JP2023524241A - ベルジペルスタットの調製のためのプロセス - Google Patents

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カンディヤラ，スリニヴァーサ
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Abstract

ベルジペルスタットを調製するための改良されたプロセスが開示される。このプロセスは、式（式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させて、式を有する化合物を得るステップと、式を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップと、を含む。【化１】TIFF2023524241000101.tif157109

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条のもとで、２０２０年５月６日に出願された米国仮特許出願第６３／０２１，０４１号に対する優先権、及びそこから生じるすべての利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、１－（２－イソプロポキシエチル）－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン（ベルジペルスタット）の調製のためのプロセスに関する。
ベルジペルスタット（１、ＢＨＶ－３２４１又はＡＺＤ３２４１としても知られる）は、脳内の病理学的な酸化ストレス及び炎症の主な原動力として機能する酵素であるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の見込みあるファーストインクラスの、経口による脳浸透性の不可逆的阻害剤である。
Figure 2023524241000002
ＭＰＯは、脳内の酸化ストレス及び炎症レベルを増加させるため、複数の神経変性疾患において重要な役割を果たすと考えられている。ＭＰＯを阻害することは、治療選択肢が限られた進行性及び致命的な神経変性疾患である多系統萎縮症（ＭＳＡ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の発症及び進行に強く関与するこれらの病理学的機序を改善すると考えられる。
ＭＳＡにおける第ＩＩ相臨床試験の結果は、探索的臨床転帰の尺度であるＵｎｉｆｉｅｄ ＭＳＡ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅにおいて、１２週間にわたり標的エンゲージメント及び好ましい傾向のエビデンスを示した。ベルジペルスタットは、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）のＯｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｏｒｐｈａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔから、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ’ｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｏｒｐｈａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓの推奨に基づいてＥｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎから、ＭＳＡの治療のための希少疾病用医薬品の指定を受けている。ＦＤＡはその後、ＭＳＡにおけるベルジペルスタットの第ＩＩＩ相臨床試験を開始するためのＭａｙ Ｐｒｏｃｅｅｄ Ｌｅｔｔｅｒを発行している。ベルジペルスタットはまた、ＡＬＳのプラットフォーム試験の共同研究の候補にも選ばれている。
ベルジペルスタットの進行中の臨床試験は、大量の純粋な化学物質を必要とする。大規模生産のために、効率的で安全であり、かつ費用対効果の高いベルジペルスタットの高収率合成が必要とされている。
本発明は、効率的で安全であり、かつ費用対効果の高いベルジペルスタットの調製のためのプロセスに関する。
一実施形態において、ベルジペルスタットを調製するためのプロセスが提供される。このプロセスは、
式
Figure 2023524241000003
 （式中、Ｒは独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させて、式
Figure 2023524241000004
 を有する化合物を得るステップと、
式
Figure 2023524241000005
 を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップと、を含む。
別の実施形態において、ベルジペルスタットを調製するためのプロセスは、
ステップ（ａ）：シアノ酢酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを得るステップと、
ステップ（ｂ）：式
Figure 2023524241000006
 （式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させて、式
Figure 2023524241000007
 を有する化合物を得るステップと、
ステップ（ｃ）：式
Figure 2023524241000008
 を有する化合物を、式
Figure 2023524241000009
 を有する化合物又はその塩に変換するステップと、
ステップ（ｄ）：式
Figure 2023524241000010
 を有する化合物又はその塩を、式
Figure 2023524241000011
 （式中、Ｘは脱離基である）を有する化合物と反応させて、式
Figure 2023524241000012
 を有する化合物又はその塩を得るステップと、
ステップ（ｅ）：式
Figure 2023524241000013
 を有する化合物又はその塩を、式
Figure 2023524241000014
 （式中、Ｒ’はＨ又は有機基である）を有する化合物と反応させて、式
Figure 2023524241000015
 を有する化合物を得るステップと、
ステップ（ｆ）：式
Figure 2023524241000016
 を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップと、を含む。
別の実施形態において、ベルジペルスタットの調製のための組成物が提供される。組成物は、
式
Figure 2023524241000017
