CN104011039A - 磺酸盐的制造方法 - Google Patents

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Abstract

通过包括使式(6)(式中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基)所示的磺酸酯与碘化钠或氢氧化钠反应而得到式(7)所示的磺酸盐的步骤的、式(7)所示的磺酸盐的制造方法，能够制造作为癌治疗剂前体有用的式(7)所示的磺酸盐。

Description

磺酸盐的制造方法
技术领域
本发明涉及磺酸盐的制造方法等。
背景技术
式(7A)所示的磺酸盐是作为癌治疗剂前体有用的化合物(例如参考WO2009/018238和WO2011/009541)。
WO2011/009541的实施例8的步骤A和实施例9中记载了通过以下所示的路线来制造式(7A)所示的磺酸盐的方法。
发明内容
本发明提供以下的路线中示出的式(7)所示的磺酸盐的新的制造方法及该制造方法中使用的中间体。
本发明的制造方法的概要由以下的路线表示。
(路线中，X1和X2各自独立地表示氯原子、溴原子或碘原子，R1表示碳原子数4～6的支链烷基)
即，根据本发明，上述的式(7)所示的磺酸盐可以按照自式(6)所示的磺酸酯起始的步骤E来制造。式(6)所示的磺酸酯可以自式(5)所示的磺酸酯起始按照步骤D来制造，式(5)所示的磺酸酯可以自式(4)所示的磺酸酯起始按照步骤C来制造。式(4)所示的磺酸酯可以自式(2)所示的磺酸酯起始按照步骤B或者步骤B’-1和步骤B’-2来制造。式(2)所示的磺酸酯可以自式(1)所示的磺酰卤起始按照步骤A来制造。
另外，根据本发明，式(7)所示的磺酸盐可以自式(1)所示的磺酰卤起始通过包括如下步骤的路径来制造：
(步骤A)
使式(1)所示的磺酰卤与式(11)所示的醇在碱的存在下进行反应而得到式(2)所示的磺酸酯的步骤，
X1-(CH2)3-SO2-X2  (1)
(式(1)中，X1和X2各自独立地表示氯原子、溴原子或碘原子)，
R1-OH  (11)
(式(11)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基)，
X1-(CH2)3-SO2-O-R1  (2)
(式(2)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，R1表示碳原子数4～6的支链烷基)；
(步骤B)
使式(2)所示的磺酸酯与碱反应而得到式(3)所示的环丙磺酸酯(步骤B’-1)，使该环丙磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应而得到式(4)所示的磺酸酯(步骤B’-2)的步骤，
(式(3)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基)，
(式(31)中，R2表示羟基的保护基)，
(式(4)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基，R2表示羟基的保护基)，或者
使式(2)所示的磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应而得到式(4)所示的磺酸酯的步骤；
(步骤C)
将式(4)所示的磺酸酯脱保护而得到式(5)所示的磺酸酯的步骤，
(式(5)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基)；
(步骤D)
使式(5)所示的磺酸酯与式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷在酸的存在下进行反应而得到式(6)所示的磺酸酯的步骤，
(式(51)中，R3表示碳原子数1～6的烷基)，
(式(6)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基)；
(步骤E)
使式(6)所示的磺酸酯与碘化钠或氢氧化钠反应而得到式(7)所示的磺酸盐的步骤，
X1表示氯原子、溴原子或碘原子，优选为氯原子。
R1所示的碳原子数4～6的支链烷基例如为异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基，优选为异丁基和新戊基。
