CN101627008A - 2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供2－含氟酰基－3－氨基丙烯腈衍生物及其制备方法。通过使含氟酰基衍生物和氨基丙烯腈衍生物反应，制备作为目标的下述通式(3)表示的2－含氟酰基－3－氨基丙烯腈衍生物。式中，Rf表示被至少1个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基等，R3表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基等。
Description
技术领域
本发明涉及2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物及其制备方法。
背景技术
导入了氟原子的杂环状化合物有时生理活性等显著提高，被用于医药和农药。2-含氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物例如有专利文献1、2中所列举的能转化为吡唑、吡啶类等含氟杂环状化合物。因此，已知该丙烯酸衍生物是医药及农药领域中有效的制备中间体。
由该丙烯酸衍生物衍生得到的含氟杂环状化合物的特征在于具有酯基，通过转化该酯基来构筑目标生理活性物质。
专利文献1：特表2005-511782公报
专利文献2：特表2006-514059公报
发明内容
如果能利用2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物代替2-含氟酰基-3-氨基丙烯酸衍生物，则能衍生具有氰基的含氟杂环状化合物。氰基由于能简便地转化为氨基甲基、氨基羰基、烷氧基亚氨基等在构筑生理活性物质方面重要的含氮官能团，所以能提供与酯基不同的有用性。因此，供给含氟丙烯腈衍生物是重要的。
在上述背景下，本申请发明人以获得2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物为目标进行了调查，发现3-(N，N-二甲基氨基)-2-三氟乙酰基丙烯腈被给予了登记号(339011-85-7)。但是，并没有关于合成方法、物性值、用途等的文献，判明利用上述含氟丙烯腈衍生物类时，需要重新开发制备方法、用途。
本发明的课题在于提供2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物及其制备方法。
为了解决上述课题进行了潜心研究，结果发现通过使含氟酰基衍生物和氨基丙烯腈衍生物反应，用简便的操作就能收率良好地制备作为目标的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物。由此得到的该丙烯腈衍生物能成为具有氰基的含氟杂环状化合物的前体，所以是非常有效的制备中间体。通过以上研究，完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]通式(3)表示的化合物的制备方法，使通式(1)表示的化合物和通式(2)表示的化合物反应。
(式中，Rf表示被至少1个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基，X表示卤原子、羟基或羰基氧基。)
(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳基烷基、或者碳原子数为1～6的可以被取代的酰基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的芳基烷基)
(式中，Rf、R1、R2及R3与上述含义相同。)
[2]如上述[1]所述的制备方法，其中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或者碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子、4～5个碳原子和0～1个杂原子构成，R3表示氢原子。
[3]如上述[2]所述的制备方法，其中，Rf表示碳原子数为1～6的全氟烷基。
[4]如上述[2]所述的制备方法，其中，所述通式(3)表示的化合物是下述化合物中的任一种：(a)R1和R2均为甲基，Rf为二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基的化合物；(b)R1为甲基，R2为环己基，Rf为三氟甲基的化合物；及(c)R1和R2是与R1和R2所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基所需的原子组，Rf为三氟甲基的化合物。
[5]如上述[2]所述的制备方法，其中，R1及R2表示甲基，Rf表示三氟甲基。
[6]通式(3)表示的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物。
(式中，Rf表示被至少一个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳基烷基、或者碳原子数为1～6的可以被取代的酰基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的芳基烷基)
[7]如上述[6]所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或者碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子。
[8]如上述[7]所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，Rf表示碳原子数为1～6的全氟烷基。