 （式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）
を有する化合物又はその塩と、
３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと、を含む。
本発明の実施において当業者を補助するために、以下の詳細な説明が提供される。これ以降、例示的な実施形態について詳細に説明する。しかしながら、これらの実施形態は例示的なものに過ぎず、本開示はそれに限定されず、むしろ添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される。当業者であれば、本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態において修正及び変形を行い得る。
したがって、実施形態は、本明細書の態様を説明するために、構造及びスキームを参照することによって、以下に記載されるに過ぎない。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意の及びすべての組み合わせを含む。用語「又は」は、「及び／又は」を意味する。要素のリストに先行する場合、「のうちの少なくとも１つ」等の表現は、要素のリスト全体を修飾するのであって、リストの個々の要素を修飾するものではない。
ある要素が別の要素の「上に」存在すると称される場合、それは他の要素と直接接触してもよいか、又はそれらの間に介在する要素が存在し得ることが理解されるであろう。対照的に、ある要素が別の要素の「上に直接的に」存在すると称される場合、介在する要素は存在しない。
第１、第２、第３等の用語は、様々な要素、構成要素、領域、層、及び／又は部分を説明するために本明細書で使用され得るが、これらの要素、構成要素、領域、層、及び／又は部分は、これらの用語によって限定されるべきではないことを理解されたい。これらの用語は、ある要素、構成要素、領域、層、又は部分を別の要素、構成要素、領域、層、又は部分と区別するためにのみ使用される。したがって、以下で考察される第１の要素、構成要素、領域、層、又は部分は、本発明の実施形態の教示から逸脱することなく、第２の要素、構成要素、領域、層、又は部分と称されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び／若しくは「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載された特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、及び／又は構成要素の存在を指定するが、１つ以上の他の特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、及び／又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではないことを理解されたい。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。一般的に使用される辞書に定義される用語等の用語は、関連する技術分野及び本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化された又は過度に形式的な意味で解釈されないことをさらに理解されたい。
本出願で使用される場合、本明細書で明示的に提供される場合を除き、以下の用語の各々は、以下に記載される意味を有するものとする。追加の定義は、本出願を通じて説明される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語には、本発明を説明する際のその使用に関連してその用語を適用する当業者によって当技術分野において認識される意味が与えられる。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、冠詞の文法的目的語の１つ又は１つより多く（すなわち少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は１つより多くの要素を意味する。
本明細書で使用される場合、特定の定義が別途提供されない場合、用語「置換された」は、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ）、ヒドロキシ基（－ＯＨ）、アミノ基（－ＮＨ２）、カルボキシル基（－ＣＯ２Ｈ）、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アミン基、ニトロ基（－ＮＯ２）、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ基、トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）等のＣ１－Ｃ１０トリフルオロアルキル基、又は置換基若しくは化合物の少なくとも１つの水素の代わりにシアノ基（－ＣＮ）で置換された基を指す。
追加の態様は、以下の説明に一部記載され、該説明から一部明らかになるであろう。
本発明の医薬組成物を作製するのに有用な出発物質は、容易に商業的に入手可能であるか、又は当業者によって調製され得る。
中間体として３－アミノ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを含む、ベルジペルスタットに対する既存の合成アプローチは、それらが大規模に実施されることを妨げる大きな欠点を有する。それらのうちの１つを、以下の反応スキーム１に示す：
Figure 2023524241000018
このアプローチは、１つの単離された中間体のみを用いて４つのステップを必要とするため、純度制御が困難である。この合成は、高価な保護基を用い、コアピロール環の形成後、３－アミノ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチルを得るために２つの異なる単位操作が依然として必要である。
別のアプローチを、以下の反応スキーム２に示す（Ｗｕ Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ２０１１，７８，９３２－９４０）：
Figure 2023524241000019
この経路は短いように見えるが、非常に危険な化学物質（水素化ナトリウム、１，４－ジオキサン）を利用するため、プロセス規模での変換を実施することが困難である。このアプローチにおける合成ステップはまた、ほとんど再現性がない。
本発明は、効率的で安全であり、かつ費用対効果の高いベルジペルスタットの調製のためのプロセスに関する。このプロセスは集中的であり、保護基を利用せず、無害の化学物質を必要とする。したがって、本発明のプロセスは、ベルジペルスタットの大規模な合成に容易に採用することができる。