作为R2所示的羟基的保护基，可举出：苄基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、1-苯基丁基、2-甲基-1-苯基丙基、1-苯基戊基、2-甲基-1-苯基丁基、3-甲基-1-苯基丁基、二苯基甲基、1,1-二苯基乙基、三苯基甲基、萘甲基、1-萘基乙基等苄基醚类保护基；甲基、叔丁基、1-乙氧基乙基、3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基、三苯基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷基醚类保护基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类保护基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、3-叔丁基苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、2-叔丁基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、3,5-二甲基苯甲酰基、3,5-二叔丁基苯甲酰基、3,5-二氟苯甲酰基、3,5-二氯苯甲酰基、3,5-二溴苯甲酰基、2,4-二硝基苯甲酰基、2,4-二甲氧基苯甲酰基、2,4-二甲基苯甲酰基、2,4-二叔丁基苯甲酰基、2,4-二氟苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、2、4-二溴苯甲酰基、2,5-二硝基苯甲酰基、2,5-二甲氧基苯甲酰基、2,5-二甲基苯甲酰基、2,5-二叔丁基苯甲酰基、2,5-二氟苯甲酰基、2,5-二氯苯甲酰基、2,5-二溴苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、2-苯基苯甲酰基、4-甲氧基羰基苯甲酰基、3-甲氧基羰基苯甲酰基、2-甲氧基羰基苯甲酰基等酯类保护基等，其中，优选苄基醚类保护基，特别优选苄基。
R3所示的碳原子数1～6的烷基可以为直链也可以为支链，例如可举出；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
接着，更详细地对各步骤进行说明。
(步骤A)
步骤A中使用的式(1)所示的磺酰卤和式(11)所示的醇可以直接使用市售品，还可以通过公知的方法制造。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为所使用的溶剂，例如可举出：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；己烷、戊烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯等酯溶剂；和丙酮、甲乙酮等酮溶剂。其中，从后处理变得更简便的观点出发，优选芳香族烃溶剂，特别优选甲苯。
溶剂的使用量相对于式(1)所示的磺酰卤1mmol优选为0.3～10mL、更优选为0.4～2.0mL的比例。
式(11)所示的醇的使用量相对于式(1)所示的磺酰卤1mol优选为0.8～2.0mol、更优选为0.9～1.1mol的比例。
作为本步骤中使用的碱，例如可举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱；和三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯](DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]九碳-5-烯(DBN)、吡啶、2,6-二甲基吡啶等胺化合物等有机碱。其中，从能够充分抑制副反应的观点出发，优选弱碱、特别是胺化合物，特别优选三乙胺。
碱的使用量相对于式(1)所示的磺酰卤1mol优选为0.8～2.0mol、更优选为0.9～1.1mol的比例。
本步骤可通过在式(11)所示的醇、碱和溶剂的混合物中添加式(1)所示的磺酰卤的方法；在醇、磺酰卤和溶剂的混合物中添加碱的方法；在磺酰卤、碱和溶剂的混合物中添加醇的方法等进行，但从磺酰卤的反应性更好的观点出发，优选在醇、碱和溶剂的混合物中添加磺酰卤的方法。
反应温度优选在0～40℃、更优选在0～10℃的范围内。
反应时间取决于式(1)所示的磺酰卤、式(11)所示的醇和碱的种类、反应温度，但通常为1～10小时、优选为1～3小时。
这样得到的式(2)所示的磺酸酯可以通过常规方法分离纯化。例如，可以通过在进行萃取操作后、或者直接将反应混合物付于硅胶柱色谱来对磺酸酯进行分离纯化。另外，也可以在不进行分离纯化的情况下供于后续的步骤。
(步骤B)
式(4)所示的磺酸酯可以通过使式(2)所示的磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应来制造。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为所使用的溶剂，例如可举出：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；己烷、戊烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚溶剂；和二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃溶剂。其中，从在碱为烷基碱金属时不会显著损耗该烷基碱金属的观点出发，优选醚溶剂、芳香族烃溶剂和脂肪族烃溶剂，特别优选四氢呋喃、甲苯和己烷。
溶剂的使用量相对于式(2)所示的磺酸酯1mmol优选为0.3～10mL、更优选为0.5～2.0mL的比例。