[9]如上述[7]所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，该衍生物是下述化合物中的任一种：(a)R1和R2均为甲基，Rf为二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基的化合物；(b)R1为甲基，R2为环己基，Rf为三氟甲基的化合物；及(c)R1和R2为与R1和R2所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基所需的原子组，Rf为三氟甲基的化合物。
[10]如上述[7]所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1及R2表示甲基，Rf表示三氟甲基。
[11]通式(4)表示的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物。
(式中，Rf表示被至少一个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳基烷基或者碳原子数为1～6的可以被取代的酰基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的芳基烷基)
[12]如上述[11]所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或者碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子。
[13]如上述[12]所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，Rf表示碳原子数为1～6的全氟烷基。
[14]如上述[12]所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，该衍生物是下述化合物中的任一种：(a)R1和R2均为甲基，Rf为二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基的化合物；(b)R1为甲基，R2为环己基，Rf为三氟甲基的化合物；及(c)R1和R2为与R1和R2所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基所需的原子组，Rf为三氟甲基的化合物。
[15]如上述[12]所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1及R2均表示甲基，Rf表示三氟甲基。
根据本发明，能提供2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物及其制备方法。
附图说明
[图1]是表示X射线结构分析中使用的结晶数据的图。
[图2]是表示X射线结构分析中使用的测定条件的图。
[图3]是表示X射线结构分析的解析结果的图。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
以下，记载通式(1)的说明。
通式(1)中的Rf表示被至少一个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基。所谓所述碳原子数为1～6的烷基，表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等直链状烷基，或异丙基、异丁基、仲丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等支链烷基。上述烷基只要被至少一个氟原子取代即可。
所谓通式(1)中的X中的卤原子，表示氟、氯、溴或碘。
所谓通式(1)中的X中的羰基氧基，表示通式(5)表示的取代基或通式(6)表示的取代基。
(式中，R4表示可以被卤原子取代的碳原子数为1～6的烷基。)
(式中，R4如上所述)
通式(5)及通式(6)中的R4中的卤原子与通式(1)中的X中的卤原子含义相同。
通式(5)及通式(6)中的R4中的碳原子数为1～6的烷基与通式(1)中的Rf中的碳原子数为1～6的烷基含义相同。另外，上述烷基可以被1处以上的卤原子取代，只要导入目标酰基，就没有特别限定。2处以上取代卤原子时，可以被相同或2种以上卤原子取代，只要导入目标酰基，就没有特别限定。
作为通式(1)表示的化合物，例如可以举出三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、二氟乙酸、氯二氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸等。上述化合物可以使用市售品，也可以使用由公知的方法制备得到的化合物。
以下，记载通式(2)的说明。
所谓通式(2)中的R1及R2中的碳原子数为1～6的烷基，与通式(1)中的Rf中的碳原子数为1～6的烷基含义相同。
所谓通式(2)中的R1及R2中的碳原子数为3～6的环烷基，表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
所谓通式(2)中的R1及R2中的可以被取代的芳基、可以被取代的芳基烷基或碳原子数为1～6的可以被取代的酰基中的取代基，表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基；三氟甲基、二氟甲基、溴二氟甲基、三氟乙基等卤代烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等烷氧基；环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基等环烷氧基；三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等卤代烷氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基等环烷氧基羰基；三氟甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、三氟乙氧基羰基、三氯乙氧基羰基等卤代烷氧基羰基；苯氧基羰基等芳基氧基羰基、苄氧基羰基等芳基烷基