CN112500355B - 一种取代脲嘧啶苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑4‑氟‑5‑(2,6‑二氧代‑4‑三氟甲基‑2,3‑二氢嘧啶‑1‑(6H)‑基)苯甲醛的制备方法，包括：S1，将2‑氯‑4‑氟‑5‑硝基苯甲醛与乙酸酐反应得中间体(1)；S2，将中间体(1)氢化还原后得中间体(2)；S3，将中间体(2)和2‑二甲氨基‑4‑三氟甲基‑6H‑1,3‑噁嗪‑6‑酮反应后得到2‑氯‑4‑氟‑5‑(2,6‑二氧代‑4‑三氟甲基‑2,3‑二氢嘧啶‑1‑(6H)‑基)苯甲醛。本发明采用双乙酰基保护醛基，反应条件温和，收率高，整条路线操作简单、所用试剂成本低、安全可靠，得到的2‑氯‑4‑氟‑5‑(2,6‑二氧代‑4‑三氟甲基‑2,3‑二氢嘧啶‑1‑(6H)‑基)苯甲醛纯度及收率均较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法。
背景技术
嘧啶二酮类化合物是原卟啉原氧化酶抑制剂中的一种，具有较高的生物活性，如早期的异草定和除草定，在嘧啶环6位引入三氟甲基后得到的氟丙嘧草酯和双苯嘧草酮，以及在氟丙嘧草酯基础上开发的苯嘧磺草胺。
2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛经甲基化得到的2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶 -1-(6H)-基)苯甲醛是合成许多嘧啶二酮类除草剂的重要中间体，很多嘧啶二酮类除草剂专利都涉及此中间体。
专利号为US6175007的美国专利公开了由5-氨基-2-氯-4-氟苯甲醛-O- 甲基肟与三光气反应制备异氰酸酯中间体，该中间体再与3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯在-30℃～-35℃温度下反应环合得到嘧啶二酮中间体，再经甲基化、盐酸/醋酸脱保护得到2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3- 二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛。该方法需使用剧毒原料三光气制备异氰酸酯中间体，环合反应需使用氢化钠在低温下进行，设备要求高，操作繁琐，安全性差，脱保护使用了大量混酸，产生废水较多，不适合工业化生产。具体反应过程如下：
专利号为US6239074的美国专利公开了先将5-氨基-2-氯-4-氟苯甲醛 -O-乙基肟与三光气反应制备异氰酸酯中间体，再与3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯反应生成脲中间体，再用氢化钠环合生成嘧啶二酮中间体，虽收率有所提高，但脲中间体反应时间过长，反应步骤变长，且环合过程易产生异构体，影响收率和纯度。具体反应过程如下：
专利号为US5336663的美国专利公开了2-氯-4-氟-5-(3-甲基-2，6-二氧代-4-三氟甲基-2，3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲酸经硼烷还原成苯甲醇后用氯铬酸吡啶嗡氧化成苯甲醛，该方法需用到毒性较大的试剂硼烷和氯铬酸吡啶嗡，不适合工业化生产。具体反应过程如下：
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中制备2-氯-4-氟 -5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的原料毒性大、制备工艺复杂、纯度和收率低的缺陷，从而提供一种2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代 -4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，通过简单的制备过程，制备得到成本低、安全可靠、纯度高、收率高的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛。
为此，本发明提供了一种2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1，将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛与乙酸酐混合，加入第一催化剂，30～50℃反应2～5小时，得中间体(1)；
S2，将中间体(1)加入到第一溶剂中，加入第二催化剂，60～80℃加压氢化5～10小时，得中间体(2)；
S3，将中间体(2)、2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮溶于第二溶剂中，加入第三催化剂，升温至90～120℃反应2～5小时，得到2-氯-4- 氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛；
反应过程为：
优选地，S1中的所述第一催化剂为硫酸、甲磺酸、盐酸或对甲苯磺酸中的至少一种，所述2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛与第一催化剂的摩尔比例为1： (0.1～0.3)。
优选地，S2中的所述第一溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的至少一种；所述第二催化剂为10％钯碳或雷尼镍中的至少一种，所述压力为3～5bar。