式(31)所示的环氧化合物的使用量相对于式(2)所示的磺酸酯1mol优选为0.8～2.0mol、更优选为0.9～1.1mol的比例。
作为本步骤中使用的碱，例如可举出：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂等氨基碱金属；正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基碱金属；和甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱金属醇盐。其中，从反应性良好的观点出发，优选强碱、特别是烷基碱金属，更优选烷基锂，特别优选正丁基锂。正丁基锂通常以己烷溶液的形式使用。
碱的使用量相对于式(2)所示的磺酸酯1当量优选为1.8～3.0当量、更优选为2.0～2.2当量的比例。
本步骤可通过在式(2)所示的磺酸酯、式(31)所示的环氧化合物和溶剂的混合物中添加碱的方法；在磺酸酯、碱和溶剂的混合物中添加环氧化合物的方法；在环氧化合物、碱和溶剂的混合物中添加磺酸酯的方法等进行，但从能够充分抑制副反应的观点出发，优选在磺酸酯、环氧化合物和溶剂的混合物中添加碱的方法。
反应温度优选在-80～0℃、更优选在-40～-20℃的范围内。
反应时间取决于式(2)所示的磺酸酯、式(31)所示的环氧化合物和碱的种类、反应温度，但通常为0.5～15小时、优选为1～5小时。
这样得到的式(4)所示的磺酸酯可以通过常规方法分离纯化。例如，可以通过在进行萃取操作后、或者直接将反应混合物付于硅胶柱色谱来对磺酸酯化合物(4)进行分离纯化。或者，也可以在不进行分离纯化的情况下供于后续的步骤。
式(4)所示的磺酸酯也可以通过经由使式(2)所示的磺酸酯与碱反应而得到式(3)所示的环丙磺酸酯的步骤(步骤B’-1)、和使式(3)所示的环丙磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应的步骤(步骤B’-2)的方法来制造。
(步骤B’-1)
本步骤为使式(2)所示的磺酸酯与碱反应而得到式(3)所示的环丙磺酸酯的步骤。
作为本步骤中使用的碱，例如可举出：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂等氨基碱金属；正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基碱金属；和甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱金属醇盐。其中，从反应性良好的观点出发，优选强碱、特别是烷基碱金属，更优选烷基锂，特别优选正丁基锂。正丁基锂通常以己烷溶液的形式使用。
碱的使用量相对于式(2)所示的磺酸酯1当量优选为0.9～1.5当量、更优选为1.0～1.2当量的比例。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为所使用的溶剂，例如可举出：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；己烷、戊烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚溶剂；和二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃溶剂。其中，从在碱为优选的烷基碱金属时不会显著损耗该烷基碱金属的观点出发，优选醚溶剂和脂肪族烃溶剂，特别优选四氢呋喃和己烷。
溶剂的使用量相对于磺酸酯化合物(2)1mmol优选为0.3～10mL、更优选为0.5～2.0mL的比例。
该步骤可通过在式(2)所示的磺酸酯和溶剂的混合物中添加碱的方法；在碱和溶剂的混合物中添加磺酸酯的方法等进行，但从能够充分抑制副反应的观点出发，优选在磺酸酯和溶剂的混合物中添加碱的方法。
反应温度优选在-80～0℃、更优选在-80～-20℃的范围内。
反应时间取决于式(2)所示的磺酸酯和碱的种类、反应温度，但通常为0.5～15小时、优选为1～5小时。
这样得到的式(3)所示的环丙磺酸酯可以通过常规方法分离纯化。例如，可以通过在进行萃取操作后、或者直接将反应混合物付于硅胶柱色谱来对式(3)所示的环丙磺酸酯进行分离纯化。或者，也可以在不进行分离纯化的情况下供于后续的步骤B’-2。
(步骤B’-2)
本步骤为使式(3)所示的环丙磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应而得到式(4)所示的磺酸酯的步骤。
作为本步骤中使用的碱，例如可举出：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂等氨基碱金属；正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基碱金属；和甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱金属醇盐。其中，从反应性良好的观点出发，优选强碱、特别是烷基碱金属，更优选烷基锂，特别优选正丁基锂。正丁基锂通常以己烷溶液的形式使用。
