CN101456825A - 一种丙烯腈衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种丙烯腈衍生物的制备方法，属氟喹诺酮类药物中间体及其它化合物的制备技术领域，按以下步骤进行：A.以氰基乙酸盐和亚胺盐为原料，在0℃～80℃的温度下，将亚胺盐逐步滴加到氰基乙酸盐的有机溶剂中，保温反应0.5～80小时，得到二甲基氨基丙烯腈的溶液；B.以酰氯为原料，在－10℃～100℃的温度下，逐步加入到步骤A得到的二甲基氨基丙烯腈溶液的有机溶剂中，保温反应0.5～40小时，得到3－二甲胺基－2－芳基丙烯腈的溶液；C.在－20℃～80℃的温度下，向含有步骤B得到的3－二甲胺基－2－芳基丙烯腈溶液的有机溶剂中滴加胺化试剂，保温反应0.5～40小时，得到丙烯腈衍生物的溶液。工艺设计合理，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种丙烯腈衍生物的制备方法，属氟喹诺酮类药物中间体及其它化合物的制备技术领域。
背景技术
氟喹诺酮类药物作为抗生素已经得到广泛应用，其关键中间体丙烯腈衍生物(分子结构式为I)的合成方法有多种报道。下面以氟喹诺酮类药物之一的环丙沙星的主环化合物-环丙羧酸(分子结构式为A)的合成为例，介绍一下环丙羧酸(A)的合成方法。
分子结构式I中：R为C1～C6烷基中的任意一个；X1、X2、X3、X4均为卤素、氢、氨基或硝基；X5为卤素。
适合工业化生产的合成路线按起始原料不同主要分为两类：一类以2，4—二氯—5—氟苯甲酰氯为起始原料，另一类以β—酮酸酯为起始原料。
一、以2，4—二氯—5—氟苯甲酰氯为起始原料，经三种路线制得：
1、EP0168737中称：经酯化后，与乙腈缩合，经乙氧亚基甲化，胺化，环合，水解而得。反应过程如下：
上述路线的缺点是第一步反应合成烯胺收率很低，只有30％。
2、EP0176026中称：与β—环丙胺基丙烯酸甲酯缩合，再环合，水解而得。反应过程如下：
上述路线的缺点是使用的原料3-N-环丙基-丙烯酸甲酯价格昂贵，性质不稳定，不易保存。
3、EP0049355中称：与氰乙酸甲酯缩合，酯水解并脱羧后，再乙氧亚基甲化、胺化、环合、水解而得。反应过程如下：
上述路线的缺点是第一步反应合成烯胺收率很低，只有35％。
二、以β—酮酸酯为起始原料，经两条路线制得：
1、Span.ES 2006977 A6中叙述：在醋酐存在下与原甲酸三乙酯反应，得到烷氧基丙烯酸酯，再经胺化、环合、水解而得。反应过程如下：
上述路线的缺点是对于多数沙星类药物，合成起始原料是酰氯，若先做成β—酮酸酯，成本增加。因此此路线仅适合不以酰氯为起始原料的沙星类药物的合成。
2、《中国医药工业》杂志.2000.31(11)510-511中介绍了使用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFA)与β—酮酸酯在甲苯中回流反应生成烯胺衍生物(I)，再与环丙胺反应得到环丙基氨基丙烯酸甲酯。后者经环合，水解即可得到环丙羧酸。反应过程如下：
其中DMFA的制备方法如下：
上述路线同样存在先做成β—酮酸酯，成本增加的缺点。同时需用到DMFA，而DMFA的制备较繁琐。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺设计合理，收率高，反应条件温和的丙烯腈衍生物的制备方法。
本发明为一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
A、以氰基乙酸盐和亚胺盐为原料，在0℃～80℃的温度下，将亚胺盐逐步滴加到氰基乙酸盐的有机溶剂中，保温反应0.5～80小时，得到二甲基氨基丙烯腈的溶液；
B、以酰氯为原料，在-10℃～100℃的温度下，逐步加入到步骤A得到的二甲基氨基丙烯腈溶液的有机溶剂中，保温反应0.5～40小时，得到3-二甲胺基-2-芳基丙烯腈的溶液；
C、在-20℃～80℃的温度下，向含有步骤B得到的3-二甲胺基-2-芳基丙烯腈溶液的有机溶剂中滴加胺化试剂，保温反应0.5～40小时，得到丙烯腈衍生物的溶液。
所述氰基乙酸盐和亚胺盐的分子结构式分别为下述的II和III，其摩尔比为1∶1～3，步骤A得到的二甲基氨基丙烯腈的分子结构式为下述的V：
所述酰氯的分子结构式为下述的IV，步骤B得到的3-二甲胺基-2-芳基丙烯腈的分子结构式为下述的VI：
所述步骤C得到的分子结构式为下述的I：
所述步骤A和C中的有机溶剂可为非质子性溶剂，为以下的任一种：甲苯，苯，二氯甲烷，石油醚，二氧六环，二甲苯等。
所述步骤C中的胺化试剂为环丙胺或L-氨基丙醇或乙胺或对氟苯胺。
所述步骤A中的反应温度可优先为0～40℃，滴加时间为1～5小时，反应时间为10～30小时，氰基乙酸金属盐与亚胺盐的摩尔比为1:1.2～2.0，有机溶剂为甲苯。
所述步骤B中的反应温度可优先为0～70℃，反应时间为6～24小时。
所述步骤C中的反应温度可优先为-10～40℃，反应时间为1～3小时。
本发明工艺简单合理，反应条件温和，收率高，成本低，易于工业化，具有广泛的应用前景。与现有合成路线相比，可直接使用氰基乙酸盐直接制备成侧链的分子结构式为V的二甲基氨基丙烯腈，然后接侧，不经过卤代苯甲酰基乙腈的步骤，直接合成丙烯腈衍生物，为丙烯腈衍生物的制备提供了一种全新的反应机理和路线，精简了反应步骤。
具体实施方式
本发明所述丙烯腈衍生物的制备方法，其反应机理如下：
上述各分子结构式中：R为C1～C6烷基中的任意一个；X1、X2、X3、X4均为卤素、氢、氨基或硝基；X5为卤素；卤素为氟、氯；金属阳离子M为Na+或K+。胺化试剂RNH2包括环丙胺、L-氨基丙醇、乙胺、对氟苯胺，为如下的结构：