一実施形態において、ベルジペルスタットを調製するためのプロセスが提供される。このプロセスは、
式
Figure 2023524241000020
 （式中、Ｒは独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させて、式
Figure 2023524241000021
 を有する化合物を得るステップと、
式
Figure 2023524241000022
 を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップと、を含む。
式
Figure 2023524241000023
 を有する化合物又はその塩において、Ｒは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基であり得る。例えば、Ｒは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、又はネオペンチル基であってもよい。これらの基は各々、置換又は非置換であり得る。
式
Figure 2023524241000024
 を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させるステップは、酸の存在下で実施されてもよい。酸は、無機（鉱物）酸又は有機酸であってもよい。有機酸は、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換であり得るＣ１－Ｃ２０カルボン酸であってもよい。カルボン酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、芳香族酸が挙げられ得るが、これらに限定されない。
式
Figure 2023524241000025
 を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップは、
式
Figure 2023524241000026
 を有する化合物を式
Figure 2023524241000027
 を有する化合物又はその塩に変換することと、
式
Figure 2023524241000028
 を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換することと、を含み得る。
式
Figure 2023524241000029
 を有する化合物を式
Figure 2023524241000030
 を有する化合物又はその塩に変換するステップは、塩基の存在下で実施されてもよい。塩基は、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属炭酸塩、金属リン酸塩であってもよい。金属は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であってもよい。塩基の例としては、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ルビジウムアルコキシド、又はセシウムアルコキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
式
Figure 2023524241000031
 を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換するステップは、式
Figure 2023524241000032
 を有する化合物又はその塩を、式
Figure 2023524241000033
 （式中、Ｘが脱離基である）を有する化合物と反応させて、式
Figure 2023524241000034
 を有する化合物又はその塩を得ることを含んでもよい。脱離基は、ハロゲン又は有機スルホネート基であり得る。有機スルホネート基の例としては、トシル酸塩、メシル酸塩、又はトリフレートが挙げられ得るが、これらに限定されない。
式
Figure 2023524241000035
 を有する化合物又はその塩を、式
Figure 2023524241000036
 を有する化合物と反応させるステップは、塩基、及び任意選択的に金属ヨウ化物の存在下で実施されてもよい。塩基は、無機酸の塩であってもよく、金属は、アルカリ金属であってもよい。無機酸の塩は、炭酸塩、炭化水素塩、硫酸塩、ヒドロ硫酸塩、リン酸塩、ヒドロリン酸塩、又は二ヒドロリン酸塩であってもよい。
式
Figure 2023524241000037
 を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換するステップは、式
Figure 2023524241000038
 を有する化合物又はその塩を、式
Figure 2023524241000039
 （式中、Ｒ’はＨ又は有機基である）を有する化合物と反応させて、式
Figure 2023524241000040
 を有する化合物を得ることをさらに含んでもよい。
式
Figure 2023524241000041
 を有する化合物において、Ｒ’は、脂肪族有機基（例えば、Ｃ１－Ｃ３０アルキル基）、ヘテロ脂肪族有機基（例えば、Ｃ１－Ｃ３０ヘテロアルキル基）、芳香族有機基（例えば、Ｃ６－Ｃ３０アリール基）、又はヘテロ芳香族有機基（例えば、Ｃ３－Ｃ３０ヘテロアリール基）であってもよく、それらの各々は、置換又は非置換であってもよい。
式
Figure 2023524241000042
 を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換するステップは、式
Figure 2023524241000043
 を有する化合物をベルジペルスタットに変換することをさらに含んでもよい。
式
Figure 2023524241000044
 を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップは、塩基の存在下で行われてもよい。塩基の例としては、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属炭酸塩、又は金属リン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
式
Figure 2023524241000045
 （式中、Ｒは独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させるステップに、シアノ酢酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを得るステップが先行してもよい。
別の実施形態において、ベルジペルスタットを調製するためのプロセスは、
ステップ（ａ）：シアノ酢酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを得るステップと、
