CN115551511A - 用于制备维迪泊司他的方法 - Google Patents
用于制备维迪泊司他的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115551511A CN115551511A CN202180031578.1A CN202180031578A CN115551511A CN 115551511 A CN115551511 A CN 115551511A CN 202180031578 A CN202180031578 A CN 202180031578A CN 115551511 A CN115551511 A CN 115551511A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- acid
- vedipastat
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)\C=C\C#N ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FVJCUZCRPIMVLB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propan-2-yloxyethyl)-2-sulfanylidene-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)N(CCOC(C)C)C2=C1NC=C2 FVJCUZCRPIMVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950001211 verdiperstat Drugs 0.000 claims 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- -1 2-isopropoxyethyl Chemical group 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YDKQNGZSQDGFRB-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)OCCOS(C)(=O)=O YDKQNGZSQDGFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPTNPTJNTVBATM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(=S)N(C1=C(NC=C1)C(=O)OCC)CCOC(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(=S)N(C1=C(NC=C1)C(=O)OCC)CCOC(C)C WPTNPTJNTVBATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 4
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWWQOUGXCWIOSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1h-pyrrole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=1NC=CC=1[NH3+] MWWQOUGXCWIOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)OCCO HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFBSDWRZRAMFAA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=CNC=1C(O)=O MFBSDWRZRAMFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023122 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710081889 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GSPKZYJPUDYKPI-UHFFFAOYSA-N diethoxy sulfate Chemical compound CCOOS(=O)(=O)OOCC GSPKZYJPUDYKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- SPNDLEQTZLQLTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=CC=1N SPNDLEQTZLQLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/30—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
公开了一种改进的用于制备维迪泊司他的方法。所述方法包含以下步骤：使具有下式的化合物或其盐与3‑(二甲基氨基)丙烯腈反应以获得具有下式的化合物，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1‑C5烷基；以及将所述具有下式的化合物转化为维迪泊司他。
Description
相关申请交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119要求于2020年5月6日提交的美国临时申请第63/021,041号的优先权以及由此产生的所有利益，所述美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种用于制备1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫亚基-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(维迪泊司他(verdiperstat))的方法。