碱的使用量相对于式(3)所示的环丙磺酸酯1当量优选为0.9～1.5当量、更优选为1.0～1.2当量的比例。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为所使用的溶剂，例如可举出：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；己烷、戊烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚溶剂；和二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃溶剂。其中，从在碱为优选的烷基碱金属时不会显著损耗该烷基碱金属的观点出发，优选醚溶剂、芳香族烃溶剂和脂肪族烃溶剂，特别优选四氢呋喃、甲苯和己烷。
溶剂的使用量相对于式(3)所示的环丙磺酸酯1mmol优选为0.3～10mL、更优选为0.5～2.0mL的比例。
式(31)所示的环氧化合物的使用量相对于式(3)所示的环丙磺酸酯1mol优选为0.8～2.0mol、更优选为0.9～1.1mol的比例。
本步骤可通过在式(3)所示的环丙磺酸酯、碱和溶剂的混合物中添加式(31)所示的环氧化合物的方法；在环氧化合物、碱和溶剂的混合物中添加环丙磺酸酯的方法；在环丙磺酸酯、环氧化合物和溶剂的混合物中添加碱的方法等进行，但从能够充分抑制副反应的观点出发，优选在环丙磺酸酯、环氧化合物和溶剂的混合物中添加碱的方法。
反应温度优选在-80～0℃、更优选在-80～-20℃的范围内。
反应时间取决于式(3)所示的环丙磺酸酯、式(31)所示的环氧化合物和碱的种类、反应温度，但通常为0.5～15小时、优选为1～5小时。
这样得到的式(4)所示的磺酸酯可以通过常规方法分离纯化。例如，可以通过在进行萃取操作后、或者直接将反应混合物付于硅胶柱色谱来对式(4)所示的磺酸酯进行分离纯化。或者，也可以在不进行分离纯化的情况下供于后续的步骤。
式(4)所示的磺酸酯中带有*的碳原子的空间构型可以为S构型或R构型中的任意一种。
为了得到具有光学活性的式(4)所示的磺酸酯，根据上述式中带有*的碳原子的所期望的空间构型来选择式(31)所示的环氧化合物(31)中带有*的碳原子的空间构型的物质作为原料即可。
(步骤C)
式(5)所示的磺酸酯可以通过将式(4)所示的磺酸酯脱保护来制造。
将式(5)所示的磺酸酯脱保护的方法可根据R2的羟基的保护基来选择，在R2为苄基醚类保护基时，可以通过催化还原来进行。催化还原通过使式(4)所示的磺酸酯在金属催化剂和氢源的存在下在溶剂中反应来进行。
作为所使用的金属催化剂，例如可举出；钯-碳、钯黑、氯化钯、氢氧化钯、铑-碳、氧化铂、铂黑、铂-钯、雷尼镍和雷尼钴。其中，从式(4)所示的磺酸酯的反应性的观点出发，优选钯-碳。
金属催化剂的使用量相对于式(4)所示的磺酸酯通常为0.01～0.30重量倍、优选为0.03～0.10重量倍。
作为所使用的氢源，例如可举出氢气。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为本步骤中使用的溶剂，例如可举出：甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇等醇溶剂；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚溶剂；苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；己烷、戊烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；和二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃溶剂。其中，从反应性的观点出发，优选醇溶剂，特别优选乙醇。
溶剂的使用量相对于式(4)所示的磺酸酯1mmol优选为0.3～10mL、更优选为0.5～2.0mL的比例。
本步骤可通过在式(4)所示的磺酸酯、金属催化剂和溶剂的混合物中添加氢源的方法来进行。
反应温度优选在10～50℃、更优选在20～30℃的范围内。
反应时间取决于式(4)所示的磺酸酯的种类、反应温度，例如为1～10小时、优选为3～5小时。
这样得到的式(5)所示的磺酸酯可以通过常规方法分离纯化。例如，可以通过在进行萃取操作后、或者直接将反应混合物付于硅胶柱色谱来对磺酸酯化合物(5)进行分离纯化。或者，也可以在不进行分离纯化的情况下供于后续的步骤。
磺酸酯化合物(5)中带有*的碳原子的空间构型可以为S构型或R构型中的任意一种。
为了得到具有光学活性的式(5)所示的磺酸酯，根据上述式中带有*的碳原子的所期望的空间构型来选择式(4)所示的磺酸酯中带有*的碳原子的空间构型的物质作为原料即可。
(步骤D)