氧基羰基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等烷硫基；三氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟乙硫基等卤代烷硫基；甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等烷基亚磺酰基；三氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟乙基亚磺酰基等卤代烷基亚磺酰基；甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等烷基磺酰基；三氟甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟乙磺酰基等卤代烷基磺酰基；甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基等烷基羰基；环丙基羰基、环丁基羰基、环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等环烷基羰基；三氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氯甲基羰基等卤代烷基羰基；苯甲酰基等芳基羰基等；甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等烷基羰基氧基，环丙基羰基氧基、环丁基羰基氧基、环丙基羰基氧基、环戊基羰基氧基、环己基羰基氧基等环烷基羰基氧基，苯甲酰基氧基等芳基羰基氧基；氯、氟、溴、碘等卤原子；二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等二烷基氨基；吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基等环状氨基；甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等烷基羰基氨基；环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基等环烷基羰基氨基；苯甲酰基氨基等芳基羰基氨基；甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等烷氧基羰基氨基；环丙氧基羰基氨基、环丁氧基羰基氨基、环戊基氧基羰基氨基、环己基氧基羰基氨基等环烷氧基羰基氨基；三氟甲氧基羰基氨基、二氟甲氧基羰基氨基、三氟乙氧基羰基氨基、三氯乙氧基羰基氨基等卤代烷氧基羰基氨基；苯氧基羰基氨基等芳基氧基羰基氨基；苄氧基羰基氨基等芳基烷基氧基羰基氨基；硝基；氰基。芳基、芳基烷基及酰基上的取代基数没有限定。另外，芳基、芳基烷基及酰基被取代2处以上时，可以由相同或2种以上取代基构成，没有限定。
所谓通式(2)中的R1及R2中的芳基，表示苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓通式(2)中的R1及R2中的芳基烷基，芳基部位与上述R1及R2中的芳基含义相同，烷基部位表示碳原子数为1～4的亚烷基。
所谓通式(2)中的R1及R2中的酰基，表示甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、3-甲基-2-丁基羰基、叔戊基羰基、新戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基等。
通式(2)中的R1和R2可以为形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成。作为所述杂原子，可以举出氧原子、氮原子、硫原子。另外，所述原子组表示由氢原子、卤原子、碳原子及上述杂原子构成的原子组。
作为5～6元环的具体例，可以举出吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基等。
所谓通式(2)中的R3中的碳原子数为1～6的烷基，与通式(1)中的Rf中的碳原子数为1～6的烷基含义相同。
所谓通式(2)中的R3中的碳原子数为3～6的环烷基，与通式(2)中的R1及R2中的环烷基含义相同。
所谓通式(2)中的R3中的可以被取代的芳基及可以被取代的芳基烷基，与通式(2)中的R1及R2中的可以被取代的芳基及可以被取代的芳基烷基含义相同。
作为通式(2)表示的化合物，例如可以举出3-二甲基氨基-丙烯腈、3-环己基(甲基)氨基-丙烯腈、3-吡咯烷基-丙烯腈、3-吗啉代基-丙烯腈等。上述化合物可以使用市售品，也可以使用参考特开昭55-130950号公报或美国专利第3966791号说明书等制备得到的化合物。
以下，记载通式(3)的说明。
通式(3)中的Rf与通式(1)中的Rf含义相同。
通式(3)中的R1、R2、R3与通式(2)中的R1、R2、R3含义相同。
通式(3)表示的化合物可以为反式体或顺式体的任一种结构的化合物、或反式体和顺式体以任意比例混合得到的化合物，其结构没有限定。
以下，记载通式(4)的说明。
根据本发明，有时能选择性地制备反式体或顺式体的任一种结构。特别是Rf为三氟甲基、R1和R2为甲基、R3为氢原子时，即使由通式(3)表示的化合物中也能反式体选择性地进行制备。
通式(4)中的Rf与通式(1)中的Rf含义相同。
通式(4)中的R1、R2、R3与通式(2)中的R1、R2、R3含义相同。
以下，说明通式(1)中的X为卤原子时的反应。
通式(1)表示的化合物的使用量相对于通式(2)表示的化合物为1当量以上即可，没有特别设置限定。其中，从经济性的观点来看，优选为1当量以上3当量以下。
使通式(1)表示的化合物和通式(2)表示的化合物反应时，优选使用碱。使用的碱为有机碱或无机碱。
