KR20120034736A - 신규 ｍｅｋ 억제제로서의 6-아릴아미노 피리돈 설폰아마이드와 6-아릴아미노 파이라지논 설폰아마이드 - Google Patents

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뎅밍 시아오
리 주
스신 왕
즈 량
웨이 후
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케미존 (베이징), 엘티디.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식I 의 신규 치환된 6-아릴아미노 피리돈 설폰아마이드 와 6-아릴아미노 파이라지논 설폰아마이드와 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터, 호변이성체 (tautomer), 프로드러그 또는 이들을 포함한 조성물에 관한 것이다. 제시된 화합물들은 MEK 억제제로서 사용될 수 있으며, 염증성 질환, 암 그리고 다른 과증식성 질환 (hyperproliferative disease) 치료에 유용하다. 더 나아가서 본 발명은 포유동물, 특히 사람에 대하여 염증성 질환, 암 그리고 다른 과증식성 질환 (hyperproliferative disease) 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

신규 ＭＥＫ 억제제로서의 6-아릴아미노 피리돈 설폰아마이드와 6-아릴아미노 파이라지논 설폰아마이드 {NOVEL 6-ARYLAMINO PYRIDONE SULFONAMIDES AND 6-ARYLAMINO PYRAZINONE SULFONAMDIES AS MEK INHIBITORS}
본 발명은 MEK 억제제로서의 치환된 6-아릴아미노 피리돈 설폰아마이드와 6-아릴아미노 파이라지논 설폰아마이드 관한 것이며 염증성 질환, 암 그리고 다른 과증식성 질환 (hyperproliferative disease) 치료에 유용하다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물, 본 발명의 약제 제조시 약제학적 조성물에 관한 것이며, 본 발명의 화합물을 투여 함으로써 포유동물 특히 사람의 과증식성 질환 치료 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 구조적으로 관련된 효소군이며, 이는 뉴클리오사이드 삼인산에서 인산기를 세린, 트레오닌 또는 타이로신 잔기에 전달하는데 영향을 준다. 단백질 키나아제는 가역적 인산화 반응으로 DNA 복제, 세포주기, 에너지대사 그리고 세포성장 및 분화 등 방대한 세포기능을 통제하고 있다. 또한 단백질 키나아제는 암을 포함한 다양한 질병에 관련되어 있다. 지금까지 알려진 100 개가 넘는 종양유전자 (oncogenes) 중에서 많은 수가 암에서 수용기(receptor)나 세포질내 단백질 키나아제 돌연변이나 과발현을 일으키게 한다 (Blume-Jensen and Hunter, Nature, 411; 355-365, 2001). 따라서, 단백질 키나아제 저해제는 신약개발에 있어서 많은 관심을 끌어 왔으며, 그 중 몇몇은 상용화 되었다 (Fisher, Curr. Med. Chem., 11:1563, 2004).
Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 세포표면 수용기로부터 유전자 발현을 조절하는 세포핵의 전사인자 (transcription factor)로 신호를 전송 (transmit)하는 중요한 신호전달 경로이다. 이 경로는 흔히 MAP 키나아제 경로 (pathway)로 불리며, MARK는 미토겐 유도 단백질 키나아제를 의미한다. 또한, 이는 본 경로가 미토겐 (mitogen), 사이토카인(cytokines) 그리고 성장인자 (growth factors) 에 의하여 유도될 수 있다는 것을 뜻한다. 자극 (stimulus) 그리고 세포 종류에 따라서 이 경로는 신호전달을 하게 되며 궁극적으로 이는 세포사멸 또는 세포주기의 진행을 방해하거나 유도하게 된다. Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 세포증식과 세포사멸을 방지하는데 있어서 중요한 역활을 하는 것으로 알려져 있다. 이 신호전달 경로의 잘못된 활성화 (activation) 는 자주 악성세포에게서 발견된다. 본질적으로 활성화된 Ras 단백질 발현을 일으키는 Ras 원종양형성유전자 (proto-oncogene) 증대과 변이는 사람의 모든 암의 약 30%정도에서 발견된다(Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 3589-95). 변이되고, 종양성의 Ras 는 많은 다른 암종에서 뿐만 아니라 50% 대장암, 90%이상의 췌장암에게서 발견된다 (Kohl etal., Science 1993, 260, 1834-1837). 세포증식과 종양형성에 관한 Ras 의 영향은 불멸세포주 (immortal cell lines)를 이용한 실험에서 잘 정리되어 있다 (McCubrey et al., Leukemia 2003, 17, 1263-93).
MAP 키나아제의 구성적인 활성화 (constitutive activation) 또는 과활성화 (over activation) 가 발생하면 세포의 증식과 분화에 중요한 역활을 하기 때문에 이 신호전달 경로를 저해하는 것은 과증식성 질환에 유용할 것으로 여겨지고 있다. 그 중에서도 MEK는 이 경로에서 Ras 와 Raf 의 하향 (downstream)에 있기 때문에 특히 중요하다. 또한 MEK 인산화 반응의 유일한 기질은 MAP 키나아제, ERK 1, ERK 2 밖에 없기 때문에 매력적인 타겟이 된다. 몇몇 연구에서는 MEK의 저해가 치료적으로 유익한 것으로 알려졌다. 예를 들어 저분자 MEK 저해제들은 마우스 이종이식 모델에서 사람 종양 증식을 저해하며(Seebolt-Leopold et. al., Nature-Medicine, 1999 5(7), 810-816; Trachet et al. AACR April 6-10, 2002, Poster ＆ num; 5426) , 급성 골수성 백혈병 세포 증식 또한 저해한 것으로 보고 되었다 ( Milella et. al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6) 851-859).
MEK 저해제로 적합한 화합물들은 다음과 같은 특허에 보고 되었다 WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213, WO 03/077914, WO 05/023251, WO 05/121142, WO07/014011, WO 07/071951, WO 07/123939, WO 08/ 021389, WO 08/078086, WO 08/120004, WO 08/124085, WO 08/125180, WO 09/018233, WO07/044084, WO07/121481, WO 09/018238.
본 발명은 신규한 화합물 또는 그의 약학제적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다형체, 에스테르, 토토머 또는 프로드럭을 제공한다. 또한 본 발명은 신규한 화합물, 그의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화합물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 약제학상 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 그것의 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체 (tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
Figure pct00001
화학식 I
상기에서, R0 는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알카이닐 이고 ; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이크로알케닐 또는 알카이닐기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이플루오르메톡시 그리고 페닐 으로 구성된 군으로부터 독립적으로 한개에서 세개까지 치환기로 임으로 치환될 수 있고, 상기 C3-C6 사이클로알킬기의 하나 또는 두개의 고리 탄소 원자는 임의로 또한 독립적으로 O, N, S 로 치환될수 있으며;
R1 은 H, C1-C4 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 C2-C6 알카이닐, 또는 할로겐이고; 각각의 알콕시, 알킬, 사이크로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알카이닐기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이플루오르메톡시 그리고 페닐 으로 구성된 군으로부터 독립적으로 한개에서 세개까지 치환기로 임으로 치환될 수 있고, R1 은 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화, 불포화 또는 O, N, S 에서 독립적으로 선택되고 1개에서 5개의 헤테로원소를 가질 수 있는 방향족화합물일 수 있으며, 헤테로사이클릭기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이플루오르메톡시 그리고 페닐 으로 구성된 군으로부터 독립적으로 한개에서 세개까지 치환기로 임으로 치환될 수 있으며,
R1 은 -CH2X’ 이고 X’ 은 회학식 (II)을 따르는 그룹을 의미한다.
Figure pct00002
화학식 II
상기식에서
Y1 과 Y2 는 같거나 다를 수 있으며, 각각의 단일결합이고, -CO-, -COO, -O-, -OCO-, -NRa 또는 -SO2- 이며;
Y3 는 Z에서 1 - 3 개 그룹으로 치환될수 있는 C1-5 알킬이고;
Z 는 같거나 다를 수 있으며, C1-5 알킬, 할로겐, 옥소그룹(oxo group), -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO, -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 그리고 C1-5 알킬, -ORa, NRaRb; 으로 구성된 군으로부터 하나 또는 여러개의 치환기로 임으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원소로 이루어진 모노사이클릭, 9 에서 13 원소로 이루어진 바이사이클릭, 헤테로 사이클릭, 또는 5 이거나 6 원소로 이루어진 모노사이클릭 이거나 9 에서 13 원소로 이루어진 바이사이클릭 헤테로 아릴이며, 알킬기는 하이드록시, C1-5 알콕시, 아미노기로 치환될 수 있다; 옥소 그룹과 할로겐을 제외한 상기 치환기는 서로 연결되어, -ORa, NRaRb 그리고 -ORa 으로 치환될 수 있는 C1-5 알킬으로 구성된 군으로부터 하나 또는 여러개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 이며,
Ra 와 Rb 는 같거나 다를 수 있으며, 각각은 수소원자나 하이드록시, C1-5 알콕시 그리고 아미노기로 이루어진 군으로부터 하나에서 세개 그룹으로 치환될 수 있는 C1-5 알킬이며,
화학식 II 에 서 사용된 “
Figure pct00003
” 표시는 결합(bonding) 위치를 의미하며,
X 는 C 또는 N 이고;
R2 는 H, C1-C4 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알카이닐 이고; 상기에서 각각 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알카이닐기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 하나에서 세개 치환기로 임으로 치환될 수 있으며, R2 는 포화되거나 또는 불포화된 5개 또는 6개 원소로 이루어진 헤테로사이클릭이며, 또는 O, N, S 중 1개에서 5개의 헤테로 원소를 독립적으로 가질 수 있는 방향족화합물일 수 있으며, 헤테로사이클릭 그룹은 X = C 일때 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹에서 1개에서 3개의 치환기로 임으로 치환될 수 있으며, X = N 일때 R2 는 없고, R1 과 R2 는 같이 5 또는 6개 원소로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있는데, 여기서 헤데로사이클릭은 O, N, S 중 1개에서 3개의 헤테로 원소를 독립적으로 가질 수 있는 불포화 또는 방향족 화합물이며, 또한 상기 헤테로 사이클릭 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1개에서 3개의 치환기로 임으로 치환될 수 있고,
R3 는 다음과 같은 그룹에서 선택된다. 즉, 트라이플루오르메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알카이닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클릴 그리고 헤테로사이클릴알킬이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 그리고 헤테로사이크릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1개에서 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 할로겐, 하이드록시, C1- C4 알킬, C1- C4 알콕시, 사이아노, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시에서 독립적으로 선택된 1개에서 3개의 치환기로 치환된 페닐이며,
R4, R5, R6, R7, 그리고 R8 은 독립적으로 다음에서 선택된다. 즉, 수소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오르, SR9, OR9, C(O)R9, NR(O)OR12, OC(O)R9, NR10 S(O)j R12, S (O)jNR9 R10, S(O)jNR(O)R9, C(O)NR10S (O)j R12, S (O)j R12, NR(O)R9, C(O)NR9R10, NR(O)NR9R10, NR(NCN)NR9R10, NR9R10 그리고 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알카이닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, S(O)j(C1-C6 알킬), S(O)j(CR10R11)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, O(CR10R10)m-아릴, NR10(CR10R11)m-아릴, O(CR10R11)m-헤테로아릴, NR10(CR10R11)m-헤테로아릴, O(CR10R11)m-헤테로사이클릴, NR10(CR10R11)m-헤테로사이크릴, 그리고 1개에서 5개 플루오린 원소로 임으로 치환될 수 있는 S(C1-C2 알킬) 이며;
R9 은 수소, 트라이플루오르메틸, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알카이닐, C3 - C10 사이클로알킬, C3 - C10 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 그리고 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택될수 있으며, 이들 중 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 그리고 헤테로사이클릴 각각은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R10 은 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R9 과 R10 은 같이 한 원소에 연결되어 4개에서 10개 원소로 이루어진 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 원이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R11 은 수소나 C1-C6 알킬에서 선택될수 있으며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R10 과 R11 은 같이 한 원소에 연결되어 4개에서 10개 원소로 이루어진 카보사이클릭, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 원이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R12 은 다음과 같은 그룹에서 선택될 수 있는데, 즉 트라이플루오르메딜, C1 -C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 그리고 헤테로사이클릴알킬이며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
m 은 0,1,2,3,4, 또는 5 이고;
j 는 1 또는 2 이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, R0 가 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 그것의 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체 (tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, R1 이 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 그것의 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체 (tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, X 가 N 일 때는 R2 가 없으며, X 가 C 일 때, H 또는 C1-C6 알콕시이거나, 그것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, R2 가 C1-C4 알콕시 이거나, 5개 또는 6개 원소로 이루어진 헤테로사이클릭인데, 이는 포화, 불포화 또는 O, N, S 중 1개에서 5개의 헤테로 원소를 독립적으로 가질 수 있는 방향족화합물일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릭은 X = C 일때 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로1개에서 3개의 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있고, 그것들의 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그(prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, R3 는 다음과 같은 그룹에서 선택된다. 즉, 하나 또는 그 이상의 할로겐이나 하이드록시로 임의로 치환되는C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는C2-C6 알케닐로 임의로 치환되는C3-C6 사이크로알킬; 5 개 또는 6 개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개 원소로 이루어지며, O, N, S 헤테로원소를 가질 수 있는 바이사이클릭 헤테로 아릴; 할로겐, 사이아노, C1-C6 알콕시, 하이드록시로 이루어진 그룹에서 1또는 그 이상 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있는, 5개나 6개 원소로 이루어지는 모노사이클릭 또는 9개에서 13개 원소로 이루어지는 바이사이클릭 아릴; 아릴사이클로알킬, 여기서 아릴은 5개 또는 6개 원소로 이루어진 모노사이클릭 이거나 9개에서 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭아릴이며, 사이클로 알킬은 1개에서 6개까지 탄소원소를 가지고 할로겐, 사이아노, C1-C6 알콕시, 하이드록시로 이루어진 그룹에서 1또는 그 이상 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있으며; 헤테로아릴사이클로알킬, 여기서 헤테로 아릴은 5 개나 6개의 원소로 이루어지는 모노사이클릭이거나 , 9개에서 13개의 원소를 가지는 바이사이클릭아릴 이고, 사이클로알킬은1개에서 6개까지 탄소원소를 가지고 할로겐, 사이아노, C1-C6 알콕시, 하이드록시로 이루어진 그룹에서 1또는 그 이상 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있으며; C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 인데, 할로겐, 사이아노, C1-C6 알콕시, 하이드록시로 이루어진 그룹에서 1또는 그 이상 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있으며; 또는, 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, R4, R5, R6, R7, 그리고 R8은 독립적으로 H 또는 할로겐에서 선택되며, 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, R4, R8, 둘 중 하나는 플루오르이고, R6 는 아이오도(iodo) 이며, 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 화학식 I 의 몇몇 선호되는 화합물을 나타내는데, R0는 H 이거나 C1-C6 알킬이고; R1 은 H 이거나 C1-C6 알킬이고; R2 는 X 가 N일때 없으며, X 가 C 일때H 또는 C1-C6 알콕시 이며; R3 는 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 치환되는C1-C6 알킬에서 선택될 수 있으며; C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬이나C2-C6 알케닐로 임의적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬; 5 또는 6 개 원소로 이루어진 모노사이클릭 이거나 9 개에서 13 개 원소로 이루어지며O, N, S등의 헤테로 원소를 가질 수 있는 바이사이클릭헤테로아릴; 5 또는 6 개 원소를 가지는 모노사이클릭이거나 9 개에서 13개 원소를 가지며 할로겐, 사이아노, C1-C6 알콕시, 하이드록시로 이루어진 그룹에서 1또는 그 이상 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있는 바이사이클릭아릴; 아릴사이클로알킬인데, 아릴이 5 또는 6개의 원소로 이루어진 모노사이클릭이거나 9개에서 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭아릴이며, 사이클로알킬은 1개에서 6개의 탄소원소로 되어 있는 경우; C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬; R4, R5, R6, R7 그리고 R8 은 독립적으로 H 나 할로겐으로부터 선택되거나；상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 관한것이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 하기 화학식으로 표현되는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00004
상기 식에서
R0, R1,R2, R4~R8 은 화학식 I 에서 이미 정의 되었다.
R13 은 H, C2-C6 알케닐 그리고C1-C6 알킬인데, 할로겐, 하이드록시로 이루어진 그룹에서 1또는 그 이상 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있으며; R14 는 H, C1-C6 알킬, 5 또는 6개의 원소로 이루어진 모노사이클릭이거나 9개에서 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭아릴이며, 또한 O, N, S 등의 헤테로원소를 가질 수 있으며, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알킬 그룹에서 1또는 그 이상 치환기로 선택되어 임으로 치환될 수 있는5 또는 6개의 원소로 이루어진 모노사이클릭이거나 9에서 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭헤테로아릴이며, 상기C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C6 알콕시로 임으로 치환될 수 있으며; 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)이다.
또 하나의 관점에서 보면, R0는 H 또는 C1-C6 알킬; R1 은 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐; R2 는H 또는 C1-C6 알콕시; R3 는 할로겐, 하이드록시로부터 1또는 그 이상 임으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬이나 C2-C6 알케닐로 임으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 5 개 또는 6 개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개 원소로 이루어지며, O, N, S 헤테로원소를 가질 수 있는 바이사이클릭헤테로아릴; 5 개 또는 6 개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개 원소로 이루어지며 할로겐, 사이아노, C1-C6 알콕시 그리고 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 1개 또는 그 이상의 치환기로 임으로 치환되는 바이사이클릭아릴; 아릴사이클로알킬이며, 그 중 아릴은 5 또는 6개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개 원소로 이루어지는 바이사이클릭아릴이며, 여기서 사이클로알킬은 1에서 6개의 탄소원자를 가지고 있다; C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬; R4, R5, R6, R7, 그리고 R8 은 H 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며; R13 과 R14은 상기에서 정의 되었다; 또한, 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 하기 화학식으로 표현되는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00005
상기 식에서
R1 은 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐; R2 는H 또는 C1-C6 알콕시; R13 는H, C2-C6 알케닐 그리고 C1-C6 알킬 중에서 선택되는데, 할로겐이나 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 한개 또는 그 이상의 치환기가 선택되어 임으로 치환될수 있으며; R14 는H, C1-C6 알킬, 5 또는 6개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭아릴, 그리고 O, N, S 헤테로원소를 가질 수 있는5 개 또는 6 개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개의 원소로 이루어진 바이사이클릭헤테로아릴인데, 이들은 할로겐, 사이아노, 하이드록시 그리고 할로겐과C1-C6 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 한개 또는 그 이상의 치환체가 선택되어 임의로 치환될 수 있으며; 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체(tautomer), 프로드러그 (prodrug)이다.
또 하나의 관점에서 보면, 본 발명은 하기 화학식으로 표현되는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00006
상기 식에서
R13 는H, C2-C6 알케닐 그리고 C1-C6 알킬 중에서 선택되는데, 할로겐이나 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 한개 또는 그 이상의 치환기가 선택되어 임으로 치환될수 있으며; R14 는H, C1-C6 알킬, 5 또는 6개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭아릴, 그리고 O, N, S 헤테로원소를 가질 수 있는5 개 또는 6 개 원소로 이루어진 모노사이클릭 또는9개에서 13개의 원소로 이루어진 바이사이클릭헤테로아릴인데, 이들은 할로겐, 사이아노, 하이드록시 그리고 할로겐과C1-C6 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 한개 또는 그 이상의 치환체가 선택되어 임의로 치환될 수 있으며; 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체 (tautomer), 프로드러그 (prodrug)이다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00007

또한, 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체 (tautomer), 프로드러그 (prodrug)를 포함한다.
또 하나의 관점에서 보면, 본발명은 하기 화학식에서 나타내는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00008
상기식에서
R13 는 그룹 이루어져 있는 H, C2-C6 알켄닐기 및 C1-C6 알킬에서, 하나 또는 하나 이상 치환된 할로겐 또는 수산기로 이루어져 있는 그룹에서 선택적으로 선정된다; R14 는 그룹 이루어져 있는 H, C1-C6 알킬, 5 또는 6각의 하나 고리식 또는 9에서13 각의 두 고리식 아릴기 및 5 또는 6각의 하나 고리식 또는9에서 13각의 헤테로 원자 O, N, 또는 S를 가진 두 고리식 헤테로 알릴, 또는 하나 또는 하나 이상 치환된 할로겐, 시안기 및 알콕시기 Cj-C6; 또는 그것으로 약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그에서 선택적으로 선정된다.
다른 전형들로는, 상기 화합물 뒤에 오는 화학식 또는 약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그에 의해 대표된 화합물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00009
상기 화합물은 MEK의 억제물이고, 그 결과로, 암과 다른 과증식성 질병에 유용하다.
다른 양상에서는, 상기 화합물은 화학식 I화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 구성이 된다. 몇몇전형들로는, 약제 구성은 의약적으로 수용가능한 운반체, 보조제 및 또는 부형제들로 구성하고 있다. 몇몇 구체화에서는, 구성으로는 다른 운반체, 보조제 및 또는 부형제 비활성 성분으로 가용화제, 부식방지제, 흡수, 충전물, 결합체, 흡착제, 완충제, 붕해제, 중 적어도 하나를 포함할수 있다. 조성은 잘 알려진 방법으로 공식화 할수 있다.
어떤 측면에서는, 상기 화합물은 개인의 질병에서 개인적인 고통의 질병을 치료하는 방법에 지시된 화학식 I화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 구성이 된다.
다른 양상에서는, 상기 화합물은 포유동물의 장애치료의 방법으로 화학식 I화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 구성이 된다.
다른 양상에서는, 상기 화합물은 인간의 장애치료의 방법으로 화학식 I 화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 구성이 된다.
다른 양상에서는, 상기 화합물은 인간을 포함한 포유류의 염증성 질환, 조건, 또는 장애를 치료하는 방법으로, 화학식 I 화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 구성이 된다.
다른 양상에서는, 상기 화합물은 인간을 포함한 포유류에서 MEK층에 의해 변조되는 장애 또는 조건을 치료하는 방법으로 화학식 I 화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 구성이 된다. 특정한 환자를 위한 적합한 복용량은 잘 알려진 방법에 따라 결정할수 있다 .
다른 양상에서는, 상기 화합물은 화학식 I 화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 조성된다. 약제 조성은 인간을 포함한 포유동물에 있는 MEK 층에 의해 변조되는 장애 또는 조건을 치료하는데 사용된다. 약제 조성은 암, 염증성 질환 및 기타 과증식성 질병을 치료 하는데 유용하다.
다른 양상에서는, 상기 화합물 화학식 I화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 구성이 된다. 몇몇 구체화에서는, 약제 구성은 경구투약을 위해 적합한 형태로 된 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속적인 릴리스 제제, 용액 및 현탁액의 형태로 구성 된다. 몇몇 구체화에서는, 약제 구성은 살균 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 비경구적인 주입에 대한 적합한 형태이며 연고 또는 크림 같은 국소 관리 또는 좌약으로 구성된다. 더 또는 추가 구체화에서는, 약제 구성은 정확한 복용량의 단일 관리에 적합한 단위 복용량 양식이다. 더 또는 추가 구체화에서화학식 I 화합물의 양은 체중 대략 1000 mg/kg에 대략0.00 1의 범위에 있다. 더 또는 추가 구체화에서화학식 I 화합물의 양은 체중 대략50 mg/kg에 대략0.5의 범위에 있다. 더 또는 추가 구체화에서화학식 I 화합물의 양은 대략 7 g/day에 대략 0.001이다. 더 또는 추가 구체화에서화학식 I 화합물의 양은 대략 6 g/day에 I 대략 0.002이다. 더 또는 추가 구체화에서 화학식 I 화합물의 양은양은 대략 5 g/day에 대략 0.005이다 더 또는 추가 구체화에서 화학식 I 화합물의양은 대략 5 g/day에 대략 0.0 1이다. 더 또는 추가 구체화에서화학식 I 화합물의 양은 대략 5 g/day에 대략 0.02이다. 더 또는 추가 구체화에서화학식 I 화합물의 양은 대략 2.5 g/day에 대략 0.05이다. 더 또는 추가 구체화에서화학식 I 화합물의 양은 대략 1 g/day에 대략 0.1이다. 더 또는 추가 구체화에서는, 전술한 범위의 하한선 이하의 복용량 수준이 필요할 수있다. 더 또는 추가 구체화에서는, 전술한 범위의 상한선 이상의 복용량 수준이 필요할 수 있다. 더 또는 추가 구체화에서는 화학식 I 화합물은 하루에 한번씩, 하나의 복용으로 시행된다. 더 또는 추가 구체화에서는화학식 I 화합물은 하루에 한 번 이상 여러회에 걸쳐 복용된다. 더 또는 추가 구체화에서 화학식 I 화합물은매일 두 번 복용된다. 더 또는 추가 구체화에서 화학식 I 화합물은 하루에 세 번 복용된다. 더 또는 추가 구체화에서 화학식 I 화합물은 하루에 네 번 복용된다. 더 또는 추가 구체화에서는 구체화는 화학식 I 화합물은 하루에 네 번 이상 복용된다. 몇몇 구체화에서는, 약제 구성은 포유동물에 한 한다. 더 또는 추가 구체화에서는, 포유동물은 인간이다. 더 또는 추가 구체화에서는, 의약 구성은 약제 운반체, 부형제 및 또는 보조제로 구성하고 있다. 더 또는 추가 구체화에서는, 약제 구성은 적어도 하나 이상의 치료제 구성되어 있다. 더 또는 추가 구체화에서는, 치료제은 세포 독성제, 항혈관생성제 및 항종양성제로 이루어져 있는 그룹에서 선정된다. 더 또는 추가 구체화에서는, 항종양성제은 항대사 물질, 에피포도필로톡신 (epidophyllotoxins) 을 알킬화한 항종양성 효소, 회전효소 억제물, 항종양약제, 미토산트론 (mitoxantrones), 백금착물 항암제, 생체반응 조절인자 및 성장 억제물, 호르몬 과 항호르몬 치료제 및 혈액생성 성장 인자에서 선택된다. 더 또는 추가 구체화에서는, 치료제은 택솔(taxol), 볼테조미보(bortezomib) 또는 둘 다이다. 더 또는 추가 구체화에서는, 약제 구성은 추가 치료와 조화하여 관리된다. 더 또는 추가 구체화에서는, 추가 치료는 방사선 요법, 화학요법 또는 이 둘의 조합이다. 더 또는 추가 구체화에서는, 약제 구성은 화학식 I화합물을 약제로 수락가능한 염을 함유한다.
다른 양상에서는, 상기 화합물은 MEK 효소에 대한 방법에 지시된다. MEK 효소은 화학식 I화합물의 효과적인 양 또는약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러이 억제에 충분한 효소이며, 어떤 면에서 효소를 저해하고, 몇몇 구체화에서는, 상기 화합물은 선택적으로 MEK 효소를 억제하기 위한 방법을지시된다.
다른 양상에서는, MEK 효소에 대한 약제 구성의 준비는 약제로 수락가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 에스테르, 호면체 또는 프로드러그을 함유하는 약제 조성된다.
더 또는 추가 구체화에서 효소는 적어도 대략 1%가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서 효소는 적어도 대략 2% 또는적어도 대략 3%가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서 효소는 적어도 대략 4%가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서 효소는 적어도 대략 5%가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소는 적어도 대략 10%가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 20% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소는 적어도 대략 25%가 저해된다, 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 30% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 40% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 50% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 60% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 70% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 75% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 80% 가 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서는 효소가 적어도 대략 90% 가 저해된다. 또는 추가 구체화는 효소 근본적으로 완전하게 저해된다. 더 또는 추가 구체화에서 MEK 효소는 MEK 키니아제이다. 더 또는 추가 구체화에서 MEK 효소는 MEKl이다. 더 또는 추가 구체화에서 MEK 효소는 MEK2이다. 몇몇 구체화에서는, 이 상기 화합물은 선택적으로 MEKl 효소 또는 MEK2 효소를 저해할 수 있다. 더 또는 추가 구체화에서, 상기 화합물에는 MEKl 효소 와 MEK2 효소 사이 선택성이 있지 없을지도 모르고, 더 또는 추가 구체화는 세포 안에서 접촉 생긴다. 더 또는 추가 구체화는 세포는 포유류의 세포이다. 더 또는 추가 구체화는 포유류의 세포는 인간 세포 이다, 또는 추가 구체화는 MEK 효소은 화학식 I 화합물의 약제로 수락가능한 염을 함유하는 구성으로 저해한다.
다른 측면에서, 본 발명은 해당 식 I 혹은 제약학적으로 사용가능한 염, 용매화합물, 다형현상, 에스터, 호변이성질체(토토머), 전구약물의 성분이 각각의 효과적인 양의 해당 질환에 대한 MEK 매개질환의 개인적인 고통의 치료 방법을 말합니다. .
다른 측면에서, 본 발명은 MEK 매개질환의 치료를 위한 제약성분의 조제용 물질인 식 I 혹은 제약학적으로 사용가능한 염, 용매화합물, 다형현상, 에스터, 호변이성질체(토토머), 전구약물 의 화합물의 사용을 말합니다.
일부 실시예들에서, 식 I의 화합물로 구성된 성분이 구두로, 십이지장내, 비경구적으로 (정맥주사의, 피하의, 근육내의, 혈관내의 혹은 주입에 의해서가 포함), 국소로, 직장으로 투약됩니다. 일부 실시예들에서, 제약성분이 정제, 캡슐, 알약, 가루, 지용성의 제형, 용액, 현탁액처럼 경구투약 하기위한, 소독액, 현탁액, 유화액처럼 비경구 투약을 하기위한, 연고 혹은 크림처럼 국부 투약을 하기위한, 혹은 좌약처럼 직장 투약하기 위한 형태입니다. 추가 실시양태들에서, 단위 복용량의 제약 성분은 1회 정량 투약에 적합한 형태입니다. 추가 실시양태들에서, 제약 성분은 추가로 제약 매개체, 첨가제 및/혹은 보조제로 구성됩니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.001~1000mg/kg 체중(body weight)/day입니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.5~50mg/kg body weight/day입니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.001~7g /day입니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.01~7g /day입니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.02~5g /day입니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.05~2.5g /day입니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.1~1g /day입니다. 추가 실시양태들에서, 복용량의 수준은 앞에 말한 제한과 정량 사이에 있을 수 있습니다. 추가 실시양태들에서, 복용량의 수준은 상한이상이 요구될 수 있습니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물운 하루에 한 번씩, 단일 복용 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물은 하루에 한 번 이상 여러 회에 걸쳐 투여됩니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물은 매일 2번 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물은 매일 3번 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물은 매일 4번 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 식 I의 화합물은 매일 4번이상 투약됩니다. 일부 실시예들에서 MEK 매개질환으로의 개인적인 고통은 포유동물입니다. 추가 실시양태들에서, 개체는 사람입니다. 일부 실시예들에서, 식 I의 화합물의 구성 성분은 추가적인 치료와 함께 조합하여 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 추가적인 치료는 방사선치료, 항암화학요법 또는 두가지의 조합이 있습니다. 추가 실시양태들에서, 식 I 화합물의 성분은 적어도 하나의 치료제와 조합하여 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 치료제는 세포독성제, 혈관생성 억제제, 항종양제 그룹들에서 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, 항종양제는 알킬화제, 대사길항제, epidophyllotoxins(에피포도필로톡신); 항종양제 효소, 토포이성질화효소 억제제들, procarbazines(프로카르바진), mitoxantrones(미토산트론), 백금착물, 생체반응조절물들과 성장억제제들, 호르몬/항-호르몬치료제들, 혈액생성 성장인자들로 구성된 그룹으로 부터 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, 치료제는 택솔(taxol), bortezomib(볼테조미르) 혹은 둘 다 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, MEK 매개질환은 염증성 질환, 전염병들, 자가면역의 장애들, 뇌졸증, 국소성빈혈, 심장질환, 신경질환들, 섬유 조직 발생 및 증식의 장애들, 증식성의 장애들, 극도의증식성장애들, 암이아닌 극도의 증식성 장애들, 종양들, 백혈병들, 신생물들, 암들, 상피성 암들, 신진대사의 질환, 악성질환, 혈관 재협착, 마른버짐, 아테롬성 동맥 경화증, 류머티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성통증, 신경성 동통, 건조성 각막염, 폐쇄각 녹내장과 녹내장으로 구성 그룹에서 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, MEK 매개질환은 염증을 일으키는 질환입니다. 추가 실시양태들에서, MEK 매개질환은 극도의 증식성 질환입니다. 추가 실시양태들에서, MEK 매개질환은 종양들, 백혈병들, 신생물들, 암들, 상피성 암들, 악성질환으로 구성된 그룹에서 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 직장암, 백혈병입니다. 추가 실시양태들에서, 섬유성유전질환은 피부경화증, 다발성근염, 전신성 낭창, 류머티스성 관절염, 간경화증, 켈로이드 형성, 간질성 신염이나 폐섬유증입니다. 추가 실시양태들에서, 식의 화합물에 제약학적으로 사용가능한 염으로 구성된 성분의 효과적인 양이 투약됩니다.