式(6)所示的磺酸酯可以通过使式(5)所示的磺酸酯与式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷在酸的存在下进行反应来制造。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为所使用的溶剂，例如可举出：丙酮、甲乙酮等酮溶剂；苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；己烷、戊烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃溶剂；和乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯等酯溶剂。其中，从反应性的观点出发，优选酮溶剂，特别优选丙酮。
溶剂的使用量相对于式(5)所示的磺酸酯1mmol优选为0.5～10mL、更优选为1～5mL的比例。
式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷的使用量相对于式(5)所示的磺酸酯1mol通常为1.0～2.0mol、优选为1.3～1.7mol的比例。
作为本步骤中使用的酸，例如可举出盐酸、硫酸、硝酸和乙酸。其中，优选式(5)所示的磺酸酯的反应性优良的硫酸。酸的使用量相对于式(5)所示的磺酸酯1当量通常为0.0001～0.01当量、优选为0.0005～0.002当量的比例。
本步骤可通过在式(5)所示的磺酸酯、式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷和溶剂的混合物中添加酸的方法；在磺酸酯、酸和溶剂的混合物中添加2,2-二烷氧基丙烷的方法；在2,2-二烷氧基丙烷、酸和溶剂的混合物中添加磺酸酯的方法等来进行，但从能够充分抑制副反应的观点出发，优选在磺酸酯、2,2-二烷氧基丙烷和溶剂的混合物中添加酸的方法。
反应温度优选在0～50℃、更优选在20～30℃的范围内。
反应时间取决于式(5)所示的磺酸酯、式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷和酸的种类、反应温度，但通常为1～20小时、优选为2～10小时。
这样得到的式(6)所示的磺酸酯可以通过常规方法分离纯化。例如，可以通过在进行萃取操作后、或者直接将反应混合物付于硅胶柱色谱来对式(6)所示的磺酸酯进行分离纯化。或者，也可以在不进行分离纯化的情况下供于后续的步骤。
式(6)所示的磺酸酯中带有*的碳原子的空间构型可以为S构型或R构型中的任意一种。
为了得到具有光学活性的式(6)所示的磺酸酯，根据上述式中带有*的碳原子的所期望的空间构型来选择式(5)所示的磺酸酯中带有*的碳原子的空间构型的物质作为原料即可。
(步骤E)
式(7)所示的磺酸盐可以通过使式(6)所示的磺酸酯与碘化钠反应来制造。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为所使用的溶剂，例如可举出：丙酮、甲乙酮等酮溶剂和水。其中，从反应性的观点出发，优选酮溶剂，特别优选丙酮。
溶剂的使用量相对于式(6)所示的磺酸酯1mmol优选为0.5～10mL、更优选为1～5mL的比例。
碘化钠的使用量相对于式(6)所示的磺酸酯1mol通常为1.0～2.0mol、优选为1.1～1.7mol的比例。
本步骤可通过在式(6)所示的磺酸酯和溶剂的混合物中添加碘化钠的方法；在碘化钠和溶剂的混合物中添加磺酸酯的方法等来进行，但从能够充分抑制副反应的观点出发，优选在磺酸酯和溶剂的混合物中添加碘化钠的方法。
反应温度优选在30～55℃、更优选在45～55℃的范围内。
反应时间取决于式(6)所示的磺酸酯的种类、反应温度，但通常为20～40小时、优选为20～30小时。
式(7)所示的磺酸盐可以通过使式(6)所示的磺酸酯与氢氧化钠反应来制造。
本步骤也可以在无溶剂的条件下进行，但从反应混合物易于流动、操作性优良的方面出发，优选在溶剂中进行。
作为所使用的溶剂，例如可举出：丙酮、甲乙酮等酮溶剂和水。其中，从反应性的观点出发，优选酮溶剂，特别优选丙酮。
溶剂的使用量相对于式(6)所示的磺酸酯1mmol优选为0.5～10mL、更优选为1～5mL的比例。
氢氧化钠的使用量相对于式(6)所示的磺酸酯1mol通常为1.0～2.0mol、优选为1.1～1.7mol的比例。
本步骤可通过在式(6)所示的磺酸酯和溶剂的混合物中添加氢氧化钠的方法；在氢氧化钠和溶剂的混合物中添加磺酸酯的方法等来进行，但从能够充分抑制副反应的观点出发，优选在磺酸酯和溶剂的混合物中添加氢氧化钠的方法。
反应温度优选在0～55℃、更优选在0～30℃的范围内。
反应时间取决于式(6)所示的磺酸酯的种类、反应温度，但通常为1～10小时、优选为1～5小时。
这样得到的式(7)所示的磺酸盐可以通过常规方法分离纯化。例如，可以通过在进行萃取操作后、或者直接将反应混合物付于硅胶柱色谱来对磺酸盐进行分离纯化。
式(7)所示的磺酸盐中带有*的碳原子的空间构型可以为S构型或R构型中的任意一种。
为了得到具有光学活性的式(7)所示的磺酸盐，根据上述式中带有*的碳原子的所期望的空间构型来选择式(6)所示的磺酸酯中带有*的碳原子的空间构型的物质作为原料即可。