作为有机碱的具体例，可以举出三乙胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙基胺等叔胺；吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等芳香族胺等。另外，作为无机碱的具体例，可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等。上述碱可以单独使用，也可以以任意的比例混合2种以上进行使用。
只要使用的碱的当量相对于通式(2)表示的化合物为1当量以上，就没有特别设置限定。从经济的观点来看，优选为1当量以上5当量以下。
用于反应的溶剂只要不与通式(1)表示的化合物反应，就没有特别设置限定。
作为溶剂的具体例，可以举出二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族类溶剂；己烷、庚烷、环己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；乙醚、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂等非质子性溶剂。溶剂可以单独使用或以任意的比例混合2种以上进行使用。
溶剂的使用量没有特别限定，但通常相对于通式(2)表示的化合物的重量优选为3倍以上40倍以下的重量。
关于反应温度，以各化合物不分解地进行设定即可，没有特别限定，但通常为-30℃以上150℃以下或溶剂的沸点以下。
通式(1)表示的化合物的X为卤原子时，本发明中能优选适用通式(1)中的Rf是碳原子数为1～6的全氟烷基、X为氟原子或氯原子的化合物。更优选通式(1)表示的化合物为三氟乙酰氯、三氟乙酰氟。
以下，说明通式(1)中的X为羟基时的反应。
通式(1)表示的化合物的使用量相对于通式(2)表示的化合物为1当量以上即可，没有特别设置限定，但从经济的观点来看，优选为1当量以上3当量以下。
通式(1)中的X为羟基时，可以使用卤化剂。
作为卤化剂的具体例，可以举出亚硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰溴、亚硫酰溴、三溴化磷等。
卤化剂的使用量相对于通式(1)表示的化合物为1当量以上即可，没有特别限定，但从经济的观点来看，通常为1当量以上3当量以下。
作为卤化剂，本发明中可以优选适用草酰氯、碳酰氯。
另外，卤化剂也能添加二甲基甲酰胺等甲酰胺衍生物，转化为维尔斯梅尔(Vilsmaier)试剂进行使用。
所谓维尔斯梅尔试剂，是含有通式(7)表示的化合物的盐。
(式中，R5和R6分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基，Y为卤原子。)
通式(7)中的R5及R6中的碳原子数为1～6的烷基与通式(1)中的Rf中的碳原子数为1～6的烷基含义相同。
使通式(1)表示的化合物和通式(2)表示的化合物反应时，优选使用碱。使用的碱为有机碱或无机碱。
作为有机碱的具体例，可以举出三乙胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙基胺等叔胺；吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等芳香族胺等。另外，作为无机碱的具体例，可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等。上述碱可以单独使用，也可以以任意的比例混合2种以上进行使用。
使用的碱的当量相对于通式(2)表示的化合物为2当量以上即可，没有特别设置限定。从经济的观点来看，优选为2当量以上5当量以下。
用于反应的溶剂只要不与通式(1)表示的化合物反应，就没有特别限定。
作为溶剂的具体例，可以举出二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族类溶剂；己烷、庚烷等烃类溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；乙醚、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂等非质子类溶剂。
溶剂的使用量没有特别限定，但通常相对于通式(2)表示的化合物的重量优选为3倍以上40倍以下的重量。
关于反应温度，只要以各化合物不分解地进行设定，就没有特别限定，但通常为-30℃以上150℃以下或溶剂的沸点以下。
关于试剂的装入方法，优选在含有通式(1)表示的化合物、通式(2)表示的化合物和碱的溶剂中，最后装入卤化剂。另外，可以根据需要在含有通式(1)表示的化合物、通式(2)表示的化合物和碱的溶剂中加入甲酰胺衍生物。通过上述装入方法，显著改善通式(3)表示的化合物的收率。
通式(1)表示的化合物的X为羟基时，在通式(1)中的Rf为被至少一个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基时能优选适用。更优选通式(1)表示的化合物为三氟乙酸、二氟乙酸、氯二氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸的情况。
以下，说明通式(1)中的X为羰基氧基时的反应。
通式(1)表示的化合物的使用量相对于通式(2)表示的化合物为1当量以上即可，没有特别设置限定。但是，从经济的观点来看，优选为1当量以上3当量以下。
使通式(1)表示的化合物和通式(2)表示的化合物反应时，可以使用碱，但并不是必须的。使用碱时，可以使用有机碱或无机碱。
作为有机碱的具体例，可以举出三乙胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙基胺等叔胺；吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等芳香族胺等。另外，作为无机碱的具体例，可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等。上述碱可以单独使用，也可以以任意的比例混合2种以上进行使用。