다른 측면에서, 현재의 발명(본발명)은 구성된 암세포의 성장을 저하, 억제하거나 죽이는방법을 가리킵니다. 저하 (degrade)에 효과적인 성분의 해당세포와 접촉하는 양과 해당 세포의 성장을 억제하거나 죽이는 것으로 구성됩니다. 성분은 식 I 의 화합물 혹은 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 다형현상, 에스터, 호변이성질체(토토머), 전구약물의 종류가 있습니다.
다른 측면에서, 현재의 발명은 암세포의 성장을 저하 그리고/혹은 억제 하거나 죽이기위한 제약적으로 허용되는 성분으로된 조제품인 식 I 화합물이나, 염, 용매화합물, 다형현상, 에스터, 호변이성질체(토토머), 전구물질을 가리킵니다.
일부 실시예들에서는, 암세포는 뇌, 유방, 폐, 난소의, 췌장의, 전립선, 신장의, 또는 직장암 세포의 종류가 있습니다. 추가 실시양태들에서, 성분은 하나 이상의 치료제로 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 치료제는 택솔 (taxol), 볼테조미브 (bortezomib)이거나 둘 다 입니다. 추가 실시양태들에서, 치료제 그룹은 세포독성제, 혈관 생성 억제제, 항종양제에서 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, 항종양제들 그룹은 알킬화제, 대사길항제, epidophyllotoxins(에피포도필로톡신); 항종양성의 효소들, 토포이성질화효소 억제제들, 프로가르바진 (procarbazines), 미토산트론 (mitoxantrones), 백금착물, 생물반응조절물질들과 성장억제제들, 호르몬/항-호르몬치료제들, 혈액생성 성장인자에서 선택됩니다. 일부 실시예들에서, 암세포가 감소합니다. 더 또는 추가 구체화에서 1%의 암세포가 감소합니다. 추가 더 또는 추가 구체화에서 2%의 암세포가 감소합니다. 더 또는 추가 구체화에서 5%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 10%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 20%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 25%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 30%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 40%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 50%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 60%의 암세포가 감소합니다. 더 또는 추가 구체화에서 70%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 75%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 80%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 90%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서, 100%의 암세포가 감소합니다. 추가 실시양태들에서 근본적으로 모든 암세포는 감소합니다. 일부 실시예들에서 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 1%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 2%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 3%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 5%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 10%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 20%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 25%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 30%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 40%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 50%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 60%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 70%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 75%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 80%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 90%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 100%의 암세포가 죽습니다. 추가 실시양태들에서 근본적으로 모든 암세포는 죽습니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 1% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 2% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 3% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 4% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 5% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 10% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 20% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 25% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 30% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 40% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 50% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 60% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 70% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 75% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 80% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 90% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서, 암세포의 성장은 약 100% 억제됩니다. 추가 실시양태들에서 제약학적으로 사용가능한 식 I의 화합물의 염으로 구성된 성분이 사용되었습니다.
다른 측면에서, 현재의 발명은 각각의 식 I이나 제약적으로 사용 가능한 염, 용매화합물, 다형현상, 에스터, 호변이성질체(토토머), 전구물질들의 각 효과적인 성분의양으로 개별적인 증식성 질병의 치료 혹은 예방방법을 가리킵니다.
다른 측면에서, 현재의 발명은 증식성 질병의 치료 혹은 예방을 위한 제약 조성물의 조제물인 식 I 화합물이나 제약적으로 사용가능한염, 용매화합물, 다형현상, 에스터, 호변이성질체(토토머), 전구물질들의 사용을 가리킵니다.
일부 실시예들에서 증식성 질병은 암, 마른버짐, 재협착, 자가면역의 질병 또는 아테롬성 동맥경화증 입니다. 추가 실시양태들에서, 증식성 질병은 과증식성 질환입니다. 추가 실시양태들에서, 증식성 질병은 종양들, 백혈병들, 신생물들, 암들, 상피성 암들 그리고 악성 질병의 구성되어 있는 그룹들에서 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 직장암 또는 백혈병입니다. 추가 실시양태들에서, 섬유성유전질환은 피부경화증, 다발성 근염, 전신성낭창, 류머티스관절염, 간경화증, 케로이드 형성, 간질성식염 또는 폐섬유증입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 직장암 또는 백혈병입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 뇌암 또는 상피선 암입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 유방암입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 난소암입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 췌장암입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 전립선암입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 신장암입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 직장암입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 골수성백혈병입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 세포종입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 여포성림프종입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 pre-B 급성백혈병입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 만성림프성 B-백혈병입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 중피종입니다. 추가 실시양태들에서, 암은 소세포암입니다. 일부 실시예들에서, 식 I의 화합물로 구성된 성분은 추가적인 치료과 결합하여 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 추가적인 치료는방사선치료, 항암화학요법 또는 두가지의 조합이 있습니다. 추가 실시양태들에서, 식 I 화합물의 성분은 적어도 하나의 치료제와 조합하여 투약됩니다. 추가 실시양태들에서, 치료제는 세포독성제, 혈관생성 억제제, 항종양제 그룹들에서 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, 항종양제,는 알킬화제, 대사길항제, epidophyllotoxins(에피포도필로톡신); 항종양성의 효소, 토포이성질화효소 억제제들, procarbazines(프로카르바진), mitoxantrones(미토산트론), 백금착물, 생체반응조절물질들과 성장억제제들, 호르몬/항-호르몬치료법제들, 혈액생성 성장인자들로 구성된 그룹으로부터 선택됩니다. 추가 실시양태들에서, 치료제는 택솔(taxol), bortezomib(볼테조미보) 혹은 둘 다 선택됩니다. 일부 실시예들에서 성분은 구두로, 십이지장내, 비경구적으로(정맥주사의, 피하의, 근육내의, 혈관내의, 혹은 주입에의해서가 포함), 국소적으로, 직장으로. 추가의 실시양태에서 화학식 I 화합물의 투여량은 체중 1 kg 당 일일 0.001 내지 1000 mg/kg 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I 화합물의 투여량은 체중 1 kg 당 일일 0.5 내지 50 mg/kg 범위이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I 화합물의 투여량은 일일 0.001 내지 7g범위이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I 화합물의 투여량은 일일 0.01 내지 7 g범위이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I 화합물의 투여량은 일일 0.02 내지 5 g범위이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I 화합물의 투여량은 일일 0.05 내지 2.5 g범위이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I 화합물의 투여량은 일일 0.1 내지 1g범위이다. 추가의 실시 양태에서 하한선 아래의 복욕량 수준은 탁월 그 이상있을 수 있다. 추가의 실시양태에서 진술한 범위의 상한 이상의 복용량 수준이 필요할 수 있다. 추가의 실시 양태에서 공식의 화합물은 하루에 한 번씩, 하나의 복용으로 시행된다. 추가의 실시 양태에서 공식의 화합물은 하루에 한번 이상 여러회에 걸쳐 실시된다. 추가의 실시양태에서 공식의 화합물은 하루에 두번 관리한다. 추가의 실시양태에서 공식의 화합물은 하루에 세번 투여한다. 추가의 실시양태에서 하루에 네번 이상 관리한다. 몇몇 전형에서는 증식하는 질병으로부터의 고통을 겪는 것은 포유동물이다.
추가의 실시 양태에서 화학식 I 의 화합물 염을 약제로 허용되는 것을 관리한다. 다른 측면에서 현재의 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방하는 방법으로 개인에게 화학식 I의 화합물 또는 약제로 수락 가능한 염, 용매 화합물, 가형, 에스테르, 호변체 또는 프로드럭을 함유해 개인에 있는 선동 질병의 처리를 위한 방법으로 관리된다고 말했다.
다른 측면에서 현재의 발명은 치료 또는 염증질병의 예방을 위한 약학 구성의 준비에서 화합물 I 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 다형, 에스테르, 토토머 또는 프로드럭을 적절히 사용한다.
추가의 실시양태에서 염증성 질환은 만성질병, 류마티스 관절염, 통풍성의 관절염, 골관절염,청소년 관절염, 급성 규마티스 관절염, 장질환 관절염, 신경병 관절염, 건선 관절염, 화농성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 전신 홍반 루푸스, 염증성 질환, 과민성 대장 증후군, 궤양 대장염, 역류 식도염, 만성 장염, 위염, 천식, 알레르기, 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 만성 폐쇄 폐 질환, 폐 섬유증, 건선, 습진이나 경피증으로 부터 선택된다. 일부 양태에서는 화학식으로 구성된 화합물은 추가 치료와 함께 관리한다. 추가의 실시양태에서 화학식의 화합물로 구성된 구성이 적어도 하나의 치료 에이전트와 함께 관리한다. 일부 양태에서는 입을 통해서 관리한다.(정맥주사, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입에 의해 포함) 추가의 실시양태에서 화학식 I의 투여량은 일일 0.001 내지1000 mg/kg 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 투여량은 일일 0.5 내지 50 mg/kg 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 투여량은 일일 0.001 내지 7g 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 투여량은 일일 0.01 내지 7g 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 투여량은 일일 0.02 내지 5g 이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 투여량은 일일 0.05 내지 2.5g 이다. 추가의 실기양태에서 화학식 I의 투여량은 일일 0.1 내지 1g 이다. 추가의 실시 양태에서 복용량 수준은 적합한 양의 범위보다 하단 한도 이하 수준에 있다. 추가의 실시 양태에서 복용량 수준은 필요한 범위에 상술한 범위보다 상한 이상의 수준에 있다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 투여량은 하루에 한번씩 한알로 관리한다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I 의 투여량은 하루에 한알 이상 관리한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 투여량은 하루에 두번 관리한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 투여량은 하루에 세번이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 투여량은 하루에 4번 관리한다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 투여량은 하루에 4배 이상 관리한다.
추가의 실시양태에서는 질병으로부터의 고통을 겪는 것은 포유동물이다. 추가의 실시 양태에서 각각은 인간이다. 추가의 실시 양태에서 화학식의 화합물 염을 약제로 허용되는 것을 관리한다. 다른 측면에서 현재의 발명은 치료 또는 암 예방하는 방법으로 개인에게 화학식 I의 화합물 또는 약제로 수락 가능한 염, 용매 화합물, 가형, 에스테르, 호변체 또는 프로드럭을 함유해 개인에 있는 선동 질병의 처리를 위한 방법으로 관리된다고 말했다.
다른 측면에서, 현재의 발명은 암치료에 대한 제약 조성 준비중인 곳에서 화합물 I의 사용 또는 약물로 허용되는 염, 용매화합물, 다형체, 에스테르, 토토머 또는 프로드럭으로 지시되어 사용된다.
추가의 실시 양태에서 암은 뇌암, 유방암, 페암, 난소암, 췌장암, 전립선 암, 신장암, 대장암이나 백혈병으로 발전한다. 추가의 실시 양태에서 섬유성유전질환은 피부경화증, 다발 근육염, 낭창, 류마티스 관절염, 간경화증, 켈로이드 대형, 간질성 신염이나 폐 섬유증이다. 추가의 실시 양태에서 암은, 뇌암 유방암, 페암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 암, 대장암이나 백혈병이다. 추가의 실시 양태에서 암은 암 노종양 환자 또는 부신 피질암이다. 추가적으로, 암은 유방암이다. 추가적으로 암은 난소암이다. 추가적으로 암은 췌장암이다. 추가적으로 암은 전립선암이다. 추가적으로 암은 신장 암이다. 추가적으로 암은 직장암이다. 추가적으로 암은 골수성 백혈병이다. 추가적으로 암은 세포종이다. 추가적으로 암은 소낭 모양 림프종이다. 추가적으로 암은 pre-B 급성 백혈병이다. 추가적으로 암은 만성 림프 B 백혈병이다. 추가의 실시 양태에서 암은 중피종이다. 추가적으로 암은 작은 세포 라인암이다. 일부 전형에서, 화합식 I의 화합물을 함유하는 구성은 추가치료와 조화하여 관리된다. 추가의 실시양태에서, 추가 치료는 방사넌 요법, 화학요법 또는 둘의 조합이다.
추가의 실시 양태에서 화학식의 화합물을 함유하는 구성은 적어도 하나의 치료 대리인과 함께 관리한다. 추가적으로 치료 대리인은 세포 독성 대리인, 안티 혈관형성인자 대리인 및 항 종양성 대리인의 그룹에게서 선택된다. 추가의 실시 양태에서는, 항 종향성 대리인은 대리인은, 알킬화제, 항 대사산물, 에피포도필로톡신 (epidophyllotoxins)을 알킬화 하는 것으로 부터 선택된다; 항 종양성 효소, 토포 아이소머 억제물, 항종양약제, 미토산트론 (mitoxantrones), 백금 조화 복합물, 생물학 응답 수식어구 및 성장 억제물, 안티 호르몬 치료대리인과 조혈 성장 인자. 추가의 실시 양태에서, 치료 대리인은 탁솔, 볼테조미보 (bortezomib) 또는 둘 다로부터 선택된다. 몇몇 양태에서는, 구성요소는 경구투여나, 비 경구투여 (정맥, 피하, 근육내 또는 혈관내 를 포함하여), 원칙적이거나 또는 직장으로 추가의 실시 양태에서 화학식의 I 물질의 양은 체중당 0.001 내지 1000 mg/kg 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식의 I 물질의 양은 체중당 0.5 내지 50 mg/kg 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식의 I 물질의 양은 일일 0.001 내지 7g 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질의 양은 일일 0.01 내지 7g이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질의 양은 일일 0.02 내지 5g 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질의 양은 일일 0.05 내지 2.5 g 이다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질의 양은 일일 0.1 내지 1g 이다. 추가의 실시 양태에서 복용량 수준은 진술한 범위보다 하한선 아래이다. 추가의 실시 양태에서 복용량 수준은 진술한 범위보다 상한 이상의 수준이 필요될 수 있다. 추가의 실시 양태에서 화학식의 물질은 하루에 한번씩 하나의 복용으로 관리된다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질은 하루에 한번 이상 여러회에 걸쳐 관리된다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질은 매일 두번씩 관리된다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질은 하루에 세번 투여한다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질은 하루에 네번 관리된다. 추가의 실시 양태에서 화학식 I의 물질은 하루에 4배 이상 관리된다. 일부 양태에서, 암으로부터 고통을 겪는 것은 포유류이다. 추가의 실시 양태에서 각각의 인간이다.
추가의 실시 양태에서 화학식의 화합물 염을 약제로 허용되는 것을 관리한다. 다른 측면에서 현재의 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제로 수락 가능한 염, 용매 화합물, 가형, 에스테르, 호변체 또는 프로드럭을 함유한 것의 효과적인 양이 종양의 크기를 줄이고, 종양이 커지는 것을 저해하고, 종양 증식을 감소하거나 개인의 종양 확산을 방지한다.
다른 측면에서는 현재의 발명은 화학식 I의 물질 또는 양물로 허용된 염, 용매화합물, 다형, 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 사용은 종양의 크기를 줄이거나, 종양 증식을 줄이거나 증식을 방해한다. 일부 양태에서는 종양크기가 감소되었다. 추가의 실시 양태에서 종양의 크기는 최소한 1% 줄어들었다. 추가의 실시 양태에서 종양의 크기는 최소한 2% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 3% 줄어들었다.
추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 4% 감소했다. 추가의 실시 양태에서 종양의 크기는 5% 감소했다. 추가의 실시 양태에서 종양의 크기는 최소한 10% 감소했다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 20% 감소했다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 25% 감소했다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기가 최소한 30% 감소했다. 추가의 실시 양태에서 종양의 크기는 최소한 40% 감소했다. 추가의 실시 양태에서 종양의 크기는 최소한 50% 줄어들었다. 추가의 실시 양태에서 종양의 크기는 최소한 60% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 70% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 75% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 80% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 85% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 90% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양의 크기는 최소한 95% 줄어들었다. 추가의 실시양태에서 종양은 퇴치되었다. 일부 양태에서 종양의 크기는 증가되지 않거나 종양 확산이 감소된다. 일부 양태에서 종양의 증식은 최소한 1% 감소된다. 일부 양태에서 종양의 증식은 최소한 2% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 최소한 3% 감소된다. 일부 양태에서 종양증식은 최소한 4% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 최소한 5% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 최소한 10% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 최소한 10% 감소된다. 일부 양태에서 종양증식은 최소한 20% 감소된다. 일부 양태에서 종양증식은 최소한 25% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 최소한 30% 감소된다. 일부양태에서 종양증식은 최소한 40% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 최소한 50% 감소된다. 일부 양태에서 종양증식은 최소한 60% 감소된다. 일부양태에서 종양증식은 최소한 70% 감소된다. 일부 양태에서 종양증식은 75% 감소된다. 일부양태에서 종양증식은 최소한 80% 감소된다. 일부 양태에서 종양증식은 최소한 90% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 최소한 90% 감소된다. 일부 양태에서 종양 증식은 방해되었다. 일부 양태에서 화학식 I의 물질로 구성된 것은 추가치료와 함께 관리된다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 치료법은 방사선 치료, 화학용법 또는 화학요법과 방사선 치료를 병행하는 방법을 제시한다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나이상의 치료용 조합으로 사용되는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 그 치료제는 세포살상제 (cytotoxic agents), 혈관 생성억제 치료제 (anti-angiogenesis agents), 항암제 (anti-neoplastic agents)를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 알킬화제, 대사길항제, 에피포도필로톡신 (epipodophylotoxin); 항종양제 효소, 토포이소머라제 (topoisomerase) 억제제, 프로카르바진 (procarbazines), 미톡산트론 (mitoxantrones), 백금착물, 생체 반응조절 물질 및 성장억제제, 호르몬/ 항-호르몬 치료제 또는 조혈 성장인자 등의 투여를 고려한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합으로 택솔(taxol), 볼테조미브 (bortezomib) 또는 공동 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발병의 화합물은 경구, 십이지장내, 비경구(예를들어, 정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입기술), 국소로 또는 직장내 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서 화학식I의 화합물 투여량은 일일 0.001 내지 1000 mg/Kg 체중 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.5 내지 50 mg/kg 체중 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.001 내지 7 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.01 내지 7 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.02 내지 5 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.05 내지 2.5 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.1 내지 1 g 범위이다. 추가의 실시양태에서, 복용량은 적합한 범위의 하한선 아래로 투여할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 복용량은 상술한 범위의 상한선 이상으로 투여할 수 있다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 한번 단일 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 여러번 분할 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 두번 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 세번 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 네번 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 네번 이상 투여를 포함한다. 일분 실시 양태에서 암을 겪고 있는 대상체는 포유동물 또는 인간을 포함한다. 추가의 실시양태에서 본 발명은 암을 치료하는데 유효한 양은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 및 전구약물를 투여하는 것을 포함하는, 상기 방법은 다양한 암 억제제, 면역질환 억제제및 염증질환 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 다양한 암 억제제로 사용한다. 추가의 실시양태에서, 상기 방법은 면역질환 억제제로 사용한다. 추가의 실시양태에서, 상기 방법은 염증질환 억제제로 사용한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량은 본발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 및 전구약물를 투여하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물은 다양한 암 억제제, 면역질환 억제제및 염증질환 억제제이다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물을 유효한 치료법으로 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 실시 양태에서, 유효한 치료법은 방사선 치료, 화학용법 또는화학요법과 방사선 치료를 병행한 치료를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나이상의 치료용 조합으로 사용되는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발병의 화합물은 경구, 십이지장내, 비경구(예를들어, 정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입기술), 국소로 또는 직장내 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서 화학식I의 화합물 투여량은 일일 0.001 내지 1000 mg/Kg 체중 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.5 내지 50 mg/kg 체중 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.001 내지 7 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.01 내지 7 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.02 내지 5 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.05 내지 2.5 g 범위이다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 일일 0.1 내지 1 g 범위이다. 추가의 실시양태에서, 복용량은 적합한 범위의 하한선 아래로 투여할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 복용량은 상술한 범위의 상한선 이상으로 투여할 수 있다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 한번 단일 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 여러번 분할 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 두번 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 세번 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 네번 투여를 포함한다. 추가의 실시양태에서 화학식 I의 화합물 투여량은 하루에 네번 이상 투여를 포함한다. 일분 실시 양태에서 암을 겪고 있는 대상체는 포유동물 또는 인간을 포함한다. 추가의 실시양태에서 본 발명은 암을 치료하는데 유효한 양은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 및 전구약물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 새로운 특징은 본원의 청구항에서 상세하게 언급 될 것이다. 본 발명의 특징과 이점의 보다 낳은 이해는 본 발명의 사용하게 된 이론으로 다음과 같은 실시예에 대해 참고 문헌을 통해 확인 될 것이다.
본 발명의 우선된 실시예는 보여지고 묘사되어져 있으며 그와 같은 실시예는 여기서 예제를 통해 제공되어진다. 본원에서 사용된 다양한 기술은 현업에 종사하는 기술자가 이해하는 바와 갖다. 이러한 통상의 숙련된 기술들은 본원에서 벗어난 다수의 변위와 변화 및 대체가 가능하다. 다음의 청구항에서 본발명의 관점의 범위는 규정되고 이 청구항들의 범위이내의 방법과 구조 및 그에 상응하는 것들이 다루어질 것이다.
섹션 주제는 적용목적뿐만아니라 제한된 목적으로 묘사되어 해석되어지지 않게 사용될 수 있다. 모든 문서 및 일부의 문서, 출원포함에서 인용된, 제한없는, 특허, 특허출원, 조항, 책자, 설명서 및 논문은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
정확한 화학용어
달리 정의되어 지지 않는다면, 모든 기술 및 화학 용어는 청구되어 있는 목적에 속하는 분야의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 특허출원, 공개자료는 여기서 밝혀진 사실전체를 지칭하고, 달리 알려지지 않는다면, 그 전문의 참고문헌을 포함한다. 여기서 용어에 대한 다수의 정의경우는 이 본원에 나와있다. 참고문헌은 URL 및 다른 식별자와 주소에서 비롯된것에 관해서, 식별자는 변화와 인터넷에서 특별한 정보를 이해할 수 있으며, 서로 공유할수 있으나, 동위한 정보는 인터넷 및 다른 적합한 참고문헌을 찾을수 있다. 참고 문헌은 유용하고 그러한 정보의 공유에 명시한다.
앞선 일반적인 설명과 다음의 자세한 설명은 예시에 있고 설명뿐만 아니고 청구된 모든 목적에 한정되어 지지 않는 다는 것을 이해해야 한다. 이 출원에서, 개별적인 사용은 특별하게 명시된 대상체뿐 아니라 다수를 포함한다. 명세서와 첨부된 청구항에서 사용되어지는, 그 개별적인 유형은 문장상에 분명이 다르게 구술 되어진 경우외 에 “a”, “an” 및 “ the” 다수의 참고 문헌을 포함하는 것에 대해 알고 있어야 한다. 다르게 명시된 경우외 에 “or” 는 “and/or”의 의미로 사용되어 진다. 더욱이, “including” 용어는 다음과 유형으로 “include”, “included” 으로 제한되지 않는다. 반면에, “comprising”의 용어는 다른 유형으로 “comprise”, “comprises”, and “comprised”로 제한되지 않는다.
규정된 화학용어의 정의는 문헌, Carey 와 Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.” VoIs. A (2000) 과 B (2001). Plenum Press, New York. 에 개제되어 있다. 달리 나타내어지지 않는다면, 질량분석기, 핵자기 공명 (NMR), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 적외선 (IR) 및 자외선-가시광선(UV/Vis) 분광법은 종래의 방법의 기술들로 사용되어 진다. 특별한 정의가 규정되어 지지 않는다면, 그 명명법은 분석화학, 유기합성화학, 의약화학 및 약품화학의 기술에서 알려지고 묘사되어 있는 기법과 랩가공단계에서 연결되어 쓰여진다. 표준적인 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 의약 제조, 처방약품, 약물전달 및 환자의 치료로 사용될 수 있다. 반응과 정제 기술은 제조 명세서의 세트사용 또는 일반적으로 그 기술이 실현되어 진 것으로 또는 여기에 묘사되어진 것 등으로 수행될 수 있다. 앞의 기술들과 제조단계는 일반적으로 다양한 보편화되고 더 특별한 문헌들에서 기술되어 잘 알려진 종래의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 논의 되어 있는 것들이다. 명세서, 군 그리고 치환기에서 안정화된 물질과 화합물을 제시한 분야에서 기술적으로 선택할 수 있다.
치환기 그룹은 종래의 화학식에서 서술되어 지며, 왼쪽부터 오른쪽으로 작성되었으며, 그것은 화학적으로 오른쪽부터 왼쪽으로 작성되어진 결과도 동일한 물질로써 포함된다. 제한적이지 않은 예에서, CH2O는 OCH2로 같은 물질이다.
달리 규정되어지지 않으면, 일반적인 화학용어의 사용은 다음과 같이 “알킬”, “아민”, “아릴”로 제한적이지 않으며, 선택적인 물질 용어는 동일하다. 예를들어, 여기서 “알킬”은 선택적으로 알킬물질을 포함한다.
화합물은 여기서 하나 또는 더 많은 입체중심을 가질 것이며 각 입체중심은 R 또는 S 배열, 또는 그것에 관해 조합물로 존재하는 것으로 제시되 있다. 게다가, 화화물은 여기서 하나 또는 더 많은 이중 결합과 각 이중 결합은 E (trans) 또는 Z (cis) 배열, 또는 그것에 관해 조합물로 존재하는 것으로 제시되 있다. 하나의 특정한 입체이성질체, 구조이성질체, 부분이성질체, 거울상이성질체 및 에피머(epimer)의 제시는 모든 가능한 입체이성질체, 구조이성질체, 부분이성질체, 거울상이성질체 및 에피머(epimer) 과 그것의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 화합물은 여기서 모든 독립된 입체이성질체, 구조이성질체, 부분이성질체, 거울상이성질체 및 에피머(epimer) 형태로 그것에 관해 혼합된 형태도 포함하는것을 제시되 있다. 반전되거나 특정한 입체중심을 벗어난 것에 대한 기법, 입체이성질체 의 부분적인 혼합체는 그 기술이 잘 알려져 있고 특정한 상황에 대한 적절한 방법을 선택하여 사용가능한 기술중의 하나이다. 그 기술은 보면, 문헌, Fumiss et al. (eds.), VOGEL 1S ENCUCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Ace. Chem. Res. 1990, 23, 128. 에 있다.
용어 “물질”, “화학물질”, “군” 및 “화학군”은 여기서 명확한 부분 및 분자의 작용기를 나타내어 사용한다. 화학물질은 종종 분자에 덧붙여서 화학적명명을 하기도한다.
용어 “결합” 및 “이중결합”은 두 원소사이의 화학적 결합이및 원소가 큰 구조의 화합물의 부분에 결합할때 두 물질 사이의 화합적 결합이라고 한다.
용어 “촉매기”는 반응의 낮은 활성에 대해 활성화 시켜주는 보조적인 역할을 하는 화학적 작용기라고 한다.
"선택" 또는 "선택적으로" 용어는 연속적 설명하는 이벤트 또는 상황이 발생하거나 그렇지 않을 수도 있습니다는 것을 의미하며, 이벤트 혹은 상황이 발생하거나 그렇지 않는사례를 내포한다는 설명이다. 예를 들어, "선택적 치환된 알킬" 의 의미는 "알킬" 이거나 “치환된 알킬”중 하나를임을 아래에서 정의한다. 또한, 선택적으로 치환된 그룹은 비-치환된 (예 : CH2CH3), 완전히 치환된 (예 : CF 2CF3), 모노-치환된 (예 : CH 2CH2F) 또는 어느 단계 사이에서 완벽하게 치환되거나 모노-치환 (예 : CH 2CHF 2, CF2CH3 CFHCHF 2, 대체 및 모노 - 치환 등) 될수있다. 입체적으로 실제적이지 않거나 합성적으로 가능하지못한 어떤 치환이나 혹은 치환패턴을 소개하기 위한 것이 아니라 하나이상의 치환기를 포함하는 그룹에 대하여 미술적으로 숙련되어지는것으로 이해된다. (예, 옵션으로 치환된 알킬 그룹이 포함되는것으로 정의되는 치환된 알킬은 옵션적으로 치환된 사이클로알킬 그룹을 포함한다.) 따라서 설명하는 치환기는 일반적으로 약 1,000 달톤 (Daltons) 의 최대 분자량을 가진 것으로, 그리고 더 일반적으로, 최대 약 500 달톤(Daltons)으로이해 해야한다 (고분자의 치환기는 명확하게 제외된다 예를 들어 폴리펩다이드, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA와 같은 것들).
여기서 사용된 Ci-Cn 은 Ci-C2, C1-C3,… Ci-Cn 을 포함한다. 한 가지 예를 들면 “C1-C4”로 지정된 그룹은 1개내지 4개의 탄소원자로 구성되어있다. 즉, 한 개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 또는 4개의 탄소원자뿐만이 아니라 Ci-C2, C1-C3범위까지 포함하고 있는 것이다. 예를 들면 “C1-C4 알킬” 은 1에서 4개의 탄소로 구성된 알킬기를 나타낸다. 즉, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, t-부틸 중에서 선택할 수 있다. 그것들을 여기서 나타낼 때에는 1부터 10의 정수로 표시 할 수 있다. 즉, “1부터 10까지의 탄소원자”의 의미는 아마도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7 개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소원자를 가질 것이다.
여기서 “탄화수소”란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 오직 탄소와 수소원자로 구성되어있는 화합물이나 화학물질들을 말한다.
여기서 “헤테로원자” 또는 “헤테로”란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 탄소 또는 수소 이외의 원자로 구성된 것이다. 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 그리고 주석 중에서 선택할 수 있다. 그러나 이러한 원자에 국한되지는 않는다. 두 개 또는 그 이상의 헤테로원자가 있을 때에 두 개 또는 그 이상의 헤테로원자는 서로 같거나 또는 몇 개가 다르거나 모두 다를 수 있다.
여기서 사용되는 “알킬기”란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 포화된 탄화수소로 한 개에서 약 열 개의 탄소 원자들로부터 모노라디칼을 가지는 직쇄체인 또는 측쇄체인을 말한다. 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1펜틸, 2-메틸-2펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀, 헥실, 그리고 더 긴 알킬기들이 있지만 이것들에 국한되지는 않는다. 헵틸이나 옥틸 이와 같은 것들이 있다. 숫자의 범위가 “Ci-C6 알킬” 또는 “C1-C6 알킬” 같은 것들이 나타날 때에는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개의 탄소원자로 구성되어있는 알킬 그룹을 말한다. 비록 현재는”알킬”로 지정되어있지만 숫자의 범위는 정해진 것이 아니다.
여기서 사용되는 “알켄일”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 위에서 정의된 모노라디칼로부터 온 다이라디칼 유도체이다. 예를 들면, 메틸렌(-CH2), 에틸렌(-CH2CH2), 프로필렌 (-CH2CH2CH2), 아이소프로필렌(-CH(CH3)CH2) 이와 같은 것들이 있지만 이것들에 국한되지는 않는다.
