CN117551044A - 一种制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及农药除草剂领域，具体涉及一种2‑氯‑4‑氟‑5‑(3‑甲基‑2,6‑二氧代‑4‑(三氟甲基)‑3,6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)苯甲酸酯类化合物式(Ⅰ)的制备方法。本发明在酸性条件下构建尿嘧啶环，用其方法制备的中间体可以用来制备结构式为式(Ⅰ)的新型高效尿嘧啶类除草剂，其具有稳定的化学性质和更好的除草活性，合成路线简单，在农业上具有广阔的应用前景。本发明进一步提供了在所述方法中使用的中间体化合物，以及用于生产所述中间体化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及农药除草剂领域，具体涉及一种制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法。该尿嘧啶类化合物可用于制备除草剂2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯化合物。
背景技术
专利CN114621150A报道了一种含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的制备方法：
专利CN114621150A还报道了以下合成方法：
上式中：
R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C2～5烷基、CH3CH＝CHCH2-、被一个或多个卤素取代的C3～6烯基、CH3C≡CCH2-、被一个或多个卤素取代的C3～6炔基、C4～7环烷基、C3～6环烷基-C1～3烷基或C1～6卤素取代烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
现有的制备尿嘧啶类化合物除草剂的方法大多采用先将羧基进行酯化保护再合成尿嘧啶环，然后进行一步水解，再与相应的片段拼接合成最终化合物。此方法水解步骤条件需强酸条件下高温反应，反应条件剧烈，易产生杂质，同时对反应装置的材质要求比较严格，大多数水解方法采用盐酸醋酸体系，产生大量废酸难以回收，且强酸具有腐蚀性，操作时易发生危险，存在着原子经济效益差、步骤长、成本高、收率低、不环保、后处理困难等问题。目前尿嘧啶类化合物除草剂的制备的关键步骤在于尿嘧啶环的合成，现有报道尿嘧啶类化合物除草剂的成环方法大多比较单一，不利于工业化开发。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：针对现有技术的不足，提供一种制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法，反应式如下：
式(V)化合物在有机溶剂中，在碱的存在下，与甲基化试剂在-20℃至溶剂沸点温度下反应，制得尿嘧啶类化合物(I)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
优选地，上述的合成方法：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1；
有机溶剂选自戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或2,6-卢剔啶，或者NaH、NaNH2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH或KOH；
碱的量在1.0与3.0当量之间；
甲基化试剂选自硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯或三氟甲磺酸甲酯；
反应温度为0℃至室温。
更优选地，上述的合成方法：
有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
碱选自K2CO3；
碱的量在2.0与2.5当量之间；
甲基化试剂选自硫酸二甲酯；
反应温度为室温。
进一步地，本发明还提供了一种合成具有式(V)的含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法，反应式如下：
式(IV)的化合物在有机溶剂中，与3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟丁烯酸R4基酯或2-(二甲胺基)-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮在-20℃至溶剂沸点温度下反应，反应在酸的存在下进行，制得化合物(V)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物；
R4选自C1～4烷基。
优选地，上述的合成方法，
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1；
R4选自甲基或乙基；
有机溶剂选自乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或硝酸。
酸的量在3.0与10.0倍量之间；
反应温度为室温至溶剂沸点温度。
更优选地，上述的合成方法：
有机溶剂选自乙酸；
酸选自乙酸；
酸的量在酸的量在4.0与6.0倍量之间；
反应温度为110℃。
更进一步地，本发明还提供了一种合成具有式(IV)含羧酸酯片段的苯胺类化合物的方法，反应式如下：
式(III)的化合物在水或有机溶剂中，与还原剂在-20℃至溶剂沸点温度下反应，制得化合物(IV)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
优选地，上述的合成方法：
R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧C1～3烷基或C2～6卤代炔氧C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1；
溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