亚胺盐(Methoxymethylen)dimethylammonium-methylsulfat)可通过N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和硫酸二甲酯反应得到。
采用上述反应所得的氨基丙烯腈衍生物的溶液，可按现有技术进行后处理，即可通过有机溶剂结晶得到丙烯腈衍生物成品。又可直接进行环合反应，得到如下结构的氟喹诺酮药物合成中间体(VII)。
实施例1：3-环丙胺基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯腈的制备，依次进行以下步骤：
1、3-N，N-二甲基氨基丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投28.84g(0.234mol)氰基乙酸钾和160ml甲苯，温度控制在25℃左右滴加67.53g(0.339)III，约滴加2小时滴加完毕，室温保温过夜，往料液中加入5％的氢氧化钠水溶液116ml，搅拌5分钟，分层，得到的甲苯层使用无水硫酸钠干燥，即得到含有二甲氨基丙烯腈的甲苯溶液，其中含有二甲氨基丙烯腈13.50g(0.14mol)(转化率60％)不需提纯，下述步骤直接使用。
2、3-N，N-二甲氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投含有13.50g(0.14)二甲氨基丙烯腈的甲苯溶液(含甲苯约160ml)，19.53ml三乙胺(0.141mol)，40ml甲苯。温度控制在70℃左右滴加入2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯31.11g(0.137mol)，大约1～2小时滴完，在上述温度下保温1小时，得到3-N，N-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯腈甲苯溶液。
3、3-环丙胺基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯腈的制备：保持内温0℃，向上述溶液中滴加入9.03g(0.151mol)冰乙酸，搅拌5分钟，20分钟内滴加8.58g(0.15mol)环丙胺，滴毕0℃搅拌30小时，加入70ml水搅拌半小时，分层，得到的有机层用70ml水洗涤两次，然后将有机层浓缩至无馏分出，加入100ml无水乙醇，与-10℃搅拌2小时，抽滤，滤饼真空干燥箱内烘干，得33.96g标题产物。转化率：83％。
实施例2：3-(2-S-1-羟基丙基胺)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯腈的制备，依次进行以下步骤：
1、3-N，N-二甲基氨基丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投19.32g(0.157mol)氰基乙酸钾和150ml二氯甲烷，温度控制在20℃左右滴加59.21g(0.298mol)III，约滴加4小时滴加完毕，40℃左右保温5小时，往料液中加入5％的氢氧化钠水溶液100ml，搅拌5分钟，分层，得到的甲苯层使用无水硫酸钠干燥，即得到含有二甲氨基丙烯腈的二氯甲烷溶液，其中含有二甲氨基丙烯腈10.00g(0.104mol)(转化率66％)不需提纯，下述步骤直接使用。
2、3-N，N-二甲氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投含有10.00g(0.104mol)二甲氨基丙烯腈的二氯甲烷溶液，13.91ml(0.10mol)三乙胺，30ml二氯甲烷。温度控制在25℃左右滴加入2，3，4，5，6-五氟苯甲酰氯23.05g(0.10mol)，约1～2小时滴完，在25℃下保温反应12h，得3-N，N-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯腈甲苯溶液。
3、3-(2-S-1-羟基丙基胺)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯腈的制备：保持内温0℃向上述溶液中滴加入7.2g(0.12mol)冰乙酸，搅拌5分钟，30分钟内滴加L-氨基丙醇9.01g(0.12mol)，滴毕0℃搅拌3小时，加入70ml水搅拌半小时，分层，得到的有机层用70ml水洗涤两次，然后将有基层浓缩至无馏分出，得30.10g标题产物。转化率：94％。
实施例3：3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯腈的制备，依次进行以下步骤：
1、3-N，N-二甲基氨基丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投34.79g(0.325mol)氰基乙酸钠和250ml甲苯，温度控制在0℃左右滴加160g(0.804mol)III，约滴加5小时滴加完毕，滴加完毕后0℃保温过夜，往料液中加入10％的氢氧化钠水溶液150ml，搅拌5分钟，分层，得到的甲苯层使用无水硫酸钠干燥，即得到含有二甲氨基丙烯腈的甲苯溶液，其中含有二甲氨基丙烯腈17.00g(0.18mol)(转化率54％)不需提纯直接使用。
