CN104163800A - 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，它由氰基乙酸钠和亚胺盐反应得到N,N-二甲基氨基丙烯腈，再与二氟乙酰氯反应得到2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈；再与甲基肼反应得1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈；最后由1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈和氢氧化钠反应得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。本发明所用的原料简单易得、价格便宜，其工艺路线短、反应条件温和，对设备要求低，反应总收度高达52%以上，得到的产物纯度达99.2%以上，其工艺简单合理，反应条件温和，收率高，成本低，易于工业化，具有广泛的应用前景。

Description

一种 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工中间体合成技术领域，具体涉及一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。
背景技术
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（如式（Ⅰ）所示）是合成氟苯吡菌胺、联苯吡菌胺和吡唑萘菌胺等酰胺类新型杀菌剂的关键中间体，其合成方法有多种报道。
EP2008996介绍的一条路线是以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼等原料5 步反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。虽然在成本的控制上有一定优势，但反应条件比较苛刻，其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40~-20℃的条件下反应；引入羧基的过程中，反应温度150℃，而且需要配体钯作为催化剂，另外要考虑溴的回收，工业化操作不便，且异构体不易分离，不适合工业化生产；EP2008996介绍的另一条路线是以1,1-二氟丙酮、甲基肼、三氯氧磷为原料，经3 步反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，其中1,1-二氟丙酮的价格较贵，且异构体不易分离，另外该工艺产生的废水量大，不适合工业化生产。
CN101687806介绍的路线是EP2008996路线的改进，它以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼等原料5 步反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。反应路线长，对设备要求比较高，工业化设备投入大，也不适合工业化生产。
CN102015654介绍的路线以2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯、二氟乙酰卤、甲基肼为原料3 步反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，反应温度-30~-50℃。工艺条件比较苛刻，且异构体不易分离，不适合工业化生产。
WO2009106619以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼为原料3 步反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，二氟乙酰乙酸乙酯的价格较贵，且异构体不易分离，工业化生产成本较高。
王宇等以乙炔醇为起始原料制备2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯、二氟乙酸、水合肼、硫酸二甲酯甲基化反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，反应总收率52%，路线长，工业化成本较高。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种工艺设计合理、收率高、反应条件温和且适于工业化生产的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
1）以如式（Ⅱ）所示的氰基乙酸钠和如式（Ⅲ）所示的亚胺盐为原料，将氰基乙酸钠溶于有机溶剂中得到氰基乙酸钠溶液，在0℃〜60℃的温度下，将亚胺盐逐步滴加到氰基乙酸钠溶液中，保温反应0.5〜20小时，经后处理得到如式（Ⅳ）所示的N,N-二甲基氨基丙烯腈；
2）将步骤1）得到的如式（Ⅳ）所示的N,N-二甲基氨基丙烯腈溶于有机溶剂中得到溶液，在-10℃〜40℃的温度下，逐步加入二氟乙酰氯后保温反应0.5〜20小时，经后处理得到如式（Ⅴ）所示的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈；
3）将步骤2）得到的如式（Ⅴ）所示的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈溶于溶剂中得到溶液，在-20℃〜40℃的温度下，向该溶液中滴加甲基肼，保温反应0.5〜20小时，经后处理后得到如式（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈；
4）将步骤3）得到的如式（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈溶于溶剂中得到溶液，在40℃〜80℃的温度下，向该溶液中滴加氢氧化钠溶液，保温反应0. 5〜10小时，经后处理得到如式（Ⅰ）所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
所述的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、氰基乙酸钠、亚胺盐、N,N-二甲基氨基丙烯腈、2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈及1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈结构式分别如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）及式（Ⅵ）所示：
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于所述的氰基乙酸钠与亚胺盐的投料摩尔比为 1:1-2，优选为1:1.0〜1.6。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂为非质子性溶剂或质子性溶剂，非质子性溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、二氧六环或二甲苯中的任意一种；质子性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种，优选为乙醇。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤1）所述的反应温度为30℃〜50℃，滴加时间为1〜5小时，反应时间为 10〜20小时。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、二氧六环或二甲苯，优选为甲苯。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为0℃〜10℃，反应时间为6〜10小时。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤3）中的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇或其中任意两种混合物，优选为甲醇和水。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤3）中的反应温度为0℃〜20℃，反应时间为1〜3小时。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤4）中的溶剂为水、甲醇、乙醇或丙醇，优选为乙醇。