还原剂选自氢气、金属氢化物、半金属氢化物及其衍生物，如氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼烷等，优选氢气，压力为1.5-2MPa，同时氢气可由储氢钢瓶提供，也可以由活泼金属(如还原铁粉、还原锌粉等)在酸性条件(如盐酸、硫酸)下原位发生并参与还原反应；在催化量的过渡金属或在催化量过渡金属化合物，其中，过渡金属可是第8副族化合物，优选Ni、Pd、Pt等(直接使用或经由活性炭、三氧化二铝、二氧化硅等介质负载)，更优选Pt/C(1％)，投料比例为式(III)化合物质量的1％-5％；
反应温度室温至溶剂沸点温度；
反应时间为0.5～48小时。
更优选地，上述的合成方法，
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1；
溶剂选自甲醇；
还原剂选自氢气；
催化剂选自Pt/C(1％)，投料比例为式(III)化合物质量的1％-5％；
反应温度40～45℃；
反应时间为8～10小时。
在更进一步地，本发明还提供了一种合成具有式(III)含羧酸酯片段的硝基苯类化合物的方法，反应式如下：
式(II)的化合物在有机溶剂中，在碱的存在下，与取代羟基乙酸酯在-20℃至溶剂沸点温度下反应，制得化合物(III)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
优选地，上述的合成方法，
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1；
有机溶剂选自戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或2,6-卢剔啶，或者NaH、NaNH2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH或KOH；
碱的量在1.0与2.0当量之间；
反应温度为0℃至室温。
更优选地，上述的合成方法，
有机溶剂选自二氯甲烷；
碱选自吡啶；
碱的量在1.0与1.5当量之间；
反应温度0～5℃，后升至室温。
本发明还提供一种如式(V)所示的含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物：
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
优选地，所述一种如式(V)所示的含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
本发明的部分中间体化合物可以用表1中列出的具体化合物来说明，但本发明并不仅限于这些化合物。
表1部分通式(V)化合物的结构
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本发明还提供一种如式(IV)所示的苯胺类化合物：
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
优选地，所述一种如式(IV)所示的苯胺类化合物：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
本发明的部分中间体化合物可以用表2中列出的具体化合物来说明，但本发明并不仅限于这些化合物。
表2部分通式(IV)化合物的结构
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本发明还提供一种如式(III)所示的硝基苯类化合物：
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
优选地，所述一种如式(III)所示的硝基苯类化合物：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
本发明的部分中间体化合物可以用表3中列出的具体化合物来说明，但本发明并不仅限于这些化合物。
表3部分通式(III)化合物的结构
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本发明还提供一种式(V)所示的含羧酸酯片段的尿嘧啶化合物在制备式(I)的2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯类化合物中的应用。
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式中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物；
本发明还提供一种式(IV)所示的含羧酸酯片段的苯胺类化合物在制备式(V)含羧酸酯片段的尿嘧啶化合物中的应用。
式中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物；
本发明还提供一种式(III)所示的含羧酸酯片段的硝基苯类化合物在制备式(IV)含羧酸酯片段的苯胺类化合物中的应用。
式中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物；
上面给出的通式化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基及异构体。烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括多炔类，如2,4-己二炔基。环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丁基、环戊基。取代基如甲基、卤素、氰基等。环烷基烷基：取代或未取代的带有环状烷基的烷基，例如环丙甲基、环丁甲基，取代基如甲基、卤素、氰基等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯丙基、溴丙基等。烷氧基烷基：烷基-O-烷基-，如CH3OCH2-。卤代烷氧烷基：烷基-O-烷基-，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如ClCH2OCH2-。烯氧烷基：烯基-O-烷基-，例如CH2＝CHCH2OCH2CH2-。卤代烯氧烷基：烯基-O-烷基-，其中O与CH2＝CH并不直接相连，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如ClCH＝CHCH2OCH2CH2-。炔氧烷基：炔基-O-烷基-，例如CH≡CCH2OCH2CH2-，其中O与CH≡C并不直接相连。卤代炔氧烷基：炔基-O-烷基-，在这些炔基上的氢原子可被卤原子所取代，例如ClC≡CCH2OCH2CH2-。烷S(O)n烷基：烷基-S(O)n-烷基-，n＝0，1或2，如CH3SCH2CH2-、CH3SOCH2CH2-、CH3SO2CH2CH2-。