使用的碱的当量没有特别设置限定。从经济的观点来看，为5当量以下。
用于反应的溶剂只要不与通式(1)表示的化合物反应即可，没有特别设置限定。
作为溶剂的具体例，可以举出二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族类溶剂；己烷、庚烷等烃类溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；乙醚、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂等非质子性溶剂。
溶剂的使用量没有特别限定，但通常相对于通式(2)表示的化合物的重量优选为3倍以上40倍以下的重量。
关于反应温度，以各化合物不分解地进行设定即可，没有特别限定，但通常为-30℃以上150℃以下或溶剂的沸点以下。
通式(1)表示的化合物的X为羰基氧基时，通式(1)中的Rf是碳原子数为1～6的全氟烷基、X为通式(5)表示的取代基且通式(5)中的R4为Rf的对称化合物能适用于本发明。更优选通式(1)表示的化合物为三氟乙酸酐。
在本发明的制备方法中，可以根据需要设置后处理工序。以下，说明后处理工序。
通过使通式(1)表示的化合物和通式(2)表示的化合物反应而得到的含有通式(3)表示的化合物的反应混合物可以用水、碱水溶液、酸性水溶液或食盐水进行洗涤。
用于洗涤的碱水溶液、酸性水溶液只要通式(3)表示的化合物不分解就没有特别限定，通常可以举出碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钾水溶液等碱水溶液，或盐酸水溶液、硫酸水溶液等酸性水溶液。
洗涤反应混合物的次数没有特别限定。
用水、碱水溶液或酸性水溶液洗涤后的含有通式(3)表示的化合物的反应混合物可以用硫酸钠或硫酸镁等进行脱水，但并不是必须的。
用水、碱水溶液、酸性水溶液或食盐水洗涤后的含有通式(3)表示的化合物的反应混合物、或用硫酸钠或硫酸镁等脱水后的反应混合物可以蒸馏除去溶剂。由此得到的通式(3)表示的化合物的粗产物可以通过硅胶柱色谱法、溶剂洗涤、重结晶、蒸馏等进行精制。
进行溶剂洗涤或重结晶时所用的溶剂只要通式(3)表示的化合物不分解，就没有特别限定。
作为用于溶剂洗涤或重结晶的溶剂的具体例，可以举出水、二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族类溶剂；乙醚、二异丙醚等醚类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂；庚烷、己烷、环己烷等烃类溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂等。可以单独使用上述溶剂或混合2种以上进行使用。
溶剂的使用量根据目标收量、纯度设定即可，没有特别设置限定。通常相对于通式(3)表示的化合物的重量优选为1倍以上40倍以下的重量。
以上所示的制备方法可以优选适用于通式(1)、通式(2)及通式(3)表示的化合物中的下述化合物组，即，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组、R3为氢原子的化合物组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成。
可以较优选地适用于下述化合物组，即，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组、R3为氢原子、Rf是碳原子数为1～6的全氟烷基的化合物组，所述5～6元环由R 1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成。
可以更优选适用于下述化合物组，即，(a)R1和R2均为甲基、R3为氢原子、Rf为三氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基的化合物；(b)R1为甲基、R2为环己基、R3为氢原子、Rf为三氟甲基的化合物；(c)R1和R2为与R1和R2所键合氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基所需的原子组、R3为氢原子、Rf为三氟甲基的化合物。
实施例
以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。以下，将3-二甲基氨基-丙烯腈称为化合物(I)，将3-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯腈称为化合物(II)，将异丙醚称为IPE，将N，N-二甲基甲酰胺称为DMF，将高效液相色谱法称为HPLC。
[实施例1]用三氟乙酸和碳酰氯合成化合物(II)(其1)
在氮气氛下，冰冷却下，于含有纯度为95％的化合物(I)4.65g和三乙胺9.30g的甲苯80ml中滴入三氟乙酸5.24g。然后，滴入含有碳酰氯5.00g的甲苯40ml。结束滴入后，升温至室温，搅拌2小时。在反应液中通入氮气1小时后，用HPLC观测反应收率，结果定量生成化合物(II)。然后，加入水120ml进行分液后，用饱和碳酸氢钠水溶液120ml洗涤有机层，用硫酸钠干燥。除去硫酸钠后，在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入IPE，搅拌。滤取析出物，所得的淡褐色固体为化合物(II)7.32g(收率为83％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.38(3H，s)，3.58(3H，s)，7.96(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ39.45，48.89，75.08，116.03，116.69(q，J＝290.4Hz)，159.61，176.25(q，J＝34.3Hz).
IR(KBr)1140，1186，1624，2210cm-1.