实施例
以下通过实施例更详细地说明本发明。
实施例1：式(2A)所示的化合物的制造(步骤A)
在氮气气氛下将甲苯242.2g、异丁醇30.8g(3-氯丙烷磺酰氯的1.05倍摩尔)和三乙胺41.2g(3-氯丙烷磺酰氯的1.03倍摩尔)在室温下混合，将所得到的混合物冷却至3℃。在将所得到的混合物的温度保持在3℃～8℃的范围的同时，向其中滴加3-氯丙烷磺酰氯70g。滴加需要约3小时。滴加结束后，在所得到的混合物中加入甲苯30.3g，将所得到的混合物在2℃～5℃的范围搅拌1小时。反应结束后，在将所得到的混合物的温度保持在0℃～10℃的范围的同时，向所得到的反应混合物中滴加水140g，进一步滴加35重量％的盐酸2.1g。将所得到的混合物的温度调节为20℃～25℃的范围，在该温度下搅拌30分钟后，进行分液，将所得到的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤后进行分液。将所得到的有机层减压浓缩，由此得到式(2A)所示的化合物90g。所得到的式(2A)所示的化合物的化学纯度为95.1％，收率为100％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.02(2H,d),3.70(2H,t),3.30(2H,t),2.34(2H,m),2.05(1H,m),0.99(6H,d)
实施例2：式(2)所示的化合物的制造(步骤A)
将实施例1中的异丁醇替换为新戊醇，除此以外进行与实施例1同样的实验，由此能够制造出X1为氯原子且R1为新戊基的式(2)所示的化合物。
实施例3：式(3A)所示的化合物的制造(步骤B’-1)
将通过实施例1得到的式(2A)所示的化合物130g和四氢呋喃920mL在室温下混合，将所得到的混合物冷却至-72℃。在-72℃～-67℃的范围内用1小时向其中滴加2.5mol/L正丁基锂/己烷溶液(式(2A)所示的化合物的1.1倍摩尔的正丁基锂)。滴加后，将所得到的混合物在-77℃～-72℃的范围搅拌3小时，将所得到的混合物升温至0℃附近。向其中加入水130mL、甲基叔丁基醚650mL和5重量％乙酸水溶液130mL，在-18℃～-11℃的范围搅拌30分钟。分液后，将所得到的水层与甲基叔丁基醚390mL混合，进行分液，将所得到的有机层与在之前的分液中得到的有机层合并。将合并后的有机层减压浓缩，得到式(3A)所示的化合物103g。式(3A)所示的化合物的化学纯度为96.7％，收率为93％。
(1H-NMR(400MHz),CDCl3)δ：4.01(2H,d),2.47(1H,m),2.04(1H,m),1.27(2H,m),1.07(2H,m),0.99(6H,d)
实施例4：式(3)所示的化合物的制造
将实施例1中的异丁醇替换为新戊醇，除此以外进行与实施例1和3同样的实验，由此能够制造出R1为新戊基的式(3)所示的化合物。
实施例5：式(4A)所示的化合物的制造(步骤B)
在氮气气氛下将通过实施例1得到的式(2A)所示的化合物42.4g、四氢呋喃71.3g、(S)-苄基缩水甘油基醚30.8g(式(2A)所示的化合物的1倍摩尔)和甲苯69.7g在室温下混合，将所得到的混合物冷却至-30℃。在-30℃～-25℃的范围用约6小时向其中滴加15重量％的正丁基锂/己烷溶液：167g(式(2A)所示的化合物的2.1倍摩尔的正丁基锂)。滴加结束后，将所得到的反应混合物在-30℃～-25℃的范围保温约1.5小时。在3℃～10℃的范围用20分钟将所得到的反应混合物滴加到将乙酸14.7g用水141g稀释而制备的乙酸水溶液中。在所得到的混合物中加入甲苯52g并在20℃～25℃的范围搅拌30分钟，进行分液，将所得到的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用水洗涤。将所得到的有机层减压浓缩，得到式(4A)所示的化合物。式(4A)所示的化合物的化学纯度为83％，收率为87％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30-7.37(5H,m),4.55(2H,d),4.20(1H,m),4.00(2H,m),3.51(1H,dd),3.41(1H,dd),2.61(1H,d),2.13(1H,dd),2.03(1H,m),1.83(1H,dd),1.45(2H,m),1.20(1H,m),0.98(6H,d),0.96(1H,m)
实施例6：式(4)所示的化合物的制造
将实施例1中的异丁醇替换为新戊醇，除此以外进行与实施例1、3和5同样的实验，由此能够制造出R1为新戊基且R2为苄基的式(4)所示的化合物。
实施例7：式(5A)所示的化合物的制造(步骤C)