本发明的前述方法中还可以包括对前述原料进行必要的预处理和对反应产物进行必要的后处理操作，预处理和后处理的操作手段包括但不限于干燥、洗涤、打浆、过滤、离心、柱层析、重结晶等。本发明的实例部分提供了几种具体的处理手段，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
除另有注明外，反应式中各基团定义同前。
本发明制备的具有式(I)的除草剂2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯类化合物对广谱的经济上重要的单子叶和双子叶一年生有害植物具有杰出的杀除活性，可以有效地控制多种杂草，在低剂量下就可以获得很好的效果，可用作除草剂。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：本发明的合成思路在于以2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯为起始原料先将侧链小片段与羧基拼接，最后采用不同方法合成尿嘧啶环。避免了保护基策略，提高了原子经济性，缩短了合成总步骤，减少了杂质的生成，极大的提高了原料试剂的利用率。同时，本发明合成尿嘧啶环成环方式多样，为工业化开发提供了很好的思路，有利于向工业化生产转化。原料试剂易得，反应条件温和，操作及后处理简单，产品收率及纯度高，极大降低了成本。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
制备本发明化合物的数种方法详解说明于以下方案和实施例中。原料可以经市场购买到或者可以通过文献中已知的方法或者如详解所示进行制备。本领域技术人员应当理解，也可以利用其它合成路线合成本发明的化合物。尽管在下文中已经对合成路线中的具体原料和条件进行了说明，但是，可以很容易地将其替换为其它类似的原料及条件，这些对本发明制备方法的变型或者变体而产生的诸如化合物的各种异构等都包括在本发明范围内。另外，如下所述制备方法可以按照本发明公开内容、使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步修饰。例如，在反应过程中对适当的基团进行保护等等。
以下提供的方法实施例用于促进对本发明的制备方法的进一步了解，使用的具体物质、种类和条件确定为是对本发明的进一步说明，并不是对其合理范围的限制。在下面描述的合成化合物中使用的原料、试剂或者可以市场购买到，或者可以由本领域普通技术人员轻易制备得到。
实施例中所描述的分析仪器如下：
一、高效液相色谱(下记为HPLC)：使用Agilent Technologies,1260Infinity II设备
柱：Agilent Eclipse Plus C18 3.5μm,4.6*100mm
流动相：A:水+0.1％磷酸；B:乙腈，温度：30℃
梯度：在15min内10％B至95％B；95％B 3min
流速：1mL/min
二、超高效液相色谱-串联质谱仪(下记为LC-MS)：使用Waters,ACQUITY H-ClassUPLC-SQ Detector 2设备
柱：ACQUITYBEH C18 1.7μm,2.1*50mm Column
流动相：A:水+0.2％甲酸；B:乙腈，温度：30℃
梯度：在5min内10％B至95％B；95％B 1min
流速：0.5mL/min
MS方法：ESI正性、负性，质量范围(m/z)：100-800
三、气相色谱仪(下记为GC)：使用Agilent Technologies,7890B GC设备
检测器：FID
色谱柱：HP-1 30m*530μm*10.5μm
进样口温度：250℃
分流比：40:1
流量：20mL/min
H2：30mL/min
Air：300mL/min
He：25mL/min
检测器温度：280℃
方法：40℃保持2min，20℃/min升温至260℃，260℃保持5min，总时间18min
四、气相色谱-串联质谱仪(下记为GC-MS)：使用Agilent Technologies,7890B GCSystem-5977A MSD设备
柱：Agilent Technologies,HP-5MS UI 0.25μm,30m*0.250mm
进样器温度：250℃
色谱柱流量：氦气1mL/min
方法：40℃保持2min，20℃/min升温至280℃，280℃保持5min，总时间19min
MSD传输线温度：280℃
EI离子源温度：230℃，MS四极杆温度：150℃，扫描范围：30.00-400.00
此外，以下所记载的质子核磁共振光谱(下记为1H-NMR)的化学位移值，使用Me4Si(四甲基硅烷)作为基准物质，在氘代氯仿溶剂中，以400MHz(Bruker,AVANCE III HD 400M)测定。在氘代二甲亚砜溶剂中测定的情况下，在化学位移值的数据中显示为“(DMSO-d6)”。需要说明的是，1H-NMR的化学位移值中的符号表示下述含义。
s：单峰，d：双峰，dd：双二重峰，dt：双三重峰，td：三二重峰，ddd：双二倍二重峰，t：三重峰，q：四重峰，sep：七重峰，m：多重峰，brs：宽单峰。此外，在存在2种以上立体异构体的情况下关于能够解析的信号，将各个化学位移值以“and”标记。
代表性化合物的实施例如下，其他化合物的合成方法类似，此处不再详细说明。
实施例1：2-羟基-2-甲基丙酸2-甲氧基乙酯的合成
将50g(480.31mmol)2-羟基异丁酸，300g乙二醇单甲醚，2.35g(23.96mmol)浓硫酸(98％)加入反应瓶中，升温至125℃回流反应4h。反应完毕后，减压蒸除剩余的乙二醇单甲醚，残余物减压蒸馏，收集蒸馏头温度为100℃时的馏分，此时为产物1a得58.4g，收率78％，气相色谱面积归一纯度98.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.29(s,1H),4.21–4.07(m,2H),3.57–3.49(m,2H),3.27(s,3H),1.29(s,6H).