背景技术
维迪泊司他(1，也被称为BHV-3241或AZD3241)是髓过氧化物酶(MPO)的潜在同类首个口服、脑渗透性、不可逆的抑制剂，所述MPO是充当脑中的病理性氧化应激和炎症的关键驱动因子的酶。
据信MPO在多种神经退行性疾病中发挥重要作用，因为其增加了脑中的氧化应激和炎症水平。据信抑制MPO可在有限的治疗选项的情况下改善与多系统萎缩(MSA)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、进行性神经退行性疾病和致命性神经退行性疾病的发作和进展密切相关的这些病理机制。
来自2期试验的MSA的结果在统一MSA评定量表，即探索性临床结果量度上显示出了经12周靶接合和有利趋势的证据。维迪泊司他已获得由美国食品和药物管理局孤儿产品开发办公室(United States Food and Drug Administration(FDA)Office of OrphanProducts Development)以及欧洲委员会(European Commission)根据欧洲药品管理局孤儿药品委员会(European Medicines Agency′s Committee for Orphan MedicinalProducts)的建议对用于治疗MSA的孤儿药认定。FDA随后发布了批准通知书(May ProceedLetter)，以启动维迪泊司他在MSA中的3期临床试验。维迪泊司他还被选为用于ALS的平台试验合作的候选物。
正在进行的对维迪泊司他的临床试验需要大量的纯化学材料。出于大规模产生的目的，需要维迪泊司他的高效、安全且有成本效益的高产率合成。
发明内容
本发明涉及用于制备维迪泊司他的方法，所述方法是高效、安全且有成本效益的。
在一实施例中，提供了一种用于制备维迪泊司他的方法。所述方法包含以下步骤：
使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应，以获得具有式
的化合物，其中R独立地为C1-C5烷基；以及
将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
在另一实施例中，用于制备维迪泊司他的方法可以包含：
步骤(a)：使氰基乙酸与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，以获得3-(二甲基氨基)丙烯腈；
步骤(b)：使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应，以获得具有式
的化合物，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1-C5烷基；
步骤(c)：将所述具有式
的化合物转化为具有式
的化合物或其盐；
步骤(d)：使所述具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物或其盐，其中X为离去基团；
步骤(e)：使具有式
的所述化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物，其中R′为H或有机基团；以及
步骤(f)：将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
在另一实施例中，提供了一种用于制备维迪泊司他的组合物。所述组合物可以包含：
具有式
的化合物或其盐，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1-C5烷基；以及
3-(二甲基氨基)丙烯腈。
具体实施方式
提供了以下详细描述以辅助本领域的技术人员实践本发明。下文将详细描述示例性实施例。然而，这些实施例仅是示例性的，并且本公开不限于此，而是由所附权利要求的范围限定。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域的普通技术人员可以对本文所描述的实施例进行修改和改变。
因此，以下仅通过参考结构和方案来描述实施例以解释本说明书的各个方面。如本文所使用的，术语“和/或”包含相关联列举项中的一个或多个项的任何组合和全部组合。术语“或”意指“和/或”。如“…中的至少一个”的表述当在元件的列表之前时，修饰整个元件列表，而非修饰列表中的单独的元件。
应当理解，当称元件在另一个元件“上”时，其可以直接与另一个元件接触或者这两个元件之间可以存在中间元件。相比之下，当称元件“直接在另一个元件上”时，不存在中间元件。
应当理解，尽管本文可以使用术语第一、第二、第三等来描述各个元件、组件、区域、层和/或部分，但是这些元件、组件、区域、层和/或部分不应受这些术语的限制。这些术语仅用于将一个元件、组件、区域、层或部分与另一个元件、组件、区域、层或部分进行区分。因此，在不脱离本实施例的教导的情况下，下文所讨论的第一元件、组件、区域、层或部分可以被称为第二元件、组件、区域、层或部分。
应当理解，当在本说明书中使用时，术语“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”或“包含(includes)”和/或“包含(including)”指定所陈述特征、区域、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除存在或者添加一个或多个其它特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其组。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书所使用的术语仅用于描述特定实施例，而不旨在进行限制。应进一步理解的是，如常用词典中所定义的术语等那些术语应被解释为具有与其在相关领域的背景下和本公开中的含义一致的含义，并且除非本文中明确地如此定义，否则将不会在理想化的或过度正式的意义上进行解释。