ステップ（ｂ）：式
Figure 2023524241000046
 （式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させて、
式
Figure 2023524241000047
 を有する化合物を得るステップと、
ステップ（ｃ）：式
Figure 2023524241000048
 を有する化合物を、式
Figure 2023524241000049
 を有する化合物又はその塩に変換するステップと、
ステップ（ｄ）：式
Figure 2023524241000050
 を有する化合物又はその塩を、式
Figure 2023524241000051
 （式中、Ｘは脱離基である）を有する化合物と反応させて、式
Figure 2023524241000052
 を有する化合物又はその塩を得るステップと、
ステップ（ｅ）：式
Figure 2023524241000053
 を有する化合物又はその塩を、式
Figure 2023524241000054
 （式中、Ｒ’はＨ又は有機基である）を有する化合物と反応させて、式
Figure 2023524241000055
 を有する化合物を得るステップと、
ステップ（ｆ）：式
Figure 2023524241000056
 を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップと、を含む。
別の実施形態において、ベルジペルスタットの調製のための組成物が提供される。組成物は、
式
Figure 2023524241000057
 （式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩と、
３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと、を含む。
組成物は、溶媒、酸、又はそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。溶媒は、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、又はそれらの組み合わせであり得る。溶媒は特に限定されず、反応成分を十分に可溶化するように選択することができる。酸は、無機（鉱物）酸又は有機酸であってもよい。有機酸は、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換であり得るＣ１－Ｃ２０カルボン酸であってもよい。カルボン酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、芳香族酸が挙げられ得るが、これらに限定されない。
ベルジペルスタットと、式
Figure 2023524241000058
 （式中、Ｒ’はＨ又は有機基である）を有する化合物と、を含む組成物もまた提供される。一実施形態において、式
Figure 2023524241000059
 を有する化合物は、組成物の総重量に基づいて、０．２重量パーセント以上の量で存在し得る。別の実施形態において、式
Figure 2023524241000060
 を有する化合物は、組成物の総重量に基づいて、０．２重量パーセント未満の量で存在し得る。
本発明は、以下の非限定的な例によってさらに例示される。
Figure 2023524241000061
ステップ（ａ）：３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（ＣＡＭ－ａ）の合成
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のシアノ酢酸（１００ｇ、１．１７モル）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４０ｇ、１．１７モル）を３０±５℃で添加し、反応混合物を３０±５℃で１２時間撹拌した。反応の完了をＧＣによって監視した（シアノ酢酸の含有量はＮＭＴ５％）。完了後、反応塊を真空下で濃縮して１１３ｇの褐色の３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを液体として得、これをさらに精製することなく、次のステップで用いた。
結果：入力：１００ｇ、出力：１１３ｇ、粗収率：１００％、アッセイ収率：９０％、ＧＣ純度：９１．２４％．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．８６（ｂｓ，６Ｈ）．
質量ｍ／ｚ（％）：［Ｍ＋Ｈ］＋：９７．１．
ステップ（ｂ）：２－（（２－シアノビニル）アミノ）マロン酸ジエチル（ＣＡＭ）の合成
方法Ａ：３０±５℃のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２－アミノマロン酸ジエチル塩酸塩（１５０ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）及び３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（１１３ｇ、１．１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１００ｇ、１．６６ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を同じ温度で１２時間維持した。反応の完了をＧＣによって監視した（アミノマロン酸ジエチル塩酸塩の含有量はＮＭＴ５％）。次いで、反応混合物を水で２回洗浄し（２×１００ｍＬ）、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸水溶液（１×１００ｍＬ）、続いて１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で共蒸留した。得られた褐色半固体（１５０ｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで用いた。
結果：入力：１５０ｇ、出力：１５０ｇ、粗収率：９３．７％、アッセイ収率：８３％、純度：９２．７％．
方法Ｂ：１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の２－アミノマロン酸ジエチル塩酸塩（１５０ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）及び３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（１１３ｇ、１．１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、次いで、５０±５℃まで４時間加熱した。反応の完了をＧＣによって監視した（アミノマロン酸ジエチル塩酸塩の含有量はＮＭＴ５％）。反応完了後、反応混合物に水（３００ｍＬ）を２５±５℃で添加し、次いで、沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、５０±５℃未満で真空乾燥した。得られた褐色固体（１２０ｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで用いた。