熔点：68.4-69.3℃。
[实施例2]用三氟乙酸和碳酰氯合成化合物(II)(其2)
在氮气氛下，冰冷却下，于含有纯度为95％的化合物(I)60.45g和三丁胺221.45g的甲苯600ml中滴入三氟乙酸68.11g。然后，在相同温度下吹入碳酰氯约77g。结束吹入后，升温至室温，搅拌2小时。然后，在反应液中通入氮气1.5小时。在该时刻，用HPLC观测反应液，结果定量生成化合物(II)。在反应液中加入水800ml，分液，再次用水800ml洗涤有机层。在减压下蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入乙醚500ml，进行重结晶。所得的白色固体为化合物(II)68.8g(收率为60％)。
[实施例3]用三氟乙酸和草酰氯合成化合物(II)
在氮气氛下，冰冷却下，于含有纯度为95％的化合物(I)4.06g和三乙胺8.13g的甲苯50ml中滴入三氟乙酸4.58g。然后，滴入含有草酰氯5.10g的甲苯25ml。结束滴入后，升温至室温，搅拌2小时。在该时刻，用HPLC观测化合物(II)的反应收率，结果为88％。在反应液中加入水75ml，分液。进而用饱和碳酸氢钠水溶液75ml洗涤有机层，用硫酸钠干燥。除去硫酸钠后，在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入IPE，搅拌。滤取析出物，所得的淡褐色固体为化合物(II)6.17g(收率为80％)。
[实施例4]在DMF存在下，用三氟乙酸和草酰氯合成化合物(II)
除将DMF 230μl加入含有纯度为95％的化合物(I)4.06g和三乙胺8.13g的甲苯50ml中之外，与实施例3相同地进行反应。用HPLC观测反应液时，化合物(II)的反应收率为89％。
[实施例5]用三氟乙酸酐合成化合物(II)
在氮气氛下，将含有纯度为95％的化合物(I)25.0g的甲苯250ml冷却至3℃，在10℃以下滴入三氟乙酸酐51.89g。升温至室温后，搅拌2小时，用HPLC观测反应液，结果以收率81％生成化合物(II)。然后，加入水250ml分液后，进一步用水250ml将有机层洗涤2次。在减压下浓缩有机层，在残渣中加入IPE，滤取析出物。得到的淡褐色固体为化合物(II)33.72g(收率为71％)。
[实施例6]用三氟乙酰氯合成化合物(II)(其1)
在氮气氛下，在甲苯60ml中加入吡啶5.39g和纯度为95％的化合物(I)6.89g，进行冰冷却。向其中滴入含有三氟乙酰氯9.02g的甲苯60ml。结束滴入后，升温至室温，搅拌2小时。在该时刻用HPLC观测反应液，结果化合物(II)的反应收率为97％。在反应液中加入水120ml，分液后，进一步用饱和碳酸氢钠水溶液120ml洗涤有机层。在减压下浓缩有机层，在残渣中加入IPE，滤取析出物。所得的淡褐色固体是化合物(II)10.77g(收率为82％)。
[实施例7]用三氟乙酰氯合成化合物(II)(其2)
在氮气氛下，在甲苯60ml中加入纯度为95％的化合物(I)3.0g和吡啶2.58g，进行冰冷却。向其中吹入三氟乙酰氯的气体直至化合物(I)消失。用HPLC观测反应液，结果化合物(II)的反应收率为99％。
[实施例8]用三氟乙酰氯合成化合物(II)(其3)
除将吡啶2.58g替换为三乙胺3.30g以外，与实施例6相同地进行反应。用HPLC观测反应液，化合物(II)的反应收率为93％。
[实施例9]用氯二氟乙酸和碳酰氯合成3-二甲基氨基-2-(氯二氟甲基羰基)丙烯腈(III)
在氮气氛下，在甲苯170g中加入纯度为95％的化合物(I)10.00g和三乙胺20.05g，进行冰冷却。向其中滴入氯二氟乙酸12.93g，冷却至5℃。用约20分钟向其中吹入碳酰氯12.3g后，升温至室温，搅拌2小时。向其中加入水，分液，进一步用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤。在减压下浓缩所得的滤液，加入IPE，进行搅拌后，滤取析出物。所得的淡黄色固体为标题化合物(III)17.20g(83％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.38(3H，s)，3.55(3H，s)，7.98(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ39.35，48.96，73.82，116.32，119.83(t，J＝304.3Hz)，160.14，177.77(t，J＝28.5Hz).
IR(KBr)899，981，1155，1351，1427，1613，1685，2202cm-1.
熔点72.3-73.5℃。
[实施例10]用二氟乙酸和碳酰氯合成3-二甲基氨基-2-二氟乙酰基丙烯腈(IV)
在氮气氛下，在甲苯125g中加入纯度为95％的化合物(I)10.00g和三乙胺20.05g，进行冰冷却。向其中滴入二氟乙酸9.51g，冷却至3℃。用约20分钟向其中吹入碳酰氯12.2g后，升温至室温，搅拌2小时。在该时刻用HPLC观测反应液，结果以94％(16.17g)生成标题化合物(IV)。向其中加入水，分液。在分离的水层中加入乙酸乙酯，萃取。合并上述有机层后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后，将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤。在减压下浓缩所得的滤液，加入IPE，进行搅拌后，滤取析出物。所得的黄色固体为标题化合物(IV)13.15g(76％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.36(3H，s)，3.50(3H，s)，6.19(1H，t，J＝53.7Hz)，7.93(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ39.51，48.89，76.65，109.39(t＝250.9Hz)，117.44，158.91，182.60(t，J＝23.9Hz).