如在本申请中使用的，除非本文另有明确规定，否则以下每个术语应具有下文所述的含义。在整个申请中阐述了附加定义。在本文中没有具体定义术语的情况下，本领域的普通技术人员向所述术语给定本领域公认的含义，从而在上下文中应用所述术语来描述本发明。
冠词“一个和一种(a/an)”是指所述冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文清楚地另外指明。例如，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文所使用的，当没有另外提供具体定义时，术语“经取代的”是指被氘、卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、羟基(-OH)、氨基(-NH2)、羧基(-CO2H)、经取代的或未经取代的C1-C10胺基、硝基(-NO2)、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C1-C10烷氧基、如三氟甲基(-CF3)等C1到C10三氟烷基或氰基(-CN)而非取代基或化合物的至少一个氢取代的基团。
另外的方面将在下面的描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中显而易见。
可用于制备本发明的药物组合物的起始材料易于商购获得或可以由本领域技术人员制备。
对维迪泊司他，包含作为中间体的3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸酯的现有合成方法存在大量缺点，这阻碍其以大规模实施。所述方法中的一种方法在下面的反应方案1中示出：
反应方案1
在只有一个单独的中间体的情况下，此方法需要四个步骤，因此使得难以控制纯度。合成采用价格高昂的保护基团，并且在形成核心吡咯环后，仍需要两个不同的单元操作来获得3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
另一种方法在下面的反应方案2中示出(Wu X.等人《化学生物学和药物设计(Chemical Biology and Drug Design)》2011，78，932-940)：
反应方案2
虽然此途径看起来很简短，但其利用高度危险的化学品(氢化钠、1，4-二噁烷)，使得难以实施工艺规模的转换。此方法中的合成步骤也几乎没有再现性。
本发明涉及用于制备维迪泊司他的方法，所述方法是高效、安全且有成本效益的。所述方法是趋同的，不使用保护基团，并且不涉及危险化学品。因此，本发明方法可以容易地适用于维迪泊司他的大规模合成。
在一实施例中，提供了一种用于制备维迪泊司他的方法。所述方法包含以下步骤：
使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应，以获得具有式
的化合物，其中R独立地为C1-C5烷基；以及
将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
在具有式
的化合物或其盐中，R可以是直链或支链C1-C5烷基。例如，R可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基。这些基团中的每个基团都可以为经取代的或未经取代的。
使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应的步骤可以在存在酸的情况下进行。酸可以是无机(矿物)酸或有机酸。有机酸可以是C1-C20羧酸，所述羧酸可以是直链的或支链的、经取代的或未经取代的。羧酸的实例可以包含甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸，但不限于此。
将具有式
的化合物转化为维迪泊司他的步骤可以包含：
将所述具有式
的化合物转化为具有式
的化合物或其盐；以及
将所述具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他。
将具有式
的化合物转化为具有式
的化合物或其盐的步骤可以在存在碱的情况下进行。碱可以是金属氢氧化物、金属烷氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐。金属可以是碱金属或碱土金属。碱的实例可以包含烷氧化锂、烷氧化钠、烷氧化钾、烷氧化铷或烷氧化铯，但不限于此。
将具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他的步骤可以包含使具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物或其盐，其中X为离去基团。离去基团可以为卤素或有机磺酸酯基团。有机磺酸酯基团的实例可以包含甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，但不限于此。
使具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应的步骤可以在存在碱和任选地金属碘化物的情况下进行。碱可以是无机酸盐，并且金属可以是碱金属。无机酸盐可以是碳酸盐、碳氢酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐。
将具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他的步骤可以进一步包含使具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物，其中R′为H或有机基团。
在具有式
的化合物中，R′可以是脂肪族有机基团(例如，C1-C30烷基)、杂脂肪族有机基团(例如，C1-C30杂烷基)、芳香族有机基团(例如，C6-C30芳基)或杂芳香族有机基团(例如，C3-C30杂芳基)，所述基团中的每个基团都可以是经取代的或未经取代的。