結果：入力：１５０ｇ、出力：１２０ｇ、粗収率：７５％、アッセイ収率：９０％、純度：９５．０％．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ），５．５６（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３４－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１．３１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２）．
質量ｍ／ｚ（％）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１８．
ステップ（ｃ）：３－アミノ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチル塩酸塩（ＶＤＰ－ｄ）の合成
無水トルエン（１．６Ｌ）中の２－（（２－シアノビニル）アミノ）マロン酸ジエチル（１００ｇ（アッセイ：８３％）、０．４４２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エトキシドナトリウム（５００ｍＬのエタノール中６０．１ｇ）の撹拌溶液を１０分間かけて５５℃で添加した。得られた懸濁液を５５～６０℃で５時間撹拌して反応を完了させた。反応完了後（ＨＰＬＣにより反応塊を監視した、２－（（２－シアノビニル）アミノ）マロン酸ジエチルの含有量はＮＭＴ５％）、反応混合物を２５±５℃まで冷却し、酢酸（１１０ｇ）を添加することにより反応混合物のｐＨを７～８にゆっくりと調整した。次いで、トルエン及びエタノール溶液を、５５℃未満で、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を酢酸エチル－水（２：１；１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、約２体積に濃縮した。２体積のアセトニトリルを添加し、続いて、イソプロパノール（１００ｍＬ）中の６ＭのＨＣｌを、１０分間かけて２５±５℃で添加した。混合物を２５±５℃で２時間撹拌し、生成物を結晶化させた。固体を濾過し、酢酸エチル－アセトニトリル混合物（５０ｍＬ、１：１の比）で洗浄し、固体を４５℃で５時間真空乾燥して、純粋な３－アミノ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチル塩酸塩（４０ｇ、収率５７％）を淡黄色固体として得た。
結果：入力：１００ｇ、出力：４０ｇ、単離収率（入力はアッセイに基づく）：５７％、ＨＰＬＣ純度：９７．７％．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６遊離塩基）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ），６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
質量ｍ／ｚ（％）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１５５．３６（遊離塩基）．
２－イソプロポキシエチルメタンスルホネート（ＶＤＰ－ｅ）の合成
メカニカルオーバーヘッドスターラー、温度計ソケット、温度プローブ、凝縮器、及び窒素入口チューブを備えた、清潔で乾燥した３Ｌのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．０Ｌ、１０体積）、トリエチルアミン（１６１．２ｍＬ）、及び２－イソプロポキシエタノール（１００．０ｇ、１．０当量）を充填した。反応塊を１６℃まで冷却し、これに、メタンスルホニルクロリド（１２１．２ｇ、１．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ、８体積）を、温度を約１６℃に維持しながら、２～３時間かけてゆっくりと充填した。添加後、反応塊を１５～２５℃で３時間撹拌した。反応の進行をＧＣによって監視した（注：２－イソプロポキシエタノール含有量の限界はＮＭＴ５．０％である）。
反応完了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした（３０．０ｇを６００ｍＬの水に溶解した）。有機層を分離し、水で２回洗浄した（２×４００ｍＬ、８体積）。有機層を分離し、３３℃未満で最小レベル（約２００ｍＬ）まで、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２７０ｍＬ、２．７体積）で２回濃縮し、再び２００ｍＬに減少させた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、ＶＤＰ－ｅの１：３溶液を調製した（注：生成物は４～８℃の温度下、低温で保管した）。
結果：入力：３００ｇ、出力：４９０ｇ、単離収率：９４％、ＨＰＬＣ純度：９７％．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３７～４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７～３．６（ｍ，２Ｈ），３．６５～３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
質量ｍ／ｚ（％）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１８２．２３．
ステップ（ｄ）：３－（（２－イソプロポキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチル塩酸塩（ＶＤＰ－ｆ）の合成