实施例2：2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氧基)-2-甲基丙酸甲氧基乙酯的合成
将32.7g(201.7mmol)化合物1a加入反应瓶，冰浴下降温至0℃，加入19.9g(252.1mmol)吡啶，氮气保护，控制反应温度0～5℃滴加40g(168.1mmol)化合物II的80g二氯甲烷溶液。滴毕后恢复至室温反应1h，取样检测原料II消失，加入水80g搅拌10min，静置分层，分出有机相，有机相减压脱溶得到55.38g标题化合物III-179，收率90.59％，液相色谱面积归一纯度91.7％。为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝11.1Hz,1H),4.27–4.14(m,2H),3.56–3.48(m,2H),3.22(s,3H),1.66(s,6H).
实施例3：中间体2-(2-氯-4-氟-5-氨基苯甲酰氧基)-2-甲基丙酸甲氧基乙酯的合成
将100g化合物III-179溶于500g甲醇中，加入到1000mL的高压釜中，加入3g的Pt/C(1％)，用氢气置换5次，升温至45℃，控制釜内氢气压力为2MPa，反应8h，取样检测原料III-179消失，过滤去除不溶物，滤液减压蒸除溶剂得87.72g标题化合物IV-179，收率95.6％，液相色谱面积归一纯度96.2％。为棕黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝11.1Hz,1H),7.24(d,J＝9.4Hz,1H),4.23–4.18(m,2H),3.54–3.49(m,2H),3.22(s,3H),1.60(s,6H).
实施例4：中间体2-甲氧基乙基-2-[2-氯-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基)-4-氟苯甲酰氧基]-2-甲基丙酸酯的合成
将50g(149.82mmol)化合物IV-179，41.89g(164.8mmol)3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯，250g醋酸加入反应瓶，升温至110℃反应，反应4h检测原料IV-179消失，减压蒸除多余的醋酸后加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用水洗2次后，减压蒸除溶剂得71.6g标题化合物V-179，收率96.2％，液相色谱面积归一纯度92.7％。为淡黄色固体，熔点142.4℃-143.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),6.43(s,1H),4.24–4.19(m,2H),3.53–3.49(m,2H),3.20(s,3H),1.63(s,6H).
实施例5：中间体2-甲氧基乙基-2-[2-氯-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基)-4-氟苯甲酰氧基]-2-甲基丙酸酯的合成
参考实施例4中化合物V-179的合成方法。
通过本发明的方法，制备得到式(V)的化合物可进行如下反应，制备式(I)的除草化合物：
实施例6：2-甲氧基乙基-2-[2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-三氟甲基-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基)苯甲酰氧基]-2-甲基丙酸酯的合成
将100g(201.28mmol)化合物V-179，碳酸钾58.42g(422.7mmol)，N,N-二甲基甲酰胺500g加入反应瓶中，室温搅拌0.5h，缓慢滴加硫酸二甲酯27.93g(221.42mmol)，滴毕后继续反应，直至检测原料V-179消失，将反应液倒入500g水中，用1000g乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗2次，旋干有机相得94.76g标题化合物I-179，收率92％，液相色谱面积归一纯度93.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.25–4.17(m,2H),3.52–3.49(m,2H),3.42(d,J＝1.3Hz,3H),2.51(d,J＝1.8Hz,3H),1.63(s,6H).