여기서 사용되는 “알켄일”이란 용어는 독립적 또는 조합적으로 사용된 것으로 2개에서 약 10개의 탄소원자로부터 탄화수소 모노라디칼을 가지거나 또는 더 많은 탄소-탄소 2중 결합을 가지는 되도록이면 2개에서 6개의 탄소원자인 직쇄체인 또는 측쇄체인을 말한다. 알케닐기는 아마도 2중결합 구조에 대하여 시스-트랜스 구조를 가지며 두 개의 이성질체를 가질 것이다. 예를 들면 에틸렌 (CH-CH2), 1-프로펜일 (CH2CH=CH2), 아이소프로펜일 [C(CH3)=CH2], 부텐일, 1,3-부타다이엔일 이러한 것들이 있지만 이런 것들에 국한된 것은 아니다. “C2-C6 알켄일” 또는 “C2_6 알켄일”의 의미는 2번 탄소원자, 3번, 4번, 5번, 6 번 탄소원자들로 구성되어있다. 현재는 “알켄일”이라는 용어로 정의 되어있지만 숫자의 범위는 정해진 것이 아니다.
여기서 사용되는 “알케닐렌”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 위에서 정의된 알케닐의 모노라디칼로부터 유도된 다이라디칼을 언급한다. 예를 들면 에틸렌 (CH-CH), 프로페닐렌 이성질체 (예, CH2CH=CH 그리고 C(CHa)=CH ) 이와 같은 것들이 있다.
여기서 사용되는 “알카닐”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 2개에서 약 10개의 탄소원자로부터 탄화수소 모노라디칼을 가지거나 한 개 또는 더 많은 탄소-탄소 3중 결합을 가지는 되도록이면 2개에서 6개의 탄소원자인 직쇄체인 또는 측쇄체인을 말한다. 예를 들면 에타인일, 2-프로파인일, 2-부타인일, 1,3-부타다이닐 이런 것들이 있지만 이런 것들에 국한된 것은 아니다. “C2-C6 알카닐” 또는 “C2_6 알카이닐”의 의미는 2번 탄소원자, 3번, 4번, 5번, 6 번 탄소원자들로 구성되어있다. 현재는 “알카이닐”이라는 용어로 정의 되어있지만 숫자의 범위는 정해진 것이 아니다.
여기서 사용되는 “알카이닐렌”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 위에서 정의된 알카이닐의 모노라디칼로부터 유도된 다이라디칼을 언급한다. 예를 들면, 에틸렌 (-CC-), 프로파질렌 (-CH2CC-) 이와 같은 것들이 있다.
여기서 사용되는 “알릭파틱”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 직쇄체인 또는 측쇄체인, 비고리, 포화, 부분 불포화, 또는 불포화, 비아로마틱 탄화수소로 된 것들을 이야기한다. 사실 알킬, 알케닐 그리고 알카이닐기를 포함한다.
여기서 사용되는 “헤테로 알킬”, “헤테로 알케닐” 그리고 “헤테로알카이닐”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 위에서 설명한 것처럼 한 개 또는 더 많은 체인골격을 가진 탄소 (그리고 모두 적절하게 연결된 수소)들이 헤테로원자(탄소이외의 원자, 산소, 질소, 황, 실리콘, 인, 주석 또는 조합된 것들)내에 독립적으로 각 각의 자리에 알킬, 알케닐, 그리고 알카이닐 구조로 있는 것을 이야기한다.
역기서 사용되는 “할로알킬”. “할로알켄일”, 그리고 “할로알카이닐”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 알킬, 알케닐 그리고 알카이닐 그룹에 한 개 또는 그 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원소가 치환되어 있는 것을 이야기한다. 몇 몇은 두 개 또는 그 이상의 수소원자가 각 각의 동일한 할로겐으로 대체되어 질 수 있다. (예, 다이플루오로메틸); 몇 몇은 두 개 또는 그 이상의 수소원자가 서로 다른 할로겐으로 치환되어 질 수 있다. (예, 1-클로로-1-플루오루-1-아이오도에틸). 할로겐그룹의 예는 불소나 브롬에 국한되어지지 않는다. 할로알케닐 그룹은 브로모에틸에 국한되어 지지 않는다. 할로알카이닐 그룹은 클로로에틴일에 국한되어 지지 않는다.
여기서 사용되는 “퍼할로”라는 용어는 독립적이거나 조합된 것으로 모든 수소원자의 자리에 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 이러한 것들로 조합되어진 것을 말한다. 따라서 비제한적인 예를 들면 “퍼할로알킬”이란 용어는 알킬 그룹의 수소원자 자리에 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 또는 이런 것들의 조합으로 이루어 진 것을 말한다. 비제한적인 “퍼할로알킬 그룹”은 브로모, 클로로, 플루오루메틸이다. 비제한적인 “퍼할로알켄일 그룹”은 트리클로로에텐일이다. 비제한적인 “퍼할로알카이닐 그룹”은 트리브로모프로파이닐이다.
여기서 사용되는 “탄소체인”이란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 직선, 고리 또는 어떠한 조합으로든 알킬, 알켄일, 알카인일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알카인일 그룹을 말한다. 만약 체인이 연결 부분이거나 한 개 또는 그 이상의 고리의 연결부분의 중심 골격구조라면 체인길이 계산 목적을 위하여 체인은 오직 주어진 고리의 아랫부분이나 꼭대기부분의 탄소원자들을 포함한다. 그리고 둘은 아니다. 그리고 고리의 꼭대기나 아랫부분의 길이는 동등하지 않다. 짧은 거리는 체인의 길이를 결정하는데 사용한다. 만약 체인이 헤테로방향족의 골격구조를 포함하고 있다면 그것들의 원자는 탄소체인 길이부분을 계산할 수 없다.
여기서 사용되는 “사이클”, “사이클릭”, “고리” 그리고 “멤버드 고리”란 용어는 독립적 또는 조합된 것으로 어떠한 공유도 닫힌 구조이며 알릭사이클, 헤테로사이클, 방향족, 헤테로방향족 그리고 폴리사이클로 융합되거나 그렇지 않은 고리 시스템을 포함한다. 고리는 선택적으로 치환할 수 있다. 고리는 융합된 구조 시스템의 모양을 할 수 있다. “멤버드”란 용어는 고리를 구성하는 원자골격의 숫자를 의미한다. 따라서 예를 들면, 사이클로헥산, 피리딘, 피란 그리고 피리미딘은 6개의 원자로 구성되어진 고리이다. 그리고 사이클로펜탄, 피롤, 테트라하이드로퓨란 그리고 싸이오펜은 5개의 원자로 구성되어진 고리이다.
여기서 사용되는 “융합”이란 용어는 독립적이거나 조합된 것으로 두 개 또는 그 이상의 고리가 공유하여 1개 또는 그 이상의 결합들을 가지게 되는 고리구조이다.
[0110] 역기서 사용되는 “사이클로알킬”이란 용어는 독립적이거나 조합된 것으로 포화, 모노라디칼 고리의 탄화수소, 3개에서 약 15개 고리 탄소원자 또는 3개에서 약 10개 고리 탄소원자에 고리가 아닌 탄소원자들이 치환되어 있는 것을 말한다. (예, 메틸사이클로프로필).
예를들면 “사이클로알킬”은 아진일, 아제티딘일, 옥제탄일, 싸이에탄일, 호모피페리딘일, 옥테판일, 싸이에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 싸이아제핀, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥소란일, 피라졸린일, 다이싸이안일, 다이싸이올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로싸이엔일, 다이하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌일 그리고 퀴놀리진일과 같은 것들이 있지만 여기에 국한된 것은 아니다. 이 용어는 또한 탄수화물의 모양의 모든 고리를 포함하며, 단당류, 이당류, 올리고당도 포함하지만 여기에 국한된 것은 아니다.
여기서 사용되는 “방향족”이란 용어는 평면, 고리 또는 여러 개 고리가 연결되어 있는 것을 말한다. 고리모양은 비편재화 되어있고, 4n+2 시스템을 가지고 있다. 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 그 이상의 원자들로 모양을 가질 수 있다. 방향족은 모노사이클 또는 융합되어진 여러 개의 고리로 치환 선택되어 질 수 있다. 방향족에는 모두 탄소로 구성된 고리 (예, 페닐) 와 한 개 또는 그 이상의 헤테로원자로 구성된 고리(예, 피리딘)도 포함되어진다.
여기서 사용되는 “아릴”이란 용어는 독립적이거나 조합된 것으로 치환 되어진 6개에서 약 20개의 고리 탄소원자의 방향족 탄화수소 라디칼의 치환을 선택할 수 있다. 그리고 융합되거나 그렇지않은 아릴고리를 포함한다. 2개에서 4개의 융합된 고리가 더하여진 것으로부터 포함되어진 융합된 아릴 고리 라디칼은 아릴고리이다. 그리고 다른 각 각의 고리들은 아마도 알릭사이클, 헤테로사이클, 방향족, 헤테로방향족 또는 그것들이 조합된 것이다. 또한 아릴이란 용어는 잘 알려진 6개에서 10개 고리 탄소원자들처럼 6개에서 약 12개 고리 탄소원자들로부터 융합되거나 그렇지 않은 것들을 포함하고 있다. 예를 들어 한 개의 아릴그룹의 고리는 페닐, 융합된 아릴그룹의 고리는 나프틸, 페안트렌일, 안트라센일, 아주렌일; 그리고 융합되지 않은 두 개의 아릴 그룹은 바이페닐을 포함한다.
여기서 사용되는 “아릴렌”이란 용어는 독립적이거나 조합된 것으로 위에서 설명한아릴의 모노라디칼로부터 유도된 다이라디칼이다. 예를들면, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌등과 같은 것이 있다.
여기서 사용되는 “헤테로 아릴”이란 용어는 5개에서 약 20개의 골격을 가진 고리원자로부터 선택치환된 방향족 모노 라디칼을 말한다. 한 개 또는 그 이상의 고리원자에 헤테로원자가 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 실리콘, 셀레늄, 그리고 주석등이 선택될 수 있지만 이것들에 국한되지는 않는다. 그리고 다른 그룹이 인접한 산소 또는 황 원자를 포함하지 않는 고리 이어야한다. 두 개 또는 그 이상의 헤테로 원자고리에서 두 개 또는 그 이상의 헤테로원자들은 서로 같거나 부분적으로 같거나 모두 다를 수 있다. 헤테로아릴은 최소한 한 개의 헤테로 원자에 선택적으로 융합되거나 그렇지않은 헤테로아릴 라디칼을 포함하고 있다. 또한 5개에서 약 10개의 고리구조를 가지는 원자들이 잘 알려진 것처럼 5개에서 20개의 탄소로 구성된 고리구조에 융합되거나 그렇지 않은 헤테로아릴을 가지고 있어야한다. 헤테로아릴 그룹의 결합은 탄소원자나 헤테로원자를 통해서 할 수 있다. 따라서, 예를들면 이미다졸 그룹은 아마도 탄소원자(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일)또는 질소원자(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일)를 통해서 기본분자에 추가되어 질 수 있지만 이것에 국한되어진 것은 아니다. 마찬가지로 헤테로아릴그룹은 아마도 부분적으로 탄소원자를 통하거나 또는 모든 탄소원자를 통해서 또는 부분적인 헤테로원자또는 모든 헤테로원자를 통해서 대체되어질 수 있다. 융합된 헤테로아릴 라디칼은 헤테로아로마틱 고리 그리고 각각의 알릭사이클, 헤테로사이클, 방향족, 헤테로방향족 또는 그러한 것들의 조합된 고리들과 함께 2개에서 4개의 융합된 고리에 포함될 수 있다. 예를 들어 한 개의 헤테로아릴 고리그룹은 피리딜을 포함하지만 여기에 국한된 것은 아니다. 융합된 헤테로아릴 그룹의 고리는 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일, 아크리딘일을 포함하고 융합되지 않은 두 개의 헤테로아릴 그룹은 바이피리딘일을 포함한다. 헤테로아릴들의 자세한 예로는 퓨란일, 싸이엔일, 옥사졸일, 아크리딘일, 펜아진일, 벤즈이미다졸일, 벤조유란일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조싸이아다이아졸일, 벤조싸이오페닐, 벤조옥사다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 아이소옥사졸일, 아이소퀴놀린일, 인돌리진일, 아이소싸이아졸일, 아이소인돌일옥사다이아졸일, 인다졸일, 피리딘일, 피리다질, 피리미딘일, 피라진일, 피롤일, 피라졸일, 퓨린일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴노옥살린일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 싸이아졸일, 트라이아진일, 싸이아다이아졸일 이러한 것들과 이것들이 산화된 피리딜-iV-옥사이드등이 있다.
여기에 독자적으로 혹은 조합하여 사용되는 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 위에 정의된 단일라디칼 헤테로아릴로 부터 파생된 이중라디칼을 말합니다. 예로는 피리디닐렌 과 피리미디닐렌이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
여기에 혼자 혹은 조합하여 사용되는 "헤테로사이클릴”라는 용어는 헤테로아릴사이클일과 헤테로아릴 그룹의 집합을 말합니다. 여기에서, 적어도 하나의 비탄소원소(헤테로 원소)가 고리안에 위치하는 헤테로사이클의 탄소 원소 수가 항상 표기되었습니다 (예를들면, C1-C6 헤테로사이클). “C1-C6 헤테로사이클” 의 표기는 고리안의 탄소 원자의 개수만 나타내며 고리안의 전체 원자수를 나타내지 않는것으로 지정한다. “4-6개의 원소의 헤테로사이클”의 표기는 고리안의 포함된 전체 원소의 수를 나타냅니다. (즉 4, 5 또는 6개의 원소 고리에서 최소한 하나는 탄소 원소, 최소한 하나는 헤테로 원소, 그리고 남은 2~4개의 원소는 탄소 원소 이거나 헤테로 원소 이어야 한다.) 두개 또는 여러개의 헤테로 원소를 갖는 헤테로사이클들의 경우, 두개 또는 여러개의 헤테로 원소들이 같거나 서로 다를 수 있습니다. 헤테로사이클들은 임의로 치환될 수 있습니다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹들이 고리 안에 적어도 다섯 원소가 있어야하지만, 비방향족 헤테로사이클릭 그룹은 고리안에 세개의 원소를 가지는 그룹을 포함합니다. 헤테로사이클에 대한 결합(즉, 어미분자 또는 추가치환에 부착 되는)은 헤테로원소 또는 탄소원소를 통해 할 수 있다.
여기에, 독자적으로 혹은 조합하여 사용되는 "카르보사이클일"이라는 용어는 아릴사이클일과 아릴 그룹의 집합을 의미한다. : 즉, 모든 탄소, 공유적 폐쇠된고리 구조인데, 포화, 부분적으로 불포화, 완전 불포화 또는 방향족인 화합물 일 수있다. 카르보사이클릭 고리들은 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 또는 아홉개 이상의 탄소 원자에 로 구성됩니다. 카르보사이클들은 선택 대체 될 수 있습니다. 이 항은 카르보사이클릭을 고리 뼈대에 탄소가 아닌 하나 이상의 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리로부터 구분합니다.
여기에서 "할로겐", "할로"또는 "할라이드”이라는 용어는 단독 혹은 조합하여 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도를 사용합니다.
혼자 혹은 조합하여 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O - 지방족, O -카르보사이클일을 포함한 알킬 에스터 라디칼, 0-알킬을 말하며, 알킬, 지방족, 카르보사이클일 그룹은 선택적으로 대체할 수 있습니다. 알킬, 지방족, 카르보사이클일 항은 여기에 정의한 것과 같습니다. 제한하지 않은 알콜시 라디칼의 예로 메톡시, 에톡시, n-프로톡시, 아이소프로톡시, 아이소-부톡시, 이차-부톡시, 삼차부톡시와 이와 같은 것들을 포함합니다.
여기에서 혼자 혹은 조합하여 사용하는 "설파이닐"이라는 용어는 이중라디칼 S (- O)를 말합니다.
여기에서 혼자 혹은 조합하여 사용하는 "설포닐"이라는 용어는 이중라디칼 - S (- O)2 말합니다.
여기에서 혼자 혹은 조합하여 사용하는 “설폰아마이드”, “설폰아마이도”, “설폰아마이딜”이라는 용어는 이중라디칼 그룹인 -S(-O)2-NH-과 -NH-S(=O)2을 말합니다.
여기에서 혼자 혹은 조합하여 사용하는 “설파아마이드”, “설파아마이도”,“설파아마이딜” 이라는 용어는 이중라디칼 그룹 NHS(-O)2NH 를 말합니다
여기에 사용되는 “MEK 억제제”이라는 용어는 약 50M이상에서 약 100M미만의 MEK의 활동도에 대하여 나타나는 IC50을 말합니다. “IC50” 은 효소(예를들면, MEK) 의 활동을 최대치의 반 수준으로 줄이는 억제제의 농도입니다. 여기에 나타낸 화합물들은 MEK에 대한 억제를 나타냄을 발견하였습니다. MEK 키나아제의 분석에 의하면 현재 발명된 IC50 화합물은 약 10M 미만의 MEK에 대하여 더 잘 나타나며, 5M미만에서 더욱, 1M미만에서 보다 잘 나타나고 200nM에서 가장 잘 나타납니다.
“선택적인” (selective) “선별적으로” (selectively) 또는 “선택성” (selectivity) 이라는 용어는 다른 효소(예를들어, 적어도 2, 5, 10 또는 더 작은)에서 MEK 효소에 비해 낮은 IC50값을 갖는 것을 말합니다. 이 항은 또한 이 발명의 화합물이 MEK1 효소에서 MEK2 효소에 비해 낮은 IC50값을 가지는 것 혹은 그 대신에 MEK2 효소에서 MEK1 효소보다 낮은 IC50 값은 가짐을 말합니다.
[0127] 장애, 질환과 같은 고통에 대한 참고 자료를 본 사용되는 용어는 연구대상, 환자 또는 개인은 포유류와 비 포유 동물을 포함한다. 포유류의 예는 있지만 포유동물 클래스의 어떤 멤버에 국한되지 않습니다: 인간, 침펜지와 같은 비인간 영장류, 그리고 다른 유인원과 원숭이종; 소, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물, 토끼들, 개들, 고양이들과 같은 가축; 쥐, 쥐, 기니어 피그와 같은 설치류에 국한되지 않은 새들, 물고기와 같은 것을 포함한 실험실 동물들 입니다. 여기에 나타낸 방법과 성분들의 한 예에서의 포유류는 인간입니다.
여기에서 “처리하다” (treat), “처리하는 것” (treating), “처리” (treatment) 와 다른 문법적인 당량들이라는 용어는 질병이나 질환증상의 완화, 약화 또는 향상, 추가적인 증상을 막고, 증상의 근본적인 신진대사원인을 막고, 질병이나 질환의 억제를 포함합니다. 예를 들면, 질병 또는 상태의 진행, 질병 또는 상태의 완화, 질병 또는 상태의 복귀, 질병이나 상태에 의한 상태을 완화하거나, 질병이나 상태의 증상을 중지, 예방을 하기 위한 것입니다. 이 항은 치료상의 이점과/또는 질병예방의 달성을 더 포함하고 있습니다. 치료상의 이점은 시험될 근본적인 장애의 제거혹은 개선을 뜻합니다. 또한, 치료상의 이점은 환자에게서 개선이 보이는 근본적인 장애와 관련된 하나 혹은 그 이상의 생리학적 증상의 제거 혹은 개선을 달성함에도 불구하고 환자가 여전히 근본적인 장애에 시달릴 수 있습니다. 질병예방의 이점을 위하여, 질병의 진단이 되지 않았을 경우에도, 특정 질병이 진행되는 위험에 있는 환자, 또는 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상이 보고된 환자에게 투여 될 수 있습니다.
여기에서 “효과적인 양”, “치료적으로 효과적인 양”, “제약학적으로 효과적인 양”이라는 용어는 치료할 하나이상의 질병이나 상태에 어느 정도의 증상을 완화할 적어도 하나의 투여된 에이전트나 화합물 의 충분한 양를 말합니다. 그 결과 질병의 징후, 증상, 원인, 혹은 그외의 생물학 시스템의 원하는 변화를 감소 및 증가할 수 있습니다. 예를 들면, 치료법을 위한 “효과적인 양”은 여기에 밝혔듯, 질병에 임상적으로 상당한 감소를 위해 필요한 화합물을 구성하는 성분의 양입니다. 각 개별적인 경우에서의 “효과적인 양”은 투여량을 단계적확대 연구와 같은 기술을 사용하여 결정 할 수 있습니다.
여기에서 “투여” (administer), “투여” (administering), “투약” (administration)이라는 용어는 이런 것들이 화합물을 운반하거나 생물학적 반응의 원하는 위치를 구성하는 방법입니다. 구강경로, 십이지장경로, 비경구의 투입(정맥주사의, 피하의, 복강내의, 근육내의, 혈관내의, 주입을 포함), 국소, 직장에 투여하는 방법들을 포함하지만 이에만 국한되지 않습니다. 이런 방면의 기술들은 투여 기술들과 여기에 기술한 방법들에서 익숙한 것들입니다. 예를 들어, Goodman and Gilman, The pharmacological Basis of Therapeutics(Pergamon; and Remington’s), Phamaceutical Sciences (current edition), Mack publishing Co., Eastern, 에서 논의 되었습니다. 여기에 기술된 화합물들과 성분들은 경구투여가 잘 알려져있습니다.
여기에서 “허용할수있는”이라는 용어는 제형, 성분 혹은 구성요소에 대하여 치료되는 주제의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 효과가 없음을 의미합니다.
여기에서 “약제학적으로 허용할수있는” 이라는 용어는 여기서 설명하는 화합물들의 생물학의 활동도 혹은 화합물들의 특성을 제거하고, 상대적으로 무독성인 희석액의 매개체와 같은 물질입니다. 즉, 부작용이나 포함하고있는 구성성분의 성분중 하나와 함께 해로운 방식으로 상호작용이 없이 개별적으로 시행되는 물질입니다.
여기에서 “약제학적 성분”이라는 용어는 최소한 제약에 허용된 매게체, 안정제, 희석제, 분산제, 서스펜션화제, 농조화제와 혹은 첨가제와 같은 하지만 이에 국한되지않는 화학 조성을 선택적으로 혼합한, 생물학적 활발한 화합물을 말합니다.
여기에서 “매게체”이라는 용어는 세포 혹은 조직들의 결합을 가능하게하는(촉진하는) 상대적으로 무독성의 화학적 화합물들이나 물질을 말합니다.
여기에서 “작용물질”이라는 용어는 다른 분자의 활동도나 리셉터부위의 활동도를 증가시키는 약, 효소억제제, 호르몬 조절자와 같은 화합물로된 분자를 말합니다.
여기에서 “길항제”이라는 용어는 다른 분자의 활동도나 리셉터부위의 활동도를 감소시키거나 방해하는 약, 효소억제제, 호르몬조절자와 같은 화합물로된 분자를 말합니다.
여기에 사용되는 “조절하다”(modulate) 이라는 용어는 타깃의 활동도를 증가, 감소, 억제, 제한 혹은 확장하기 위한 경우에 직접 혹은 간접적으로 타깃의 활동도에 변화를 줄만큼 타깃과 상호작용하는 것을 의미합니다.
여기에서 "조절자”이라는 용어는 직접 혹은 간접적으로 타깃과 상호 작용하는 분자를 말합니다. 상호작용을 포함하나 작용물질과 길항제의 상호작용에 국한되지 않습니다.
이 문서에서 사용되는 “제약적으로 수용할수 있는 염”이라는 용어는 명시된 화합물이 가지고 있는 유리산 염기의 생물학적 효과를 유지하는 염을 나타내지만 생물학적 또는 기타 원치않는 것이 아니다. 이 논문에서 기술된 화합물들은 산성 또는 염기성 기를 가지고 있으며, 이들은 제약적으로 수용할 수 있는 염을 형성하기 위해 여러가지 무기 또는 유기 염기와 무기 또는 유기산과 반응하게 된다. 이러한 염들은 개발된 화합물들의 최종 분리 정제되는 동안 형성 되거나, 적절한 유기 또는 무기산과 유리 염기를 가진 정제된 화합물을 반응 시켜 만들어 질 수 있다. 예를 들어 제약적으로 수용되는 염에는 이 논문에 기술된 화합물들과 미네랄 또는 아세트산염, 아크릴산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 중아황산염, 브롬화물, 부트리산염, 부틴-1,4-다이오에이트 (butyn-1,4-dioate), 캠퍼산염, 캠퍼설폰산염, 카푸릴산염, 클로로벤조산염, 염화물, 구연산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 데카논산염, 디글루콘산염, 디수소화 인산염, 디나이트로벤조산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵타논산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 해미황산염, 헵타논산염, 헥사논산염, 헥신-1,6-다이오에이트 (hexyne-1,6-dioate), 하이드로벤조산염, 감마하이드록시 부티르산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 2-하이드록시에탄 설폰산염, 요오드화물, 아이소부니르산염, 젖산염, 말레인산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 만델산염, 메타인산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, 모노하이드로겐인산염, 1-나프탈렌설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 팔미트산염, 펙티산염, 과황산염, 3-펜닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발릭산염, 프로피온산염, 이황산염, 이인산염, 프로피오닉산염, 프탈산염, 페닐아세트산염, 페닐부리트산염, 프로판설폰산염, 살리실산염, 숙신산, 황산염, 아황산염, 수베르산염, 세바신산염, 설폰산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염, 언디콘에이트 (undeconate) 그리고 자일렌설폰산염과 같은 유기산 또는 무기염기와의 반응으로 얻어진 염들을 포함한다. 자체적으로 약제로 수용 될 수 없는 옥살릭산 염과 같은 산은 발명된 화합물과 약물로 허용 될 수 있는 산성을 합성하는데 유용한 중간체를 얻는데 사용 될 수 있다.(참고 : Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.). 또한 이 논문에 서술된 유기산으로 구성되어 있는 화합물들은 하이드록사이드, 제약적으로 수용할 수 있는 금속성 양이온을 가진 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 염기 또는 제약적으로 수용 할 수 있는 와 반응 할 수 있는 유기 일차, 이차, 또는 3차 아민과 반응 할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염과 그 밖의 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 실예로 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 콜린, 탄산나트륨, IV' (C1_4 alkyl)4과 그밖의 기타 같은 종류들이 있다. 염기에 염이 형성되기에 유용한 대표적인 유기 아민류는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진과 그 밖의 기타 같은 종류들이 있으며, 이 논문에 서술된 화합물들이 질소를 함유하고 있는 4 급화된 작용기를 가지고 있다는 것을 설명한다. 수용성 이나 지용성 또는 분산되는 생성물들은 이러한 4 급화에 의행 얻어질 수 있다. (참고: Berge et al., supra.)
이 문서에 사용된 “용매 화합물”이라는 용어는 용매화에 의해 형성된 용매 분자와 발명된 화합물간의 조합을 말한다. 어떤 상황에서는 용매 화합물은 수화물 즉 용매 분자가 물 분자 일 경우, 물과 발명된 화합물의 조합을 말 할 수 있다.
이 문서에 사용된 “동질이상”이라는 용어는 서로 다른 결정 격자 형태로 있는 발명된 화합물을 말한다.
이 문서에 사용된 “에스터”라는 용어는 옥소산기와 하이드록시기로 부터 파생된 화합물의 유도체를 말한다.
이 문서에 사용된 “토토머”라는 용어는 발명된 화합물의 수소원자 또는 양성자의 이동으로 인한 상호 전환으로 형성된 이성질체를 말한다.
이 문서에 사용된 “제약적으로 수용 할 수 있는 유도체 또는 전구약물”이라는 용어는 어떤 제약적으로 수용 할 수 있는 염, 에스터, 에스터 또는 발명된 화합물 유도체의 염, 수용체에 직접 또는 간접적으로 투여할수 있도록 생성된 발명된 화합물 또는 약학적으로 활성이 있는 대사물질들을 말한다. 특히 특성있는 유도체 또는 전구약물은 화합물이 환자에게 투여(예: 혈액으로 보다 더 빠른 흡수를 위한 경구투여) 되었을 때 생물학적 이용 가능성의 확률이 증가되거나 생물학적 분야 (예: 뇌 또는 림프 시스템)로의 모체 화합물 전달 능력을 강화시킨다.
이 논문에 서술된 약학적으로 수용 할 수 있는 전구약물에는 에스테르, 탄산염, 티오탄산여, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차유도체, N-만니히 염기, Schiff 염기, 아미노산 접합체, 인산 에스테르, 금속염 그리고 설폰산 에스터가 있다. 다양한 전구약물들이 다음 참고자료에 잘 알려져 있다. (참고Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook ofDrug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38) 이 논문에 서술된 전구약물은 아래에 포함된 작용기와 이들 작용기 즉아민에서 파생된 전구약물, 아실옥시알킬 에스터, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스터, 알킬 에스터, 아릴 에스터 그리고 이황화물을 포함한 에스터에 국한되지 않고 포함된 하이드록시 전구약물간의 조합 내에서 한정된다.
이 논문에서 사용된 “향상시키다” 또는 “향상시키는”라는 용어는 약효 효능 또는 그 효능의 지속 시간의 증가 또는 시간 연장을 의미한다. 그러므로 약효 향상에 관하여 “향상시키다” 라는 단어는 시스템 내에서 약제의 효능과 효능의 지속시간을 증가시키는 능력을 말한다.
이 논문에서 사용된 “적정양 (enhancing-effective amount)”이라는 용어는 원하는 시스템 내에서 어떤 약제의 효능이 향상 되기위한 적정양을 말한다.
이 논문에서 사용된 “약제학적 범용”, “추가 처방 투여방법(administering an additional therapy)”, “치료제 추가 투여 방법 (administering an additional therapeutic agent)” 그리고 그 밖의 같은 단어들은 하나 이상의 유효성분을 혼합하거나 결합하는 제약학적 치료 방법을 말하며 유효성분의 동시 투여와 비 동시 투여를 포함한다. “동시 투여(fixed combination)”라는 용어는 적어도 하나이상의 이 논문에 서술된 화합물과, 그리고 적어도 하나의 공동에이전트가 동시에 투여 또는 복용 되는 것을 의미한다. “비 동시 투여(non-fixed combination)”라는 용어는 적어도 하나이상의 이 논문에 서술된 화합물과 그리고 적어도 하나의 공동에이전트가 환자의 몸 속에서 화합물 두개 이상의 효과를 나타 낼 수 있도록 설정 제한된 시간동안에 화합물이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 이 용어들은 또한 혼합요법 즉 세개 이상의 유효성분을 투여하는 요법에도 적용 할 수 있다.
이 논문에서 사용된 “병용 투여” 그리고 문법적으로 비슷한 또는 그 밖의 같은 단어들은 한 환자에게 선택된 약제를 투여하는 모든 것들을 포괄하는 의미이며, 약물이 같거나 다른 투여 경로(경구, 주사 등) 또는 같은 시간, 다른 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 의미이기도 하다. 그의 본보기로 이 논문에 서술된 화합물들은 다른 약제와 함께 병용 투여 될 것이다. 이 용어들은 약물들이 동물들에게서 동시에 대사 물질들이 나타 나기 때문에 두개 이상의 약물을 동물에게 투여하는 것도 포함한다. 그들은 다른 투여 경로(경구, 주사 등)의 동시투여, 시간 차이를 둔 투여 그리고 약물에 따른 투여 방법을 포함한다. 그러므로 이 논문에서 발명된 화합물과 다른 약물들은 하나의 투여 경로로만 투여 되었다.
이 문서에 사용된 “신진대사”라는 용어는 화합물이 대사 때 형성되는 화합물의 유도체를 나타낸다.
이 문서에 사용된 “신진대사 활성화”라는 용어는 화합물이 대사 때 형성되는 생물학적 활성 유도체를 말합니다.
이 논문에서 사용된 “신진 대사가 되다” 라는 용어는 어떤 특정 물질이 유기체에 의해 변화 되어 지는 모든 과정(가수분해 반응과 효소에 의한 촉매반응에 국한하지 않고 포함)을 의미한다. 따라서 효소는 특정 구조가 변경된 화합물을 생성 할 수 있다. 예를 들어 시토크롬P450은 유리딘 다이포스포에이트 글루쿠로닐트랜스퍼래이스가 활성화된 글루쿠론산을 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 그리고 메르캅토기로 변화 시키는 반응을 촉진 시키는 동안에 다양한 산화, 환원 반응에 촉매 작용을 한다. 신진 대사에 관한 정보는The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)에서 얻을 수 있다.