将通过实施例5得到的式(4A)所示的化合物66.5g、乙醇26.3g和环己烷86.4g在约20℃下混合，在约25℃下向所得到的混合物中加入将活性炭2.78g悬浮于乙醇17.5g中而得到的混合物。将所得到的混合物在约25℃下搅拌1小时后，进行过滤。将通过过滤除去的固体物质用乙醇11g与环己烷22g的混合液洗涤，将所得到的洗涤液与之前得到的滤液混合。在高压釜中在氮气气氛下将所得到的混合液调节至20℃附近，向其中添加10重量％的钯炭5.55g。将高压釜密封后，用氢气将高压釜内加压至0.2MPa～0.3MPa。将混合物在0.2MPa～0.3MPa的氢气加压下、在23℃～26℃的范围搅拌约3.5小时后，用氮气置换高压釜内的气相部。将所得到的反应混合物过滤，将通过过滤除去的固体物质用乙醇11g与环己烷22g的混合液洗涤，将所得到的洗涤液与之前得到的滤液混合。在所得到的混合液中加入水和甲苯，进行分液后，将所得到的水层用甲苯与环己烷的混合液萃取。在所得到的水层中加入食盐后，再用乙酸乙酯萃取2次。将用乙酸乙酯萃取后的有机层合并后，进行减压浓缩，得到式(5A)所示的化合物。式(5A)所示的化合物的化学纯度为97％，收率为99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.12(1H,m),4.02(2H,m),3.66(1H,dd),3.47(1H,dd),3.15(1H,br s),2.44(1H,br s),2.03(2H,m),1.86(1H,dd),1.49(2H,m),1.15(1H,m),1.00(6H,d),0.96(1H,m)
实施例8：式(5)所示的化合物的制造
将实施例1中的异丁醇替换为新戊醇，除此以外进行与实施例1、3、5和7同样的实验，由此能够制造出R1为新戊基的式(5)所示的化合物。
实施例9：式(6A)所示的化合物的制造(步骤D)
将通过实施例7得到的式(5A)所示的化合物83.8g、丙酮642g和2,2-二甲氧基丙烷50.3g(相对于式(5A)所示的化合物1摩尔为1.5摩尔)混合，将所得到的混合物调节至约25℃。向其中滴加浓硫酸31.6mg(相对于式(5A)所示的化合物1摩尔为0.001摩尔)，将所得到的混合物在24℃～28℃下搅拌8小时，得到式(6A)所示的化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.41(1H,m),4.12(1H,dd),4.00(2H,m),3.47(1H,dd),2.35(1H,dd),2.04(1H,m),1.83(1H,dd),1.45(2H,m),1.38(3H,s),1.34(3H,s),1.23(1H,m),0.98(7H,m)
实施例10：式(6)所示的化合物的制造
将实施例1中的异丁醇替换为新戊醇，除此以外进行与实施例1、3、5、7和9同样的实验，由此能够制造出R1为新戊基的式(6)所示的化合物。
实施例11：式(7A)所示的化合物的制造(步骤E)
将通过实施例9得到的式(6A)所示的化合物776g(约12重量％的丙酮溶液)与三乙胺65.2mg(式(6A)所示的化合物的0.002倍摩尔)在25℃下混合，在25℃～30℃的范围向所得到的混合物中添加碘化钠72.4g(式(6A)所示的化合物的1.5倍摩尔)。将所得到的混合物调节至约50℃，搅拌25小时。将所得到的反应混合物冷却至20℃附近，向其中添加三乙胺，将混合物的pH调节为10。将调节pH后的混合物在20℃下搅拌10分钟后，进行过滤，将所得到的固体用丙酮洗涤。将洗涤后的固体减压干燥，得到式(7A)所示的化合物。收率为77％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.43(1H,m),4.01(1H,dd),3.47(1H,dd),1.96(1H,dd),1.69(1H,dd),1.25(3H,s),1.21(3H,s),0.84(2H,dd),0.44(2H,m)
实施例12：式(7)所示的化合物的制造
将实施例1中的异丁醇替换为新戊醇，除此以外进行与实施例1、3、5、7、9和11同样的实验，由此能够制造出式(7)所示的化合物。
产业上的可利用性
式(7)所示的化合物为作为癌治疗剂前体有用的化合物。本发明作为能够在式(7)所示的化合物的制造中使用的新型化合物及其制造方法能够在产业上进行利用。

Claims (10)

1.一种式(7)所示的磺酸盐的制造方法，其包括：
步骤E：
使式(6)所示的磺酸酯与碘化钠或氢氧化钠反应而得到式(7)所示的磺酸盐的步骤，
式(6)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基，
2.如权利要求1所述的制造方法，其包括：
步骤D：
使式(5)所示的磺酸酯与式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷在酸的存在下进行反应而得到式(6)所示的磺酸酯的步骤，
式(5)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基，
式(51)中，R3表示碳原子数1～6的烷基，
式(6)中，R1如上所述；
步骤E：
使式(6)所示的磺酸酯与碘化钠或氢氧化钠反应而得到式(7)所示的磺酸盐的步骤，
3.如权利要求1所述的制造方法，其包括：
步骤B：
