啶(8.0g，2.0eq)。控制反应温度在55℃下搅拌反应20小时。TLC检测反应完成后，将反应液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干，柱层析纯化，柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比),得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺7.0g。产品为白色固体，摩尔收率46％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.6(1H,s),9.9(1H,s),7.7(1H,d,J＝8.0Hz)；7.45-7.57(4H,m),7.2(1H,d,J＝4.0Hz),7.1(1H,dd apparent t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),6.9-6.8(2H,m),6.3(1H,s),4.6(1H,d,J＝20.0Hz),4.0(1H,d,J＝20.0Hz)；19F NMR(376MHz，d6-DMSO)：δ125.1；[M+1]+＝384.2。
实施例13
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺I的制备
向500ml三口瓶中加入2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸(12.0g，1.0eq)、2-氨基噻唑(4.1g，1.05eq)和二氯甲烷(200g)，控制温度在30℃下，将上述混合物搅拌溶解。向三口瓶中加入羰基二咪唑(CDI)(10.3g，1.6eq.)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(6.1g，1.3eq)。控制反应温度在30℃下搅拌反应35小时。TLC检测反应完成后，将反应液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干，柱层析纯化，柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比)，得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺4.7g。产品为类白色固体，摩尔收率30.7％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.6(1H,s),9.9(1H,s),7.7(1H,d,J＝8.0Hz)；7.45-7.57(4H,m),7.2(1H,d,J＝4.0Hz),7.1(1H,dd apparent t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),6.9-6.8(2H,m),6.3(1H,s),4.6(1H,d,J＝20.0Hz),4.0(1H,d,J＝20.0Hz)；19F NMR(376MHz，d6-DMSO)：δ125.1；[M+1]+＝384.2。
实施例14
2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺I的制备
向500ml三口瓶中加入2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸(12.0g，1.0eq)、2-氨基噻唑(4.2g，1.1eq)和甲基叔丁基醚(241g)，控制温度在25℃下，将上述混合物搅拌溶解。向三口瓶中加入N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)(6.0g，1.2eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(7.7g，1.5eq)。控制反应温度在25℃下搅拌反应20小时。TLC检测反应完成后，将反应液浓缩(-0.1MPa和50℃)至干，柱层析纯化，柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2(体积比)，至干，得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺8.8g。产品为白色至类白色或浅黄色固体，摩尔收率57.5％。
产品经检测确证为2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.6(1H,s),9.9(1H,s),7.7(1H,d,J＝8.0Hz)；7.45-7.57(4H,m),7.2(1H,d,J＝4.0Hz),7.1(1H,dd apparent t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),6.9-6.8(2H,m),6.3(1H,s),4.6(1H,d,J＝20.0Hz),4.0(1H,d,J＝20.0Hz)；19F NMR(376MHz，d6-DMSO)：δ125.1；[M+1]+＝384.2。

Claims (9)

1.一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，使用催化剂，异吲哚啉-1-酮与乙醛酸一水合物反应得到含2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓，化合物III；
(2)所述步骤(1)中的2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓反应体系不经分离，直接加入对氟苯酚反应生成2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸，中间体化合物II；反应中用液质联通设备检测反应完成，反应完成后混合物直接倒入5℃-10℃的冷水中，搅拌0.5小时-1小时后，用相当于反应完成后混合物水溶液3倍体积量的20％质量浓度氢氧化钠水溶液进行淬灭，将pH调节到4-6后，再用醋酸异丙酯萃取三次,每次相当于淬灭后溶液20倍体积量，得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸的醋酸异丙酯溶液，用硫酸钠进行干燥后，在-0.1MPa和50℃下浓缩至无溶剂馏出浓缩至干，得2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸，中间体化合物II，可不经纯化直接用于步骤(3)；
(3)在缩合试剂与添加剂存在下，2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸与2-氨基噻唑反应，生成2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸，化合物I；反应完成后将反应体系冷却至20℃-25℃，在-0.1MPa和50℃下浓缩至无溶剂馏出后,用柱层析纯化,柱层析色谱条件：硅胶(40.0g，200-300目)，乙酸乙酯：正更烷＝1:2体积比，得到产品2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺，化合物I，即为抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂。
2.根据权利要求1所述一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)异吲哚啉-1-酮与乙醛酸一水合物的质量比为1:0.5-1.0；异吲哚啉-1-酮与有机溶剂的质量比为1:5-15；
所述催化剂选自浓硫酸、冰醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸、三氟甲磺酸、盐酸、对甲苯磺酸或苯磺酸；所述异吲哚啉-1-酮与催化剂的质量比为1:0.2-10；
所述有机溶剂选自冰醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸或三氟甲磺酸；所述异吲哚啉-1-酮与有机溶剂的质量比为1:5-15；所述的反应温度为10℃-60℃；反应时间为10小时-50小时。
3.根据权利要求2所述一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)异吲哚啉-1-酮与乙醛酸一水合物的质量比为1:0.6-0.8；异吲哚啉-1-酮与有机溶剂的质量比为1:8-12；
所述催化剂为浓硫酸；所述异吲哚啉-1-酮与催化剂的质量比为1:1-3；
所述有机溶剂为冰醋酸；所述异吲哚啉-1-酮与有机溶剂的质量比为1:8-12；所述的反应温度为20℃-40℃；反应时间为15小时-30小时。
4.根据权利要求1所述一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)对氟苯酚与异吲哚啉-1-酮的质量比为1:0.8-1.2；所述有机溶剂选自冰醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸、三氟甲磺酸或浓硫酸；所述反应温度为10℃-60℃；所述的反应时间为20小时-100小时。
5.根据权利要求4所述一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)对氟苯酚与异吲哚啉-1-酮的质量比为1:0.9-1.1；所述有机溶剂为冰醋酸；所述反应温度为20℃-40℃，所述的反应时间为40小时-60小时。
6.根据权利要求1所述一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的缩合试剂选自双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、二苯基磷酰氯、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或羰基二咪唑；添加剂选自N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶或哌啶；有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；
所述步骤(3)的中间体化合物II与2-氨基噻唑的质量比为1:0.4-1.0，；所述中间体化合物II与缩合试剂的质量比为1:0.4-1.5；所述中间体化合物II与添加剂的质量比为1:0.3-1.5；所述中间体化合物II与有机溶剂的质量比为1:1-30；所述步骤(3)的反应温度为10℃-60℃；所述的反应3的反应时间为10小时-100小时。
7.根据权利要求6所述一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的缩合试剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)；溶剂为四氢呋喃；
所述步骤(3)的中间体化合物II与2-氨基噻唑的质量比为1:0.4-0.6；所述中间体化合物II与缩合试剂的质量比为1:0.5-0.8；所述中间体化合物II与添加剂的质量比为1:0.6-1.0；所述中间体化合物II与有机溶剂的质量比为1:5-15；所述步骤(3)的反应温度为20℃-40℃；所述的反应时间为20小时-30小时。
8.中间体化合物II，2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸，其特征在于，所述化合物II以下式表示：
所述，中间体化合物II通过异吲哚啉-1-酮与乙醛酸一水合物反应得到2-(羰基亚甲基)-1-氧杂-2-异吲哚林鎓后，再与对氟苯酚反应所制得。
9.中间体化合物II，2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(1-氧杂-2,3-二氢-1H-2-茚基)乙酸在制药中的应用，其特征在于，中间体化合物II用于制备抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(异吲哚啉-1酮基)-N-(2-噻唑基)乙酰胺，化合物I。
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