화학식 I 의 화합물이 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 다형체(polymorph), 에스터(ester), 호변이성체 (tautomer), 프로드러그 (prodrug)에 설명되는 것으로,
Figure pct00010
화학식 I
상기식에서
R0 는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알카이닐 이고 ; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이크로알케닐 또는 알카이닐기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이플루오르메톡시 그리고 페닐 으로 구성된 군으로부터 독립적으로 한개에서 세개까지 치환기로 임으로 치환될 수 있고, 상기 C3-C6 사이클로알킬기의 하나 또는 두개의 고리 탄소 원자는 임의로 또한 독립적으로 O, N, S 로 치환될수 있으며;
R1 은 H, C1-C4 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 C2-C6 알카이닐, 또는 할로겐이고; 각각의 알콕시, 알킬, 사이크로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알카이닐기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이플루오르메톡시 그리고 페닐 으로 구성된 군으로부터 독립적으로 한개에서 세개까지 치환기로 임으로 치환될 수 있고,
R1 은 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화, 불포화 또는 O, N, S 에서 독립적으로 선택되고 1개에서 5개의 헤테로원소를 가질 수 있는 방향족화합물일 수 있으며, 헤테로사이클릭기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이플루오르메톡시 그리고 페닐 으로 구성된 군으로부터 독립적으로 한개에서 세개까지 치환기로 임으로 치환될 수 있으며,
R1 은 -CH2X’ 이고 X’ 은 회학식 (II)을 따르는 그룹을 의미한다.
Figure pct00011
화학식 II
상기식에서
Y1 과 Y2 는 같거나 다를 수 있으며, 각각의 단일결합이고, -CO-, -COO, -O-, -OCO-, -NRa 또는 -SO2- 이며;
Y3 는 Z에서 1 - 3 개 그룹으로 치환될수 있는 C1-5 알킬이고;
Z 는 같거나 다를 수 있으며, C1-5 알킬, 할로겐, 옥소그룹(oxo group), -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO, -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 그리고 C1-5 알킬, -ORa, NRaRb; 으로 구성된 군으로부터 하나 또는 여러개의 치환기로 임으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원소로 이루어진 모노사이클릭, 9 에서 13 원소로 이루어진 바이사이클릭, 헤테로 사이클릭, 또는 5 이거나 6 원소로 이루어진 모노사이클릭 이거나 9 에서 13 원소로 이루어진 바이사이클릭 헤테로 아릴이며, 알킬기는 하이드록시, C1-5 알콕시, 아미노기로 치환될 수 있다; 옥소 그룹과 할로겐을 제외한 상기 치환기는 서로 연결되어, -ORa, NRaRb 그리고 -ORa 으로 치환될 수 있는 C1-5 알킬으로 구성된 군으로부터 하나 또는 여러개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 이며,
Ra 와 Rb 는 같거나 다를 수 있으며, 각각은 수소원자나 하이드록시, C1-5 알콕시 그리고 아미노기로 이루어진 군으로부터 하나에서 세개 그룹으로 치환될 수 있는 C1-5 알킬이며,
화학식 II 에 서 사용된 “
Figure pct00012
” 표시는 결합(bonding) 위치를 의미하며,
X 는 C 또는 N 이고;
R2 는 H, C1-C4 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알카이닐 이고; 상기에서 각각 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알카이닐기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 하나에서 세개 치환기로 임으로 치환될 수 있으며, R2 는 포화되거나 또는 불포화된 5개 또는 6개 원소로 이루어진 헤테로사이클릭이며, 또는 O, N, S 중 1개에서 5개의 헤테로 원소를 독립적으로 가질 수 있는 방향족화합물일 수 있으며, 헤테로사이클릭 그룹은 X = C 일때 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹에서 1개에서 3개의 치환기로 임으로 치환될 수 있으며, X = N 일때 R2 는 없고, R1 과 R2 는 같이 5 또는 6개 원소로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있는데, 여기서 헤데로사이클릭은 O, N, S 중 1개에서 3개의 헤테로 원소를 독립적으로 가질 수 있는 불포화 또는 방향족 화합물이며, 또한 상기 헤테로 사이클릭 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1개에서 3개의 치환기로 임으로 치환될 수 있고,
R3 는 다음과 같은 그룹에서 선택된다. 즉, 트라이플루오르메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알카이닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클릴 그리고 헤테로사이클릴알킬이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 그리고 헤테로사이크릴은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 사이아노, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1개에서 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 할로겐, 하이드록시, C1- C4 알킬, C1- C4 알콕시, 사이아노, 트라이플루오르메틸, 다이프루오르메톡시에서 독립적으로 선택된 1개에서 3개의 치환기로 치환된 페닐이며,
R4, R5, R6, R7, 그리고 R8 은 독립적으로 다음에서 선택된다. 즉, 수소, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오르, SR9, OR9, C(O)R9, NR(O)OR12, OC(O)R9, NR10 S(O)j R12, S (O)jNR9 R10, S(O)jNR(O)R9, C(O)NR10S (O)j R12, S (O)j R12, NR(O)R9, C(O)NR9R10, NR(O)NR9R10, NR(NCN)NR9R10, NR9R10 그리고 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알카이닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, S(O)j(C1-C6 알킬), S(O)j(CR10R11)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, O(CR10R10)m-아릴, NR10(CR10R11)m-아릴, O(CR10R11)m-헤테로아릴, NR10(CR10R11)m-헤테로아릴, O(CR10R11)m-헤테로사이클릴, NR10(CR10R11)m-헤테로사이크릴, 그리고 1개에서 5개 플루오린 원소로 임으로 치환될 수 있는 S(C1-C2 알킬) 이며;
R9 은 수소, 트라이플루오르메틸, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알카이닐, C3 - C10 사이클로알킬, C3 - C10 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 그리고 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택될수 있으며, 이들 중 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 그리고 헤테로사이클릴 각각은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R10 은 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R9 과 R10 은 같이 한 원소에 연결되어 4개에서 10개 원소로 이루어진 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 원이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R11 은 수소나 C1-C6 알킬에서 선택될수 있으며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R10 과 R11 은 같이 한 원소에 연결되어 4개에서 10개 원소로 이루어진 카보사이클릭, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 원이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
R12 은 다음과 같은 그룹에서 선택될 수 있는데, 즉 트라이플루오르메딜, C1 -C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 그리고 헤테로사이클릴알킬이며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1 - C4 알킬, 하이드록시, 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 1 개에서 3개까지 치환기로 선택되어 치환될 수 있으며;
m 은 0,1,2,3,4, 또는 5 이고;
j 는 1 또는 2 이다.
화합물 합성에 대한 방법이 여기에 제공된다. 구체적으로 화합물은 본 설명 아래에 설명된 방법으로 준비되어 질수 있다. 아래의 절차와 예는 이러한 방법으로 설명하기위한 것이다. 실험절차나 예의 둘경우는 어떤식으로든 발명 제한으로 해석 해야한다. 여기에 설명된 화합물은 알려진 표준합성 기술을 이용하여 합성할수있고 또한 여기 묘사된 방법으로도 함께 이용하여 합성할수있다.
본 발명의 신규한 화합물들은 MEK 억제제로서 사용될 수 있으며, 염증성 질환, 암 그리고 다른 과증식성 질환 (hyperproliferative disease) 치료에 유용하다. 더 나아가서 본 발명은 포유동물, 특히 사람에 대하여 염증성 질환, 암 그리고 다른 과증식성 질환 (hyperproliferative disease) 치료 방법을 제공한다.
구조식I 화합물의 합성은 아래와 같이 실시하였다:
[반응식 1]
Figure pct00013
위의 반응식1은 피리돈 슬폰아마이드 유도체 (10)의 합성에 관하여 설명하고 있다. 다이클로로피리딘 유도체 (3)은, 클로로피리딘 (1)의 산화반응과 피리딘 옥사이드 (2)의 클로로화 반응을 통한 두 단계의 합성과정으로 얻을 수 있다. 다이클로로피리딘 유도체 (3)의 나이트로화 반응후, 아닐린 (5)를 가하여 SNAr 반응을 통하여 중간체 6을 얻는다. 클로로피리딘 (6)을 가수분해 하여 얻은 피리돈 유도체 (7)을 알킬화반응을 시키면 나이트로피리딘 (8)을 제공한다. 환원반응 후, 아미노피리딘 (9)를 슬포닐클로라이드와 반응시키면 원하는 화합물 피리돈 슬폰아마이드 (10)를 얻었다.
[반응식 2]
Figure pct00014
반응식2는 사이크로프로필 슬포닐 클로라이드 (17)의 합성에 관하여 설명하고 있다. 사이크로프로필 슬포닐 클로라이드 (11)과 알킬알코올 (12)를 피리딘과 같은 염기성 조건 하에서 반응하여 슬포네이트 (13)을 얻는다. 리튬화 후, 염화알킬 (14)를 작용하여 알킬화반응을 하면, 치환된 사이크로프로필 슬포네이트 (15)를 제공한다. 화합물 (15)와 KSCN으로 부터 얻은 칼륨염 (16)을 사이오닐 클로라이드를 작용하여 슬포닐 클로라이드 (17)을 얻었다.
[반응식 3]
Figure pct00015
반응식3은 다이하이드록시프로필 사이크로프로필 슬포닐 클로라이드 (23)의 합성에 관하여 설명하고 있다. 이소프로필 사이크로프로필 슬포네이트 (18)을 리튬화한 후 에폭사이드 (19)와 반응하여 다이하이드록시프로필 슬포네이트 (20)을 얻는다. 2차 알코올을 보호화하고 슬포네이트 (21)을 가수분해하면 슬포네이트 염 (22)를 제공한다. 화합물 (22)를 사이오닐 클로라이드와 작용하여 보호화된 다이하이드록시프로필 사이크로프로필 슬포닐 클로라이드 (23)을 얻었다.
[반응식 4]
Figure pct00016
반응식4는 다이옥솔라논으로 보호화된 사이크로프로필 슬포닐 클로라이드 (27)의 합성에 관하여 설명하고 있다. 보호화된 하이드록시프로필 사이크로프로필 슬포네이트 (20; 반응식3)로 부터 탈보호화된 다이하이드록시프로필 사이크로프로필 슬포네이트 (24)를 CDI 또는 비스(트리클로로메틸)카보네이트와 작용하여 다이옥솔라논 프로필 사이크로프로필 슬포네이트 (25)를 얻는다. 화합물 (25)를 NaI/아세톤 또는 Bu4NI와 같은 마일드한 조건에서 가수분해하면 슬포네이트 (26)을 제공한다. 화합물 (26)과 슬포닐클로라이드를 PPh3 또는 사이오닐 클로라이드 조건하에 작용하면 다이옥솔라논으로 보호화된 사이크로프로필 슬포닐 클로라이드 (27)을 얻었다.
슬폰아마이드 합성에 관한 합성과정 A:
합성과정 A: 무수 피리딘 (1 mL)에 아민 (9)를 녹여 교반 중인 용액에 0 oC - 5 oC에서 슬포닐 클로라이드 (2 -3 당량)을 넣은 후, 다이메틸마미노피리딘 (DMAP) (0.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 0 oC - 5 oC에서 1 - 2 시간 교반한 후, 반응용액을 감압하에서 농축한 후 다이클로로메탄을 넣었다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기용매층을 마그네슘 슬페이트로 건조, 여과후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그라피를 통하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 1
N-(2-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이크로판슬폰아마이드
Figure pct00017
단계 A: 2-클로로-5-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00018
다이클로로메탄 (2L) 중 2-클로로-5-메틸피리딘 (200 g, 1.57 mol)과 유레아 하이드로젠 퍼옥사이드 (310 g, 3.29 mol)의 혼합용액에, 무수 트리플로로아세트 산 (679g, 5.96 mol)을 다이클로로메탄 (2L)에 묽힌 용액을0 oC에서 적하하였다. 혼합반응물을0 oC 에서 1 시간 동안 교반하였다. 48 시간 동안 서서히 온도가 상온으로 올라가는 조건으로 교반 후, 나트륨 하이드로슬파이트 (326 g, 3.14 mol)가 녹아 있는 수용액을 적하하고, 4 시간 더 교반하였다. 반응용액을 수산화 나트륨으로 중화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 날려 갈색 고체의 화합물 (189 g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); m/z = 144 [M+1]+.
단계B: 2,6-다이클로로-3-메틸피리딘
Figure pct00019
다이클로로메탄 (500 mL) 중 포스포러스 옥시클로라이드 (100 mL, 1087 mmol)의 용액에, 다이클로로메탄 (1.5 L) 중 2-클로로-5-메틸피리딘 1-옥사이드 (130g, 905 mmol)와 트리에틸아민 (110 g, 1087 mmol)의 혼합용액을0 oC에서 적하하였다. 0 oC에서 2 시간 교반하고 상온에서 24 시간 교반한 다음, 반응용액에 물을 가한 후 수산화 나트륨으로 중화하였다. 유기용매 층을 포화염 용액으로 세척하고, 수용액 층은 에틸아세테이트로 추출하여 포화염 용액으로 세척하였다. 합한 유기용액을 마그네슘 슬페이트로 건조하고, 여과하여, 감압하에 농축하면 진홍색 고체 혼합 화합물2,6-다이클로로-3-메틸-피리딘과 2,4-다이클로로-5-메틸-피리딘 (138g, 94%, 3:1 ratio by 1H NMR)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 2.33 (s, 3H); m/z = 161 [M+1]+.
단계C: 2, 6-다이클로로-3-메틸-5-나이트로피리딘
Figure pct00020
2,6-다이클로로-3-메틸-피리딘과 2,4-다이클로로-5-메틸-피리딘 혼합물 (, 160mmol, 1eq)을 잘 교반되고 있는 진한 황산 용액 (294g, 3mol, 18 당량)에 0 oC에서 천천히 적하였다. 이 반응용액에 질산 (95.0% 용액, 74 g, 1.17 mol, 7 당량)을 반응온도를 0 oC를 유지하면서 0.5 시간 동안 천천히 적하하였다. 혼합 용액을100 oC에서 3.5 시간 가열하였다. 반응 용액의 온도를50 oC로 내린 후 얼음물에 부었다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하였다. 노란색 고체를 건조하여 화합물 (17.6 g, 51%)을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 D: 6-클로로- N -(2-플로로-4-아이오도페닐)-5-메틸-3-나이트로피리딘-2-아민
Figure pct00021
THF (tetrahydrofuran, 500 mL)에 NaH (3.55 g, 148 mmol, 3 당량)가 들어있는 용액에 2-플로로-4-아이오도아닐린 (11.68 g, 49.3 mmol, 1 당량)을 상온에서 첨가하였다. 30분간 교반후, 2,6-다이클로로-3-메틸-5-나이트로피리딘 (10.2 g, 49.3 mmol, 1 당량)을 넣고30분간 환류 온도에서 가열하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 내린 후, 물을 천천히 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 포화된 염수로 세척하였다. 유기용액층을 마그네슘 슬페이트로 건조하고, 여과하여, 감압하에서 농축하면 갈색 고체의 화하물을 얻는다. 이 화합물을 정제과정 없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.24 (br, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (t, J = 8.4Hz, 1H),, 7.50-7.54 (m, 2H), 2.37 (s, 3H);
단계 E: 6-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-3-메틸-5-나이트로피리딘-2(1 H )-원
Figure pct00022
6-클로로-N-(2-플로로-4-아이오도페닐)-5-메틸-3-나이트로피리딘-2-아민 (20 g, 49.1 mmol)을 에탄올 (400 mL)에 녹인후, KOH 수용액 (55 g, 980 mmol, 200 mL 물에 녹였다.)을 천천히 적하하고, 혼합용액을 4 시간 동안 교반하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 내려서 그 혼탁용액을 여과하고, 물로 세척한 후 건조하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 8.84 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 1.85 (s, 3H);
단계 F: 6-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸-5-나이트로피리딘-2(1 H )-원
Figure pct00023
무수 다이메틸포름아마이드 (DMF, 0.2 mol/L)에NaH (1.2 당량)가 녹아있는 용액에 6-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸-5-나이트로피리딘-2(1H)-원 (1 당량)을 상온에서 첨가하고 35분간 교반한 후, 메틸아이오다이드 (1.05 당량)를 그 진홍색 혼합액에 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl으로 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용매층을 물로 세척하고 마그네슘 슬페이트로 건조하였다. 여과하고 농축하여, 잔류물을 전개용매 (DCM:PE=1:1 에서 DCM)를 이용하여 실리카 겔 크로마토그라피를 통하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다 (수득율 = 63%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6 ＆ 9.6Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 6.71 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ;
단계 G: 5-아미노-6-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1 H )-원
Figure pct00024
6-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸-5-나이트로피리딘-2(1H)-원 (510 mg)과 Na2S2O4 (1.96 g, 8 당량)을 다이옥산과 물 혼합용액 (30 mL, 1:1)에 녹이고, NH4OH (1 mL)를 상온에서 첨가하였다. 2 시간 40분 후, 반응용액을 100 mL 에틸아세테이트로 묽히고 물과 염수로 세척하였다. 수용액층을 에틸아세테이트로 두번 추출하고 유기층을 염수로 세척하였다. 혼합한 유기용매층을 마그네슘 슬페이트로 건조하고 여과하여, 감압하에 농축하였다. 잔류화합물을 전개용매 PE:EA(피트로리움 에테르:에틸아세테이트=1:1)에서 DCM:MeOH(다이클로로메탄:메탄올)=20:1을 이용하여 실리카 겔 크로마토그라피를 통하여 정제하여, 초록회색의 고체로 원하는 화합물을 얻었다 (378 mg, 수득율 = 80%).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 2.0 ＆ 10.8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.18 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.45 (br, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.85 (br, 2H), 2.18 (s, 3H); m/z = 373 [M+1]+.
단계 H: N -(2-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이크로프로판슬폰아마이드
Figure pct00025
합성과정 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-원과 사이크로프로판슬포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.13 (t, J = 8.4Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15-1.17 (m, 2H), 1.00-1.02 (m, 2H); m/z = 478 [M+1]+.
실시예 2
알릴-N-(2-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이크로프로판슬폰아마이드
단계 A: 1-부틸 사이클로프로판슬포네이트
Figure pct00026
사이크로프로판슬포닐 클로라이드 (25 g,178 mmol, 1당량)를 과량의 n-BuOH (80 mL)에 녹인 반응용액을0 oC로 내리고, 피리딘 (13.3 mL, 160 mmol, 0.9 당량)을 방울방울 천천히 적하하였다. 혼합용액을 천천히 상온으로 올리면서 36 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하여 얻어진 흰색 고체를 클로로포름에 녹였다. 이 유기층을 물과 염수로 세척하고MgSO4로 건조한 후 농축하여 오일 화합물 (24.5 g, 77%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.25 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.47 (heptet, 2H), 1.74 (quintet, 2H), 1.43 (sextet, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6Hz, 3H);
단계 B: 부틸 1-알릴사이크로프로판-1-슬포네이트
Figure pct00027
THF (500 mL) 중1-부틸 사이크로프로판슬포네이트 (60 g, 337 mmol)가 녹아있는 용액에 부틸리튬(150 mL, 2.5M/헥산, 404 mmol)을 질소대기 하에 -78 oC에서 천천히 적하하였다. 15분 후, THF (100 mL)에 알릴 아이오다이드 (31mL, 337 mmol)가 첨가된 용액을 적하하였다. 반응용액을, 2 시간 동안 -78 oC에서 교반하고 상온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 농축하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 용액을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 잔류물을 전개용매 (PE:EA=1:1)를 이용하여 실리카 겔 크로마토그라피를 통하여 정제하여, 무색의 오일 화합물을 얻었다 (50 g, 수득율: 68%).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.71-5.81 (m, 1H), 5.09-5.14 (m, 2H), 4.22 (t,J = 6.4Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 0.91 (m, 5H);
단계 C: 포타시움 1-알릴사이크로프로판-1-슬포네이트
Figure pct00028
다이메틸 에테르 (DME, 350 mL)와 물 (350 mL)에 부틸 1-알릴사이크로프로판-1-슬포네이트 (50 g, 229 mmol)와 포타시움 사이오네이트 (23.4 g, 240 mmol)가 녹아있는 혼합용액을 환류 온도에서 가열하면서 밤새 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 수용액층은 감압하에 농축하여 얻어진 잔류화합물은 다음 반응에 정제없이 사용하였다.1H NMR (400MHz, DMSO) δ 5.83-5.90 (m, 1H), 4.90-4.94 (m, 2H), 2.45 (d, J = 7.6Hz, 2H), 0.82 (dd,J = 3.6 Hz ＆ 6.0Hz, 2H), 0.36 (dd,J = 3.2Hz ＆ 6.4Hz, 2H) ;
단계 D: 1-알릴사이크로프로판-1-슬포닐 클로라이드:
Figure pct00029
포타시움 1-알릴사이크로프로판-1-슬포네이트 (44 g, 220 mmol), 사이오닐 클로라이드 (500 mL), DMF (5 mL)가 섞여있는 혼합용액을 환류 온도 조건하에서 1.5 시간 가열하였다. 감압하에 농축하여 물을 천천히 첨가하였다. 그 혼합물 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 마그네슘 슬페이트로 건조하고 여과하여 감압하에 농축하였다. 잔류화합물을 전개용매 (PE/EA=10:1)를 이용하여 실리카 겔 크로마토그라피를 통하여 정제하여, 원하는 화합물을 얻었다 (33 g, 83%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ5.69-5.78 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 2H), 2.89 (d, J = 7.6Hz, 2H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.18-1.21(m, 2H) ;
단계 E: 1-알릴- N -(2-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5,-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하드로피리딘-3-일)사이크로프로판슬폰 아마이드
Figure pct00030
합성과정 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-원과 was reacted with 1-알릴사이크로프로판-1-슬포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 2.0Hz, ＆ 10.0Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.10 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.73-5.79 (m, 1H), 5.14-5.19 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.67 (d,J = 7.2Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H); m/z = 517 [M+1]+.
실시예3
2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(2-프루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄설폰아마이드
Figure pct00031
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 2,2,2-트라이플루오로에탄설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd,J = 2.0Hz ＆ 6.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.13 (t, J = 8.4Hz, 1H), 3.79 (q, J = 8.8Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ; m/z = 520 [M+1]+.
실시예 4
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-2-설폰아마이드
Figure pct00032
일반적인 실험 방법 A 에 따라5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 프로판-2-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd,J = 2.0Hz ＆ 9.6Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.11 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.26 (m, 2H); m/z = 452 [M+1]+.
실시예5
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄설폰아마이드
Figure pct00033
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 에탄설폰일 클로라이드러 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 1.2Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.2Hz, 2H), 6.12 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.6Hz, 3H) ; m/z = 464 [M+1]+.
실시예6
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-3-일)사이클로헥산설폰일아마이드
Figure pct00034
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 사이클로헥산설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 2.0Hz ＆ 10.4Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.11 ( t, J = 8.8Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.20-2.14 (m, 10H); m/z = 520 [M+1]+.
실시예 7
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)부탄-1-설폰아마이드
Figure pct00035
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온 을 부탄-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd,J = 1.2Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.12 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.22Hz, 3H); m/z = 494 [M+1]+.
실시예 8
3-클로로-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00036
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 3-클로로프로판-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 1.6Hz ＆ 9.6Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.13 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.68 (t , J = 6.4Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (t,J = 8.0Hz, 2H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.18 (m, 3H); m/z = 514 [M+1]+.
실시예 9
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00037
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 메탄설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (m,1H), 7.12 (s, 1H), 6.13 (t, J = 8.8Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.18 (S, 3H); m/z = 452 [M+1]+.
실시예 10
1-클로로-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄설폰아마이드
Figure pct00038
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 클로로메탄설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 1.2Hz ＆ 10.0Hz, 7.30 (m , 2H), 6.90 (s, 1H), 6.13 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.19 (m, 3H); m/z = 486 [M+1]+.
실시예 11
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로펜탄설폰아마이드
Figure pct00039
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 사이클로펜탄설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.11 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.51 (quintet, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 4H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H); m/z = 506 [M+1]+.
실시예 12
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰아마이드
Figure pct00040
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 티오펜-2-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 ( dd, J = 1.2Hz ＆ 4.8Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.6Hz ＆ 4.0Hz, 1H), 7.42-7.45 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.250-7.27 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.01 ( t, J = 4.0Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); m/z = 520 [M+1]+.
실시예 13
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠설폰아마이드
Figure pct00041
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 벤젠설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); m/z = 514 [M+1]+.
실시예 14
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-3-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드
Figure pct00042
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 1.6Hz ＆ 9.6Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.94 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); m/z = 528 [M+1]+.
실시예 15
4-플루오로-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠설폰아마이드
Figure pct00043
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 4-플루오로-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73-7.76 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.76 (d, J = 6.0Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.96 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.04 (s, 3H); m/z = 532 [M+1]+.
실시예 16
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)티오펜-3-설폰아마이드
Figure pct00044
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 티오펜-3-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 1.2Hz ＆ 6.8Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.01 (t,J = 8.4Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); m/z = 520 [M+1]+.
실시예 17
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-이소프로필사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00045
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 2-이소프로필사이클로프로판-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원한느 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6.12 ( t, J = 8.4Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.22-1.26 (m, 1H), 1.17-1.21 (m, 2H), 0.96 (m, 6H), 0.84-0.99 (m, 1H); m/z = 520 [M+1]+.
실시예 18
N-(2-(2-플루오로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-이소부틸사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00046
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 2-이소부틸사이클로프로판-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd,J = 1.2Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.14 (t, J = 8.8Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.21 (s, 3H),2.16-2.19 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.33-1.38 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 6H), 0.93-0.95 (m, 1H); m/z = 534 [M+1]+.
실시예 19
2-(4-에톡시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00047
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 2-(4-에톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.85 (q, J = 8.8Hz, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.08 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.01 (q, 6.8Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.57-2.59 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 4H); m/z = 598 [M+1]+.
실시예 20
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00048
일반적인 실험 방법 A 에 따라 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 2-페닐사이클로프로판-1-설폰일 클로라이드로 처리해서 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.2Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.08 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.75-1.77 (m, 1H), 1.45 (m, 1H); m/z = 554 [M+1]+.
실시예 21
2-(3,4-다이플루오르페닐)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도 페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00049
일반적인 실험 방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(3,4-다이플루오르)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 원하는 화합물을 합성하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 2.0Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.12 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.38-1.42 (m, 1H); ); m/z = 590 [M+1]+.
실시예 22
N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)-2-(사이오펜-2-닐)사이클로프로판-1-설폰아미아드
Figure pct00050
일반적인 실험 방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(사이오펜-2-닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 2.0Hz ＆ 10.4Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.16 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 3.6Hz ＆ 5.2Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2HZ, 1H), 6.09 (t,J = 8.4Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.04 (d, J = 2.0Hz, 3H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.39-1.44 (m, 1H); m/z = 560 [M+1]+.
실시예 23
2-(2,4-다이플루오르펜닐)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00051
일반적인 실험 방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(2,4-다이플루오르펜닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 원하는 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82-6.89 (m, 3H), 6.12 (t, J = 8.8Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H); ); m/z = 590 [M+1]+.
실시예 24
2-(4-시아노펜닐)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-yl)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00052
일반적인 실험 방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(4-시아노펜닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 원하는 화합물을 합성하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4HZ, 2H), 7.44 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.12 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 1H); m/z = 579 [M+1]+.
실시예 25
N-(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 아이소프로필 사이클로펜탄설포네이트
Figure pct00053
서이클로프로판설포닐 클로라이드 (, 154 mmol, 1 eq.) 를 과량의 아이소프로필알코올 (50ml) 에 녹인 후 0oC로 냉각하여. 피리딘 (, 154 mmol, 1eq)을 천천히 적가한다. 반응물을 천천히 실온으로 가열하여 실온에서 94 시간 교반한다. 반응액을 감압하에 제거한 후 하얀색 고체를 다이클로로메탄에 녹인다. 이 용액을 물과 소금물을 이용하여 씻은 후 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 화합물(, 71%).을 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.91-4.97 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 6H), 1.24-1.28 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 2H);
[218] 단계 B: 아이소프로필 1-메틸사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00054
아이소프로필사이클로프로판설포네이트(2g, 12.18mmol ) 를 테트라하이드로퓨란(40ml)에 녹인 후 질소 충전하에 뷰틸리튬(6.1ml, 2.5M in hexane, 15.22mmol)을 -78 oC에서 천천히 적가한다. 30 분 교반 후, 메틸아이오다이드(, 10.15 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (5ml)에 녹여 첨가한다. -60oC에서 2 시간 교반 후 물을 첨가하요 반응을 종료 시키고, 실온으로 가열한다. 감압하에 유기 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 추출한다. 유기층을 물을 이용하여 씻은 후 MgSO4로 건조하여 여과한 후 감압하에 용매를 제거한다. 화합물을 실리카겔크로마토그라피 (eluant: PE/EA=5:1)를 이용하여 정제한여 원하는 화합물(830mg, yield: 46%)을 노란색 액체형태로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.91-4.96 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H);
단계 C: Potassium 1-methylcyclopropane-1-sulfonate
Figure pct00055
아이소프로필 1-메틸사이클로프로판-1-설포네이트 (810mg, 4.54mmol)과 포타슘 사이오시안네이트 (442mg, 4.54mmol)를 DME (12.5ml)과 물(12.5ml)에 녹인 후 18 시간 동안 환류하에 교반시킨 후 에틸아세테이트를 이용하여 씻은 후 물층을 감압하에 제거하여 원하는 화합물을 얻어 더이상의 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 D: 1-메틸사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00056
포타슘 1-메틸사이클로프로판-1-설포네이트 (349mg, 2mmol)와 설포닐 클로라이드를 (5ml)를 DMF (5drops)에 녹여 1.5시간동안 환류하에 교반한다. 유기용매를 감압하에 제거하고 물을 천천히 첨가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 MgSO4로 건조 시킨 후 여과하여 감압하에 용매를 제거하여 원하는 화합물을 노란색 액체 상태로 얻었다. 더이상의 정제 과정없이 다음 반응을 진행 하였다.
단계 E: N -(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00057
일반적인 실험 방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 1-메틸사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 원하는 화합물을 합성하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 2.0Hz ＆ 10.4Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.11 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.26-1.32 (m, 2H), 0.78-0.80 (m, 2H); m/z = 492 [M+1]+.
실시예 26
N-(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로부탄설폰아마이드
단계 A: 사이클로부탄설포닐 클로라이드
Figure pct00058
테트라하이드로퓨란과 마그네슈(, 16.67mmol) 혼탁액에 of anhydrous THF was added 0.3g의 브로모사이클로부탄을 5ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 녹여 첨가한다, 그런 후 촉매량의 아이오딘을 첨가한다. 반응물을 가열하여 색깔이 없이지는 것을 확인한 후 1.2g의 브로모사이클로부탄을 15ml의 테트라하이트로퓨란에 녹여 첨가한다. 반응물을 환류하에 1 시간동안 교반 후 상온까지 식힌다. 설포닐 클로라이드(, 33.3mmol)를 10ml의 무수 다이클로로메탄에 녹여 0oC에서 적가한다., 혼탁액을 상온으로 가열한 후 감압하에 유기용매를 제거한다. 반응물을 다시 핵산(25ml) 에 녹인 후 여과하여 감압하에 용매를 제거한다. 원하는 화합물을 노란 액체상태의 혼합물(, 90%) 로 얻어, 더이상의 정제과정없이 다음반응을 진행 하였다.
단계 B: N -(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로부탄설폰아마이드
Figure pct00059
일반적인 실험방법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 사이클로부탄설포닐 클로라이드를 이용하여 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 2.0Hz ＆ 10.0Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.11 ( t, J = 8.4Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H); ); m/z = 492 [M+1]+.