IR(KBr)867，978，1064，1129，1279，1356，1433，1614，1674，2201cm-1.
3熔点66.9-68.9℃。
[实施例11]用五氟丙酸和碳酰氯合成3-二甲基氨基-2-(五氟乙基羰基)丙烯腈(V)
在氮气氛下，在甲苯210g中加入95％的化合物(I)10.00g和三乙胺20.05g，进行冰冷却。向其中滴入五氟丙酸16.25g，冷却至5℃。用约20分钟向其中吹入碳酰氯12.8g后，升温至室温，搅拌2小时。向其中加入水和乙酸乙酯，分液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分离的有机层。进而，将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤。在减压下浓缩所得的滤液，加入IPE，进行搅拌后，滤取析出物。所得的淡黄色固体是标题化合物(V)21.03g(88％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.56(3H，s)，7.98(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ39.51，49.11，76.69，108.39(tq，J＝38.6，268.4Hz)，115.88，118.05(tq，J＝34.0，286.8Hz)，160.10，178.13(t，J＝25.7Hz).
IR(KBr)1117，1155，1220，1310，1354，1612，1681，2202cm-1.
熔点101.1-102.5℃。
[实施例12]用七氟丁酸和碳酰氯合成3-二甲基氨基-2-(七氟丙基羰基)丙烯腈(VI)
在氮气氛下，向甲苯280g中加入纯度为95％的化合物(I)10.00g和三乙胺20.05g，进行冰冷却。向其中滴入七氟丁酸21.21g，冷却至6℃。用约20分钟向其中吹入碳酰氯12.3g后，升温至室温，搅拌2小时。向其中加入水，分液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分离的有机层。进一步将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤。在减压下浓缩所得的滤液，加入IPE，进行搅拌后，滤取析出物。所得的淡黄色固体为标题化合物(VI)25.01g(86％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.56(3H，s)，8.01(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ39.27，48.87，76.67，108.46(m)，110.07(tt，J＝31.17，267.49Hz)，115.92，117.36(tq，J＝33.09，286.79Hz)，160.32，177.51(t，J＝23.9Hz).
IR(KBr)876，1119，1209，1226，1316，1344，1426，1606，1674，2208cm-1.
熔点73.9-75.4℃。
[实施例13]用三氟乙酸和草酰氯合成3-吡咯烷基-2-三氟乙酰基丙烯腈(VIII)
在氮气氛下，冰冷却下，于含有3-吡咯烷基-丙烯腈(VII)10.0g和三乙胺15.78g的甲苯150ml中滴入三氟乙酸8.89g。然后，滴入草酰氯9.89g后，进一步在冰冷却下搅拌2小时。在反应液中加入水，分液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分离得到的有机层后，用硫酸镁干燥。除去硫酸镁后，在减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入异丙醇，进行重结晶，得到土黄色固体。所得的固体是标题化合物(VIII)12.60g(收率74％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(2H，quint，J＝6.84Hz)，2.15(2H，quint，J＝6.84Hz)，3.80(2H，t，J＝6.84Hz)，4.05(2H，t，J＝6.84Hz)，8.15(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ23.86，25.35，49.02，56.44，75.15，116.47，116.65(q，J＝290.47Hz)，115.86，175.68(q，J＝34.93).
IR(KBr)947，1127，1212，1597，1680，2201cm-1.
熔点91.1-95.4℃。
[实施例14]用三氟乙酸和草酰氯合成3-环己基(甲基)氨基-2-三氟乙酰基丙烯腈(X)
除使用3-环己基(甲基)氨基-丙烯腈(IX)代替3-吡咯烷基-丙烯腈，进一步在残渣中加入乙醇代替加入异丙醇之外，与实施例13相同地进行反应。所得的淡褐色固体为标题化合物(X)，收率为71％。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(1H，m)，1.36(2H，m)，1.53(2H，m)，1.75(1H，m)，1.95(4H，m)，3.24(3H，s：minor)，3.33(1H，m)，3.47(3H，s：major)，7.92(1H，s：minor)，8.05(1H，s：major).
IR(KBr)1145，1165，1202，1590，1672，2205cm-1.