制备的部分化合物(I)见表4所示。
表4部分通式(I)化合物的结构
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以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变化和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (24)
1.一种制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法，反应式如下：
式(V)化合物在有机溶剂中，在碱的存在下，与甲基化试剂在-20℃至溶剂沸点温度下反应，制得尿嘧啶类化合物(I)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或2,6-卢剔啶，或者NaH、NaNH2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH或KOH；
甲基化试剂选自硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯或三氟甲磺酸甲酯。
4.一种合成具有式(V)的含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法，反应式如下：
式(IV)的化合物在有机溶剂中，与3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟丁烯酸R4基酯或2-(二甲胺基)-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮在-20℃至溶剂沸点温度下反应，反应在酸的存在下进行，制得化合物(V)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物；
R4选自C1～4烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1；
R4选自甲基或乙基。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：
所述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或硝酸。
7.一种合成具有式(IV)含羧酸酯片段的苯胺类化合物的方法，反应式如下：
式(III)的化合物在水或有机溶剂中，与还原剂在-20℃至溶剂沸点温度下反应，制得化合物(IV)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：
R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧C1～3烷基或C2～6卤代炔氧C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于：
所述还原剂选自氢气、金属氢化物、半金属氢化物及其衍生物、还原铁粉或还原锌粉。
11.一种合成具有式(III)含羧酸酯片段的硝基苯类化合物的方法，反应式如下：
式(II)的化合物在有机溶剂中，在碱的存在下，与取代羟基乙酸酯在-20℃至溶剂沸点温度下反应，制得化合物(III)；
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于：
所述碱选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或2,6-卢剔啶，或者NaH、NaNH2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH或KOH。
14.如权利要求1、4、7或11任一项所述的方法，其特征在于：
所述有机溶剂选自醇、烷烃、氯代烷烃、醚、酯、芳烃、卤代芳烃、酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、环己醇、乙二醇、戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。
16.一种如式(V)所示的含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物：
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
17.如权利要求16所述的化合物：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
18.一种如式(IV)所示的含羧酸酯片段的苯胺类化合物：
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
19.如权利要求18所述的化合物：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
20.一种如式(III)所示的含羧酸酯片段的硝基苯类化合物：
其中R1、R2分别选自氢或甲基；或者R1和R2与所连接的碳一起形成三元环；
R3选自C1～3烷氧C1～3烷基、C1～3卤代烷氧C1～3烷基、C2～6烯氧C1～3烷基、C2～6卤代烯氧C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基、C2～6卤代炔氧C1～3烷基或C1～3烷S(O)nC1～3烷基，n代表0、1或2；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物。
21.如权利要求20所述的化合物：
R1、R2分别选自氢或甲基；
R3选自C1～3烷氧-C1～3烷基、C1～3卤代烷氧-C1～3烷基、C2～6烯氧-C1～3烷基、C2～6卤代烯氧-C1～3烷基、C2～6炔氧-C1～3烷基或C2～6卤代炔氧-C1～3烷基；
当R1选自氢、R2选自甲基时，与其相连的碳原子可选自R型或S型，或者为二者的混合物，混合物中，R与S的比例为1：99至99：1。
22.一种如权利要求16所述式(V)所示的含羧酸酯片段的尿嘧啶化合物在制备式(I)的2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸酯类化合物中的应用。
23.一种如权利要求18所述式(IV)所示的含羧酸酯片段的苯胺类化合物在制备式(V)含羧酸酯片段的尿嘧啶化合物中的应用。
24.一种如权利要求20所述式(III)所示的含羧酸酯片段的硝基苯类化合物在制备式(IV)含羧酸酯片段的苯胺类化合物中的应用。
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