실시예 27
1-(2,3-다이하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 테트라부틸 1-알릴사이클로프로필설포닐 (2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)카바메이트
Figure pct00060
알릴-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5,-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로프로판설폰아마이드 (182 mg, 0.352 mmol)와 다이3차부틸 다이카보네이트 (84 mg, 0.387 mmol, 1.1 eq.)를 3 mL의 무수테트라하이드로퓨란에 녹인후 NaH(60%wt, 31 mg, 2.2 eq.) 를 0 oC에서 천천히 적가한다. 반응물을 상온에서 14 hours동안 교반한 후. 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 소금물로 씻은후 MgSO4로 건조하여 여과한 후 감압하에 용매를 제거한다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그라미(PE:EA=2:1) 를 이용하여 정제하여 원하는 화합물을 노란색 액체(138 mg, yield = 63%) 상태로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.68-5.78 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.08-5.15 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.68 (d,J = 7.6Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.30-1.35 (m, 1H), 1.23-1.27 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 2H); m/z = 618 [M+1]+.
단계 B: 3차부틸 1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로필설포닐(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)카바메이트
Figure pct00061
3차 부틸 1-알릴사이클로프로필설포닐 (2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)카바메이트 (100mg, 0.162mmol) 욕액에 N-메틸모폴린 N-옥사이드 (19 mg, 0.162 mmol)를 0oC에서 적가한 다음 오스뮴(VIII) 옥사이드 (4%wt, 103 mg, 0.1 eq.)를 0oC에서 적가한다. 반응물을 상온에서 18 시간 교반 후, Na2S2O4용액을 첨가하여 종료 시킨후 다이클로로메탄을 이용하여 추출한다. 유기층을 MgSO4.로 건조시킨 후 여과하여 감압하에 용매를 제거한다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그라피 (DCM:MeOH=10:1) 를 이용하여 정제여 원하는 화합물을 회색고체 상태(96mg, 91%) 로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46-7.48 (m, 2 H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.4Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.26 (dd,J = 15.6＆9.6Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.77 (dd,J = 15.6＆45.2Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.25(m, 2H), 1.00 (m, 2H); m/z = 652 [M+1]+.
단계 C : 1-(2,3-다이하이드록시프로필)- N- (2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00062
트리플루오르아세트산(0.5mL)을 1 mL 다이클로로메탄에 녹여있는3차 부틸 1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로필설포닐(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘 -3-닐) 카바메이트 (43 mg, 0.066 mmol)욕액에 상온에서 첨가한다. 반응물을 상온에서 1 시간 교반 후에 Na2CO3을 첨가하여 0.5 시간 교반하여 종료시킨다. 다이클로로메탄(3x)으로 추출한 후 유기층을 물과 소금물을 이용하여 씻어 준다. 유기층을MgSO4 로 건조시킨 후 여과하여 감압하에 용매를 제거한다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그라미 (DCM:MeOH=10:1) 를 이용하여 정제하여 원하는 화합물을 회색고체(24 mg, yield = 66%) 상태로 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.39-7.42 (dd,J = 1.6＆11.2Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 6.10 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.25 (dd,J = 9.6＆15.2Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.63 (d,J = 14.4Hz, 1H), 1.37-1.42 (m, 1H), 1.22-1.33 (m, 1H), 0.81-0.90 (m, 2H); m/z = 552 [M+1]+.
실시예 28
(R)-1-(2,3-다이하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도펜닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00063
단계 A: ( R )-아이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰네이트
Figure pct00064
n-부틸리튬 (2.5 M, 91 mL, 228 mmol)을 450 mL 의 무수 테트라하이드로퓨란과 50 mL의 HMPA(헥실메틸 포스포아마이드)에 녹인 아이소프로필 사이클로프로판설폰네이트 (30 g, 183 mmol)용액에 -78oC 에서 25분 동안 천천히 적가하고 30 분 동안 교반한다. 검은색으로 변한 용액을 -40oC로 가열하고 (R)-2-(벤질옥시메틸)옥시란 (, 152 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로퓨란에 녹여 -40oC에서 적가하고 3시간 동안 교반한다. 반응을에 물을 넣어 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트(2x) 로 추출한다. 유기층을 MgSO4 로 건조시킨 후 여과하여 감압하에 용매를 제거한다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그라피 (ether:ethylacetate=5:1-to 2:1) 를 이용하여 정제하여 원하는 화합물을 갈색 액체(37.9 g, yield = 76%) 상태로 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.37 (m, 5H), 4.95 (sept, 6.0Hz,1H), 4.55 (s, 2H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 9.6Hz＆4.8Hz ,1H), 3.42 (dd, J = 9.6Hz＆6.0Hz ,1H), 2.70 (d, J = 4.0Hz, 1H), 2.08 (dd, J =15.6Hz＆3.6Hz,1H) , 1.88 (dd, J = 15.2Hz＆8.8Hz, 1H), 1.44-1.46 (m, 2H) ,1.43 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.15-1.18 (m,1H), 0.93-0.97 (m,1H); m/z = 329 [M+1]+.
단계 B: ( R )-아이소프로필1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00065
(R)-아이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설포네이트 (1.38 g, 4.2 mmol)를 DMF에 녹인 용액에 NaH (60%wt, 210 mg, 5.25 mmol)를 0oC에서 적가하고 30분 동안 교반한다. 벤질브로마이드(0.75 mL, 6.3 mmol)를 0oC에서 반응액에 적가한 후 상온에서 13시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종료 시킨 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물(2x) 과 소금물로 씻은후 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압하에 용매를 제거한다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그라피(petroleum ether:ethylacetate=10:1-to 5:1) 를 이용하여 정제하여 원하는 화합물을 갈색액체(1.145 g, yield = 65%) 상태로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26-7.34 (m, 10H), 4.89 (sept, J = 6.0Hz,1H), 4.63 (dd, J = 36.4 Hz＆11.2Hz, 2H), 4.55 (s, 3H), 4.13-4.16 ( m, 1H), 4.15(dd, J =8.4Hz＆4.4Hz,2H), 3.56 (dd, J =4.4Hz,＆1.2Hz ,1H), 2.32 (dd, J = 15.6Hz ＆ 4.4Hz ,1H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 8.0Hz ＆ 6.0Hz, 6H), 1.18-1.22 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 1H); m/z = 419 [M+1]+.
단계 C: 포타슘( R )-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00066
(R)-아이소프로필 1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포네이트) (450 mg, 1.075 mmol)와 포타슘 사이오시안네이트 (115 mg, 1.183 mmol)를 다이에틸 에테르와 물에 녹인다(10 mL, 2:1 v/v). 반응물을 18 시간 환류시킨다. 반응물을 감압하에 용매를 제거하고, 다이에틸 에테르로 씻어 원하는 화합물을 얻었다.
단계 D: ( R )-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00067
포타슘 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포네이트)를 7 mL의 설포로스 다이클로라이드와 1 mL의 DMF에 녹인다. 반응물을 환류하에 1시간 교반하고, 감압하에 용매를 제거한다. 노란색의 혼합물을 실리카겔 크로마토그라피(ethylacetate: petroleum ether = 1:5) 로 정제하여 원하는 화합물을 노란색의 액체(250 mg, 60% for two steps) 상태로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29-7.37(m, 10H), 4.60 (dd, J = 57.6Hz＆11.6Hz, 2H ) 4.56 (s, 2H), 4.14-4.20 ( m, 1H), 3.54-3.62 ( m, 2H), 2.63 (dd, J =16.4Hz＆3.6Hz,1H), 2.17( s, 3H), 2.02 (dd, J =16.4Hz＆9.2Hz ,1H), 1.75-1.81(m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.14-1.19 (m, 1H).
E 단계: ( R )-1-(2,3-비스벤질옥시프로필- N- (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로펜-1-설폰아마이드
Figure pct00068
일반적인 실험방법 A를 따라 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오드페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온 을 (R)-1-(2,3-비스벤질옥시프로필 사이클로프로펜-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22-7.41 (m, 11H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.57(dd, J = 72.4Hz＆10.8Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6Hz＆4.0Hz, 1H), 3.50 (dd, J =9.6Hz＆5.6Hz,1H), 3.31 (s, 3H), 2.18-2.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.24-1.30 (m, 1H), 0.84-0.97 (m, 1H), 0.84-0.87 (m, 1H); m/z = 732 [M+1]+.
F 단계: ( R )-1-(2,3-다이하이드록시프로필)- N- (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로펜-1-설폰아마이드
Figure pct00069
(R)-1-(2,3-비스벤질옥시프로필-N-(2-(2-플루오르 -4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로펜-1-설폰아마이드 (61 mg, 0.083 mmol) 를 다이클로로메탄 8 mL 에 용해시키고, 혼합물을 0 oC 에서 냉각시켰다. 보론 트라이클로라이드 (1 M in CH2Cl2, 0.8 mL) 를 적가하고 상온에서 10 분 교반한후, 1 N HCl 를 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용매층을 합하고 포화 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물은 플래시 크로마토그래피 (다이클로로메탄 및 메탄올의 구배사용)에 의해 정제하여 고체의 표제 화합물을 얻었다 (41mg, 90%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.10 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.34 (dd,J = 10.0＆15.6Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.67 (d,J = 15.6Hz, 1H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.26-1.30 (m, 1H), 0.88-0.95 (m, 2H); 1H NMR (400MHz, CDCl3+2 drops of DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (s, CDCl3), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 10.4＆2.0Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4Hz,1H), 6.05 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.22-3.34 (m, 1H), 2.50 (DMSO-d6), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.10-1.18 (m, 1H), 0.99-1.03 (m, 1H), 0.80-0.82 (m, 1H), 0.73-0.76 (m, 1H); m/z = 552 [M+1]+.
실시예 29
(S)-1-(2,3-다이하드록시프로필)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로펜-1-설폰아마이드
[233] Step A: ( S )-아이소프로필1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로펜-1-설포네이트
Figure pct00070
실시예 28의 일반적인 실험방법 A를 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.37 (m, 5H), 4.95 (sept, 6.0Hz,1H), 4.55 (s, 2H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 9.6Hz＆4.8Hz ,1H), 3.42 (dd, J = 9.6Hz＆6.0Hz ,1H), 2.70 (d, J = 4.0Hz, 1H), 2.08 (dd, J =15.6Hz＆3.6Hz,1H) , 1.88 (dd, J = 15.2Hz＆8.8Hz, 1H), 1.44-1.46 (m, 2H) ,1.43 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.15-1.18 (m, 1H), 0.93-0.97 (m, 1H); m/z = 329 [M+1]+.
Step B: ( S )-아이소프로필 1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로펜-1-설포네이트
Figure pct00071
실시예 28의 B 단계와 같은 실험방법으로 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26-7.34 (m, 10H), 4.89 (sept, J = 6.0Hz,1H), 4.63 (dd, J = 36.4 Hz＆11.2Hz, 2H), 4.55 (s, 3H), 4.13-4.16 ( m, 1H), 4.15(dd, J =8.4Hz＆4.4Hz,2H), 3.56 (dd, J =4.4Hz,＆1.2Hz ,1H), 2.32 (dd, J =15.6Hz＆4.4Hz ,1H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 8.0Hz＆6.0Hz, 6H), 1.18-1.22 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 1H); m/z = 419 [M+1]+.
Step C: 포타슘 ( S )-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로펜-1-설포네이트
Figure pct00072
실시예 28의 C 단계와 같은 실험방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Step D: ( S )-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로펜-1-설포닐클로라이드
Figure pct00073
실시예 28의 D 단계와 같은 실험방법으로 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29-7.37(m, 10H), 4.60 (dd, J = 57.6Hz＆11.6Hz, 2H ) 4.56 (s, 2H), 4.14-4.20 ( m, 1H), 3.54-3.62 ( m, 2H), 2.63 (dd, J =16.4Hz＆3.6Hz,1H), 2.17( s, 3H), 2.02 (dd, J =16.4Hz＆9.2Hz ,1H), 1.75-1.81(m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.14-1.19 (m, 1H).
E 단계: ( S )-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)- N- (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로펜-1-설폰아마이드
Figure pct00074
실시예 28의 E 단계와 같은 실험방법으로 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22-7.41 (m, 11H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.57(dd, J = 72.4Hz＆10.8Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6Hz＆4.0Hz, 1H), 3.50 (dd, J =9.6Hz＆5.6Hz,1H), 3.31 (s, 3H), 2.18-2.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.24-1.30 (m, 1H), 0.84-0.97 (m, 1H), 0.84-0.87 (m, 1H); m/z = 732 [M+1]+.
F 단계: ( S )-1-(2,3-다이하이드록시프로필- N- (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로펜-1-설폰아마이드
Figure pct00075
실시예 28의 F 단계와 같은 실험방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.10 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.34 (dd,J = 10.0＆15.6Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.67 (d,J = 15.6Hz, 1H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.26-1.30 (m, 1H), 0.88-0.95 (m, 2H); m/z = 552 [M+1]+.
실시예 30
N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(3-하이드록시프로필)사이클로프로펜-1-설폰아마이드
Figure pct00076
삼차-뷰틸 1-알릴사이클로프로필 설포닐 (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)카바메이트 (100mg, 0.162mmol) 를 THF (2ml) 에 질소기체하에서3개의 목이달린 둥근바닥 플라스크에서 용해시킨다. 혼합물에BH3-THF (1ml, 1mmol) 를 천천히 적가한 후 상온에서 48시간동안 교반시킨다. 수산화나트륨 ( 3M, 1ml) 용액과 30% H2O2 (3ml) 용액을 0 oC 에서 첨가하고 상온에서 2시간동안 교반시킨후 EtOAc로 추출하였다. 유기용매층을 염수로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 슬페이트), 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물은 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 의 구배 사용)에 의해 정제하여 표제화합물 1-올 (66mg, 64%) 과 부산물 2-올 (27mg, 26%)을 얻었다. . 1-올 화합물울 다이클로로메탄 (2 mL) 에 용해시킨후, 과량의 트리플로오르아세틱액시드 (0.5ml) 를 천천히 적가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 교반시킨후 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 및 메탄올의 구배사용) 에 의해 정제하여 표제화합물 (44mg, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.6Hz ＆ 10.8Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 6.27 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.18 (br, 1H), 3.22-3.33 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.28-1.32 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 0.63-0.66 (m, 2H); m/z = 535 [M+1]+.
실시예 31
N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-yl)-1-(2-하이드록시프로필)사이클로프로펜-1-설폰아마이드
Figure pct00077
실시예 30과 같은 실험방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.82 (br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0Hz ＆ 10.8Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.25 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 0.81-0.94 (m, 5H); m/z = 535 [M+1]+.
실시예32
N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰탄-1-설폰아마이드:
A 단계: 2-클로로-4-나이트로피리딘-1-옥사이드:
Figure pct00078
2-클로로-5-메틸피리딘, 유레아, 과산화수소를 다이클로메탄에 용해시킨후 무수 트리플루오르아세틱액시드를 0 oC 에서 적가하였다. 혼합물을 0 oC 에서 1시간, 상온에서 3일동안 교반시킨후 소디움 하이드로설파이트 (45g) 수용액 (250 mL) 을 첨가하였다. 15분간 교반시킨후 염산 (0.5N, 400 mL) 을 첨가한 후 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매층은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 노란색 고체의 표제화합물을 얻었다. 수득율=90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.422~8.404 (t, 1 H,J= 3.6 Hz), 8.399~8.375 (t, 1 H, J= 4.8 Hz), 8.067~8.049 (t, 1 H, J= 3.6 Hz).
Step B: 2-클로로-4-메톡시피리딘-1-옥사이드:
Figure pct00079
2-클로로-4-나이트로피리딘-1-옥사이드 (151 g) 를 메탄올(1000 ml) 에 용해시킨후, 교반중인 혼합물에 무수 메탄올 (1000 mL)에 나트륨 (21 g)을 첨가하여 만든 소듐메톡사이드 용액을 재빨리 첨가한다. 5분안에 용해 되어진 혼합물을 마개로막힌 플라스크에 옮기고 밤새도록 교반시킨다. 노란 용액을 부분 농축하여 침전물을 얻었고, 여과후 메탄올 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여액과 세척수는 감압농축하여 건조하고, 잔여 고체들은 뜨거운 다이클로로메탄으로 추출하여, 갈색 고체의 표제화합물을 얻었다. 수득율= 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.256~8.237 (d, 1 H,J= 7.6 Hz), 7.026~7.018 (d, 1 H, J= 3.2 Hz), 6.804~6.777 (dd, 1 H, J= 3.6 ＆ 3.2 Hz), 3.875 (s, 3 H).
C 단계: 2,6-다이클로로-4-메톡시피리딘:
Figure pct00080
포스포러스 옥시클로라이드 (151 g) 를 다이클로로메탄 (250 ml) 에 용해시킨후 2-클로로-4-메톡시피리딘-1-옥사이드 () 와 트라이에틸아민 (151 ml)을 다이클로로메탄 (1000 ml) 에 용해시킨 혼합물을 0 oC 에서 적가하였다. 0 oC 에서 2 시간 교반하고, 상온에서 한시간동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 첨가한후 수산화나트륨 (6N) 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 물층을 EtOAc 로 추출한 후, 모아진 유기용매층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (petroleum ether 와 에틸아세테이트 의 구배사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수득율 = 38.3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 6.794 (s, 2 H), 3.877 (s, 3 H); m/z= 178 [M+1]+.
D 단계: 2,6-다이클로로-4-메톡시-3-나이트로피리딘:
Figure pct00081
2,6-다이클로로-4-메톡시피리딘 (40 g) 을 진한 황산에 용해시킨후 진한 염산을 (95%) 0 oC 에서 첨가하였다. 혼합물을 100 oC 에서 3.5 시간 가열한후 50oC 로 식히고, 얼음에 부었다. 생성된 고체 화합물은 여과후 물로 세척한후 다이클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 건조하고 (Na2SO4) 감압 농축하여 표제화합물을 흰색 고체로 얻었다. 수득율 =82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 6.994 (s, 1 H), 4.023 (s, 3 H); m/z= 223 [M+1]+.
E 단계: 6-클로로-N-(2-플루오르-4-아이오도페닐)-4-메톡시-3-나이트로피리딘-2-아민:
Figure pct00082
NaH (3.0 eq.) 를 테트라하이드로퓨란에 용해시킨후, 2-플루오르-4-아이오도 아닐린 (1.0 eq.) 을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 oC 에서 15분간 가열한 후 2,6-다이클로로-4-메톡시-3-나이트로피리딘을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 끓인후 상온까지 식히고 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 건조시켜 표제화합물을 얻었다. 수득율 =50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 9.529 (brs, 1 H), 8.032~7.998 (t, 1 H,J= 8.8 Hz), 7.493~7.463 (m, 2 H), 6.523 (s, 1 H), 3.974 (s, 3 H); m/z=424 [M+1]+.
F 단계: 6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-5-나이트로피리딘-2(1H)-온:
Figure pct00083
수산화칼륨 (14.4g, 52 ml 물에서) 수용액에 6-클로로-N-(2-플루오르-4-아이오도페닐)-4-메톡시-3-나이트로피리딘-2-아민 (2 g) 을 첨가하고 메탄올 (150 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간동안 끓인후 찬 물을 더해주고, 노란색 부유물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 여액을 진한 염산으로 pH 7 로 적정한 후 추가의 노란 고체를 여과 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 수득율 =99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 10.257 (brs, 1 H), 7.564~7.490 (m, 2 H), 7.174~7.133 (t, 1 H,J= 8.4 Hz), 6.523 (s, 1 H), 3.974 (s, 3 H); m/z=405 [M+1]+.
G 단계: 6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-매틸-5-나이트로피리딘-2(1H)-온:
Figure pct00084
소듐하이드라이드(NaH) (2.5 eq.) 를 무수 DMF (0.2 mol/L) 에 용해시킨 용액에 6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-5-나이트로피리딘-2(1H)-온 (1 eq.)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 25분 간 교반시킨후 검붉은 용액에 메틸아이오다이드 (1.3 eq.) 를 첨가하고 1 시간 더 교반시킨다. 혼합물에 포화 암모니엄 클로라이드. 수용액을 첨가한후, 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 유기용매층을 물과 염수로 세척하고, 건조하고 (마그네슘 슬페이트), 여과 하고, 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (페트롤리엄이써(petroleum ether) 과 에틸아세테이트(EtOAc) 의 구배사용)에 의해 정제하여 노란 고체의 표제화합물 얻었다. 수득율 =50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.799 (brs, 1 H), 7.525~7.268 (dd, 2 H, J= 10 ＆ 7.6 Hz), 6.593~6.551 (t, 1 H,J= 8.4 Hz), 5.810 (s, 1 H), 3.912 (s, 3 H), 3.230 (s, 3 H); m/z= 420 [M+1]+.
Step H: 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-일-1-메틸피리딘-2(1H)-온:
Figure pct00085
6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-5-나이트로피리딘-2(1H)-온 (220 mg) 과 Na2S2O4 (1.96 g, 16 eq.) 를 다이옥산과 물 (30 mL, 1:1) 에 용해시킨후 NH4OH (1 mL) 를 상온에서 첨가하였다. 1시간 뒤에 혼합물을 EtOAc (100 mL)을 첨가하고 물과 염수로 세척하였다. 물층을 EtOAc 로 추출하였고, 모아진 유기용매층을 물과 염수로 세척하고, 여과시키고, 건조하고 (Na2SO4), 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 prep-TLC 에 의해 정제되에 표제 화합물을 얻었다. 수득율=50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.525~7.268 (dd, 2 H, J= 10 ＆ 7.6 Hz), 6.593~6.551 (t, 1 H,J= 8.4 Hz), 5.810 (s, 1 H), 3.912 (s, 3 H), 3.230 (s, 3 H); m/z= 390 [M+1]+.
Step I: N- (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰탄-1-설폰아마이드:
Figure pct00086
일반적인 실험방법 A 를 사용하여, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 뷰탄-1-설포닐클로라이드와 반응하여 표제 화합물을 얻었다. 수득율= 76.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.750 (brs, 1 H), 7.424~7.420 (d, 1 H,J= 1.6 Hz), 7.399~7.395 (d, 1 H,J= 1.6 Hz), 6.511 (brs, 1 H), 6.226~6.183 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.926 (s, 1 H), 3.849 (s, 3 H), 3.299 (s, 1 H), 3.048~3.008 (t, 3 H, J= 8.6 Hz), 1.866~1.809 (m, 2 H), 1.455~1.399 (m, 2 H), 0.994~0.960 (t, 3 H, J= 6.8 Hz); m/z= 509.92 [M+1]+.
실시예 33
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일yl)벤젠설폰아마이드:
Figure pct00087
일반적인 합성방법 A에 따라, 5- 아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 벤젠설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율= 25%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.749~7.713 (t, 3 H,J= 7.2 Hz), 7.598~7.561 (t, 1 H,J= 5.8 Hz), 7.472~7.424 (t, 3 H,J= 9.6 Hz), 6.239~6.196 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.602 (s, 1 H), 3.340 (s, 3 H), 3.162 (s, 3 H); m/z= 529.79 [M+1]+.
실시예 34
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이크로헥산설폰아마이드:
Figure pct00088
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 사이클로헥산설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율= 9.45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.828 (brs, 1 H), 7.451~7.422 (d, 1 H,J= 2 Hz), 7.289~7.269 (d, 1 H,J= 8 Hz), 6.203~6.168 (t, 1 H, J= 7 Hz), 5.903 (s, 1 H), 5.722 (brs, 1 H), 3.826 (s, 3 H), 3.339 (s, 1 H), 2.895 (m, 1 H), 2.245~2.216 (brd, 2 H, J= 11.6 Hz), 1.933~1.920 (m, 2 H), 1.724~1.714 (br, 1 H), 1.614~1.555 (m, 3 H), 1.277~1.218 (m, 2 H); m/z= 535.95 [M+1]+.
실시예 35
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이크로프로판설폰아마이드:
Figure pct00089
일반적인 합성방법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-과 사이클로프로판설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율= 19.72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.663(brs, 1 H), 7.434~7.409 (d, 1 H,J= 10 Hz), 7.289~7.273 (d, 1 H,J= 6.4 Hz), 6.218~6.178 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.913 (s, 1 H), 3.865 (s, 3 H), 3.324 (s, 1 H), 2.437 (brs, 1 H), 1.116 (brs, 2 H), 0.946 (brs, 2 H); m/z= 493.96 [M+1]+.
실시예 36
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)싸이오펜-3-설폰아마이드:
Figure pct00090
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 싸이오펜-3-설포닐 클로라이드를 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율= 34.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.897~7.880 (d, 1 H,J= 6.8 Hz), 7.719~7.699 (d, 1 H,J= 8 Hz), 7.497~7.391 (m, 2 H), 7.333~7.264 (m, 2 H), 6.238~6.216 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 5.689~5.666 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 3.392~3.375 (q, 6 H, J= 4 Hz); m/z= 535.95 [M+1]+.
실시예 37
3-클로로-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00091
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페넬아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 3- 클로로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율=29.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.678(brs, 1 H), 7.462~7.432 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.306~7.267 (dd, 1 H,J= 8.4 ＆ 0.4 Hz), 6.227~6.185 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.916 (s, 1 H), 5820 (brs, 1 H), 3.895 (s, 3 H), 3.687~3.657 (t, 2 H, J= 6 Hz), 3.337 (s, 3 H), 3.262~3.224 (t, 2 H, J= 7.6 Hz), 2.366~2.297 (m, 2 H); m/z= 529.75 [M+1]+.
실시예 38
N-(2-(2-플로오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-2-설폰아마이드:
Figure pct00092
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 프로판-2-설포닐 클로라이드를 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율=10.21%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.850 (brs, 1 H), 7.455~7.426 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.292~7.264 (dd, 1 H,J= 8.4 ＆ 0.4 Hz), 6.202~6.159 (t, 1 H, J= 8.8 Hz), 5.895 (s, 1 H), 5.716 (brs, 1 H), 3.873 (s, 3 H), 3.340 (s, 3 H), 3.231~3.196 (m, 1 H), 1.439~1.413 (t, 6 H, J= 7.2 Hz); m/z= 495.96 [M+1]+.
실시예 39
N-(2-(2-플르오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)싸이오펜-2-설폰아마이드:
Figure pct00093
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 싸이오펜-2-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 = 17.89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.648~7.633 (q, 1 H,J= 1.6 Hz), 7.511~7.499 (q, 1 H,J= 1.2 Hz), 7.479~7.449 (dd, 1 H, J= 2 ＆ 2 Hz), 7.314~7.293 (d, 2 H, J= 8.4 Hz), 7.090~7.078 (t, 1 H, J= 4 Hz), 6.242~6.199 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.667 (s, 1 H), 3.364~3.360 (d, 6 H, J= 1.6 Hz); m/z= 535.93 [M+1]+.
실시예40
1-클로로-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄설폰아마이드:
Figure pct00094
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과클로로메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율=29.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.463~7.433 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.318~7.266 (dd, 1 H,J= 8.4 ＆ 0.4 Hz), 6.260~6.218 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.991 (s, 1 H), 4.252 (s, 2 H), 3.887 (s, 3 H), 3.323 (s, 3 H); m/z= 501.91 [M+1]+.
실시예41
4-플루오로-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)멘젠설폰아마이드:
Figure pct00095
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 = 27.3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.790~7.760 (m, 2 H), 7.677 (s, 1 H), 7.485~7.460 (d, 1 H,J= 10 Hz), 7.319~7.299 (d, 1 H,J= 8 Hz), 7.185~7.146 (t, 2 H,J= 8 Hz), 6.241~6.199 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.911 (brs, 1 H), 5.623 (s. 1 H), 3.358 (s, 3 H), 3.279 (s, 3 H); m/z= 547.99 [M+1]+.
실시예42
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄설폰아마이드:
Figure pct00096
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-풀루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =30%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.660 (brs, 1 H), 7.454~7.429 (d, 1 H,J= 10 Hz), 7.304~7.270 (dd, 1 H,J= 8.4 ＆ 1.2 Hz), 6.236~6.194 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.922 (s, 1 H), 3.889 (s, 3 H), 3.332 (s, 3 H); m/z= 464.97 [M+1]+.
실시예43
2,2,2-풀루오로-N-(2-(2-풀루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄설폰아마이드:
Figure pct00097
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-풀루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2,2,2-트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =48.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.446~7.416 (dd, 1 H,J= 2 ＆ 1.6 Hz), 7.310~7.291 (d, 2 H,J= 7.6 Hz), 6.264~6.221 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.940 (s, 1 H), 3.873 (s, 3 H), 3.398 (s, 3 H); m/z= 535.95 [M+1]+.
실시예44
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-페닐사이크로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00098
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2-페닐사이크로프로판 설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =44%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.661 (brs, 1 H), 7.450~7.424 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.321~7.219 (m, 4 H), 6.934~6.913 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.206~6.213 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.971 (brs, 1 H), 5.617 (s, 1 H), 3.357 (s, 3 H), 3.109 (s, 3 H), 2.724~2.678 (m, 1 H), 2.527~2.475 (m, 1 H), 1.782~1.729 (m, 1 H), 1.424~1.372 (m, 1 H); m/z= 569.96 [M+1]+.
실시예45
2-(4-에톡시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이크로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00099
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(4-에톡시페닐)사이크로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =13.32%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.673 (brs, 1 H), 7.460~7.430 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.297~7.235 (dd, 1 H, J= 8.8 ＆ 2.8 Hz), 6.206~6.163 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.648 (s, 1 H), 4.028~3.975 (q, 2 H, J= 7.1 Hz), 3.488 (s, 3 H), 3.202 (s, 3 H), 2.632~2.612 (m, 1 H), 2.473~2.463 (m, 1 H), 1.719~1.681 (m, 1 H), 1.358~1.3337 (m, 1 H), 1.251~1.241 (t, 3 H, J= 7.1 Hz); m/z= 614.05 [M+1]+.
실시예46
2-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이크로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00100
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(3,4-다이플루오로페닐)사이크로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =5.79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.619 (brs, 1 H), 7.438~7.408 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.290~7.226 (dd, 1 H, J= 8.8 ＆ 2.8 Hz), 7.101~7.077 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 6.811~6.806 (d, 1 H, J= 2 Hz), 6.221~6.178 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.736 (s, 1 H), 3.387 (s, 3 H), 3.333 (s, 3 H), 2.674~2.663 (m, 1 H), 2.549~2.525 (m, 1 H), 1.752~1.698 (m, 1 H), 1.347~1.310 (m, 1 H); m/z= 605.99 [M+1]+.
실시예47
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)-2-아이소프로필사이크로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00101
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2-아이소프로필사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.743 (brs, 1 H), 7.445~7.415 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.291~7.269 (dd, 1 H, J= 8.8 ＆ 2.8 Hz), 6.209~6.166 (t, 1 H,J= 8.6 Hz), 5.896 (brs, 2 H), 3.876 (s, 3 H), 3.336 (s, 3 H), 2.237~2.193 (m, 1 H), 1.499~1.438 (m, 1 H), 1.198~1.152 (m, 1 H), 0.997~0.981 (d, 3 H, J= 6.4 Hz), 0.943~0.926 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 0.819~0.783 (m, 1 H); m/z= 536.02 [M+1]+.
실시예48
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-아리소부틸사이크로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00102
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2-아이소부틸사이크로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =35.4%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.752 (brs, 1 H), 7.444~7.4154 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.291~7.270 (dd, 1 H, J= 8.8 ＆ 2.8 Hz), 6.209~6.166 (t, 1 H,J= 8.6 Hz), 5.958 (brs, 1 H), 5.914 (s, 1 H), 3.878 (s, 3 H), 3.332 (s, 3 H), 2.169~2.126 (m, 1 H), 1.694~1.627 (m, 1 H), 1.559~1.516 (m, 1 H), 1.327~1.229 (m, 2 H), 1.053~0.999 (m, 1 H), 0.919~0.900 (m, 6 H), 0.943~0.926 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 0.774~0.724 (m, 1 H); m/z= 550.06 [M+1]+.
실시예49
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)-2-(싸이오펜-2-일)사이크로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00103
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(싸이오펜-2-닐)사이크로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =6.76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.763 (brs, 1 H), 7.456~7.426 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.299~7.269 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.130~7.128 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.929~6.907 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.216~6.273 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.737 (s, 1 H), 3.379 (s, 3 H), 3.337 (s, 3 H), 2.780~2.716 (m, 2 H), 1.796~1.782 (m, 1 H), 1.396~1.375 (m, 1 H); m/z= 575.91 [M+1]+.