将具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他的步骤可以进一步包含将具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
将具有式
的化合物转化为维迪泊司他的步骤可以在存在碱的情况下进行。碱的实例可以包含金属氢氧化物、金属烷氧化物、金属碳酸盐或金属磷酸盐，但不限于此。
使具有式的化合物或其盐
与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应的步骤之前可以是使氰基乙酸与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，以获得3-(二甲基氨基)丙烯腈，其中R为C1-C5烷基。
在另一实施例中，用于制备维迪泊司他的方法可以包含：
步骤(a)：使氰基乙酸与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，以获得3-(二甲基氨基)丙烯腈；
步骤(b)：使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应，以获得具有式
的化合物，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1-C5烷基；
步骤(c)：将所述具有式
的化合物转化为具有式
的化合物或其盐；
步骤(d)：使所述具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物或其盐，其中X为离去基团；
步骤(e)：使具有式
的所述化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物，其中R′为H或有机基团；以及
步骤(f)：将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
在另一实施例中，提供了一种用于制备维迪泊司他的组合物。所述组合物可以包含：
具有式
的化合物或其盐，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1-C5烷基；以及
3-(二甲基氨基)丙烯腈。
组合物可以进一步包含溶剂、酸或其组合。溶剂可以为烃溶剂、卤代烃溶剂或其组合。溶剂没有特别限制并且可以被选择为使反应组分充分溶解。酸可以为无机(矿物)酸或有机酸。有机酸可以为C1-C20羧酸，所述羧酸可以是直链的或支链的、经取代的或未经取代的。羧酸的实例可以包含甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸，但不限于此。
还提供了一种组合物，所述组合物包含维迪泊司他和具有式
的化合物，其中R′为H或有机基团。在一实施例中，基于组合物的总重量，具有式
的化合物可以以0.2重量％或更大的量存在。在另一实施例中，基于组合物的总重量，具有式
的化合物可以以小于0.2重量％的量存在。
本发明通过以下非限制性实例进一步说明。
实例
反应方案3
步骤(a)：3-(二甲基氨基)丙烯腈(CAM-a)的合成
在30±5℃下，向氰基乙酸(100g，1.17摩尔)于二氯甲烷(500mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(140g，1.17摩尔)，并且在30±5℃下搅拌反应混合物持续12小时。通过GC(氰基乙酸含量NMT 5％)监测反应的完成。完成后，将反应物质在真空下浓缩以得到呈液体形式的113g棕色3-(二甲基氨基)丙烯腈，所述液体在不进一步纯化的情况下进入下一步骤。
结果：输入：100g，输出：113g，粗品产率：100％，测定产率：90％；GC纯度：91.24％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.93(d，1H，J＝13.6Hz)，3.67(d，1H，J＝13.6Hz)，2.86(bs，6H)。
物质m/z(％)：[M+H]+：97.1。
步骤(b)：2-((2-氰基乙烯基)氨基)丙二酸二乙酯(CAM)的合成
方法A：在30±5℃下，向2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(150g，0.708mmol)和3-(二甲基氨基)丙烯腈(113g，1.17mol)于二氯甲烷(500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙酸(100g，1.66mol)，并且将反应混合物在同一温度下保持12小时。通过GC(氨基丙二酸二乙酯盐酸盐含量NMT 5％)监测反应的完成。然后将反应混合物用水洗涤两次(2x100mL)，并且用二氯甲烷(100mL)萃取水溶液层。将合并的有机层用5％柠檬酸水溶液(1x100mL)、之后用10％碳酸氢钠溶液(1x100mL)以及之后用水(100mL)洗涤。将有机层浓缩并与甲苯(100mL)共蒸馏。使所得棕色半固体(150g)在不进一步纯化的情况下进入下一步骤。
结果：输入：150g，输出：150g，粗产率：93.7％，测定产率：83％，纯度：92.7％。
方法B：向2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(150g，0.708mmol)和3-(二甲基氨基)丙烯腈(113g，1.17mol)于1，4-二噁烷(300mL)中的搅拌溶液，然后加热至50±5℃，持续4小时。通过GC(氨基丙二酸二乙酯盐酸盐含量NMT 5％)监测反应的完成。反应完成后，在25±5℃下向反应混合物添加水(300mL)，然后过滤沉淀的固体并且用水(50mL)洗涤并在低于50±5℃下在真空下干燥。使所得棕色固体(120g)在不进一步纯化的情况下进入下一步骤。
结果：输入：150g，输出：120g，粗产率：75％，测定产率：90％，纯度：95.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.03(dd，1H，J＝7.2，14.0Hz)，5.56(br t，1H，J＝6.0Hz)，4.48(d，1H，J＝6.8Hz)，4.34-4.26(m，4H)，4.0(d，1H，J＝14.4Hz)，1.31(t，6H，J＝7.2)。