2、3-N，N-二甲氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投含有17g(0.18mol)二甲氨基丙烯腈的甲苯溶液，24.60ml(0.18mol)三乙胺，50ml甲苯。温度控制在0℃左右滴加入2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯40.22g(0.18mol)，大约1～2小时滴完，在0℃下保温30小时，降温，得到3-N，N-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯腈甲苯溶液。
3、3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的制备：保持内温0℃向上述溶液中滴加入冰乙酸13.09g(0.22mol)，搅拌5分钟，10分钟内滴加24.58g40％含量乙胺水溶液(0.22mol)，滴毕在25℃下搅拌1小时，加入70ml水搅拌半小时，分层，得到的有机层用70ml水洗涤两次，然后将有机层浓缩至无馏分出，即得到标题产物46.20g。转化率：91％。
实施例4：3-对氟苯氨基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯腈的制备，依次进行以下步骤：
1、3-N，N-二甲基氨基丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投34g(0.276mol)氰基乙酸钾和250ml甲苯，温度控制在0℃左右滴加110g(0.553mol)III，约滴加5小时滴加完毕，滴加完毕后0℃保温过夜，往料液中加入10％的氢氧化钠水溶液110ml，搅拌5分钟，分层，得到的甲苯层使用无水硫酸钠干燥，即得到含有二甲氨基丙烯腈的甲苯溶液，其中含有二甲氨基丙烯腈14.42g(0.15mol)(转化率54％)不需提纯直接使用。
2、3-N，N-二甲氨基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-丙烯腈的制备：500ml四口烧瓶内投含有14.42g(0.15mol)二甲氨基丙烯腈的甲苯溶液，20.86ml三乙胺，50ml甲苯。温度控制在45℃左右滴加入2，3，4，5-四氟苯甲酰氯31.88g(0.15mol)，大约1～2小时滴完，在上述温度下保温4小时得到3-N，N-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯腈甲苯溶液。
3、3-对氟苯氨基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯腈的制备：保持内温0℃向上述溶液中滴加入10.8g(0.18mol)冰乙酸，搅拌5分钟，10分钟内滴加20.00g(0.18mol)对氟苯胺，滴毕在70℃下搅拌0.5小时，加入70ml水搅拌半小时，分层，得到的有基层用70ml水洗涤两次，然后将有基层浓缩至无馏分出，加入100ml无水乙醇，与-10℃搅拌2小时，抽滤，滤饼真空干燥箱内烘干，得42.61g标题产物。转化率：84％。
Claims (9)
1、一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
A、以氰基乙酸盐和亚胺盐为原料，在0℃～80℃的温度下，将亚胺盐逐步滴加到氰基乙酸盐的有机溶剂中，保温反应0.5～80小时，得到二甲基氨基丙烯腈的溶液；
B、以酰氯为原料，在-10℃～100℃的温度下，逐步加入到步骤A得到的二甲基氨基丙烯腈溶液的有机溶剂中，保温反应0.5～40小时，得到3-二甲胺基-2-芳基丙烯腈的溶液；
C、在-20℃～80℃的温度下，向含有步骤B得到的3-二甲胺基-2-芳基丙烯腈溶液的有机溶剂中滴加胺化试剂，保温反应0.5～40小时，得到丙烯腈衍生物的溶液。
2、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述氰基乙酸盐和亚胺盐的分子结构式分别为下述的II和III，其摩尔比为1:1～3，步骤A得到的二甲基氨基丙烯腈的分子结构式为下述的V：
3、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述酰氯的分子结构式为下述的IV，步骤B得到的3-二甲胺基-2-芳基丙烯腈的分子结构式为下述的VI：
4、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤C得到的分子结构式为下述的I：
5、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤A和C中的有机溶剂为非质子性溶剂，为以下的任一种：甲苯，苯，二氯甲烷，石油醚，二氧六环，二甲苯等。
6、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤C中的胺化试剂为环丙胺或L-氨基丙醇或乙胺或对氟苯胺。
7、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤A中的反应温度为0～40℃，滴加时间为1～5小时，反应时间为10～30小时，氰基乙酸金属盐与亚胺盐的摩尔比为1:1.2～2.0，有机溶剂为甲苯。
8、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤B中的反应温度为0～70℃，反应时间为6～24小时。
9、按权利要求1所述一种丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤C中的反应温度为-10～40℃，反应时间为1～3小时。
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