优选地，S3中的所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的至少一种；所述第三催化剂为乙酸、盐酸或对甲苯磺酸中的至少一种。
优选地，所述中间体(2)、2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮与第三催化剂摩尔比例为1：(1.0～2.0)：(0.1～0.5)。
优选地，所述S3还包括后处理，所述后处理为向反应后的溶液中加入氢氧化钠溶液，室温反应0.5～2小时后，酸化溶液pH至4～5。
优选地，所述氢氧化钠溶液的浓度为1～3mol/L，所述酸化为加入浓度为1～3mol/L的盐酸。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶 -1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，采用双乙酰基保护醛基，反应条件温和，收率高，保护基在硝基还原及环合过程中均很稳定，在碱性条件下脱除迅速，整条路线操作简单、所用试剂成本低、安全可靠，得到的2-氯-4-氟-5-(2,6- 二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛纯度及收率均较高，适合工业化生产。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
一种2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1，将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛与乙酸酐混合，加入第一催化剂，30～50℃反应2～5小时，得中间体(1)；
S2，将中间体(1)加入到第一溶剂中，加入第二催化剂，60～80℃加压氢化5～10小时，得中间体(2)；
S3，将中间体(2)、2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮溶于第二溶剂中，加入第三催化剂，升温至90～120℃反应2～5小时，得到2-氯-4- 氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛；
反应过程为：
实施例1
S1，将100g(0.49mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛溶于500ml乙酸酐中，加入4.9g(0.049mol)浓硫酸，30℃反应2小时，脱溶，加入饱和碳酸氢钠洗涤，过滤得142.3g中间体(1)，收率95％。
S2，将140g(0.46mol)中间体(1)溶于600ml甲醇，加入14g 10％钯碳，加压3bar，60℃反应5小时，过滤，脱溶得114g中间体(2)，收率 90％。
S3，将110g(0.4mol)中间体(2)溶于400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入100g(0.48mol)2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮、2.4g (0.04mol)乙酸，升温至90℃反应2小时，冷至室温加入2mol/L氢氧化钠600ml，室温反应1小时，2mol/L盐酸调pH至5，过滤得114.4g产品 2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛，收率 85％，纯度98％。
实施例2
S1，将100g(0.49mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛溶于500ml乙酸酐中，加入14.1g(0.147mol)甲磺酸，40℃反应3小时，脱溶，加入饱和碳酸氢钠洗涤，过滤得137.8g中间体(1)，收率92％。
S2，将130g(0.43mol)中间体(1)溶于600ml乙醇，加入13g雷尼镍，加压4bar，70℃反应8小时，过滤，脱溶得107.8g中间体(2)，收率91％。
S3，将105g(0.38mol)中间体(2)溶于400ml N,N-二甲基乙酰胺中，加入95g(0.46mol)2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮，2.8g (0.046mol)乙酸，升温至100℃反应3小时，冷至室温加入2mol/L氢氧化钠570ml，室温反应0.5小时，2mol/L盐酸调pH至4，过滤得107.4g产品，收率84％，纯度98％。
实施例3
S1，将100g(0.49mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛溶于500ml乙酸酐中，加入16.9g(0.098mol)对甲苯磺酸，50℃反应3小时，脱溶，加入饱和碳酸氢钠洗涤，过滤得136.3g中间体(1)，收率91％。
S2，将130g(0.43mol)中间体(1)溶于600ml乙醇，加入26g 10％雷尼镍，加压3bar，80℃反应8小时，过滤，脱溶得104g中间体(2)，收率88％。
S3，将100g(0.36mol)中间体(2)溶于400ml二甲亚砜中，加入151.7g (0.72mol)2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮，18.6g(0.108mol) 对甲苯磺酸，升温至110℃反应4小时，冷至室温加入2mol/L氢氧化钠 540ml，室温反应1小时，2mol/L盐酸调PH至5，过滤得104.2g产品，收率86％，纯度98％。