所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤4）中的反应温度为50℃〜80℃，反应时间为1〜3小时。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过以氰基乙酸钠和亚胺盐为原料，反应得到N,N-二甲基氨基丙烯腈，再由N,N-二甲基氨基丙烯腈与二氟乙酰氯反应得到2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈；再由2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈与甲基肼反应得1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈；最后由1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈和氢氧化钠溶液反应得到目标产物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。反应路线长，对设备要求比较高，工业化设备投入大，也不适合工业化生产。本发明所用的原料简单易得、价格便宜，其工艺路线短、反应条件温和，对设备要求低，反应总收度高达52%以上，得到的产物纯度达99.2%以上，其工艺简单合理，反应条件温和，收率高，成本低，易于工业化，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明所述的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其反应机理如下：
本发明的反应方程式如下所示：
其中亚胺盐（Ⅲ）可通过 N, N-二甲基甲酰胺（DMF)和硫酸二甲酯反应得到，属于常规技术，此处不再重复。
实施例1 : 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（Ⅰ）的制备
1）N,N-二甲基氨基丙烯腈（Ⅳ）的制备：100mL四口烧瓶内投入9.8g(92mmol) 如式（Ⅱ）所示的氰基乙酸钠和50mL甲苯，温度控制在40℃左右滴加55g(228mmol)如式（Ⅲ）所示的亚胺盐，约滴加3小时滴加完毕，保温反应6小时，往料液中加入5%的氢氧化钠水溶液60mL，搅拌5分钟，分层萃取，得到的甲苯层使用无水硫酸钠干燥，浓缩得到9.2g 如式（Ⅳ）所示的N,N-二甲基氨基丙烯腈，GC(气相色谱)检测得产品含量为94.2%，收率为98.3%。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)：δ=2.87（6H，s，CH3)，3.60(1H，d，CH)，6.91(1H，d，CH)；
上述实施例中，用苯、二氯甲烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、二氧六环或二甲苯中的任意一种代替甲苯，均能取得同样的技术效果；
2）2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈（Ⅴ）的制备
氮气保护下100mL 四口反应瓶中加入含量94.2%的N,N-二甲基氨基丙烯腈（Ⅳ）(6.1 g，59mmol)，三乙胺(14.4 g，142mmol)，50mL 干燥甲苯，冰浴冷却至0℃以下，缓慢滴加二氟乙酰氯9.2g(80mmol)的甲苯溶液，控制滴加速度保持反应体系温度不超过5℃，滴毕升至室温下反应6 h，TLC(薄层色谱)检测反应完全，反应液用水洗涤两次，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥，浓缩，得淡黄色液体9.1g如（Ⅴ）所示的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈，HPLC 含量95.2%，收率85.0%。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)：δ=3.38(3H，s，CH3)，3.54(3H，s，CH3)，6.84(1H，t，CHF2), 7.44(1H，s，CH)；
该步中，溶剂用苯、二氯甲烷、石油醚、二氧六环或二甲苯代替甲苯，均能取得同样的技术效果；
3）1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈（Ⅵ）的制备：在反应瓶中加入如（Ⅴ）所示的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈(3.3g，19.2mmol)，40mL 甲醇，20mL 水，冰浴冷却至10℃以下，滴加40%的甲基肼水溶液(3.0 g，26.1mmol)，滴毕在5℃以下反应4h，TLC 检测反应完全，减压蒸除甲醇，水溶液中加入乙酸乙酯萃取，油相用无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体2.7 g如（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈，GC 含量95.1%，收率85.6%。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)：δ=3.96(H，s，CH3)，6.92(1H，t，CHF2),7.95(1H，s，pyrazole H)；
该步骤中，溶剂用水、甲醇、乙醇、丙醇或其中任意两种混合物代替水，均能取得同样的技术效果；
4）3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（Ⅰ）的制备：在反应瓶中加入含量95.1%的如（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈(2.0 g，5.8mmol)，30mL 乙醇，升温至回流，滴加20%的氢氧化钠水溶液(4.0 g，20.0mmol)，滴毕继续反应2 h，TLC 检测反应完全，将乙醇减压蒸除，水相用乙酸乙酯洗涤一次，浓盐酸调pH 至2 左右有固体析出，冰水浴中搅拌30 min，过滤，取滤饼，乙醇和水重结晶得白色固体0.9 g目标产物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，HPLC 含量99.2%，收率88.4%。m.p.265.2～267.0℃（文献值：266.8～267.9℃）。1H-NMR(DMSO，500 MHz)：δ=3.96(3H，s，CH3)，7.16(1H，t，CHF2),8.20(1H，s，pyrazole H)，12.25(1H，br，COOH)，
该实施例中，溶剂为水、甲醇或丙醇代替乙醇，均能取得同样的技术效果。
实施例2 : 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（Ⅰ）的制备
1）N,N-二甲基氨基丙烯腈（Ⅳ）的制备：100mL四口烧瓶内投入4.9g(46mmol)氰基乙酸钠和40mL乙醇，温度控制在30℃左右滴加27g(113mmol) 如式（Ⅲ）所示的亚胺盐，约滴加2小时滴加完毕，保温反应8小时，往料液中加入5%的氢氧化钠水溶液50ml，搅拌5分钟，用甲苯萃取，得到的甲苯层使用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.1g 如式（Ⅳ）所示的N,N-二甲基氨基丙烯腈，GC(气相色谱)检测得产品含量为95.1%，收率为97.4%。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)：δ=2.85（6H，s，CH3)，3.61(1H，d，CH)，6.93(1H，d，CH)；