使式(2)所示的磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应而得到式(4)所示的磺酸酯的步骤，
X1-(Ch2)3-SO2-O-R1(2)
式(2)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，R1表示碳原子数4～6的支链烷基，
式(31)中，R2表示羟基的保护基，
式(4)中，R1和R2如上所述；
步骤C：
将式(4)所示的磺酸酯脱保护而得到式(5)所示的磺酸酯的步骤，
式(5)中，R1如上所述；
步骤D：
使式(5)所示的磺酸酯与式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷在酸的存在下进行反应而得到式(6)所示的磺酸酯的步骤，
式(51)中，R3表示碳原子数1～6的烷基，
式(6)中，R1如上所述；
步骤E：
使式(6)所示的磺酸酯与碘化钠或氢氧化钠反应而得到式(7)所示的磺酸盐的步骤，
4.如权利要求1所述的制造方法，其包括：
步骤B’-1：
使式(2)所示的磺酸酯与碱反应而得到式(3)所示的环丙磺酸酯的步骤，
X1-(CH2)3-SO2-O-R1(2)
式(2)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，R1表示碳原子数4～6的支链烷基，
式(3)中，R1如上所述；
步骤B’-2：
使式(3)所示的环丙磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应而得到式(4)所示的磺酸酯的步骤，
式(31)中，R2表示羟基的保护基，
式(4)中，R1和R2如上所述；
步骤C：
将式(4)所示的磺酸酯脱保护而得到式(5)所示的磺酸酯的步骤，
式(5)中，R1如上所述；
步骤D：
使式(5)所示的磺酸酯与式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷在酸的存在下进行反应而得到式(6)所示的磺酸酯的步骤，
式(51)中，R3表示碳原子数1～6的烷基，
式(6)中，R1如上所述；
步骤E：
使式(6)所示的磺酸酯与碘化钠或氢氧化钠反应而得到式(7)所示的磺酸盐的步骤，
5.如权利要求1所述的制造方法，其包括：
步骤A：
使式(1)所示的磺酰卤与式(11)所示的醇在碱的存在下进行反应而得到式(2)所示的磺酸酯的步骤，
X1-(CH2)3-SO2-X2  (1)
式(1)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，
R1-OH  (11)
式(11)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基，
X1-(CH2)3-SO2-O-R1  (2)
式(2)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，R1如上所述；
步骤B：
使式(2)所示的磺酸酯与碱反应而得到式(3)所示的环丙磺酸酯即步骤B’-1，使该环丙磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应而得到式(4)所示的磺酸酯即步骤B’-2的步骤，
式(3)中，R1如上所述，
式(31)中，R2表示羟基的保护基，
式(4)中，R1和R2如上所述，或者
使式(2)所示的磺酸酯与式(31)所示的环氧化合物在碱的存在下进行反应而得到式(4)所示的磺酸酯的步骤；
步骤C：
将式(4)所示的磺酸酯脱保护而得到式(5)所示的磺酸酯的步骤，
式(5)中，R1如上所述；
步骤D：
使式(5)所示的磺酸酯与式(51)所示的2,2-二烷氧基丙烷在酸的存在下进行反应而得到式(6)所示的磺酸酯的步骤，
式(51)中，R3表示碳原子数1～6的烷基，
式(6)中，R1如上所述；
步骤E：
使式(6)所示的磺酸酯与碘化钠或氢氧化钠反应而得到式(7)所示的磺酸盐的步骤，
6.一种磺酸酯，其由式(6)表示，
式(6)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基。
7.一种磺酸酯，其由式(5)表示，
式(5)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基。
8.一种磺酸酯，其由式(4)表示，
式(4)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基，R2表示羟基的保护基。
9.一种环丙磺酸酯，其由式(3)表示，
式(3)中，R1表示碳原子数4～6的支链烷基。
10.一种磺酸酯，其由式(2)表示，
X1-(CH2)3-SO2-O-R1  (2)
式(2)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，R1表示碳原子数4～6的支链烷基。
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