실시예50
2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)사이크로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00104
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도케닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(2,4-다이플루오로페닐)사이크로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =41.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.662 (brs, 1 H), 7.456~7.426 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.300~7.273 (dd, 1 H, J= 8.8 ＆ 2.8 Hz), 6.850~6.804 (m, 3 H), 6.226~6.184 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.665 (s, 1 H), 3.386 (s, 3 H), 3.351 (s, 3 H), 2.785~2.751 (m, 1 H), 2.694~2.665 (m, 1 H), 1.742~1.703 (m, 1 H), 1.486~1.448 (m, 1 H); m/z= 605.99 [M+1]+.
실시예51
2-(3,5-다이플루오르)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1- 설폰아마이드:
Figure pct00105
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노 -6-(2플루오르 -4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘 -2(1H)-온과2-(3,5-다이플루오르페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =28.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.607 (brs, 1 H), 7.455~7.425 (dd, 1 H,J= 1.6 ＆ 2 Hz), 7.300~7.265 (dd, 1 H, J= 8.8 ＆ 2.8 Hz), 6.738~6.685 (m, 1 H), 6.553~6.516 (m, 2 H, J= 8.6 Hz), 6.219~6.177 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.752 (s, 1 H), 3.420 (s, 3 H), 3.323 (s, 3 H), 2.742~2.709 (m, 1 H), 2.695~2.543 (m, 1 H), 1.798~1.745 (m, 1 H), 1.391~1.338 (m, 1 H); m/z= 605.99 [M+1]+.
실시예52
2-(4-사이아노페닐)-N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시 -1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드:
Figure pct00106
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노 -6-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 과2-(4-사이아노페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 수득율 =2%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.630~7.593 (t, 3 H,J= 7.4 Hz), 7.472~7.443 (dd, 1 H, J= 1.6 ＆ 1.6 Hz), 7.312~7.270 (m, 1 H), 7.083~7.083 (d, 2 H, J= 8 Hz), 6.219~6.176 (t, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.781 (s, 1 H), 5.664 (s, 1 H), 3.357 (s, 3 H), 3.236 (s, 3 H), 2.768~2.735 (m, 1 H), 2.612~2.592 (m, 1 H), 1.866~1.828 (m, 1 H), 1.460~1.423 (m, 1 H); m/z= 594.96 [M+1]+.
실시예53
N-(2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2-하이드로시에틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드:
단계A: tert -뷰틸 2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일(1-(2-옥소에틸)사이클로프로필설포닐)카바메이트
Figure pct00107

THF:H2O (1:1, 3ml) 중 tert-뷰틸 1-(2,3-다이하이드로시프로필)사이 클로프로필설포닐 (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸 -6-옥소 -1,6-다이하이드로피리딘 -3-일)카바메이트 (230 mg, 0.353 mmol)의 용액에 NaIO4 (151mg, 0.706 mmol)를 0oC 에서 첨가하였다. 이를 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 증류수로 종결시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 정제과정 없이 회색 고체를 얻었다. m/z = 620 [M+1]+.
단계B: tert -뷰틸 2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸 -6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일(1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필설포닐)카바메이트
Figure pct00108
MeOH (3 ml) 중 tert-뷰틸 2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일(1-(2-옥소에틸)사이클로프로필설포닐)카바메이트 (210mg, 0.339mmol) 용액에 NaBH4 (33 mg)를 첨가하였다. 이를 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 증류수로 종결 시키고, EtOAc로 추출 하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 정제과정 없이 원하는 화합물을 얻었다. m/z = 622 [M+1]+.
단계C: N- (2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00109

CH2Cl2 (2 ml) 중 tert-뷰틸 2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)-1,5-디메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일(1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필설포닐)카바메이트 용액에 과량의 TFA (0.8ml)를 천천히 첨가하였다. 이를 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 85 mg (68%)의 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 2.0 ＆ 10 Hz), 7.31-7.35 (m, 2H), 6.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.16-3.26 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87-0.89 (m, 2H), 0.77-0.78 (m, 2H); m/z = 522 [M+1]+.
실시예54
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아마이드
Figure pct00110
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6 ＆ 9.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.17-1.19 (m, 2H), 1.03-1.05 (m, 2H); m/z = 494 [M+1]+.
실시예55
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아마이드
Figure pct00111
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 2.4 ＆ 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.41 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18-1.19 (m, 2H), 1.03-1.05 (m, 2H); m/z = 446 [M+1]+.
실시예 56
N-(2-(4-브로모-2-플루오르페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아마이드
Figure pct00112
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오르페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4 ＆ 4.0 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.17-1.19 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 2H); m/z = 430 [M+1]+.
실시예 57
N-(2-(2,4-다이플루오르페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아마이드
Figure pct00113
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2,4-다이플루오르페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온 과 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.94 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.35-6.41 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.17-1.20 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 2H); m/z = 370 [M+1]+.
실시예58
알릴-N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00114
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 1-알릴사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.17-.521 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.24-1.29 (m, 2H), 0.85-0.87 (, 2H); m/z = 534 [M+1]+.
실시예59
알릴-N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다아메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-yl)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00115
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 1-알릴사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 2.0 ＆ 9.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.26-1.30 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 2H); m/z = 488 [M+1]+.
실시예60
알릴-N-(2-(4-브로모-2-플루오르페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00116
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오르페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 1-알릴사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.23 (t.,J = 8.8 Hz, 1H), 5.76-5.79 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.17-5.21 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H)), 1.27-1.30 (m, 2H), 0.86-0.89 (m, 2H); m/z = 470 [M+1]+.
실시예61
알릴-N-(2-(2,4-다이플루오르페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00117
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2,4-다이플루오르페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 1-알릴사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.26 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.17-5.21 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.25-1.30 (m, 2H), 0.86-0.89 (m, 2H); m/z = 410 [M+1]+.
실시예 62
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸 -6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠설폰아마이드
Figure pct00118
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 벤젠설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd,J = 1.2 ＆ 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); m/z = 484 [M+1]+.
실시예63
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰탄-1-설폰아마이드
Figure pct00119
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 뷰탄-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H); m/z = 464 [M+1]+.
실시예64
(R ) -N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판 -1-설폰아마이드
Figure pct00120
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 (R)-1-(2,3-다이하드록시프로필)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 6.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.56-4.59 (m, 2H), 3.47 (br, 1H), 3.18-3.23 (m, 5H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.60-1.63 (m, 1H), 0.93-1.00 (m, 4H); m/z = 568 [M+1]+.
Example 65
(S ) -N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00121
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 (S)-1-(2,3-다이하드록시프로필)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 6.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.56-4.60 (m, 2H), 3.47 (br, 1H), 3.18-3.22 (m, 5H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.60-1.63 (m, 1H), 0.93-0.99 (m, 4H); m/z = 568 [M+1]+.
실시예66
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠설폰아마이드
Figure pct00122
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 벤젠 설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H); m/z = 530 [M+1]+.
실시예67
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰탄-1-설폰아마이드
Figure pct00123
일반적인 실험방법 A를 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 뷰탄-1-설포닐 클로라이드를 함께 반응하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 510 [M+1]+.
실시예 68
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로부탄설폰아마이드
Figure pct00124
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요도드페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 사이클로부탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 2H); m/z = 508 [M+1]+.
실시예 69
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로헥산설폰아마이드
Figure pct00125
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 사이클로헥산설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, 3H); m/z = 536 [M+1]+.
실시예 70
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-이소부틸사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00126
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 2-이소부틸사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.17 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.92-0.94 (m, 6H), 0.82-0.86 (m, 1H); m/z = 550 [M+1]+.
실시예 71
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00127
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 2-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 6.04 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.48-1.52 (m, 1H); m/z = 606 [M+1]+.
실시예 72
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰아마이드
Figure pct00128
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 티오펜-2-설포닐클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 1.6 ＆ 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0 ＆ 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6 ＆ 9.2 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5.93-5.97 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); m/z = 536 [M+1]+.
실시예 73
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)티오펜-3-설폰아마이드
Figure pct00129
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 티오펜-3-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 1.6 ＆ 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 3.2 ＆ 8.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.94-5.96 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); m/z = 536 [M+1]+.
실시예 74
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-2-설폰아마이드
Figure pct00130
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 프로판-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H); m/z = 496 [M+1]+.
실시예 75
3-클로로-N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00131
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.19 (s, 3H); m/z = 530 [M+1]+.
실시예 76
2-(3,5-다이플루오로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00132
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을2-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.46 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 2.0 ＆ 8.0 Hz, 2H), 6.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.66-2.68 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.77-1.79 (m, 1H), 1.42-1.46 (m, 1H); m/z = 590 [M+1]+.
실시예 77
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄설포닐아마이드
Figure pct00133
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 에탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); m/z = 482 [M+1]+.
실시예 78
(R ) -N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드로프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00134
상기 기재된 일반적인 합성법 A, 단계 E와 F, 실시예 28에 따라, 5-아미노-6-(4-브로로-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 같은 설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4 ＆ 8.8 Hz, 1H), 6.96 (br, 1H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (br, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (br, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.31-1.35 (m, 1H), 0.88-0.97 (m, 2H); m/z = 522 [M+1]+.
실시예 79
(R ) -N-(2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드로시프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00135
상기 기재된 일반적인 합성법 A, 단계 E와 F, 실시예 28에 따라, 5-아미노-6-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 같은 설폰닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34(s, 1H), 7.00 (s, 1H),6.74-6.88 (m, 2H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (br, 1H), 3.65-3.66 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 3H); m/z = 444 [M+1]+.
실시예 80
(R ) -N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00136
상기 기재된 일반적인 합성법 A, 단계 E와 F, 실시예 28에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 같은 설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (br, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 2H), 0.86-0.97 (m, 2H); m/z = 506 [M+1]+.
실시예 81
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)티오펜-2-설폰아마이드
Figure pct00137
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 티오펜-2-설포닐 클로라이드완 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 1.2 ＆ 5.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2 ＆ 6.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); m/z = 490 [M+1]+.
실시예 82
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)티오펜-3-설폰아마이드
Figure pct00138
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 티오펜-3-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); m/z = 490 [M+1]+.
실시예 83
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드
Figure pct00139
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-.77 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.05 (d, J = 1.2 Hz, 3H); m/z = 502 [M+1]+.
실시예 84
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠 설폰아마이드
Figure pct00140
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); m/z = 502 [M+1]+.
실시예 85
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(하이드로시메틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00141
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (2-(클로로설포닐)사이클로프로필)메틸 피발레이트와 반응시켜 얻은 설폰아마이드를 더 이상의 정제없이 사용하였다. 중간체는 수산화리튬으로 가수분해시켰다. 용매는 감압하에서 제거시켰고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (전개상: 다이클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.0 ＆ 10.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 6.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 4.0 ＆ 11.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 8.8 ＆ 11.2 Hz, 1H), 2.42-2.44 (m,1H), 2.17 (s, 3H), 1.72-1.73 (m, 1H), 1.40-1.44 (m, 2H), 0.99 (dd, J = 2.0 ＆ 6.0 Hz, 1H); m/z = 508 [M+1]+.
실시예 86
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(하이드로시메틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00142
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (2-(클로로설포닐)사이클로프로필)메틸 피발레이트를 반응시켜 얻어진 설포닐아마이드는 더 이상의 정제없이 사용하였다. 중간체는 수산화리튬으로 가수분해시켰다. 용매는 감압하에서 제거시켰고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (전개상: 다이클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.28 (dd,J = 2.0 ＆ 11.2 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 (br, 1H), 4.05 (dd, J = 4.4 ＆ 11.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 8.4 ＆ 11.2 Hz, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 1H), 0.98-1.03 (m, 1H); m/z = 460 [M+1]+.
실시예 87
N-(2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00143
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (2-(클로로설포닐)사이클로프로필)메틸 피발레이트와 반응시켜 얻어진 설포닐 아마이드는 더 이상의 정제없이 사용하였다. 중간체는 수산화리튬으로 가수분해시켰다. 용매는 감압하에서 제거시켰고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (전개상: 다이클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.30-6.36 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 4.4 ＆ 11.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 1H); m/z = 400 [M+1]+.
실시예 88
N-(2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00144
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (2-(클로로설포닐)사이클로프로필)메틸 피발레이트와 반응시켜 얻어진 설포닐아마이드를 더 이상의 정제없이 사용하였다. 중간체는 수산화리튬으로 가수분해 시켰다. 용매는 감압하에서 제거시켰고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (전개상:다이클로로메탄:메탈올=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 2.0 ＆ 8.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.38-1.41 (m, 1H), 0.98-1.01 (m, 1H); m/z = 524 [M+1]+.
실시예 89
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(아이드록시메틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00145
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, , 5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (2-(클로로설포닐)사이클로프로필)메틸 피발레이트와 반응시켜 얻어진 설포닐아마이드를 더 이상의 정제없이 사용하였다. 중간체는 수산화리튬으로 가수분해 시켰다. 용매는 감압하에서 제거시켰고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (전개상:다이클로로메탄:메탈올=15:1)로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (br, 1H), 4.06 (dd, J = 4.0 ＆ 11.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.70-1.72 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 1H), 0.98-1.01 (m, 1H); m/z = 478 [M+1]+.
실시예 90
부틸-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00146
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을1-부틸사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.24-1.54 (m, 7H), 0.88-0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81-0.84 (m, 2H); m/z = 534 [M+1]+.
실시예 91
(S ) -N-(2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-아이하이드록시피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00147
상기기재된 일반적인 합성법 A, 단계 E와 F, 실시예 28에 따라, 5-아미노-6-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드와 반응시키고, 벤질그룹을 BBr3로 제거시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.31-6.37 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 9.6 ＆ 15.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (s,1H), 1.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 1H), 0.84-.090 (m, 2H); m/z = 444 [M+1]+.
실시예 92
(S ) -N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00148
상기기재된 일반적인 합성법 A, 단계 E와 F, 실시예 28에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (S)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드와 반응시키고, 벤질그룹을 BBr3로 제거시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0 ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6 ＆ 9.6 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 2.0 ＆ 15.2 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 9.6 ＆ 14.8 Hz, 1H), 0.84-.097 (m, 4H); m/z = 504 [M+1]+.
실시예 93
1-아릴-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00149
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을1-아릴-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 1.6 ＆ 10.4 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 6.4 ＆ 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 2H), 5.04-5.11 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 8.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 6.4 ＆ 15.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 7.6 ＆ 15.6 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 6.4 ＆ 10.0 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H); m/z = 612 [M+1]+.
실시예 94
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00150
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온을2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 1H); m/z = 588 [M+1]+.
실시예 95
1-(2,3-다이하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 1-아릴- N -(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00151
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을1-아릴-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4 ＆ 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76-5.87 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.06-5.10 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 7.6 ＆ 10.0, 1H), 2.63 (dd, J = 7.2 ＆ 16.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 7.6 ＆ 16.0 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 6.0 ＆ 9.6 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H); m/z = 624 [M+1]+.
단계 B: 1-(2,3-다이하이드록시프로필) -N- (2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00152
상기기재된 실시예27번과 같은 합성법 따라, 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6, two isomer 1:1) δ 8.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.58-6.60 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.54 (J = 5.2 Hz, 1H), 4.43-4.48 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.27-3.90 (m, 16H); m/z = 658 [M+1]+.
실시예 96
2-(4-클로로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00153
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을2-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 1.6 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.40-1.43 (m, 1H); m/z = 588 [M+1]+.
실시예 97
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00154
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을2-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 사이클로프로판-1-설포닐클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.70-1.72 (m, 1H), 1.35-1.39 (m, 1H); m/z = 602 [M+1]+.
실시예 98
2-(2,4-다이클로로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00155
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을2-(2,4-다이클로로페닐)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.44 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 1H); m/z = 622 [M+1]+.
실시예 99
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을2-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 사이클로프로판-1-설포닐클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 1.6 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 7.2 ＆ 13.6 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 7.2 ＆ 13.6 Hz, 1H); m/z = 602 [M+1]+.
실시예 100
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00157
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.40-1.46 (m, 1H); m/z = 572 [M+1]+.
실시예 101
(R )-1-(2-플루오로-3-하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-살폰아마이드
단계 A: ( R )-아이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00158
TFA 30 mL에 (S)-아이소프로필1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설포네이트 (2.0 g, 6.7mmol)를 넣고 교반시키면서0oC에서 천천히 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (1.806 mL, 14.75mmol) 첨가하였다. 반응물을 1.5시간동안 실온에서 교반시킨 후, 포화NaHCO3 수용액을 넣어 중화시킨다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출시키고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 그 다음 실리카겔 크로마토그래피 (용리제 petroleum ether : EtOAc = 8:1)로 분리 시켜 목적화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.37 (m, 5H), 5.54-5.59 (m, 0.5H), 5.02-5.06 (m, 0.5H), 4.94 (sept., J = 6.4 Hz, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.58-4.13 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.13-1.20 (m, 1H), 0.86-0.94 (m, 1H).
단계 B: 포타슘 ( R )-1-(3-(벤질옥시)-2-플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00159
DME (6mL)와 물 (6mL)에 혼합용액에 (R)-아이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포네이트 (682mg, 2.27mmol)와 포타슘 싸이오시아네이트 (232mg, 2.38mmol)를 첨가하고 하루밤 동안 환류가열시킨다. 실온으로 냉각 시킨 후, 잔류물을EtOAc로 추출시켜 버리고, 물층을 농축시켜 얻어진 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
단계 C: ( R )-1-(3-(벤질옥시)-2-플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드
Figure pct00160
설포네이트(670 mg, 2.26 mmol)와 싸이오닐 클로라이트 (5 mL) 혼합물에 DMF (5 방울)를 첨가하고 15분 동안 환류가열 시킨다. 실온으로 냉각 시킨 후 농축시키고, 여기에 물을 첨가시킨다. EtOAc로 추출시키고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 그 다음 실리카겔 크로마토그래피 (용리제 petroleum ether : EtOAc = 8:1)로 분리 시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.38 (m, 5H), 5.17-5.19 (m, 0.5H), 5.05-5.07 (m, 0.5 H), 4.54-4.62 (m, 2H), 3.49-3.74 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.20-1.26 (m, 1H).
단계 D: ( R )-1-(3-(벤질옥시)-2-플루오로프로필)- N- (2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노) -1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00161
상기기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)- 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 (R)-1-(3-(벤질옥시)-2-플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시 목적화합물을 얻었다.
단계 E: ( R )-1-(2-플루오로-3-하이드록시프로필)- N- (2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00162
(R)-1-(3-(벤질옥시)-2-플루오로프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드 (61 mg, 0.095 mmol) DCM (2 mL)에 녹이고0oC 에서BCl3 (16.66 mg, 0.142 mmol, 1.5 eq.) 를 천천히 첨가시킨다. 이를 2시간동안 실온에서 교반시킨 후, 물을 첨가시킨다. DCM으로 추출시키고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 그 다음 실리카겔 크로마토그래피 (용리제 EtOAc)로 분리 시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.84-5.04 (m, 1H), 3.64-3.86 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.40 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.38-1.43 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.04-1.13 (m, 1H), 0.94-1.00 (m, 1H); m/z = 554 [M+1]+.
실시예102
(R )-1-(2,3-다이플루오로프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: ( S )-아이소프로필 1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00163
0o C에서 (S)-아이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설포네이트 (3.2 g, 9.74 mol)에 BCl3 (12.7 ml, 1mol/L, 12.67 mol)을 첨가시키고 실온에서 30분간 교반시킨다. 그다음 포화 NaHCO3 수용액을 첨가시켜 반응을 종료시킨 후, DCM으로 추출시키고, 포화 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 그 다음 실리카겔 크로마토그래피 (용리제 petroleum ether : EtOAc = 1:10)로 분리 시켜 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 4.98 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz＆4.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.8 Hz＆6.0 Hz, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.09-1.12 (m, 1H), 0.93-0.96 (m, 1H).
플래시 크로마토그래피 (EtOAc/petroleum ether (10:1) 사용) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 4.98 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz＆4.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.8 Hz＆6.0 Hz, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.09-1.12 (m, 1H), 0.93-0.96 (m, 1H).
단계 B: ( R )-아이소프로필 1-(2,3-다이플루오로프로필)사이클로프로판-1-설폰
Figure pct00164
0o C 의 THF (30ml) 중 다이올 (1.75 g, 7.34 mmol) 의 용액에 다이에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드 (4.5 ml, 36.7 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고 물층을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/petroleum ether (8:1) 사용) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06-5.29 (m, 1H), 4.96 (sept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.01-4.74 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.14-1.22 (m, 1H), 0.94-1.00 (m, 1H).
단계 C: 포타슘 ( R )-1-(2,3-다이플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00165
상기 기재된 일반적인 합성법 단계 B, 실시예 101 에 따라 상기 화합물을 얻었다.
단계 D: ( R )-1-(2,3-다이플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드
Figure pct00166
상기 기재된 일발적인 합성법 단계 C, 실시예 101 에 따라 상기 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.32 (m, 1H), 4.42-4.78 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 1H).
단계 E: ( R )-1-(2,3-다이플루오로프로필)- N- (2-(2-플루오로-4아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00167
일반적인 합성법 A 에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온 으로부터 출발하여 상기 화합물 (R)-1-(2,3-다이플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.96-5.20 (m, 1H), 4.40-4.70 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.22-2.42 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.40-1.44 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.09-1.14 (m, 1H), 0.92-0.96 (m, 1H); m/z = 556 [M+1]+.
실시예 103
(R )-1-(2,3-다이플로오로프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-데톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00168
일반적인 합성법A 에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물 (R)-1-(2,3-다이플루오로프로필) 사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.95-5.18 (m, 1H), 4.40-4.72 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.21-2.48 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 1H), 1.25-1.32 (m, 1H), 1.01-1.12 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 1H); m/z = 572 [M+1]+.
실시예 104
1-(2,2-다이플루오로-3-하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 아이소 프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-옥소프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00169
CH2Cl2 (50 ml) 에 (S)-아이소프로필1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로판 (2.05 g, 6.24 mmol) 을 용해 시킨 후 Dess-Martin periodinane (5.29 g, 14.27 mmol) 을 첨가하고 이를 3.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (petroleum ether/EtOAc/CH2Cl2 (2:1:1) 사용) 에 의해1.788 g (88%) 의 노란색 오일 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.36 (m, 5H), 4.91(sept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.14-1.18 (m, 2H).
단계 B: 아이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2,2-다이플루오로)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00170
케톤 (0.96 g, 2.94 mmol) 을 무수 CH2Cl2 (10 ml) 에 용해시키고 온도를0°C 로 냉각시켰다. 질소로 채워진 반응 용액에DAST (1 ml, 7.76 mmol) 를 천천히 첨가한 후 그 온도에서 6 시간 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 교반한 후 NaHCO3 를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 농축하여, 플래시 크로마토그래피 (petroleum ether/EtOAc (10:1) 사용) 에 의해623 mg (60.8%) 의 무색 오일 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.36 (m, 5H), 4.94 (sept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.68 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.23-1.26 (m, 2H).
단계 C: 포타슘 1-(3-(벤질옥시)-2,2-다이플루오로프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00171
상기 기재된 일반적인 합성법 단계 B, 실시예 101 에 따라 상기 화합물을 얻었다.
단계 D: 1-(3-(benzyloxy)-2,2-difluoropropyl)cyclopropane-1-sulfonyl chloride
Figure pct00172
상기 기재된 일반적인 합성법 단계 C, 실시예 101 에 따라 상기 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.38 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 3.68 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 1.84-1.86 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 2H).
단계 E: 1-(3-(벤질옥시)-2,2-다이플루오로프로필)- N -(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00173
일반적인 합성법A 에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물 설포닐 클로라이드를 얻었다.
단계 F: 1-(2,2-다이플루오로-3-하이드록시프로필)- N- (2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00174
BCl3 (0.45 ml, 1 mol/L, 0.45 mmol) 를 -10oC에서 무수 CH2Cl2 (3 ml) 중 1-(3-(벤질옥시)-2,2-다이플루오로프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이이도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드 (100 mg, 0.151 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 유지하였다. BCl3 (0.9 ml, 0.9 mmol.) 를 -10oC에서 첨가한 후 15 분 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 물층은CH2Cl2 로 추출한 후 물, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (20:1 에서 10:1) 사용) 에 의해 56 mg (65%) 의 노란색 결정 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (400 MHz, acetone-D6) δ 7.54 (dd, J = 2.0 ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.19-1.21 (m, 2H); m/z = 572 [M+1]+.
실시예 105
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00175
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이이도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0 ＆ 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.74-1.79 (m ,1H), 1.43-1.48 (m, 1H); m/z = 584 [M+1]+.
실시예 106
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00176
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이이도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 1H); m/z = 600 [M+1]+.
실시예 107
2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00177
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드에BBr3 를 처리하여 상기 화압물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.85 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.50-6.62 (m, 3H), 6.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.64-2.67 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.32-1.34 (m, 1H), 0.99-1.03 (m, 1H); m/z = 588 [M+1]+.
실시예 108
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00178
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드에 BBr3 를 처리하여 상기 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.37 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.6 ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.0 ＆ 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.34-1.37 (m, 1H), 1.02-1.05 (m, 1H); m/z = 570 [M+1]+.
실시예 109
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아마이드)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00179
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.92 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57-7.61 (dd, J = 1.6 ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.30-7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06-7.12 (dd, J = 8.4 ＆ 11.6 Hz, 1H), 6.83-6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49-6.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.32-6.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.04-1.07 (m, 1H); m/z = 602 [M+1]+.
실시예 110
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00180
일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물2-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56-7.59 (dd, J = 1.6 ＆ 10.6 Hz, 1H), 7.40-7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.46-2.48 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 1.11-1.16 (m, 1H); m/z = 607 [M+1]+.
실시예 111
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00181
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판 -1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.75 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56-7.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36-7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07-7.12 (dd , J = 8.4 ＆ 11.2 Hz, 1H), 6.86-6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37-6.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.85-2.89 (m, 1H), 2.35-2.39 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 2H); m/z = 618 [M+1]+.
실시예 112
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00182
일반적인 합성법A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 출발하여 상기 화합물2-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57-7.59 (dd , J = 1.6 ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.39-7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37-6.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 2H); m/z = 623 [M+1]+.
실시예 113
2-(4-플루오로-2-하이드로페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00183
2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2-(2-프루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드에 BBr3 를 처리하여 상기 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.86 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68-7.71 (d, J =13.6 Hz, 1H), 7.59-7.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.30-7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.50-6.62 (m, 3H), 6.32-6.36 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.28 (m, 3H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.04-1.06 (m, 1H); m/z = 588 [M+1]+.
실시예 114
N-(2-(2-프루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00184
BBr3 를-15oC 에서CH2Cl2 (3 ml) 중N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이의 교반 용액에 첨가하였다. 반응의 완결을TLC로 확인한 후 물로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 상기 화합물을 얻었다. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.39 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.37-6.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.27-1.29 (m, 1H); m/z = 586 [M+1]+.
실시예 115
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00185
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.44 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 5H), 6.06-6.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 1H); m/z = 584 [M+1]+.
실시예116
2-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00186
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸) 페닐)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.43-7.46 (dd, J = 1.6 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.12-6.14 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H); m/z = 656 [M+1]+.
실시예117
2-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00187
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 2-(3,4-다이메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.24-7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81-6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49-6.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.06-6.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.93-5.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.70-1.72 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H); m/z = 614 [M+1]+.
실시예118
2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00188
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드를 BBr3 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58-7.61 (dd, J = 1.6 ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.32-7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99-7.05 (dd, J = 8.6 ＆ 11.4 Hz, 1H), 6.37-6.70 (dd, J = 2.0 ＆ 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.64-2.67 (m, 1H), 2.36-2.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.34-1.37 (m, 1H), 1.03-1.05 (m, 1H); m/z = 588 [M+1]+.
실시예119
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(4-하이드록시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00189
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드를 BBr3 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.65-6.67 (m, 2H), 6.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.22-1.36 (m, 1H), 0.88-0.95 (m, 1H); m/z = 570 [M+1]+.
실시예120
2-(3,4-다이하이드록시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00190
2-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드를 BBr3 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.22-2.30(m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 1H), 0.86-0.92 (m, 1H); m/z = 586 [M+1]+.
실시예121
N-(3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00191
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5,6-다이플루오로-N 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤젠-1,2-다이아민과 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설포닐클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.42 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34-6.57(m, 2H), 6.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.67-2.71 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H); m/z = 592 [M+1]+.
실시예122
N-(5-플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판 설폰아마이드
Figure pct00192
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아마이드 (190 mg, 0.385 mmol) 와 적절한 플루오르 화합물 (177 mg, 0.501 mmol)을 아세토나이트릴 (5 ml)에 용해시킨 혼합물을 -10 oC 에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (petroleum ether:EtOAc = 3:1 에서 EtOAc) 를 이용해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 1H), 1.14-1.20 (m, 2H), 0.92-1.10 (m, 2H); m/z = 496 [M+1]+.
실시예123
2-(2,4-다이클로로페닐)-N-(3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐) 사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00193
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5,6-다이플루오로-N 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤젠-1,2-다이아민과 2-(2,4-다이클로로페닐)사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.41 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.61-2.91 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 1H), 1.36-1.41 (m, 1H); m/z = 613 [M+1]+.
실시예124
N-(3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00194
실시예114에서 언급한 바와 같이, N-(3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드를 BBr3 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.41 (m, 2H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.55-6.58 (m, 2H), 6.15-6.18 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 2.60-2.69 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 1H); m/z = 579 [M+1]+.
실시예125
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(3-하이드록시-2-옥소프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: ( S )-1-(벤질옥시)-3-(1-(아이소프로폭시설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트
Figure pct00195
(S)-아이소프로필1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설포네이트 (5.0 g, 15.22 mmol), 피발로일 클로라이드 (2.25 ml, 18.27 mmol), 트라이에틸아민 (2.64 ml, 18.87 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘 (186 mg, 1.522 mmol)을 다이클로로메탄(40 ml)에 녹인 혼합물을 15.5 시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (petroleum ether:EtOAc = 8：１에서５：１)를 이용해 정제하여 투명한 오일상태의 표제 화합물 (4.75 g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.36 (m, 5H), 5.34-5.37 (m, 1H), 4.95-5.00 (sept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 4.8 ＆ 15.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 8.4 ＆ 15.2 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 6.4 ＆ 11.2 Hz, 6H), 1.24-1.26 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.02-1.05 (m, 1H), 0.92-0.96 (m, 1H).
단계 B: 소듐 ( S )-1-(3-(벤질옥시)-2-(피발로일옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00196
(S)-1-(벤질옥시)-3-(1-(아이소프로폭시설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일피발레이트 (4.75 g, 11.51 mmol)와 소듐아이오다이드 (2.07 g, 13.81 mmol)를 아세톤 （60 ml）에 용해시킨후， ６４시간동안 환류가열하였다． 반응 혼합물을 감압농축하여 얻은 표제 화합물 (4.758 g)을 정제하지않고 사용하였다． 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.28-7.35 (m, 5H), 5.50 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 0.45 (m, 2H).
단계 C: ( S )-1-(벤질옥시)-3-(1-(클로로설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트
Figure pct00197
상기 언급한 소듐 화합물 (1.48 g, 3.58 mmol)을 SOCl2 （5 ml ）에 용해시킨후， N,N-다이메틸포름아마이드를 네방울 첨가한다． 반응 혼합물을 １．５ 시간동안 환류가열하고 감압농축한다． 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨후 물로 세척한다． 물층을 에틸아세테이트로 추출한후， 유기층을 염수로 세척한다． 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과한후， 여과액은 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 （petrolium ether:EtOAc = ８：１）로 정제하여 노란 오일형태의 표제 화합물 (1.218 g, 87%)을 얻었다． 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.38 (m, 5H), 5.33-5.37 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 4.0 ＆ 16.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 9.2 ＆ 16.0 Hz, 1H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.21-1.25 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
단계 D: ( S )-1-(벤질옥시)-3-(1-( N -(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트
Figure pct00198
상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온과 (S)-1-(벤질옥시)-3-(1-(클로로설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 2.0 ＆ 10.4 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 4.0 ＆ 10.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 4.0 ＆ 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.16 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 1H), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 0.85-0.89 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 1H).