实施例4
S1，将100g(0.49mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛溶于500ml乙酸酐中，加入4.9g(0.049mol)浓硫酸，30℃反应5小时，脱溶，加入饱和碳酸氢钠洗涤，过滤得142.3g中间体(1)，收率95％。
S2，将140g(0.46mol)中间体(1)溶于600ml甲醇，加入14g 10％钯碳，5bar，60℃反应5小时，过滤，脱溶得115.4g中间体(2)，收率91％。
S3，将110g(0.4mol)中间体(2)溶于400ml N-甲基吡咯烷酮中，加入100g(0.48mol)2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮，27.6g (0.16mol)对甲苯磺酸，升温至100℃反应2小时，冷至室温加入2mol/L 氢氧化钠600ml，室温反应1小时，2mol/L盐酸调PH至4，过滤得117g 产品，收率87％，纯度98％。
实施例5
S1，将100g(0.49mol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛溶于500ml乙酸酐中，加入8ml(0.049mol)浓盐酸，50℃反应5小时，脱溶，加入饱和碳酸氢钠洗涤，过滤得131.8g中间体(1)，收率88％。
S2，将130g(0.43mol)中间体(1)溶于600ml甲醇，加入13g 10％钯碳，加压5bar，80℃反应10小时，过滤，脱溶得106.7g中间体(2)，收率90％。
S3，将100g(0.36mol)中间体(2)溶于400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入90g(0.43mol)2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮，10.8g (0.18mol)乙酸，升温至120℃反应5小时，冷至室温加入2mol/L氢氧化钠540ml，室温反应2小时，2mol/L盐酸调pH至5，过滤得106.6g产品，收率88％，纯度98％。
2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，采用双乙酰基保护醛基，反应条件温和，收率高，保护基在硝基还原及环合过程中均很稳定，在碱性条件下脱除迅速，整条路线操作简单、所用试剂成本低、安全可靠，得到的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛纯度及收率均较高，适合工业化生产。
Claims (7)
1.一种2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛与乙酸酐混合，加入第一催化剂，30~50℃反应2~5小时，得中间体1；
S2，将中间体1加入到第一溶剂中，加入第二催化剂，60~80℃加压氢化5~10小时，得中间体2；
S3，将中间体2、2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮溶于第二溶剂中，加入第三催化剂，升温至90~120℃反应2~5小时，得到2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛；
反应过程为：
2.根据权利要求1所述的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，S1中的所述第一催化剂为硫酸、甲磺酸、盐酸或对甲苯磺酸中的至少一种，所述2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛与第一催化剂的摩尔比例为1：（0.1~0.3）。
3.根据权利要求1或2所述的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，S2中的所述第一溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的至少一种；所述第二催化剂为10%钯碳或雷尼镍中的至少一种，所述压力为3~5bar。
4.根据权利要求1所述的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，S3中的所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的至少一种；所述第三催化剂为乙酸、盐酸或对甲苯磺酸中的至少一种。
5.根据权利要求1或4所述的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述中间体2、2-二甲氨基-4-三氟甲基-6H-1,3-噁嗪-6-酮与催化剂摩尔比例为1：(1.0~2.0)：(0.1~0.5)。
6.根据权利要求1所述的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述S3还包括后处理过程，所述后处理过程为向反应后的溶液中加入氢氧化钠溶液，室温反应0.5~2小时后，酸化溶液PH至4~5。
7.根据权利要求6所述的2-氯-4-氟-5-(2,6-二氧代-4-三氟甲基-2,3-二氢嘧啶-1-(6H)-基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为1~3mol/L，所述酸化过程为加入1~3mol/L的盐酸。
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