炭酸カリウム（１．２当量）及びヨウ化カリウム（１．２当量）を含む精製水の撹拌溶液（８体積）に、添加して１０分間撹拌して透明溶液を得、ｎ－ヘプタン（１４体積）を添加し、その溶液を６５℃まで加熱した。Ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中の２－イソプロポキシエチルメシル酸塩（アッセイ補正、１．５当量）の第１のロット溶液を混合物に添加し、続いて、３－アミノ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチル塩酸塩（ＶＤＰ－ｄ）の水溶液（１．０当量、１２体積）を６時間かけて連続して添加した。Ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（０．３７５当量）中の２－イソプロポキシエチルメシル酸塩の残りの４つのロットを、更に２時間間隔で添加した。すべてのロットの完了後、反応混合物を６５℃で１８時間維持した。反応をＨＰＬＣによって監視した（注：ＶＤＰ－ｄ含有量の限界はＮＭＴ５％である）。
反応完了後、反応塊を２５℃まで冷却した。相を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０体積）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（５体積）及び鹹水（５体積）で洗浄した。有機相を５体積まで濃縮し、次いで、２５℃でイソプロパノール中の６ＮのＨＣｌを添加し、１時間撹拌し、得られた固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、４０℃で４時間真空乾燥した。
結果：入力：１００ｇ、出力：１１２ｇ、単離収率：７７％、ＨＰＬＣ純度：９７．５％．
１ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７（ｂｓ，２Ｈ），６．９（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１（ｓ，１Ｈ），４．２６～４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５９～３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３２～３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３～１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）ｐｐｍ．
質量ｍ／ｚ（％）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．０２（遊離塩基）．
ステップ（ｆ）：３－（３－ベンゾイル－１－（２－イソプロポキシエチル）チオ尿素）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチル（ＶＤＰ－ｇ）の合成
ｎ－酢酸ブチル（５体積）中の３－（（２－イソプロポキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチル塩酸塩（ＶＤＰ－ｆ）（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、ベンゾイルイソチオシアネート（１．０５当量）を滴加し、反応温度を２５℃まで上昇させて３時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した（注：ＶＤＰ－ｆ含有量の限界はＮＭＴ１．０％である）。次いで、混合物を再び０℃まで冷却し、ｎ－ヘプタン（１０体積）を反応塊にゆっくりと添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。生成物を濾過し、濾過ケークを水（３体積）に入れ、１時間撹拌した後、固体を濾過し、予冷したｎ－ヘプタン（１体積）で洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥した（注：ＬＯＤ ＮＭＴ２％）。
結果：入力：１１２ｇ、出力：１３８ｇ、単離収率：８１％、ＨＰＬＣ純度：９８．５％．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．４９～７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６～７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８１～６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１５～６．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．２８～４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７５～３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５６～３．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３～１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２～０．９９（ｍ，６Ｈ）．
質量ｍ／ｚ（％）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．１８．
ステップ７：１－（２－イソプロポキシエチル）－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン（ＶＤＰ－ｈ）の合成
メカニカルオーバーヘッドスターラー、温度計ソケット、温度プローブ、凝縮器、及び窒素入口チューブを備えた、清潔で乾燥した２Ｌのフラスコに、メタノール（８００ｍｌ、８体積）、水酸化ナトリウム（１４．８４ｇ、１．５当量）を充填し、１０分間撹拌した。次いで、３－（３－ベンゾイル－１－（２－イソプロポキシエチル）チオ尿素）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸エチル（ＶＤＰ－ｇ）（１００ｇ、１．０当量）を添加し、６０～６５℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによって監視した（注：ＶＤＰ－ｇ含有量の限界はＮＭＴ１．０％である）。反応完了後、温度を２５℃にした。次いで、酢酸（２５．０ｍＬ、０．２５体積）をゆっくりと添加して反応塊をクエンチした（注：ｐＨ－５．５～６．５）。次いで、精製水（８００ｍＬ、８体積）を、１時間かけて反応塊に充填した。反応混合物を、２時間かけて０～５℃まで冷却し、０～５℃で１時間撹拌した。生成物を濾過し、予冷した水（１３４ｍＬ、１．３４体積）とメタノール（６６ｍＬ、０．６６体積）との混合物で２回洗浄し、４０℃で真空乾燥し（限界：メタノール含有量ＮＭＴ０．５％、水含有量ＮＭＴ３％）、１－（２－イソプロポキシエチル）－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン（ＶＤＰ－ｈ、ベルジペルスタット）をオフホワイト固体として得た。
再結晶化