단계 E: ( S )-1-(벤질옥시)-3-(1-( N- (t-뷰톡시카보닐)- N -(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필) 프로판-2-일피발레이트
Figure pct00199
(S)-1-(벤질옥시)-3-(1-(N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트와 (Boc)2O를 테트라하이드로퓨란（15 ml）에 용해시키고， -45oC에서 ＮａＨ를 첨가하였다． 혼합물을 상온에서 １７시간동안 교반한후， 얼음물로 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다． 추출한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 시킨후 여과하였다． 여과액을 감압농축하여 얻은 갈색 고체형태의 표제 화합물을 정제하지 않고 사용하였다．
Step F: ( S )- t -뷰틸1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로필설포닐(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00200
(S)-1-(벤질옥시)-3-(1-(N-(t-뷰톡시카보닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필) 프로판-2-일 피발레이트 (689 mg, 92% purity from step E, 0.768 mmol)를 메탄올 （6 ml)과 물 （2 ml)에 용해시킨후， 리튬하이드록사이드 (175 mg, 4.17 mmol)를 첨가하고 상온에서 세시간동안 교반하였다． 혼합물을 60oC에서 １７시간동안 환류가열한후， 리튬하이드록사이드 (156 mg, 3.72 mmol)를 첨가하고 ４시간동안 환류가열하였다． 반응 혼합물을 감압농축하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨후， 물과 염수로 세척하였다． 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과하였다． 여과액을 감압농축하여 얻은 노란 고체 형태의 표적 화합물 （505 mg，89%)을 정제하지않고 사용하였다
단계 G: t -뷰틸 1-(3-(벤질옥시)-2-옥소프로필)사이클로프로필설포닐(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00201
(S)-t-뷰틸1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로필설포닐(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)카바메이트(500 mg, 0.674 mmol)를 다이클로로메탄 （7 ml）에 용해시킨후， Dess-Martin periodinane (572 mg, 1.348 mmol)을 첨가하였다． 반응 혼합물을 １６．５시간동안 교반한후， 포화상태의 소듐하이드로젠카보네이트 수용액으로 켄칭하고， 다이클로로메탄으로 추출하였다． 추출한 유기층은 건조(Na2SO4)시키고 여과한후 감압농축하였다． 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 （petrolium ether： EtOAc = １：１）로 정제하여 노란 고체형태의 표제화합물 (181 mg, 36%)을 얻었다． 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.47 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 6H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.52-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.47 (m, 1H), 0.97-1.08 (m, 2H).
단계 H: N -(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(3-하이드록시-2-옥소프로필)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00202
t-뷰틸1-(3-(벤질옥시)-2-옥소프로필)사이클로프로필설포닐(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)카바메이트 (175 mg, 0.237 mmol)를 다이클로로메탄 （5 ml）에 녹인후 0oC 에서 BCl3 (1 M， 1 ml)를 가한다．혼합물을 0oC 에서 １０분간 교반한후， 물을 가하여 켄칭하고 다이클로로메탄으로 추출한다． 추출한 유기층은 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하여 여과한다． 여과액은 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 （DCM：MeOH = ２０：１）를 이용해 정제하여 노란 고체형태의 표제 화합물을 얻었다． 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.45 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 2H); m/z = 550 [M+1]+.
실시예126
(S )-1-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: ( S )-1-하이드록시-3-(1-(아이소프로폭시설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일피발레이트
Figure pct00203
(S)-1-(벤질옥시)-3-(1-(아이소프로폭시설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트 (1.5g, 3.92mmol)를 다이클로로메탄 (30ml)에 용해시킨후, BCl3 (1 M, 5.1 ml)를 0oC 에서 천천히 가한다. 혼합물을 상온에서 두시간동안 교반한후, 물을 첨가하여 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출한 유기층은 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)하여 여과한다. 여과액은 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (petroleum ether:EtOAc = ４：１)로 정제하여 표제 화합물 (1.04g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.28 (m, 1H), 5.00 (sept., J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 3.2 ＆ 12.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 4.4 ＆ 12.0 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 5.6 ＆ 15.6 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 8.0 ＆ 15.6 Hz, 1H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 6.4 ＆ 6.8 Hz, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.03-1.06 (m, 1H), 0.97-1.00 (m, 1H).
단계 B: ( S )-1-플루오로-3-(1-(아이소프로폭시설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일피발레이트
Figure pct00204
상기 언급한 알콜화합물 (1.04g, 3.56mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ml)에 용해시킨후 DAST (, 0.958ml, 7.83mmol)를 0oC에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한후, 포화 소듐하이드로젠카보네이트 용액을 가하여 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그피를 이용해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.23 (m, 0.5H), 5.09-5.11 (m, 0.5H), 4.96 (sept., J = 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.29 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 1H), 1.63-1.96 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19-1.22 (m, 10H), 0.88-0.92 (m, 1H).
단계 C: 소듐( S )-1-(3-플루오로-2-(피발로일옥시)프로필)사이클로프로판-1-설포네이트
Figure pct00205
(S)-1-플루오로-3-(1-(아이소프로폭시설포닐)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트(295 mg, 1.00 mmol)와 소듐아이오다이드(165 mg, 1.10 mmol)를 아세톤 (10 ml)에 용해시킨후，혼합물을 밤새 환류가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그리고 수성상을 농축시킨다. 수득한 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응을 진행시켰다.
단계 D: (S)-1-(1-(설포닐D사이클로프로필D-S-플루오르프로페인-2-일 피발산
Figure pct00206
소듐염 (260 mg, 0.948 mmol), 싸이오닐 클로라이드 (5 mL)과 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 방울)의 혼합액을 1 시간 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에 농축한 후, 물을 천천히 적가한다. 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출을 하고, MgSO4 상에서 건조 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 석유 에텔르:에틸 아세테이트=10:1)를 이용하여 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24-5.26 (m, 0.5 H), 5.11-5.14 (m, 0.5 H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.21-4.23 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 16.4 ＆ 34.8 Hz, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 10H).
단계 E: csv 1-플루오로-3-(1-(N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)설파모일)싸이클로프로필)프로판-2-일 피발산
Figure pct00207
5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1 H)-온을 상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라 (S)-I-(I-(클로로설포닐)사이클로프로필)-3-플루오로프로판-2-일 피발레이트와 반응하여 화합물을 합성하였다.
단계F: (S)-1-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로페인-1-설폰아마이드
Figure pct00208
(S)-1-플로오로-3-(1-(N-(2-(2-플루오로-4-아이오도아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)프로판-2-일 피발레이트 (163 mg, 0.256 mmol) 와 LiOH.H2O (53.6 mg, 1.278 mmol)를 4 ml MeOH-H2O (v/v: 3:1)용액에 적가한 후 60oC에서 2 시간 가열한다. 이 혼합액을 감압하에 농축한 후 잔류물을SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 석유 에텔르:에틸 아세테이트=1:1에서 1:3)를 이용하여 정제하여 상기 기재된 화합물(65 mg, 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.46 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28-5.40 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.05-2.36 (m, 5H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.92-0.98 (m, 1H); m/z = 554 [M+1]+.
실시예 127
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸사이클로피로페인-1-설폰아마이드
Figure pct00209
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸사이클로프로페인-1-설폰아마이드 (100 mg, 0.171 mmol) 과 메틸아이오다이드 (0.012 ml, 0.188 mmol)을 2 ml THF 에 녹인 후 K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol)을 0 oC에서 적가하였다. 이 반응물을2.5 시간 교반한 후, 물을 적가하여 반응을 멈추고, 에틸 아세테이트로 추출을 하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 석유 에텔르:에틸 아세테이트=1:1)를 이용하여 정제하여 상기 기재된 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.45 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.42-6.70 (m, 2H), 6.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H); m/z = 598 [M+1]+.
실시예 128
N-(5-클로로-2-(2-플로오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로 피리딘-3-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로페인-1-설폰아마이드
Figure pct00210
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-닐)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로페인-1-설폰아마이드 (77 mg, 0.128 mmol) 를2 ml CH3CN에 용해시킨 후N-클로로석신이미드 (20.6 mg, 0.154 mmol)를0oC에서 적가한다. 2 시간동안 교반 후 반응액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 석유 에텔르:에틸 아세테이트=2:1)를 이용하여 정제하여 화합물 (50 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 2H), 6.79 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.51-6.55(m, 2H), 6.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.51-2.59(m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.43-1.45 (m, 1H); m/z = 634 [M+1]+.
실시예 129
N-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조 [d]이미다졸-6-닐)-2-(3-플루오로페닐)사이크로프로페인-1-설폰아마이드
Figure pct00211
1-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-플루오로-5-메틸-벤즈이미다조[6,5-d]이미다졸(WO2008089459 A1, 실시예 1)를 -78 oC 에서LiHMDS로 처리한 후, 0oC에서2-(3-플루오로페닐)사이클로프로페인-1-설포닐 클로라이드를 적가한다. 단계K (WO2008089459 A1, 실시예 1)서 활용되어진 포타슘 트라이메틸실라노에이트 (단계 I)를 통하여 화합물을 합성하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.41(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.04-7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92-6.96 (t, 1H), 6.62-6.64 (d, 1H), 6.55-6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95-5.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.62-2.66 (s, 3H); m/z = 599 [M+1]+.
실시예 130
2-(6-클로로피리딘-3-닐)-N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로페인-1-설폰아마이드
Figure pct00212
5-아미노-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1 H)-온을 상기 기재된 일반적인 합성법 A에 따라 싸이오펜-3-설포닐 클로라이드와 반응하여 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51-7.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.28-7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.30-6.32 (t, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.91-2.93 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.42-1.45 (m, 2H); m/z = 589 [M+1]+.
실시예 131
N-(2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로페인-1-설폰아마이드
단계 A: 다이에틸- 2-메틸-3-옥소펜테인다이오에이트
Figure pct00213
다이에틸3-옥소펜테인다이에이트 (2.32 g, 11.48 mmol)를10 ml THF에 녹인 후 NaH (60%, 0.48 g, 1.045 mmol)를 첨가한다. 이 반응물을 상온에서 30분간 교반한 후, MeI (0.715 ml, 11.48 mmol) 를 적가한다. 이 반응물을 2일간 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 중지시킨 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 여과한 유기층을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (1.01 g, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18-4.24 (m, 4H), 3.36-3.75 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 9H).
단계 B: 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-메틸유레아
Figure pct00214
N,N-카르보닐다이이미다졸 (30 g)를 150 ml N,N-다이메틸포름아마이드에 녹이고 트라이에틸아민 (26 ml)를 적가 시킨 후, 30 ml N,N-다이메틸포름아마이드에 녹인 2-플루오로-4-아이오도아닐린 (38 g)을0oC에서 천천히 적가한다. 적가가 끝난 후, 반응물을 상온에서 5 시간 교반한다. 이 반응물에30 ml 30% 메틸아민 메탄올용액을0oC에서 천천히 적가한다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한 후 생성된 흰색 고체를 물과 톨루엔 혼합액으로 묽힌 후 여과하고, 건조시켜 흰색 고체화합물 (92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.39 (s, 1H), 7.90-7.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52-7.55 (dd, J = 1.8 ＆ 10.6 Hz, 1H), 7.38-7.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.46-6.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
단계 C: 2-플루오로-4-아이오도- N -((메틸이미노)메틸렌)아닐린
Figure pct00215
유레아 (0.8 mmol), 트라이페닐포스핀 (420 mg, 1.6 mmol) 과 트라이에틸아민 (0.45 ml, 3.20 mmol)을 CH2Cl2 (8.0 ml) 에 녹이고CBr4 (530 mg, 1.6 mmol)를 CH2Cl2 (2.0 ml) 에 녹인 용액을 0 oC에서 적가한다. 반응물을 상온에서 30 분간 교반한 후 농축시킨다. 잔류물을SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리제: 석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제하여 카보이미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.41 (m, 2H), 6.76-6.81 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H).
단계 D: 에틸 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-하이드록시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00216
다이에틸 2-메틸-3-옥소펜테인다이오에이트 (1.0 eq)를THF에 용해시킨 용액에0oC에서 , 천천히NaH (1.1eq, 60%)를 가한다. 이 반응물에THF에 용해시킨 2-플루오로-4-아이오도-N-((메틸이미노)메틸렌 아닐린 (1.1eq)를 천천히 적가한다. 반응물을 하룻 밤동안 교반한다. 이 반응물에 물을 넣어 반응을 중지 시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 2 N HCl로 중성화시킨다. 수성상은 에틸아세테이트로 추출을 한다. 모인 유기상은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.48-7.51 (dd, J = 1.8 ＆ 10.2 Hz, 1H), 7.35-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31-6.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.32-1.38 (m, 3H).
단계 E: 에틸 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00217
40 ml 아세톤에 상기 하이드록시 유도체 (6.54 mmol), 다이메틸설페이트 (0.37 ml, 3.93 mmol) 그리고 포타슘카보네이트 (1.085 g, 7.85 mmol)를 용해시킨 후 17 시간동안 가열하며 환류하였다. 반응물에 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 석유에테르:에틸아세테이드 = 3:1에서 1:1)로 정제하여 화합물 (50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 F: 2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pct00218

메탄올 및 물 및 다이하이드로퓨란 혼합물(14 ml, 5:1:1) 중 에틸 2-(2-플루오로-4-아이도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트의 용액에 리튬하이드로옥사이드 모노하이드레이트LiOH.H2O (120 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 이를 1.5시간 동안 가열한 후 반응물을 농축하였다. 실리카 겔 크로마토 그래피 (다이클로로메탄:메탄올=6:1) 에 의해 11%의2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
단계 G: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-7-메톡시-4,6-다이메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2,5(3 H ,4 H )-다이온
Figure pct00219
N,N-다이메틸포름아마이드 중2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산(100 mg, 0.23 mmol) 의 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.1 ml, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민(0.14 ml, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2.25시간(1.5 시간은 탁하게 변하였다) 동안 실온에서 교반한 후50oC에서 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 에틸아세테이트를 첨가한 후 현탁액을 물로 씻어주고 물층은 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 CH2Cl2:메탄올 =5:1)에 의해 40 mg(40%)의 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-7-메톡시-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,5(3H,4H)-다이온을 회색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
단계 H: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)설포닐)-7-메톡시-4,6-다이메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2,5(3 H ,4 H )-다이온
Figure pct00220
테트라하이드로퓨란 중3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-7-메톡시-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,5(3H,4H)-다이온 (37 mg, 0.086 mmol) 의 현탁액에 리튬 비스(트리메틸실리)아마이드 (0.1 ml, 1 M, 0.1 mmol) 을 -78oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 -78oC 에서 교반하고, 혼합물에 테트라하이드로퓨란 중2-(3-플루오로페닐)싸이클로프로판-1-설포닐 클로라이드 (30 mg, 0.129 mmol)의 용액을 -78oC에서 첨가하였다. 이를4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)에 의해 (17 mg, 32%)의 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)설포닐)-7-메톡시-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,5(3H,4H)-다이온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.71 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H).
단계 I: N -(2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00221
다이옥센(1 ml) 중3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필설폰일)-7-메톡시-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,5(3H,4H)-다이온 (17 mg)의 용액에 수산화 나트륨 수용액 (0.3 ml, 1 N)을 첨가하였다. 이를50oC에서 15 분간 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 물 층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 실라카 겔 크로마토그래피에 의해 (50%)의 N-(2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-yl)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드를 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.44 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.74-6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.67 (dd, J = 1.8 ＆11.4 Hz, 1H), 6.12-6.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.09-4.15 (q, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.69-2.74 (m, H), 2.53-2.58 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.34-1.40 (m, 1H),; m/z = 602 [M+1]+.
실시예 132
N-(6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 에틸 2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00222
무수 테트라하이드로퓨란 중 다이에틸3-옥소펜탄다이오에이트(1.0 eq)의 용액에 소듐 하이드라이드 (1.1eq, 60%)를 0oC에서 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란 중2-플루오로-4-요오도-N-((메틸이미노)메틸렌 아닐린 (1.1eq) 용액을 혼합물에 천천히 상온에서 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 씻어주고 물 층은 2N 염산으로 중화시켰다. 물 층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액은 염수로 세척하고MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 B: 에틸 6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로퓨로[3,2- c ]피리딘-7-카복실레이트
Figure pct00223
아세톤 (20 ml) 중 에틸 2-(2-플루오로-4-요오도)-4-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (3.47 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.720 g, 5.21 mmol) 및 2-클로로아세트알데하이드(0.409 g, 5.21 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 이를 상온에서 30분 동안 교반한 후, 1N 염산으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액은MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래에 의해 (66%)의 에틸 6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카복실레이를 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 6-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로퓨로[3,2- c ]피리딘-7-카복실산
Figure pct00224
실시예 131의 단계 F에 따라6-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카복실산 상기 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0 ＆ 10.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H).
단계 D: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-메틸-1 H -퓨로[2,3- d ]이미다조[4,5- b ]피리딘-2,5(3 H ,4 H )-다이온
Figure pct00225
실시예 131의 단계 G에 따라3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-메틸-1H-퓨로[2,3-d]이미다조[4,5-b]피리딘-2,5(3H,4H)-다이온 상기 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H).
단계 E: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(2-(3-플루오로페닐)사이클로페닐설폰일)-4-메틸l-1 H -퓨로[2,3- d ]이미다조[4,5- b ]피리딘-2,5(3 H ,4 H )-다이온
Figure pct00226
실시예 131의 단계 H에 따라3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(2-(3-플루오로페닐)사이클로페닐설폰일)-4-메틸l-1H-퓨로[2,3-d]이미다조[4,5-b]피리딘-2,5(3H,4H)-다이온 상기 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 1H).
단계 F: N -(6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00227
실시예 131의 단계 I 따라N-(6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-설폰아마이드 상기 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.47 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.98-6.99 (d, J = 3Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.64-6.66 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.55-6.66 (m, 1H), 6.12-6.17 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.26-1.41 (m, 2H); m/z = 598 [M+1]+.
실시예 133
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰테인-1-설폰아마이드
Figure pct00228
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 뷰테인-1-설폰일 클로라이드와 반응 시켜서N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰테인-1-설폰아마이드을 얻었다. 수득율 = 76.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76 (brs, 1H), 7.297-7.266 (dd, 1H,J = 2.0 ＆ 2.4 Hz), 7.123-7.102 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 6.356-6.313 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.909-5.875 (brs, 2H), 3.875 (s, 3H), 3.316 (s, 1H), 3.058-3.018 (t, 3H, J = 8.6 Hz), 1.882-1.805 (m, 2H), 1.474-1.415 (m, 2H), 0.997-0.965 (t, 3H, J = 6.8 Hz); m/z = 463.33 [M+1]+.
실시예 134
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰테인-1-설폰아마이드
Figure pct00229
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원 을 뷰테인-1-설폰일 클로라이드와 반응 시켜서 N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)뷰테인-1-설폰아마이드을 얻었다. 수득율 = 35.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.948 (brs, 1H), 7.709-7.704 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.390-7.394 (dd, 1H,J = 2 ＆ 2.0 Hz), 6.118-6.097 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.926 (s, 1H), 5.842 (brs, 1H), 3.880 (s, 3H), 3.296 (s, 1H), 3.054-3.015 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.866-1.827 (m, 2H), 1.474-1.418 (m, 2H), 1.274-1.240 (t, 3H, J = 7.2 Hz); m/z = 525.79 [M+1]+.
실시예 135
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3일)싸이오펜-3-설폰아마이드
Figure pct00230
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원 을 싸이오펜-3-설폰일 클로라이드와 반응 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3일)싸이오펜-3-설폰아마이드을 얻었다. 수득율= 34.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.920-7.879 (dd, 2H,J = 6.0 ＆ 6.0 Hz), 7.738-7.733 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.409-7.379 (m, 2H), 7.285-7.275 (m, 1H), 6.129-6.108 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.684 (s, 1H), 3.375 (s, 3H), 3.331 (s, 3H); m/z = 551.92 [M+1]+.
실시예 136
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠설폰아마이드
Figure pct00231
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 벤젠설폰일 클로라이드와 반응 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 25%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.945 (brs, 1H), 7.768-7.732 (m, 3H), 7.620-7.583 (t, 1H,J = 7.4 Hz), 7.501-7.462 (t, 2H,J = 7.8 Hz), 7.403-7.377 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.130-6.109 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.933 (brs, 1H), 5.609 (s, 1H), 3.332 (s, 3H), 3.187 (s, 3H); m/z = 545.78 [M+1]+.
실시예 137
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플로로에탄설폰아마이드
Figure pct00232
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 2,2,2-트리플루오로에탄설폰일 클로라이드와 반응 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플로로에탄설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 48.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.727-7.720 (dd, 1H,J = 1.2 ＆ 1.2 Hz), 7.484 (s, 1H), 7.411-7.386 (dd, 1H,J = 1.2 ＆ 1.2 Hz), 6.142-6.120 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.945 (s, 1H), 3.898-3.848 (m, 5 H), 3.299 (s, 3H); m/z = 551.94[M+1]+.
실시예 138
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판 설폰아마이드
Figure pct00233
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 사이클로프로판설폰일 클로라이드와 반응 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 19.72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.868 (brs, 1H), 7.714-7.709 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.398-7.372 (dd, 1H,J = 2 ＆ 2.0 Hz), 6.120-6.099 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.928 (s, 1H), 3.890 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.467-2.427 (m, 1H), 1.166-1.143 (m, 2H), 0.984-0.957 (m, 2H); m/z = 510.75 [M+1]+.
실시예 139
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠 설폰아마이드
Figure pct00234
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드와 반응 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠 설폰아마이드을 얻었다. 수득율 = 27.3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.885 (s, 1H), 7.798-7.764 (m, 2H), 7.734-7.729 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.404-7.378 (dd, 1H,J = 2 ＆ 2.0 Hz), 7.197-7.136 (m, 2H), 6.128-6.107 (d, 2H,J = 3.6 Hz), 5.648 (s, 1H), 3.319 (s, 3H), 3.280 (s, 3H); m/z = 563.96 [M+1]+.
실시예 140
1-클로로-N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄 설폰아마이드
Figure pct00235
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 클로로메탄설폰일 클로라이드와 반응 시켜서1-클로로-N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 29.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.710 -7.705 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.477 (s, 1H,), 7.406-7.380 (dd, 1H,J = 1.6 ＆ 2.0 Hz), 6.154-6.133 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.936 (s, 1H), 4.529 (s, 2H), 3.886 (s, 3H), 3.278 (s, 3H); m/z = 517.91 [M+1]+.
실시예 141
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄 설폰아마이드
Figure pct00236
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 메탄설폰일 클로라이드와 반응 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)메탄 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 30%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.849 (brs, 1H), 7.713-7.708 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.399-7.373 (dd, 1H,J = 2 ＆ 2.0 Hz), 6.135-6.114 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.938 (brs, 2H), 3.895 (s, 3H), 3.297 (s, 3H), 2.973 (s, 3H); m/z = 483.95 [M+1]+.
실시예 142
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄 설폰아마이드
Figure pct00237
상기에 기재되 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 뷰탄-1-설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄 설폰아마이드을 얻었다. 수득율 = 35.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.931 (brs, 1H), 7.704-7.699 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.389-7.363 (dd, 1H,J = 2 ＆ 2.0 Hz), 6.122-6.100 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.923 (s, 1H), 3.875 (s, 3H), 3.286 (s, 3H), 3.098-3.043 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.437-1.399 (t, 3H, J = 7.6 Hz); m/z = 526.00 [M+1]+.
실시예 143
N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)싸이오펜-2-설폰아마이드
Figure pct00238
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 싸이오펜-2-설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)싸이오펜-2-설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 17.89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.868 (brs, 1H), 7.738-7.733 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.652-7.636 (dd, 1H,J = 1.2 ＆ 1.6 Hz), 7.521-7.508 (dd, 1H, J = 2 ＆ 1.6 Hz), 7.409-7.382 (dd, 1H, J = 2 ＆ 2.0 Hz), 7.095-7.073 (t, 1H, J = 4 Hz), 6.135-6.114 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.687 (s, 1H), 3.364-3.360 (d, 6 H, J = 1.6 Hz); m/z = 551.92 [M+1]+.
실시예 144
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)싸이오펜-3-설폰아마이드
Figure pct00239
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 싸이오펜-3-설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)싸이오펜-3-설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 34.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.887-7.876 (d, 1H,J = 4.4 Hz), 7.680 (brs, 1H), 7.413-7.392 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 7.329-7.298 (m, 1H), 7.149-7.119 (m, 2H), 6.382-6.338 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.670 (s, 1H), 3.378-3.346 (d, 6 H, J = 12.8 Hz); m/z = 489.35 [M+1]+.
실시예 145
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠 설폰아마이드
Figure pct00240
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 벤젠설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)벤젠 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 25%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.768-7.741 (t, 3H,J = 5.4 Hz), 7.621-7.580 (t, 1H,J = 2 ＆ 2.4 Hz), 7.502-7.463 (t, 2H,J = 7.8 Hz), 7.327-7.296 (dd, 1H, J = 8.6 Hz), 7.145-7.115 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.381-6.337 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.590 (s, 1H), 3.358 (s, 3H), 3.162 (s, 3H); m/z = 483.32 [M+1]+.
실시예 146
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄 설폰아마이드
Figure pct00241
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 2,2,2-트리플루오로에탄설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 48.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.312-7.281 (dd, 1H,J = 2 ＆ 2.0 Hz), 7.146-7.125 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 6.397-6.354 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.922 (s, 1H), 3.733-3.661 (t, 2H, J = 14.4 Hz), 3.497 (s, 3H), 3.308 (s, 3H); m/z = 489.25 [M+1]+.
실시예 147
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판 설폰아마이드
Figure pct00242
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 사이클로프로판설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 19.72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.643(brs, 1H), 7.291-7.261 (d, 1H,J = 12.0 Hz), 7.126-7.096 (d, 1H,J = 12.0 Hz), 6.356-6.313 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.910 (s, 1H), 3.875 (s, 3H), 3.329 (s, 3H), 2.437-2.410 (m, 1H), 1.155-1.116 (m, 2H), 0.997-0.929 (m, 2H); m/z = 447.29 [M+1]+.
실시예 148
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠 설폰아마이드
Figure pct00243
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일-4-플루오로벤젠 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 27.3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.798-7.760 (m, 2H), 7.655 (s, 1H), 7.328-7.297 (d, 1H,J = 12.4 Hz), 7.184-7.118 (m, 3H), 6.381-6.337 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.623 (s. 1H), 3.350 (s, 3H), 3.267 (s, 3H); m/z = 501.31 [M+1]+.
실시예 149
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄 설폰아마이드
Figure pct00244
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 에탄설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서 N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 48.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.744 (brs, 1H), 7.297-7.267 (dd, 1H,J = 2 ＆ 2.0 Hz), 7.127-7.098 (d, 1H,J = 11.6 Hz), 6.360-6.317 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.905 (s, 1H), 3.875 (s, 3H), 3.310 (s, 3H), 3.104-3.048 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.440-1.402 (t, 3H, J = 7.6 Hz); m/z = 435.29 [M+1]+.
실시예 150
N-(2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로부탄 설폰아마이드
Figure pct00245
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 사이클로뷰탄설폰일 클로라이드와 반응을 시켜서N-(2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로부탄 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 36.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.852 (brs, 1H), 7.462-7.432 (d, 1H,J = 16 Hz), 7.296-7.263 (d, 1H,J = 13.2 Hz), 6.204-6.162 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.890 (s, 1H), 3.875 (s, 3H), 3.330 (s, 1H), 2.577-2.523 (m, 2H), 2.299-2.232 (m, 2H), 2.074-2.011 (m, 2H); m/z = 508.32 [M+1]+.
실시예 151
N-(2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄 설폰아마이드
Figure pct00246
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 에탄설폰일 클로라이드와 반응을 시키면N-(2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)에탄 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 26.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.767 (brs, 1H), 7.458-7.428 (d, 1H,J = 12.0 Hz), 6.221-6.179 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 5.930 (s, 1H), 3.878 (s, 3H), 3.332 (s, 1H), 3.104-3.048 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.443-1.409 (t, 3H, J = 7.6 Hz); m/z = 482.28 [M+1]+.
실시예 152
3-클로로-N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00247
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 3-클로로프로판-1-설폰일 클로라이드와 반응을 시키면 3-클로로-N-(2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-1-설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 29.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.868 (brs, 1H), 7.720-7.716 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.402-7.376 (dd, 1H,J = 2 ＆ 1.6 Hz), 6.126-6.105 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.933 (s, 1H), 5620 (brs, 1H), 3.903 (s, 3H), 3.692-3.662 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.307 (s, 3H), 3.263-3.226 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.372-2.304 (m, 2H); m/z = 545.94 [M+1]+.
실시예 153
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일l)-3-사이클로프로판-1-설폰아마이드
Figure pct00248
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 3-클로로프로판-1-설폰일 클로라이드와 반응을 시키면N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일l)-3-사이클로프로판-1-설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 29.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.666 (brs, 1H), 7.311-7.283 (dd, 1H,J = 2 ＆ 1.2 Hz), 7.140-7.116 (dd, 1H,J = 3.2 ＆ 3.6 Hz), 6.369-6.325 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.918 (brs, 2H), 3.900 (s, 3H), 3.692-3.662 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.337 (s, 3H), 3.268-3.230 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.371-2.303 (m, 2H); m/z = 483.75 [M+1]+.
실시예 154
N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-클로로메탄 설폰아마이드
Figure pct00249
상기에 기재된 일반적인 합성법 A에 따라, 5-아미노-6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-원을 클로로메탄설폰일 클로라이드와 반응을 시키면N-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-클로로메탄 설폰아마이드를 얻었다. 수득율 = 10.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.337-7.304 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.173-7.164 (dd, 1H,J = 1.6 ＆ 2.0 Hz), 6.455-6.411 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.925 (s, 1H), 4.439 (s, 2H), 3.869 (s, 3H), 3.371 (s, 3H); m/z = 517.91 [M+1]+.
실시예 155
N-(2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-설폰아마이드
단계 A: 나트륨 부-3텐-1-술폰산염
Figure pct00250
4-브로모부-1-텐 , 아황산나트륨을 물에 용해시키고, 70 0C에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하면 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용할수 있는 생성물을 얻는다. 수율=100%.
단계 B: 부-3-텐-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00251
나트륨 3-부텐 술폰산염 (8.3 g)과 염화 포스포릴 (16 mL)을 1000 mL 플라스크에 넣고 115 0C로1.5 시간동안 격렬하게 교반하며 가열한다. 반응하지 않은 염화 포스포릴을 가수분해 하기 위해 반응 혼합물을 100 mL의 얼음물에 부어서20분동안 놓아둔다. 혼합물을 메틸렌 염화물 유기층으로 추출한 후, 건조시켜서(Na2SO4), 감압하여 용매를 제거하면 갈색 오일의 생성물을 얻었다. 수율=33 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.860-5.792 (m, 1H), 5.303-5.194 (m, 2H), 3.762-3.737 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.826-2.763 (m, 2H).
계 C: 에틸 부-3-텐-1-술폰산염
Figure pct00252
부-3-텐-1-술포닐 클로라이드 ( 1 g, 6.47 mmol) 을 에탄올 (30 mL)에 용해해 교반시킨 용액에 TEtOAc (0.65 g, 6.47 mmol) 을 넣는다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 물 (10 mL)로 씻어내고 물층은 메틸렌 염화물 유기층으로 추출 한 후, 건조시켜서(Na2SO4), 용매를 농축하고 생성물을 플래시-컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸 아세테이트=20/l)를 이용하여 정제하였다.수율=37.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.839-5.797 (m, 1H), 5.178-5.111 (m, 1H), 4.332-4.278 (m, 1H), 3.191-3.151 (m, 2H), 2.635-2.576 (m, 2H), 1.435-1.374 (m, 3H).