物质m/z(％)：[M+H]+：227.18。
步骤(c)：3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(VDP-d)的合成
在55℃下经10分钟的时间段，将乙氧基钠(60.1g，于500mL乙醇中)的搅拌溶液添加到2-((2-氰基乙烯基)氨基)丙二酸二乙酯(100g(测定：83％)，0.442mol)于无水甲苯(1.6L)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在55℃至60℃下搅拌5小时以完成反应。反应完成后(通过HPLC监测反应物质，2-((2-氰基乙烯基)氨基)丙二酸二乙酯的含量为NMT 5％)，将反应混合物冷却至25±5℃，并且通过添加乙酸(110g)将反应混合物pH缓慢调整到7至8。然后将甲苯和乙醇溶液在低于55℃下在减压下浓缩。将所得粗制残留物用乙酸乙酯-水(2∶1；150mL)稀释并且搅拌30分钟。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水溶液层两次(2x100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并且浓缩到约两个体积。在25±5℃下经10分钟的时间段添加两个体积的乙腈，之后添加含6M HCl的异丙醇(100mL)。将混合物在25±5℃下搅拌2小时以使产物结晶。过滤固体并且用乙酸乙酯-乙腈混合物(50mL，1∶1比率)洗涤，并且在45℃下在真空下干燥固体5小时以得到呈淡黄色固体形式的纯3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(40g，57％产率)。
结果：输入：100g，输出：40g，分离产率(基于输入测定)：57％，HPLC纯度：97.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6游离碱)：δ12.13(s，1H)，9.74(br s，2H)，7.0(t，1H，J＝2.8Hz，3.2Hz)，6.23(t，1H，J＝2.8Hz)，4.27(q，2H，J＝7.2Hz)，1.3(t，3H，J＝7.2Hz)。
物质m/z(％)：[M+H]+：155.36(游离碱)。
甲烷磺酸2-异丙氧基乙酯(VDP-e)的合成
向配备有机械顶置式搅拌器、温度计插座、温度探针、冷凝器和氮气入口管的清洁且干燥的3L烧瓶中装入叔丁基甲基醚(1.0L，10体积)、三乙胺(161.2mL)和2-异丙氧基乙醇(100.0g，1.0当量)。将反应物质冷却至16℃并且经2-3小时的时间段同时将温度维持在大约16℃缓慢向此反应物质中添入甲磺酰氯(121.2g，1.1当量)和叔丁基甲基醚(80ml，8体积)。添加后，将反应物质在15-25℃下搅拌3小时。通过GC监测反应的进程(注意：2-异丙氧基乙醇含量的限制为NMT 5.0％)。
反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭(30.0g溶解于600mL水中)。分离有机层并且用水洗涤两次(2x400mL，8体积)。将有机层分离并且在低于33℃下浓缩至最低水平(约200mL)并用叔丁基甲基醚(270mL，2.7体积)浓缩两次并再次减少至200mL。然后，添加叔丁基甲基醚(100mL)以制备1∶3w/w VDP-e溶液(注意：将产物在4-8℃的温度下储存在寒冷条件下)。
结果：输入：300g，输出：490g，分离产率：94％，HPLC纯度：97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.37至4.34(m，2H)，3.7至3.6(m，2H)，3.65至3.60(m，1H)，3.0(s，3H)，1.18(d，3H，J＝5.6Hz)，1.16(d，3H，J＝5.6Hz)。
物质m/z(％)：[M+H]+：182.23。
步骤(d)：3-((2-异丙氧基乙基)氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(VDP-f)的合成
向纯化水(8体积)的搅拌溶液添加碳酸钾(1.2当量)和碘化钾(1.2当量)并且搅拌10分钟以获得澄清溶液，添加正庚烷(14体积)，并且将溶液加热至65℃。将第一批甲磺酸2-异丙氧基乙酯于叔丁基甲基醚(测定校正，1.5当量)中的溶液添加到混合物中，然后经6小时的时间段连续添加3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(VDP-d)于水(1.0当量，于12体积中)中的溶液。以另外的2小时间隔添加其余四批甲磺酸2-异丙氧基乙酯于叔丁基甲基醚(0.375当量)中的溶液。所有批次完成后，将反应混合物在65℃下保持18小时。通过HPLC监测反应(注意：VDP-d含量的限制为NMT5％)。
反应完成后，将反应物质冷却至25℃。分离相并且将水相用叔丁基甲基醚(10体积)萃取两次。将合并的有机层用水(5体积)和盐水(5体积)洗涤。将有机相浓缩直至5个体积，然后在25℃下添加含6N HCl的异丙醇并搅拌1小时，并且过滤所得固体并且用MTBE洗涤并在40℃下在真空下干燥4小时。
结果：输入：100g，输出：112g，分离产率：77％，HPLC纯度：97.5％。
1H NMR(HCl盐)(400MHz，CDCl3)δ11.79(br.s，1H)，8.7(bs，2H)，6.9(bt，1H，J＝2.8Hz)，6.1(s，1H)，4.26至4.21(q，2H，J＝7.2Hz)，3.59至3.51(m，3H)，3.32至3.29(t，2H，J＝4.8Hz)，1.3至1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，1.2(d，6H，J＝6.0Hz)ppm.