上記オフホワイト固体（ＶＤＰ－ｈ）をイソプロパノール（１４体積）に入れ、加熱還流して（８０～８５℃）透明溶液を得た後、カーボンパッド及び１ミクロンカートリッジフィルターに通し、フラスコをイソプロパノール（１．０体積）ですすぎ、濾液を回収し、周囲温度で１．０時間撹拌した（ＶＤＰを沈殿させた）。次いで、さらに０～５℃まで冷却し、１．０時間維持する。生成物を濾過し、イソプロパノール（２体積、０～５℃まで予冷）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、１－（２－イソプロポキシエチル）－２－チオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン（ＶＤＰ、ＢＨＶ－３２４１）をオフホワイト固体として得た。生成物をＨＰＬＣ、ＬＣ－ＭＳ、及びＨ１ＮＭＲによって分析した。
結果
入力：１００ｇ、出力：５８ｇ、単離収率：９２％、ＨＰＬＣ純度：９９．８％．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４８～４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７２～３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５７～３．５１（ｍ，１Ｈ），１．０～０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
質量ｍ／ｚ（％）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．３１．
本出願全体を通して、様々な刊行物が、著者名及び日付、又は特許番号若しくは特許公開番号によって参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載され特許請求される本発明の日付の時点で当業者に既知である最先端技術をより完全に説明するために、参照によりそれらの全体が本出願に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術であるという認識として解釈されるべきではない。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の手順に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲に包含される。例えば、本明細書の説明及び実施例で具体的に開示されるもの以外の薬学的に許容される塩を用いることができる。さらに、項目リスト内の特定の項目、又はより大きな項目群内の項目のサブセット群は、そのような組み合わせを特定する本明細書における特定の開示の有無にかかわらず、他の特定の項目、項目のサブセット群、又はより大きな項目群と組み合わせることができることが意図される。

Claims (23)

  1. ベルジペルスタットを調製するためのプロセスであって、
    式
    Figure 2023524241000062
     （式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させて、式
    Figure 2023524241000063
     を有する化合物を得るステップと、
    前記式
    Figure 2023524241000064
     を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップと、を含む、プロセス。
  2. 前記式
    Figure 2023524241000065
     を有する化合物をベルジペルスタットに変換する前記ステップが、
    前記式
    Figure 2023524241000066
     を有する化合物を式
    Figure 2023524241000067
     を有する化合物又はその塩に変換することと、
    前記式
    Figure 2023524241000068
     を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換することと、を含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 式
    Figure 2023524241000069
     （式中、ＲはＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させる前記ステップが、酸の存在下で実施される、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記酸がカルボン酸である、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記式
    Figure 2023524241000070
     を有する化合物を式
    Figure 2023524241000071
     を有する化合物又はその塩に変換する前記ステップが、塩基の存在下で実施される、請求項２に記載のプロセス。
  6. 前記塩基が金属アルコキシドである、請求項５に記載のプロセス。
  7. 前記式
    Figure 2023524241000072
     を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換する前記ステップが、前記式
    Figure 2023524241000073
     を有する化合物又はその塩を、式
    Figure 2023524241000074
     （式中、Ｘが脱離基である）を有する化合物と反応させて、式
    Figure 2023524241000075
     を有する化合物又はその塩を得ることを含む、請求項２に記載のプロセス。
  8. 前記離脱基が有機スルホネート基である、請求項７に記載のプロセス。
  9. 前記式
    Figure 2023524241000076
     を有する化合物又はその塩を、式
    Figure 2023524241000077
     を有する化合物と反応させる前記ステップが、塩基、及び任意選択的に、金属ヨウ化物の存在下で実施される、請求項７に記載のプロセス。
  10. 前記塩基が無機酸の塩であり、前記金属がアルカリ金属である、請求項９に記載のプロセス。
  11. 前記式
    Figure 2023524241000078
     を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換する前記ステップが、前記式
    Figure 2023524241000079
     を有する化合物又はその塩を、式