2）2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈（Ⅴ）的制备
氮气保护下100mL 四口反应瓶中加入含量95.1%的N,N-二甲基氨基丙烯腈(Ⅳ)(4.0 g，38.7mmol)，三乙胺(7.2 g，71mmol)，40mL 干燥二氯甲烷，冰浴冷却至0℃以下，缓慢滴加二氟乙酰氯6.0g(52.1mmol)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度保持反应体系温度不超过5℃，滴毕升至室温下反应5 h，TLC(薄层色谱)检测反应完全，反应液用水洗涤两次，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥，浓缩，得淡黄色液体5.8 g如式（Ⅴ）所示的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈，HPLC 含量95.0%，收率84.6%。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)：δ=3.35(3H，s，CH3)，3.56(3H，s，CH3)，6.87(1H，t，CHF2), 7.42(1H，s，CH)；
3）1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈（Ⅵ）的制备：在反应瓶中加入化合物(Ⅳ)(4.0g，23.3mmol)，40mL 乙醇，20mL 水，冰浴冷却至5℃以下，滴加40%的甲基肼水溶液(5.0 g，43.3mmol)，滴毕在5℃以下反应4h，TLC 检测反应完全，减压蒸除乙醇，水溶液中加入乙酸乙酯萃取，油相用无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体3.4g如（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈，GC 含量95.3%，收率87.2%。1H-NMR(CDCl3，500 MHz)：δ=3.93(H，s，CH3)，6.90(1H，t，CHF2),7.93(1H，s，pyrazole H)；
4）3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（Ⅰ）的制备：在反应瓶中加入含量95.3%的如（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈(3.0 g，8.7mmol)，30mL 甲醇，升温至回流，滴加20%的氢氧化钠水溶液(5.0g，25.0mmol)，滴毕继续反应2 h，TLC 检测反应完全，将甲醇减压蒸除，水相用乙酸乙酯洗涤一次，浓盐酸调pH 至2 左右有固体析出，冰水浴中搅拌30 min，过滤，取滤饼，乙醇和水重结晶得白色固体1.4 g ，HPLC 含量99.5%，收率92.1%。m.p.265.6～267.4℃（文献值：266.8～267.9℃）。1H-NMR(DMSO，500 MHz)：δ=3.94(3H，s，CH3)，7.201H，t，CHF2),8.24(1H，s，pyrazole H)，12.22(1H，br，COOH)。

Claims (10)

1.一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
1）以如式（Ⅱ）所示的氰基乙酸钠和如式（Ⅲ）所示的亚胺盐为原料，将氰基乙酸钠溶于有机溶剂中得到氰基乙酸钠溶液，在0℃〜60℃的温度下，将亚胺盐逐步滴加到氰基乙酸钠溶液中，保温反应0.5〜20小时，经后处理得到如式（Ⅳ）所示的N,N-二甲基氨基丙烯腈；
2）将步骤1）得到的如式（Ⅳ）所示的N,N-二甲基氨基丙烯腈溶于有机溶剂中得到溶液，在-10℃〜40℃的温度下，逐步加入二氟乙酰氯后保温反应0.5〜20小时，经后处理得到如式（Ⅴ）所示的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈；
3）将步骤2）得到的如式（Ⅴ）所示的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈溶于溶剂中得到溶液，在-20℃〜40℃的温度下，向该溶液中滴加甲基肼，保温反应0.5〜20小时，经后处理后得到如式（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈；
4）将步骤3）得到的如式（Ⅵ）所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈溶于溶剂中得到溶液，在40℃〜80℃的温度下，向该溶液中滴加氢氧化钠溶液，保温反应0. 5〜10小时，经后处理得到如式（Ⅰ）所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.所述的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、氰基乙酸钠、亚胺盐、N,N-二甲基氨基丙烯腈、2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈及1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑腈结构式分别如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）及式（Ⅵ）所示：
根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于所述的氰基乙酸钠与亚胺盐的投料摩尔比为 1:1-2，优选为1:1.0〜1.6。
3.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂为非质子性溶剂或质子性溶剂，非质子性溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、二氧六环或二甲苯中的任意一种；质子性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种，优选为乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤1）所述的反应温度为30℃〜50℃，滴加时间为1〜5小时，反应时间为 10〜20小时。
5.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、二氧六环或二甲苯，优选为甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为0℃〜10℃，反应时间为6〜10小时。
7.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤3）中的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇或其中任意两种混合物，优选为甲醇和水。
8.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤3）中的反应温度为0℃〜20℃，反应时间为1〜3小时。
9.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤4）中的溶剂为水、甲醇、乙醇或丙醇，优选为乙醇。
10.根据权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤4）中的反应温度为50℃〜80℃，反应时间为1〜3小时。
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