熔点127.7-129.1℃。
[实施例15]用三氟乙酸和草酰氯合成3-吗啉代基-2-三氟乙酰基丙烯腈(XII)
使用3-吗啉代基-丙烯腈(XI)代替3-吡咯烷基-丙烯腈，进一步将在残渣中加入异丙醇进行重结晶的操作替换为用乙酸乙酯和IPE的混合溶剂洗涤析出物的操作，除此之外，与实施例13相同地进行反应。所得的淡褐色固体是标题化合物(XII)，收率为74％。
1H NMR(CDCl3)δ3.66(2H，m)，3.88(4H，m)，4.22(2H，m)，7.98(1H，s).
13C NMR(CDCl3)δ48.1，57.2，65.9，66.8，74.8，116.0，116.7(q，J＝290.5Hz)，157.8，176.6(q，J＝34.9Hz).
IR(KBr)929，942，1115，1146，1191，1215，1355，1599，1686，2204cm-1.
熔点112.2-113.8℃。
[实施例16]化合物(II)的结构分析
使用甲苯溶剂将进行与实施例1相同的操作得到的化合物(II)进行重结晶。使用该结晶，进行X射线结构分析，结果为反式体。
图1～图3中记载X射线的分析条件和解析结果。
产业上的可利用性
根据本发明，能提供2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物及其制备方法。2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物能成为医药农药领域中的有效制备中间体。另外，由于通过简便的操作就能制备目标化合物，所以也有利于工业，产业上的利用价值高。
Claims (15)
1、通式(3)表示的化合物的制备方法，使通式(1)表示的化合物和通式(2)表示的化合物反应，
式中，Rf表示被至少1个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基，X表示卤原子、羟基或羰基氧基，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳基烷基、或者碳原子数为1～6的可以被取代的酰基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的芳基烷基，
式中，Rf、R1、R2及R3与上述含义相同。
2、如权利要求1所述的制备方法，其中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或者碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子。
3、如权利要求2所述的制备方法，其中，Rf表示碳原子数为1～6的全氟烷基。
4、如权利要求2所述的制备方法，其中，所述通式(3)表示的化合物是下述化合物中的任一种：(a)R1和R2均为甲基，Rf为二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基的化合物；(b)R1为甲基，R2为环己基，Rf为三氟甲基的化合物；及(c)R1和R2是与R1和R2所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基所需的原子组，Rf为三氟甲基的化合物。
5、如权利要求2所述的制备方法，其中，R1及R2均表示甲基，Rf表示三氟甲基。
6、通式(3)表示的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，
式中，Rf表示被至少一个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳基烷基、或者碳原子数为1～6的可以被取代的酰基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的芳基烷基。
7、如权利要求6所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或者碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子。
8、如权利要求7所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，Rf表示碳原子数为1～6的全氟烷基。
9、如权利要求7所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，该衍生物是下述化合物中的任一种：(a)R1和R2均为甲基，Rf为二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基的化合物；(b)R1为甲基，R2为环己基，Rf为三氟甲基的化合物；及(c)R1和R2为与R1和R2所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基所需的原子组，Rf为三氟甲基的化合物。
10、如权利要求7所述的2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1及R2均表示甲基，Rf表示三氟甲基。
11、通式(4)表示的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，
式中，Rf表示被至少一个氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基，R1和R2分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳基烷基或者碳原子数为1～6的可以被取代的酰基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为3～6的环烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的芳基烷基。
12、如权利要求11所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1和R2分别独立地表示碳原子数为1～6的烷基、或者碳原子数为3～6的环烷基、或形成5～6元环所需的原子组，所述5～6元环由R1和R2所键合的氮原子和4～5个碳原子以及0～1个杂原子构成，R3表示氢原子。
13、如权利要求12所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，Rf表示碳原子数为1～6的全氟烷基。
14、如权利要求12所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，该衍生物是下述化合物中的任一种：(a)R1和R2均为甲基，Rf为二氟甲基、氯二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基的化合物；(b)R1为甲基，R2为环己基，Rf为三氟甲基的化合物；及(c)R1和R2为与R1和R2所键合的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基所需的原子组，Rf为三氟甲基的化合物。
15、如权利要求12所述的反式体2-含氟酰基-3-氨基丙烯腈衍生物，其中，R1及R2均表示甲基，Rf表示三氟甲基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100113 |