物质m/z(％)[M+H]+：241.02(游离碱)。
步骤(f)：3-(3-苯甲酰基-1-(2-异丙氧基乙基)硫脲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(VDP-g)的合成
将3-((2-异丙氧基乙基)氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(VDP-f)(1.0当量)和三乙胺(1.1当量)于乙酸正丁酯(5体积)中的搅拌溶液冷却至0℃并逐滴添加异硫氰酸苯甲酰酯(1.05当量)，并且将反应温度升高至25℃并搅拌3小时。通过HPLC监测反应的进程(注意：VDP-f含量的限制为NMT 1.0％)。然后将混合物再次冷却至0℃并且将正庚烷(10体积)缓慢添加到反应物质中。将混合物在0℃下搅拌3小时。过滤出产物并且将滤饼置于水(3体积)中并搅拌1小时，然后过滤固体，用预先冷却的正庚烷(1体积)洗涤并在40℃下在真空下干燥12小时(注意：LOD NMT2％)。
结果：输入：112g，输出：138g，分离产率：81％，HPLC纯度：98.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，lH)，10.38(s，1H)，7.49至7.45(m，3H)，7.36至7.33(m，2H)，6.81至6.80(t，1H，J＝2.8Hz)，6.15至6.13(t，1H，J＝2.4Hz)，4.28至4.16(m，4H)，3.75至3.73(m，1H)，3.56至3.45(m，2H)，1.33至1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.02至0.99(m，6H)。
物质m/z(％)：[M+H]+：404.18。
步骤7：1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫亚基-1，2，3，5-四氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(VDP-h)的合成
向配备有机械顶置式搅拌器、温度计插座、温度探针、冷凝器和氮气入口管的清洁且干燥的2L烧瓶中装入甲醇(800ml，8体积)、氢氧化钠(14.84g，1.5当量)并搅拌10分钟。然后添加3-(3-苯甲酰基-1-(2-异丙氧基乙基)硫脲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(VDP-g)(100g，1.0当量)并加热至60℃至65℃并搅拌4小时。通过HPLC监测反应(注意：VDP-g含量的限制为NMT 1.0％)。反应完成后，使温度变为25℃。然后缓慢添加乙酸(25.0mL，0.25体积)以淬灭反应物质(注意：pH-5.5至6.5)。然后经1小时的时间段将纯化水(800mL，8体积)添入反应物质中。经2小时的时间段将反应混合物冷却至0-5℃并在0-5℃下搅拌1小时。将产物过滤并且用水(134mL，1.34体积)和甲醇(66mL，0.66体积)的预先冷却的混合物洗涤两次，并在40℃下在真空下干燥(限制：甲醇含量NMT 0.5％，水含量NMT 3％)以得到呈灰白色固体形式的1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫亚基-1，2，3，5-四氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(VDP-h，维迪泊司他)。
再结晶
将以上灰白色固体(VDP-h)置于异丙醇(14体积)中并加热至回流(80℃至85℃)以得到澄清溶液，并且然后通过碳垫和1微米筒式过滤器并用异丙醇(1.0体积)冲洗烧瓶，并且收集滤液并在环境温度下搅拌持续1.0小时(VDP沉淀出)。然后进一步冷却至0-5℃并保持1.0小时。将产物过滤，用异丙醇(2体积，预先冷却至0-5℃)洗涤并在40℃下在真空下干燥以得到呈灰白色固体形式的1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫亚基-1，2，3，5-四氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(VDP，BHV-3241)。通过HPLC、LC-MS和H1NMR分析产物。
结果
输入：100g，输出：58g，分离产率：92％，HPLC纯度：99.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，12.18(s，1H)，7.3(s，1H)，6.27(s，1H)，4.48至4.45(t，2H，J＝6.4Hz)，3.72至3.69(t，2H，J＝6.4Hz)，3.57至3.51(m，1H)，1.0至0.98(d，6H，J＝6.0Hz)。
物质m/z(％)：[M+H]+：254.31。
在整个本申请中，通过作者姓名和日期或通过专利号或专利公开号来引用各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述自本文所描述和要求保护的发明的日期起本领域技术人员已知的现有技术的状态。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认此类参考文献是本发明的现有技术。
仅使用常规实验领域技术人员将认识到或能够测定本文中所描述的具体程序的许多等效物。此类等同物被认为在本发明的范围内并且由以下权利要求所涵盖。例如，可以使用除的本文描述和实例中具体公开的那些以外的药学上可接受的盐。此外，其目的是，项目列表中的特定项目或较大的项目组中的项目子集组可以与其它特定项目、项目子集组或较大的项目组组合，无论本文是否有具体的公开内容来确定此类组合。
Claims (23)
1.一种用于制备维迪泊司他(verdiperstat)的方法，所述方法包括以下步骤：
使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应，以获得具有式
的化合物，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1-C5烷基；以及
将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他的步骤包括：
将所述具有式
的化合物转化为具有式
的化合物或其盐；以及
将所述具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应的步骤是在存在酸的情况下进行的，其中R为C1-C5烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述酸为羧酸。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述将所述具有式
的化合物转化为具有式
的化合物或其盐的步骤是在存在碱的情况下进行的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱为金属烷氧化物。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述将所述具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他的步骤包括使所述具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物或其盐，其中X为离去基团。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述离去基团为有机磺酸酯基团。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述使所述具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应的步骤是在存在碱和任选地金属碘化物的情况下进行的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱为无机酸的盐，并且其中金属为碱金属。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述将所述具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他的步骤进一步包括使所述具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物，其中R′为H或有机基团。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述将所述具有式