단계 D: 에틸 2-(옥시란-2-일)에탄술폰산염
Figure pct00253
에틸 부-3-텐-1-술폰산염(0.4 g, 2.43 mmol)을 메틸렌 염화물에 용해시킨 용액에m-CPBA (, 2.92 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 72시간동안 실온에서 교반한다. 과량의 과산은 10% 싸이오 황산 나트륨을 첨가하여 제거한다. 유기층은 분리하여 5% 탄산수소나트륨으로 씻어내고, 건조시킨다(Na2SO4). 용액은 감압하여 제거하고 잔여물은 플래시-컬럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 표제화합물을 얻는다. 수율=80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.350-4.296 (m, 2H), 3.279-3.232 (m, 1H), 3.116-3.083 (m, 1H), 2.857-2.836 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 2.589-2.572 (m, 1H), 2.319-2.254 (m, 1H), 1.959-1.905 (m, 1H), 1.453-1.406 (m, 3H).
단계 E: 에틸-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-술폰산염
Figure pct00254
에틸 2-(옥시란-2-일)에탄술폰산염 (, 1.7 mmol)을 THF (22 mL)에 용해시킨 용액에LiHMDS (4.1 mL, 1.06 M in THF) 를-30°C에서 질소 가스 상태에서 첨가한다. 3시간 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 올리고 수성 포화 암모늄 클로라이드로 담금질(quenching)한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층은 건조시켜(Na2SO4) 감압하여 얻은 잔여물은 플래시-컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/석유에테르=1/1) 로 분리 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 수율 =65.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.366-4.309 (m, 2H), 3.839-3.798 (m, 1H), 3.586-3.538 (m, 1H), 2.501-2.048 (m, 1H), 1.955-1.901 (m, 1H), 1.445-1.403 (m, 3H), 1.181-1.129 (m, 1H).
단계 F: (2-(에톡시술포닐)사이클로프로필)메틸 피발산
Figure pct00255
에틸-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-술폰산염(0.15g, 0.772 mmol)에 TEtOAc (0.1 g, 0.1 mmol) 과5 mL메틸렌 염화물에 넣은DMAP (0.01 g, 0.07 mmol) 을 넣은 용액에0°C 에서 염화 벤젠 설포닐(0.11 g, 0.1 mmol)을 첨가한다. 노란색의 용액 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 탄산수소나트륨으로 담금질(quenching)하고, 염화메틸렌과 포화된 탄산수소나트륨 그리고 소금로 층을 분할한다.유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켜 얻은 혼합물을 플래시- 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=30/1 에서 에틸아세테이트 100%까지)로 분리 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 61%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.348-4.298 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.216-4.113 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.960-3.912 (q, 1H, J = 7.6 Hz), 2.516-2.471 (m, 1H), 2.007-1.973 (m, 1H), 1.516-1.465 (m, 1H), 1.435-1.229 (m, 3H), 1.227-1.192 (m, 10 H), 1.164-1.112 (m, 1H).
단계 G: (2-(염화 술포닐)사이클로프로필)메틸 피발산
Figure pct00256
To a solution of (2-(에톡시술포닐)사이클로프로필)메틸 피발산을 아세톤에 용해시킨 용액에Bu4NI을 첨가한다. 혼합물은 이틀동안 환류시켜 교반한다. 냉각시킨 후, 용액은 감압하에 제거 하여 얻은 반응 생성물은 더이상의 정제없이 다음단계에 사용한다. 트라이페닐포스핀을 넣은 염화 메틸렌 용액에 염화 티오닐을 0°C에서 첨가한다. 15분 교반한 후에, 염화메틸렌(5mL) 층의 위에 있는 염을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 6시간동안 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고 잔여물은 플래시- 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/30)로 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 수율=44.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.292-4.250 (q, 1H, J = 4.8 Hz), 3.968-3.919 (q, 1H, J = 7.6 Hz), 3.331-3.288 (m, 1H), 2.314-2.263 (m, 1H), 1.840-1.787 (m, 1H), 1.427-1.366 (m, 1H), 1.227-1.192 (m, 10 H).
단계 H: (2-( N -(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리디-3-닐)술파모일)사이클로프로필)메틸 피발산
Figure pct00257
일반적 절차 A에 따라, 5-아미노-6-(4-요오드-2-플루오르페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-one 은 2-(염화술포닐)사이클로프로필)메틸 피발산과 반응하여 원했던 화합물을 얻는다.
단계 I: (2-( N -(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리디-3-닐)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00258
(2-( N -(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리디-3-닐)술파모일)사이클로프로필)메틸 피발산은 수산화리튬을 이용하여 앞에서 기술한 대로 가수분해한다. 용매는 감압하에 제거하고 잔여물은 플래시- 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 = 15:1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻는다. 수율= 2.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.508-7.477 (dd, 1H, J = 1.6 ＆ 2.0 Hz); 7.382-7.361 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 6.388-6.355 (t, 1H, J = 8.8 Hz); 5.956 (s, 1H); 3.917 (s, 3H); 3.577-3.536 (dd, 1H, J = 4.8 ＆ 4.8 Hz); 3.432-3.389 (dd, 1H, J = 5.6 ＆ 6.0); 3.336 (s, 3H);2.481-2.448 (dd, 1H, J = 4 ＆4.8 Hz);1.627-1.616 (br, 1H); 1.141-1.093 (m, 1H); 1.003-0.966 (m, 1H); m/z = 524.32 [M+1]+.
실시예 156
N-(3,4-다이플루오르-2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-6-메톡시페닐)-2-(2,4-다이플루오르페닐)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00259
일반적 절차 A에 따라, 5,6-다이플루오르-N 1-(2-플루오르-4-요오드페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-다이아민은 2-(2,4-다이플루오르페닐)사이클로프로판-1-염화벤젠설포닐과 반응하여 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 2.0 ＆ 10.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 6.4 ＆ 7.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.39-1.44 (m, 1H); m/z = 611 [M+1]+.
실시예 157
(S )-1-(2,3-다이하이드록시프로필)-N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-술폰아마이드
단계 A: ( S )-아이소프로필1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-슬폰에이트
Figure pct00260
(S)-아이소프로필1-(3-(벤질록시)-2-하이드록시프로필)사이클로프로판-1-술폰에이트 (37.9 g, 115 mmol) 를 아이소프로필알코올(250 ml)에 용해시킨 용액에 10% Pd/C (3.8 g)을 첨가한다. 혼합물은 밤새 수소가스(0.5 MPa)하에서 교반시킨다. 짧게 셀라이트 필터를 한 후 여과된 액체를 농축시키면 깨끗하고, 무색의 오일 화합물을 얻게 된다. 수율=89%. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 4.98 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz＆4.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.8 Hz＆6.0 Hz, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.09-1.12 (m, 1H), 0.93-0.96 (m, 1H).
단계 B: ( S )-아이소프로필 1-((2-옥소-1,3-다이옥소라-4-닐)메틸)사이클로프로판-1-술폰에이트
Figure pct00261
(S)-아이소프로필1-(2,3-다이하이드록시프로필)사이클로프로판-1-슬폰에이트 (500 mg, 2.1 mmol)를 염화 메틸렌(16 mL) 에 용해시킨 용액에N,N'-카르보닐디이미다졸(374 mg, 2.31 mmol)을 9분동안 0oC 에서 조금씩 첨가하고0oC 에서1시간동안 교반한다. 추가적인N,N'-카르보닐디이미다졸(170 mg, 1.05 mmol) 을 조금씩 9분넘게 첨가하고TLC (UV)에서 반응이 끝난것을 확인할 때 까지 계속 교반한다.반응을 에틸 아세테이트(40 mL) 로 희석하고, 분별깔때기에 옮긴다. 반응혼합물은 물과 소금물로 씻어낸다. 분리 후에, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시킨다. 혼합물은 플래시 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르= 1/2) 로 분리 정제하여 깨끗하고 무색의 오일인 탄산염을 81% 수율로 얻는다. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 5.17-5.21 (m, 1H), 4.96 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 8.8 Hz＆8.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.8 Hz＆7.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.0 Hz＆5.2 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 15.6 Hz＆8.0 Hz, 1H), 1.52-1.54 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21-1.24 (m, 1H), 0.94-0.98 (m, 1H).
단계 C: 나트륨 ( S )-1-((2-옥소-1,3-다이옥소란-4-일)메틸)사이클로프로판-1-술폰에이트
Figure pct00262
A mixture of (S)-아이소프로필 1-((2-옥소-1,3-다이옥소라-4-닐)메틸)사이클로프로판-1-술폰에이트 (930 mg, 3.52 mmol) 와 요오드화나트륨(670 mg, 4.47 mmol)을 아세톤(35 mL) 에 용해시킨 혼합물을 4일동안 환류시킨다. 감압하에 농축하면1.0 g의 노란색 고체를 얻게되고 (80% 순도, 20% 요오드화나트륨 포함.), 더이상의 정제 없이 다음단계에 바로 사용한다. 1H NMR (400M Hz, DMSO-D6) δ 5.22 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 8.4 Hz＆8.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.4 Hz＆7.2 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 14.4 Hz＆7.6 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 14.4 Hz＆5.6 Hz, 1H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H).
단계D: ( S )-1-((2-옥소-1,3-다이옥소란-4-일)메틸)사이클로프로판-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00263
단계 C에서 얻은 노란색 고체를5 mL 염화티오닐에 용해시키고, 1시간동안 환류온도로 가열시킨다. 감압하에 휘발성 물질을 날리고, 물을 천천히 첨가한다. 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 필터하여, 감압하에 농축시킨다. 잔여물은 플래시-크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르= 1/1)로 정제하면 표제 화합물을 얻는다. (669 mg, 79% 두단계합쳐서). 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 5.24-5.30 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 8.4 Hz＆8.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.8 Hz＆7.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.0 Hz＆2.8 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 16.0 Hz＆8.8 Hz, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 1H).
단계E: ( S )- N -(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-((2-옥소-1,3-다이옥소란-4-일)메틸)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00264
일반적인 절차A에 따라 , 5-아미노6-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-one 은 (S)-1-((2-옥소-1,3-다이옥소란-4-일)메틸)사이클로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응하여 다음단계에서 바로 사용하는 원하는 생성물을 얻는다.
단계F: ( S )-1-(2,3-다이하이드록시프로필)- N -(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리디-3-닐)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00265
A solution of (S)-N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-((2-옥소-1,3-다이옥소란-4-일)메틸)사이클로프로판-1-술폰아마이드와 수산화리튬 (2 당량.)을 메탄올/물 (5/1)에 넣은 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔여물을 플래시-크로마토그래피 (에틸아세테이트)를 통해 정제하면 표제 화합물을 얻는다.수율 = 22.3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.552 (br, 1H); 7.432-7.402 (dd, 1H, J = 1.6 ＆ 2.0 Hz); 7.285 (br, 1H); 6.190-6.174 (t, 1H, 8.4 Hz); 5.903 (s, 1H); 3.993 (br, 1H); 3.858 (s, 3H); 3.569-3.561 (d, 1H, J = 3.2 Hz); 3.459-3.443 (m, 1H); 3.335 (s, 3H); 2.395-2.302 (m, 2H); 1.678-1.640 (d, 2H, J = 15.2 Hz); 1.377 (br, 1H); 1.300 (br, 1H); m/z = 568.37 [M+1]+.
실시예 158
N-(2-(4-브롬-2-플루오르페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00266
일반적 절차A에 따라 , 실시예 155의 단계 H 와 I, 5-아미노-6-(4-브롬-2-플루오르페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-one 은 (2-(클로로술포닐)사이클로프로필) 메틸 피발산과 반응하고 수산화리튬에 의해 가수분해 된다. 용매는 감압하에 제거하고 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 = 15:1)에 의해 정제하면 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.337-7.305 (dd, 1H, J = 2.0 ＆ 2.0 Hz); 7. 175-7.150(dd, 1H, J = 1.6 ＆ 1.2 Hz); 6.438-6.394 (t, 1H, J = 8.8 Hz); 5.945 (s, 1H); 3.883 (s, 3H); 3.574-3.532 (dd, 1H, J = 5.2 ＆ 5.2 Hz); 3.362-3.336 (dd, 1H, J = 4.4 ＆ 6.4); 3.293 (s, 3H);2.375-2.330 (m, 1H); 1.574-1.527 (br, 1H); 1.077-1.042 (m, 1H); 1.029-0.827(m, 1H); m/z = 476.32 [M+1]+.
실시예 159
N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1술폰아마이드
Figure pct00267
실시예 53 에서 기술된 절차와 똑같이, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-one 을 사용하여 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.457-7.426 (dd, 1H, J = 2.0 ＆ 2.4 Hz); 7.326-7.302 (dd, 1H, J = 7.6 ＆1.2 Hz); 6.246-6.203 (t, 1H, 8.4 Hz); 5.918 (s, 1H); 3.869 (s, 3Hz); 3.762-3.726 (t, 2H, J = 6.4 Hz); 3.306 (s, 3H); 2.169-2.135 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 1.086-1.058 (dd, 2H, J = 4.8 ＆ 4.4 Hz); 0.712-0.683 (dd, 2H, J = 4.8 ＆ 4.8 Hz); m/z = 538.34 [M+1]+.
실시예160
2-(4-염화페닐)-N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸l-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00268
일반적인 절차A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리디-2(1H)-논은2-(4-염화페닐)사이클로프로판-1-술포닐클로라이드와 반응하여 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.34-1.39 (m, 1H); m/z = 604 [M+1]+.
실시예 161
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리디-3-닐)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00269
일반적인 절차A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온은2-(4-클로로-3-메톡시페닐) 사이클로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 3.2 ＆ 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.68-2.71 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 1H); m/z = 634 [M+1]+.
실시예162
2-(2,4-다이클로로페닐)-N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00270
일반적인 절차A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온은2-(2,4-다이클로로페닐)사이클로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4 ＆ 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.34-1.40 (m, 1H); m/z = 638 [M+1]+.
실시예 163
N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(2-플루오르-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00271
일반적인 절차A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온2-(2-플루오르-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-술포닐클로라이드와 반응하여 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.43-7.46 (dd, J = 2.0 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.23-7.29 (d, 1H), 6.69-6.71 (d, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.17-6.22 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.64(s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.62-2.64 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 1H),; m/z = 618 [M+1]+.
실시예 164
N-(2-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00272
일반적 절차A에 따라, 5-아미노-6-(2-플루오르-4-요오드페닐아미노)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온은2-(3-플루오르-4-메톡시페닐) 사이클로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응하여 원하는 생성물을 얻는다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.44-7.47 (dd, J = 1.6 ＆ 10.0 Hz, 1H), 7.28-7.31 (d, 1H), 6.87-6.92 (t, 1H), 6.71-6.73 (d, 1H), 6.63-6.67 (dd, J = 2.0 ＆ 8.0 Hz, 1H), 6.17-6.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 1H); m/z = 618 [M+1]+.
실시예 165
N-(2-(2-클로로-4-요오드페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00273
5-아미노-6-(2-클로로-4-요오드페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 54의 단계 D로 부터)을 출발물질로 사용하여, 실시예 2의 단계 E, 실시예 27의 단계 A＆B, 실시예 53의 단계 A＆B＆C에서 기술된 것처럼, 똑같은 절차에 따라 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6 ＆ 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.06 (s, br, 1H), 6.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (s, br, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.88 (m, 2H); m/z = 538 [M+1]+.
실시예 166
N-(2-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일l)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-술폰아마이드
Figure pct00274
5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온 (실시예 55의 단계D로부터)을 출발물질로 사용하여, 실시예 2의 단계 E , 실시예 27의 단계A＆B, 그리고 실시예 53의단계 A＆B＆C에 기술된 절차에 따라 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0 ＆ 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.19 (s, 4H, CH3+OH), 2.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.89 (m, 2H); m/z = 490 [M+1]+.
생물학적 활성
재료 및 시약의 제조:
The Kinase Glo plus assay kit 는 프로메가(Promega)로 부터 구입하였다. 기질, APT, DTT, 그리고 다이메틸술폭시드는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로 부터 구입하였다..
The MAP2K1 (MEK1) kinase, 유로퓸 표지 항체, 추적자 236 그리고 바인딩 버퍼A는 인비트로젠(Invitrogen)으로 부터 구입하였다.
재조합 인간 상피성장인자 (EGF) 는R＆D System으로 부터 구입하였다.
The SureFire Phospho-ERK1/2 Assay kit 와the AlphaScreen General IgG (단백질 A) Detection kit 는 모두 퍼킨엘머(Perkin Elmer)로 부터 구입하였다.
IC50 데이타의 생성
효소적 활성의 측정:
화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)원액으로 부터1x 버퍼(20mM MOPS, PH 7.4, 5mM MgCl2, 0.5mM MnCl2, 100uM Na3VO4, 0.01% Triton X-100, 1mM DTT)로 희석시켰다. 일반적인 반응 분석은 contained 0.01 나노몰 MEK1 kinase, 0.01 나노몰 ATP, 10 나노그램의 기질을 포함한다. 스크리닝 분석물은 본질적으로4종의 첨가물을 포함하였다. 2ul 의 희석화합물을384 웰 흰색 분석 플레이트에 분주하였다. 6ul 의 키나아제 기질 칵테일을 각 웰에 첨가한다. 그 후에, 2ul 5x ATP 는 각 웰에 첨가하여 반응을 시작한다. 탑 씰(top seal) 을 설치하고 플레이트는 22 0C 에서 빛을 차단하여60분동안 인큐베이션 하였다. 마지막으로, 10ul 의 the Kinase Glo plus reagent 를 반응을 정지시키기 위해 각 웰에 첨가한다. 실온에서 10분 동안 빛을 차단하여 인큐베이션시킨다. 탑 씰(top seal) 을 제거하고 플레이트는 표준발광 프로그을 가지고the EnVision 2104 multi labeled plate reader 퍼킨앨머(PerkinElmer) 에 의해 세어진다. 발광 시그널의 강도는 수량화되고, 이 데이타는 프리즘 프로그램을 통해서 용량반응곡선과 IC50 측정하는데 사용된다.
키나아제 바인딩 활성의 결정
화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)원액으로부터 버퍼(20mM MOPS, PH 7.4, 5mM MgCl2, 0.5mM MnCl2, 100uM Na3VO4, 0.01% Triton X-100, 1mM DTT)로 희석시켰다. 일반적인 반응 분석은3x10-4 나노몰MEK1 kinase , 3x10-5 나노몰 유로퓸 표지된 항체, 1.5x10-3 나노몰 추적자236을 포함한다. 스크리닝 분석물은 본질적으로3종의 첨가물을 포함하였다. 5ul의 희석화합물을384 웰 검정 분석 플레이트에 분주하였다. 5ul 3x키나아제 기질 칵테일을diluted in 1xbuffer A에 희석하고 각 웰에 첨가한다. 그 후에, 5ul 3x 추적자 236 을1xbuffer A 로 희석시킨 용액을 각 웰에 첨가하여 반응을 시작한다. 탑 씰(top seal) 을 설치하고 플레이트는 22 0C 에서 빛을 차단하여60분동안 인큐베이션 하였다. 탑 씰(top seal) 을 제거하고 플레이트는TR-FRET 프로그램을 가지고 the EnVision multi labeled plate reader (PerkinElmer)에 의해 세어진다. 형광시그널의 강도는수량화되고, 이 데이타는 프리즘 프로그램을 통해서 용량반응곡선과 IC50 측정하는데 사용된다.
셀 기반IC50 데이타의 발생
세포에서의 화합물 효과는 인산화 ERK에 대한 에 의해 결정되었다. MCF-7 유방암 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅 하고(웰 당80,000개 세포), 37 ℃ 습윤화 CO2 인큐베이터에서 성장시켰다. 다음날, 성장 배지(DMEM + 10% 소태아혈청)를 제거하고, 기아 배지(DMEM only)로 대체시켰다. 세포를 기아 배지에서 밤새 인큐베이션한 후, 60분간37 ℃ 에서 소정 범위의 화합물 농도로 처리하였다. 화합물과 함께 인큐베이션 후, 세포를EGF로 5분간 자극하였다. 세포를 용해시키고4ul 의 각 용해물은 384 웰 흰색 반응 플레이트로 옮긴다. AlphaScreen 비드와 버퍼 칵테일은 새로운 것으로 준비하였고 이 혼합물은 각 웰에 빛이 적은 상태의 방에서 분주하였다. 탑 씰(top seal) 을 설치하고 플레이트는 25 0C 에서 빛을 차단하여2시간동안 인큐베이션 하였다. 탑 씰(top seal) 을 제거하고 플레이트는 최적화된AlphaScreen프로그램을 가지고 the EnVision multi labeled plate reader (PerkinElmer)에 의해 세어진다. 시그널의 강도는 수량화되고, 이 데이타는 프리즘 프로그램을 통해서 용량반응곡선과 IC50 측정하는데 사용된다.
선택적 화합물에 대한 생물학적 데이타
위에서 기술한것처럼 준비된 선택적 화합물은 여기에 기술한 절차에 따라 분석되었다. 결과는 아래 표1에 제시되었다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 다형체, 에스테르, 토토머 또는 프로드럭:
    Figure pct00303

    [화학식 I]
    상기 식에서
    R0 은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C5-C6사이클로알케닐 또는 C2-C6알키닐이고(여기서 각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 또는 알키닐은 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CN, -CH2CN, -CF3, -CF2H 및 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-C6사이클로알킬 그룹의 하나 또는 두 개 고리의 탄소원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황으로 선택적으로 치환됨);
    R1 은 수소, C1-C4알콕시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C5-C6사이클로알케닐, C2-C6알케닐 또는 할로겐이고(여기서 각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 또는 알키닐 그룹은 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CN, -CH2CN, -CF3, -CF2H, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환됨),
    R1 은 5개 또는 6개의 헤테로사이클릭 그룹으로, 산소, 질소, 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 그룹일 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CN, -CH2CN, -CF3, -CF2H 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    R1 은 CH2X’인데, 여기서 X’는 하기 화학식(II)과 같고,
    Figure pct00304

    [화학식 II]
    여기서
    Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 단일결합, -CO, -COO, -O-, OCO-, -NRa 또는 SO2 -일 수 있고,
    Y3는 Z로 표시되는 1 내지 3 그룹으로 치환될 수 있는 C1-S알킬이고;
    Z는 동일하거나 상이할 수 있고, C1-5알킬그룹, 할로겐 원자, -O-, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-할로겐 원자, -OCORa, -CONRaRb. SRa, -SO2Ra NRaRb, -NRaCORb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 5개 또는 6개 모노사이클릭 또는 9개 내지 13개 바이사이클릭 헤테로사이클릭그룹 또는 C1-5알킬그룹, -ORa, NRaRb 로 구성된 한개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹이고; 상기 알킬 그룹은 -OH, C1-5알콕시 그룹, -NH2로 치환될 수 있으며; -O- 및 할로겐을 제외한 상기 치환체는 사이클로알킬 그룹 또는 -ORa로 대체될 수 있는 C1-5알킬그룹, -ORa, NRaRb 로 구성된 하나 이상의 치환체를 가지는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하기 위해 서로 연결될 수 있으며;
    Ra 와 Rb 는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소 또는 -OH 그룹, C1-5알콕시 그룹, -NH2그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개 그룹으로 치환될 수 있는 C1-5알킬그룹이며;
    화학식 II에서 사용된 "
    Figure pct00305
    " 표시는 결합위치를 나타내며;
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R2 는 수소, C1-C4알콕시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C5-C6사이클로알케닐 또는 C2-C6알키닐이고(여기서, 각 알킬, 사이클로알킬, 일케닐, 사이클로알케닐, 또는 알키닐 그룹은 선택적으로 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CN, -CH2CN, -CF3, -CF2H, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    R2 는 5개 또는 6개의 헤테로사이클릭 그룹으로, 산소, 질소, 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 그룹일 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 X=C 일 때 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CN, -CH2CN, -CF3, -CF2H 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    R2 는 X=N이면 없거나,
    R1 및 R2는 같이 5 또는 6개 원소로 이루어진 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있는데, 여기서 헤데로사이클릭 그룹은 O, N 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 화합물이며, 상기 헤테로 사이클릭 그룹은 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, 시아노메틸, CF3, -CF2H, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고,
    R3 는 CF3, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로부터 이루어지는 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬 및 헤테로사이크릴은 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, CF3, -CF2H, 페닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나, 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, CF3, -CF2H 에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이며,
    R4, R5, R6, R7, 및 R8 은 수소, 할로겐, CN, 니트로, CF3, SR9, OR9, C(O)R9, NR10C(O)OR12, OC(O)R9, NR10S(O)jR12, S (O)jNR9 R10, S(O)jNR10C(O)R9, C(O)NR10S (O)j R12, S (O)j R12, NR10C(O)R9, C(O)NR9R10, NR11C(O)NR9R10, NR11C(NCN)NR9R10, NR9R10 및 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, S(O)j(C1-C6 알킬), S(O)j(CR10R11)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, O(CR10R10)m-아릴, NR10(CR10R11)m-아릴, O(CR10R11)m-헤테로아릴, NR10(CR10R11)m-헤테로아릴, O(CR10R11)m-헤테로사이클릴, NR10(CR10R11)m-헤테로사이크릴 및 1개 내지 5개 불소 원소로 선택적으로 치환될 수 있는 S(C1-C2 알킬)에서 독립적으로 선택되며;
    R9 은 수소, CF3, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4 알킬, OH, NH2 으로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개 치환기로 치환되며;
    R10 은 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4 알킬, OH, NH2 으로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개까지 치환기로 치환될 수 있거나;
    R9 및 R10 은 동시에 한 원소에 연결되어 4개 내지 10개 원소로 이루어진 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리가 형성될 수 있고, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4 알킬, OH 및 NH2으로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11은 수소나 C1-C6 알킬이 될 수 있고, 여기서 이 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4 알킬, OH, NH2 으로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10 및 R11은 동시에 한 원소에 연결되어 4개 내지 10개 원소로 이루어진 카르보사이클릭, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리가 형성될 수 있고, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -C1-C4 알킬, OH, NH2으로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개 치환기로 치환될 수 있으며;
    R12은 CF3, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬이고, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4 알킬, OH, NH2 으로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 3개 치환기로 치환될 수 있으며;
    m은 0,1,2,3,4 또는 5이고;
    j는 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R0은 수소 또는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 은 수소 또는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 X가 질소일 경우 R2 는 없거나, X가 탄소일 경우 R2 는 수소이거나 또는 C1-C4알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 R2 는 C1-C4알콕시이거나 5개 또는 6개의 원자의 헤테로 사이클릭 그룹이며, 상기 그룹은 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 그룹이고, X=C인 경우 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CN, -CH2CN, -CF3, -CF2H, 페닐로 부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 R3 는 선택적으로 한 개 이상의 할로겐이나 OH로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; 선택적으로 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬; 5개 또는 6개 원소로 구성된 모노사이클릭 또는 헤테로 원소로 산소, 질소, 또는 황을 가진 9개 내지 13개 원소로 구성된 바이사이클릭헤테로아릴; 할로겐, CN, C1-C6알콕시, OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5개 또는 6개 원소로 구성된 모노사이클릭 또는 9개 내지 13개의 원소로 구성된 바이사이클릭아릴; 아릴이 5개 또는 6개의 원소로 구성된 모노사이클릭 또는 9개 내지 13개의 원소로 구성된 바이사이클릭아릴이고, 사이클로알킬이 할로겐, CN, C1-C6알콕시, OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개의 치환기로 선택적으로 치환된 1개 내지 6개 탄소원소를 가지는 아릴사이클릭알킬; 헤테로아릴이 5개 또는 6개의 원소로 구성된 모노사이클릭이거나 9개 내지 13개의 원소로 구성된 바이사이클릭아릴이고, 사이클로알킬이 할로겐, CN, C1-C6알콕시, OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 한 개 내지 6개 탄소원소를 가지는 헤테로아릴사이클로알킬; 및 할로겐, CN, C1-C6알콕시, OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬C1-C6사이클로알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 것으로 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 R4, R5, R6, R7, 와 R8 는 독립적으로 수소 또는 할로겐으로 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    R0 은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    R2은 없거나, 수소 또는 C1-C6알콕시이며,
    R3는 한 개 이상의 할로겐이나 OH를 선택적으로 치환된 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; 선택적으로 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬; 5개 또는 6개의 원소로 구성된 모노사이클릭 또는 헤테로 원소로 산소, 질소, 또는 황을 가진 9개 내지 13개의 원소로 구성된 바이사이클릭헤테로아릴; 할로겐, CN, C1-C6알콕시, OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5개 또는 6개의 모노사이클릭 또는 9개 내지 13개로 구성된 바이사이클릭아릴; 아릴은 5개 또는 6개의 원소로 구성된 모노사이클릭 또는 9개 내지 13개의 원소로 구성된 바이사이클릭아릴이고, 사이클릭알킬이 1개 내지 6개 탄소원소를 가지는 아릴사이클로알킬; 및 C1-C6알킬C1-C6사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
    R4, R5, R6, R7, 와 R8 는 각각 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure pct00306

    상기 식에서
    R0, R1, R2, R4, R8, R6, R7 및 R8 은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    R13 은 H, C2-C6 알케닐 및 할로겐, OH로 이루어진 그룹에서 선택된 한 개 또는 그 이상 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 H, C1-C6 알킬, 5 또는 6개의 원소로 이루어진 모노사이클릭이거나 9개 내지 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭아릴이고, 5 또는 6개의 원소로 이루어진 모노사이클릭이거나 헤테로원자로서 O, N 또는 S를 가지는 9에서 13개 원소로 이루어진 바이사이클릭헤테로아릴(선택적으로 할로겐, 시아노, -OH, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨) 및, C1-C6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서,
    R0 는 수소 또는 C1-C6알킬기이고,
    R1 은 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이고,
    R2 는 수소 또는 C1-C6알콕시이며,
    R3 는 선택적으로 한 개 이상의 할로겐이나 OH를 치환기로 가지고 있는 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; 선택적으로 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬; 5개 또는 6개의 원소로 구성된 모노사이클릭 또는 헤테로 원자로 산소, 질소 또는 황을 가진 9개 내지 13개의 바이사이클릭헤테로아릴; 할로겐, CN, C1-C6알콕시, OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5개 또는 6개의 모노사이클릭 또는 9개 내지 13개로 구성된 바이사이클릭아릴; 아릴이 5개 또는 6개의 모노사이클릭 또는 9개 내지 13개로 구성된 바이사이클릭아릴이고, 사이클로알킬이 할로겐, CN, C1-C6알콕시, OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 1개 내지 6개 탄소원소를 가지는 아릴사이클릭알킬; 및 C1-C6알킬C1-C6사이클로알킬이며,
    R4, R5, R6, R7, 및 R8 는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9항에 있어서,
    하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00307

    여기서
    R1, R2, R13 및 R14는 제 9항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 11항에 있어서,
    하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00308

    여기서,
    R13 및 R14는 제 9항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 12항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 어느 한 화합물:
    Figure pct00309
    ;
    Figure pct00310
    ;
    Figure pct00311
    ;
    Figure pct00312
    ;
    Figure pct00313
    ;
    및
    Figure pct00314
  14. 제 11항에 있어서,
    하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure pct00315

    여기서
    R13 및 R14는 제 9항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 어느 한 화합물:
    Figure pct00316
    ;
    Figure pct00317
    ;
    Figure pct00318
    ;
    Figure pct00319
    ;
    Figure pct00320
    ; 및
    Figure pct00321
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화합물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 약제학상 유효량을 포함하는 약학 조성물.
  17. MEK 효소를 저해하기 한 약학 조성물을 제조하기 위하여, 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화합물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 용도.
  18. MEK와 관련된 장애 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 제조하기 위하여, 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화합물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 용도.
  19. 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 제조하기 위하여, 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화합물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 용도.
  20. 제 19항에 있어서,
    증식성 질환은 염증성 질병 또는 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화합물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 화합물로 MEK 효소를 저해시키기 위한 충분한 양으로 MEK 효소와 접촉시키는 단계를 포함하는 MEK 효소를 저해시키는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학상 허용 가능한 염, 용매화합물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토토머 또는 프로드럭의 화합물을 포함하는 이의 약제학상 유효량을 MEK 관련 질환 또는 질병으로 인해 필요한 피검체에 투여하는 것을 포함하는 MEK 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  23. 제 22항에 있어서,
    질환 또는 질병이 증식성 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서,
    증식성 질환은 염증성 질병 또는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
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