    Figure 2023524241000080
     （式中、Ｒ’はＨ又は有機基である）を有する化合物と反応させて、式
    Figure 2023524241000081
     を有する化合物を得ることをさらに含む、請求項７に記載のプロセス。
  12. 前記式
    Figure 2023524241000082
     を有する化合物又はその塩をベルジペルスタットに変換する前記ステップが、前記式
    Figure 2023524241000083
     を有する化合物をベルジペルスタットに変換することをさらに含む、請求項７に記載のプロセス。
  13. 前記式
    Figure 2023524241000084
     を有する化合物をベルジペルスタットに変換する前記ステップが、塩基の存在下で実施される、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記塩基が金属水酸化物である、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 式
    Figure 2023524241000085
     （式中、ＲはＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させる前記ステップに、シアノ酢酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを得るステップが先行する、請求項１に記載のプロセス。
  16. ベルジペルスタットを調製するためのプロセスであって、
    ステップ（ａ）：シアノ酢酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを得るステップと、
    ステップ（ｂ）：式
    Figure 2023524241000086
     （式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩を、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと反応させて、式
    Figure 2023524241000087
     を有する化合物を得るステップと、
    ステップ（ｃ）：前記式
    Figure 2023524241000088
     を有する化合物を、式
    Figure 2023524241000089
     を有する化合物又はその塩に変換するステップと、
    ステップ（ｄ）：前記式
    Figure 2023524241000090
     を有する化合物又はその塩を、式
    Figure 2023524241000091
     （式中、Ｘは脱離基である）を有する化合物と反応させて、
    式
    Figure 2023524241000092
     を有する化合物又はその塩を得るステップと、
    ステップ（ｅ）：前記式
    Figure 2023524241000093
     を有する化合物又はその塩を、式
    Figure 2023524241000094
     （式中、Ｒ’はＨ又は有機基である）を有する化合物と反応させて、
    式
    Figure 2023524241000095
     を有する化合物を得るステップと、
    ステップ（ｆ）：前記式
    Figure 2023524241000096
     を有する化合物をベルジペルスタットに変換するステップと、を含む、プロセス。
  17. 組成物であって、
    式
    Figure 2023524241000097
     （式中、Ｒは、同一であるか又は異なり、各々が独立してＣ１－Ｃ５アルキルである）を有する化合物又はその塩と、
    ３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと、を含む、組成物。
  18. 溶媒、酸、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記溶媒が、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、又はそれらの組み合わせである、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記酸がカルボン酸である、請求項１９に記載の組成物。
  21. ベルジペルスタットと、式
    Figure 2023524241000098
     （式中、Ｒ’はＨ又は有機基である）を有する化合物と、を含む、組成物。
  22. 前記式
    Figure 2023524241000099
     を有する化合物が、前記組成物の総重量に基づいて、０．２重量パーセント以上の量で存在する、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記式
    Figure 2023524241000100
     を有する化合物が、前記組成物の総重量に基づいて、０．２重量パーセント未満の量で存在する、請求項２１に記載の組成物。
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SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
MY140748A (en) * 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
US20090054468A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Use 938
US8946239B2 (en) * 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
CN101456825B (zh) * 2008-12-30 2012-01-11 浙江国邦药业有限公司 一种丙烯腈衍生物的制备方法
CN108610275A (zh) * 2016-12-09 2018-10-02 中国科学院大连化学物理研究所 一种3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的合成方法
LT3630752T (lt) * 2017-06-01 2021-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Pakeistieji azoto turintys junginiai

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