的化合物或其盐转化为维迪泊司他的步骤进一步包括将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他的步骤是在存在碱的情况下进行的。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应的步骤之前是使氰基乙酸与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，以获得3-(二甲基氨基)丙烯腈，其中R为C1-C5烷基。
16.一种用于制备维迪泊司他的方法，所述方法包括：
步骤(a)：使氰基乙酸与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，以获得3-(二甲基氨基)丙烯腈；
步骤(b)：使具有式
的化合物或其盐与3-(二甲基氨基)丙烯腈反应，以获得具有式
的化合物，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1-C5烷基；
步骤(c)：将所述具有式
的化合物转化为具有式
的化合物或其盐；
步骤(d)：使所述具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物或其盐，其中X为离去基团；
步骤9e)：使所述具有式
的化合物或其盐与具有式
的化合物反应，以获得具有式
的化合物，其中R′为H或有机基团；以及
步骤(f)：将所述具有式
的化合物转化为维迪泊司他。
17.一种组合物，其包括：
具有式
的化合物或其盐，其中R是相同的或不同的并且各自独立地为C1-C5烷基；以及
3-(二甲基氨基)丙烯腈。
18.根据权利要求17所述的组合物，其进一步包括溶剂、酸或其组合。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述溶剂为烃溶剂、卤代烃溶剂或其组合。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述酸为羧酸。
21.一种组合物，其包括维迪泊司他和具有式
的化合物，其中R′为H或有机基团。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述具有式
的化合物以0.2重量％或更大的量存在。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述具有式
的化合物以小于0.2重量％的量存在。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063021041P | 2020-05-06 | 2020-05-06 | |
| US63/021,041 | 2020-05-06 | ||
| PCT/US2021/030766 WO2021226161A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-05-05 | Process for the preparation of verdiperstat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115551511A true CN115551511A (zh) | 2022-12-30 |
Family
ID=78468382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180031578.1A Pending CN115551511A (zh) | 2020-05-06 | 2021-05-05 | 用于制备维迪泊司他的方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230192702A1 (zh) |
| EP (1) | EP4146219A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023524241A (zh) |
| KR (1) | KR20230007453A (zh) |
| CN (1) | CN115551511A (zh) |
| AU (1) | AU2021267874A1 (zh) |
| CA (1) | CA3181917A1 (zh) |
| IL (1) | IL297857A (zh) |
| MX (1) | MX2022013788A (zh) |
| WO (1) | WO2021226161A1 (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070093483A1 (en) * | 2003-04-25 | 2007-04-26 | Astrazeneca Ab | Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4] triazole-3-thione as inhibitors of the enzyme myeloperoxidase (mpo) |
| CN101072778A (zh) * | 2004-12-06 | 2007-11-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 新吡咯并[3,2－d]嘧啶－4－酮衍生物以及它们的治疗用途 |
| CN101456825A (zh) * | 2008-12-30 | 2009-06-17 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种丙烯腈衍生物的制备方法 |
| US20100010016A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Aleem Gangjee | Bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| CN108610275A (zh) * | 2016-12-09 | 2018-10-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的合成方法 |
| US20190099423A1 (en) * | 2007-08-23 | 2019-04-04 | Astrazeneca Ab | Use of myeloperoxidase (mpo) inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof to treat multiple system atrophy (msa) 938 |
| CN110678463A (zh) * | 2017-06-01 | 2020-01-10 | 百时美施贵宝公司 | 经取代的含氮化合物 |
-
2021
- 2021-05-05 IL IL297857A patent/IL297857A/en unknown
- 2021-05-05 EP EP21800740.9A patent/EP4146219A4/en active Pending
- 2021-05-05 JP JP2022566102A patent/JP2023524241A/ja active Pending
- 2021-05-05 KR KR1020227041948A patent/KR20230007453A/ko unknown
- 2021-05-05 CA CA3181917A patent/CA3181917A1/en active Pending
- 2021-05-05 AU AU2021267874A patent/AU2021267874A1/en active Pending
- 2021-05-05 MX MX2022013788A patent/MX2022013788A/es unknown
- 2021-05-05 CN CN202180031578.1A patent/CN115551511A/zh active Pending
- 2021-05-05 WO PCT/US2021/030766 patent/WO2021226161A1/en active Application Filing
- 2021-05-05 US US17/922,409 patent/US20230192702A1/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070093483A1 (en) * | 2003-04-25 | 2007-04-26 | Astrazeneca Ab | Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4] triazole-3-thione as inhibitors of the enzyme myeloperoxidase (mpo) |
| CN101072778A (zh) * | 2004-12-06 | 2007-11-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 新吡咯并[3,2－d]嘧啶－4－酮衍生物以及它们的治疗用途 |
| US20190099423A1 (en) * | 2007-08-23 | 2019-04-04 | Astrazeneca Ab | Use of myeloperoxidase (mpo) inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof to treat multiple system atrophy (msa) 938 |
| US20100010016A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Aleem Gangjee | Bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| CN101456825A (zh) * | 2008-12-30 | 2009-06-17 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种丙烯腈衍生物的制备方法 |
| CN108610275A (zh) * | 2016-12-09 | 2018-10-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的合成方法 |
| CN110678463A (zh) * | 2017-06-01 | 2020-01-10 | 百时美施贵宝公司 | 经取代的含氮化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023524241A (ja) | 2023-06-09 |
| EP4146219A1 (en) | 2023-03-15 |
| MX2022013788A (es) | 2022-11-30 |
| CA3181917A1 (en) | 2021-11-11 |
| KR20230007453A (ko) | 2023-01-12 |
| EP4146219A4 (en) | 2024-05-22 |
| WO2021226161A1 (en) | 2021-11-11 |
| AU2021267874A1 (en) | 2023-01-19 |
| US20230192702A1 (en) | 2023-06-22 |
| IL297857A (en) | 2023-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3741758A1 (en) | Bromodomain inhibitor compound and use thereof | |
| EP3505517A1 (en) | Fused heterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
| EP2878595A1 (en) | Method of producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridin-2-carbonitrile, and intermediary thereof | |
| CN111217741B (zh) | 氟取代单咔唑类衍生物、其制备方法及应用 | |
| EP2943491B1 (en) | Preparation of nematocidal sulfonamides | |
| CN110483487B (zh) | 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JPH04210946A (ja) | 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法 | |
| AU2013372820A1 (en) | Preparation of nematocidal sulfonamides | |
| EP3088391B1 (en) | Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| CN115551511A (zh) | 用于制备维迪泊司他的方法 | |
| Richichi et al. | Stereoselective synthesis of new bicyclic N, O-iso-homonucleoside analogues | |
| CN114195818B (zh) | 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法 | |
| Chow et al. | Novel synthesis of 2′-O-methylguanosine | |
| US20050245750A1 (en) | Process for preparing 1,3-benzodioxole-2-spirocycloalkane derivative | |
| KR102606167B1 (ko) | 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용 | |
| HU208533B (en) | Process for selective etherification of ascorbinic acid derivatives | |
| JPH03220194A (ja) | スタウロスポリンカルボン酸誘導体 | |
| JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| US6184382B1 (en) | Process for preparing N6-substituted adenosine derivatives | |
| RU2733731C1 (ru) | Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов | |
| TW483890B (en) | A process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| WO2020206119A1 (en) | Process for making pyridone amides and prodrugs thereof useful as modulators of sodium channels | |
| Король | An Efficient Catalyst-Free Direct Approach to 5-Polyfluoroalkyl-1, 2, 4-triazole-3-thiones | |
| KR100247561B1 (ko) | 신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |